JP2016508979A - 置換ノルイボガイン - Google Patents
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Abstract
Description
ノルイボガインアナログは、ニコチン中毒の治療のため、及び他の薬物乱用に関連する障害(SRD)の治療のために有効であることが見出されている。
Rは、OR1、または1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC1−C12アルキルであり、
R1は、水素、−C(O)OX、−SO2OR10、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェ−ト及びーC(O)N(Y)2からなる群から選択され、ここでXは1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC1−C6アルキルであり、各Yは、水素、1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC1−C6アルキル、1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC6−C14アリール、1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC3−C10シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を有し、かつ1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC1−C10ヘテロアリール、1〜4個のヘテロ原子を有し、かつ1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC1−C10複素環式、からなる群から独立に選択され、または、ここで各Yは、そこに結合した窒素原子とともに、1〜4個のヘテロ原子を有し、かつ1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC1−C6複素環式、または1〜4個のヘテロ原子を有し、かつ1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC1−C6ヘテロアリールを形成し、
R’は、ハロ、OR20、または1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC1−C12アルキルであり、
R20は、水素、−C(O)X、−C(O)OX及び−C(O)N(Y)2であって、X及びYは上記のように定義されており、
R2は、水素、−SO2OR10、モノホスフェート、ジホスフェート、またはトリホスフェートであり、
R3は、水素、−(CH2)mOR7、−CR6(OH)R7、−(CH2)mCN、−(CH2)mCOR7、−(CH2)mCO2R7、−(CH2)mC(O)NR6R7、−(CH2)mC(O)NR6NR7R7、−(CH2)mC(O)NR6NR7C(O)R8、及び−(CH2)mNR6R7であり、
mは、0、1または2であり、
Lは、結合またはC1−C12アルキレンであり、
R4は、1〜5個のR9で置換されたC1−C12アルキル、1〜5個のR9で置換されたC2−C12アルケニル、−X2−R6、−(X2−Y2)n−X2−R6、−SO2NR6R7、−O−C(O)R8、−C(O)OR7、−C(O)NR6R7、−NR6R7、−NHC(O)R8、及び−NR6C(O)R8からなる群から選択され、
X2は、酸素及び硫黄からなる群から選択され、
Y2は、C1−C4アルキレンまたはC6−C10アリーレン、またはそれらの組合せであり、
nは、1、2、または3であり、
R6とR7は、水素、1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC1−C12アルキル、1〜5個のR9で必要に応じて置換された1〜4個のヘテロ原子を有するC1−C6複素環、1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC3−C10シクロアルキル、1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC6−C10アリール、及び1〜5個のR9で必要に応じて置換された1〜4個のヘテロ原子を有するC1−C6ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、または、
R6とR7は、1〜5個のR9で必要に応じて置換された1〜4個のヘテロ原子を有するC1−C6複素環を形成するように結合され、
R8は、1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC1−C12アルキル、1〜5個のR9で必要に応じて置換された1〜4個のヘテロ原子を有するC1−C6複素環、1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC3−C10シクロアルキル、1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC6−C10アリール、及び1〜5個のR9で必要に応じて置換された1〜4個のヘテロ原子を有するC1−C6ヘテロアリールからなる群から選択され、
R9は、C1−C4アルキル、フェニル、ハロ、−OH、−OR10、−CN、−COR10、−CO2R10、−C(O)NHR10、−NR10R10、−C(O)NR10R10、−C(O)NHNHR10、−C(O)NR10NHR10、−C(O)NR10NR10R10、−C(O)NHNR10C(O)R10、−C(O)NHNHC(O)R10、−SO2NR10R10、−C(O)NR10NR10C(O)R10、−NHC(O)R10、1〜5個のR10で必要に応じて置換された1〜4個のヘテロ原子を有するC1−C6複素環、及び−C(O)NR10NHC(O)R10からなる群から選択され、
