JP2981264B2 - アリール酢酸アミド誘導体 - Google Patents
アリール酢酸アミド誘導体Info
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- JP2981264B2 JP2981264B2 JP2212750A JP21275090A JP2981264B2 JP 2981264 B2 JP2981264 B2 JP 2981264B2 JP 2212750 A JP2212750 A JP 2212750A JP 21275090 A JP21275090 A JP 21275090A JP 2981264 B2 JP2981264 B2 JP 2981264B2
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- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、鎮痛作用を表わす医薬として有用であるア
リール酢酸アミド誘導体またはその薬理上許容し得る酸
付加塩に関するものである。
リール酢酸アミド誘導体またはその薬理上許容し得る酸
付加塩に関するものである。
発明が解決しようとする課題 κ−受容体作用薬は、モルヒネ様のμ−受容体作用薬
が有する依存性、薬物耐性および呼吸抑制などの副作用
を示さないとされている。また、モルヒネとの交差耐性
を示さない。
が有する依存性、薬物耐性および呼吸抑制などの副作用
を示さないとされている。また、モルヒネとの交差耐性
を示さない。
呼吸抑制のない鎮痛剤は術後疼痛患者の管理の上で有
益であり、また、交差耐性のないことは癌性疼痛などモ
ルヒネおよび他の拮抗性鎮痛剤に耐性ができた患者にも
有効であるなど、臨床上極めて有意義な薬物である。
益であり、また、交差耐性のないことは癌性疼痛などモ
ルヒネおよび他の拮抗性鎮痛剤に耐性ができた患者にも
有効であるなど、臨床上極めて有意義な薬物である。
本発明者等は、鎮痛剤の開発を目的として、複素環化
合物の合成並びに薬理活性の研究を重ねた結果、前記一
般式（Ｉ）で表わされる新規なアリール酢酸アミド誘導
体が、上記のようなすぐれた特徴を有する鎮痛作用を表
わす化合物であることを見出して本発明を完成するに到
った。
合物の合成並びに薬理活性の研究を重ねた結果、前記一
般式（Ｉ）で表わされる新規なアリール酢酸アミド誘導
体が、上記のようなすぐれた特徴を有する鎮痛作用を表
わす化合物であることを見出して本発明を完成するに到
った。
発明の構成 本発明は一般式 を有する新規なアリール酢酸アミド誘導体またはその薬
理上許容し得る酸付加塩に関するものである。
理上許容し得る酸付加塩に関するものである。
上記式中、Arは同一または異なって、ハロゲン原子、
低級アルキル基、アリール基、アシル基、低級アルコキ
シ基、低級アルキルチオ基、ニトロ基、トリフルオロメ
チル基若しくは水酸基で置換されていてもよい芳香環ま
たは複素環を表わし、R1およびR2は同一または異なっ
て、水素原子、低級アルキル基または互いに窒素原子と
結合して形成する環状アミノ基を表わし、R3は水素原子
または低級アルキル基を表わし、Ｚは酸素原子、硫黄原
子または低級アルキル基若しくはアラルキル基を置換基
として有してもよいイミノ基を表わす。
低級アルキル基、アリール基、アシル基、低級アルコキ
シ基、低級アルキルチオ基、ニトロ基、トリフルオロメ
チル基若しくは水酸基で置換されていてもよい芳香環ま
たは複素環を表わし、R1およびR2は同一または異なっ
て、水素原子、低級アルキル基または互いに窒素原子と
結合して形成する環状アミノ基を表わし、R3は水素原子
または低級アルキル基を表わし、Ｚは酸素原子、硫黄原
子または低級アルキル基若しくはアラルキル基を置換基
として有してもよいイミノ基を表わす。
前記一般式（Ｉ）において、好適にはArは、フッ素、
塩素、臭素のようなハロゲン原子、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピルのような炭素数１乃至３個を
有する直鎖状若しくは分枝状のアルキル基、フェニル、
ナフチル、o,m,p−トリル、o,m,p−メトキシフェニル、
o,m,p−クロロフェニルのような置換されていてもよい
アリール基、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソ
ブチリルのような炭素数１乃至４個の脂肪族アシル基、
ベンゾイル、o,m,p−トルオイル、o,m,p−アニソイル、
o,m,p−フルオロベンゾイルのような芳香族アシル基、
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシのような炭素数１
乃至３個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルコキシ
基、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソ
プロピルチオのような炭素数１乃至３個を有する直鎖状
若しくは分枝鎖状のアルキルチオ基、ニトロ基、トリフ
ルオロメチル基、水酸基などの同一又は組合わされた１
乃至３個の置換分を有してもよいベンゼン、ナフタレン
あるいはチオフェン、フラン、ピリジンのような芳香環
あるいは、酸素原子、硫黄原子若しくは窒素原子を含有
する５または６員複素環を示し、 R1、R2は同一または異なって、水素原子、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピルのような炭素数１乃至３
個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基を示す
か、または互に窒素原子と結合して形成する、１−ピロ
リジニル、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、モルホ
リノ、または４位に置換基としてメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピルのような低級アルキル基もしくはベ
ンジル、フェネチル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−メトキ
シベンジル、ｍ−クロロベンジルのようなアルルキル基
を有していてもよい１−ピペラジニルのような５乃至７
員環状アミノ基を示し、 R3は水素原子またはメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピルのような炭素数１乃至３個を有する直鎖状若し
くは分枝鎖状のアルキル基を示し、 Ｚは酸素原子、硫黄原子または置換基としてメチル、
エチル、プロピル、イソプロピルのような低級アルキル
基若しくはベンジル、フェネチル、ｐ−メチルベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、ｍ−クロロベンジルのよう
なアラルキル基を有していてもよいイミノ基を示す。
塩素、臭素のようなハロゲン原子、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピルのような炭素数１乃至３個を
有する直鎖状若しくは分枝状のアルキル基、フェニル、
ナフチル、o,m,p−トリル、o,m,p−メトキシフェニル、
o,m,p−クロロフェニルのような置換されていてもよい
アリール基、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソ
ブチリルのような炭素数１乃至４個の脂肪族アシル基、
ベンゾイル、o,m,p−トルオイル、o,m,p−アニソイル、
o,m,p−フルオロベンゾイルのような芳香族アシル基、
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシのような炭素数１
乃至３個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルコキシ
基、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソ
プロピルチオのような炭素数１乃至３個を有する直鎖状
若しくは分枝鎖状のアルキルチオ基、ニトロ基、トリフ
ルオロメチル基、水酸基などの同一又は組合わされた１
乃至３個の置換分を有してもよいベンゼン、ナフタレン
あるいはチオフェン、フラン、ピリジンのような芳香環
あるいは、酸素原子、硫黄原子若しくは窒素原子を含有
する５または６員複素環を示し、 R1、R2は同一または異なって、水素原子、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピルのような炭素数１乃至３
個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基を示す
か、または互に窒素原子と結合して形成する、１−ピロ
リジニル、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、モルホ
リノ、または４位に置換基としてメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピルのような低級アルキル基もしくはベ
ンジル、フェネチル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−メトキ
シベンジル、ｍ−クロロベンジルのようなアルルキル基
を有していてもよい１−ピペラジニルのような５乃至７
員環状アミノ基を示し、 R3は水素原子またはメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピルのような炭素数１乃至３個を有する直鎖状若し
くは分枝鎖状のアルキル基を示し、 Ｚは酸素原子、硫黄原子または置換基としてメチル、
エチル、プロピル、イソプロピルのような低級アルキル
基若しくはベンジル、フェネチル、ｐ−メチルベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、ｍ−クロロベンジルのよう
なアラルキル基を有していてもよいイミノ基を示す。
前記一般式（Ｉ）において、さらに好適な置換基とし
ては、Arが置換基としてフッ素原子、塩素原子のような
ハロゲン原子またはメチル基、エチル基のような炭素数
１乃至２個を有するアルキル基を有するベンゼン環また
はチオフェン環であり、式 がジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基のような炭素数
１乃至２個を有するジアルキルアミノ基、１−ピロリジ
ニル基またはピペリジノ基であり、R3が水素原子または
メチル基であり、Ｚが硫黄原子であるものをあげること
ができる。
ては、Arが置換基としてフッ素原子、塩素原子のような
ハロゲン原子またはメチル基、エチル基のような炭素数
１乃至２個を有するアルキル基を有するベンゼン環また
はチオフェン環であり、式 がジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基のような炭素数
１乃至２個を有するジアルキルアミノ基、１−ピロリジ
ニル基またはピペリジノ基であり、R3が水素原子または
メチル基であり、Ｚが硫黄原子であるものをあげること
ができる。
前記一般式（Ｉ）を有する化合物は、必要に応じて薬
理上許容できる塩とすることができる。
理上許容できる塩とすることができる。
そのような塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加
塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸
塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、クエ
ン酸塩、酒石酸塩のような有機酸の酸付加塩があげられ
る。
化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加
塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸
塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、クエ
ン酸塩、酒石酸塩のような有機酸の酸付加塩があげられ
る。
本発明によって得られる前記一般式（Ｉ）を有する化
合物として例えば以下に記載する化合物またはその塩酸
塩若しくはメタンスルホン酸塩があげられる。
合物として例えば以下に記載する化合物またはその塩酸
塩若しくはメタンスルホン酸塩があげられる。
（１） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（3,4
−ジクロロフェニル）アセチルチオモルホリン （２） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（４−
クロロフェニル）アセチルチオモルホリン （３） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（４−
メチルフェニル）アセチルチオモルホリン （４） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（４−
メトキシフェニル）アセチルチオモルホリン （５） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（４−
メチルチオフェニル）アセチルチオモルホリン （６） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（４−
ビフェニル）アセチルチオモルホリン （７） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（４−
ニトロフェニル）アセチルチオモルホリン （８） ３−ピペリジノメチル−４−（3,4−ジクロロ
フェニル）アセチルチオモルホリン （９） ３−モルホリノメチル−４−（3,4−ジクロロ
フェニル）アセチルチオモルホリン （10） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（２−
チエニル）アセチルチオモルホリン （11） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（１−
ナフチル）アセチルチオモルホリン （12） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（３−
ピリジル）アセチルチオモルホリン （13） ３−ジメチルアミノメチル−４−（3,4−ジク
ロロフェニル）アセチルチオモルホリン （14） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（3,4
−ジクロロフェニル）アセチルモルホリン （15） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（3,4
−ジフルオロフェニル）アセチルモルホリン （16） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（４−
クロロフェニル）アセチルモルホリン （17） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（４−
メチルフェニル）アセチルモルホリン （18） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（４−
メトキシフェニル）アセチルモルホリン （19） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（４−
メチルチオフェニル）アセチルモルホリン （20） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（４−
ニトロフェニル）アセチルモルホリン （21） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（４−
ビフェニル）アセチルモルホリン （22） ３−ジメチルアミノメチル−４−（3,4−ジク
ロロフェニル）アセチルモルホリン （23） ３−ピペリジノメチル−４−（3,4−ジクロロ
フェニル）アセチルモルホリン （24） ３−モルホリノメチル−４−（3,4−ジクロロ
フェニル）アセチルモルオリン （25） ３−〔１−（４−メチル）ピペラジニル〕メチ
ル−４−（3,4−ジクロロフェニル）アセチルモルホリ
ン （26） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（２−
チエニル）アセチルモルホリン （27） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（１−
ナフチル）アセチルモルホリン （28） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（３−
ピリジル）アセチルモルホリン （29） １−（3,4−ジクロロフェニル）アセチル−２
−（１−ピロリジニル）メチル−４−メチルピペラジン （30） １−（４−クロロフェニル）アセチル−２−
（１−ピロリジニル）メチル−４−メチルピペラジン （31） １−（４−メチルフェニル）アセチル−２−
（１−ピロリジニル）メチル−４−メチルピペラジン （32） １−（４−メトキシフェニル）アセチル−２−
（１−ピロリジニル）メチル−４−メチルピペラジン （33） １−（４−メチルチオフェニル）アセチル−２
−（１−ピロリジニル）メチル−４−メチルピペラジン （34） １−（４−ニトロフェニル）アセチル−２−
（１−ピロリジニル）メチル−４−メチルピペラジン （35） １−（２−チエニル）アセチル−２−（１−ピ
ロリジニル）メチル−４−メチルピペラジン （36） １−（１−ナフチル）アセチル−２−（１−ピ
ロリジニル）メチル−４−メチルピペラジン （37） １−（３−ピリジル）アセチル−２−（１−ピ
ロリジニル）メチル−４−メチルピペラジン （38） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−〔２−
（3,4−ジクロロフェニル）プロピオニル〕チオモルホ
リン （39） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−〔２−
（3,4−ジクロロフェニル）プロピオニル〕モルホリン 本発明による新規化合物は以下に示す方法によって合
成することができる。
−ジクロロフェニル）アセチルチオモルホリン （２） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（４−
クロロフェニル）アセチルチオモルホリン （３） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（４−
メチルフェニル）アセチルチオモルホリン （４） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（４−
メトキシフェニル）アセチルチオモルホリン （５） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（４−
メチルチオフェニル）アセチルチオモルホリン （６） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（４−
ビフェニル）アセチルチオモルホリン （７） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（４−
ニトロフェニル）アセチルチオモルホリン （８） ３−ピペリジノメチル−４−（3,4−ジクロロ
フェニル）アセチルチオモルホリン （９） ３−モルホリノメチル−４−（3,4−ジクロロ
フェニル）アセチルチオモルホリン （10） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（２−
チエニル）アセチルチオモルホリン （11） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（１−
ナフチル）アセチルチオモルホリン （12） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（３−
ピリジル）アセチルチオモルホリン （13） ３−ジメチルアミノメチル−４−（3,4−ジク
ロロフェニル）アセチルチオモルホリン （14） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（3,4
−ジクロロフェニル）アセチルモルホリン （15） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（3,4
−ジフルオロフェニル）アセチルモルホリン （16） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（４−
クロロフェニル）アセチルモルホリン （17） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（４−
メチルフェニル）アセチルモルホリン （18） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（４−
メトキシフェニル）アセチルモルホリン （19） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（４−
メチルチオフェニル）アセチルモルホリン （20） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（４−
ニトロフェニル）アセチルモルホリン （21） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（４−
ビフェニル）アセチルモルホリン （22） ３−ジメチルアミノメチル−４−（3,4−ジク
ロロフェニル）アセチルモルホリン （23） ３−ピペリジノメチル−４−（3,4−ジクロロ
フェニル）アセチルモルホリン （24） ３−モルホリノメチル−４−（3,4−ジクロロ
フェニル）アセチルモルオリン （25） ３−〔１−（４−メチル）ピペラジニル〕メチ
ル−４−（3,4−ジクロロフェニル）アセチルモルホリ
ン （26） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（２−
チエニル）アセチルモルホリン （27） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（１−
ナフチル）アセチルモルホリン （28） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（３−
ピリジル）アセチルモルホリン （29） １−（3,4−ジクロロフェニル）アセチル−２
−（１−ピロリジニル）メチル−４−メチルピペラジン （30） １−（４−クロロフェニル）アセチル−２−
（１−ピロリジニル）メチル−４−メチルピペラジン （31） １−（４−メチルフェニル）アセチル−２−
（１−ピロリジニル）メチル−４−メチルピペラジン （32） １−（４−メトキシフェニル）アセチル−２−
（１−ピロリジニル）メチル−４−メチルピペラジン （33） １−（４−メチルチオフェニル）アセチル−２
−（１−ピロリジニル）メチル−４−メチルピペラジン （34） １−（４−ニトロフェニル）アセチル−２−
（１−ピロリジニル）メチル−４−メチルピペラジン （35） １−（２−チエニル）アセチル−２−（１−ピ
ロリジニル）メチル−４−メチルピペラジン （36） １−（１−ナフチル）アセチル−２−（１−ピ
ロリジニル）メチル−４−メチルピペラジン （37） １−（３−ピリジル）アセチル−２−（１−ピ
ロリジニル）メチル−４−メチルピペラジン （38） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−〔２−
（3,4−ジクロロフェニル）プロピオニル〕チオモルホ
リン （39） ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−〔２−
（3,4−ジクロロフェニル）プロピオニル〕モルホリン 本発明による新規化合物は以下に示す方法によって合
成することができる。
製法１ 前記一般式（Ｉ）を有するアリール酢酸アミド誘導体
は一般式 （式中、ArおよびR3は前述したものと同意義を示し、X1
は塩素、臭素のようなやハロゲン原子を示す。） を有するカルボン酸ハライド誘導体を一般式 （式中、R1,R2およびＺは前述したものと同意義を示
す。） を有するアミノ化合物と反応させることによって得られ
る。
は一般式 （式中、ArおよびR3は前述したものと同意義を示し、X1
は塩素、臭素のようなやハロゲン原子を示す。） を有するカルボン酸ハライド誘導体を一般式 （式中、R1,R2およびＺは前述したものと同意義を示
す。） を有するアミノ化合物と反応させることによって得られ
る。
反応は、一般に不活性溶媒中、塩基の存在下で行なわ
れる。使用する溶剤としてはメチレンクロリド、クロロ
ホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロルエタン等のハロゲ
ン炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、1,4−
ジオキサン等のエーテル化合物等が好適に用いられる。
反応温度は−10℃から通常使用する溶剤の還流温度が好
適である。反応時間は反応温度等により異なるが、通常
30分から３時間である。用いられる塩基としては、トリ
エチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、DBU等の有機ア
ミン化合物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等の無機塩基が好適である。
かくして得られた一般式（Ｉ）の化合物は所望により、
塩酸、臭化水酸塩、硫酸、リン酸、などの鉱酸、シュウ
酸、フマール酸、マレイン酸、マンデル酸、クエン酸、
酒石酸、メタンスルホン酸などの有機酸と処理すること
によって、薬理上許容し得る酸付加塩とすることができ
る。
れる。使用する溶剤としてはメチレンクロリド、クロロ
ホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロルエタン等のハロゲ
ン炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、1,4−
ジオキサン等のエーテル化合物等が好適に用いられる。
反応温度は−10℃から通常使用する溶剤の還流温度が好
適である。反応時間は反応温度等により異なるが、通常
30分から３時間である。用いられる塩基としては、トリ
エチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、DBU等の有機ア
ミン化合物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等の無機塩基が好適である。
かくして得られた一般式（Ｉ）の化合物は所望により、
塩酸、臭化水酸塩、硫酸、リン酸、などの鉱酸、シュウ
酸、フマール酸、マレイン酸、マンデル酸、クエン酸、
酒石酸、メタンスルホン酸などの有機酸と処理すること
によって、薬理上許容し得る酸付加塩とすることができ
る。
製法２ 前記一般式（Ｉ）を有する化合物は、一般式 （式中、ArおよびR3は前述したものと同意義を示し、X2
はヒドロキシ基を示す。） を有するカルボン酸誘導体を一般式 （式中、R1,R2およびＺは前述したものと同意義を示
す。） を有するアミノ化合物と反応させることによって得られ
る。
はヒドロキシ基を示す。） を有するカルボン酸誘導体を一般式 （式中、R1,R2およびＺは前述したものと同意義を示
す。） を有するアミノ化合物と反応させることによって得られ
る。
ａ） 化合物（II b）を不活性溶媒中、第三級アミンな
どの塩基の存在下、一般式 HalCOOR4 （式中、R4はメチル、エチル、イソプロピル等の低級ア
ルキル基を表わし、Halは塩素、臭素のようなハロゲン
原子を表わす。）で表わせる化合物と反応させ、混合酸
無水物とし、さらにこの混合酸無水物を一般式（III）
のアミン化合物と反応させることによって行なわれる。
使用する溶剤としては、メチレンクロリド、クロロホル
ム、四塩化炭素、1,2−ジクロルエタン等のハロゲン炭
化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル
化合物類、あるいはジメチルホルムアミドが好適に用い
られる。反応温度は−20℃から室温が好適である。反応
時間は反応温度等により異なるが通常30分から12時間で
ある。用いられる塩基はトリエチルアミン、Ｎ−メチル
モルホリンおよびピリジン等の有機塩基が好適である。
どの塩基の存在下、一般式 HalCOOR4 （式中、R4はメチル、エチル、イソプロピル等の低級ア
ルキル基を表わし、Halは塩素、臭素のようなハロゲン
原子を表わす。）で表わせる化合物と反応させ、混合酸
無水物とし、さらにこの混合酸無水物を一般式（III）
のアミン化合物と反応させることによって行なわれる。
使用する溶剤としては、メチレンクロリド、クロロホル
ム、四塩化炭素、1,2−ジクロルエタン等のハロゲン炭
化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル
化合物類、あるいはジメチルホルムアミドが好適に用い
られる。反応温度は−20℃から室温が好適である。反応
時間は反応温度等により異なるが通常30分から12時間で
ある。用いられる塩基はトリエチルアミン、Ｎ−メチル
モルホリンおよびピリジン等の有機塩基が好適である。
ｂ） 脱水縮合剤の存在下、一般式（II b）のカルボン
酸誘導体と一般式（III）のアミン化合物と反応させる
ことによって行なわれる。使用する溶剤としてはテトラ
ヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド
等が好適に用いられる。反応温度は−20℃から室温が好
適である。反応時間は反応温度等により異なるが通常30
分から24時間である。用いられる脱水縮合剤としては、
1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミドが好適である。
酸誘導体と一般式（III）のアミン化合物と反応させる
ことによって行なわれる。使用する溶剤としてはテトラ
ヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド
等が好適に用いられる。反応温度は−20℃から室温が好
適である。反応時間は反応温度等により異なるが通常30
分から24時間である。用いられる脱水縮合剤としては、
1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミドが好適である。
ｃ） 縮合剤の存在下、一般式（II b）のカルボン酸誘
導体と一般式（III）のアミン化合物と反応させること
によって行なわれる。使用する溶剤としてはテトラヒド
ロフラン、ジメチルホルムアミドが好適に用いられる。
反応温度は０℃から80℃が好適である。反応時間は反応
温度等により異なるが、通常１時間から24時間である。
用いられる縮合剤としては、トリフェニルホスフィンお
よび2,2′−ピリジンジスルフィドが好適である。
導体と一般式（III）のアミン化合物と反応させること
によって行なわれる。使用する溶剤としてはテトラヒド
ロフラン、ジメチルホルムアミドが好適に用いられる。
反応温度は０℃から80℃が好適である。反応時間は反応
温度等により異なるが、通常１時間から24時間である。
用いられる縮合剤としては、トリフェニルホスフィンお
よび2,2′−ピリジンジスルフィドが好適である。
このようにして製造される前記一般式（Ｉ）を有する
化合物は、その構造における不斉炭素原子に基づく光学
異性体が存在する。従って所望に応じて化合物（Ｉ）を
通常の分離法によってそれぞれの光学活性体を分離する
か、あるいは光学分割された原料（III）を用いて前述
の反応を行なうことによって、対応する目的化合物の光
学活性体を得ることができる。
化合物は、その構造における不斉炭素原子に基づく光学
異性体が存在する。従って所望に応じて化合物（Ｉ）を
通常の分離法によってそれぞれの光学活性体を分離する
か、あるいは光学分割された原料（III）を用いて前述
の反応を行なうことによって、対応する目的化合物の光
学活性体を得ることができる。
発明の効果 本発明の一般式（Ｉ）の新規アリール酢酸アミド誘導
体またはその酸付加塩は、以下に示すように鎮痛作用を
表わす。
体またはその酸付加塩は、以下に示すように鎮痛作用を
表わす。
本発明の化合物の薬理学上の活性は以下の試験方法を
用いて行なった。
用いて行なった。
マウスにおけるパラ−フェニルキノン苦悶試験 ジ−グモンド（Siegmund）ら、プロシ−ヂングソサイ
エティ エクスペリメンタル バイオロジ− メディス
ン（Proc.Scc.Exptl.Biol.Med.）95,729（1957）の方法
に準じて行った。
エティ エクスペリメンタル バイオロジ− メディス
ン（Proc.Scc.Exptl.Biol.Med.）95,729（1957）の方法
に準じて行った。
体重約20gを雄性のddyマウス（日本エスエルシー）を
実験前日より約16時間絶食させて１群５−10匹用いた。
テスト化合物を生理的食塩液に溶解して皮下注射後、15
分に0.03％のパラ−フェニルキノンを0.1ml/マウス宛て
腹腔内注射し、その５分後から10分間マウスが行う苦悶
反応（ライジング反応）の数を計測した。
実験前日より約16時間絶食させて１群５−10匹用いた。
テスト化合物を生理的食塩液に溶解して皮下注射後、15
分に0.03％のパラ−フェニルキノンを0.1ml/マウス宛て
腹腔内注射し、その５分後から10分間マウスが行う苦悶
反応（ライジング反応）の数を計測した。
生理的食塩液のみを注射した対照群の平均苦闘反応数
の1/2以下に減少したマウスを鎮痛作用有効動物と規定
し、320μg/kgにおける有効動物数／使用動物数によ
り、結果を表示した。
の1/2以下に減少したマウスを鎮痛作用有効動物と規定
し、320μg/kgにおける有効動物数／使用動物数によ
り、結果を表示した。
受容体親和性試験 脳粗膜標品の調製 パステルナーク（Pasuternak）ら、
モレキュラー ファーマコロジイ（Mol.Pharmacol.）1
1,340（1975）の方法で実施した。体重400−700gをハー
トレー系雄性モルモット（日本エスエルシー）の小脳を
除去した全脳を30倍容の氷冷した50mMトリスバッファー
（pH7.4）中でポリトロンを用いてホモゲナイズ後、49,
000×ｇで５分間遠心分離し、沈澱したペレットを同一
バッファーで再懸濁させた。その懸濁液を37℃、30分間
インキュベートした後、再び同一条件で遠心分離し、そ
の沈澱を30倍容のバッファーに懸濁させて−80℃で保存
した。使用時には融解後、ダウンス型ホモナイザーで均
一化し最終蛋白濃度が0.5mg/mlとなるように希釈した。
モレキュラー ファーマコロジイ（Mol.Pharmacol.）1
1,340（1975）の方法で実施した。体重400−700gをハー
トレー系雄性モルモット（日本エスエルシー）の小脳を
除去した全脳を30倍容の氷冷した50mMトリスバッファー
（pH7.4）中でポリトロンを用いてホモゲナイズ後、49,
000×ｇで５分間遠心分離し、沈澱したペレットを同一
バッファーで再懸濁させた。その懸濁液を37℃、30分間
インキュベートした後、再び同一条件で遠心分離し、そ
の沈澱を30倍容のバッファーに懸濁させて−80℃で保存
した。使用時には融解後、ダウンス型ホモナイザーで均
一化し最終蛋白濃度が0.5mg/mlとなるように希釈した。
κ（カッパー）受容体への結合 マグナン（Magnan）
ら、アチーブ ファーマコロジイ（Arch.Pharmacol.）3
19,197（1982）の方法に準じて行った。トリチュームで
標識した0.6nMのエチルケトサイクラゾシンをリガンド
として、その脳膜標品への結合はμおよびδ受容体を10
0nMのDAGO（Ｄ−Ala2,MePhe4,Gly−oL5エンケファリ
ン）および10nMのDADLE（〔Ｄ−Ala2,DPLeu5〕−エンケ
ファリン）を加えて飽和させた条件で実施した。脳膜標
品と標識および非標識リガンド、被検化合物を1mlのト
リスバッファー中で25℃、45分間インキュベート後、5m
lの氷冷バッファーを加えてワットマンGF/B紙を用い
た減圧下に過し、２回洗浄した。紙に結合した標識
リガンドを乳化シンチレータ（ACS−II）を加えて一夜
放置後、液体シンチレーションカウンターで測定した。
受容体に対する被検化合物の親和性は標識したリガンド
の50％結合阻害率を示す濃度（lC50,nM）で表示した。
ら、アチーブ ファーマコロジイ（Arch.Pharmacol.）3
19,197（1982）の方法に準じて行った。トリチュームで
標識した0.6nMのエチルケトサイクラゾシンをリガンド
として、その脳膜標品への結合はμおよびδ受容体を10
0nMのDAGO（Ｄ−Ala2,MePhe4,Gly−oL5エンケファリ
ン）および10nMのDADLE（〔Ｄ−Ala2,DPLeu5〕−エンケ
ファリン）を加えて飽和させた条件で実施した。脳膜標
品と標識および非標識リガンド、被検化合物を1mlのト
リスバッファー中で25℃、45分間インキュベート後、5m
lの氷冷バッファーを加えてワットマンGF/B紙を用い
た減圧下に過し、２回洗浄した。紙に結合した標識
リガンドを乳化シンチレータ（ACS−II）を加えて一夜
放置後、液体シンチレーションカウンターで測定した。
受容体に対する被検化合物の親和性は標識したリガンド
の50％結合阻害率を示す濃度（lC50,nM）で表示した。
従って、前記一般式（Ｉ）を有する化合物またはその
薬理上許容し得る酸付加塩は、鎮痛剤として有用であ
る。
薬理上許容し得る酸付加塩は、鎮痛剤として有用であ
る。
その投与形態として例えば注射剤；錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与；坐
剤による経腸投与；あるいは軟膏剤、クリーム剤、貼付
剤などによる局所投与等をあげることができる。その使
用量は症状、年令、体重等によって異なるが、通常は注
射剤の場合には成人に対して、１回0.005mg乃至10mgで
あり、経口投与の場合には、１回0.1mg乃至10mgであ
り、それぞれ一回または数回に分けて投与することがで
きる。
剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与；坐
剤による経腸投与；あるいは軟膏剤、クリーム剤、貼付
剤などによる局所投与等をあげることができる。その使
用量は症状、年令、体重等によって異なるが、通常は注
射剤の場合には成人に対して、１回0.005mg乃至10mgで
あり、経口投与の場合には、１回0.1mg乃至10mgであ
り、それぞれ一回または数回に分けて投与することがで
きる。
その実施例および参考例をあげて、本発明をさらに具
体的に説明する。
体的に説明する。
実施例１ ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（3,4−ジクロ
ロフェニル）アセチルチオモルホリン・塩酸塩 窒素気流下に、トリエチルアミン1.49mlと３−（１−
ピロリジニル）メチルチオモルホリン1.0gをジクロロメ
タン50mlに溶解し、激しく撹拌しながら０℃まで冷却し
た。この中に3,4−ジクロロフェニルアセチルクロリド
1.44gを含むジクロロメタン溶液5mlをゆっくり滴下し、
３℃で１時間、室温で４時間撹拌した。
ロフェニル）アセチルチオモルホリン・塩酸塩 窒素気流下に、トリエチルアミン1.49mlと３−（１−
ピロリジニル）メチルチオモルホリン1.0gをジクロロメ
タン50mlに溶解し、激しく撹拌しながら０℃まで冷却し
た。この中に3,4−ジクロロフェニルアセチルクロリド
1.44gを含むジクロロメタン溶液5mlをゆっくり滴下し、
３℃で１時間、室温で４時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液を炭酸水素ナトリウム溶液中に
注入し、酢酸エチルにて抽出、抽出液を水洗、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥後溶剤を留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムに付し、酢酸エチル：メタノール（3:1）の
溶出部より目的物1.39gが得られた。これをジクロロメ
タンに溶解し、4N−塩酸/1,4−ジオキサン溶液等モルを
加え、濃縮後、エタノール、アセトンの混合溶液より再
結晶して、融点230〜239℃（dec.）を有する無色結晶と
して標記化合物が得られた。
注入し、酢酸エチルにて抽出、抽出液を水洗、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥後溶剤を留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムに付し、酢酸エチル：メタノール（3:1）の
溶出部より目的物1.39gが得られた。これをジクロロメ
タンに溶解し、4N−塩酸/1,4−ジオキサン溶液等モルを
加え、濃縮後、エタノール、アセトンの混合溶液より再
結晶して、融点230〜239℃（dec.）を有する無色結晶と
して標記化合物が得られた。
元素分析値 C17H23C3N2OSとして 理論値 C,49.83;H,5.66;C,25.95; N,6.84;S,7,82 分析値 C,49.69;H,5.69;C,25.52; N,6.53;S,7.55 実施例２ ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（3,4−ジクロ
ロフェニル）アセチルモルホリン・塩酸塩 実施例１と同様に、３−（１−ピロリジニル）メチル
モルホリン1.64g、トリエチルアミン3.72ml、3,4−ジク
ロロフェニルアセチルクロリド1.54gを用いて反応する
と、融点268℃（dec.）を有する標記目的化合物0.72gが
得られた。
ロフェニル）アセチルモルホリン・塩酸塩 実施例１と同様に、３−（１−ピロリジニル）メチル
モルホリン1.64g、トリエチルアミン3.72ml、3,4−ジク
ロロフェニルアセチルクロリド1.54gを用いて反応する
と、融点268℃（dec.）を有する標記目的化合物0.72gが
得られた。
元素分析値 C17H23C3N2O2として 理論値 C,51.86;H,5.89;N,7.11; Ｃ ,27.01 分析値 C,51.68;H,5.97;N,7.20; Ｃ,26.73 実施例３ １−（3,4−ジクロロフェニル）アセチル−２−（１−
ピロリジニル）メチル−４−メチルピペラジン・二塩酸
塩 実施例１と同様の方法で、１−メチル−３−（１−ピ
ロリジニル）メチルピペラジン・三塩酸塩1.0g、トリエ
チルアミン2.1ml及び3,4−ジクロロフェニルアセチルク
ロリド0.8gを用いて反応すると、融点223〜227℃（de
c.）を有する標記目的化合物1.01gが得られた。
ピロリジニル）メチル−４−メチルピペラジン・二塩酸
塩 実施例１と同様の方法で、１−メチル−３−（１−ピ
ロリジニル）メチルピペラジン・三塩酸塩1.0g、トリエ
チルアミン2.1ml及び3,4−ジクロロフェニルアセチルク
ロリド0.8gを用いて反応すると、融点223〜227℃（de
c.）を有する標記目的化合物1.01gが得られた。
元素分析値 C18H27C4N3O・1/2 H2Oとして 理論値 C,47.80:H,6.24;N,9.29; Ｃ,31.36 分析値 C,47.63;H,6.06;N,9.40; Ｃ,31.40 実施例４ ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（４−メチルフ
ェニル）アセチルモルホリン・塩酸塩 ３−（１−ピロリジニル）メチルモルホリン・二塩酸
塩1.33g、ジクロロメタン30mlの中に５℃にて水酸化ナ
トリウム0.66gを含む水溶液1.5mlを加え、激しく撹拌し
た。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し
た。次に、別の容器に４−メチルフェニル酢酸0.84g、
トリエチルアミン0.78ml、Ｎ−メチルモルホリン１滴を
テトラヒドロフラン30mlに溶解し、これにクロロギ酸エ
チル0.55mlを含むテトラヒドロフラン溶液を−20℃〜−
15℃にて加え、そのまま20分間撹拌して、この中に先に
調整した３−（１−ピロリジニル）メチルモルホリンの
ジクロロメタン溶液を加えそのまま30分間、室温で１時
間撹拌した。反応終了後、反応物を飽和食塩水にて洗浄
し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶剤を留去後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付すと、酢酸エチ
ル−メタノール（3:1）の溶出部より、目的化合物の塩
基0.56gが得られた。これを、ジクロロメタンに溶解
し、4N−塩酸/1,4−ジオキサン溶液等モルを加え濃縮
後、残渣をメタノール−エーテルの混合溶剤より再結晶
すると、融点131℃（dec.）を有する標記目的化合物が
得られた。
ェニル）アセチルモルホリン・塩酸塩 ３−（１−ピロリジニル）メチルモルホリン・二塩酸
塩1.33g、ジクロロメタン30mlの中に５℃にて水酸化ナ
トリウム0.66gを含む水溶液1.5mlを加え、激しく撹拌し
た。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し
た。次に、別の容器に４−メチルフェニル酢酸0.84g、
トリエチルアミン0.78ml、Ｎ−メチルモルホリン１滴を
テトラヒドロフラン30mlに溶解し、これにクロロギ酸エ
チル0.55mlを含むテトラヒドロフラン溶液を−20℃〜−
15℃にて加え、そのまま20分間撹拌して、この中に先に
調整した３−（１−ピロリジニル）メチルモルホリンの
ジクロロメタン溶液を加えそのまま30分間、室温で１時
間撹拌した。反応終了後、反応物を飽和食塩水にて洗浄
し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶剤を留去後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付すと、酢酸エチ
ル−メタノール（3:1）の溶出部より、目的化合物の塩
基0.56gが得られた。これを、ジクロロメタンに溶解
し、4N−塩酸/1,4−ジオキサン溶液等モルを加え濃縮
後、残渣をメタノール−エーテルの混合溶剤より再結晶
すると、融点131℃（dec.）を有する標記目的化合物が
得られた。
元素分析値 C18H27CN2O2・H2Oとして 理論値 C,60.58;H,8.19;C;7.85; N,9.93 分析値 C,61.16;H,8.04;N,7.78; Ｃ,9.99 実施例５ ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（４−メチルチ
オフェニル）アセチルチオモルホリン・塩酸塩 実施例１と同様の方法にて、３−（１−ピロリジニ
ル）メチルチオモルホリン1.0g、トリエチルアミン1.38
ml及び４−メチルチオフェニルアセチルクロリド1.2gを
用いて反応すると、融点162〜166℃（dec.）を有する標
記目的化合物1.38gが得られる。
オフェニル）アセチルチオモルホリン・塩酸塩 実施例１と同様の方法にて、３−（１−ピロリジニ
ル）メチルチオモルホリン1.0g、トリエチルアミン1.38
ml及び４−メチルチオフェニルアセチルクロリド1.2gを
用いて反応すると、融点162〜166℃（dec.）を有する標
記目的化合物1.38gが得られる。
元素分析値 C18H26CN2OS2として 理論値 C,55.86;H,7.03;N,7.24; Ｃ,9.16;S,16.57 分析値 C,55.48;H,6.95;N,6.96; Ｃ,8.92;S,16.83 実施例６ ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（２−チエニ
ル）アセチルチオモルホリン・塩酸塩 実施例１と同様の方法にて、３−（１−ピロリジニ
ル）メチルチオモルホリン1.0g、トリエチルアミン2.49
ml及び２−テエニルアセチルクロリド1.03gを用いて反
応すると、融点204〜206℃（dec.）を有する標記目的化
合物0.37gが得られた。
ル）アセチルチオモルホリン・塩酸塩 実施例１と同様の方法にて、３−（１−ピロリジニ
ル）メチルチオモルホリン1.0g、トリエチルアミン2.49
ml及び２−テエニルアセチルクロリド1.03gを用いて反
応すると、融点204〜206℃（dec.）を有する標記目的化
合物0.37gが得られた。
元素分析値 C15H23CN2OS2として 理論値 C,51.93;H,6.68;N,8.07; Ｃ,10.22;S,18.48 分析値 C,51.85;H,6.66;N,8.10; Ｃ,10.43;S,18.24 実施例７ ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（２−チエニ
ル）アセチルモルホリン・塩酸塩 実施例１と同様の方法によって、３−（１−ピロリジ
ニル）メチルモルホリン0.88g、トリエチルアミン2.0ml
及び２−チオフェンアセチルクロリド0.45gを用いて、
融点215℃（dec.）を有する標記目的化合物0.71gが得ら
れた。
ル）アセチルモルホリン・塩酸塩 実施例１と同様の方法によって、３−（１−ピロリジ
ニル）メチルモルホリン0.88g、トリエチルアミン2.0ml
及び２−チオフェンアセチルクロリド0.45gを用いて、
融点215℃（dec.）を有する標記目的化合物0.71gが得ら
れた。
元素分析値 C15H23CN2OS2として 理論値 C,54.45;H,7.01;N,8.47; Ｃ,10.71;S,9.69 分析値 C,54.44;H,7.08;N,8.58; Ｃ,10.72;S,9.61 実施例８ ３−（１−ピロリジニル）メチル−４−〔２−（3,4−
ジクロロフェニル）プロピオニル〕チオモルホリン・塩
酸塩 ３−（１−ピロリジニル）メチルチオモルホリン1.86
g、２−（3,4−ジクロロフェニル）プロピオン酸クロリ
ド2.4gを用い、実施例１と同様に行ない、融点224〜230
℃（dec.）を有する標記目的化合物0.71gが得られた。
ジクロロフェニル）プロピオニル〕チオモルホリン・塩
酸塩 ３−（１−ピロリジニル）メチルチオモルホリン1.86
g、２−（3,4−ジクロロフェニル）プロピオン酸クロリ
ド2.4gを用い、実施例１と同様に行ない、融点224〜230
℃（dec.）を有する標記目的化合物0.71gが得られた。
元素分析値 C18H25C3N2OSとして 理論値 C,51.00;H,5.90;N,6.61; Ｃ,25.15 分析値 C,51.18;H,6.05;N,6.60; Ｃ,25.57 参考例１ ３−（１−ピロリジニル）メチルチオモルホリン・二塩
酸塩 DL−チオモルホリン−３−カルボン酸5gを、ジオキサ
ン−水の１対１混合溶媒40mlに溶かしておき、０℃でト
リエチルアミン23.6mlを加えた。二炭酸ジ−tert−ブチ
ルエステル8.16gを加え、30分撹拌した後、室温に戻
し、さらに３時間撹拌した。溶媒をエバポレーターで濃
縮した後、濃縮物を酢酸エチル100mlに溶解し、クエン
酸の飽和水溶液を用いて反応溶液のpHを４に合わせた。
酢酸エチル−水系により抽出を行った後、有機層を無水
硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶液を濃縮、残渣を
ヘキサン−酢酸エチルにより再結晶するとアミノ基がBO
C基で保護された化合物が6.0g得られた。（収率71％）
以上のようにして得られた化合物5.0gをテトラヒドロフ
ラン100mlに溶解した溶液の中に、窒素気流下、０℃
で、トリエチルアミン3.1ml、次いでテトラヒドロフラ
ン10mlに希釈したピロリジン2.0mlを加えた。１時間撹
拌した後、テトラヒドロフラン10mlに希釈したシアノリ
ン酸エチル3.6mlを加え、さらに５時間撹拌した。反応
溶液中に水を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒濃縮を行い、残渣を酢酸
エチル−ヘキサン系により再結晶し、４−tert−ブトキ
シカルボニル−３−（１−ピロリジニル）カルボニルチ
オモルホリン4.61g（収率74％）を得た。得られた化合
物3.2gをメタノール50mlに溶解させ、その中に４規定の
塩酸−ジオキサン溶液13.1mlに加えて、溶液を濃縮する
と、白色結晶が得られるので、これをエタノールとエー
テルから再結晶し、DL−−３−（１−ピロリジニル）カ
ルボニルチオモルホリン・一塩酸塩2.47gを得た。（収
率96％）塩酸塩2.47gを20mlの塩化メチレン中に懸濁さ
せ、12.5mlの１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えた後
に、有機層を分液、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒
濃縮を行うと、DL−３−（１−ピロリジニル）カルボニ
ルチオモルホリン1.75g（収率83％）が得られる。得ら
れたアミド1.6gを、テトラヒドロフラン200mlに溶解
し、氷冷、窒素気流下で、テトラヒドロフラン100mlに
懸濁した水素化リチウムアルミニウム1.0gの中に滴下し
た。滴下終了後、硫酸ナトリウム・10水和物15gを用い
て過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解し、塩化メ
チレンを用いて、セライト過を行い、溶媒を濃縮する
と、３−（１−ピロリジニル）メチルチオモルホリン1.
37gが得られた。（93％）得られたジアミン体260mgを5m
lのジオキサンと混合し、４規定塩酸ジオキサン溶液150
μで処理して、溶媒を濃縮し、標記化合物を354mg得
た（98％） 融 点 218〜220℃ 元素分析値 C9H20N2SC２として 理論値 C,41.70;H,7.78;N,10.80; S,12.37;C,27.35; 分析値 C,41.57;H,8.04;N,10.61; S,12.25;C,27.30;
酸塩 DL−チオモルホリン−３−カルボン酸5gを、ジオキサ
ン−水の１対１混合溶媒40mlに溶かしておき、０℃でト
リエチルアミン23.6mlを加えた。二炭酸ジ−tert−ブチ
ルエステル8.16gを加え、30分撹拌した後、室温に戻
し、さらに３時間撹拌した。溶媒をエバポレーターで濃
縮した後、濃縮物を酢酸エチル100mlに溶解し、クエン
酸の飽和水溶液を用いて反応溶液のpHを４に合わせた。
酢酸エチル−水系により抽出を行った後、有機層を無水
硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶液を濃縮、残渣を
ヘキサン−酢酸エチルにより再結晶するとアミノ基がBO
C基で保護された化合物が6.0g得られた。（収率71％）
以上のようにして得られた化合物5.0gをテトラヒドロフ
ラン100mlに溶解した溶液の中に、窒素気流下、０℃
で、トリエチルアミン3.1ml、次いでテトラヒドロフラ
ン10mlに希釈したピロリジン2.0mlを加えた。１時間撹
拌した後、テトラヒドロフラン10mlに希釈したシアノリ
ン酸エチル3.6mlを加え、さらに５時間撹拌した。反応
溶液中に水を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒濃縮を行い、残渣を酢酸
エチル−ヘキサン系により再結晶し、４−tert−ブトキ
シカルボニル−３−（１−ピロリジニル）カルボニルチ
オモルホリン4.61g（収率74％）を得た。得られた化合
物3.2gをメタノール50mlに溶解させ、その中に４規定の
塩酸−ジオキサン溶液13.1mlに加えて、溶液を濃縮する
と、白色結晶が得られるので、これをエタノールとエー
テルから再結晶し、DL−−３−（１−ピロリジニル）カ
ルボニルチオモルホリン・一塩酸塩2.47gを得た。（収
率96％）塩酸塩2.47gを20mlの塩化メチレン中に懸濁さ
せ、12.5mlの１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えた後
に、有機層を分液、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒
濃縮を行うと、DL−３−（１−ピロリジニル）カルボニ
ルチオモルホリン1.75g（収率83％）が得られる。得ら
れたアミド1.6gを、テトラヒドロフラン200mlに溶解
し、氷冷、窒素気流下で、テトラヒドロフラン100mlに
懸濁した水素化リチウムアルミニウム1.0gの中に滴下し
た。滴下終了後、硫酸ナトリウム・10水和物15gを用い
て過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解し、塩化メ
チレンを用いて、セライト過を行い、溶媒を濃縮する
と、３−（１−ピロリジニル）メチルチオモルホリン1.
37gが得られた。（93％）得られたジアミン体260mgを5m
lのジオキサンと混合し、４規定塩酸ジオキサン溶液150
μで処理して、溶媒を濃縮し、標記化合物を354mg得
た（98％） 融 点 218〜220℃ 元素分析値 C9H20N2SC２として 理論値 C,41.70;H,7.78;N,10.80; S,12.37;C,27.35; 分析値 C,41.57;H,8.04;N,10.61; S,12.25;C,27.30;
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６ 31/495 31/495 31/535 31/535 31/54 31/54 (72)発明者 藤林 玄二 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (56)参考文献 特開 平２−149560（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−85270（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−56470（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−13070（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−146860（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) D07D 241/04 D07D 279/12 D07D 265/30 A61K 31/495 A61K 31/54 A61K 31/535 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】一般式 （式中、Arは同一または異なって、ハロゲン原子、低級
アルキル基、アリール基、アシル基、低級アルコキシ
基、低級アルキルチオ基、ニトロ基、トリフルオロメチ
ル基若しくは水酸基で置換されていてもよい芳香環また
は複素環を表わし、R1およびR2は同一または異なって、
水素原子、低級アルキル基または互いに窒素原子と結合
して形成する環状アミノ基を表わし、R3は水素原子また
は低級アルキル基を表わし、Ｚは酸素原子、硫黄原子ま
たは低級アルキル基若しくはアラルキル基を置換基とし
て有していてもよいイミノ基を表わす。 但し、Ｚが酸素原子、イミノ基またはベンジルイミノ基
であるとき、Arは同一または異なって、ハロゲン原子、
低級アルキル基、アリール基、アシル基、低級アルコキ
シ基、低級アルキルチオ基、ニトロ基、トリフルオロメ
チル基若しくは水酸基で置換されていてもよい複素環で
ある。）を有するアリール酢酸誘導体またはその薬理上
許容し得る酸付加塩。 - 【請求項２】請求項１において、 Arが同一または異なって、ハロゲン原子、低級アルキル
基で置換されていてもよい芳香環または複素環である化
合物またはその薬理上許容し得る酸付加塩。 - 【請求項３】請求項１において、 Arが同一または異なって、ハロゲン原子、低級アルキル
基で置換されていてもよいベンゼン環またはチオフェン
環である化合物またはその薬理上許容し得る酸付加塩。 - 【請求項４】請求項１乃至請求項３より選択されるいづ
れか１項において、 式−Ｎ（R1）（R2）基が、ジメチルアミノ基、ジエチル
アミノ基、１−ピロリジニル基またはピペリジノ基であ
る化合物またはその薬理上許容し得る酸付加塩。 - 【請求項５】請求項１乃至請求項４より選択されるいづ
れか１項において、 R3が水素原子またはメチル基である化合物またはその薬
理上許容し得る酸付加塩。 - 【請求項６】請求項１乃至請求項５より選択されるいづ
れか１項において、 Ｚが酸素原子、硫黄原子または置換基としてメチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ベンジル基、
フェネチル基、ｐ−メチルベンジル基、ｐ−メトキシベ
ンジル基、ｍ−クロロベンジル基を有していてもよいイ
ミノ基である化合物またはその薬理上許容し得る酸付加
塩。 - 【請求項７】請求項１乃至請求項５より選択されるいづ
れか１項において、 Ｚが硫黄原子である化合物またはその薬理上許容し得る
酸付加塩。 - 【請求項８】請求項１において、アリール酢酸誘導体
が、 ・３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（3,4−ジク
ロロフェニル）アセチルチオモルホリン ・３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（４−メチル
チオフェニル）アセチルチオモルホリン ・３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（２−チエニ
ル）アセチルチオモルホリン ・３−（１−ピロリジニル）メチル−４−（２−チエニ
ル）アセチルモルホリン ・１−（3,4−ジクロロフェニル）アセチル−２−（１
−ピロリジニル）メチル−４−メチルピペラジン ・３−（１−ピロリジニル）メチル−４−［２−（3,4
−ジクロロフェニル）プロピオニル］チオモルホリン である化合物またはその薬理上許容し得る酸付加塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20847789 | 1989-08-11 | ||
| JP1-208477 | 1989-08-11 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2212750A Expired - Fee Related JP2981264B2 (ja) | 1989-08-11 | 1990-08-09 | アリール酢酸アミド誘導体 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2981264B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000035877A1 (en) | 1998-12-18 | 2000-06-22 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Heterocyclic piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
| WO2004074277A1 (ja) * | 2003-02-19 | 2004-09-02 | Hisamitsu Medical Co., Ltd. | Ｎ－アリール又はｎ－ヘテロアリールピペラジン誘導体及びそれを含有する医薬 |
-
1990
- 1990-08-09 JP JP2212750A patent/JP2981264B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03163067A (ja) | 1991-07-15 |
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