WO2004074277A1 - Ｎ－アリール又はｎ－ヘテロアリールピペラジン誘導体及びそれを含有する医薬 - Google Patents

Ｎ－アリール又はｎ－ヘテロアリールピペラジン誘導体及びそれを含有する医薬 Download PDF

Info

Publication number
WO2004074277A1
WO2004074277A1 PCT/JP2004/001052 JP2004001052W WO2004074277A1 WO 2004074277 A1 WO2004074277 A1 WO 2004074277A1 JP 2004001052 W JP2004001052 W JP 2004001052W WO 2004074277 A1 WO2004074277 A1 WO 2004074277A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
alkyl
compound
alkoxy
aryl
Prior art date
Application number
PCT/JP2004/001052
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Tomomi Okada
Yoshinori Takahashi
Ryo Chiba
Kouichi Takahashi
Yoshihiro Nagao
Nobuhisa Iwase
Teruo Koumoto
Original Assignee
Hisamitsu Medical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hisamitsu Medical Co., Ltd. filed Critical Hisamitsu Medical Co., Ltd.
Priority to JP2005502674A priority Critical patent/JP4499034B2/ja
Publication of WO2004074277A1 publication Critical patent/WO2004074277A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • N-aryl or N-heteroarylbiperazine derivatives and pharmaceuticals containing them
  • the present invention relates to an N-aryl or N-heteroarylbiperazine derivative or a salt thereof having a mono-obioid receptor action, and a medicament containing the same.
  • the present invention provides a gastrointestinal tract for pain, inflammation, arthritis, cough, asthma, dysuria, diarrhea, etc., which has excellent fc-receptor action and does not show side effects such as drug dependence and respiratory depression.
  • An object of the present invention is to provide a compound that is excellent in preventing and / or treating dyskinesia, dyspepsia, or pruritus or a skin disease. Disclosure of the invention
  • X represents a phenyl group which may have a substituent
  • Y represents a hydrogen atom or a phenyl group which may have a substituent
  • R 1 and R 2 are the same or different
  • Z represents a force representing a C w alkyl group which may have a substituent or a 4- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent together with an adjacent nitrogen atom
  • C 6 — 2 which may have a substituent.
  • a heteroaryl group which may have an aryl group or a substituent;
  • the present invention also provides the following general formula (II):
  • R 5 is a hydrogen atom or a C 7 _ 26 ⁇ aralkyl group; wherein, X, Y, R 1 and R 2 are as defined above. And a salt thereof.
  • the N-aryl or N-heteroarylbiperazine derivative of the present invention is a compound represented by the above general formula (I), wherein a substituent which the phenyl group represented by X may have is a halogen atom , halogeno alkyl group, alkyl group, 6 ⁇ Norekokishi group, hydroxy group, amino group, Shiano group, Arukanoinore group, Kanoreba sulfamoyl group, a carboxyl group, a carboxy alkyl group, Arukanoiruoki And a nitro group, a sulfonamide group, a Cw alkylsulfonyl group and the like.
  • a substituent which the phenyl group represented by X may have is a halogen atom , halogeno alkyl group, alkyl group, 6 ⁇ Norekokishi group, hydroxy group, amino group, Shiano group, Arukanoinore group,
  • the alkyl in the halogeno C alkyl group, the alkyl group, the carboxy Cw alkyl group and the alkylsulfonyl group means that the straight-chain alkyl of Cw includes methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl and the like.
  • Examples of the branched alkyl include isopropynole, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and the like.
  • Examples of the halogeno- 6 alkyl group include a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, a monofluoromethyl group, a trichloromethyl group, a dichloromethyl group, a monochloromethyl group, and the like.
  • Examples of the carboxyalkyl group include a carboxymethyl group, and a sulfoxyl group.
  • Examples of the CM alkylsulfonyl group include a methylsulfonyl group and an ethylsulfonyl group.
  • Examples of the C ⁇ alkoxy group include a linear or branched alkoxy group of Specific examples include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropyloxy group, an n-butoxy group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-ptinole group, and the like.
  • Examples of the C ⁇ aryl group in the C 1H5 group and the C 1-6 group include formyl, acetyl, propionyl, butyryl and the like.
  • a halogen atom, a halogenated Cw alkyl group, a nitro group, a sulfonamide group or a Cw alkylsulfonyl group is preferred, and a halogen atom, a halogen atom, a halogenoalkyl group or a 6 alkylsulfonyl group is more preferred.
  • a halogen atom, a trifluoromethyl group and a methylsulfoel group are particularly preferred.
  • halogen atom a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom is preferable, and a fluorine atom or a chlorine atom is more preferable.
  • the number of substituents is preferably from 1 to 5, more preferably from 1 to 3.
  • the substituents that the phenyl group represented by Y may have include halogen atom, halogeno Cw alkyl group, alkyl group, alkoxy group, hydroxy group, amino group, cyano group, alkanoyl group, carbamoyl group, carboxyl group, carpo ⁇ C Cw alkyl group, Cw alkanoyloxy group, nitro group, sulfonamide group, C
  • the number of the substituents is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • Y is preferably a hydrogen atom or an unsubstituted fuunyl group.
  • Examples of the ⁇ alkyl group of ⁇ include a Cw linear or branched alkyl group.
  • examples of the linear alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an n-butyl group.
  • examples of the branched alkyl group include an isopropyl group, an isobutyl group, and a sec_butyl group. And a tert-butyl group.
  • examples of the substituent which these linear or branched alkyl groups may have include a nitrogen atom, a hydroxyl group and a carboxyl group.
  • 4-6 membered nitrogen-containing saturated heterocycle for example Azechijin ring, pyrrolidine down ring, pin ⁇ lysine ring and the like.
  • substituent which the ring is obtained having, human Dorokishi group, Okiso group, alkyl group, C 2 -.
  • alkenyl group alkoxy group, hydroxy alkoxy, carboxy Cw alkoxy, carboxy ⁇ alkyl group, an alkoxycarbonyl alkylidene group A carboxyalkylidene group, a C w alkoxycarbonyl alkyl group, and a C w alkoxycarbonyl.
  • Alkyl, alkoxy and alkanoyl in these substituents include the same as those described above.
  • Examples of d- 6 alkylthio include methylthio, ethylthio, propylthio and the like.
  • Examples of alkylidene include methylidene and ethylidene. The number of substituents is preferably one or two.
  • C 6 — 2 denoted by Z.
  • the aryl group include a phenyl group and a naphthyl group.
  • the heteroaryl group represented by Z means a group composed of a 5- to 10-membered aromatic bicyclic ring containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, and specifically, Pyrrolyl, furyl, chenyl, pyrazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyridazinole, pyrazuryl, pyrimigel, benzopyrrolyl, benzofuranyl, benzo Chenyl group, benzopyrazolyl group, benzoisoxazolyl group, benzoisothiazolinole group, benzimidazolyl group, benzoxazolyl group, benzothiazolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, cinnolyl group
  • the number of substituents is preferably 1 to 3, and the substitution position is not particularly limited.
  • the C 6 "2. Ariru or heteroaryl group is obtained having substituents, halogen atom, halogenoalkyl group, ⁇ alkyl group, d_ 6 alkoxy group, hydroxy group, amino group, Shiano group, Al force Noiru group, a force Examples include a rubamoyl group, a carboxyl group, a carboxyalkyl group, a Cw alkanoyloxy group, a nitro group, a sulfonamide group, a sulfino 1-> alkyl group, etc.
  • the alkyl, Cw alkoxy and alkanoyl groups are as described above.
  • the number of substituents is preferably 1 to 3, and the substitution position is not particularly limited.
  • N- Ariru or Teroari one Rubiperajin derivatives to N- of the present invention are those represented by the general formula (II), wherein, C 7 represented by R 5 - 26 ⁇ La alkyl group the, C 6 substituted or unsubstituted in the alkyl group - and the group 2 Q Ariru group is substitution.
  • the substituents and the number thereof are the same as described above.
  • C 7 - The 26 Ararukiru group specifically, a benzyl group, phenethyl group, Jifue two Rumechiru group, such as preparative Lihue El methyl group, and benzyl group are preferable among these.
  • the salt of the N-aryl or N-heteroarylbiperazine derivative (I) of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • organic acid salts such as formate, acetate, trifluoroacetate, fumarate, maleate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, P-toluenesulfonate; hydrochloride, bromide Inorganic salts such as hydrochloride, hydroiodide, sulfate, nitrate and phosphate.
  • N-aryl or N-heteroarylpyrazine derivative (I) has an asymmetric carbon and therefore has stereoisomers, and all of these isomers are included in the present invention.
  • the N-aryl or N-heteroarylpiperazine derivative (I) may exist as a solvate represented by a hydrate.
  • the N-aryl or N-heteroarylbiperazine derivative (I) of the present invention can be produced, for example, by Production Methods 1 to 3. [Production method 1]
  • W is a halogen atom
  • X, Y, Z, for R 1 and R 2 are as defined in formula (I ⁇ );
  • R 5 - 1 is C 7 - shows a 26 Ararukiru group.
  • compound (1) and compound (2) synthesized according to the method described in J. Med. Chem. 36 (1993) 2075 are coupled to give compound (3), and compound (3) Is oxidized to a compound (4), the compound (4) is reacted with an amine (HNR 1 R 2 ), and then reduced to obtain a compound (5).
  • the compound (6) obtained by dearalkylation of the compound (5) is reacted with various halogenoaryls (7) or halogenoheteroaryls (7) to obtain a compound (I).
  • compound (1) has one asymmetric carbon, there are two kinds of optical isomers. However, according to the method described in the above-mentioned literature, two kinds of optical isomers can be produced separately. Hereinafter, each step will be described in detail.
  • Compound (2) has the ability to purchase a commercially available reagent or a known method (for example, Chem. Ph. Rm. Bull. 33 (1985) 5245).
  • the coupling between compound (1) and compound (2) can be carried out by converting compound (2) into the corresponding acid chloride and then reacting with compound (1), or by coupling compound (1) with compound (2).
  • the reagent used for converting the compound (2) into the corresponding acid chloride include oxalyl chloride and thionyl chloride.
  • suitable condensing agents include, for example, carbodildimidazole, 1-hydroxyl-2 (1H) -pyridone, 1-hydroxyl-1H-benzotriazonole, N-hydroxysuccinimide , Diphenylphosphoryl azide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) 1- ⁇ -bodiimide hydride chloride, etc., and an appropriate base depending on the type of condensing agent, for example, triethylamine, pyridine
  • the reaction is performed in the presence of an organic base such as
  • the solvent used in these reactions is not particularly limited as long as it does not affect the reactions, and examples thereof include benzene, toluene, tetrahydrofuran, chloroform, dichloromethane, and N, N-dimethylhonoleamide.
  • Oxidation of compound (3) can be carried out by Swan oxidation, Dess-Martin oxidation, or the like known to those skilled in the art, to obtain compound (4).
  • the reaction of the compound (4) with an amine (HNI ⁇ R 2 ) and subsequent reduction can be carried out by the method described in J. Med. Chem. 36 (1993) 2075.
  • the dearalkylation of compound (5) can usually be carried out by catalytic hydrogenation.
  • Suitable examples of the catalyst used for catalytic hydrogenation include, for example, palladium-carbon, palladium-black, palladium catalyst such as palladium hydroxide, platinum oxide and platinum catalyst such as platinum-black, and Raney nickel, etc. Nickel catalysts and the like can be mentioned.
  • the reaction is usually performed in the presence of a solvent, and the solvent is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. For example, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide and the like are used.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and may be usually performed at room temperature or under heating.
  • halogenoaryl (a) and halogenoaryl respectively. It can be carried out according to the method described in Acc. Chem. Res. 31, 805-818 using a terroir (7).
  • W in halogenoaryl (7) and halogenoheteroaryl (7) include, for example, chlorine, bromine, iodine and the like.
  • W and R 5 - about 1 is as defined in Process 1;
  • X, Y, ⁇ , for R 1 and R 2 are as defined in formula (I). ]
  • the compound of the formula (I) can also be produced by this production method. That is, the compound (1) is further dearalkylated to give a compound (8), and an aryl group or a heteroaryl group is introduced into the compound (8) to give a compound (9). Compound (9) is coupled with compound (2) to give compound (10), oxidized (11), and further reacted with amine (HNRLRJ, followed by reduction to give compound of formula (I). (8) can be synthesized according to the method described in J. Med. Chem. 36 (1993) 2075. The aryl or heteroaryl group to the compound (8) can be synthesized by the same method as in Production method 1.
  • the coupling between compound (9) and compound (2) can be carried out by converting compound (2) to the corresponding acid chloride and then reacting with compound (9), or Is reacted with compound (2) in the presence of a suitable condensing agent to obtain compound (10).
  • a suitable condensing agent to obtain compound (10).
  • the reagents, condensing agents, bases and reaction solvents used as necessary for conversion to the acid chloride to be used are the same as those described in Production Method 1.
  • the reaction of the compound (11) obtained by oxidizing the compound (10) with an amine (HNI ⁇ R 2 ) can be carried out by the method described in J. Med. Chem. 36 (1993) 2075.
  • Amine (HNI ⁇ R 2 ) can be produced by a known method, or can also be synthesized according to the following methods for producing an amine ( 1 ) to ( 3 ).
  • Compound (1-2), compound (1-3), compound (1-4), compound (1-5) and compound (1-6) can be synthesized according to the present production method. That is, the compound (1-1) produced by the production method 1 or the production method 2 Compound (I one 2) obtained.
  • Examples of the oxidation reaction include Swan oxidation and Dess-Martin oxidation.
  • Compound (1-3) can be produced by reacting compound (1-2) with a Horner-Emmons refining reagent known to those skilled in the art.
  • Compound (1_4) can be produced by hydrolyzing compound (1-3) under basic conditions. Examples of the base used include sodium hydroxide, potassium tert-butoxide and the like.
  • the conversion of compound (1-3) to compound (I-15) can be carried out by a suitable reduction reaction, for example, reduction by catalytic hydrogenation in the presence of a catalyst.
  • a suitable reduction reaction for example, reduction by catalytic hydrogenation in the presence of a catalyst.
  • Suitable examples include, for example, palladium catalysts such as palladium-carbon, palladium-black, hydroxide palladium, platinum catalysts such as platinum oxide and platinum black, and nickel catalysts such as Raney nickel.
  • Compound (I-16) can be produced by hydrolyzing compound (1-3) under basic conditions. Examples of the base used include sodium hydroxide and potassium tert-butoxide.
  • the amine (HNRiR 2 ) used in production methods 1 to 3 can be produced by the following production methods 1 to 3.
  • P represents a protecting group for amine
  • Q represents a halogen atom or an R 4 -sulfonyloxy group (R 4 represents a lower alkyl group or a phenyl group substituted with a lower alkyl group.)
  • compound (12) is reacted with compound (13) to react with compound (1).
  • Compound (12) and compound (13) can be produced by a known method.
  • the protecting group P include, for example, TW Greenand P. GM Wnts., Protective Grouin Or ganicc ⁇ ynthes ⁇ s, John Wi ley & Sons Inc., New York, 1999.
  • Q in compound (13) include chlorine, bromine, iodine, mesyloxy group, and tosyloxy group. This reaction can be carried out in a suitable solvent in the presence of a base, and a phase transfer catalyst may be used depending on the type of compound (13).
  • Examples of the solvent used include N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, and acetonitrile.
  • examples of the base used include sodium hydroxide, hydroxylating water, sodium hydride, calcium hydride, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide and the like.
  • the reaction temperature is not particularly limited. Deprotection of compound (14) can be carried out by a general method.
  • the compound (12) is mesylated to give a compound (16), and then the compound (16) is reacted with potassium thioacetate in N, N-dimethylformamide to form a thioacetate ( 1 7)
  • the compound (17) is reacted with the compound (13) to give a compound (18).
  • the compound is deprotected to give an amine (HNF ⁇ R 2 ) (19).
  • the mesylation of the compound (12) can be carried out by a known method by using a mesyl chloride.
  • the compound (18) was obtained by using the compound (13) and preparing the compound described in Tetrahedron Letter 40 (19999) 1101-1102. It can be manufactured according to the method.
  • Examples of Q in the compound (13) include chlorine, bromine, iodine, a mesyloxy group, and a tosyloxy group.
  • Deprotection of compound (18) can be performed by a general method, and compound (19) can be obtained.
  • the compound (20) is reduced to a compound (21), and then the compound (22) is obtained using a Horner-Emmons refining reagent. Finally, the olefin is reduced at the same time as the removal of the benzyl group to give the amine (HNR ⁇ R 2 ) (23).
  • Compound (20) can be synthesized according to the method described in Synthesesis 10 (1998) 1491-1495.
  • the reduction of the compound (20) can be carried out, for example, by DI BALH reduction.
  • the removal of the benzyl group and the reduction of olefins can be performed, for example, by catalytic hydrogenation of compound (22) .
  • the catalyst, reaction solvent, and reaction temperature for catalytic hydrogenation are the same as those described in Production method 1. .
  • Isolation and purification of the compound (I) of the present invention can be carried out by a conventional method, for example, washing, extraction, recrystallization, chromatography, and the like.
  • conversion to salt can be carried out according to a conventional method.
  • the racemic compound can be prepared by using an appropriate starting compound or by a general racemic resolution method [for example, by using a general optically active acid (tartaric acid, etc.)].
  • the compound (I) of the present invention has an excellent fc-opioid receptor activity, as shown in the test examples described below, and has gastrointestinal motility disorders such as pain, inflammation, arthritis, cough, asthma, and diarrhea; It is useful as a medicament for preventing or treating pruritus or skin diseases.
  • the compound (I) of the present invention When the compound (I) of the present invention is used as such a medicament, it is mixed with a solid or liquid carrier known in the art, and a pharmaceutical composition (pharmaceutical formulation) suitable for parenteral administration, oral administration or external administration is prepared. ) And it is sufficient.
  • the pharmaceutical preparation include liquid preparations such as injections, inhalants, syrups and emulsions, solid preparations such as tablets, capsules and granules, external preparations such as ointments and suppositories.
  • these preparations may optionally contain commonly used additives such as auxiliaries, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, absorption promoters, surfactants and the like.
  • additives include distilled water for injection, Ringer's solution, glucose, sucrose syrup, gelatin, edible oil, cocoa butter, magnesium stearate, and talc.
  • the dose of the compound (I) of the present invention when used as a medicament varies depending on the administration method, the age, weight, and condition of the patient, but when administered orally to adult patients, 0.1 to 1000 mg per day. It is preferable that The compound (I) of the present invention can be used not only in humans but also in other mammals as veterinary medicine.
  • Triethylamine (0.5 mL) was added to a solution of 3- (hydroxymethyl) -111-phenylbiperazi (0.1 g) in anhydrous tetrahydrofuran (20 mL), and diphenylacetylacetyl chloride (0.25 g) was stirred at room temperature. Was added little by little over 1 minute, and the mixture was further stirred at room temperature for 4 hours. Then, water was added to the reaction mixture, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over sodium sulfate and distilled off under reduced pressure. Next, this residue was dissolved in a mixed solvent of methanol (5 mL) and Z dioxane (5 mL), and further 1N aqueous sodium hydroxide solution was added.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (10 mL) was added to the residue, the pH was adjusted to 5 to 6 with 2 ° / 0 aqueous solution of citric acid, and the mixture was extracted with chloroform. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from ether. The title compound was obtained as pale yellow unstable powder (0.053 g). Yield: 75%.
  • Test example 1 ⁇ opioid receptor affinity test
  • test drug was obiooidagonist by using a selective / c-Obioid antagonist, nor-BNI (nor-Binaltorphimine dihydrochloride). Table 2 shows the test results.
  • the compound (I) of the present invention has a / c-opioid receptor effect, and has gastrointestinal motility disorders such as pain, inflammation, arthritis, cough, asthma, dysuria, diarrhea, indigestion, or pruritus or skin It is useful as a medicament for preventing and / or treating diseases.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

明 細 書
N—ァリール又は N—ヘテロァリ一ルビペラジン誘導体及びそれを含有する医薬 技術分野
本発明は、 に一オビオイド受容体作用を有する N—ァリール又は N—ヘテロァ リ一ルビペラジン誘導体又はその塩、 及びこれを含有する医薬に関する。 背景技術
近年、 μ—受容体を介した鎮痛作用が解明されるに伴い、 優れた μ—受容体作 用を示し、 鎮痛薬として有用な化合物である 4—ヒドロキシー4一フエ二ルピぺ リジン誘導体が開発され、報告されている（特開平 1 3— 1 9 9 9 5 9号公報）。 しかし、/ Ζ —受容体作用薬は、一般に薬物依存性や呼吸抑制などの副作用を示す。 一方、 κ一受容体作用薬は、 鎮痛剤、 利尿剤として、 また痒みの治療をはじめ 多くの症状の治療用として知られているが、 薬物依存性や呼吸抑制などの副作用 を示さず、 μ—受容体作用薬の一つであるモルヒネとの交差耐性も示さない。 ま た、 これまでに —受容体ァゴニスト活性を有する多数の化合物が報告されてお り、 当該活性を有するピぺラジン誘導体としては、 鎮痛用のものが代表的である (特開平 3— 7 2 4 6 7号公報） 。
そこで、 本発明は、 優れた fc一受容体作用を有し、 かつ薬物依存性及び呼吸抑 制などの副作用を示さない、 痛み、 炎症、 関節炎、 咳、 喘息、 排尿障害、 下痢等 の消化管運動障害、 消化不良、 又は搔痒もしくは皮膚疾患の予防及び/又は治療 に優れた化合物を提供することを目的とする。 発明の開示
本発明者は、 κ一受容体作用に優れた化合物を得るべく鋭意研究を行った結果、 下記一般式（ I )で表される新規な N—ァリール又は N—へテロァリールピペラジ ン誘導体が、 に一受容体作用を有し、 医薬として有用であることを見出し、 本 明を完成するに至った。 すなわち、 本発明は、 次の一般式 （I )
Figure imgf000004_0001
[式中、 Xは置換基を有することもあるフエ二ル基を示し； Yは水素原子又は置換 基を有することもあるフエ-ル基を示し； R1及び R2は同一又は異なって、 置換 基を有することもある C wアルキル基を示す力 \ 又は隣接する窒素原子と一緒に なつて置換基を有することもある 4〜 6員の窒素含有複素環を構成してもよく ； Zは置換基を有することもある C6_2。ァリール基又は置換基を有することもあるへ テロァリ一ル基を示す。 ]で表される N—ァリール又は N—ヘテロァリールピペラ ジン誘導体又はその塩、 及びこれを有効成分とする医薬を提供するものである。 本発明は、 また、 次の一般式 ( I I ) ：
( II )
Figure imgf000004_0002
[式中、 X、 Y、 R1及び R2は前記定義の通りであり ； R5は水素原子又は C7_26ァ ラルキル基を示す。]で表されるピぺラジン誘導体又はその塩を提供するものであ る。 発明を実施するための最良の形態
本発明の N—ァリール又は N—へテロアリ一ルビペラジン誘導体は、 前記一般 式（I )で示されるものである力 式中、 Xで示されるフエ二ノレ基が持ち得る置換 基としては、 ハロゲン原子、 ハロゲノ アルキル基、 6アルキル基、 6ァ ノレコキシ基、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 シァノ基、 アルカノイノレ基、 カノレバ モイル基、 カルボキシル基、 カルボキシ アルキル基、 アルカノィルォキ シ基、ニトロ基、スルホンアミド基、 Cwアルキルスルホニル基等が挙げられる。 ここで、 ハロゲノ C アルキル基、 アルキル基、 カルボキシ Cwアルキル 基及び アルキルスルホニル基における アルキルとは、 C wの直鎮アルキ ルとしては、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 n—プチル等が挙げられ、 分岐鎖 アルキルとしては、 イソプロピノレ、 ィソブチル、 s e c一プチル、 t e r t—ブ チル等が挙げられる。
ハロゲノじト 6アルキル基としては、 トリフルォロメチル基、 ジフルォロメチル 基、 モノフルォロメチル基、 トリクロロメチル基、 ジクロロメチル基、 モノクロ ロメチル基等が挙げられる。 カルボキシ アルキル基としては、 カルボキシメ チル基、 力ルポキシェチル基等が挙げられる。 C Mアルキルスルホニル基として は、 メチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基等が挙げられる。
また、 C^アルコキシ基としては、 の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基が挙 げられる。 具体的には、 メ トキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 イソプロ ピルォキシ基、 n—ブトキシ基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t— プチノレ基等が挙げられる。
C 1H5アル力ノィル基及び C1-6アル力ノィルォキシ基における C ^アル力ノィル としては、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル等が挙げられる。
これらフエニル基上の置換基のうちで、 ハロゲン原子、 ハロゲ Cwアルキル 基、 ニトロ基、 スルホンアミド基又は Cwアルキルスルホニル基が好ましく、 ノ、 ロゲン原子、 ハロゲノ アルキル基又は 6アルキルスルホニル基がより好ま しく、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基又はメチルスルホエル基が特に好ま しい。 ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子 が好ましく、 フッ素原子又は塩素原子がより好ましい。 置換基の数としては、 1 〜5個が好ましく、 1〜 3個がより好ましい。
Yで示されるフエニル基が持ち得る置換基としては、 ハロゲン原子、 ハロゲノ Cwアルキル基、 アルキル基、 アルコキシ基、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 シァノ基、 アルカノィル基、 力ルバモイル基、 力ルポキシル基、 カルポ^シ Cwアルキル基、 Cwアルカノィルォキシ基、 ニトロ基、 スルホンアミド基、 C
Wアルキルスルホニル基等が挙げられる。これらの置換基における 6アルキル、 C Mアルコキシ及び C 6アルカノィルとしては、前記と同様のものが挙げられる。 置換基の数としては、 1〜 5個が好ましく、 1〜 3個がより好ましい。
Yとしては、 水素原子又は無置換のフユニル基が好ましい。
！^及ぴ！^の ^ァルキル基としては、 Cwの直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙 げられる。 具体的には、 の直鎖アルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 n—ブチル基等が挙げられ、 分岐鎖アルキル基としては、 イソ プロピル基、 イソプチル基、 s e c _ブチル基、 t e r t—ブチル基等が挙げら れる。 また、 これら直鎮又は分岐鎖のアルキル基が持ち得る置換基としては、 ノヽ ロゲン原子、 ヒドロキシル基、 カルボキシル基等が挙げられる。
R 1及び R2が隣接する窒素原子と一緒になつて構成する 4〜 6員の窒素含有複 素環としては、 4〜 6員の窒素含有飽和複素環、 例えばァゼチジン環、 ピロリジ ン環、 ピぺリジン環等が挙げられる。 これらの環が持ち得る置換基としては、 ヒ ドロキシ基、 ォキソ基、. アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 アルコキシ基、 ヒドロキシ アルコキシ基、 カルボキシ Cwアルコキシ基、 カルボキシ ァ ルキル基、 アルコキシカルボニルアルキリデン基、 カルボキシアルキリデン 基、 C wアルコキシカルポニル アルキル基、 C wアルコキシカルボ二ル。— 6 アルコキシ基、 アルコキシカルボニル アルキルチオ基、 カルボキシ アルキルチオ基、 アルカノィルォキシ基等が挙げられる。 これらの置換基に おける アルキル、 アルコキシ及び アルカノィルとしては前記と同様 のものが挙げられる。 C 2-6アルケニル基としては、 ビニル基、 1一プロぺニル基 等が挙げられる。 d-6アルキルチオとしては、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピ ルチオ等が挙げられる。 アルキリデンとしては、 メチリデン、 ェチリデン等が挙 げられる。 置換基の数としては、 1又は 2個が好ましい。
Zで示される C6_2。ァリール基としては、 フエニル基、 ナフチル基等が挙げられ る。 Zで示されるヘテロァリール基とは、 N、 O及ぴ Sから選ばれる 1個以上の ヘテロ原子を含む 5〜1 0員の芳香族複環から構成される基を意味し、 具体的に は、 ピロリル基、 フリル基、 チェニル基、 ピラゾリル基、 イソチアゾリル基、 ィ ミダゾリル基、 ォキサゾリル基、 チアゾリル基、 ピリジル基、 ピリダジニノレ基、 ピラジュル基、 ピリミジェル基、 ベンゾピロリル基、 ベンゾフラニル基、 ベンゾ チェニル基、 ベンゾピラゾリル基、 ベンゾイソキサゾリル基、 ベンゾイソチアゾ リノレ基、 ベンゾイミダゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 シンノリ-ル基、 フタラジニル基、 キナゾリニル 基、 キノキサリニル基等が挙げられる。 置換基の数としては、 1〜 3個が好まし く、 置換位置については特に限定されない。 C6„2。ァリール基又はへテロアリール 基が持ち得る置換基としては、 ハロゲン原子、 ハロゲ アルキル基、 ァ ルキル基、 d_6アルコキシ基、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 シァノ基、 アル力 ノィル基、 力ルバモイル基、 カルボキシル基、 カルポキシ アルキル基、 Cw アルカノィルォキシ基、 ニトロ基、 スルホンアミド基、 スルフィノ〇1→アルキル 基等が挙げられる。 ここで、 アルキル、 Cwアルコキシ及び アルカノィ ノレとしては、 前記と同様なものが挙げられる。 置換基の数としては、 1〜3個が 好ましく、 置換位置については特に限定されない。
本発明の N—ァリール又は N—へテロァリ一ルビペラジン誘導体の製造中間体 は、 前記一般式 （I I ) で示されるものであるが、 式中、 R5で示される C7— 26ァラ ルキル基とは、 前記 アルキル基に置換もしくは非置換の C6-2Qァリール基が置 換した基を意味する。 置換基及びその数は、 上記と同様である。 C7-26ァラルキル 基としては、 具体的には、 ベンジル基、 フエネチル基、 ジフエ二ルメチル基、 ト リフエエルメチル基等が挙げられ、 これらの中でベンジル基が好ましい。
本発明の N—ァリール又は N—ヘテロァリ一ルビペラジン誘導体（ I )の塩とし ては、 医薬として許容される塩であれば特に限定されるものではない。 例えば、 ギ酸塩、 酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 酒石酸塩、 メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 P-トルエンスルホン酸塩等の有機 酸塩；塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ョゥ化水素酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩等の 無機酸塩が挙げられる。 また、 N—ァリール又は N—へテロァリールピぺラジン 誘導体 （I ) は、 不斉炭素を有するため立体異性体が存在するが、 これらすベて の異性体が本発明に包含される。 更に、 N—ァリール又は N—ヘテロァリールピ ペラジン誘導体（ I )は、水和物に代表される溶媒和物として存在していてもよい。 本発明の N—ァリール又は N—ヘテロァリ一ルビペラジン誘導体（ I )は、 例え ば製造法 1〜 3により製造することができる。 [製造法 1]
Figure imgf000008_0001
(1) (3) (4)
Figure imgf000008_0002
[式中、 Wはハロゲン原子を示し； X、 Y、 Z、 R1及び R2については式 （I·) で定義したとおりであり ； R5-1は C7—26ァラルキル基を示す。 ]
すなわち、 J . Me d. Ch e m. 36 (1 993) 2075に記載の方法に準 じて合成した化合物（1) と化合物（2) をカップリングさせ化合物（3) とし、 化合物 （3) を酸化して化合物 （4) とした後、 化合物 （4) とァミン （HNR1 R2) とを反応させ、 次いで還元し、 化合物 (5) とする。 この化合物 (5) を 脱ァラルキル化した化合物 （6) に、 種々のハロゲノアリール （7) 又はハロゲ ノヘテロァリール （7) を反応させることによりィ匕合物 (I) を得ることができ る。 なお、 化合物 （1) は不斉炭素を 1つ持っため 2種類の光学異性体が存在す るが、 上記文献記載の方法に従えば 2種類の光学異性体をつくり分けることがで きる。 以下各工程に関し、 詳細に説明する。