R10は、C1−C12アルキルである、
ただし、式IAの前記化合物に対して、Rが−OHまたは1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC1−C12アルキルである場合には、R3は水素であり、式IAの前記化合物に対して、R3が水素であり、かつ−L−R4がエチルである場合には、Rは−OR1ではない。
1.定義
・疾患または状態に対して阻止または保護する、すなわち、例えば、そのような疾患または状態に罹患する危険のある対象において、臨床症状を発生させず、それによって、疾患または状態の発症を実質的に回避する。
・疾患または状態を抑制する、すなわち、臨床症状の発生を止めるかまたは抑制する。及び/または
・疾患または状態を軽減する、すなわち、臨床症状の退行を引き起こす。
2.化合物
Rは、OR1、または1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC1−C12アルキルであり、
R1は、水素、−C(O)OX、−SO2OR10、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェ−ト及びーC(O)N(Y)2からなる群から選択され、ここでXは1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC1−C6アルキルであり、各Yは、水素、1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC1−C6アルキル、1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC6−C14アリール、1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC3−C10シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を有し、かつ1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC1−C10ヘテロアリール、1〜4個のヘテロ原子を有し、かつ1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC1−C10複素環式、からなる群から独立に選択され、または、ここで各Yは、そこに結合した窒素原子とともに、1〜4個のヘテロ原子を有し、かつ1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC1−C6複素環式、または1〜4個のヘテロ原子を有し、かつ1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC1−C6ヘテロアリールを形成し、
R’は、ハロ、OR20、または1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC1−C12アルキルであり、
R20は、水素、−C(O)X、−C(O)OX及び−C(O)N(Y)2であって、X及びYは上記のように定義されており、
R2は、水素、−SO2OR10、モノホスフェート、ジホスフェート、またはトリホスフェートであり、
R3は、水素、−(CH2)mOR7、−CR6(OH)R7、−(CH2)mCN、−(CH2)mCOR7、−(CH2)mCO2R7、−(CH2)mC(O)NR6R7、−(CH2)mC(O)NR6NR7R7、−(CH2)mC(O)NR6NR7C(O)R8、及び−(CH2)mNR6R7であり、
mは、0、1または2であり、
Lは、結合またはC1−C12アルキレンであり、
R4は、水素、1〜5個のR9で置換されたC1−C12アルキル、1〜5個のR9で置換されたC2−C12アルケニル、−X2−R6、−(X2−Y2)n−X2−R6、−SO2NR6R7、−O−C(O)R8、−C(O)OR7、−C(O)NR6R7、−NR6R7、−NHC(O)R8、及び−NR6C(O)R8からなる群から選択され、
X2は、酸素及び硫黄からなる群から選択され、
Y2は、C1−C4アルキレンまたはC6−C10アリーレン、またはそれらの組合せであり、
nは、1、2、または3であり、
R6とR7は、水素、1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC1−C12アルキル、1〜5個のR9で必要に応じて置換された1〜4個のヘテロ原子を有するC1−C6複素環、1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC3−C10シクロアルキル、1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC6−C10アリール、及び1〜5個のR9で必要に応じて置換された1〜4個のヘテロ原子を有するC1−C6ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、または、
R6とR7は、1〜5個のR9で必要に応じて置換された1〜4個のヘテロ原子を有するC1−C6ヘテロアリールを形成するように結合され、
R8は、1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC1−C12アルキル、1〜5個のR9で必要に応じて置換された1〜4個のヘテロ原子を有するC1−C6複素環、1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC3−C10シクロアルキル、1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC6−C10アリール、及び1〜5個のR9で必要に応じて置換された1〜4個のヘテロ原子を有するC1−C6ヘテロアリールからなる群から選択され、
