JPS63303982A - コデイン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はコディンの誘導体、その製法及びその製薬組成
物に関する。本発明によれば、以下の構造式： の化合物が提供される。

本出願人らによる英国特許第１５９３１９１号は構造式
： （但し、式中のＲ１、ＲＺ　、Ｒ：ｌ　、Ｒ４、Ｒ５及
びＲ６はある種の特定の基であり、７及び８位の点線は
任意の結合を示す） を存するモルフインの１４−アミノｍ１体が開示され、
特許請求の範囲に記載されている。

構造式Ｈの化合物は動物実験において鎮痛剤及び／又は
拮抗物質活性が示された。

本出願人らは、構造式■： を有する１４−シンナモイルアミノコディン誘導体にお
いて構造と活性との関係を研究した。構造式■の化合物
は、この研究から独特な側面を有する化合物として明ら
かとなった。この研究の特殊な面ば種々のオピオイド受
容体に関して各誘導体の相対的選択性を調べたことであ
り、ある種の既に開示されている構造式■の特定化合物
が含まれていた。今日臨床用途において鎮痛剤として使
用されるオピオイド医薬物質の大部分（たとえは、モル
フイン、フェンタニル、メタトン）はｍ　ｕ　受容体に
おける作用物質である。ブブレノルフィンにより例証さ
れた、更に近年の鎮痛剤局部的作用物質の効果もまたｍ
ｕ受容体が介在している。これらの医薬物質の多くの副
作用、たとえば吐き気、呼吸機能の低下は、ｍｕ受容体
の相互作用より生ずる腸の運動性及び陶酔感の阻害にた
ぶん依存するであろう。

ｋ受容体において作用物質として作用する化合物も有効
な鎮痛剤であることは公知である。しかしながら、この
に作用物質特性は不快気分及び幻覚のような不愉快な副
作用を伴う。主としてｍｕ（エンドルフィン）又は主と
してｋ　（グイノルフィン）作用物質活性を有する内因
性オピオイドが確認された事実は、これらの内因性物質
がｍｕ及びに受容体系による気分の決定（すなわち不快
気分及び陶酔感）において顕著な役割を果しうろことを
示唆する。

更に近年δ受容体作用物質が鎮痛剤に介在する証拠が増
大しているがそのような化合物が気分（すなわち不快気
分又は陶酔感）に影響を及ぼす証拠はない。このことは
、δ作用物質がｍｕ及びに作用物質とは異なる副作用の
側面を有するであろうという予期と一致する。このこと
は、ｍｕ作用物質とは異なりδ作用物質は腸の運動性に
影響を及ぼさないという知見により更に示唆される〔ガ
リガン（Ｇａｌ　ｌｉｇａｎ）　　らによるＪ、　Ｐｈ
ａｒｍ、　Ｅｘｐ。

Ｔｈｅｒａｐｓ、第２２９巻、第６４１）（１９８４年
）〕。

構造式■の化合物について、鎮痛剤の可能性を評価する
ために最初に２つの抗侵害受容の試験（生体内）を行な
った。結果は以下の第１表に示されている。これらの試
験は以下のとおりである。

（１）ヘンダーク９フト　（Ｈｅｎｄｅｒｓｈｏｔ）及
びフォーセイス（Ｆｏｒｓａｉｔｈ）による報文（Ｊ、
　Ｐｈａｒｍａｃ。

Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、第１２５巻第２３’１（１９５９
年））に記載されており、鎮痛剤又は鎮痛剤活性の尺度
を示す抗苦痛（ａｎｔｉｗｒｉｔｈｉｎｇ）試験（Ｈ及
びＦ試験）。

（２）　　グリーン（Ｇｒｅｅｎ）及びヤング（Ｙｏｕ
ｎｇ）により記載されているラットの尾圧（ＲＴＰ）（
Ｂｒ。

Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　ＣｈｅＩｌｌｏｔｈｅｒ、第
６巻第５７２頁（１９５１年））。