化合物（2) は、市販の試薬を購入する力、、又は公知の方法（例えば Ch em. Ph a rm. Bu l l . 33 (1985) 5245) により製造することができ る。 化合物 （1) と化合物 （2) とのカップリングは、 化合物 （2) を対応する 酸クロリ ドに変換した後化合物 (1) と反応させるか、 又は化合物 (1) と化合 物（ 2 )とを適当な縮合剤の存在下反応させることにより実施できる。化合物（ 2 ) を対応する酸クロリ ドに変換する際に用いる試薬としては、 例えばォキザリルク ロリ ド、 チォニルクロリ ド等を挙げることができる。 一方、 適当な縮合剤として は、例えばカルボ二ルジィミダゾール、 1ーヒ ドロキシー 2 (1 H) 一ピリ ドン、 1ーヒ ドロキシ一 1 H—べンゾトリァゾーノレ、 N—ヒ ドロキシスクシンィミ ド、 ジフエニルホスホリルアジド、 1ーェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル) 一カ^^ボジィミド ·ハイド口クロリ ド等が挙げられ、 縮合剤の種類によっては適 当な塩基、 例えば、 トリェチルァミン、 ピリジン等の有機塩基の存在下で反応を 行う。 これらの反応に使用される溶媒としては、 反応に影響を与えなければ特に 限定されず、 例えばベンゼン、 トルエン、 テトラヒ ドロフラン、 クロ口ホルム、 ジクロルメタン、 N， N—ジメチルホノレムアミドなどが挙げられる。
化合物 (3) の酸化は、 当業者に知られているスワン酸化、 デスマーティン酸 化等により実施でき、 化合物 （4) を得ることができる。
化合物 （4) とァミン （HNI^R2) との反応、 これに続く還元は、 J.Me d. Ch e m. 36 (1993) 2075に記載の方法で実施できる。 ァミン （HNR XR2) については公知の方法により製造できるものを使用するか、 又は後述のァ ミンの製造法①〜③に従って合成したものを使用する。
化合物 （5) の脱ァラルキル化は、 通常、 接触水素添加により実施できる。 接 触水素添加に用いられる触媒の適当な例として、 例えばパラジウム一炭素、 パラ ジゥム一黒、 水酸ィ匕パラジウムなどのパラジウム触媒、 酸化白金、 白金黒などの 白金触媒、 ラネ一二ッケルなどの二ッケル触媒などを挙げることができる。 反応 は通常、 溶媒の存在下で行われ、 溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限 定はなく、 例えばメタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 N, N—ジメチルホルムアミドなどが用いられる。 また、 反応温度は特に限定さ れず、 通常、 室温又は加温下で行えばよレ、。 化合物 （6) へのァリール基又はへ テロアリーノレ基の導入については、 各々、 ハロゲノアリール （ァ） 、 ハロゲノへ テロァリール ( 7 ) を用いて、 Ac c. Ch em. Re s. 31， 805— 818 の記載の方法に準じて実施できる。 ハロゲノアリール （7) 及びハロゲノヘテロ ァリール （7) の Wとしては、 例えば塩素、 臭素、 ヨウ素などが挙げられる。
[製造法 2]
Figure imgf000010_0001
(1) (8) (9)
Figure imgf000010_0002
[式中、 W及び R5-1については製造法 1で定義したとおりであり ； X、 Y、 Ζ、 R1及び R2については式 （I ) で定義したとおりである。 ]
本製造法においても式 （I ) の化合物が製造できる。 すなわち化合物 （1) か ら更に脱ァラルキル化して化合物 (8) とし、 この化合物 （8) にァリール基又 はへテロァリール基を導入することにより化合物 (9) とする。 化合物 （9) に 化合物 （2) をカップリングさせ化合物 （10) とした後、 酸化し （1 1) 、 更 にァミン （HNRLRJ を反応、次いで還元すると式（I ) の化合物が得られる。 化合物 （ 8 ) については、 J. Me d. Ch e m. 36 (1993) 2075に記載 の方法に従って合成できる。 化合物 （8) へのァリール基又はへテロアリール基 は、 製造法 1と同様な方法により導入することができる。 化合物 （9) と化合物 (2) のカップリングは、 化合物 (2) を対応する酸クロリ ドに変換した後に化 合物 (9) と反応させるか、 又は化合物 （9) と化合物 （2) とを適当な縮合剤 の存在下反応させることにより化合物 （10) が得られる。 化合物 (2) を対応 する酸クロリドに変換する際に用いる試薬、 縮合剤、 必要に応じて用いる塩基及 び反応溶媒としては、 製造法 1の記載のものと同様である。
化合物 （10) を酸化して得られる化合物 （11) とァミン （HNI^R2) と の反応は、 J. Me d. Ch e m.36 (1993) 2075に記載の方法により実 施できる。 ァミン （HNI^R2) については公知の方法により製造でき、 又後述 のァミンの製造法①〜③に従っても合成できる。
[製造法 3 ]
Figure imgf000011_0001
d- )
Figure imgf000011_0002
(I-6)
[式中、 X、 Y及び Zについては式 （I) で定義したとおりであり ； nは 1〜3 の整数を示す。 ]
化合物 (1 -2) 、 化合物 （1—3) 、 化合物 （1—4) 、 化合物 (1 -5) 及び化合物 （1—6) については本製造法に従い合成できる。 すなわち製造法 1 又は製造法 2により製造した化合物 (1 -1) を適当な酸ィ匕反応により酸ィ匕して 化合物 （I一2) を得る。 酸化反応としては、 スワン酸化、 デスマーティン酸化 等が挙げられる。 化合物 （1—2) に、 当業者に知られたホーナー■エモンズの ォレフィン化試薬を反応させることにより化合物 (1-3) を製造できる。 化合 物 （1 _4) は、 化合物 （1— 3) を塩基性条件下で加水分解することで製造で きる。 使用する塩基としては、 水酸化ナトリウム、 カリウム t e r t—ブトキシ ド等が挙げられる。 化合物 (1 -3) から化合物 （I一 5) への変換は、 適当な 還元反応で行うことができ、 例えば触媒存在下の接触水素添加による還元が挙げ られ、 接触水素添加に用いられる触媒の適当な例として、 例えばパラジウム一炭 素、 パラジウム一黒、 水酸ィ匕パラジウムなどのパラジウム触媒、 酸化白金、 白金 黒などの白金触媒、 ラネーニッケルなどのニッケル触媒などが挙げられる。 化合 物 （I一 6) は、 化合物 (1 -3) を塩基性条件下で加水分解することで製造で きる。 使用する塩基としては、 水酸ィ匕ナトリウム、 カリウム t e r t_ブトキシ ド等を挙げることができる。
製造法 1〜3で用いるァミン （HNRiR2) は、 以下の製造法①〜③により製 造できる。
1：製造法①]
Figure imgf000012_0001
(12) (14) (15)
[式中、 Pはァミンの保護基を、 Qはハロゲン原子又は R4—スルホニルォキシ基 ( R4は低級アルキル基又は低級アルキル基で置換されたフエ二ル基を示す。 )を、
R3は低級アルキル基を示し； nは 1〜3の整数、 mは 1〜4の整数を示す。 ] 本製造法においては、 化合物 （12) と化合物 （13) を反応させィヒ合物 (1
4) とした後、 保護基を除去してァミン （HNI^R2) (15) とする。 化合物 (12) 及び化合物 （13) は公知の方法で製造が可能である。 保護基の Pとし ては、 例えば T. W. Gr e e n a n d P . G. M. Wn t s . , P r o t e c t i v e Gr o u i n Or g a n i c c^y n t h e s ι s, J o hn Wi l e y & S o n s I n c. , New Yo r k, 1 9 9 9に記載のものが挙げ られる。 化合物 （1 3) の Qとしては、 例えば塩素、 臭素、 ヨウ素、 メシルォキ シ基、 トシルォキシ基などが挙げられる。 この反応は、 適当な溶媒中、 塩基存在 下で実施でき、 化合物 （1 3) の種類によっては相関移動触媒を用いてもよい。 使用される溶媒としては、 N， N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシ ド、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ァセトニトリ ル等が挙げられる。 また、 用いる塩基としては水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥ ム、 水素化ナトリウム、 水素化カルシウム、 ナトリウム t e r t—ブトキシド、 カリウム t e r t—ブトキシド等が挙げられる。 反応温度は特に限定されない。 化合物 （14) の脱保護は一般的な方法で実施できる。
[製造法②]
Figure imgf000013_0001
(18) (19)
[式中、 P、 Q、 R3、 n及び mは前記定義のとおりである。 ]
本製造法においては、 化合物 （1 2) をメシル化し化合物 （1 6) とした後、 化合物 （1 6) を N, N—ジメチルホルムアミ ド中、 チォ酢酸カリウムと反応さ せチォアセテート体 （1 7) に誘導する。 化合物 （1 7) に化合物 （1 3) を反 応させて化合物 (1 8) として、 最後に脱保護を行い、 ァミン （HNF^R2) (1 9) とする。 化合物 （1 2) のメシル化は、 メシルク口ライドを用いることによ り公知の方法で実施できる。 化合物 （1 8) は、 化合物 （1 3) を用い、 T e t r a h e d r o n L e t t e r 40 (1 9 9 9) 1 101— 1 102に記載の 方法に準じて製造できる。 ィ匕合物 （13) の Qとしては、 例えば塩素、 臭素、 ョ ゥ素、 メシルォキシ基、 トシルォキシ基などが挙げられる。 化合物 （18) の脱 保護は一般的な方法で実施でき、 化合物 （1 9) を得ることができる。
C製造法③]
Figure imgf000014_0001
(23)
[式中、 R3及ぴ nは前記と同じものを示す。 ]
本製造法においては、 化合物 （20) を還元して化合物 （21) とし、 次いで ホーナー.エモンズのォレフィン化試薬を用いて化合物 (22) を得る。 最後に ベンジル基を除去すると同時にォレフィンの還元を行い、 ァミン （HNR^R2) (23) とする。
化合物 （20) については、 Sy n t h e s i s 10 (1998) 1491 一 1495に記載の方法に従い合成できる。 ィ匕合物 （20) の還元は、 例えば D I BALH還元により実施できる。 ベンジル基の除去及びォレフィンの還元は、 例えば化合物 (22) の接触水素添加により行うことができ、 接触水素添加に用 いる触媒、 反応溶媒及び反応温度については、 製造法 1の記載と同様である。 本発明化合物 (I) の単離 '精製は、 常法、 例えば洗浄、 抽出、 再結晶、 クロ マトグラフィ一等により行うことができる。 また、 塩への変換も常法に従って行 うことができる。 また、 ラセミ化合物は適当な原料化合物を用いることにより、 あるいは一般的なラセミ分割法 [例えば、 一般的な光学活性酸 （酒石酸等） との
'ォマー塩に導き、 光学分割する方法など] により立体ィ匕学的に純粋な 異性体に導くことができる。
本発明化合物 （I) は、 後記試験例に示すように、 優れた fc—ォピオイド受容 体作用を有し、 痛み、 炎症、 関節炎、 咳、 喘息、 下痢等の消化管運動障害、 消化 不良、 又は搔痒もしくは皮膚疾患の予防又は Z及び治療用の医薬として有用であ る。
本発明化合物 (I) をこのような医薬として用いる場合は、 当該技術分野で公 知の固体又は液体の担体と混合し、 非経口投与、 経口投与又は外部投与に適した 医薬組成物 （医薬製剤） とすればよい。 医薬製剤としては、 例えば注射剤、 吸入 剤、 シロップ剤、 乳剤等の液剤、 錠剤、 カプセル剤、 粒剤等の固形剤、 軟膏、 坐 剤等の外用剤などが挙げられる。 また、 これらの製剤には必要に応じて助剤、 安 定剤、 湿潤剤、 乳化剤、 吸収促進剤、 界面活性剤等の通常使用される添加剤が含 まれていてもよい。 添加剤としては注射用蒸留水、 リンゲル液、 グルコース、 シ ョ糖シロップ、 ゼラチン、 食用油、 カカオ脂、 ステアリン酸マグネシウム、 タル ク等が挙げられる。
本発明化合物 （I) を、 医薬として使用する場合の投与量は、 投与方法、 患者 の年齢、 体重、 容態等によって異なるが、 成人患者に対して経口投与の場合 1日 あたり 0. l〜1000mgとすることが好ましい。 なお、 本発明化合物 （ I ) は、 ヒトに限らず、 他の哺乳動物について獣医学的薬剤として利用することもで きる。 実施例
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、 もとより本発明はこ れらの実施例のみに限定されるものではない。
参考例 1
[4一べンジルー 2— （ヒドロキシメチル） 一1— (2， 2—ジフエ二ルァセチ ル） ] ピぺラジン
1—ペンジノレー 3— (ヒドロキシメチノレ） ピぺラジン 10 gをテトラヒドロフ ラン （l OOmL) とトリエチルァミン （l lmL) 中に溶解し、 一 10°Cにて ジフエニルァセチルクロリ ド 13 gのテトラヒドロフラン溶液 (10 OmL) を 15分かけて滴下した後、 室温で 2時間提拌した。 反応後、 水 （50mL) を加 え有機層を分離し、 更に水層を酢酸ェチルで抽出し先の有機層と合わせて水洗、 乾燥した。 溶媒を減圧濃縮して得た残渣をエーテルより結晶化して、 無色結晶の 標記目的物質 10. 5 gを得た。 収率： 54%。
^-NMRCCDC^) δ (ppm) ： 0.60— 2.03 (2H, m)， 2.25 (0.6H， dd)， 2.67 (IH, d), 2.80 (0.4H， d)， 2.98 (IH, d), 3.24 - 4.02 (7H， tn) , 4.52 (0.4H, d) , 4.69 (0.6H， s) , 5.19 (0.6H， s)， 5.35 (0.4H, s) , 7.14-7.39 (15H, m) . MS (FAB (M+H) ) + (m/z) ： 401. ra. p. ： 160- 161°C
参考例 2
[4—ベンジルー 2—ホルミル一 1一 （2， 2—ジフエ二ルァセチル） ] ピペラ ジン
オギザリルクロリ ド （0. 9 m) の無水塩化メチレン （30mL) 溶液に一 6 0°C下でジメチルスルホキシド （1. 4mL) の無水塩化メチレン溶液 （20m L) を加え 30分攪拌した。 その後 [4—ベンジルー 2— （ヒドロキシメチル） 一 1一 （2, 2—ジフエ二ルァセチル） ] ピぺラジン （3.4 g) の無水塩化メチ レン溶液 (3 OmL) を 15分かけて滴下し、 同じく一 60 °Cで窒素気流下 2時 間半携拌した。 次にトリェチ ァミン （6mL) を加え、 温度を一20 °Cまで上 げて 30分攪拌後、 水 （6 OmL) を加える。 室温に戻してからクロ口ホルムで 抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を減圧濃縮して淡黄色油状物として標記目的物質 3. 3 gを得た。 収率： 99 %。
ー丽 R (CDC13) δ (ppm) ： 1.04—1.23 (2H, m)， 1.76-2.28 (2H, ra)， 3.10—3.83 (5H, m)， 5.18(1H, s), 5.28 (IH, m), 7.09- 7.40(15H， m)， 9.72 (IH, s) . MS (FAB (M+H) ) + (m/z) ： 399.
参考例 3
[4—ペンジノレー 2— [ (3 S) —3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロ一 1H—ピロ一 ル一 1ーィノレ] メチル一 1_ (2, 2—ジフエニルァセチノレ） ] ピぺラジン
(3 S) 一ピロリジノール （0. 28 g) のメタノール溶液 （10mL) に室 温下、 [4—ベンジル一 1一 （2, 2—ジフエ二ルァセチル） 一2—ホルミノレ] ピ ペラジン （l g) のメタノール溶液 （15mL) を加え、 飽和メタノール塩酸で pHの値を 6とした後、 30分攪拌した。 次にシァノトリヒドロほう酸ナトリウ ム （0. 38 g) を加え室温で 12時間提拌した。 反応液を減圧濃縮後、 5%の 炭酸ナトリウム水溶液 （l O OmL) を加え酢酸ェチルで抽出し、 水洗、 乾燥後 した。 溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精 製を行い淡黄色油状物として標記目的物質 0. 7 gを得た。 収率： 55 %。
-丽 R (CDC13) δ (ppm) ： 1.55-2.17 (6H， m)， 2.02-3.68 (10H, m), 4.21 (1H， s)， 4.53-4.84(lH,m), 5.14-5.29(lH,m), 7.11-7.37(15H,m). MS (FAB (M+H) ) + (ra/z) ： 470.
参考例 4
[2— [ (3 S) —3—ヒドロキシテトラヒドロー 1H—ピロール一 1一ィル] メチル— 1一 (2, 2—ジフエ二ルァセチル) ] ピぺラジン
[4—ベンジルー 2— [ (3 S) _ 3—ヒドロキシテトラヒドロー 1 H—ピロ 一ルー 1—ィノレ]メチルー 1一 （2， 2—ジフエ-ルァセチル） ]ピぺラジン（0. 5 g) のテトラヒドロフラン （10mL) 、 水 （10mL) の混合溶媒中に濃塩 酸 （lmL) と 10%パラジウム炭素 （0. 2 g) を加え、 室温下 1気圧にて 6 時間水素接触還元した。反応後、触媒を濾別し濾液を減圧濃縮して、残渣に水（2 OmL) と 5%炭酸ナトリウム水溶液 （20mL) を加えてクロ口ホルムで抽出 し、 水洗、 乾燥後、 溶媒を減圧濃縮して淡黄色油状物として標記目的物質 0. 4 gを得た。 収率： 93 %。
¾_NMR(CDC13) δ (ppm) ： 1.20- 1.29(1H， m)， 1.66-3.48(14H, m), 3.64— 3.75 (1H， m) , 4.40 (1H, s), 4.89-5.44(lH,m), 7.04-7.42(1 OH, in) . MS (FAB (M+H) ) + (m/z) ： 380. 参考例 5
3— (ヒドロキシメチル） ー1一フエ二ルビペラジン
2— （ヒドロキシメチル） ピぺラジン 0. 95 gのトルエン 2 Om 1溶液にナ トリウム t e r t—プトキシド （1. 45 g) 、 プロモベンゼン （0. 57 g) 、 ジクロロビス （トリーオルトートルイルホスフィン） パラジウム （Π) (0. 1 4 g) を加え、 8時間攪拌した。 冷後、 反応混液をセライトで濾過し、 トルエン にて洗浄後、 濾液および洗液を減圧留去した。 次いで残渣油状物をシリカゲルク ロマトグラフィ一にて精製を行い淡黄色油状物として標記目的物質 0. 05 gを 得た。 収率： 7 %。
-删 R (CDC13) δ (ppm) ： 2.40-2.83 (5H， m)， 2.95-3.20 (3H, m)， 3.40-3.77 (4H, m)， 6.80-7.00 (3H, m) , 7.20-7.35 (2H, m) . MS (FAB (M+H) ) + (m/z) ： 193.
参考例 6
[2— (ヒドロキシメチル） ー4一フエ二ルー 1一 （2, 2—ジフエニルァセチ ル） ] ピぺラジン
3 - (ヒドロキシメチル） 一 1一フエ二ルビペラジ （0. 1 g) の無水テトラ ヒドロフラン （20mL) 溶液にトリェチルァミン （0. 5mL) を加え、 室温 攪拌下ジフエ二ルァセチルクロリド （ 0. 25 g ) を少量ずつ 1分かけて加え、 更に室温にて 4時間攪拌した。 次いで反応混液中に水を加え、 酢酸ェチルにて抽 出し、 水洗、 芒硝乾燥後減圧留去した。 次に、 この残渣にメタノール （5mL) Zジォキサン （5mL) の混合溶媒に溶解し、 更に 1N水酸化ナトリウム水溶液
(5mL) を加え、 室温で 1. 5時間攪拌した。 次いで反応混液中に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出後、 水洗、 芒硝乾燥、 溶媒の減圧留去を行った後、 残渣油状 物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーにて精製を行！/、淡黄色油状物として標 記目的物質 0. 047 gを得た。 収率： 23 %。
¾-NMR (CDC13) S (ppm) ： 2.35-4.20 (9H， m) , 4.60 (0.4H， d) , 4.72-4.82 (0.6H, br)， 5.25 (0.6H， s) , 5.50(0.4H, s), 6.78- 6.93 (3H, m)， 7..14— 7.42 (12H, ra) . MS (FAB (M+ H)) + (m/z) ： 387.
参考例 7
[ (2 S) 一 4一べンジルー 2— [ (3 S) —3—ヒドロキシテトラヒドロー 1 (2H) —ピリジ -ル] メチルー 1一 （2, 2—ジフエ二ルァセチル） ] ピペラジ ン
(3 S) 一 3—ヒドロキシピペリジン塩酸塩 0. 5 gのメタノール溶液 1 Om 1に室温下、 [ (2 S) —4—ベンジル— 2—ホルミル一 1— (2， 2—ジフエ二 ルァセチル） ] ピぺラジン 1 gのトリェチルァミン溶液 0. 5 m 1を加え、 飽和 メタノール塩酸でペーハーの値を 6とした後、 30分提拌した。 次にシァノトリ ヒドロほう酸ナトリウム 0. 38 gを加え室温で 18時間攪拌した。 反応液を減 圧濃縮後、 5%の炭酸ナトリウム水溶液 5 Oralを加え酢酸ェチルで抽出し、 水 洗、 乾燥後した。 溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲノレクロマトグラフ ィ一にて精製を行い淡黄色油状物として標記目的物質 0. 5 gを得た。 収率： 4 4 %。
- NMR (CDC13) δ (ppm) ： 1.19-1.68 (5H， m)， 1.72-2.40 (5H， ra)， 3.09-3.39 (2H, m)， 3.45-3.90 (3H, m)， 4.53-4.83 (1H, m) , 5.17 (1H， m)， 7.13—7.49 (15H, m) . MS (FAB (M +H))+(m/z) ： 484.
参考例 8
1— [ (2 S) —2— [ [ (3 S) 一 3—ヒドロキシテトラヒドロ _1 (2H) 一ピリジ-ル〕 メチノレ] テトラヒドロー 1 (2H) —ピラジュル] —2, 2—ジフ ェニノレー 1一エタノン
[ (2 S) —4一ベンジル一 2— [ (3 S) —3—ヒドロキシテトラヒドロ一 1 (2H) —ピリジュル] メチル一 1一 （2， 2—ジフエ二ルァセチル） ] ピペラ ジン 0. 4 gのテトラヒドロフラン 14m 1、 水 14m 1の混合溶媒中に濃塩酸 0. 7 m 1と 10 %パラジゥム炭素 0. 1 gをカロえ、 室温下 1気圧にて 2時間水 素接触還元した。 反応後、 触媒を濾別し濾液を減圧濃縮して、 残渣に水 15ml と 5 %炭酸ナトリゥム水溶液 15mlを加えてク口口ホルムで抽出し、 水洗、 乾 燥後、 溶媒を減圧濃縮して無色粉末として標記目的物質 0. 3 gを得た。 収率： 97%
¾- NMR (CDC13) δ (ppm) ： 1.37-2.02 (3H, m) , 2.16-3.20 (13Η， m)， 3.52-3.95 (2Η, m)， 4.48-4.88 (1H, m), 5.09-5.29 (1H, m), 7.06-7.44(10H, m). MS(FAB(M+H)) + (m/z) ： 394. m. p. ： 147-151°C.
実施例 1
1 - [ (2 R) -2- [ [ (3 S) _3—ヒドロキシテトラヒドロ一 1H—ピロ ール一 1—ィル] メチル] — 4— (1, 3—チアゾルー 2—ィル） テトラヒドロ一 1 (2H) —ビラジニル] — 2， 2—ジフエ二ルー 1—エタノン
1— [ (2 S) -2- [ [ (3 S) 一 3—ヒドロキシテトラヒドロ一 1H—ピ ロール一 1—ィル] メチル] テトラヒドロ一 1 (2H) —ビラジニル] —2， 2— ジフエ二ルー 1—エタノン （0. 3 g) の 1, 2, 4—トリメチノレベンゼン （5 m L) 溶液にナトリウム t e r t—ブトキシド （0. 1 g) 、 2—ブロモチアゾー ル （0. 7 g) 、 ジクロロビス （トリ一ォノレトー トノレィノレホスフィン） パラジゥ ム （Π) (0. 03 g) を加え、 170°Cで 4時間攪拌した。 冷後、 水 （30m
L) を加え酢酸ェチルで抽出し、 水洗、 乾燥後、 溶媒を減圧濃縮し、 残渣をシリ 力ゲルク口マトグラフィ一にて精製を行い淡黄色油状物として標記目的物質 0.
14 gを得た。 収率： 38 %。
¾ー丽 R(CDC13) δ (ppm) ： 1.23-4.34(l4H,m), 4.65-5.01 (IH, m), 5.17— 5.28(lH,m), 6.56(lH，d), 7.09-7.41(1 lH,ra). MS (FAB (M+H) ) + (m/z) ： 463.
実施例 2
1— [ [ (2R) — 1— (2, 2—ジフエ二ルァセチル） -4- (1， 3—チアゾ ル一 2—ィル） へキサヒドロ一 2—ピラジュル] メチル] _ 3—ピロリジノン オギザリルクロリド （0. 033mL) の無水塩化メチレ （3mL) 溶液に一 40°Cでジメチルスルホキシド （0. 054mL) の無水塩化メチレン溶液 （1 mL) を加え 30分攪拌した。 その後 1一 [ (2R) — 2_ [ [ (3 S) _3_ ヒドロキシテトラヒドロー 1 H—ピロ一ルー 1—イスレ] メチノレ] -4- (1, 3 - チアゾルー 2_ィル） テトラヒ ドロ _1 (2H) —ビラジニル] —2, 2—ジフエ ニル一 1一エタノン（0. 14 g) の無水塩ィ匕メチレン溶液 (3mL)を滴下し、 同じく一 40°Cで窒素気流下 2時間攪拌した。 次にトリェチルァミン （0. 2 m L) を加え、 温度を一 20°Cまで上げて 30分攪拌後、 水 （3mL) を加える。 室温に戻してからクロ口ホルムで抽出し、 水洗、 乾燥後、 溶媒を減圧濃縮し、 残 渣をシリカゲルクロマトグラフィ一にて精製を行い淡黄色油状物として標記目的 物質 0. 087 gを得た。 収率： 63。
¾ - NMR(CDC13) δ (ppm) ： 1.58 - 1.68 (IH, m), 2.38 (2H, t), 2.69- 3.29 (8H, m)， 3.75-4.13(3H,m), 4.68-5.04(lH,ra), 5.22 (IH, s), 6.58(lH，d), 7.11-7.39(llH,m). MS (FAB (M+H) ) + (m/z) ： 461.
実施例 3
2- [1— [ [ (2R) —1— (2， 2—ジフエニノレアセチノレ） -4- (1, 3- チアゾノレ _2—ィノレ） へキサヒドロ一 2—ピラジュル] メチル] 一 3—ピロリジ ニリデン] 酢酸ェチノレ
ジェチルホスホノ酢酸ェチル （0. 05 g) のテトラヒドロフラン溶液 （4m L) に氷冷下、 水素化ナトリウム油性 （60%) (0. 01 g) を加え 15分攪 拌し、続いて 1一 [ [ (2R) —1ー （2, 2—ジフエ二ルァセチル) -4- (1, 3 _チアゾルー 2 _ィル） へキサヒドロー 2—ピラジニル] メチル] —3—ピロ リジノン （0. 092 g) のテトラヒドロフラン溶液 (4mL) を加えた後、 7 0°Cで 1時間加熱した。 反応液に飽和贪塩水 (8mL) を加え、 酢酸ェチルで抽 出し、 水洗、 乾燥後、 溶媒を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー にて精製を行い淡黄色油状物として標記目的物質 0. 068 gを得た。 収率： 5 0%。
¾-NMR (CDC13) 5 (ppm)： 1.17—1.39 (3H， m)， 2.35—4.33 (16H， ra)， 4.67—5.33 (2H, m) , 5.76 (1H, s), 6.49-6.64(lH,tn), 7.10-7.42(llH,m). MS (FAB (M+H) ) + (m/z) ： 531. 実施例 4
2- [1- [ [ (2 R) — 1— (2， 2—ジフエュルァセチル） -4- (1, 3- チアゾルー 2—ィル） へキサヒドロ一 2—ピラジュル] メチル] —3—ピロリジ ニリデン] 酢酸
2 - [1— [ [ (2 R) - 1 - (2, 2—ジフエ二ルァセチル） ー4一 （1， 3 —チアゾルー 2 _ィル） へキサヒドロ一2—ピラジ -ル] メチル] 一 3—ピロリ ジニリデン] 酢酸ェチル （0. 068 g) をメタノール （3mL) 、 ジォキサン (3mL)、 1規定水酸化ナトリウム （3mL) に溶解させ、 40°Cで 2時間攪拌 した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水 （10mL) を加え、 2°/0クェン酸水溶液 で p Hの値を 5〜 6としてからクロロホルムで抽出し、 溶媒を減圧濃縮し、 残渣 をエーテルにより結晶化させて淡黄色不安定粉末の標記目的物質 0. 053 gを 得た。 収率： 75 %。
¾-NMR(CDCl3) δ (ppm)： 2.27-4.14 (14H, m)， 4.68-5.86 (3H， m)， 6.51-6.67 (1H, m)， 7.04-7.44(llH,m). MS (FAB (M+H) ) + (m/z) ： 503.
実施例 5
2- (3, 4—ジクロルフエニル） 一1— [ (2R) -2- [ [ (3 S) — 3— ヒドロキシテトラヒドロー 1 H—ピロール一 1 _ィル] メチノレ] -4- (1， 3— チアゾル一 2—ィル） テトラヒドロー 1 (2H) —ピラジェル] 一 1一エタノン 実施例 1と同様に行うことにより、 2— （3, 4—ジクロルフエニル） 一 1_ [ (2 S) -2- [ [ (3 S) 一 3—ヒドロキシテトラヒドロー 1H—ピロ一ノレ — 1一ィル] メチル] テトラヒドロー 1 (2H) —ピラジニル] 一 1一エタノン
(0. 29 g) から、 淡黄色油状物の標記目的化合物 0. l gを得た。 収率： 2 80ん
-丽 (CD 3) δ (ppm) ： 1.66-3.46(l2H,ra), 3.56—4.97 (6H， m) , 6.60(lH,d), 7.03-7.57 (4H, m) . MS (FAB (M+H) ) + (m/z) ： 455.
実施例 6
1一 [ [ (2 R) —1— [2— （3， 4—ジクロルフエニル） ァセチル] 一 4— (1， 3—チアゾルー 2—^ fル） へキサヒドロー 2—ピラジニル] メチル] - 3 - ピロリジノン
実施例 2と同様に行うことにより、 2— （3， 4ージクロルフエニル） 一 1— [ (2R) 一 2— [ [ (3 S) —3—ヒドロキシテトラヒドロ一1H—ピロ一ノレ ― 1一ィル]メチル]一 4一（ 1 , 3—チアゾル一 2—ィル）テトラヒドロー 1 (2 H) ーピラジュル] ) 一 1一エタノン （0. l g) 力 ら、 淡黄色油状物の標記目 的化合物 0. 06 gを得た。 収率： 58 %。
-麵 R (CDC13) δ (ppm) ： 1.68-3.04(12H, m) , 3.57-4.17 (4H, m)， 6.97 (1H， d)， 6.92-7.55 (4H, m) . MS (FAB (M+H) ) + (m/z) ： 453.
実施例 7
2— [1 - [ [ (2R) - 1 - [2— (3, 4—ジクロロフユニル） ァセチル] —4一 （1， 3—チアゾル一 2—ィノレ） へキサヒドロ一 2—ピラジ二ノレ] メチル] — 3—ピロリジエリデン] 酢酸ェチル
実施例 3と同様に行うことにより、 1_ [ [ (2R) — 1一 [2— （3, 4— ジクロルフエニル） ァセチル] -4- (1， 3—チアゾルー 2—ィノレ） へキサヒド 口一 2—ピラジェル] メチル] 一 3—ピロリジノン （0. 05 g) から、 淡黄色 油状物の標記目的物質 0. 04 gを得た。 収率： 64 %。
ー應 R (CDC13) 5 (ppm) ： 1.19—1.37 (3H， m)， 1.60-5.04 (18H， m)， 5.76 (1H， s) , 6.94-7.54(4H,m). MS (FAB (M+H) ) + (m/z) ： 523.
実施例 8
2- [1— [ [ (2R) —1— [2- (3, 4—ジクロロフエニル） ァセチル] —4— (1， 3—チアゾルー 2—ィル） へキサヒドロ一 2—ピラジュル] メチル] 一 3 _ピロリジニリデン] 酢酸
実施 f列 4と同様に行うことにより、 2— [1- [ [ (2R) 一 1一 [2- (3， 4—ジクロロフエ二ノレ） ァセチノレ] 一 4— (1, 3—チアゾノレ一 2—ィノレ） へキサ ヒドロー 2—ピラジュル] メチル] 一 3—ピロリジニリデン] 酢酸ェチル （0.
04 g )から、淡黄色不安定粉末の標記目的物質 0. 03 gを得た。収率： 80 °ん ¾-NMR(CDCl3) δ (ppm) ： 2.12—5.16 (18H， m), 5.45-5.85(lH,m), 6.60(lH，s), 6.92-7.49 (4H, m) . MS (FAB (M+H) ) + (m/z) ： 495.
実施例 9
2— (3， 4ージクロノレフエ二ノレ） 一 1一 [ (2 R) -2- [ (3—ヒドロキシ ピぺリジノ）メチル] -4- (1, 3一チアゾルー 2—ィル）テトラヒドロ一 1 (2 H) —ビラジニル] 一 1一エタノン
実施例 1と同様に行うことにより、 2— （3， 4ージクロルフエニル） 一 1— [ (2 S) -2- [ (3—ヒドロキシピペリジノ） メチル]テトラヒドロ一 1 (2 H) —ビラジニル] 一 1—エタノン (0. 4 g) 力 ら、 淡黄色油状物の標記目的 物質 0. 13 gを得た。 収率： 26 %。
¾-腿 (CDC13) δ (ppm) ： 1.37-1.99 (4H, m)， 2.10-2.72 (5H， m)， 2.88-3.41 (3H， m)， 3.52-4.15 (5H， m)， 4.29—4.96 (1H, m)， 6.60 (1H， s)， 7.00-7.47 (4H, m) . MS (FAB (M+H) ) + (m/z) ： 469.
実施例 10
1一 [ (2R) 一 2— [ (3—ヒドロキシピペリジノ） メチル] —4一 (1, 3 —チアゾル一 2—ィル） テトラヒドロ一 1 (2H) —ピラジェル] -2- [4-
(トリフルォロメチル） フエニル] 一 1—エタノン
実施例 1と同様に行うことにより、 1一 [ (2 S) — 2— [ (3—ヒ ドロキシ ピペリジノ） メチル]テトラヒドロー 1 (2H) —ピラジェル] —2— [4— （ト リフルォロメチル） フエニル] 一 1一エタノン （0. 063 g) から、 淡黄色油 状物の標記目的物質 0. 01 gを得た。 収率： 13°ん
¾- MR (CDC13) δ (ppm)： 1.35-3.20 (15.5H, ra) , 3.65-4.82 (5.5Η, m)， 6.58-7.72 (6H m). MS (APCI(M+H)) + (m/z) ： 469. 実施例 11 .
1一 [ (2 R) -2- [ [ (3—ヒドロキシピぺリジノ） メチル] -4- (2- ピラジル） テトラヒドロ一 1 (2H) —ピラジニル] -2, 2—ジフエ二ルー 1 - エタノン
実施例 1と同様に行うことにより、 1一 [ (2R) — 2— [ [ (3—ヒドロキ シピペリジノ） メチノレ] テトラヒドロー 1 (2H) —ピラジ二ノレ] 一 2, 2—ジフ ェニルー 1一エタノン （1. 5 g) から、 淡黄色油状物の標記目的物質 0. 4 g を得た。 収率： 22。に
Figure imgf000024_0001
δ (ppm) ： 1.41-3.29(15H,m), 3.68-5.02(4H,m), 5.21(lH，s), 7.13-7.41(10H,m), 7.84(lH，d)， 8.02(lH,s), 8.10 (IH, d).
MS (FAB(M+H)) + (m/z) ： 472.
実施例 12-
1一 [ (2R) 一 2— [ [ (3 S) 一 3—ヒドロキシテトラヒドロー 1H—ピロ ール一 1一ィル] メチル] —4— (2—ビラジル） テトラヒドロ _1 (2H) ― ピラジ二ノレ ] _ 2， 2—ジフエニノレー 1一エタノン
実施イ列 1と同様に行うことにより、 1— [ (2 S) — 2— [ [ (3 S) — 3— ヒドロキシテトラヒドロ一 1H—ピロ一ルー 1ーィノレ] メチノレ] テトラヒドロ一
1 (2 H) 一ピラジニル]一 2, 2—ジフエ二ルー 1—エタノン（0. 7 g)から、 淡黄色油状物の標記目的物質 0. 3 gを得た。 収率： 36%。
¾— NMR(CDC13) δ (ppm) ： 1.60 - 3.29(13H，m)， 3.76-5.00 (4H,m), 5.24 (IH, d), 7.02 - 7.43(10H，m)， 7.83(lH，d)， 8.00 (IH, t), 8.14 (IH, t) . MS (FAB (M+H) ) + (m/z) ： 458.
実施例 13
1— [2- [ [ (3 S) 一 3—ヒドロキシテトラヒドロー 1 H—ピロ一ルー 1― ィル] メチル] -4- (2—ピリミジル） テトラヒドロ一 1 (2H) —ピラジ二 ノレ] 一 2， 2—ジフエ二ノレ一 1一エタノン
実施例 1と同様に行うことにより、 1— [2— [ [ (3 S) —3—ヒドロキシ テトラヒドロ一 1 H—ピロール一 1ーィノレ] メチル] テトラヒドロー 1 (2H) —ピラジュル] 一 2， 2—ジフエ二ルー 1一エタノン （0. l g) 力 ら、 淡黄色油 状物の標記目的物質 0. 012 gを得た。 収率： 10°/0。
¾-蘭 R(CDC13) δ (ppm) ： 1.63-3.30(13H,m), 3.62-5.34(4H,m), 6.50(lH,q), 7.08-7.47(10H,m), 8.25-8.33 (2H, m) . MS (FAB (M+H) ) + (m/z) ： 458.
実施例 14
2— [4- (トリフルォロメチル） フエニル] - 1 - [ (2R) -2- [ [ (3 S) 一 3—ヒドロキシテトラヒドロー 11- I一ピロ一ノレ一 1ーィノレ] メチル] —4 一 （1, 3—チアゾルー 2—ィル） テトラヒドロ一 1 (2H) —ピラジ -ル] - 1 一エタノン
実施例 1と同様に行うことにより、 2_ [4- (トリフルォロメチル） フエ二 ル] 一 1_ [ (2 S) —2— [ [ (3 S) 一 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロ一 1H —ピロール一 1一ィル] メチル] テトラヒドロ一 1 (2H) —ピラジェル] — 1 —エタノン （0. 63 g) から、 淡黄色油状物の標記目的化合物 0. 26 gを得 た。 収率： 34。に
-腿 (CDC13) δ (ppm)： 1.89-5.31 (19H， m) , 6.64-7.73 (6H， m)， 7.03-7.57 (4H， ra) . MS (APCI(M+H)+) (m/z) ： 455.
実施例 15
2- [1— [ [ (2R) —1— [2— [4— （トリフルォロメチル） フエニルァ セチル] -4- (1, 3 _チアゾルー 2—ィル） へキサヒドロ一 2—ピラジニル] メチル] —3—ピロリジユリデン] 酢酸ェチル
実施例 3と同様に行うことにより、 1一 [ [ (2R) —1一 [2— [4一 （ト リフルォロメチル） フエ-ルァセチル] ] -4- (1， 3—チアゾル一2—ィル） へキサヒドロ一 2—ピラジエル] メチノレ] —3—ピロリジノン （0. 12 g) 力、 ら、 淡黄色油状物の標記目的物質 0. 08 gを得た。 収率： 59%。
¾-NMR (CDC13) δ (ppm) ： 1.25-1.37 (7.5H, m) , 2.44-5.03 (15.5Η， m) , 5.77 (0.5Η, brs)， 6.61(0.5Η, brs), 7.17-7.58(5H,tn). MS(APCI (M+H)) + (m/z) ： 523.
実施例 16
2— [1— [ [ (2R) -1- [2- [4一 （トリフルォロメチル） フエニルァ セチル]]一 4— (1, 3—チアゾルー 2—^ ル）へキサヒドロ一 2—ピラジュル] メチル] 一 3—ピロリジニリデン] 酢酸 実施例 4と同様に行うことにより、 2— [1- [ [ (2R) 一 1— [2- [4 ― (トリフルォロメチル） フエ-ノレァセチノレ] ] -4- (1, 3—チアゾルー 2— ィル） へキサヒドロー 2—ピラジニル] メチル] —3—ピロリジユリデン] 酢酸 ェチル（0. 08 g)力 ら、淡黄色不安定粉末の標記目的物質 0. 02 gを得た。 収率： 20 %。
¾- MR(CDC13) δ (ppm) ：
1.22-5.63 (19H, m)， 6.60-6.62 (0.5HH, m) , 7.18-7.71 (5.5Η, m) . MS (APCI (M+H)) + (m/z ) ： 495.
実施例 17
1— [ (2 R) —2— [ (3—ヒドロキシピペリジノ） メチル] —4— (1, 3 一チアゾルー 2 _ィル） テトラヒドロ一 1 (2H) —ピラジニル] —2, 2—ジフ ェニノレー 1ーェタノン
実施列 1と同様に行うことにより、 1_ [ (2R) -2- [ [ (3—ヒドロキ シピペリジノ） メチノレ] テトラヒドロー 1 (2H) —ビラジ二/レ] 一 2, 2—ジフ ェニル _1一エタノン （1.0 g) から、 淡黄色油状物の標記目的物質 0. 6 gを 得た。 収率： 49 %。
- NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.40-3.29 (15H, m) , 3.66-4.10 (3Η, m)， 4.63-5.27 (2H, m)， 6.56 (1H, ΐ), 7.11-7.48(llH,m). MS (APCI (M+H) ) + (m/z) ： 477.
実施例 18
1一 [ [ (2R) — 1_ (2， 2—ジフエ二ルァセチル） _4一 （1, 3—チアゾ ル一2—ィル） へキサヒドロ _ 2—ピラジニル] メチル] —3—ピペリジノン 実施例 2と同様に行うことにより、 1_ [ (2R) — 2— [ (3—ヒドロキシ ピペリジノ）メチル]一 4一（1， 3—チアゾルー 2—ィル）テトラヒドロー 1 (2 H) ーピラジュル] —2, 2—ジフエニル一 1一エタノン （0. 33 g) から淡黄 色油状物の標記目的物質 0. 17 gを得た。 収率： 54 %。
¾- MR (CDC13) δ (ppm)： 1.24-1.91 (8H， m)， 2.32-3.19 (12H, m) , 3.75-5.21 (4H, m) ,
6.57 (1H, d, J=3.4 Hz), 7.15 (1H， d, J=3.4 Hz) , 7.16—7.40 (10H， m) . MS (APCI ( + H))+(m/z) ： 475.
実施例 19 2- [1— [ [ (2R) 一 1— (2， 2—ジフエ二ルァセチル） _4 (1, 3- チアゾルー 2—ィル） へキサヒドロー 2—ピラジニル] メチル] —3—ピペリジ ユリデン] 酢酸ェチル
実施例 3と同様に行うことにより、 1一 [ [ (2R) — 1— (2， 2—ジフエ 二ルァセチル) —4— (1, 3一チアゾルー 2—ィル) へキサヒドロー 2—ピラジ ニル] メチル] 一 3—ピベリジノン （0. 16 g) から淡黄色油状物の標記目的 物質 0. 10 gを得た。 収率： 55 %。
ー丽 R (CDC13) δ (ppm)： 1.16-1.30 (3H, ra) , 1.66—1.69 (2Η， m)， 2.26-4.19 (16H, m)， 4.69-5.72 (3H, m), 6.54- 6.58 (IH, m), 7.13-7.47(llH,m). MS (APCI (M+H)) + (m/z) ： 545.
実施例 20
2— [1— [ [ (2R) - 1 - (2, 2—ジフエ二ルァセチル） -4- (1, 3- チアゾル一 2—ィル） へキサヒドロ一 2—ビラジニル] メチル] — 3—ピぺリジ ニル] 酢酸ェチル
2- [1- [ [ (2 R) — 1一 （2, 2—ジフエ二ルァセチル） 一 4— (1, 3 —チアゾノレ一 2—ィノレ） へキサヒドロー 2—ピラジュノレ] メチノレ] —3—ピペリ ジニリデン] 酢酸ェチル （ 0. 1 g ) のメタノール溶液中に 10 %パラジゥム炭 素 （0. 2 g) を加え、 室温下 1気圧にて 6時間水素接触還元した。 反応後、 触 媒を濾別し濾液を減圧濃縮して、 残渣に水 （2 OmL) と 5 %炭酸ナトリゥム水 溶液 （2 OmL) を加えてクロ口ホルムで抽出し、 水洗、 乾燥後、 溶媒を減圧濃 縮して淡黄色油状物として標記目的物質 0. 01 gを得た。 収率： 14%。
1H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 0.99— 1.19(1H， m)， 1.20-1.27 (3H, m) , 1.51-3.36(15H,m), 3.74-4.16 (5H, m), 4.68-4.95 (IH, m), 5.20- 5.49(1H， m), 6.55 - 6.87 (IH, m) , 7.1
3- 7.36(1 lH，m). MS(APCI (M+H)) + (m/z) ： 547.
実施例 21
2— [1— [ [ (2 R) —1— (2, 2—ジフエ二ルァセチル） 一 4一 (1, 3- チアゾル一 2—ィル） へキサヒドロ一 2—ビラジニル] メチル] 一 3—ピベリジ ニル] 酢酸
実施例 4と同様に行うことにより、 2— [1ー [ [ (21 —1— (2， 2—ジ フエニノレアセチノレ） 一4一 （1， 3—チアゾノレー 2—ィノレ） へキサヒ ドロ _ 2—ピ ラジュル] メチル] 一 3—ピペリジニル] 酢酸ェチル （0. O l g) から白色不 安定粉末の標記目的物質 0. 01 gを得た。 収率： 95%。
¾ - NMR(CDC13) δ (ppm) ： 1.25—4.17 (18H,m)， 5.41-5.66 (2H,m), 6.58—6.60 (1H， m)， 7.12-7.39(12H,m). MS (APCI (M+H)) + (m/z) ： 519.
実施例 22
3 ~ [1 - [ [1 - (2, 2—ジフエ二ルァセチル） 一4一 （2—ピリジニル） へ キサヒドロ一 2—ピラジニル] メチル] —3—ピロリジニル] プロパン酸ェチル 参考例 3と同様に行うことにより、 [1— (2, 2—ジフエ二ルァセチル） 一 2 —ホルミル一 4一 （2—ピリジニル） ] ピぺラジン （0. 07 g) と 3— (3— ピロリジニル） プロパン酸ェチル （0. 07 g) から淡黄色油状物の標記目的物 質 0. 06 gを得た。 収率： 65 %。
¾-则 R(CDC13) δ (ppm) ： 1.20 - 1.37(3H, m), 1.40-4.93(20H, m), 5.17- 5.35 (1H， m) , 6.54-6.70 (2H, ra) , 7.10- 7.53 (11H, m) , 8.02 - 8.16 (1H, m) . MS (FAB (M+H) ) + (m/z) ： 541.
実施例 23
3 - [1 - [ [1 - (2, 2—ジフエ二ルァセチル） 一 4一 （2—ピリジニノレ） へ キサヒドロ一 2—ピラジニル] メチル] 一 3 _ピロリジニル] プロパン酸
実施例 4と同様に行うことにより、 3_ [1— [ [1— (2， 2—ジフエニルァ セチル） 一4一 （2—ピリジニノレ） へキサヒドロー 2—ピラジ -ル] メチノレ] ― 3—ピロリジニル] プロパン酸ェチル （0. 06 g) から白色不安定粉末の標記 目的物質 0. 05 gを得た。 収率： 96%。 ■ - NMR(CDC13) δ (ppm) ： 1.40-5.58 (22H, m)， 6.52-6.68 (2H, m), 7.12-7.51 (11H, m), 8.04-8.15(lH,ra). MS (FAB (M+H) ) + (m/z) ： 513.
実施例 24
2— [ [1— [ [1- (2， 2—ジフエ二ルァセチル） -4- (2—ピリジニル） へキサヒドロ _ 2—ピラジュノレ] メチノレ] — 3—ピロリジニノレ] ォキシ] 酢酸メ チル
参考例 3と同様に行うことにより、 [1— (2, 2—ジフエ二ルァセチル） 一 2 一ホルミル一 4— (2—ピリジニル） ] ピぺラジン （0. 07 g) と 2— （3— ピロリジニルォキシ） 酢酸メチル （0. 07 g) から淡黄色油状物の標記目的物 質 0. 01 gを得た。 収率： 10 %。
-腿 (CDC13) δ (ppm) ： 1.16-4.95 (通， m) , 3.73 (3Η, s)， 5.18—5.37 (IH, m)， 6.54 -6.74(2H,m), 7.13- 7.57 (11H， m)， 8.03- 8.18 (1H， m) . MS (FAB (M+H) ) + (m/z) ： 52 9.
実施例 25
2— [ [1— [ [1— (2, 2—ジフヱ二ルァセチル） 一4一 （2—ピリジニル） へキサヒドロ一 2 _ピラジニル] メチノレ] 一 3 _ピロリジニル] ォキシ] 酢酸 実施例 4と同様に行うことにより、 2— [ [1一 [ [1_ (2， 2—ジフエニル ァセチル） -4- ( 2—ピリジ-ル） へキサヒドロ一 2—ビラジニル] メチル] — 3—ピロリジニノレ] ォキシ] 酢酸メチル （ 0. 01 g ) から白色不安定粉末の 標記目的物質 0. 01 gを得た。 収率： 91°ん
¾ -丽 R (CDC13) δ (ppm) ： 1.60-5.30 (20H, m)， 6.39-6.66 (2H, ra)， 6.90-7.48 (11H， m)，
7.96-8.15(lH,m). MS (FAB (M+H) ) + (m/z) ： 515.
実施例 26
2- [ [1 - [■ [1 - (2， 2—ジフエ-ルァセチル） _4— (2—ピリジニル） へキサヒドロー 2—ビラジ -ル] メチル] — 3—ピロリジエル] スルファ二ノレ] 酢酸メチル
参考例 3と同様に行うことにより、 1一 （2, 2—ジフエ二ルァセチル） _2— ホルミル一 4_ (2—ピリジニル） ] ピぺラジン 0. 07 gと 2— (3—ピロリ ジニルスルファニル） 酢酸メチル （0. 07 g) から淡黄色油状物の標記目的物 質◦ . 03 gを得た。 収率： 29 %。
_腿 (CDC13) δ (ppm) ： 1.45-4.97 (18H, m)， 3.73 (3H， s)， 5.18—5.32 (1H， m)， 6.52 -6.76 (2H, m), 7.10-7.54(llH,m), 8.03- 8.17 (1H， m) . MS (FAB (M+H) ) + (m/z) ： 54 5. . .
実施例 27
2— [ [1一 [ [1— (2, 2—ジフエ二ルァセチル） 一4一 （2—ピリジニノレ） へキサヒドロー 2—ピラジニル] メチル] —3—ピロリジニノレ] スルファニル] 酢酸
実施例 4と同様に行うことにより、 2— [ [1— [ [1— (2, 2—ジフエ二ノレ ァセチル） 一 4一 （ 2—ピリジ-ル） へキサヒドロー 2—ビラジ -ル] メチル] 一 3—ピロリジニ ] スルファニル] 酢酸メチル （0. 03 g) から白色不安定 粉末の標記目的物質 0. 03 gを得た。 収率： 92 %。
^-NMR (CDC13) δ (ppm) ： 1.72—6.01 (20H， m) , 6.51-6.70 (2H, m)， 7.13-7.55 (11H， m) , 8.03-8.19(lH,m). MS (FAB (M+H) ) + (m/z) ： 531.
実施例 28
1— [2- [ [ (3 S) 一 3—ヒドロキシテトラヒドロー 1 H—ピロール一 1一 ィル] メチノレ] —4—フエニルテトラヒドロー 1 (2H) —ピラジュル] -2,
2—ジフエ二ノレ一 1一エタノン
参考例 3と同様に行うことにより、 [1— (2， 2—ジフエ二ルァセチル） 一2 —ホルミル一 4—フエニル] ピぺラジン （0. 04 g) と 3 (S) —ピロリジノ ール （0. 02 g) から淡黄色油状物の標記目的物質 0. O l gを得た。 収率： 22 %。
¾-NMR (CDCI3) δ (ppm) ： 1.68-3.86 (14H, m)， 3.99—4.37 (IH, m)， 4.64-4.97 (IH, m) , 5.20-5.34 (IH, m)， 6.78-6.92 (2H， m)， 7.14-7.41 (13H, m) . MS (FAB (M+H) ) + (m/z) ： 456.
試験例 1 κ:—ォピオイド受容体親和性試験
ヒトに一オビオイド受容体がエンコードされたプラスミドを CHO細胞に、 Tris 一 HC1バッファー （pH7. 4) を用いる標準的な方法で恒常的形質転換したうち の膜の部分を用いた。 その膜の 30 gを 0. 6 nM[¾]DPNとともに 25°Cで 1 時間ィンキュベートした。測定は、マグアイャらの方法 (Eur. J. Pharmacol. , 213; 219-225, 1992)で被験薬の κ;ーォピオイド受容体親和性を測定した。 試験結果を 表 1に示す。 Ki (nM)
実施例 1の化合物 2. 41
実施例 1 2の化合物 5. 85
実施例 1 7の化合物 158 試験例 2 摘出モルモット回腸標本での作用
体重 4 0 0 g前後の Hartley系雄性モルモットを用いた。 回盲から胃幽門側部 へ 1 5〜 3 0 eraの回腸を摘出し、 アウエルバッハ神経叢を含む縦走筋標本を作製 し、 岡らの方法（Eur. J. Pharmacol. , 77; 137-141， 1982)を用いて回腸収縮に対 する抑制作用として、 被験薬のォピオイド受容体ァゴニスト活性を測定した。 ァ ゴニスト活性の大きさは 5 0 %収縮抑制濃度で示した。 なお、 被験薬がオビオイ ドアゴニス トであるこ とは、 選択的 / c —オビオイ ド拮抗薬である nor-BNI (nor-Binaltorphimine dihydrochloride)による措几で確認した。 試験結 果を表 2に示す。
表 2
Figure imgf000031_0001
産業上の利用可能性
本発明化合物 （I ) は、 /c—ォピオイド受容体作用を有し、 痛み、 炎症、 関節 炎、 咳、 喘息、 排尿障害、 下痢等の消化管運動障害、 消化不良、 又は搔痒もしく は皮膚疾患の予防及び Z又は治療用の医薬として有用である。

Claims

次の一般式 （I )
Figure imgf000032_0001
ョ一口
[式中、 Xは置換基を有することもあるフエ二ル基を示し； Yは水素原子又は置 の
換基を有することもあるフエ二ル基を示し； R1及ぴ R2は同一又は異なって、 置 換基を有することもある -6アルキル基を示す力、 又は隣接する窒素原子と一緒 囲
になって置換基を有することもある 4〜 6員の窒素含有複素環を構成してもよく； Zは置換基を有することもある c6 ^ァリール基又は置換基を有することもあるへ テロァリ一ル基を示す。 ]で表される N—ァリール又は N—へテロアリ一ルビペラ ジン誘導体又はその塩。
2 . Xがハロゲン原子、 ノ、ロゲノ CMアルキル基、 Ci— 6アルキル基、 C wアル コキシ基、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 シァノ基、 アルカノィル基、 力/レバモ ィル基、 カルボキシル基、 カルボキシ アルキル基、 アルカノィルォキシ 基、 ニトロ基、 スルホンアミ ド基及び アルキルスルホニル基から選ばれる 1 〜 5個の置換基を有することもあるフエ二 基を示し； Υが水素原子であるか又 はハロゲン原子、ハロゲノ Cwアルキル基、 アルキル基、 CMアルコキシ基、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 シァノ基、 アルカノィル基、 力ルバモイル基、 力 ルポキシル基、 カルボキシ d_6アルキル基、 Cwアルカノィルォキシ基、 ニトロ 基、 スルホンアミド基及び Cwアルキルスルホニル基から選ばれる 1〜 5個の置 換基を有することもあるフエ二ル基を示し； R1及び R2が同一又は異なって、 置 換基を有することもある _6アルキル基である力、 又は隣接する窒素原子と一緒 になって、 ヒドロキシ基、 ォキソ基、 C1-6アルキル基、 C 2-6ァルケエル基、 Cw アルコキシ基、 ヒドロキシ C アルコキシ基、 カルボキシ C1-6アルコキシ基、 力 ルボキシ アルキル基、 アルコキシカルポニルアルキリデン基、 カルボキ シアルキリデン基、 アルコキシカルボ二ルじ^アルキル基、 6アルコキシ カルボニル アルコキシ基、 アルコキシカルボ二ルじ^アルキルチオ基、 カルボキシ C Mアルキルチオ基及び Cwアルカノィルォキシ基から選ばれる 1〜 2個の置換基を有することもある 4 ~ 6員の窒素含有複素環を構成してもよく ； Zがハロゲン原子、 ハロゲノ アルキル基、 アルキル基、 6アルコキシ 基、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 シァノ基、 Cwアルカノィル基、力ルバモイル基、 カルボキシル基、 カルボキシ アルキル基、 アルカノィルォキシ基、 ニト 口基、 スルホンァミド基及びスルフィノ アルキル基から選ばれる 1〜 3個の 置換基を有することもあるフエニル基もしくはナフチル基又はピロリル基、 フリ ル基、 チェニル基、 ピラゾリル基、 イソチアゾリル基、 イミダゾリル基、 ォキサ ゾリル基、 チアゾリル基、 ピリジル基、 ピリダジエル基、 ビラジニル基、 ピリミ ジニノレ基、 ベンゾピロリノレ基、 ベンゾフラ二ノレ基、 ベンゾチェ二ノレ基、 ベンゾピ ラゾリノレ基、 ベンゾイソキサゾリノレ基、 ベンゾイソチアゾリノレ基、 ベンゾイミダ ゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 キノリル基、 イソキノ リル基、 シンノリニル基、 フタラジェル基、 キナゾリニル基もしくはキノキサリ 二ル基を示すものである請求項 1記載の N—ァリール又は N—へテロァリ一ルビ ペラジン誘導体又はその塩。
3 . Xがハロゲン原子、 ノヽロゲノ アルキル基及び C^ 6アルキルスルホニル 基から選ばれる 1〜 3個の置換基を有することもあるフエ二ル基を示し； Yが水 素原子又はフエ二ル基を示すものである請求項 1記載の N—ァリール又は N—へ テロァリ一ルビペラジン誘導体又はその塩。
4 . 請求項 1〜 3のいずれか 1項記載の N—ァリール又は N—へテロアリール ピぺラジン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。
5 . 痛み、 炎症、 関節炎、 咳、 喘息、 排尿障害、 消化管運動障害、 消化不良、 又は搔痒もしくは皮膚疾患の予防及ぴ Z又は治療剤である請求項 4記載の医薬。
6 . 次の一般式 （I I ) . :
Figure imgf000034_0001
[式中、 X、 Y、 R1及び R2は前記定義の通りであり ； R5は水素原子又は C7_26ァ ラルキル基を示す。 ]で表されるピぺラジン誘導体又はその塩。
7 . Xがハロゲン原子、 ハロゲノ C Mアルキル基、 アルキル基、 アル コキシ基、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 シァノ基、 Cwアルカノィル基、 カルパモ ィル基、 カルボキシル基、 カルポキシ アルキル基、 アルカノィルォキシ 基、 ニトロ基、 スルホンアミ ド基及び アルキルスルホニル基から選ばれる 1 〜 5個の置換基を有することもあるフエ二ル基を示し； Yが水素原子である力、又 はハロゲン原子、ハロゲノ C 6アルキノレ基、 アルキル基、 Cwアルコキシ基、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 シァノ基、 アルカノィル基、 力ルバモイル基、 力 ルポキシル基、 カルボキシ アルキル基、 〇Μアルカノィルォキシ基、 ニトロ 基、 スルホンァミド基及び アルキルスルホニル基から選ばれる 1〜 5個の置 换基を有することもあるフエ二ル基を示し； R 1及ぴ R2が同一又は異なって、 置 換基を有することもある -6アルキル基である 、 又は隣接する窒素原子と一緒 になって、 ヒ ドロキシ基、 ォキソ基、 6アルキル基、 C 2 6アルケニル基、 6 アルコキシ基、 ヒドロキシ d_6アルコキシ基、 カルボキシ アルコキシ基、 力 ルポキシ アルキル基、 アルコキシカルポ^ルアルキリデン基、 カルボキ シアルキリデン基、 アルコキシカルボニル アルキル基、 アルコキシ カルボニル アルコキシ基、 アルコキシカルボ-ル アルキルチオ基、 カルボキシ Cwアルキルチオ基及び アル力ノィルォキシ基から選ばれる 1〜 2個の置換基を有することもある 4〜 6員の窒素含有複素環を示すものである請 求項 6記載のピペラジン誘導体又はその塩。
8 . Xがハロゲン原子、 ハロゲノ Cwアルキル基及び アルキルスルホニル 基から選ばれる 1〜 3個の置換基を有することもあるフエ二ル基を示し； Yが水 素原子又はフェエル基を示すものである請求項 6記載のピぺラジン誘導体又はそ εε
。單
ΖξΟΙΟΟ/tOOZdr/Ud LLZtLO/tOOZ OAV
PCT/JP2004/001052 2003-02-19 2004-02-03 Ｎ－アリール又はｎ－ヘテロアリールピペラジン誘導体及びそれを含有する医薬 WO2004074277A1 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005502674A JP4499034B2 (ja) 2003-02-19 2004-02-03 Ｎ−アリール又はｎ−ヘテロアリールピペラジン誘導体及びそれを含有する医薬

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003-040587 2003-02-19
JP2003040587 2003-02-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2004074277A1 true WO2004074277A1 (ja) 2004-09-02

Family

ID=32905254

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2004/001052 WO2004074277A1 (ja) 2003-02-19 2004-02-03 Ｎ－アリール又はｎ－ヘテロアリールピペラジン誘導体及びそれを含有する医薬

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JP4499034B2 (ja)
WO (1) WO2004074277A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009044883A1 (ja) * 2007-10-05 2009-04-09 Toray Industries, Inc. モルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする皮膚性状改善治療薬

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0343900A2 (en) * 1988-05-23 1989-11-29 Glaxo Group Limited Piperazine compounds
JPH03163067A (ja) * 1989-08-11 1991-07-15 Sankyo Co Ltd アリール酢酸アミド誘導体
WO1997032857A1 (en) * 1996-03-08 1997-09-12 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0343900A2 (en) * 1988-05-23 1989-11-29 Glaxo Group Limited Piperazine compounds
JPH03163067A (ja) * 1989-08-11 1991-07-15 Sankyo Co Ltd アリール酢酸アミド誘導体
WO1997032857A1 (en) * 1996-03-08 1997-09-12 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NAYLOR A, ET AL: "A potent new class of kappa-receptor agonist: 4-substituted 1-(arylacetyl)-2-((dialkylamino)methyl)piperazines", JOURNAL OF MEDICAL CHEMISTRY, vol. 36, no. 15, 1993, pages 2075 - 2083, XP002920054 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009044883A1 (ja) * 2007-10-05 2009-04-09 Toray Industries, Inc. モルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする皮膚性状改善治療薬
CN101848714A (zh) * 2007-10-05 2010-09-29 东丽株式会社 以吗啡喃衍生物或其药理学上允许的酸加成盐为有效成分的皮肤性状改善治疗药
AU2008308005B2 (en) * 2007-10-05 2012-06-07 Toray Industries, Inc. Remedy for relieving skin troubles comprising morphinan derivative or pharmacologically acceptable acid addition salt thereof as the active ingredient
CN101848714B (zh) * 2007-10-05 2014-08-20 东丽株式会社 以吗啡喃衍生物或其药理学上允许的酸加成盐为有效成分的皮肤性状改善治疗药
JP5613417B2 (ja) * 2007-10-05 2014-10-22 東レ株式会社 モルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする皮膚性状改善治療薬

Also Published As

Publication number Publication date
JP4499034B2 (ja) 2010-07-07
JPWO2004074277A1 (ja) 2006-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3220266B2 (ja) アザヘテロサイクリルメチル−クロマン
US7335670B2 (en) Derivatives of N-[heteroaryl(piperidine-2-yl) methyl]benzamide, preparation method thereof and application of same in therapeutics
JP4229701B2 (ja) β−ラクタム化合物及びその製造方法並びにこれを含有する血清コレステロール低下剤
CN110049984B (zh) 苯基丙酸衍生物及其用途
PL196510B1 (pl) Pochodne amidowe, ich sole oraz środek farmaceutyczny zawierający takie pochodne lub ich sole
PL190310B1 (pl) Pochodna monocyklicznego benzamidu 4-(aminometylo)piperydyny i sposób jej wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna, pochodna 4-(aminometylo)piperydyny i pochodna kwasu p-aminobenzoesowego
WO2005095338A1 (ja) アルコキシフェニルプロパン酸誘導体
KR20040103973A (ko) Ｎ-[페닐(피페리딘-2-일)메틸]벤즈아미드의 유도체, 그의제조 방법 및 치료법에서의 그의 용도
AU2005213538A1 (en) Piperidinylcarbonyl-pyrrolidines and their use as melanocortin agonists
US20030176693A1 (en) Diphenylalkylamine derivatives useful as opioid receptor agonists
EA003608B1 (ru) 4-(аминометил)пиперидинбензамиды для лечения желудочно-кишечных расстройств
WO2003101964A1 (fr) Derive piperidine, procede de production, et utilisation
KR20010006120A (ko) 혈관 수축제로써의 인다졸 아마이드 화합물
CA3217720A1 (en) Benzimidazoyl glp-1 receptor agonists, pharmaceutical compositions comprising the same, and methods for their use
WO1996038415A1 (fr) Nouveaux derives de l'acide 2-amino-3-phenylpropionique
JP2003517013A (ja) フェノキシプロパノールアミン類、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物
KR100245955B1 (ko) 메타노안트라센화합물
WO1996002503A1 (fr) Nouveaux composes ayant un effet inhibant l'agregation plaquettaire
WO2022138888A1 (ja) テトラヒドロキノリン誘導体及びその医薬用途
TWI770841B (zh) 作為組蛋白脫乙醯基酶６抑制劑之1,3,4-㗁二唑衍生物化合物及包含其的醫藥組合物
JPH0354937B2 (ja)
CS214796B2 (en) Method of making the new derivatives of 4-amino-2-piperidinochinazoline
WO2004074277A1 (ja) Ｎ－アリール又はｎ－ヘテロアリールピペラジン誘導体及びそれを含有する医薬
WO1997034873A1 (fr) Derives d'aminopyridine
EP1630159A1 (en) 5-HT7 receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005502674

Country of ref document: JP

122 Ep: pct application non-entry in european phase