R9は、C1−C4アルキル、フェニル、ハロ、−OH、−OR10、−CN、−COR10、−CO2R10、−C(O)NHR10、−NR10R10、−C(O)NR10R10、−C(O)NHNHR10、−C(O)NR10NHR10、−C(O)NR10NR10R10、−C(O)NHNR10C(O)R10、−C(O)NHNHC(O)R10、−SO2NR10R10、−C(O)NR10NR10C(O)R10、−NHC(O)R10、1〜5個のR10で必要に応じて置換された1〜4個のヘテロ原子を有するC1−C6複素環、及び−C(O)NR10NHC(O)R10からなる群から選択され、
R10は、C1−C12アルキルである、
ただし、式IAの前記化合物に対して、Rが−OHまたは1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC1−C12アルキルである場合には、R3は水素であり、式IAの前記化合物に対して、R3が水素であり、かつ−L−R4がエチルである場合には、Rは−OR1ではない。
R11は、ハロ、−OH、−SH、−NH2、−S(O)2N(R16)2、−X1−L1−R17、−X1−L1−R18、−X1−L1−R19、または−X1−L1−CHR17R18、であり、ここでX1はO、SもしくはNR16、または−O−Qであり、ここでQは−SO2−(C1−C12アルキル)、モノホスフェート、ジホスフェート、またはトリホスフェートであり、
L1は、アルキレン、アリーレン、−C(O)−アルキレン、−C(O)−アリーレン、−C(O)O−アリーレン、−C(O)O−アルキレン、−C(O)NR19−アルキレン、−C(O)NR19−アリーレン、−C(NR19)NR19−アルキレンまたは−C(NR19)NR19−アリーレンであり、ここでL1は、−O−L1−R17が−OC(O)−アルキレン−R17、−OC(O)O−アリーレン−R17、−OC(O)O−アルキレン−R17、−OC(O)−アリーレン−R17、−OC(O)NR19−アルキレン−R17、−OC(O)NR19−アリーレン−R17、−OC(NR19)NR19−アルキレン−R17または−OC(NR19)NR19−アリーレン−R17、となるように構成され、かつアルキレンとアリーレンは必要に応じて1〜2個のR15置換されており、
R12は、水素、−S(O)2OR19、−S(O)2R19、−C(O)R14、−C(O)NR14R14、−C(O)OR14、1〜5個のR15で必要に応じて置換されたC1−C12アルキル、1〜5個のR15で必要に応じて置換されたC1−C12アルケニル、1〜5個のR15で必要に応じて置換されたアリール、−SO2−(C1−C12アルキル)、モノホスフェート、ジホスフェート、またはトリホスフェートであり、
R13は水素、ハロ、−OR16、−CN、C1−C12アルキル、C1−C12アルコキシ、アリールまたはアリールオキシであって、ここでアルキル、アルコキシ、アリール、及びアリールオキシは必要に応じて1から5個のR15で置換されており、
それぞれのR14は、水素、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環からなる群から独立に選択され、かつここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は必要に応じて1から5個のR15で置換されており、
R15はフェニル、ハロ、−OR16、−CN、−COR16、−CO2R16、−NR16R16、−NR16C(O)R16、−NR16SO2R16、−C(O)NR16R16、−C(O)NR16NR16R16、−SO2NR16R16及び−C(O)NR16NR16C(O)R16からなる群から独立に選択され、
それぞれのR16は独立に水素または必要に応じて1から3個のハロで置換されたC1−C12アルキルであり、
R17は水素、−C(O)R19、−C(O)OR19、―C(O)N(R19)2または−N(R19)C(O)R19であり、
R18は水素、−N(R19)2、−C(O)N(R19)2、−C(NR19)N(R19)2、−C(NSO2R19)N(R19)2、−NR19C(O)N(R19)2、−NR19C(S)N(R19)2、−NR19C(NR19)N(R19)2、−NR19C(NSO2R19)N(R19)2またはテトラゾールであり、
それぞれのR19は水素、C1−C12アルキル及びアリールからなる群から独立に選択される、
ただし、式IIAの前記化合物に対して、
R12及びR13が水素である場合に、R11はヒドロキシではなく、
R13が水素であり、Rが−O−L1−R17、−O−L1−R18、−O−L1−R19であり、かつL1がアルキレンである場合に、−O−L1−R17、−O−L1−R18、−O−L1−R19はメトキシではなく、
R13が水素であり、X1が酸素であり、Lが−C(O)−アルキレン、−C(O)−アリーレン、−C(O)O−アリーレン、−C(O)O−アルキレン、−C(O)NR19−アルキレン、または−C(O)NR19−アリーレンである場合に、R17、R18または
R19のいずれも水素ではない。
3.使用方法
痛みの治療
中毒の治療
ニコチン中毒の治療
併用療法
4.組成物
実施例1.錠剤製剤
表4.18−MCとノルイボガインアナログ(化合物47−50)のa3b4 nAChR類における相対的効力の比較
実施例8.脳血液関門を横切るCNS浸透
5.合成方法
化合物1.1は、スキーム2に従って、本明細書にその全体が参照して援用されている、Bornmann,et al.,J.Org.Chem.,57:1752(1992)及びUS6211360に記載されているような手順に従って、調製することができる。スキーム1は、本発明の化合物を調製するための例示的な一般的なプロセスを示す。以下の反応のための出発材料は、一般的に公知の化合物であるか、または公知の手順によって調製することができる。