試験した化合物は、英国特許第１５９３１９１号明細書
に開示されているものもあるし、新規化合物もある。先
行技術の化合物は明細書の例番号により示す。得られた
結果を第１表に示す。

第１表　　　構造式■の化合物の活性 例１５　　Ｈデヒドロ　　０．１２７　　　１．９ｘｌ
Ｏ−’Ｈジヒドロ　　６Ｘ１０−’　　　２．７５Ｘ１
０−’例９１Ｃｊ！　　　　デヒドロ　　０．８８　　
　７．５Ｉ　　Ｃ１ジヒドロ　　０．０７５　　　８Ｘ
１０−３例９２Ｍｅ　　　デヒド０　　３Ｊ５　　　０
．４８Ｍｅ　　　　ジヒドＣ１Ｏ，０８０，０６ＮＯ２
デヒドロ　　０．０６　　　　１．２ＮＯ，ジヒドロ　
　０．０２６　　　２．８　Ｘ　１０−’ＣＦ、　　　
　デヒドロ　　３．０　　　　２．４８ＣＦ、　　　　
ジヒドロ　　０．０４８　　　０．２９Ｂｒ　　　　デ
ヒドロ　　２．２２．０Ｂｒ　　　　ジヒドＤ　　　３
０　　　　　２．６Ｘ１０−’例９００Ｍｅ　　　デヒ
ドＣ１＞１０　　　　　＞ＩＱＯＭｅ　　　　ジヒドロ
４０％ａｔ　１ｍｇ／ｋｇ　　２．５ブブレノルフイン
　　−　　　　　　　　−７，５Ｘ１０−３　　７．６
ＸＩＯ−３ナルブフイン　　　　−　　　　　　　　　
　　　　　　　　＞１０　　　　　　　　０．０３９例
番号：　英国特許第１５９３１９１号明細書の例番号。

■　二　本発明の化合物である構造式夏の化合物。

驚くべきことに、これらの結果から新規７．８−ジヒド
ロ化合物の方が対応する７、８−デヒドロ類似物よりＨ
及びＦ試験において効能があることが示された。ｐ−ブ
ロモ化合物の場合を除けば、作用物質活性を示すＲＴＰ
試験においても前述の結果は同様であった。前述の英国
特許第１５９３１９１号明細書には構造式■： の２つの化合物が開示されている。ＲＴＰ試験において
はデヒドロ化合物（例４９）もジヒドロ化合物（例１０
８）も作用物質活性を示さないことが見い出された。

ラットの尾のフリック（ｆｌｉｃｋ）　（ＲＴ　Ｆ　）
試験において、英国特許第１，５９３，１９１号に対応
する米国特許出願の出願中の応答の中で、前記例４９及
び１０８の化合物のＡＤＳ。値（ｍｇ／Ｋｇ　；Ｓ、Ｃ
，）はそれぞれ０．１３２（７，８−デヒドロ）及び０
．１６（７，８−ジヒドロ）であり、２つの化合物間の
重要な差異がないことが示された。

使用されたＲＴＦ試験はモルフイン拮抗物質活性を選別
した。その方法は、ペン・バサ７　ト（ＢｅｎＢａ５ｓ
ａｔ　）らにより不ズミについて記載された方法（Ａｒ
ｃｈ、　Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｄｙｎ第１２２
巻第４３４頁（１９５９年））を修正したもので、試験
中の侵害受容刺激は５５℃の湯浴であった。この結果か
ら、７，８位の飽和度は化合物の効能に影響を及ぼさな
いと結論される。

局部的な作用物質であるナルブフィン及びブプレノルフ
ィンと同様な側面を有する可能性があるそれらの７，８
−ジヒドロ化合物には特に関心がある。すなわち、ト■
及びＦ試験において比較的効力が高く、ＲＴＰ試験にお
いてこれら２つの化合物の効力の範囲内である。従って
、ＲがＨ，ＣＩ。