化合物1.4は、酢酸の存在下で、例えば、80℃〜110℃または85℃〜95℃の温度での加熱条件の下で、NaBH4のような還元剤により還元され、続いて、メタノールのような溶媒中、パラジウムのような触媒の存在下での接触水素化により、化合物1.5が生成する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
化合物式IAもしくは式IB、またはそのそれぞれの薬学的に受容可能な塩であって、
Rは,OR 1 、または1〜5個のR 9 で必要に応じて置換されたC 1 −C 12 アルキルであり、
R 1 は、水素、−C(O)OX、−SO 2 OR 10 、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェ−ト及びーC(O)N(Y) 2 からなる群から選択され、ここでXは1〜5個のR 9 で必要に応じて置換されたC 1 −C 6 アルキルであり、各Yは、水素、1〜5個のR 9 で必要に応じて置換されたC 1 −C 6 アルキル、1〜5個のR 9 で必要に応じて置換されたC 6 −C 14 アリール、1〜5個のR 9 で必要に応じて置換されたC 3 −C 10 シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を有し、かつ1〜5個のR 9 で必要に応じて置換されたC 1 −C 10 ヘテロアリール、1〜4個のヘテロ原子を有し、かつ1〜5個のR 9 で必要に応じて置換されたC 1 −C 10 複素環、からなる群から独立に選択され、または、ここで各Yは、そこに結合した窒素原子とともに、1〜4個のヘテロ原子を有し、かつ1〜5個のR 9 で必要に応じて置換されたC 1 −C 6 複素環、または1〜4個のヘテロ原子を有し、かつ1〜5個のR 9 で必要に応じて置換されたC 1 −C 6 ヘテロアリールを形成し、
R’は、ハロ、OR 20 、または1〜5個のR 9 で必要に応じて置換されたC 1 −C 12 アルキルであり、
R 20 は、水素、−C(O)X、−C(O)OX及び−C(O)N(Y) 2 であって、X及びYは上記のように定義されており、
R 2 は、水素、−SO 2 OR 10 、モノホスフェート、ジホスフェート、またはトリホスフェートであり、
R 3 は、水素、−(CH 2 ) m OR 7 、−CR 6 (OH)R 7 、−(CH 2 ) m CN、−(CH 2 ) m COR 7 、−(CH 2 ) m CO 2 R 7 、−(CH 2 ) m C(O)NR 6 R 7 、−(CH 2 ) m C(O)NR 6 NR 7 R 7 、−(CH 2 ) m C(O)NR 6 NR 7 C(O)R 8 、及び−(CH 2 ) m NR 6 R 7 であり、
mは、0、1または2であり、
Lは、結合またはC 1 −C 12 アルキレンであり、
R 4 は、1〜5個のR 9 で置換されたC 1 −C 12 アルキル、1〜5個のR 9 で置換されたC 2 −C 12 アルケニル、−X 2 −R 6 、−(X 2 −Y 2 ) n −X 2 −R 6 、−SO 2 NR 6 R 7 、−O−C(O)R 8 、−C(O)OR 7 、−C(O)NR 6 R 7 、−NR 6 R 7 、−NHC(O)R 8 、及び−NR 6 C(O)R 8 からなる群から選択され、
X 2 は、酸素及び硫黄からなる群から選択され、
Y 2 は、C 1 −C 4 アルキレンまたはC 6 −C 10 アリーレン、またはそれらの組合せであり、
nは、1、2、または3であり、
R 6 とR 7 は、水素、1〜5個のR 9 で必要に応じて置換されたC 1 −C 12 アルキル、1〜5個のR 9 で必要に応じて置換された1〜4個のヘテロ原子を有するC 1 −C 6 複素環、1〜5個のR 9 で必要に応じて置換されたC 3 −C 10 シクロアルキル、1〜5個のR 9 で必要に応じて置換されたC 6 −C 10 アリール、及び1〜5個のR 9 で必要に応じて置換された1〜4個のヘテロ原子を有するC 1 −C 6 ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、または、
R 6 とR 7 は、1〜5個のR 9 で必要に応じて置換された1〜4個のヘテロ原子を有するC 1 −C 6 ヘテロアリールを形成するように結合され、
R 8 は、1〜5個のR 9 で必要に応じて置換されたC 1 −C 12 アルキル、1〜5個のR 9 で必要に応じて置換された1〜4個のヘテロ原子を有するC 1 −C 6 複素環、1〜5個のR 9 で必要に応じて置換されたC 3 −C 10 シクロアルキル、1〜5個のR 9 で必要に応じて置換されたC 6 −C 10 アリール、及び1〜5個のR 9 で必要に応じて置換された1〜4個のヘテロ原子を有するC 1 −C 6 ヘテロアリールからなる群から選択され、
R 9 は、C 1 −C 4 アルキル、フェニル、ハロ、−OH、−OR 10 、−CN、−COR 10 、−CO 2 R 10 、−C(O)NHR 10 、−NR 10 R 10 、−C(O)NR 10 R 10 、−C(O)NHNHR 10 、−C(O)NR 10 NHR 10 、−C(O)NR 10 NR 10 R 10 、−C(O)NHNR 10 C(O)R 10 、−C(O)NHNHC(O)R 10 、−SO 2 NR 10 R 10 、−C(O)NR 10 NR 10 C(O)R 10 、−NHC(O)R 10 、1〜5個のR 10 で必要に応じて置換された1〜4個のヘテロ原子を有するC 1 −C 6 複素環、及び−C(O)NR 10 NHC(O)R 10 からなる群から選択され、
R 10 は、C 1 −C 12 アルキルであり、
ただし、式IAの前記化合物に対して、Rが−OHまたは1〜5個のR 9 で必要に応じて置換されたC 1 −C 12 アルキルである場合には、R 3 は水素であり、式IAの前記化合物に対して、R 3 が水素であり、かつ−L−R 4 がエチルである場合には、Rは−OR 1 ではない。
(項目2)
式IIAもしくは式IIBの化合物、またはそのそれぞれの薬学的に受容可能な塩であって、
R 11 は、ハロ、−OH、−SH、−NH 2 、−S(O) 2 N(R 16 ) 2 、−X 1 −L 1 −R 17 、−X 1 −L 1 −R 18 、−X 1 −L 1 −R 19 、または−X 1 −L 1 −CHR 17 R 18 、であり、ここでX 1 はO、SもしくはNR 16 、または−O−Qであり、ここでQは−SO 2 −(C 1 −C 12 アルキル)、モノホスフェート、ジホスフェート、またはトリホスフェートであり、
L 1 は、アルキレン、アリーレン、−C(O)−アルキレン、−C(O)−アリーレン、−C(O)O−アリーレン、−C(O)O−アルキレン、−C(O)NR 19 −アルキレン、−C(O)NR 19 −アリーレン、−C(NR 19 )NR 19 −アルキレンまたは−C(NR 19 )NR 19 −アリーレンであり、ここでL 1 は、−O−L 1 −R 17 が−OC(O)−アルキレン−R 17 、−OC(O)O−アリーレン−R 17 、−OC(O)O−アルキレン−R 17 、−OC(O)−アリーレン−R 17 、−OC(O)NR 19 −アルキレン−R 17 、−OC(O)NR 19 −アリーレン−R 17 、−OC(NR 19 )NR 19 −アルキレン−R 17 または−OC(NR 19 )NR 19 −アリーレン−R 17 、となるように構成され、かつアルキレンとアリーレンは必要に応じて1〜2個のR 15 置換されており、
R 12 は、水素、−S(O) 2 OR 19 、−S(O) 2 R 19 、−C(O)R 14 、−C(O)NR 14 R 14 、−C(O)OR 14 、1〜5個のR 15 で必要に応じて置換されたC 1 −C 12 アルキル、1〜5個のR 15 で必要に応じて置換されたC 1 −C 12 アルケニル、1〜5個のR 15 で必要に応じて置換されたアリール、−SO 2 −(C 1 −C 12 アルキル)、モノホスフェート、ジホスフェート、またはトリホスフェートであり、
R 13 は水素、ハロ、−OR 16 、−CN、C 1 −C 12 アルキル、C 1 −C 12 アルコキシ、アリールまたはアリールオキシであって、ここでアルキル、アルコキシ、アリール、及びアリールオキシは必要に応じて1から5個のR 15 で置換されており、
それぞれのR 14 は、水素、C 1 −C 12 アルキル、C 2 −C 12 アルケニル、C 2 −C 12 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環からなる群から独立に選択され、かつここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は必要に応じて1から5個のR 15 で置換されており、
R 15 はフェニル、ハロ、−OR 16 、−CN、−COR 16 、−CO 2 R 16 、−NR 16 R 16 、−NR 16 C(O)R 16 、−NR 16 SO 2 R 16 、−C(O)NR 16 R 16 、−C(O)NR 16 NR 16 R 16 、−SO 2 NR 16 R 16 及び−C(O)NR 16 NR 16 C(O)R 16 からなる群から独立に選択され、
それぞれのR 16 は独立に水素または必要に応じて1から3個のハロで置換されたC 1 −C 12 アルキルであり、
R 17 は水素、−C(O)R 19 、−C(O)OR 19 、―C(O)N(R 19 ) 2 または―N(R 19 )C(O)R 19 であり、
−R 18 は水素、−N(R 19 ) 2 、−C(O)N(R 19 ) 2 、−C(NR 19 )N(R 19 ) 2 、−C(NSO 2 R 19) N(R 19 ) 2 、−NR 19 C(O)N(R 19 ) 2 、−NR 19 C(S)N(R 19 ) 2 、−NR 19 C(NR 19 )N(R 19 ) 2 、−NR 19 C(NSO 2 R 19 )N(R 19 ) 2 またはテトラゾールであり、
それぞれのR 19 は水素、C 1 −C 12 アルキル及びアリールからなる群から独立に選択される、
ただし、式IIAの前記化合物に対して、
R 12 及びR 13 が水素である場合に、R 11 はヒドロキシではなく、
R 13 が水素であり、Rが−O−L 1 −R 17 、−O−L 1 −R 18 、−O−L 1 −R 19 であり、かつL 1 がアルキレンである場合に、−O−L 1 −R 17 、−O−L 1 −R 18 、−O−L 1 −R 19 はメトキシではなく、
R 13 が水素であり、X 1 が酸素であり、Lが−C(O)−アルキレン、−C(O)−アリーレン、−C(O)O−アリーレン、−C(O)O−アルキレン、−C(O)NR 19 −アルキレン、または−C(O)NR 19 −アリーレンである場合に、R 17 、R 18 または
R 19 のいずれも水素ではない。
(項目3)
式IICもしくはIIDによって表される、またはそのそれぞれの薬学的に受容可能な塩である項目2に記載の化合物。
(項目4)
R 11 はハロである項目2に記載の化合物。
(項目5)
R 11 はブロモである項目2に記載の化合物。
(項目6)
R 11 は−OH、−O−L 1 −R 17 、−O−L 1 −R 18 、−O−L 1 −R 19 または−O−L 1 −CHR 17 R 18 である項目2に記載の化合物。
(項目7)
R 11 は−SH、−S−L 1 −R 17 、−S−L 1 −R 18 、−S−L 1 −R 19 または−S−L 1 −CHR 17 R 18 である項目2に記載の化合物。
(項目8)
R 11 は−NH 2 、−NR 16 −L 1 −R 17 、−NR 16 −L 1 −R 18 、−NR 16 −L 1 −R 19 または−NR 16 −L 1 −CHR 17 R 18 である項目2に記載の化合物。
(項目9)
R 11 は−S(O) 2 N(R 16 ) 2 である項目2に記載の化合物。
(項目10)
R 11 はCl、−Br、−I、−OC(O)CH 2 CH 3 、−OC(O)CH 2 Ph、−OC(O)OCH 2 CH 3 、−OC(O)OCH 2 Ph、−OC(O)NH(CH(CH 3 )Ph)、−OC(NPh)NHCH 2 CH 3 、−OC(O)NHCH 2 Ph、−NH 2 、−NHC(O)C(CH 3 ) 3 、−NHC(O)CF 3 、−NHC(O)CH 2 Ph、−NHC(O)OCH 2 Ph、−NHC(O)NH(CH(CH 3 )Ph)、−SH、−SC(O)OCH 2 Ph、−SC(O)NH(CH(CH 3 )Ph)、−SC(O)CH 2 CH 2 OP(O)(OH) 2 、−OC(O)CH 2 CH 2 CH(NH 2 )(CO 2 H)、−O−(2−OH−C 6 H 3 )CH 2 CH(NH 2 )(CO 2 H)または−NHC(O)CH 2 CH 2 CH(NH 2 )(CO 2 H)である項目2に記載の化合物。
(項目11)
R 12 は水素である項目2に記載の化合物。
(項目12)
R 12 は−CH 2 CH 3 、−CH 2 CHCH 2 、−CH 2 Ph、−C(O)O(CH 2 ) 2 N(CH 3 ) 2 または−C(O)CH 2 (CH 2 ) 2 SO 2 N(CH 3 ) 2 である項目2に記載の化合物。
(項目13)
R 13 は水素である項目2に記載の化合物。
(項目14)
R 13 は1〜3個のハロで置換されたアルキルである項目2に記載の化合物。
(項目15)
R 13 はトリフルオロメチルである項目2に記載の化合物。
(項目16)
R 13 は−OCH 3 、−OCH 2 CH 3 、−OCH 2 Phまたは−CNである項目2に記載の化合物。
(項目17)
式IIEの化合物またはそのそれぞれの薬学的に受容可能な塩であって、
前記化合物はR 11 、R 12 、R 13 が以下のように定義される化合物からなる群から選択される。
(項目18)
式ICの化合物またはそのそれぞれの薬学的に受容可能な塩であって、
前記化合物はR 10 が以下のように定義される化合物からなる群から選択される。
(項目19)
項目1または2に記載の化合物及び薬学的に受容可能な賦形剤を含む組成物。
(項目20)
項目1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または項目19に記載の組成物を患者に投与することを含む、患者の痛み及び/または中毒を治療する方法
(項目21)
神経障害性の痛みを治療する、項目20に記載の方法。
(項目22)
侵害受容性の痛みを治療する、項目20に記載の方法。
(項目23)
吐き気、嘔吐、不安、腹部の痛み、筋肉の痛み、寒けと頭痛からなるグループから選ばれる薬物依存から、禁断を伴う徴候を軽減する、項目20に記載の方法。
(項目24)
中毒はコカイン、アルコール、アンフェタミンまたはそれらの組合せに依存症になっている、項目20に記載の方法。
(項目25)
患者にナロキソン、ナルトレキソン及びナロルフィンの群から選択されるオピオイドアンタゴニストを投与することをさらに含む、項目20に記載の方法。
(項目26)
項目1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または項目19に記載の組成物を有効量患者に投与することを含む、患者のニコチン中毒を治療する方法。
(項目27)
項目1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または項目19に記載の組成物を有効量患者に投与することを含む、a3b4ニコチン性アセチルコリン受容体を阻害する方法。
Claims (27)
- 化合物式IAもしくは式IB、またはそのそれぞれの薬学的に受容可能な塩であって、
R1は、水素、−C(O)OX、−SO2OR10、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェ−ト及びーC(O)N(Y)2からなる群から選択され、ここでXは1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC1−C6アルキルであり、各Yは、水素、1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC1−C6アルキル、1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC6−C14アリール、1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC3−C10シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を有し、かつ1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC1−C10ヘテロアリール、1〜4個のヘテロ原子を有し、かつ1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC1−C10複素環、からなる群から独立に選択され、または、ここで各Yは、そこに結合した窒素原子とともに、1〜4個のヘテロ原子を有し、かつ1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC1−C6複素環、または1〜4個のヘテロ原子を有し、かつ1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC1−C6ヘテロアリールを形成し、
R’は、ハロ、OR20、または1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC1−C12アルキルであり、
R20は、水素、−C(O)X、−C(O)OX及び−C(O)N(Y)2であって、X及びYは上記のように定義されており、
R2は、水素、−SO2OR10、モノホスフェート、ジホスフェート、またはトリホスフェートであり、
R3は、水素、−(CH2)mOR7、−CR6(OH)R7、−(CH2)mCN、−(CH2)mCOR7、−(CH2)mCO2R7、−(CH2)mC(O)NR6R7、−(CH2)mC(O)NR6NR7R7、−(CH2)mC(O)NR6NR7C(O)R8、及び−(CH2)mNR6R7であり、
mは、0、1または2であり、
Lは、結合またはC1−C12アルキレンであり、
R4は、1〜5個のR9で置換されたC1−C12アルキル、1〜5個のR9で置換されたC2−C12アルケニル、−X2−R6、−(X2−Y2)n−X2−R6、−SO2NR6R7、−O−C(O)R8、−C(O)OR7、−C(O)NR6R7、−NR6R7、−NHC(O)R8、及び−NR6C(O)R8からなる群から選択され、
X2は、酸素及び硫黄からなる群から選択され、
Y2は、C1−C4アルキレンまたはC6−C10アリーレン、またはそれらの組合せであり、
nは、1、2、または3であり、
R6とR7は、水素、1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC1−C12アルキル、1〜5個のR9で必要に応じて置換された1〜4個のヘテロ原子を有するC1−C6複素環、1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC3−C10シクロアルキル、1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC6−C10アリール、及び1〜5個のR9で必要に応じて置換された1〜4個のヘテロ原子を有するC1−C6ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、または、
R6とR7は、1〜5個のR9で必要に応じて置換された1〜4個のヘテロ原子を有するC1−C6ヘテロアリールを形成するように結合され、
R8は、1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC1−C12アルキル、1〜5個のR9で必要に応じて置換された1〜4個のヘテロ原子を有するC1−C6複素環、1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC3−C10シクロアルキル、1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC6−C10アリール、及び1〜5個のR9で必要に応じて置換された1〜4個のヘテロ原子を有するC1−C6ヘテロアリールからなる群から選択され、
R9は、C1−C4アルキル、フェニル、ハロ、−OH、−OR10、−CN、−COR10、−CO2R10、−C(O)NHR10、−NR10R10、−C(O)NR10R10、−C(O)NHNHR10、−C(O)NR10NHR10、−C(O)NR10NR10R10、−C(O)NHNR10C(O)R10、−C(O)NHNHC(O)R10、−SO2NR10R10、−C(O)NR10NR10C(O)R10、−NHC(O)R10、1〜5個のR10で必要に応じて置換された1〜4個のヘテロ原子を有するC1−C6複素環、及び−C(O)NR10NHC(O)R10からなる群から選択され、
R10は、C1−C12アルキルであり、
ただし、式IAの前記化合物に対して、Rが−OHまたは1〜5個のR9で必要に応じて置換されたC1−C12アルキルである場合には、R3は水素であり、式IAの前記化合物に対して、R3が水素であり、かつ−L−R4がエチルである場合には、Rは−OR1ではない。 - 式IIAもしくは式IIBの化合物、またはそのそれぞれの薬学的に受容可能な塩であって、
L1は、アルキレン、アリーレン、−C(O)−アルキレン、−C(O)−アリーレン、−C(O)O−アリーレン、−C(O)O−アルキレン、−C(O)NR19−アルキレン、−C(O)NR19−アリーレン、−C(NR19)NR19−アルキレンまたは−C(NR19)NR19−アリーレンであり、ここでL1は、−O−L1−R17が−OC(O)−アルキレン−R17、−OC(O)O−アリーレン−R17、−OC(O)O−アルキレン−R17、−OC(O)−アリーレン−R17、−OC(O)NR19−アルキレン−R17、−OC(O)NR19−アリーレン−R17、−OC(NR19)NR19−アルキレン−R17または−OC(NR19)NR19−アリーレン−R17、となるように構成され、かつアルキレンとアリーレンは必要に応じて1〜2個のR15置換されており、
R12は、水素、−S(O)2OR19、−S(O)2R19、−C(O)R14、−C(O)NR14R14、−C(O)OR14、1〜5個のR15で必要に応じて置換されたC1−C12アルキル、1〜5個のR15で必要に応じて置換されたC1−C12アルケニル、1〜5個のR15で必要に応じて置換されたアリール、−SO2−(C1−C12アルキル)、モノホスフェート、ジホスフェート、またはトリホスフェートであり、
R13は水素、ハロ、−OR16、−CN、C1−C12アルキル、C1−C12アルコキシ、アリールまたはアリールオキシであって、ここでアルキル、アルコキシ、アリール、及びアリールオキシは必要に応じて1から5個のR15で置換されており、
それぞれのR14は、水素、C1−C12アルキル、C2−C12 アルケニル、C2−C12アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環からなる群から独立に選択され、かつここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は必要に応じて1から5個のR15で置換されており、
R15はフェニル、ハロ、−OR16、−CN、−COR16、−CO2R16、−NR16R16、−NR16C(O)R16、−NR16SO2R16、−C(O)NR16R16、−C(O)NR16NR16R16、−SO2NR16R16及び−C(O)NR16NR16C(O)R16からなる群から独立に選択され、
それぞれのR16は独立に水素または必要に応じて1から3個のハロで置換されたC1−C12 アルキルであり、
R17は水素、−C(O)R19、−C(O)OR19、―C(O)N(R19)2または―N(R19)C(O)R19であり、
−R18は水素、−N(R19)2、−C(O)N(R19)2、−C(NR19)N(R19)2、−C(NSO2R19)N(R19)2、−NR19C(O)N(R19)2、−NR19C(S)N(R19)2、−NR19C(NR19)N(R19)2、−NR19C(NSO2R19)N(R19)2またはテトラゾールであり、
それぞれのR19は水素、C1−C12アルキル及びアリールからなる群から独立に選択される、
ただし、式IIAの前記化合物に対して、
R12及びR13が水素である場合に、R11はヒドロキシではなく、
R13が水素であり、Rが−O−L1−R17、−O−L1−R18、−O−L1−R19であり、かつL1がアルキレンである場合に、−O−L1−R17、−O−L1−R18、−O−L1−R19はメトキシではなく、
R13が水素であり、X1が酸素であり、Lが−C(O)−アルキレン、−C(O)−アリーレン、−C(O)O−アリーレン、−C(O)O−アルキレン、−C(O)NR19−アルキレン、または−C(O)NR19−アリーレンである場合に、R17、R18または
R19のいずれも水素ではない。 - 式IICもしくはIIDによって表される、またはそのそれぞれの薬学的に受容可能な塩である請求項2に記載の化合物。
- R11はハロである請求項2に記載の化合物。
- R11はブロモである請求項2に記載の化合物。
- R11は−OH、−O−L1−R17、−O−L1−R18、−O−L1−R19または−O−L1−CHR17R18である請求項2に記載の化合物。
- R11は−SH、−S−L1−R17、−S−L1−R18、−S−L1−R19または−S−L1−CHR17R18である請求項2に記載の化合物。
- R11は−NH2、−NR16−L1−R17、−NR16−L1−R18、−NR16−L1−R19または−NR16−L1−CHR17R18である請求項2に記載の化合物。
- R11は−S(O)2N(R16)2である請求項2に記載の化合物。
- R11はCl、−Br、−I、−OC(O)CH2CH3、−OC(O)CH2Ph、−OC(O)OCH2CH3、−OC(O)OCH2Ph、−OC(O)NH(CH(CH3)Ph)、−OC(NPh)NHCH2CH3、−OC(O)NHCH2Ph、−NH2、−NHC(O)C(CH3)3、−NHC(O)CF3、−NHC(O)CH2Ph、−NHC(O)OCH2Ph、−NHC(O)NH(CH(CH3)Ph)、−SH、−SC(O)OCH2Ph、−SC(O)NH(CH(CH3)Ph)、−SC(O)CH2CH2OP(O)(OH)2、−OC(O)CH2CH2CH(NH2)(CO2H)、−O−(2−OH−C6H3)CH2CH(NH2)(CO2H)または−NHC(O)CH2CH2CH(NH2)(CO2H)である請求項2に記載の化合物。
- R12は水素である請求項2に記載の化合物。
- R12は−CH2CH3、−CH2CHCH2、−CH2Ph、−C(O)O(CH2)2N(CH3)2または−C(O)CH2(CH2)2SO2N(CH3)2である請求項2に記載の化合物。
- R13は水素である請求項2に記載の化合物。
- R13は1〜3個のハロで置換されたアルキルである請求項2に記載の化合物。
- R13はトリフルオロメチルである請求項2に記載の化合物。
- R13は−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2Phまたは−CNである請求項2に記載の化合物。
- 式IIEの化合物またはそのそれぞれの薬学的に受容可能な塩であって、
- 式ICの化合物またはそのそれぞれの薬学的に受容可能な塩であって、
- 請求項1または2に記載の化合物及び薬学的に受容可能な賦形剤を含む組成物。
- 請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または請求項19に記載の組成物を患者に投与することを含む、患者の痛み及び/または中毒を治療する方法
- 神経障害性の痛みを治療する、請求項20に記載の方法。
- 侵害受容性の痛みを治療する、請求項20に記載の方法。
- 吐き気、嘔吐、不安、腹部の痛み、筋肉の痛み、寒けと頭痛からなるグループから選ばれる薬物依存から、禁断を伴う徴候を軽減する、請求項20に記載の方法。
- 中毒はコカイン、アルコール、アンフェタミンまたはそれらの組合せに依存症になっている、請求項20に記載の方法。
- 患者にナロキソン、ナルトレキソン及びナロルフィンの群から選択されるオピオイドアンタゴニストを投与することをさらに含む、請求項20に記載の方法。
- 請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または請求項19に記載の組成物を有効量患者に投与することを含む、患者のニコチン中毒を治療する方法。
- 請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または請求項19に記載の組成物を有効量患者に投与することを含む、a3b4ニコチン性アセチルコリン受容体を阻害する方法。
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