Ｂ「及びＭｅである構造式■のオピオイド受容体の２種
類ずつの化合物における側面を見抜くために単離した組
織の標本を調べた。すでに開示された構造式■のデヒド
ロ化合物に関する比較データも含む。これらの化合物に
ついてネズミの輸精管の標本（ＭＶＤ）　　（ヘンダー
ソン（Ｉ＋ｅｎｄｅｒｓｏｎ）らによるＢｒ１ｔ　Ｊ、
Ｐｈａｒ＋ｗａｃｏ１．第４６巻第７６４頁（１９７２
年））において得られた結果を第２表に示す。未置換化
合物（Ｒ＝Ｈ）はこの試験においては十分な作用物質で
あったが、δ−作用物質特性は検出されなかった。本発
明の化合物である構造式Ｉの化合物についてはδ−作用
物質活性が示されたので、親和性の値は得られなかった
。対応するメチル及びブロモジヒドロ化合物は以下の順
序：ｍｕ＞δ〉ｋの親和性を有する拮抗物質であった。

ＭＶＤ試験において構造式■の化合物の作用物質効果を
研究するため、この組繊で得られたＩＣ４゜値を、ｍｕ
ｕ容体よりむしろδ−受容体に対して２乃至４倍の親和
性を示し、ｋ受容体に対しては無視しうる程度の親和性
を示すδ選択的拮抗物質ＲＸ８００８Ｍ（スミス（Ｓｍ
１ｔｈ　）によるＬｉｆｅＳｃｉ、第４０巻第２６７頁
（１９８６年））又はｍｕ選選択的拮抗物質ナルトレキ
ノン存在下で得られた値と比較した。結果は第３表に示
す。

第２　　　構浩工■の化へ　の活生 μ　　　ｋｄ Ｂｒ　　デヒドロ　　　　　測定できずＫｅ　＝拮抗物
質の不在下における応答と同一の応答を生ずるのに２倍
濃度の作用物質が必要とされる際の拮抗物質のモル濃度
；μ作用物質＝ノルモルフイン（ＮＭ）；に−作用物質
＝エチルケトシクラゾシン；ｄ−作用物質＝Ｄ−Ａｌａ
−Ｄ−Ｌｅｕエンケファリン 本前述のスミスによる報文の第２６８頁に記載されてい
るモルモットの回腸の標本（ＧＰＩ）において、化合物
は主としてに一作用物質である。

投薬群”　　　　　　　Ｉ　Ｃａｏｂｎｇ／ｍｌ　　投
薬量の比０１　　　　　　　　０．０９８　＋　０．０
３ａ）各治療計画に用いたＭＶＤの群（ｎ＝２〜６）。

ｂ）ＩＣ４゜は、最大収縮を４０％の電気刺激に低下さ
せるのに必要な作用物質の濃度。

■のゆっくりした受容体動力学が、同一の標本における
拮抗物質の存在下又は不在下で作用物質のＩＣ，。値の
決定を妨げた。

Ｃ）比：拮抗物質存在下の■のＩＣ，。／ＩのＩＣ４゜
。

ナルトレキソンによる化合物■の作用物質効果と比較し
てＲＸ８００８Ｍによるそれの方が拮抗作用が大きいこ
とは、明らかに構造式Ｉの化合物が主としてこの組織に
おいてδ受容体に作用することを示す、第２表のその他
の化合物はいずれも、化合物■が独特な面を有すること
を示すＭＶＤ試験において検出しうる程度のδ作用物質
効果を示さなかった。

ＤＭＰＰ　（ジメチルフェニルピペラジン）刺激ＧＰＩ
標本（ｋ及びｍｕ試験）においては、構造式Ｉの化合物
はＲＸ８００８Ｍ　（２５ｎＭ）により拮抗作用が成さ
れた非常に浅い（ｓｈａｌｌｏｗ　）投薬量一応答曲線
を生じ、この結果はこの化合物が検出しうる程度のに作
用物質活性をもたない低内部活性ｍｕ作用物質であるこ
とを示す。

このＧＰＩ標本においては、メチルジヒドロ化合物は主
としてに局部的作用物質活性を示した。

一方プロモジヒドロ化合物はＭＶＤ及びＧＰＩの双方の
標本において、作用物質活性はわずかであった。

構造式Ｉの化合物の生体外における性質は以下のように
まとめることができる。すなわち、δ−受容体において
は相当程度の内部活性があり、ｍｕ受容体においては内
部活性が低い。英国特許第１５９３１９１号明細書にお
いてすでに開示されている一連のジヒドロ化合物又は関
連したデヒドロ化合物はいずれもこのような活性を有す
ることは見い出されなかった。

本明細書に記載された結果は非常に驚くべきことで、本
発明の化合物が、モルヒネ代替物として考えられる鎮痛
薬に関して今まで想起されてきた望ましくない副作用を
示さない良好で強い鎮痛薬を提供する研究において大き
な価値のある可能性があることを示す。本発明の化合物
に関するこれらの実験について本明細書において記載し
た結果の重要性は、モルヒネ代替物として使用しうる非
常に望ましい組合せの性質を有する強い鎮痛薬を発見す
るために多年にわたって多くの研究者により成された莫
大な努力を考慮する際に認められるであろう。

化合物■がなみなみならぬことは、サルにおける自動投
薬研究において更に示された。コディンのＯ，ｊ２　ｍ
ｇ／Ｋｇ静脈内注射に対して応答するように訓練された
リーサスザルにおいて医薬物質強化効果が評価された。

構造式■の化合物の投薬を、１３０分の試験中コディン
で代用した。化合物Ｉ（０，０００３〜０．０１　Ｎｇ
／Ｋｇ、静脈内）による平均応答速度は、以下の第１図
に示されるように全ての投薬量において塩水によるそれ
と同一であった。第１図においては低い方の点線が塩水
による応答を示し、実線は化合物■による応答である。

コディンによる応答範囲は点線により囲まれた面積によ
り示される。数字は個々のサルを言及する。

密接に関連したブロモ及びメチルジヒドロ化合物につい
ても同一条件下で実験しく第２図及び第３図参照）、化
合物■と比べて両者ともコディンによる応答とほぼ等し
い応答速度を示した。これらの結果は、δ−作用物質特
性を有する化合物がｍｕ及びに作用物質とは異なる副作
用面を示すという主張を更に支持する。

構造式■の化合　の調製 構造式■の化合物は、ジクロロメタン中でｐ−クロロシ
ンナモイルクロライドを用い構造式■：の１４−β−ア
ミノ化合物をアシル化することにより調製しろる。この
方法は、対応するＮ−シクロプロビルメチルノルテパイ
ン誘導体のアシル化に関して記載されている本出願人ら
による英国特許第１５９３１９１号明細書に記載されて
いる方法と対照的である。この新しい方法においては、
Ｎ−シクロプロピルメチル基の導入を反応順序の最後の
工程において実施する。従って、構造式■：の化合物の
Ｎ−説アルキル化はアセトニトリル中ジエチルアゾジカ
ルボキシレートを用いることにより成され、構造式■： の新規化合物が得られる。この環状構造物を従来の方法
で、たとえばメタノール中２Ｎの塩酸を用いて加水分解
すると中間体ノル化合物（塩酸塩として）が得られる。

このものは更に精製することなく、たとえば炭酸水素カ
リウム及びよう化カリウムの存在下アセトン中でシクロ
プロピルメチルブロマイドでアルキル化でき、構造式夏
の化合物が得られる。

１５〜２５℃の１４−β−アミノ−７，８−ジヒドロコ
デイノン（１２ｇ、０．０３８モル）の無水ジクロロメ
タン（１２０ｍ１）　ｖｌ拌？８？ｆｌに、水浴で冷却
しなからｐ−クロロシンナモイルクロライド（７，８５
ｇ、０．０３９モル）を添加し、溶液を一昼夜室温に放
置した。溶液を炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥して
大部分のジクロロメタンを減圧で除去した。エタノール
を添加し、大部分の溶媒を減圧で除去した。混合物を１
時間室温に放置し、生成物を濾過で除去し、エタノール
で洗浄し、６５℃において真空中天酸化燐上で一昼夜乾
燥させると１４−β−ｐ−クロロシンナモイルアミノ−
７，８−ジヒドロコデイノン（融点１６６〜８℃、１７
．６４　ｇ、収率９６％）が得られた。

ンの調製 １４−β−ｐ−クロロシンナモイルアミノ−７゜８−ジ
ヒドロコデイノン（４，８ｇ、　０．０１モル）のアセ
トニトリル（４０ｍＪ、乾燥）攪拌懸濁液にジエチルア
ゾジカルボキシレート　（２，０９ｇ、０．０１２モル
）を添加し、混合物を還流させながら加熱した。更にジ
エチルアゾジカルボキシレートを１時間及び２時間後（
３５０ｍｇ　、０．００２モル）及び最後に３時間後に
（１００ｍｇ、０．０００５７モル）添加した。更に１
時間還流させながら加熱した後溶液を冷却し、溶媒を減
圧下で除去してエタノール（４Ｃ１ｊりで置換した。溶
液を０℃において一昼夜保持し、得ら咋た沈殿物を濾過
により除去して空気中で乾燥させると、１９−ｐ−クロ
ロシンナモイル−７，８−ジヒドロ−１４−β−１７−
イミツメタノールコデイノンが得られた。

融点２４０℃（３，２８ｇ、収率６９％）。

２Ｍの塩酸（２，５ｎｊりを含む１９−ｐ−クロロシン
ナモイル−７，８−ジヒドロ−１４−β−１７−イミツ
メタノノルコデイノン（１，２ｇ・０．０２５モル）の
メタノール（１０ｍｌり溶液を３０分間還流させながら
加熱した。溶媒を減圧で除去し、残存する水は減圧下で
トルエンと共沸させることにより除去した。得られた固
体を空気中で乾燥させると、更に精製することなく使用
しうる粗１４−β〜ｐ−クロロシンナモイルアミノ−７
，８−ジヒドロノルコディノン塩酸塩（１，３１ｇ）が
得られた。

水（１２５ｍｇ）を含む１４−β−ｐ−クロロシンナモ
イルアミノ−７，８−ジヒドロノルコディノン塩酸塩（
１，１ｇ、Ｏ，ＯＯ２２モル）のアセトン（８ｍＡ）撹
拌溶液に、沃化カリウム（５４０ｍｇ、０．　ＯＯ３２
５モル、新たに粉砕したもの）、炭酸水素カリウム（１
，２１ｇ、０．０１２１モル）及びンクロヅルビルメチ
ルブロマイド（４４０ｍｇ。

０、００３２６モル）を添加し、混合物を４時間還流さ
せながら加熱した。混合物を冷却し、濾過により無機塩
を除去してアセトンで洗浄した。濾液を一緒にして溶媒
を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン及び５％の
炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機層を乾燥させ
、溶媒を減圧下で除去した。残留物（１，１ｇ）は、ジ
クロロメタン／メタノール（勾配０〜５％メタノール）
で溶離するクロマトトロン（ハリソン・リサーチ・イン
コーホレーテッド（ｆｌａｒｒｉｓｏｎ　Ｒｅ５ｅａｒ
ｃｈ　Ｉｎｃ、）　　４ｍｍ　５ｉＣｈ　ローター）で
精製した。関係のあるフラクションを回収し、溶媒を減
圧下で蒸発により除去した。残留物を少量のエタノール
を用いて粉砕し、溶媒を蒸発させた後空気中で乾燥させ
ると、融点力１２７〜９℃の１４−β−ｐ−クロロノン
ナモイルアミノ−７，８−ジヒドロ−Ｎ−シクロプロビ
ルメチルーノルコデイノンが得られた（６５０１）ｇ、
収率５７％）。

メシレート塩は融点が２５６℃であり、塩酸塩は融点が
３０１〜３０２℃であることが判明した。

本発明による製薬組成物には、経口的、舌下、口腔、直
腸又は非経口的投薬に適する形状が含まれる。経口的組
成物には、カプセル、錠剤、顆粒又はエリキシル、シロ
ップ又は懸濁液のような液状調剤の形が含まれる。舌下
又は口腔用組成物には錠剤の形が含まれる。

錠剤は活性成分として構造式Ｉの化合物（又は製薬学的
に許容しうるそれらの塩）を、錠剤の製造に適する賦形
剤と共に含む。これらの賦形剤には、燐酸カルシウム、
微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ラクトース、蔗糖又はブドウ糖のような不活性希釈
剤、でんぷんのような粗砕及び砕解剤、でんぷん、ゼラ
チン、ポリビニルピロリドン又はアラビアゴムのような
結合剤、及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
又はタルクのような滑剤が含まれる。

カプセル状の組成物は、硬質ゼラチンカプセル中に活性
成分と燐酸カルシウム、ラクト−ススはカオリンのよう
な不活性固体希釈剤を含みうる。

座薬の形の直腸投薬組成物は活性成分の他にココアバタ
ー又は座薬ろうのような賦形剤を含みうる。

非経口的投薬用の組成物は、たとえば水、塩水、又はプ
ロピレングリコール又はポリエチレングリコールのよう
な多価アルコール溶液のような滅菌調剤の形でもよい。

便宜上及び組成物の投薬の精度の目的で、単位服用量の
形で使用するのが有利である。経口的、舌下又は口腔投
薬では、単位服用量には構造式Ｉの化合物が０．１〜１
０ｍｇ又は等量の製薬学的に許容しうるそれらの塩が含
まれうる。非経口的単位服用量には、調剤１）１！！当
り０．１〜１０ｍｇの前記化合物（又はそれらの塩）が
含まれうる。

本発明はまた構造式■の新規化合物を含むことは理解さ
れるべきである。

【図面の簡単な説明】

第１図〜第３図はコディン投与量とその応答関係を示す
図である。 第１図 Ｍｔｊ／八ｔｊへ１〜ｊ 第２図

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）以下の構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I を有する化合物。 （２）前記構造式 I の化合物の鋼製法であって、以下
   の構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼VI の化合物を加水分解して構造式 I の化合物のノル誘導
   体を形成し、次いでこの誘導体をアルキル化して構造式
   I の化合物であるＮ−シクロプロピルメチル誘導体を
   生成する方法。 （３）以下の構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ の化合物を反応させることにより以下の構造式：▲数式
   、化学式、表等があります▼VI の対応するｐ−クロロシンナモイル誘導体を合成し、次
   いで化合物VIをアセトニトリル中ジエチルアゾジカルボ
   キシレートと反応させて構造式VIIの化合物を合成する
   請求項（２）記載の方法。 （４）請求項（１）記載の化合物又は製薬学的に許容し
   うるその塩を、製薬学的に許容しうる希釈剤又はキャリ
   ヤーと共に含む製薬組成物。 （５）単位服用量当り０．１乃至１０ｍｇの化合物を含
   む経口的、舌下又は口腔投薬用の単位服用量の形の請求
   項（４）記載の製薬組成物。 （６）組成物１ｍｌ当り０．１乃至１０ｍｇの化合物を
   含む非経口的投薬用の単位服用量の形の請求項（４）記
   載の製薬組成物。 （７）以下の構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼VII を有する化合物。