WO2022138888A1 - テトラヒドロキノリン誘導体及びその医薬用途 - Google Patents
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Abstract
Description
[1] 下記の一般式(I)で示されるテトラヒドロキノリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
R1yは、水素原子、4-ヒドロキシメチルフェニル基、4-アミノカルボニルフェニル基、4-アセトアミドフェニル基、4-アミノスルホニルフェニル基又は4-メチルスルホニルフェニルを表し(ただし、R1xが水素原子であるときR1yは水素原子以外の置換基であり、R1xが水素原子以外の置換基であるときR1yは水素原子である)、
R2、R4及びR5の組み合わせは、R2、R4及びR5が全て水素原子であるか、R2とR4は、一方がフッ素原子、塩素原子、メトキシ基又は1つの水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよいメチル基、かつ、他方及びR5が水素原子であるか、又は、R2とR4がいずれも水素原子、かつ、R5がフッ素原子又は塩素原子であり、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、1~3個の任意の水素原子がそれぞれ独立してヒドロキシ基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数1~3のアルキル基、3-ヒドロキシオキセタン-3-イル基、ヒドロキシ基、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数1~3のアルコキシ基、メトキシカルボニル基、-NR9R10、-CH2NR11R12又は-CH2CONR13R14を表し、
Rvは、水素原子を表し、
Rwは、水素原子を表し、
ここで、R1xが、フェニル基(該フェニル基の1個の任意の水素原子は、ハロゲン原子、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数1~3のアルキル基、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数1~3のアルコキシ基、シアノ基、メトキシカルボニル基及び-NHCOR8からなる群から選択される1の置換基により置換されていてもよい、ただし、m-シアノフェニル基及びp-トリフルオロメトキシフェニル基は除く)、又は、5若しくは6員環ヘテロアリール基(該5若しくは6員環ヘテロアリール基の1個の任意の水素原子は、炭素数1~3のアルキル基又は炭素数1~3のアルコキシ基で置換されていてもよい、ただし、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル基及び6-メトキシピリジン-3-イル基は除く)を表す場合、
R3は、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されている炭素数1~3のアルキル基、1個の任意の水素原子がヒドロキシ基で置換されている炭素数1~3のアルキル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、3-ヒドロキシオキセタン-3-イル基、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されているメトキシ基、メトキシカルボニル基、-NR9R10、-CH2NR11R12又は-CH2CONR13R14(ただし、R2とR4がいずれも水素原子、かつ、R5がフッ素原子又は塩素原子である場合は、R3は水素原子又はフッ素原子であってもよく、R2とR5がいずれも水素原子、かつ、R4がフッ素原子又は塩素原子である場合は、R3はフッ素原子であってもよく、R2が、1つの水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよいメチル基、かつ、R4とR5がいずれも水素原子である場合は、R3は水素原子であってもよい)を表し、
R8は、水素原子又は炭素数1~3のアルキル基を表し、
R9は、水素原子を表し、
R10は、水素原子、-COR15又は炭素数1~3のアルキルスルホニル基を表すか、あるいは、
R9及びR10が一体となって-(CH2)n-を表し、
nは、4又は5を表し、
R11及びR12は、一体となって-(CH2)m-を表し、
mは、4又は5を表し、ここで、1個の任意のメチレン基は酸素原子で置換されていてもよく、
R13は、水素原子又はメチル基を表し、
R14は、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、tert-ブチル基、2-ヒドロキシエチル基、1個の任意の炭素原子が酸素原子で置換されていてもよい炭素数3あるいは4のシクロアルキル基、又は、1個の任意の炭素原子が窒素原子あるいは酸素原子で置換されていてもよい炭素数3あるいは4のシクロアルキル基で置換されているメチル基を表すか、あるいは、
R13及びR14がそれらと結合している窒素原子とともに、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、ピペラジノン環、又は、2個の任意の水素原子がメチル基あるいはフッ素原子若しくは1個の任意の水素原子がヒドロキシ基あるいはメトキシ基で置換されていてもよいアゼチジン環を形成していてもよく、
R15は、炭素数1~5のアルキル基、炭素数1~5のアルコキシ基又は-NHR16を表し、
R16は、水素原子又は炭素数1~5のアルキル基を表し、
又は、R1xが、水素原子、フェニル基(該フェニル基の1個の任意の水素原子は、1個の任意の水素原子がヒドロキシ基で置換されている炭素数1~3のアルキル基、-CONR6R7、アミノスルホニル基、メチルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基若しくは炭素数1~3のアルキルスルホニル基で置換されているか、該フェニル基のメタ位の1個の水素原子はシアノ基で置換されているか、又は該フェニル基のパラ位の水素原子はトリフルオロメトキシ基で置換されている)、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル基又は6-メトキシピリジン-3-イル基を表すか、あるいは、
R1xが、フェニル基と、ピロリジン-2-オン、ピペリジン-2-オン及び1,3-ジオキソランからなる群から選択される1つの環とが縮合した縮合環基(該縮合環基の1個の任意の水素原子がメチル基で置換されていてもよい)を表す場合、
R3は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは1個の任意の水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよい炭素数1~3のアルキル基、3-ヒドロキシオキセタン-3-イル基、ヒドロキシ基、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基、メトキシカルボニル基、-NR9R10、-CH2NR11R12又は-CH2CONR13R14を表し、
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数1~3のアルキル基を表すか、あるいは、
R6及びR7がそれらと結合している窒素原子とともに、ピペリジン環、モルホリン環、ピペラジン環又はN-メチルピペラジン環を形成していてもよく、
R9は、水素原子を表し、
R10は、水素原子、-COR15又は炭素数1~3のアルキルスルホニル基を表すか、あるいは、
R9及びR10が一体となって-(CH2)n-を表し、
nは、4又は5を表し、
R11及びR12は、一体となって-(CH2)m-を表し、
mは、4又は5を表し、ここで、1個の任意のメチレン基は酸素原子で置換されていてもよく、
R13は、水素原子又はメチル基を表し、
R14は、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、tert-ブチル基、2-ヒドロキシエチル基、1個の任意の炭素原子が酸素原子で置換されていてもよい炭素数3あるいは4のシクロアルキル基、又は、1個の任意の炭素原子が窒素原子あるいは酸素原子で置換されていてもよい炭素数3あるいは4のシクロアルキル基で置換されているメチル基を表すか、あるいは、
R13及びR14がそれらと結合している窒素原子とともに、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、ピペラジノン環、又は、2個の任意の水素原子がメチル基あるいはフッ素原子若しくは1個の任意の水素原子がヒドロキシ基あるいはメトキシ基で置換されていてもよいアゼチジン環を形成していてもよく、
R15は、炭素数1~5のアルキル基、炭素数1~5のアルコキシ基又は-NHR16を表し、
R16は、水素原子又は炭素数1~5のアルキル基を表す(ただし、2-(4-メトキシフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル及び2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンは除く)。]
R2、R4及びR5の組み合わせは、R2、R4及びR5が全て水素原子であるか、R2とR4は、一方がフッ素原子、塩素原子、メトキシ基又は1つの水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよいメチル基、かつ、他方及びR5が水素原子であるか、又は、R2とR4がいずれも水素原子、かつ、R5がフッ素原子又は塩素原子であり、
Rvは、水素原子であり、
Rwは、水素原子であり、
ここで、R1xが、フェニル基(該フェニル基の1個の任意の水素原子は、ハロゲン原子、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数1~3のアルキル基、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数1~3のアルコキシ基、シアノ基、メトキシカルボニル基及び-NHCOR8からなる群から選択される1の置換基により置換されていてもよい、ただし、m-シアノフェニル基及びp-トリフルオロメトキシフェニル基は除く)、又は、5若しくは6員環ヘテロアリール基(該5若しくは6員環ヘテロアリール基の1個の任意の水素原子は、炭素数1~3のアルキル基又は炭素数1~3のアルコキシ基で置換されていてもよい、ただし、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル基及び6-メトキシピリジン-3-イル基は除く)である場合、
R3は、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されている炭素数1~3のアルキル基、1個の任意の水素原子がヒドロキシ基で置換されている炭素数1~3のアルキル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、3-ヒドロキシオキセタン-3-イル基、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されているメトキシ基、メトキシカルボニル基、-NR9R10、-CH2NR11R12又は-CH2CONR13R14(ただし、R2とR4がいずれも水素原子、かつ、R5がフッ素原子又は塩素原子である場合は、R3は水素原子又はフッ素原子であってもよく、R2とR5がいずれも水素原子、かつ、R4がフッ素原子又は塩素原子である場合は、R3はフッ素原子であってもよく、R2が、1つの水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよいメチル基、かつ、R4とR5がいずれも水素原子である場合は、R3は水素原子であってもよい)であり、
R8は、水素原子又は炭素数1~3のアルキル基であり、
R9は、水素原子であり、
R10は、水素原子、-COR15又は炭素数1~3のアルキルスルホニル基であるか、あるいは、
R9及びR10が一体となって-(CH2)n-であり、
nは、4又は5であり、
R11及びR12は、一体となって-(CH2)m-であり、
mは、4又は5であり、ここで、1個の任意のメチレン基は酸素原子で置換されていてもよく、
R13は、水素原子であり、
R14は、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はtert-ブチル基であるか、あるいは、
R13及びR14がそれらと結合している窒素原子とともに、1個の任意の水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよいアゼチジン環を形成していてもよく、
R15は、炭素数1~5のアルキル基、炭素数1~5のアルコキシ基又は-NHR16であり、
R16は、水素原子又は炭素数1~5のアルキル基であり、
又は、R1xが、フェニル基(該フェニル基の1個の任意の水素原子は、1個の任意の水素原子がヒドロキシ基で置換されている炭素数1~3のアルキル基、-CONR6R7、アミノスルホニル基若しくは炭素数1~3のアルキルスルホニル基で置換されているか、該フェニル基のメタ位の1個の水素原子はシアノ基で置換されているか、又は該フェニル基のパラ位の水素原子はトリフルオロメトキシ基で置換されている)、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル基又は6-メトキシピリジン-3-イル基であるか、あるいは、
R1xが、フェニル基と、ピロリジン-2-オン、ピペリジン-2-オン及び1,3-ジオキソランからなる群から選択される1つの環とが縮合した縮合環基(該縮合環基の1個の任意の水素原子がメチル基で置換されていてもよい)である場合、
R3は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは1個の任意の水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよい炭素数1~3のアルキル基、3-ヒドロキシオキセタン-3-イル基、ヒドロキシ基、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基、メトキシカルボニル基、-NR9R10、-CH2NR11R12又は-CH2CONR13R14であり、
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数1~3のアルキル基であるか、あるいは、
R6及びR7がそれらと結合している窒素原子とともに、ピペリジン環、モルホリン環、ピペラジン環又はN-メチルピペラジン環を形成していてもよく、
R9は、水素原子であり、
R10は、水素原子、-COR15又は炭素数1~3のアルキルスルホニル基であるか、あるいは、
R9及びR10が一体となって-(CH2)n-であり、
nは、4又は5であり、
R11及びR12は、一体となって-(CH2)m-であり、
mは、4又は5であり、ここで、1個の任意のメチレン基は酸素原子で置換されていてもよく、
R13は、水素原子であり、
R14は、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はtert-ブチル基であるか、あるいは、
R13及びR14がそれらと結合している窒素原子とともに、1個の任意の水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよいアゼチジン環を形成していてもよく、
R15は、炭素数1~5のアルキル基、炭素数1~5のアルコキシ基又は-NHR16であり、
R16は、水素原子又は炭素数1~5のアルキル基である(ただし、2-(4-メトキシフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル及び2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンは除く)、[1]記載のテトラヒドロキノリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)メタノール、
(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)カルバミン酸tert-ブチル、
2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-アミン、
2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、
(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)メタノール、
2-フェニル-6-(トリフルオロメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、
2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、
(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)メタノール、
(2-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)メタノール、
(3-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)メタノール、
(4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)メタノール、
6,7-ジフルオロ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、
N-メチル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、
3-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド、
3-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンゾニトリル、
6-イソプロピル-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、
2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、
2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、
4-((2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)メチル)モルホリン、
2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)プロパン-2-オール、
2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)アセトアミド、
N-(tert-ブチル)-2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)アセトアミド、
3-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)オキセタン-3-オール、
N-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)アセトアミド、
1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)エタン-1-オン、
2-フェニル-6-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、
N-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)メタンスルホンアミド、
4-(6-(3-(tert-ブチル)ウレイド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド、
2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、
3,3-ジメチル-N-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)ブタンアミド、
1-(tert-ブチル)-3-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)ウレア、
2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)プロパン-2-オール、
3-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、
N-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)ピバルアミド、
1-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)ウレア、
1,2,3,3’,4,4’-ヘキサヒドロ-[2,6’-ビキノリン]-2’(1’H)-オン、
1’-メチル-1,2,3,3’,4,4’-ヘキサヒドロ-[2,6’-ビキノリン]-2’(1’H)-オン、
N,N-ジエチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド、
N-エチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド、
5-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)イソインドリン-1-オン、
(4-メチルピペラジン-1-イル)(4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)メタノン、
ピペリジン-1-イル(4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)メタノン、及び
モルホリノ(4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)メタノン、又はその薬理学的に許容される塩。
(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)カルバミン酸tert-ブチル、
(4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)メタノール、
4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-((2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)メチル)モルホリン、
2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)アセトアミド、
N-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)アセトアミド、
1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)エタン-1-オン、
N-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)メタンスルホンアミド、
4-(6-(3-(tert-ブチル)ウレイド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド、
3,3-ジメチル-N-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)ブタンアミド、
1-(tert-ブチル)-3-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)ウレア、
N-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)ピバルアミド、
1-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)ウレア、及び
5-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)イソインドリン-1-オン、又はその薬理学的に許容される塩。
R1yは、水素原子であり、
R2、R4及びR5の組み合わせは、R2、R4及びR5が全て水素原子であるか、R2とR4は、一方がフッ素原子、塩素原子又はメチル基、かつ、他方及びR5が水素原子であり、
Rvは、水素原子であり
Rwは、水素原子であり、
ここで、R1xが、フェニル基(該フェニル基のパラ位の水素原子は、フッ素原子、トリフルオロメチル基、シアノ基及びアセトアミド基からなる群から選択される1の置換基により置換されていてもよい)である場合、
R3は、トリフルオロメトキシ基、ヒドロキシメチル基又は-CH2CONR13R14(ただし、R2がメチル基、かつ、R4とR5がいずれも水素原子である場合は、R3は水素原子であってもよい)であり、
R13は、水素原子又はメチル基であり、
R14は、tert-ブチル基、2-ヒドロキシエチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基又はオキセタン-3-イル基であるか、あるいは、
R13及びR14がそれらと結合している窒素原子とともに、ピペラジン環、ピペラジン-2-オン環、アゼチジン環、3,3-ジフルオロアゼチジン環、3,3-ジメチルアゼチジン環、3-ヒドロキシアゼチジン環又は3-メトキシアゼチジン環を形成していてもよく、
又は、R1xが、フェニル基(該フェニル基のパラ位の水素原子は、トリフルオロメトキシ基、アミノカルボニル基、アミノスルホニル基、メチルスルホニルアミノ基又はメチルスルホニル基で置換されている)である場合、
R3は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメトキシ基又は-CH2CONR13R14であり、
R13は、水素原子又はメチル基であり、
R14は、tert-ブチル基、2-ヒドロキシエチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基又はオキセタン-3-イル基であるか、あるいは、
R13及びR14がそれらと結合している窒素原子とともに、ピペラジン環、ピペラジン-2-オン環、アゼチジン環、3,3-ジフルオロアゼチジン環、3,3-ジメチルアゼチジン環、3-ヒドロキシアゼチジン環又は3-メトキシアゼチジン環を形成していてもよい、[1]又は[2]記載のテトラヒドロキノリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド、
1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)エタン-1-オン、
4-(6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド、
4-(6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド、
4-(6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(5-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド、
4-(6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド、
4-(5-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(5-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド、
4-(5-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド、
1-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)エタン-1-オン、
N-(オキセタン-3-イル)-2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)アセトアミド、
1-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)エタン-1-オン、
N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)アセトアミド、
1-(アゼチジン-1-イル)-2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)エタン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)アセトアミド、
N-シクロブチル-2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)アセトアミド、
2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)-1-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン、及び
4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド、又はその薬理学的に許容される塩。
R1xにおいて、上記アリール基がフェニル基(該フェニル基は下記縮合環基を形成していてもよい)である場合は、該フェニル基と、5及び6員のラクタム環並びに環の構成原子として酸素原子を1又は2個含む5及び6員環飽和ヘテロ環からなる群から選択される1つの環とが縮合した縮合環基(該縮合環基の1個の任意の水素原子は、メチル基で置換されていてもよい)となっていてもよく、
R1yは、水素原子、フェニル基、4-ヒドロキシメチルフェニル基、4-アミノカルボニルフェニル基、4-アセトアミドフェニル基、4-アミノスルホニルフェニル基、4-メチルスルホニルフェニル基又は3-ピリジル基を表し(ただし、R1xおよびR1yがともに水素原子であることを除く)、
R2、R4及びR5の組み合わせは、R2、R4及びR5が全て水素原子であるか、
又は、R2、R4及びR5の1つは、ハロゲン原子、メトキシ基若しくは1つの水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよいメチル基、かつ、他の2つは水素原子であり、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、1~3個の任意の水素原子がそれぞれ独立してヒドロキシ基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数1~3のアルキル基、3-ヒドロキシオキセタン-3-イル基、ヒドロキシ基、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数1~3のアルコキシ基、メトキシカルボニル基、-NR9R10、-CH2NR11R12又は-CH2CONR13R14を表し、
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数1~3のアルキル基を表すか、あるいは、
R6及びR7は、一体となって-(CH2)h-を表し、
hは、3~5の整数を表し、ここで、1個の任意のメチレン基は、酸素原子、-NH-又は-N(CH3)-で置換されていてもよく、
R8は、水素原子又は炭素数1~3のアルキル基を表し、
R9及びR10は、それぞれ独立して、水素原子、-COR15又は炭素数1~3のアルキルスルホニル基を表すか、あるいは、
R9及びR10は、一体となって-(CH2)n-を表し、
nは、3~6の整数を表し、
R11及びR12は、一体となって-(CH2)m-を表し、
mは、3~5の整数を表し、ここで、1個の任意のメチレン基は酸素原子で置換されていてもよく、
R13及びR14は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数1~5のアルキル基、2-ヒドロキシエチル基、1個の任意の炭素原子が酸素原子で置換されていてもよい炭素数3あるいは4のシクロアルキル基、又は、1個の任意の炭素原子が窒素原子あるいは酸素原子で置換されていてもよい炭素数3あるいは4のシクロアルキル基で置換されているメチル基を表すか、あるいは、
R13及びR14は、一体となって1又は2個の任意の水素原子がフッ素原子、メチル基、ヒドロキシ基又はメトキシ基で、若しくは、1個の任意のCH2基が酸素原子、窒素原子又は-CONH-で置換されていてもよい-(CH2)k-を表し、
kは、3~5の整数を表し、
R15は、炭素数1~5のアルキル基、炭素数1~5のアルコキシ基又は-NHR16を表し、
R16は、水素原子又は炭素数1~5のアルキル基を表し、
Rvは、水素原子、1個の任意の水素原子がヒドロキシ基あるいはメトキシカルボニル基で置換されていてもよいメチル基、又は、メトキシカルボニル基を表し、
Rwは、水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基又はメトキシカルボニル基を表す(ただし、2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン及び3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンは除く)。]
R1xは、フェニル基と、ピロリジン-2-オン、ピペリジン-2-オン及び1,3-ジオキソランからなる群から選択される1つの環とが縮合した縮合環基(該縮合環基の1個の任意の水素原子はメチル基で置換されていてもよい)を形成していてもよく、
R1yは、水素原子であり、
R2、R4及びR5の組み合わせは、R2、R4及びR5が全て水素原子であるか、R2とR4は、一方がフッ素原子、塩素原子、メトキシ基又は1つの水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよいメチル基、かつ、他方及びR5が水素原子であるか、又は、R2とR4がいずれも水素原子、かつ、R5がフッ素原子又は塩素原子であり、
R3は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは1個の任意の水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよい炭素数1~3のアルキル基、3-ヒドロキシオキセタン-3-イル基、ヒドロキシ基、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基、メトキシカルボニル基、-NR9R10、-CH2NR11R12又は-CH2CONR13R14であり、
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数1~3のアルキル基であるか、あるいは、
R6及びR7は、それらと結合している窒素原子とともに、ピペリジン環、モルホリン環、ピペラジン環又はN-メチルピペラジン環を形成していてもよく、
R8は、水素原子又は炭素数1~3のアルキル基であり、
R9は、水素原子であり、
R10は、水素原子、-COR15又は炭素数1~3のアルキルスルホニル基であるか、あるいは、
R9及びR10は、一体となって-(CH2)n-であり、
nは、4又は5であり、
R11及びR12は、一体となって-(CH2)m-であり、
mは、4又は5であり、ここで、1個の任意のメチレン基は酸素原子で置換されていてもよく、
R13は、水素原子であり、
R14は、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はtert-ブチル基であるか、あるいは、
R13及びR14は、それらと結合している窒素原子とともに、1個の任意の水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよいアゼチジン環を形成していてもよく、
R15は、炭素数1~5のアルキル基、炭素数1~5のアルコキシ基又は-NHR16であり、
R16は、水素原子又は炭素数1~5のアルキル基であり、
Rvは、水素原子であり、
Rwは、水素原子である(ただし、2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンは除く)、[7]記載のテトラヒドロキノリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬。
R1yは、水素原子であり、
R2、R4及びR5の組み合わせは、R2、R4及びR5が全て水素原子であるか、R2とR4は、一方がフッ素原子、塩素原子、メトキシ基又は1つの水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよいメチル基、かつ、他方及びR5が水素原子であるか、又は、R2とR4がいずれも水素原子、かつ、R5がフッ素原子又は塩素原子であり、
Rvは、水素原子であり、
Rwは、水素原子であり、
ここで、R1xが、フェニル基(該フェニル基の1個の任意の水素原子は、ハロゲン原子、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数1~3のアルキル基、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数1~3のアルコキシ基、シアノ基、メトキシカルボニル基及び-NHCOR8からなる群から選択される1の置換基により置換されていてもよい、ただし、m-シアノフェニル基及びp-トリフルオロメトキシフェニル基は除く)、又は、5若しくは6員環ヘテロアリール基(該5若しくは6員環ヘテロアリール基の1個の任意の水素原子は、炭素数1~3のアルキル基又は炭素数1~3のアルコキシ基で置換されていてもよい、ただし、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル基及び6-メトキシピリジン-3-イル基は除く)である場合、
R3は、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されている炭素数1~3のアルキル基、1個の任意の水素原子がヒドロキシ基で置換されている炭素数1~3のアルキル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、3-ヒドロキシオキセタン-3-イル基、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されているメトキシ基、メトキシカルボニル基、-NR9R10、-CH2NR11R12又は-CH2CONR13R14(ただし、R2とR4がいずれも水素原子、かつ、R5がフッ素原子又は塩素原子である場合は、R3は水素原子又はフッ素原子であってもよく、R2とR5がいずれも水素原子、かつ、R4がフッ素原子又は塩素原子である場合は、R3はフッ素原子であってもよく、R2が、1つの水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよいメチル基、かつ、R4とR5がいずれも水素原子である場合は、R3は水素原子であってもよい)であり、
R8は、水素原子又は炭素数1~3のアルキル基であり、
R9は、水素原子であり、
R10は、水素原子、-COR15又は炭素数1~3のアルキルスルホニル基であるか、あるいは、
R9及びR10が一体となって-(CH2)n-であり、
nは、4又は5であり、
R11及びR12は、一体となって-(CH2)m-であり、
mは、4又は5であり、ここで、1個の任意のメチレン基は酸素原子で置換されていてもよく、
R13は、水素原子であり、
R14は、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はtert-ブチル基であるか、あるいは、
R13及びR14がそれらと結合している窒素原子とともに、1個の任意の水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよいアゼチジン環を形成していてもよく、
R15は、炭素数1~5のアルキル基、炭素数1~5のアルコキシ基又は-NHR16であり、
R16は、水素原子又は炭素数1~5のアルキル基であり、
又は、R1xが、フェニル基(該フェニル基の1個の任意の水素原子は、1個の任意の水素原子がヒドロキシ基で置換されている炭素数1~3のアルキル基、-CONR6R7、アミノスルホニル基若しくは炭素数1~3のアルキルスルホニル基で置換されているか、該フェニル基のメタ位の1個の水素原子はシアノ基で置換されているか、又は該フェニル基のパラ位の水素原子はトリフルオロメトキシ基で置換されている)、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル基又は6-メトキシピリジン-3-イル基であるか、あるいは、
R1xが、フェニル基と、ピロリジン-2-オン、ピペリジン-2-オン及び1,3-ジオキソランからなる群から選択される1つの環とが縮合した縮合環基(該縮合環基の1個の任意の水素原子がメチル基で置換されていてもよい)である場合、
R3は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは1個の任意の水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよい炭素数1~3のアルキル基、3-ヒドロキシオキセタン-3-イル基、ヒドロキシ基、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基、メトキシカルボニル基、-NR9R10、-CH2NR11R12又は-CH2CONR13R14であり、
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数1~3のアルキル基であるか、あるいは、
R6及びR7がそれらと結合している窒素原子とともに、ピペリジン環、モルホリン環、ピペラジン環又はN-メチルピペラジン環を形成していてもよく、
R9は、水素原子であり、
R10は、水素原子、-COR15又は炭素数1~3のアルキルスルホニル基であるか、あるいは、
R9及びR10が一体となって-(CH2)n-であり、
nは、4又は5であり、
R11及びR12は、一体となって-(CH2)m-であり、
mは、4又は5であり、ここで、1個の任意のメチレン基は酸素原子で置換されていてもよく、
R13は、水素原子であり、
R14は、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はtert-ブチル基であるか、あるいは、
R13及びR14がそれらと結合している窒素原子とともに、1個の任意の水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよいアゼチジン環を形成していてもよく、
R15は、炭素数1~5のアルキル基、炭素数1~5のアルコキシ基又は-NHR16であり、
R16は、水素原子又は炭素数1~5のアルキル基である、[7]又は[8]記載のテトラヒドロキノリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬。
R1yは、水素原子であり、
R2、R4及びR5の組み合わせは、R2、R4及びR5が全て水素原子であるか、R2とR4は、一方がフッ素原子、塩素原子又はメチル基、かつ、他方及びR5が水素原子であり、
R3は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメトキシ基又は-CH2CONR13R14であり、
R13は、水素原子又はメチル基であり、
R14は、tert-ブチル基、2-ヒドロキシエチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基又はオキセタン-3-イル基であるか、あるいは、
R13及びR14がそれらと結合している窒素原子とともに、ピペラジン環、ピペラジン-2-オン環、アゼチジン環、3,3-ジフルオロアゼチジン環、3,3-ジメチルアゼチジン環、3-ヒドロキシアゼチジン環又は3-メトキシアゼチジン環を形成していてもよく、
Rvは、水素原子であり、
Rwは、水素原子である(ただし、2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンは除く)、[7]~[9]のいずれかに記載のテトラヒドロキノリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬。
R1xにおいて、前記アリール基がフェニル基(該フェニル基は下記縮合環基を形成していてもよい)である場合は、該フェニル基と、5及び6員のラクタム環並びに環の構成原子として酸素原子を1又は2個含む5及び6員環飽和ヘテロ環からなる群から選択される1つの環とが縮合した縮合環基(該縮合環基の1個の任意の水素原子は、メチル基で置換されていてもよい)となっていてもよく、
R1yは、水素原子、フェニル基、4-ヒドロキシメチルフェニル基、4-アミノカルボニルフェニル基、4-アセトアミドフェニル基、4-アミノスルホニルフェニル基、4-メチルスルホニルフェニル基又は3-ピリジル基を表し(ただし、R1xおよびR1yがともに水素原子であることを除く)、
R2、R4及びR5の組み合わせは、R2、R4及びR5が全て水素原子であるか、
又は、R2、R4及びR5の1つは、ハロゲン原子、メトキシ基若しくは1つの水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよいメチル基、かつ、他の2つは水素原子であり、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、1~3個の任意の水素原子がそれぞれ独立してヒドロキシ基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数1~3のアルキル基、3-ヒドロキシオキセタン-3-イル基、ヒドロキシ基、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数1~3のアルコキシ基、メトキシカルボニル基、-NR9R10、-CH2NR11R12又は-CH2CONR13R14を表し、
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数1~3のアルキル基を表すか、あるいは、
R6及びR7は、一体となって-(CH2)h-を表し、
hは、3~5の整数を表し、ここで、1個の任意のメチレン基は、酸素原子、-NH-又は-N(CH3)-で置換されていてもよく、
R8は、水素原子又は炭素数1~3のアルキル基を表し、
R9及びR10は、それぞれ独立して、水素原子、-COR15又は炭素数1~3のアルキルスルホニル基を表すか、あるいは、
R9及びR10は、一体となって-(CH2)n-を表し、
nは、3~6の整数を表し、
R11及びR12は、一体となって-(CH2)m-を表し、
mは、3~5の整数を表し、ここで、1個の任意のメチレン基は酸素原子で置換されていてもよく、
R13及びR14は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数1~5のアルキル基、2-ヒドロキシエチル基、1個の任意の炭素原子が酸素原子で置換されていてもよい炭素数3あるいは4のシクロアルキル基、又は、1個の任意の炭素原子が窒素原子あるいは酸素原子で置換されていてもよい炭素数3あるいは4のシクロアルキル基で置換されているメチル基を表すか、あるいは、
R13及びR14は、一体となって1又は2個の任意の水素原子がフッ素原子、メチル基、ヒドロキシ基又はメトキシ基で、若しくは、1個の任意のCH2基が酸素原子、窒素原子又は-CONH-で置換されていてもよい-(CH2)k-を表し、
kは、3~5の整数を表し、
R15は、炭素数1~5のアルキル基、炭素数1~5のアルコキシ基又は-NHR16を表し、
R16は、水素原子又は炭素数1~5のアルキル基を表し、
Rvは、水素原子、1個の任意の水素原子がヒドロキシ基あるいはメトキシカルボニル基で置換されていてもよいメチル基、又は、メトキシカルボニル基を表し、
Rwは、水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基又はメトキシカルボニル基を表す。]
R1xにおいて、前記アリール基がフェニル基(該フェニル基は下記縮合環基を形成していてもよい)である場合は、該フェニル基と、5及び6員のラクタム環並びに環の構成原子として酸素原子を1又は2個含む5及び6員環飽和ヘテロ環からなる群から選択される1つの環とが縮合した縮合環基(該縮合環基の1個の任意の水素原子は、メチル基で置換されていてもよい)となっていてもよく、
R1yは、水素原子、フェニル基、4-ヒドロキシメチルフェニル基、4-アミノカルボニルフェニル基、4-アセトアミドフェニル基、4-アミノスルホニルフェニル基、4-メチルスルホニルフェニル基又は3-ピリジル基を表し(ただし、R1xおよびR1yがともに水素原子であることを除く)、
R2、R4及びR5の組み合わせは、R2、R4及びR5が全て水素原子であるか、
又は、R2、R4及びR5の1つは、ハロゲン原子、メトキシ基若しくは1つの水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよいメチル基、かつ、他の2つは水素原子であり、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、1~3個の任意の水素原子がそれぞれ独立してヒドロキシ基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数1~3のアルキル基、3-ヒドロキシオキセタン-3-イル基、ヒドロキシ基、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数1~3のアルコキシ基、メトキシカルボニル基、-NR9R10、-CH2NR11R12又は-CH2CONR13R14を表し、
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数1~3のアルキル基を表すか、あるいは、
R6及びR7は、一体となって-(CH2)h-を表し、
hは、3~5の整数を表し、ここで、1個の任意のメチレン基は、酸素原子、-NH-又は-N(CH3)-で置換されていてもよく、
R8は、水素原子又は炭素数1~3のアルキル基を表し、
R9及びR10は、それぞれ独立して、水素原子、-COR15又は炭素数1~3のアルキルスルホニル基を表すか、あるいは、
R9及びR10は、一体となって-(CH2)n-を表し、
nは、3~6の整数を表し、
R11及びR12は、一体となって-(CH2)m-を表し、
mは、3~5の整数を表し、ここで、1個の任意のメチレン基は酸素原子で置換されていてもよく、
R13及びR14は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数1~5のアルキル基、2-ヒドロキシエチル基、1個の任意の炭素原子が酸素原子で置換されていてもよい炭素数3あるいは4のシクロアルキル基、又は、1個の任意の炭素原子が窒素原子あるいは酸素原子で置換されていてもよい炭素数3あるいは4のシクロアルキル基で置換されているメチル基を表すか、あるいは、
R13及びR14は、一体となって1又は2個の任意の水素原子がフッ素原子、メチル基、ヒドロキシ基又はメトキシ基で、若しくは、1個の任意のCH2基が酸素原子、窒素原子又は-CONH-で置換されていてもよい-(CH2)k-を表し、
kは、3~5の整数を表し、
R15は、炭素数1~5のアルキル基、炭素数1~5のアルコキシ基又は-NHR16を表し、
R16は、水素原子又は炭素数1~5のアルキル基を表し、
Rvは、水素原子、1個の任意の水素原子がヒドロキシ基あるいはメトキシカルボニル基で置換されていてもよいメチル基、又は、メトキシカルボニル基を表し、
Rwは、水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基又はメトキシカルボニル基を表す(ただし、2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン及び3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンは除く)。]
R1yは、水素原子であり、
R2は、水素原子であり、
R3は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、1個の任意の水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよい炭素数1~3のアルキル基、メトキシ基、-NR9R10、-CH2NR11R12又は-CH2CONR13R14であり、
R4は、水素原子又はメトキシ基であり、
R5は、水素原子であり、
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数1~3のアルキル基であるか、あるいは、R6及びR7は、それらと結合している窒素原子とともに、ピペリジン環、モルホリン環、ピペラジン環又はN-メチルピペラジン環を形成していてもよく、
R8は、水素原子又は炭素数1~3のアルキル基であり
R9は、水素原子であり、R10は、水素原子、-COR15又は炭素数1~3のアルキルスルホニル基であるか、あるいは、R9及びR10は、一体となって、-(CH2)n-であり、
nは、4又は5であり、
R11及びR12は、一体となって、-(CH2)m-であり、
mは、4又は5であり、ここで、1個の任意のメチレン基は酸素原子で置換されていてもよく、
R13は、水素原子又はメチル基であり、R14は、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、tert-ブチル基、2-ヒドロキシエチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタン-3-イル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基又はオキセタン-3-イルメチルであるか、あるいは、R13及びR14は、それらと結合している窒素原子とともに、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、アゼチジン環、3,3-ジメチルアゼチジン環、3,3-ジフルオロアゼチジン環、3-ヒドロキシアゼチジン環又は3-メトキシアゼチジン環を形成していてもよく、
R15は、炭素数1~5のアルキル基、炭素数1~5のアルコキシ基又は-NHR16であり、
R16は、水素原子又は炭素数1~5のアルキル基であり、
Rvは、水素原子であり、
Rwは、水素原子であることが好ましい(ただし、2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンは除く)。
上記のテトラヒドロキノリン誘導体(I)において、R1y、Rv及びRwが全て、水素原子であり、R3が、水素原子、ハロゲン原子、1~3個の任意の水素原子がそれぞれ独立してヒドロキシ基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数1~3のアルキル基、ヒドロキシ基、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数1~3のアルコキシ基又はメトキシカルボニル基であるテトラヒドロキノリン誘導体(I-a)は、例えば、スキーム1に記載の方法により得ることができる。
キノリン誘導体(IX)は、金属触媒及び塩基存在下、2-ハロキノリン誘導体(III)とボロン酸誘導体(IV)とのカップリング反応により得ることができる。
キノリン誘導体(IX)は、塩基存在下、2-アミノベンジルアルコール誘導体(V)と、ケトン誘導体(VI)との付加環化反応により得ることができる。例えば、(Tetrahedron Letters,2008年,6893-6895頁)に記載の方法、又はそれに準じた方法に従って実施できる。
キノリン誘導体(IX)は、酸素雰囲気下、金属触媒存在下、アニリン誘導体(VII)とアリルアルコール誘導体(VIII-a)又はα,β不飽和アルデヒド誘導体(VIII-b)との酸化的環化反応により得ることができる。例えば、(RSC Advances,2017年,36242-36245頁)に記載の方法、又はそれに準じた方法に従って実施できる。
テトラヒドロキノリン誘導体(I-a)は、水素雰囲気下、金属触媒存在下、キノリン誘導体(IX)の水素添加反応により得ることができる。又は、1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3,5-ピリジンジカルボン酸エステル誘導体とキノリン誘導体(IX)との水素移動還元反応により得ることができる。
上記のテトラヒドロキノリン誘導体(I)において、R1y、Rv及びRwが全て、水素原子であり、R3が-NR9R10であり、R9及びR10が一体となって-(CH2)n-であるテトラヒドロキノリン誘導体(I-b)は、例えば、スキーム2に記載の方法により得ることができる。
アミノキノリン誘導体(XI)は、金属触媒及び塩基存在下、6-ハロキノリン誘導体(IX-a)と2級アミン誘導体(X)とのカップリング反応により得ることができる。
テトラヒドロキノリン誘導体(I-b)は、アミノキノリン誘導体(XI)の水素添加反応又は水素移動還元反応により得ることができる。当工程の試薬、触媒、水素圧力、反応溶媒、反応温度の選択条件は、工程1-4と同様である。
上記のテトラヒドロキノリン誘導体(I)において、R1y、Rv及びRwが全て、水素原子であり、R3がNR9R10であり、R9が水素原子、R10が-COR15であり、R15が炭素数1~5のアルコキシ基であるテトラヒドロキノリン誘導体(I-c)は、例えば、スキーム3に記載の方法により得ることができる。
キノリン-6-カルボン酸誘導体(XII)は、塩基存在下、キノリン-6-カルボン酸エステル誘導体(IX-b)の加水分解反応により得ることができる。
キノリン-6-カルバミン酸エステル誘導体(XIV)は、キノリン-6-カルボン酸誘導体(XII)にジフェニルリン酸アジドを用いることにより生成する酸アジ化物の転位反応で生成するイソシアナート誘導体の加アルコール分解反応により得ることができる。
テトラヒドロキノリン誘導体(I-c)はキノリン-6-カルバミン酸エステル誘導体(XIV)の水素添加反応又は水素移動還元反応により得ることができる。当工程の試薬、触媒、水素圧力、反応溶媒、反応温度の選択条件は、工程1-4と同様である。
上記のテトラヒドロキノリン誘導体(I)において、R1y、Rv及びRwが全て、水素原子であり、R3が-NR9R10であり、R9が水素原子、R10が-COR15又は炭素数1~3のアルキルスルホニル基であり、R15は、炭素数1~5のアルキル基又は-NHR16であり、R16は、水素原子、炭素数1~5のアルキル基であるテトラヒドロキノリン誘導体(I-d)~(I-f)は、例えば、スキーム4に記載の方法により得ることができる。
ジフェニルメタンイミン誘導体(XV)は、金属触媒及び塩基存在下、6-ハロキノリン誘導体(IX-a)とジフェニルメタンイミンとのカップリング反応により得ることができる。当工程の試薬、触媒、水素圧力、反応溶媒、反応温度の選択条件は、工程2-1と同様である。
アミノキノリン誘導体(XVI)は、ジフェニルメタンイミン誘導体(XV)の脱保護反応により得ることができる。
アミドキノリン誘導体(XVIII)は、アミノキノリン誘導体(XVI)とアシル化剤(XVII)とのアシル化反応により得ることができる。
テトラヒドロキノリン誘導体(I-d)はアミドキノリン誘導体(XVIII)の水素添加反応又は水素移動還元反応により得ることができる。当工程の試薬、触媒、水素圧力、反応溶媒、反応温度の選択条件は、工程1-4と同様である。
ウレアキノリン誘導体(XX)は、アミノキノリン誘導体(XVI)とウレア化剤(XIX)とのウレア化反応により得ることができる。
テトラヒドロキノリン誘導体(I-e)はウレアキノリン誘導体(XX)の水素添加反応又は水素移動還元反応により得ることができる。当工程の試薬、触媒、水素圧力、反応溶媒、反応温度の選択条件は、工程1-4と同様である。
スルホニルアミドキノリン誘導体(XXII)は、アミノキノリン誘導体(XVI)とスルホニル化剤(XXI)とのスルホニル化反応により得ることができる。
テトラヒドロキノリン誘導体(I-f)はスルホニルアミドキノリン誘導体(XXII)の水素添加反応又は水素移動還元反応により得ることができる。当工程の試薬、触媒、水素圧力、反応溶媒、反応温度の選択条件は、工程1-4と同様である。
上記のテトラヒドロキノリン誘導体(I)において、R1y、Rv及びRwが全て、水素原子であり、R3が-CH2NR11R12であるテトラヒドロキノリン誘導体(I-g)は、例えば、スキーム5に記載の方法により得ることができる。
メトキシカルボニルテトラヒドロキノリン誘導体(XXIII)はキノリン-6-カルボン酸エステル誘導体(IX-b)の水素添加反応又は水素移動還元反応により得ることができる。当工程の試薬、触媒、水素圧力、反応溶媒、反応温度の選択条件は、工程1-4と同様である。
ヒドロキシメチルテトラヒドロキノリン誘導体(XXIV)は、メトキシカルボニルテトラヒドロキノリン誘導体(XXIII)の還元反応により得ることができる。
テトラヒドロキノリン誘導体(I-g)は、ホスフィン誘導体及びヨウ素存在下、ヒドロキシメチルテトラヒドロキノリン誘導体(XXIV)と2級アミン誘導体(XXV)の置換反応により得ることができる。
上記のテトラヒドロキノリン誘導体(I)において、R1y、Rv及びRwが全て、水素原子であり、R3が-CH2CONR13R14であるテトラヒドロキノリン誘導体(I-h)及び(I-i)は、例えば、スキーム6に記載の方法により得ることができる。
ニトリル誘導体(XXVI)は、ホスフィン誘導体存在下、アゾジカルボン酸エステル誘導体を用いた、ヒドロキシメチルテトラヒドロキノリン誘導体(XXIV)とアセトンシアノヒドリンとの光延反応により得ることができる。
テトラヒドロキノリン誘導体(I-h)は、過酸化水素水及び塩基存在下、ニトリル誘導体(XXVI)との加水分解反応により得ることができる。
カルボン酸誘導体(XXVII)は、塩基存在下、テトラヒドロキノリン誘導体(I-h)の加水分解反応により得ることができる。
テトラヒドロキノリン誘導体(I-i)は、縮合剤存在下、カルボン酸誘導体(XXVII)とアミン誘導体(XXVIII)との縮合反応により得ることができる。
上記のテトラヒドロキノリン誘導体(I)において、R1y、Rv及びRwが全て、水素原子であるテトラヒドロキノリン誘導体の光学活性体(I-j’)及び(I-j’’)は、例えば、スキーム7に記載の方法により得ることができる。
テトラヒドロキノリン誘導体(I)の光学活性体(I-j’)及び(I-j’’)は、不斉リン酸触媒存在下、1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3,5-ピリジンジカルボン酸エステル誘導体とキノリン誘導体(XXIX)との不斉水素移動還元反応により得ることができる。例えば、(Tetrahedron: Asymmetry,2015年,1174-1179頁)に記載の方法、又はそれに準じた方法に従って実施できる。
上記のテトラヒドロキノリン誘導体(I)において、R1x、Rv及びRwが全て、水素原子であるテトラヒドロキノリン誘導体(I-k)は、例えば、スキーム8に記載の方法により得ることができる。
キノリン誘導体(XXXII)は、金属触媒及び塩基存在下、3-ハロキノリン誘導体(XXX)とボロン酸誘導体(XXXI)とのカップリング反応により得ることができる。当工程の試薬、触媒、水素圧力、反応溶媒、反応温度の選択条件は、工程1-1と同様である。
テトラヒドロキノリン誘導体(I-k)は、キノリン誘導体(XXXII)の水素添加反応又は水素移動還元反応により得ることができる。当工程の試薬、触媒、水素圧力、反応溶媒、反応温度の選択条件は、工程1-4と同様である。
上記のテトラヒドロキノリン誘導体(I)において、R1x、Rv及びRwが全て、水素原子であるテトラヒドロキノリン誘導体(I-k)の光学活性体(I-k’)及び(I-k’’)は、例えば、スキーム9に記載の方法により得ることができる。
テトラヒドロキノリン誘導体(I-k)の光学活性体(I-k’)及び(I-k’’)は、キラルカラムを用いたHPLC分取により得ることができる。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.40-7.34(4H,m),7.28(1H,t,J=6.8Hz),6.94(2H,t,J=7.9Hz),6.67(1H,d,J=6.8Hz),6.56(1H,s),4.44(1H,dd,J=8.6,3.2Hz),2.81(1H,dt,J=17.8,6.1Hz),2.55(1H,ddd,J=25.0,12.3,8.7Hz),2.03-1.99(1H,m),1.91(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:210.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.37(4H,ddt,J=16.0,8.9,2.8Hz),7.28(1H,tt,J=7.0,2.2Hz),7.01(2H,t,J=7.2Hz),6.65(1H,td,J=7.4,1.1Hz),6.54(1H,dd,J=8.4,1.1Hz),4.44(1H,dd,J=9.3,3.4Hz),4.04(1H,s),2.97-2.89(1H,m),2.74(1H,dt,J=16.3,4.8Hz),2.16-2.09(1H,m),2.05-1.94(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:210.
保持時間(以下、Rt):18.40分
HPLC分析条件:
カラム:DaicelChiralcelOD-Hキラルカラム
(内径:4.6mm、長さ:250mm、粒子径:5μm)
カラム温度:40℃
移動相:プロパン-2-オール:ヘキサン=5:95
流量:0.6mL/min
検出:UV(254nm)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.41-7.32(4H,m),7.31-7.25(1H,m),7.01(2H,t,J=7.2Hz),6.65(1H,td,J=7.4,1.2Hz),6.55(1H,dd,J=7.2,1.4Hz),4.44(1H,dd,J=9.3,3.4Hz),4.04(1H,s),2.97-2.89(1H,m),2.74(1H,dt,J=16.5,4.9Hz),2.16-2.09(1H,m),2.04-1.94(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:210.
Rt:14.28分
HPLC分析条件:
カラム:DaicelChiralcelOD-Hキラルカラム
(内径:4.6mm、長さ:250mm、粒子径:5μm)
カラム温度:40℃
移動相:プロパン-2-オール:ヘキサン=5:95
流量:0.6mL/min
検出:UV(254nm)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.31(2H,dt,J=9.2,2.5Hz),7.00(2H,dd,J=7.2,6.3Hz),6.89(2H,td,J=5.8,3.5Hz),6.64(1H,td,J=7.4,1.2Hz),6.54-6.51(1H,m),4.38(1H,dd,J=9.5,3.2Hz),3.99(1H,s),3.81(3H,s),2.97-2.89(1H,m),2.74(1H,dt,J=16.3,4.5Hz),2.11-2.05(1H,m),2.01-1.91(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:240.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.23(1H,d,J=8.6Hz),8.18(1H,t,J=4.8Hz),7.85(2H,dt,J=12.5,5.5Hz),7.77-7.69(3H,m),7.56-7.51(1H,m),7.44(1H,t,J=7.9Hz),7.02(1H,tt,J=5.4,2.4Hz),3.94(3H,s).
MS(ESI)[M+H]+:236.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.27(1H,dd,J=8.8,7.0Hz),7.03-6.96(4H,m),6.83(1H,dq,J=8.2,1.2Hz),6.65(1H,td,J=7.4,1.1Hz),6.54(1H,d,J=7.7Hz),4.42(1H,dd,J=9.3,3.4Hz),4.01(1H,brs),3.81(3H,s),2.97-2.88(1H,m),2.74(1H,dt,J=16.3,4.8Hz),2.15-2.09(1H,m),2.05-1.94(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:240.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.16(2H,t,J=8.8Hz),7.89(1H,d,J=8.2Hz),7.84(2H,dq,J=7.7,1.8Hz),7.73-7.69(1H,m),7.55-7.51(1H,m),7.43(1H,td,J=7.9,1.5Hz),7.13(1H,td,J=7.5,1.1Hz),7.04(1H,t,J=4.3Hz),3.87(3H,s).
MS(ESI)[M+H]+:236
1H-NMR(CDCl3)δ:7.43(1H,dd,J=7.7,1.8Hz),7.28-7.22(1H,m),7.05-6.85(4H,m),6.63(1H,td,J=7.4,1.2Hz),6.56(1H,d,J=7.7Hz),4.87(1H,dd,J=8.2,3.6Hz),4.04(1H,s),3.85(3H,s),2.92-2.84(1H,m),2.69(1H,td,J=10.8,5.4Hz),2.14(1H,dtd,J=13.4,5.0,2.9Hz),2.01-1.92(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:240.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.08(1H,d,J=8.6Hz),8.02(1H,d,J=8.6Hz),7.75(1H,d,J=8.6Hz),7.70(1H,d,J=1.8Hz),7.62(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.37(1H,dd,J=9.1,2.7Hz),7.08(1H,d,J=2.7Hz),6.94(1H,d,J=4.1Hz),6.04(2H,d,J=5.0Hz),3.95(3H,s).
MS(ESI)[M+H]+:280.
1H-NMR(CDCl3)δ:6.91(1H,d,J=1.8Hz),6.84(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),6.77(1H,d,J=7.7Hz),6.62(2H,td,J=7.4,2.7Hz),6.49(1H,d,J=8.6Hz),5.95(2H,s),4.28(1H,dd,J=9.7,2.9Hz),3.74(3H,s),2.97-2.88(1H,m),2.72(1H,dt,J=16.5,4.5Hz),2.09-2.03(1H,m),1.98-1.88(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:284.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.13-8.09(3H,m),7.69(2H,dd,J=8.6,5.0Hz),7.47(1H,d,J=2.7Hz),7.16(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),7.04(2H,td,J=6.0,3.5Hz),3.98(3H,s),3.89(3H,s).
MS(ESI)[M+H]+:266.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.30(2H,td,J=5.8,3.5Hz),6.91-6.87(3H,m),6.24(1H,dd,J=8.4,2.5Hz),6.10(1H,d,J=2.3Hz),4.36(1H,dd,J=9.5,3.2Hz),4.00(1H,s),3.81(3H,s),3.75(3H,s),2.89-2.81(1H,m),2.67(1H,dt,J=16.2,4.6Hz),2.10-2.03(1H,m),1.99-1.89(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:270.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.19(1H,d,J=8.6Hz),8.13(1H,t,J=4.8Hz),7.82-7.79(2H,m),7.72(2H,tt,J=8.8,2.9Hz),7.66(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.53-7.49(1H,m),6.96(1H,d,J=8.2Hz),6.05(2H,s).
MS(ESI)[M+H]+:250.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.00(2H,t,J=7.2Hz),6.90(1H,d,J=1.8Hz),6.84(1H,dd,J=8.4,1.6Hz),6.77(1H,d,J=7.7Hz),6.64(1H,td,J=7.4,1.1Hz),6.53(1H,d,J=7.2Hz),5.95(2H,t,J=1.6Hz),4.35(1H,dd,J=9.5,3.2Hz),3.98(1H,s),2.95-2.87(1H,m),2.73(1H,dt,J=16.3,4.8Hz),2.08(1H,tdd,J=8.4,4.4,2.7Hz),1.99-1.89(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:254.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.23(1H,d,J=8.2Hz),8.16(1H,d,J=8.7Hz),7.89(1H,d,J=7.8Hz),7.81(1H,d,J=7.8Hz),7.77(1H,t,J=8.2Hz),7.67(1H,t,J=7.5Hz),7.62-7.54(4H,m).
MS(ESI)[M+H]+:274.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.82(1H,d,J=8.2Hz),7.65(1H,d,J=7.8Hz),7.56(1H,t,J=7.5Hz),7.38(1H,t,J=7.5Hz),7.04-7.01(2H,m),6.69(1H,t,J=7.5Hz),6.55(1H,d,J=7.8Hz),4.82(1H,d,J=9.6Hz),3.97(1H,brs),3.03-2.94(1H,m),2.81-2.75(1H,m),2.17-2.12(1H,m),1.97-1.91(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:278.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.29(2H,s),8.16(1H,d,J=8.7Hz),8.07(1H,d,J=8.7Hz),7.79(1H,d,J=8.2Hz),7.70(1H,t,J=7.5Hz),7.66(1H,d,J=8.2Hz),7.49(1H,t,J=7.5Hz).
MS(ESI)[M+H]+:196.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.58(2H,s),7.02-6.98(2H,m),6.66(1H,t,J=7.1Hz),6.52(1H,d,J=7.8Hz),4.50(1H,dd,J=9.1,3.2Hz),2.96-2.88(1H,m),2.80-2.74(1H,m),2.17-2.11(1H,m),2.04-1.95(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:200.
参考例7で合成した2-(1H-ピラゾール-4-イル)キノリン(50.0mg、0.256mmol)とリン酸水素(R)-3,3’-ビス(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)-1,1’-ビナフチル-2,2’-ジイル(3.8mg、0.0051mmol)を1,4-ジオキサン(2mL)に懸濁させ、1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3,5-ピリジンジカルボン酸ジエチル(0.155g、0.614mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で24時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、得られた固体をヘキサン/酢酸エチルで再結晶して、表題化合物(以下、実施例12の化合物)(9.0mg、0.045mmol、収率18%、エナンチオ過剰率98.1%ee)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.58(2H,s),6.98(2H,d,J=8.8Hz),6.65(1H,t,J=7.2Hz),6.52(1H,d,J=8.2Hz),4.50(1H,dd,J=9.3,2.9Hz),3.96(1H,s),2.96-2.88(1H,m),2.76(1H,dt,J=16.3,4.8Hz),2.17-2.11(1H,m),2.05-1.95(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:200.
Rt:17.78分
HPLC分析条件:
カラム:DaicelChiralcelOZ-3キラルカラム
(内径:4.6mm、長さ:150mm、粒子径:3μm)
カラム温度:40℃
移動相:プロパン-2-オール:ヘキサン=10:90
流量:0.6mL/min
検出:UV(254nm)
参考例7で合成した2-(1H-ピラゾール-4-イル)キノリン(70.0mg、0.359mmol)とリン酸水素(S)-3,3’-ビス(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)-1,1’-ビナフチル-2,2’-ジイル(5.40mg、7.17μmol)を用い、実施例12と同様の方法にて、表題化合物(以下、実施例13の化合物)(30.0mg、0.151mmol、収率42%、エナンチオ過剰率96.9%ee)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.58(2H,s),7.01-6.98(2H,m),6.67-6.63(1H,m),6.53-6.50(1H,m),4.49(1H,dd,J=9.3,2.9Hz),3.97(1H,brs),2.96-2.88(1H,m),2.79-2.73(1H,m),2.17-2.10(1H,m),2.05-1.94(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:200.
Rt:13.11分
HPLC分析条件:
カラム:DaicelChiralcelOZ-3キラルカラム
(内径:4.6mm、長さ:150mm、粒子径:3μm)
カラム温度:40℃
移動相:プロパン-2-オール:ヘキサン=10:90
流量:0.6mL/min
検出:UV(254nm)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.46(1H,s),7.32(1H,s),7.01-6.97(2H,m),6.64(1H,t,J=7.1Hz),6.50(1H,d,J=8.2Hz),4.43(1H,dd,J=9.4,3.0Hz),3.95(1H,brs),3.88(3H,s),2.94-2.86(1H,m),2.79-2.72(1H,m),2.14-2.08(1H,m),1.99-1.93(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:214.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.91(1H,d,J=2.3Hz),8.48(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),8.22(1H,d,J=8.2Hz),8.13(1H,d,J=8.7Hz),7.83(2H,d,J=8.7Hz),7.73(1H,t,J=7.1Hz),7.53(1H,t,J=7.1Hz),6.90(1H,d,J=8.7Hz),4.03(3H,s).
MS(ESI)[M+H]+:237.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.14(1H,d,J=2.3Hz),7.63(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.03-6.99(2H,m),6.74(1H,d,J=8.0Hz),6.66(1H,t,J=7.3Hz),6.53(1H,d,J=8.0Hz),4.40(1H,dd,J=9.6,3.2Hz),3.94(3H,s),3.94(1H,brs),2.99-2.91(1H,m),2.78-2.72(1H,m),2.09-1.93(2H,m).
MS(ESI)[M+H]+:241.
MS(ESI)[M+H]+:284.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.92(2H,dt,J=8.7,1.8Hz),7.60(2H,dt,J=8.7,1.8Hz),7.06-7.00(2H,m),6.69(1H,td,J=7.3,0.9Hz),6.59(1H,dd,J=7.8,0.9Hz),4.57(1H,dd,J=8.7,3.2Hz),4.09(1H,brs),3.06(3H,s),2.95-2.87(1H,m),2.70(1H,td,J=10.9,5.5Hz),2.19-2.12(1H,m),2.01-1.97(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:288.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.28-8.24(3H,m),8.21-8.18(3H,m),7.93(1H,d,J=8.7Hz),7.86(1H,d,J=8.2Hz),7.78-7.74(1H,m),7.59-7.55(1H,m),3.97(3H,s).
MS(ESI)[M+H]+:264.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.02(2H,dt,J=8.2,1.8Hz),7.46(2H,dt,J=8.2,1.8Hz),7.05-6.99(2H,m),6.67(1H,td,J=7.3,0.9Hz),6.57(1H,dd,J=7.8,0.9Hz),4.52(1H,dd,J=9.1,3.2Hz),4.07(1H,brs),3.92(3H,s),2.95-2.87(1H,m),2.71(1H,td,J=10.7,5.5Hz),2.16-2.12(1H,m),2.03-1.94(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:268.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.48(2H,d,J=8.2Hz),7.37(2H,d,J=8.2Hz),7.02-7.00(2H,m),6.65(1H,t,J=7.5Hz),6.54(1H,d,J=7.7Hz),4.44(1H,dd,J=9.5,3.2Hz),4.02(1H,brs),2.97-2.89(1H,m),2.74(1H,dt,J=16.3,4.5Hz),2.14-2.10(1H,m),2.02-1.96(1H,m),1.73(1H,s),1.59(6H,s).
MS(ESI)[M+H]+:268.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.78(1H,t,J=1.6Hz),8.41(1H,d,J=7.8Hz),8.29(1H,d,J=8.5Hz),8.18(1H,d,J=7.8Hz),8.03(1H,d,J=7.8Hz),7.92(1H,d,J=8.5Hz),7.87(1H,d,J=7.8Hz),7.77(1H,t,J=7.8Hz),7.70(1H,t,J=7.8Hz),7.58(1H,t,J=7.8Hz),4.87(2H,brs).
MS(ESI)[M+H]+:285.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.98(1H,s),7.85(1H,d,J=7.8Hz),7.63(1H,d,J=7.8Hz),7.51(1H,t,J=7.8Hz),7.04-7.01(2H,m),6.69(1H,t,J=7.1Hz),6.58(1H,d,J=7.8Hz),4.80(2H,brs),4.54(1H,dd,J=9.1,3.2Hz),2.97-2.89(1H,m),2.74-2.69(1H,m),2.16-2.12(1H,m),2.02-1.97(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:289.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.54(1H,d,J=8.7Hz),8.10-8.06(3H,m),7.86-7.67(6H,m),7.61(2H,brs).
MS(ESI)[M+H]+:285.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.06(1H,d,J=7.8Hz),7.83(1H,d,J=7.4Hz),7.60(1H,t,J=7.8Hz),7.41(1H,t,J=7.4Hz),7.05-7.01(2H,m),6.71(1H,t,J=7.4Hz),6.56(1H,d,J=7.8Hz),5.25(1H,dd,J=9.6,2.3Hz),4.96(2H,brs),4.00(1H,brs),3.04-2.96(1H,m),2.82-2.78(1H,m),2.32-2.29(1H,m),2.05-1.95(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:289.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.21(1H,d,J=8.6Hz),8.17-8.13(3H,m),7.86(1H,d,J=8.8Hz),7.82(1H,d,J=8.2Hz),7.74-7.67(3H,m),7.54-7.50(1H,m),7.39(1H,brs),2.22(3H,s).
MS(ESI)[M+H]+:263.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.46(2H,d,J=8.6Hz),7.34(2H,d,J=8.6Hz),7.15(1H,brs),7.03-6.99(2H,m),6.65(1H,dd,J=6.8,8.4Hz),6.54(1H,d,J=7.7Hz),4.41(1H,dd,J=9.5,3.2Hz),4.01(1H,brs),2.95-2.87(1H,m),2.76-2.69(1H,m),2.19(3H,s),2.12-2.06(1H,m),2.01-1.91(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:267.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.21(1H,d,J=8.6Hz),8.10(1H,d,J=8.6Hz),7.86(1H,d,J=8.6Hz),7.82(1H,d,J=8.2Hz),7.75-7.71(2H,m),7.56-7.52(1H,m),6.96(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:196.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.52(1H,s),7.02-6.98(2H,m),6.67(1H,ddd,J=7.6,7.6,1.2Hz),6.56(1H,d,J=7.7Hz),6.27(1H,s),4.64(1H,dd,J=9.1,3.6Hz),4.23(1H,brs),2.96-2.86(1H,m),2.80-2.72(1H,m),2.24-2.17(1H,m),2.12-2.02(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:200.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.31(1H,s),8.41(1H,d,J=8.6Hz),8.15(1H,s),8.12-8.08(2H,m),8.03(1H,d,J=8.2Hz),7.97(1H,d,J=7.2Hz),7.78-7.74(1H,m),7.59-7.55(1H,m),7.01(1H,d,J=8.2Hz),3.02(2H,t,J=7.5Hz),2.55-2.51(2H,m).
MS(ESI)[M+H]+:275.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.30(1H,brs),7.21-7.18(2H,m),7.03-6.99(2H,m),6.77-6.74(1H,m),6.66(1H,ddd,J=7.6,7.2,1.2Hz),6.54(1H,d,J=7.2Hz),4.38(1H,dd,J=9.5,3.2Hz),3.99(1H,brs),2.99-2.89(3H,m),2.77-2.71(1H,m),2.66-2.62(2H,m),2.12-2.05(1H,m),2.01-1.91(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:279.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.22(1H,d,J=8.6Hz),8.15(1H,d,J=8.6Hz),8.08-8.07(1H,m),8.03(1H,dd,J=8.6,2.3Hz),7.88-7.82(2H,m),7.76-7.71(1H,m),7.55-7.51(1H,m),7.13(1H,d,J=8.6Hz),3.43(3H,s),3.06(2H,t,J=7.5Hz),2.74-2.71(2H,m).
MS(ESI)[M+H]+:289.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.28-7.25(1H,m),7.21(1H,s),7.03-7.00(2H,m),6.95(1H,d,J=8.6Hz),6.68-6.64(1H,m),6.55(1H,d,J=7.2Hz),4.40(1H,dd,J=9.5,3.2Hz),4.00(1H,brs),3.36(3H,s),3.00-2.88(3H,m),2.78-2.71(1H,m),2.67-2.63(2H,m),2.13-2.06(1H,m),2.02-1.93(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:293.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.69(1H,brs),8.54-8.49(2H,m),8.40(1H,d,J=8.2Hz),8.24(1H,d,J=8.6Hz),8.11(1H,d,J=8.6Hz),8.04(1H,d,J=7.2Hz),7.85-7.80(2H,m),7.66-7.62(1H,m),4.51(2H,s).
MS(ESI)[M+H]+:261.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.85(1H,d,J=7.7Hz),7.53(1H,s),7.49(1H,d,J=7.7Hz),7.06-7.00(2H,m),6.70-6.67(1H,m),6.58(1H,d,J=7.7Hz),6.15(1H,brs),4.58(1H,d,J=9.1Hz),4.44(2H,s),4.10(1H,brs),2.95-2.88(1H,m),2.75-2.68(1H,m),2.18-2.14(1H,m),2.06-1.99(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:265.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.23(1H,d,J=8.7Hz),8.19-8.14(3H,m),7.85-7.82(2H,m),7.74(1H,t,J=7.1Hz),7.54(1H,t,J=7.1Hz),7.24-7.19(2H,m).
MS(ESI)[M+H]+:224.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.37-7.33(2H,m),7.05-6.99(4H,m),6.66(1H,t,J=7.3Hz),6.54(1H,d,J=7.8Hz),4.42(1H,dd,J=9.4,3.0Hz),4.00(1H,brs),2.96-2.88(1H,m),2.76-2.69(1H,m),2.12-2.06(1H,m),2.00-1.90(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:228.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.25(1H,d,J=8.2Hz),8.17(1H,d,J=8.2Hz),7.94-7.92(2H,m),7.87-7.85(2H,m),7.75(1H,td,J=7.5,1.4Hz),7.56(1H,td,J=7.5,1.4Hz),7.52-7.47(1H,m),7.19-7.14(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:224.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.32-7.28(1H,m),7.16-7.09(2H,m),7.03-6.95(3H,m),6.66(1H,t,J=7.3Hz),6.55(1H,d,J=7.8Hz),4.44(1H,dd,J=9.1,2.7Hz),4.04(1H,brs),2.94-2.86(1H,m),2.74-2.68(1H,m),2.15-2.08(1H,m),2.01-1.92(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:228.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.23(1H,d,J=8.7Hz),8.18(1H,d,J=8.2Hz),8.10(1H,td,J=7.8,1.8Hz),7.91-7.85(2H,m),7.75(1H,td,J=7.8,1.8Hz),7.57(1H,t,J=7.3Hz),7.46-7.42(1H,m),7.33(1H,t,J=7.3Hz),7.21(1H,dd,J=10.5,8.7Hz).
MS(ESI)[M+H]+:224.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.47(1H,t,J=7.5Hz),7.27-7.22(1H,m),7.12(1H,t,J=7.5Hz),7.07-6.99(3H,m),6.66(1H,t,J=7.2Hz),6.57(1H,d,J=7.7Hz),4.85(1H,d,J=6.8Hz),4.00(1H,brs),2.93-2.85(1H,m),2.72-2.66(1H,m),2.20-2.13(1H,m),2.04-1.97(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:228.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.30-8.28(3H,m),8.19(1H,d,J=8.2Hz),7.90(1H,d,J=8.7Hz),7.87(1H,d,J=8.2Hz),7.79-7.76(3H,m),7.58(1H,t,J=8.2Hz).
MS(ESI)[M+H]+:274.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.60(2H,d,J=8.2Hz),7.50(2H,d,J=8.2Hz),7.04-7.00(2H,m),6.68(1H,t,J=7.1Hz),6.57(1H,d,J=7.8Hz),4.52(1H,dd,J=8.7,1.8Hz),4.05(1H,brs),2.95-2.87(1H,m),2.74-2.67(1H,m),2.17-2.10(1H,m),2.02-1.94(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:278.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.47(1H,brs),8.36(1H,d,J=7.8Hz),8.27(1H,d,J=8.2Hz),8.19(1H,d,J=8.7Hz),7.90(1H,d,J=8.7Hz),7.86(1H,d,J=8.2Hz),7.78-7.74(1H,m),7.72(1H,d,J=7.8Hz),7.65(1H,t,J=7.8Hz),7.59-7.55(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:274.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.66(1H,s),7.59(1H,d,J=7.8Hz),7.55(1H,d,J=7.8Hz),7.46(1H,t,J=7.5Hz),7.05-6.99(2H,m),6.68(1H,td,J=7.4,1.0Hz),6.58(1H,dd,J=7.8,1.0Hz),4.51(1H,dd,J=9.1,2.3Hz),4.04(1H,brs),2.98-2.90(1H,m),2.74(1H,dt,J=16.5,4.8Hz),2.16-2.10(1H,m),2.04-1.94(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:278.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.25(1H,d,J=8.7Hz),8.22-8.20(2H,m),8.16(1H,d,J=8.7Hz),7.86-7.84(2H,m),7.75(1H,ddd,J=8.7,6.9,1.4Hz),7.56(1H,ddd,J=7.8,6.9,0.9Hz),7.40-7.38(2H,m).
MS(ESI)[M+H]+:290.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.43-7.39(2H,m),7.19(2H,d,J=8.2Hz),7.02-7.01(2H,m),6.67(1H,ddd,J=7.8,7.8,1.4Hz),6.55(1H,d,J=7.8Hz),4.46(1H,dd,J=9.1,3.2Hz),4.03(1H,brs),2.92(1H,ddd,J=16.5,10.5,5.5Hz),2.72(1H,ddd,J=16.5,5.0,5.0Hz),2.15-2.08(1H,m),2.01-1.92(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:294.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.54(1H,d,J=8.2Hz),8.48(2H,d,J=8.2Hz),8.25(1H,d,J=8.2Hz),8.12(1H,d,J=8.2Hz),8.05(1H,d,J=8.2Hz),8.00(2H,d,J=8.2Hz),7.83(1H,t,J=7.2Hz),7.65(1H,t,J=7.2Hz),7.51(2H,brs).
MS(ESI)[M+H]+:285.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.91(2H,d,J=8.2Hz),7.55(2H,d,J=8.2Hz),7.06-7.00(2H,m),6.69(1H,t,J=7.1Hz),6.59(1H,d,J=8.2Hz),4.83(2H,brs),4.55(1H,dd,J=8.7,3.2Hz),4.08(1H,brs),2.92-2.87(1H,m),2.72-2.67(1H,m),2.17-2.11(1H,m),2.01-1.95(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:289.
参考例24で合成した4-(キノリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(50.0mg、0.176mmol)とリン酸水素(R)-3,3’-ビス(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)-1,1’-ビナフチル-2,2’-ジイル(2.6mg、0.0035mmol)を1,4-ジオキサン(1.75mL)に懸濁させた後、1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3,5-ピリジンジカルボン酸ジエチル(106mg、0.422mmol)を加えて、60℃で6時間撹拌した。さらに1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3,5-ピリジンジカルボン酸ジエチル(106mg、0.422mmol)を加えて、60℃で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール)で精製することにより表題化合物(以下、実施例33の化合物)(22.4mg、0.0774mmol、収率44%、エナンチオ過剰率98.1%ee)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.91(2H,d,J=8.2Hz),7.55(2H,d,J=8.2Hz),7.06-7.00(2H,m),6.69(1H,t,J=7.1Hz),6.59(1H,d,J=8.2Hz),4.83(2H,brs),4.55(1H,dd,J=8.7,3.2Hz),4.08(1H,brs),2.92-2.87(1H,m),2.72-2.67(1H,m),2.17-2.11(1H,m),2.01-1.95(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:289.
Rt:20.76分
HPLC分析条件:
カラム:DaicelChiralcelOD-Hキラルカラム
(内径:4.6mm、長さ:250mm、粒子径:5μm)
カラム温度:40℃
移動相:プロパン-2-オール:ヘキサン=60:40
流量:0.6mL/min
検出:UV(254nm)
参考例24で合成した4-(キノリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(50.0mg、0.176mmol)とリン酸水素(S)-3,3’-ビス(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)-1,1’-ビナフチル-2,2’-ジイル(2.6mg、0.0035mmol)を用い、実施例33と同様の方法にて、表題化合物(以下、実施例34の化合物)(37.7mg、0.131mmol、収率74%、エナンチオ過剰率99.0%ee)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.91(2H,d,J=8.2Hz),7.55(2H,d,J=8.2Hz),7.06-7.00(2H,m),6.69(1H,t,J=7.1Hz),6.59(1H,d,J=8.2Hz),4.83(2H,brs),4.55(1H,dd,J=8.7,3.2Hz),4.08(1H,brs),2.92-2.87(1H,m),2.72-2.67(1H,m),2.17-2.11(1H,m),2.01-1.95(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:289.
Rt:17.40分
HPLC分析条件:
カラム:DaicelChiralcelOD-Hキラルカラム
(内径:4.6mm、長さ:250mm、粒子径:5μm)
カラム温度:40℃
移動相:プロパン-2-オール:ヘキサン=60:40
流量:0.6mL/min
検出:UV(254nm)
1H-NMR(CDCl3)δ:8.32-8.29(3H,m),8.18(1H,d,J=8.2Hz),7.92-7.86(2H,m),7.84-7.82(2H,m),7.78(1H,t,J=7.1Hz),7.59(1H,t,J=7.1Hz).
MS(ESI)[M+H]+:231.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.64(2H,d,J=8.2Hz),7.50(2H,d,J=8.2Hz),7.06-7.00(2H,m),6.69(1H,t,J=7.3Hz),6.58(1H,d,J=7.8Hz),4.53(1H,d,J=7.3Hz),4.07(1H,brs),2.93-2.86(1H,m),2.72-2.64(1H,m),2.17-2.10(1H,m),2.00-1.93(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:235.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.80(2H,d,J=8.2Hz),7.48(2H,d,J=7.8Hz),7.05-7.00(2H,m),6.68(1H,t,J=7.1Hz),6.58(1H,d,J=8.2Hz),6.08(1H,brs),5.67(1H,brs),4.52(1H,dd,J=8.9,3.4Hz),4.08(1H,brs),2.96-2.87(1H,m),2.72-2.68(1H,m),2.17-2.10(1H,m),2.02-1.95(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:253.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.51(1H,d,J=8.6Hz),8.37(2H,d,J=8.6Hz),8.24(1H,d,J=8.6Hz),8.12-8.02(5H,m),7.81(1H,t,J=7.7Hz),7.63(1H,t,J=7.0Hz),7.48(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:249.
参考例26で合成した4-(キノリン-2-イル)ベンズアミド(50.0mg、0.201mmol)とリン酸水素(R)-3,3’-ビス(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)-1,1’-ビナフチル-2,2’-ジイル(3.0mg、0.0040mmol)を1,4-ジオキサン(2mL)に懸濁させ、1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3,5-ピリジンジカルボン酸ジエチル(0.122g、0.483mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で24時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)及び再結晶(酢酸エチル/メタノール)で精製し、表題化合物(以下、実施例37の化合物)(11.0mg、0.0436mmol、収率22%、エナンチオ過剰率98.2%ee)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.80(2H,d,J=8.2Hz),7.49(2H,t,J=11.3Hz),7.02(2H,d,J=6.9Hz),6.67(1H,t,J=7.2Hz),6.58(1H,d,J=7.7Hz),6.05(1H,s),5.58(1H,s),4.52(1H,d,J=6.8Hz),4.07(1H,s),2.95-2.87(1H,m),2.71(1H,dt,J=16.6,5.1Hz),2.16-2.11(1H,m),2.05-1.94(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:253.
Rt:14.28分
HPLC分析条件:
カラム:DaicelChiralcelOD-Hキラルカラム
(内径:4.6mm、長さ:250mm、粒子径:5μm)
カラム温度:40℃
移動相:プロパン-2-オール:ヘキサン=40:60
流量:0.6mL/min
検出:UV(254nm)
参考例26で合成した4-(キノリン-2-イル)ベンズアミド(50.0mg、0.201mmol)とリン酸水素(S)-3,3’-ビス(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)-1,1’-ビナフチル-2,2’-ジイル(3.0mg、0.0040mmol)を用い、実施例37と同様の方法にて、表題化合物(以下、実施例38の化合物)(13.7mg、0.0543mmol、収率46%、エナンチオ過剰率97.6%ee)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.80(2H,d,J=8.2Hz),7.49(2H,t,J=11.3Hz),7.02(2H,d,J=6.9Hz),6.67(1H,t,J=7.2Hz),6.58(1H,d,J=7.7Hz),6.05(1H,s),5.58(1H,s),4.52(1H,d,J=6.8Hz),4.07(1H,s),2.95-2.87(1H,m),2.71(1H,dt,J=16.6,5.1Hz),2.16-2.11(1H,m),2.05-1.94(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:253.
Rt:24.14分
HPLC分析条件:
カラム:DaicelChiralcelOD-Hキラルカラム
(内径:4.6mm、長さ:250mm、粒子径:5μm)
カラム温度:40℃
移動相:プロパン-2-オール:ヘキサン=40:60
流量:0.6mL/min
検出:UV(254nm)
1H-NMR(CD3OD)δ:7.97(2H,d,J=8.4Hz),7.46(2H,d,J=8.2Hz),6.94-6.89(2H,m),6.61-6.52(2H,m),4.52-4.49(1H,m),2.88-2.80(1H,m),2.65-2.58(1H,m),2.14-2.07(1H,m),2.01-1.91(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:254.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.41(2H,d,J=8.4Hz),7.35(2H,d,J=8.4Hz),7.04-6.99(2H,m),6.68-6.64(1H,m),6.56(1H,d,J=8.4Hz),4.47(1H,dd,J=9.1,3.6Hz),4.05(1H,brs),3.60-3.22(2H,m),3.33-3.22(2H,m),2.95-2.87(1H,m),2.76-2.69(1H,m),2.15-2.09(1H,m),2.03-1.93(1H,m),1.28-1.08(6H,m).
MS(ESI)[M+H]+:309.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.75-7.72(2H,m),7.44(2H,d,J=8.2Hz),7.04-6.99(2H,m),6.68-6.66(1H,ddd,J=7.6,7.6,0.8Hz),6.57(1H,dd,J=7.7,0.9Hz),6.09(1H,brs),4.50(1H,dd,J=9.1,3.6Hz),4.06(1H,brs),3.54-3.47(2H,m),2.95-2.87(1H,m),2.74-2.67(1H,m),2.16-2.09(1H,m),2.02-1.93(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:281.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.42-7.36(4H,m),7.04-7.00(2H,m),6.66(1H,ddd,J=7.6,7.6,1.2Hz),6.56(1H,d,J=7.7Hz),4.47(1H,dd,J=9.1,3.6Hz),4.05(1H,brs),3.71(2H,brs),3.36(2H,brs),2.95-2.87(1H,m),2.76-2.69(1H,m),2.16-2.09(1H,m),2.03-1.93(1H,m),1.68(4H,brs),1.53(2H,brs).
MS(ESI)[M+H]+:321.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.45-7.38(4H,m),7.04-6.98(2H,m),6.69-6.64(1H,m),6.56(1H,d,J=7.7Hz),4.48(1H,dd,J=9.1,3.2Hz),4.05(1H,brs),3.77-3.48(8H,m),2.95-2.87(1H,m),2.75-2.68(1H,m),2.21-2.09(1H,m),2.02-1.93(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:323.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.44-7.37(4H,m),7.04-7.00(2H,m),6.67(1H,ddd,J=7.5,1.1,0.5Hz),6.56(1H,d,J=8.4Hz),4.48(1H,dd,J=8.8,3.4Hz),4.04(1H,brs),3.80(2H,brs),3.46(2H,brs),2.96-2.87(1H,m),2.75-2.69(1H,m),2.49-2.33(7H,m),2.16-2.09(1H,m),2.03-1.93(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:336.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.58(1H,s),8.29-8.25(2H,m),8.17(1H,d,J=8.7Hz),7.94-7.84(3H,m),7.76(1H,t,J=7.3Hz),7.62-7.54(2H,m),6.44(1H,brs),3.07(3H,d,J=5.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+:263.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.80(1H,s),7.68(1H,d,J=7.8Hz),7.53(1H,d,J=7.3Hz),7.41(1H,t,J=7.8Hz),7.04-7.00(2H,m),6.67(1H,t,J=7.1Hz),6.57(1H,d,J=7.8Hz),6.16(1H,brs),4.50(1H,dd,J=9.4,3.0Hz),4.06(1H,brs),3.02(3H,d,J=5.0Hz),2.97-2.89(1H,m),2.75-2.71(1H,m),2.16-2.09(1H,m),2.04-1.94(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:267.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.23(1H,d,J=8.7Hz),8.19-8.14(3H,m),7.85-7.82(2H,m),7.74(1H,t,J=7.1Hz),7.54(1H,t,J=7.1Hz),7.24-7.19(2H,m).
MS(ESI)[M+H]+:224.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.70(1H,s),7.63(1H,d,J=7.8Hz),7.58(1H,d,J=7.8Hz),7.46(1H,t,J=7.8Hz),7.05-7.01(2H,m),6.69(1H,t,J=7.3Hz),6.58(1H,d,J=7.8Hz),4.50(1H,d,J=6.9Hz),4.05(1H,brs),2.95-2.87(1H,m),2.73-2.67(1H,m),2.17-2.10(1H,m),2.01-1.94(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:235.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.86(1H,s),7.73(1H,d,J=7.8Hz),7.57(1H,d,J=7.8Hz),7.44(1H,t,J=7.5Hz),7.04-6.99(2H,m),6.68(1H,t,J=7.5Hz),6.57(1H,d,J=7.8Hz),6.11(1H,brs),5.62(1H,brs),4.51(1H,dd,J=9.4,3.0Hz),4.06(1H,brs),2.98-2.90(1H,m),2.76-2.70(1H,m),2.16-2.10(1H,m),2.05-1.95(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:253.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.33(1H,d,J=8.7Hz),8.12(1H,d,J=7.8Hz),7.89(1H,dd,J=8.0,1.1Hz),7.78-7.76(2H,m),7.72-7.69(1H,m),7.60(1H,ddd,J=8.2,6.9,0.9Hz),7.57-7.53(1H,m),7.49-7.46(2H,m),6.81(1H,dd,J=6.9,6.9Hz),4.56(2H,d,J=6.9Hz).
MS(ESI)[M+H]+:236.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.57(1H,dd,J=7.3,1.4Hz),7.41-7.27(4H,m),7.04-7.00(2H,m),6.69(1H,ddd,J=7.3,7.3,1.4Hz),6.56(1H,d,J=8.2Hz),4.79(2H,dd,J=19.7,12.3Hz),4.73(1H,dd,J=9.6,3.2Hz),2.99(1H,ddd,J=16.9,11.4,5.5Hz),2.81(1H,ddd,J=16.5,4.1,4.1Hz),2.19-2.05(2H,m).
MS(ESI)[M+H]+:240.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.24(1H,d,J=8.7Hz),8.18-8.17(2H,m),8.06(1H,ddd,J=7.8,1.4,1.4Hz),7.89(1H,d,J=8.2Hz),7.85-7.83(1H,m),7.74(1H,ddd,J=8.2,6.9,1.4Hz),7.56-7.46(3H,m),4.83(2H,d,J=5.9Hz),1.95(1H,dd,J=5.9,5.9Hz).
MS(ESI)[M+H]+:236.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.37-7.33(4H,m),7.02-7.00(2H,m),6.66(1H,dd,J=7.3,7.3Hz),6.55(1H,d,J=8.2Hz),4.71(2H,d,J=4.6Hz),4.45(1H,dd,J=9.1,3.2Hz),4.03(1H,brs),2.93(1H,ddd,J=16.5,11.0,5.9Hz),2.74(1H,ddd,J=16.0,4.6,4.6Hz),2.14-2.10(1H,m),2.05-1.95(1H,m),1.67(1H,t,J=5.5Hz).
MS(ESI)[M+H]+:240.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.23(1H,d,J=8.7Hz),8.18-8.17(3H,m),7.89(1H,d,J=8.7Hz),7.84(1H,dd,J=8.0,1.1Hz),7.74(1H,ddd,J=8.2,6.9,12.8Hz),7.56-7.52(3H,m),4.80(2H,d,J=5.9Hz),1.81(1H,t,J=5.9Hz).
MS(ESI)[M+H]+:236.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.40(2H,d,J=8.2Hz),7.36(2H,d,J=8.2Hz),7.02-7.00(2H,m),6.66(1H,ddd,J=7.2,7.2,1.4Hz),6.55(1H,d,J=7.7Hz),4.70(2H,d,J=5.9Hz),4.45(1H,dd,J=9.3,3.4Hz),4.03(1H,brs),2.92(1H,ddd,J=16.3,10.4,5.4Hz),2.73(1H,ddd,J=16.3,4.5,4.5Hz),2.15-2.08(1H,m),2.03-1.93(1H,m),1.64(1H,t,J=5.9Hz).
MS(ESI)[M+H]+:240.
1H-NMR(CDCl3)δ:9.28(1H,s),9.25(1H,s),8.23(1H,d,J=8.7Hz),8.13(1H,d,J=8.2Hz),7.83(1H,d,J=8.2Hz),7.78-7.73(2H,m),7.55(1H,t,J=7.5Hz).
MS(ESI)[M+H]+:213.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.51(1H,s),8.50(1H,s),7.04-6.99(2H,m),6.68(1H,t,J=7.1Hz),6.55(1H,d,J=7.8Hz),4.71(1H,dd,J=8.7,2.7Hz),4.09(1H,brs),2.95-2.87(1H,m),2.75-2.70(1H,m),2.22-2.15(1H,m),2.07-2.01(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:217.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.59(1H,d,J=9.1Hz),8.19-8.14(3H,m),7.94(1H,d,J=8.7Hz),7.69(1H,dd,J=8.5,7.1Hz),7.57-7.52(3H,m),7.50-7.46(1H,m),5.17(2H,d,J=5.9Hz),5.12(1H,brs).
MS(ESI)[M+H]+:236.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.39-7.36(5H,m),7.03(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),6.74(1H,d,J=7.3Hz),6.54(1H,d,J=7.8Hz),5.09(1H,brs),4.65(2H,d,J=5.9Hz),4.42(1H,dd,J=9.8,3.0Hz),4.10(1H,brs),2.93-2.80(2H,m),2.17-2.15(1H,m),2.02-1.99(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:240.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.41-7.28(5H,m),7.00-6.99(1H,m),6.64(1H,d,J=7.8Hz),6.57(1H,s),4.58(2H,d,J=5.9Hz),4.45(1H,dd,J=9.1,3.2Hz),4.10(1H,brs),2.90(1H,ddd,J=16.0,10.5,5.5Hz),2.73(1H,ddd,J=16.5,5.0,5.0Hz),2.16-2.09(1H,m),2.05-1.93(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:240.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.59-8.58(1H,m),7.68(1H,ddd,J=7.8,7.8,1.4Hz),7.43(1H,d,J=8.2Hz),7.20(1H,dd,J=7.5,4.8Hz),7.05-6.99(2H,m),6.67(1H,d,J=7.3Hz),6.64(1H,d,J=7.8Hz),4.60(1H,dd,J=8.5,3.4Hz),4.52(1H,brs),2.92(1H,ddd,J=15.6,10.1,5.0Hz),2.70(1H,ddd,J=16.0,4.6,4.6Hz),2.31-2.24(1H,m),2.05-2.02(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:211.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.11(1H,d,J=8.7Hz),8.00(1H,d,J=9.1Hz),7.95(1H,d,J=2.3Hz),7.85(1H,dd,J=8.9,2.1Hz),7.39(1H,d,J=8.2Hz),1.88(1H,s),1.68(6H,s).
MS(ESI)[M+H]+:222.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.22(1H,d,J=8.6Hz),8.16-8.14(3H,m),7.94(1H,d,J=1.8Hz),7.88(1H,d,J=8.6Hz),7.85(1H,dd,J=9.1,2.3Hz),7.53-7.47(3H,m),1.90(1H,s),1.71(6H,s).
MS(ESI)[M+H]+:264.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.40-7.33(4H,m),7.30-7.26(1H,m),6.90-6.88(2H,m),6.50(1H,d,J=7.7Hz),4.40(1H,dd,J=9.5,3.2Hz),3.93(1H,brs),2.94(1H,ddd,J=16.8,11.3,5.9Hz),2.84-2.70(2H,m),2.12-2.09(1H,m),2.01-1.97(1H,m),1.22(3H,s),1.21(3H,s).
MS(ESI)[M+H]+:252.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.13-8.11(2H,m),8.08(2H,dd,J=8.8,4.3Hz),7.83(1H,d,J=8.6Hz),7.53-7.51(2H,m),7.46-7.42(1H,m),7.33(1H,dd,J=9.1,2.7Hz),7.12(1H,d,J=2.7Hz),5.32(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:222.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.41-7.24(5H,m),6.57-6.38(3H,m),4.36(1H,dd,J=9.5,2.7Hz),4.20(1H,brs),2.91(1H,ddd,J=16.8,10.9,5.9Hz),2.70(1H,ddd,J=16.8,4.5,4.5Hz),2.11-2.09(1H,m),2.00-1.96(1H,m),1.79(1H,brs).
MS(ESI)[M+H]+:226.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.61(1H,d,J=1.8Hz),8.33-8.31(2H,m),8.21-8.19(3H,m),7.96(1H,d,J=8.6Hz),7.52-7.47(3H,m),4.01(3H,s).
MS(ESI)[M+H]+:264.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.71-7.70(2H,m),7.39-7.28(5H,m),6.50(1H,d,J=8.6Hz),4.55-4.50(2H,m),3.85(3H,s),2.89(1H,ddd,J=16.3,10.9,5.4Hz),2.75(1H,ddd,J=16.3,5.0,5.0Hz),2.16-2.13(1H,m),2.02-1.93(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:268.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.38-7.31(5H,m),7.14-7.13(2H,m),6.53(1H,d,J=8.2Hz),4.43(1H,dd,J=9.5,3.2Hz),4.05(1H,brs),2.94(1H,ddd,J=16.8,10.9,6.3Hz),2.75(1H,ddd,J=16.8,5.0,5.0Hz),2.18-2.10(1H,m),2.01-1.98(1H,m),1.63(1H,s),1.57(6H,s).
MS(ESI)[M+H]+:268.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.40-7.33(4H,m),7.31-7.25(1H,m),7.05-7.00(2H,m),6.54(1H,dd,J=6.3,2.3Hz),4.54(2H,d,J=4.5Hz),4.45(1H,dd,J=9.1,3.2Hz),4.12(1H,q,J=7.1Hz),2.95-2.87(1H,m),2.73(1H,td,J=10.6,5.6Hz),2.16-2.10(1H,m),2.05-1.94(1H,m),1.44(1H,t,J=5.4 Hz).
MS(ESI)[M+H]+:240.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.40-7.33(4H,m),7.30-7.27(1H,m),6.95-6.93(2H,m),6.50(1H,d,J=8.7Hz),4.42(1H,dd,J=9.4,3.0Hz),4.03(1H,brs),3.71(4H,t,J=4.6Hz),3.37(2H,s),2.96-2.88(1H,m),2.76-2.70(1H,m),2.44(4H,brs),2.15-2.08(1H,m),2.03-1.93(1H,m).
MS(ESI)[M-morpholine]+:222.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.37-7.27(5H,m),6.96-6.92(2H,m),6.52(1H,d,J=7.8Hz),4.45(1H,ddd,J=9.1,3.2,1.4Hz),4.12(1H,brs),3.62(2H,s),2.94-2.86(1H,m),2.72(1H,dt,J=16.5,4.8Hz),2.15-2.10(1H,m),2.02-1.93(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:249.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.38-7.28(5H,m),6.91-6.89(2H,m),6.53(1H,d,J=8.7Hz),5.48(1H,brs),5.41(1H,brs),4.44(1H,dd,J=9.4,3.0Hz),4.09(1H,brs),3.46(2H,s),2.94-2.86(1H,m),2.72(1H,dt,J=16.5,4.8Hz),2.14-2.10(1H,m),2.02-1.95(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:267.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.39-7.29(5H,m),6.94-6.91(2H,m),6.51(1H,d,J=8.7Hz),4.43(1H,dd,J=9.1,3.2Hz),3.52(2H,s),2.95-2.87(1H,m),2.72(1H,dt,J=16.3,4.7Hz),2.14-2.07(1H,m),2.02-1.93(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:268.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.40-7.27(5H,m),6.87-6.84(2H,m),6.51(1H,dd,J=6.2,2.5Hz),5.29(1H,brs),4.44(1H,dd,J=9.1,3.2Hz),4.05(1H,brs),3.35(2H,s),2.95-2.87(1H,m),2.72(1H,dt,J=16.5,4.8Hz),2.16-2.09(1H,m),2.05-1.94(1H,m),1.29(9H,s).
MS(ESI)[M+H]+:323.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.38-7.28(5H,m),6.90-6.87(2H,m),6.48(1H,d,J=8.2Hz),4.58(1H,brs),4.41(1H,dd,J=9.4,3.0Hz),4.30(1H,t,J=8.2Hz),4.21(1H,dd,J=10.4,7.1Hz),4.02(1H,brs),3.97(1H,dd,J=9.4,3.9Hz),3.83(1H,dd,J=10.4,4.1Hz),3.33(2H,s),2.92-2.86(2H,m),2.70(1H,dt,J=16.3,4.7Hz),2.13-2.07(1H,m),2.01-1.92(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:323.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.67(2H,dd,J=10.4,5.0Hz),8.32(2H,td,J=4.2,2.1Hz),8.27-8.22(2H,m),8.13(1H,d,J=9.1Hz),7.61-7.52(3H,m).
MS(ESI)[M+H]+:250.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.16-8.07(4H,m),7.84(1H,d,J=8.6Hz),7.54-7.35(4H,m),7.27-7.24(1H,m),6.72(1H,s),1.57(9H,s).
MS(ESI)[M+H]+:321.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.39-7.32(4H,m),7.30-7.20(1H,m),7.10(1H,brs),6.90(1H,dd,J=8.4,2.5Hz),6.48(1H,d,J=8.6Hz),4.40(1H,dd,J=9.1,3.2Hz),3.95(1H,s),2.94-2.86(1H,m),2.71(1H,dt,J=16.5,4.8Hz),2.12-2.07(1H,m),1.97(1H,ddt,J=16.8,10.6,3.6Hz),1.50(9H,s).
MS(ESI)[M+H]+:325.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.69(2H,brs),7.38-7.33(4H,m),7.28(1H,dq,J=11.7,3.1Hz),6.89(2H,dt,J=15.1,5.3Hz),6.66(1H,d,J=8.2Hz),4.44(1H,dd,J=7.9,3.4Hz),2.82-2.75(1H,m),2.60-2.50(1H,m),1.99(1H,dd,J=9.7,7.0Hz),1.85(1H,dt,J=14.6,5.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:225.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.23(1H,d,J=8.5Hz),8.14(1H,dd,J=8.4,0.9Hz),8.06(1H,s),7.86(1H,s),7.82(1H,dd,J=8.4,1.4Hz),7.79(1H,d,J=8.5Hz),7.77-7.73(1H,m),7.58-7.54(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:197.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.83(1H,s),7.04-6.96(3H,m),6.68(1H,t,J=7.1Hz),6.57(1H,d,J=7.8Hz),4.63(1H,brs),4.11(1H,brs),2.90-2.84(1H,m),2.77-2.73(1H,m),2.27-2.12(2H,m).
MS(ESI)[M+H]+:201.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.50(1H,d,J=9.1Hz),8.18-8.17(2H,m),7.98(1H,d,J=8.6Hz),7.95(1H,d,J=9.1Hz),7.66(1H,ddd,J=8.2,8.2,5.9Hz),7.57-7.47(3H,m),7.22-7.18(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:224.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.34-7.32(5H,m),6.99-6.92(1H,m),6.38(1H,dd,J=8.6,8.6Hz),6.32(1H,d,J=8.2Hz),4.40(1H,dd,J=9.5,2.7Hz),4.17(1H,brs),2.86-2.72(2H,m),2.17-2.11(1H,m),2.00-1.90(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:228.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.64(1H,d,J=9.1Hz),8.19-8.17(2H,m),8.10(1H,dd,J=8.2,0.9Hz),7.99(1H,d,J=8.6Hz),7.67-7.47(5H,m).
MS(ESI)[M+H]+:240.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.38-7.27(5H,m),6.93(1H,dd,J=8.2,8.2Hz),6.72(1H,dd,J=7.9,1.1Hz),6.45(1H,dd,J=7.9,1.1Hz),4.39(1H,dd,J=9.1,2.7Hz),4.15(1H,brs),2.93-2.78(2H,m),2.20-2.14(1H,m),2.03-1.94(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:244.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.22(1H,d,J=8.7Hz),8.17-8.14(2H,m),7.86(1H,d,J=8.7Hz),7.83-7.81(1H,m),7.60-7.43(4H,m),7.35-7.30(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:224.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.38-7.27(5H,m),6.91(1H,dd,J=6.8,6.8Hz),6.33(1H,ddd,J=8.6,8.6,2.7Hz),6.24(1H,dd,J=10.6,2.5Hz),4.44(1H,ddd,J=9.1,3.2,1.4Hz),4.13(1H,brs),2.84(1H,ddd,J=15.9,10.4,5.0Hz),2.68(1H,ddd,J=16.3,5.0,5.0Hz),2.15-2.07(1H,m),2.01-1.92(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:228.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.21(1H,d,J=8.7Hz),8.17-8.16(3H,m),7.89(1H,d,J=8.7Hz),7.77(1H,d,J=8.7Hz),7.59-7.45(5H,m).
MS(ESI)[M+H]+:240.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.35-7.31(5H,m),6.89(1H,d,J=8.2Hz),6.59(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),6.52(1H,d,J=2.3Hz),4.44(1H,dd,J=9.1,2.7Hz),4.11(1H,brs),2.84(1H,ddd,J=15.9,10.4,5.4Hz),2.68(1H,ddd,J=16.3,5.0,5.0Hz),2.15-2.08(1H,m),1.97-1.94(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:244.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.22-7.20(2H,m),6.58(1H,d,J=8.2Hz),4.63(2H,d,J=4.1Hz),4.19(2H,s),1.60(1H,brs).
MS(ESI)[M+H]+:202.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.17-8.13(3H,m),8.04(1H,d,J=9.1Hz),8.00(1H,d,J=2.3Hz),7.91(1H,d,J=8.7Hz),7.79(1H,dd,J=9.1,2.3Hz),7.56-7.46(3H,m).
MS(ESI)[M+H]+:284.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.36-7.27(5H,m),7.11-7.07(2H,m),6.42(1H,d,J=8.4Hz),4.44-4.41(1H,m),4.07(1H,brs),2.91-2.83(1H,m),2.73-2.66(1H,m),2.14-2.07(1H,m),2.00-1.91(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:288.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.25-8.23(2H,m),8.18-8.16(2H,m),8.02-8.01(2H,m),7.92(1H,d,J=8.7Hz),7.55-7.54(2H,m),7.48(1H,t,J=7.1Hz),5.04(2H,d,J=6.9Hz),5.01(2H,d,J=6.9Hz).
MS(ESI)[M+H]+:278.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.39-7.27(5H,m),7.18-7.16(2H,m),6.58(1H,d,J=8.9Hz),4.94(2H,d,J=7.1Hz),4.87(2H,d,J=7.1Hz),4.46(1H,dd,J=9.1,3.2Hz),4.16(1H,brs),2.97-2.89(1H,m),2.75(1H,dt,J=16.3,4.9Hz),2.43(1H,brs),2.18-2.11(1H,m),2.04-1.95(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:282.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.12-8.10(2H,m),8.03(2H,dd,J=8.8,8.0Hz),7.78(1H,d,J=8.6Hz),7.54-7.48(3H,m),7.44-7.40(1H,m),7.04(1H,d,J=2.7Hz),3.31(4H,t,J=7.2Hz),1.80-1.75(4H,m),1.67-1.61(2H,m).
MS(ESI)[M+H]+:289.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.41-7.39(2H,m),7.36-7.32(2H,m),7.30-7.26(1H,m),6.73-6.70(2H,m),6.50(1H,d,J=8.2Hz),4.37(1H,dd,J=9.5,3.2Hz),2.99-2.89(5H,m),2.72(1H,ddd,J=12.0,4.8,4.4Hz),2.13-1.93(2H,m),1.75-1.69(4H,m),1.56-1.50(2H,m).
MS(ESI)[M+H]+:293.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.12-8.09(2H,m),8.01(1H,d,J=8.6Hz),7.93(1H,d,J=9.1Hz),7.82-7.77(3H,m),7.53-7.41(6H,m),7.25-7.21(3H,m),7.19-7.14(3H,m),7.11(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:365.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.12-8.09(2H,m),7.98(2H,dd,J=8.6,2.7Hz),7.77(1H,d,J=8.8Hz),7.52-7.48(2H,m),7.44-7.40(1H,m),7.18(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),6.93(1H,d,J=2.7Hz),3.96(2H,brs).
MS(ESI)[M+H]+:221.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.37(1H,d,J=1.8Hz),8.20(1H,d,J=8.6Hz),8.14-8.12(3H,m),7.87(1H,d,J=8.6Hz),7.55-7.52(3H,m),7.47-7.45(1H,m),7.36(1H,s),2.27(3H,s).
MS(ESI)[M+H]+:263.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.39-7.28(5H,m),7.16(1H,d,J=2.7Hz),7.02(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),6.93(1H,brs),6.50(1H,d,J=8.7Hz),4.42(1H,dd,J=9.1,3.2Hz),4.02(1H,brs),2.91(1H,ddd,J=16.0,10.5,5.5Hz),2.72(1H,ddd,J=16.5,4.6,4.6Hz),2.14(3H,s),2.12-2.08(1H,m),2.02-1.92(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:267.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.44(1H,d,J=2.3Hz),8.18(1H,d,J=8.7Hz),8.15-8.14(2H,m),8.11(1H,d,J=9.1Hz),7.87(1H,d,J=8.2Hz),7.57-7.50(4H,m),7.46-7.44(1H,m),1.38(9H,s).
MS(ESI)[M+H]+:305.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.39-7.32(4H,m),7.30-7.27(1H,m),7.26-7.24(1H,m),7.12(1H,brs),7.04(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),6.50(1H,d,J=8.7Hz),4.41(1H,dd,J=9.1,3.2Hz),4.00(1H,brs),2.90(1H,ddd,J=16.0,10.1,5.5Hz),2.71(1H,ddd,J=16.5,5.0,5.0Hz),2.14-2.08(1H,m),2.02-1.92(1H,m),1.30(9H,s).
MS(ESI)[M+H]+:309.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.20-8.14(4H,m),7.92(1H,d,J=8.6Hz),7.73(1H,d,J=2.3Hz),7.56-7.46(4H,m),6.59(1H,brs),3.10(3H,s).
MS(ESI)[M+H]+:299.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.38-7.27(5H,m),6.93-6.90(2H,m),6.51(1H,d,J=8.6Hz),6.07-6.07(1H,brm),4.46-4.43(1H,m),4.13(1H,brs),2.96-2.86(4H,m),2.76-2.69(1H,m),2.16-2.09(1H,m),2.02-1.92(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:303.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.13-8.10(4H,m),8.04(1H,d,J=9.1Hz),7.81(1H,d,J=8.6Hz),7.51(2H,dd,J=8.0,10.8Hz),7.46-7.39(2H,m),6.94(1H,brs),4.98(1H,brs),1.41(9H,s).
MS(ESI)[M+H]+:320.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.40-7.27(5H,m),6.88(1H,d,J=1.8Hz),6.83(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),6.50(1H,d,J=8.6Hz),5.77(1H,brs),4.54(1H,brs),4.43(1H,dd,J=9.5,3.2Hz),4.07(1H,brs),2.94-2.86(1H,m),2.75-2.68(1H,m),2.15-2.09(1H,m),2.02-1.93(1H,m),1.34(9H,s).
MS(ESI)[M+H]+:324.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.92(1H,brs),8.30(1H,d,J=8.7Hz),8.23(2H,d,J=6.9Hz),8.13(1H,d,J=2.3Hz),8.04(1H,d,J=8.7Hz),7.94(1H,d,J=9.1Hz),7.67(1H,dd,J=9.1,2.3Hz),7.54(2H,dd,J=7.2,7.2Hz),7.49-7.45(1H,m),6.02(2H,brs).
MS(ESI)[M+H]+:264.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.37-7.28(5H,m),6.91-6.88(2H,m),6.52(1H,d,J=8.0Hz),6.14(1H,brs),4.64(2H,brs),4.45(1H,dd,J=9.1,3.6Hz),2.93-2.85(1H,m),2.75-2.68(1H,m),2.16-2.09(1H,m),2.02-1.93(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:268.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.41(1H,d,J=2.4Hz),8.20-8.09(4H,m),7.87(1H,d,J=8.6Hz),7.55-7.51(3H,m),7.48―7.44(1H,m),2.31(2H,s),1.16(9H,s).
MS(ESI)[M+H]+:319.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.39-7.27(5H,m),7.22(1H,d,J=2.3Hz),7.02(1H,dd,J=8.8,2.8Hz),6.85(1H,brs),6.49(1H,d,J=8.2Hz),4.41(1H,dd,J=9.1,3.2Hz),2.94-2.86(1H,m),2.75-2.68(1H,m),2.18(2H,s),2.14-2.97(1H,m),2.01-1.92(1H,m),1.10(9H,s).
MS(ESI)[M+H]+:323.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.31-8.28(2H,m),8.24(1H,d,J=8.6Hz),7.99(1H,d,J=8.6Hz),7.85(1H,dd,J=7.5,1.1Hz),7.76(1H,dd,J=8.2,1.4Hz),7.57-7.42(4H,m).
MS(ESI)[M+H]+:240.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.41-7.29(4H,m),7.12(1H,d,J=7.3Hz),6.91(1H,d,J=7.3Hz),6.56(1H,dd,J=8.0,7.6Hz),4.67(1H,brs),4.53(1H,ddd,J=9.2,3.6,1.2),2.91(1H,ddd,J=16.0,10.4,5.2Hz),2.74(1H,ddd,J=16.8,5.2,4.7Hz),2.16-2.12(1H,m),2.02-1.93(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:244.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.25(1H,dd,J=8.7,1.8Hz),8.23-8.20(2H,m),7.96(1H,d,J=8.7Hz),7.62(1H,dd,J=7.1,1.6Hz),7.56-7.39(5H,m).
MS(ESI)[M+H]+:224.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.41-7.28(5H,m),6.84(1H,dd,J=11.4,8.2Hz),6.79(1H,d,J=7.3Hz),6.55(1H,ddd,J=8.0,5.2,5.2Hz),4.46(1H,ddd,J=9.2,3.2,1.2Hz),4.26(1H,brs),2.93(1H,ddd,J=16.0,10.8,5.6Hz),2.76(1H,ddd,J=16.4,5.2,4.4Hz),2.16-2.13(1H,m),2.05-1.96(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:228.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.23-8.21(2H,m),8.18-8.15(2H,m),7.95(1H,d,J=8.6Hz),7.66(1H,s),7.60-7.47(4H,m).
MS(ESI)[M+H]+:290.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.38-7.28(5H,m),6.89-6.86(2H,m),6.49-6.48(1H,m),4.44(1H,dd,J=9.4,3.4Hz),4.11(1H,brs),2.91(1H,ddd,J=16.5,10.5,5.9Hz),2.73(1H,ddd,J=16.5,4.6,5.0Hz),2.16-2.09(1H,m),2.02-1.93(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:294.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.20-8.13(3H,m),7.91-7.89(2H,m),7.57-7.44(5H,m).
MS(ESI)[M+H]+:224.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.40-7.32(5H,m),6.74-6.71(2H,m),6.47(1H,dd,J=9.1,5.0Hz),4.39(1H,dd,J=9.1,3.2Hz),3.94(1H,brs),2.92(1H,ddd,J=16.5,10.5,5.5Hz),2.72(1H,ddd,J=16.9,4.6,4.6Hz),2.14-2.08(1H,m),2.02-1.93(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:228.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.17-8.14(3H,m),8.11(1H,d,J=9.1Hz),7.91(1H,d,J=8.2Hz),7.82(1H,d,J=2.3Hz),7.67(1H,dd,J=8.9,2.5Hz),7.56-7.46(3H,m).
MS(ESI)[M+H]+:240.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.35-7.31(5H,m),6.96-6.95(2H,m),6.46(1H,d,J=8.2Hz),4.43(1H,dd,J=9.1,3.2Hz),4.06(1H,brs),2.88(1H,ddd,J=15.9,10.4,5.4Hz),2.70(1H,ddd,J=16.3,5.0,5.0Hz),2.14-2.08(1H,m),2.01-1.91(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:244.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.32(1H,d,J=8.7Hz),8.28(1H,d,J=8.7Hz),8.19(2H,d,J=7.8Hz),8.15(1H,s),7.99(1H,d,J=8.7Hz),7.90(1H,dd,J=8.9,1.6Hz),7.56-7.51(3H,m).
MS(ESI)[M+H]+:274.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.37-7.29(5H,m),7.25-7.23(2H,m),6.54(1H,d,J=9.1Hz),4.51(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),4.38(1H,brs),2.90(1H,ddd,J=15.6,10.1,5.0Hz),2.74(1H,ddd,J=16.5,5.0,5.0Hz),2.18-2.12(1H,m),2.06-1.93(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:278.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.16-8.14(3H,m),7.92(1H,dd,J=11.6,7.6Hz),7.89(1H,d,J=8.4Hz),7.56-7.46(4H,m).
MS(ESI)[M+H]+:242.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.38-7.28(5H,m),6.78(1H,dd,J=10.6,8.8Hz),6.31(1H,dd,J=12.0,7.0Hz),4.39(1H,ddd,J=9.1,3.2,0.9Hz),3.97(1H,brs),2.83(1H,ddd,J=16.3,10.9,5.4Hz),2.65(1H,ddd,J=16.3,5.0,5.0Hz),2.13-2.07(1H,m),2.00-1.90(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:246.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.21-8.17(3H,m),7.98(1H,d,J=8.7Hz),7.93-7.88(1H,m),7.56-7.44(4H,m).
MS(ESI)[M+H]+:242.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.41-7.30(5H,m),6.65(1H,ddd,J=11.3,8.6,3.2Hz),6.57(1H,d,J=9.1Hz),4.41(1H,dd,J=9.5,3.2Hz),4.07(1H,brs),2.92(1H,ddd,J=16.3,10.4,5.9Hz),2.74(1H,ddd,J=17.2,5.0,5.0Hz),2.16-2.13(1H,m),2.05-1.95(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:246.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.14(1H,d,J=2.7Hz),8.90(1H,d,J=8.7Hz),8.56-8.51(3H,m),8.49(1H,d,J=8.7Hz),8.31(1H,d,J=9.1Hz),8.09(2H,dt,J=8.2,1.8Hz).
MS(ESI)[M+H]+:276.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.24(2H,dt,J=8.4,1.8Hz),8.01(1H,d,J=8.9Hz),7.97(1H,d,J=8.9Hz),7.80-7.76(3H,m),7.20(1H,dd,J=8.9,2.6Hz),6.93(1H,d,J=2.6Hz),4.05(2H,brs).
MS(ESI)[M+H]+:246.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.23(2H,dt,J=8.5,1.7Hz),8.15-8.12(2H,m),8.02(1H,d,J=9.1Hz),7.80-7.77(3H,m),7.42(1H,dd,J=9.1,2.7Hz),6.72(1H,brs),4.84(1H,brs),1.43(9H,s).
MS(ESI)[M+H]+:345.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.71(1H,brs),8.32-8.30(3H,m),8.16(1H,d,J=2.3Hz),8.11(1H,d,J=9.1Hz),8.10(1H,brs),8.02(2H,d,J=8.7Hz),7.95(1H,d,J=9.1Hz),7.59(1H,dd,J=9.1,2.3Hz),7.44(1H,brs),6.21(1H,brs),1.33(9H,s).
MS(ESI)[M+H]+:363.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.92(2H,dt,J=8.7,1.8Hz),7.60(2H,dt,J=8.7,1.8Hz),7.06-7.00(2H,m),6.69(1H,td,J=7.3,0.9Hz),6.59(1H,dd,J=7.8,0.9Hz),4.57(1H,dd,J=8.7,3.2Hz),4.09(1H,brs),3.06(3H,s),2.95-2.87(1H,m),2.70(1H,td,J=10.9,5.5Hz),2.19-2.12(1H,m),2.01-1.97(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:288.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.44-7.42(2H,m),7.39-7.35(2H,m),7.33-7.29(1H,m),7.08-7.02(2H,m),6.70(1H,td,J=7.5,1.1Hz),6.57(1H,dd,J=8.2,1.1Hz),4.42(1H,dd,J=10.5,3.2Hz),4.11(1H,dd,J=11.2,6.2Hz),4.05(1H,brs),3.71(3H,s),2.40-2.31(2H,m).
MS(ESI)[M+H]+:268.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.45-7.42(2H,m),7.39-7.35(2H,m),7.33-7.28(1H,m),7.23(1H,d,J=7.4Hz),7.05(1H,t,J=7.4Hz),6.73(1H,td,J=7.4,1.2Hz),6.58(1H,dd,J=8.0,1.2Hz),4.44(1H,dd,J=11.0,2.7Hz),4.01-3.93(3H,m),3.28-3.25(1H,m),2.26-2.23(1H,m),2.04(1H,dt,J=12.8,11.0Hz),1.41(1H,dd,J=7.3,4.6Hz).
MS(ESI)[M+H]+:240.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.18-8.15(3H,m),8.01(1H,d,J=8.2Hz),7.74-7.71(2H,m),7.56-7.53(3H,m),7.47-7.45(1H,m),2.78(3H,s).
MS(ESI)[M+H]+:220.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.43-7.42(2H,m),7.38-7.34(2H,m),7.30-7.28(1H,m),7.19(1H,d,J=7.7Hz),7.01(1H,ddd,J=7.2,7.2,0.9Hz),6.71(1H,ddd,J=7.2,7.2,0.9Hz),6.53(1H,dd,J=8.2,0.9Hz),4.47(1H,dd,J=11.3,2.7Hz),3.97(1H,brs),3.13(1H,ddd,J=6.3,12.2,6.3Hz),2.11(1H,ddd,J=12.7,5.0,2.7Hz),1.76(1H,ddd,J=11.8,11.8,11.8Hz),1.35(3H,d,J=6.8Hz).
MS(ESI)[M+H]+:224.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.80(1H,d,J=8.2Hz),7.28-7.16(6H,m),7.08(1H,d,J=5.9Hz),7.01(1H,ddd,J=7.3,7.3,1.4Hz),5.35(1H,dd,J=8.5,7.1Hz),2.70-2.58(2H,m),2.45-2.41(1H,m),1.84-1.81(1H,m),1.34(9H,s).
1H-NMR(CDCl3)δ:7.67(1H,d,J=8.2Hz),7.36-7.29(4H,m),7.23-7.18(2H,m),7.07(1H,d,J=7.3Hz),6.97(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),2.71(1H,ddd,J=14.2,9.1,4.6Hz),2.48(1H,ddd,J=14.6,5.9,2.7Hz),2.01(3H,s),1.95-1.91(2H,m),1.17(9H,s).
1H-NMR(CDCl3)δ:7.40-7.38(2H,m),7.31-7.27(2H,m),7.21-7.19(1H,m),7.03-7.01(1H,m),6.90(1H,d,J=7.3Hz),6.61-6.59(2H,m),2.60(1H,ddd,J=16.5,4.6,4.6Hz),2.32(1H,ddd,J=16.5,11.4,5.5Hz),2.21(1H,ddd,J=12.8,5.0,5.0Hz),1.91(1H,ddd,J=12.8,11.0,5.0Hz),1.58(3H,s).
MS(ESI)[M+H]+:224.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.87(1H,d,J=8.2Hz),7.61-7.59(2H,m),7.32-7.28(2H,m),7.23-7.21(2H,m),7.03-6.99(2H,m),3.78(3H,s),2.81(1H,ddd,J=14.5,9.9,3.1Hz),2.57-2.43(2H,m),2.18-2.11(1H,m),1.29(9H,s).
1H-NMR(CDCl3)δ:7.36-7.33(5H,m),7.25-7.23(1H,m),7.17-7.15(1H,m),7.05(1H,d,J=6.9Hz),6.99(1H,ddd,J=7.8,7.8,1.4Hz),4.42(1H,dd,J=11.4,7.3Hz),4.29(1H,dd,J=7.1,4.3Hz),4.12-4.08(2H,m),2.82-2.74(1H,m),2.40(1H,ddd,J=15.1,3.7,3.7Hz),2.00-1.96(1H,m),1.33(9H,s).
1H-NMR(CDCl3)δ:7.39-7.31(4H,m),7.25-7.20(1H,m),7.07-7.01(1H,m),6.89(1H,d,J=7.3Hz),6.70(1H,dd,J=8.2,0.9Hz),6.61(1H,ddd,J=7.3,7.3,1.4Hz),4.70(1H,brs),4.42(1H,s),3.95(1H,dd,J=10.7,3.0Hz),3.77(1H,t,J=10.5Hz),2.58(1H,ddd,J=16.0,4.6,3.2Hz),2.31(1H,ddd,J=16.5,12.8,5.0Hz),2.15(1H,ddd,J=12.8,5.0,2.7Hz),2.01(1H,ddd,J=12.8,12.8,5.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+:240.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.51-7.49(2H,m),7.36-7.27(3H,m),7.06-7.04(1H,m),6.93(1H,dd,J=7.5,1.1Hz),6.71(1H,dd,J=7.8,0.9Hz),6.65(1H,ddd,J=7.3,7.3,0.9Hz),3.75(3H,s),2.72(1H,ddd,J=16.0,5.9,5.9Hz),2.52-2.36(3H,m).
MS(ESI)[M+H]+:268.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.55(1H,d,J=8.2Hz),7.36-7.27(4H,m),7.25-7.23(1H,m),7.16(1H,ddd,J=8.2,8.2,1.8Hz),7.04(1H,d,J=6.9Hz),6.95(1H,ddd,J=7.3,7.3,0.9Hz),3.83(1H,d,J=12.3Hz),3.54(3H,s),3.20(1H,d,J=12.3Hz),2.77-2.73(1H,m),2.58(1H,ddd,J=13.3,13.3,2.7Hz),2.29(1H,ddd,J=14.6,2.7,2.7Hz),1.97(1H,ddd,J=13.3,3.2,3.2Hz),1.19(9H,s).
1H-NMR(CDCl3)δ:7.37-7.34(2H,m),7.30-7.28(2H,m),7.20-7.19(1H,m),7.05-7.03(1H,m),6.88(1H,d,J=7.3Hz),6.70(1H,dd,J=8.2,0.9Hz),6.60(1H,ddd,J=7.3,7.3,0.9Hz),5.58(1H,brs),3.49(3H,s),3.09(1H,d,J=15.6Hz),2.86(1H,d,J=15.6Hz),2.57(1H,ddd,J=16.0,4.1,4.1Hz),2.31(1H,ddd,J=16.0,11.4,5.0Hz),2.22-2.17(1H,m),2.02(1H,ddd,J=12.3,11.4,4.6Hz).
MS(ESI)[M+H]+:282.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.63(1H,s),8.39(1H,d,J=8.2Hz),8.19-8.14(3H,m),8.11(1H,d,J=2.3Hz),8.03(1H,d,J=9.1Hz),7.76(1H,dd,J=9.1,2.3Hz),6.97(1H,d,J=8.2Hz),3.62(2H,s).
MS(ESI)[M+H]+:295.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.35(1H,s),7.18(1H,s),7.13(1H,d,J=7.8Hz),6.90-6.89(2H,m),6.77(1H,d,J=7.8Hz),6.57(1H,dd,J=6.6,2.5Hz),6.18(1H,s),4.35-4.33(1H,m),3.45(2H,s),2.79-2.58(1H,m),2.58-2.52(1H,m),1.95-1.91(1H,m),1.82-1.73(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:299.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.27(2H,s),8.07(1H,d,J=8.7Hz),7.99(1H,d,J=9.1Hz),7.77(1H,d,J=2.7Hz),7.67(1H,d,J=8.7Hz),7.63(1H,dd,J=9.1,2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:230.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.57(2H,s),7.00-6.93(2H,m),6.44(1H,d,J=8.2Hz),4.48(1H,dd,J=9.4,3.0Hz),3.98(1H,brs),2.92-2.84(1H,m),2.73(1H,dt,J=16.8,4.9Hz),2.16-2.09(1H,m),2.01-1.92(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:234.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.26(1H,s),8.26(1H,s),8.06(1H,d,J=8.7Hz),7.95(1H,d,J=8.7Hz),7.62-7.52(3H,m),2.53(3H,s).
MS(ESI)[M+H]+:210.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.58(2H,s),6.82-6.81(2H,m),6.45(1H,d,J=8.7Hz),4.46(1H,dd,J=9.4,3.0Hz),2.94-2.85(1H,m),2.73(1H,dt,J=16.5,4.8Hz),2.22(3H,s),2.16-2.09(1H,m),2.03-1.93(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:214.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.27(2H,s),8.10(1H,d,J=8.7Hz),8.05(1H,dd,J=9.1,5.5Hz),7.66(1H,d,J=8.7Hz),7.47(1H,td,J=8.7,3.0Hz),7.40(1H,dd,J=8.7,3.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+:214.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.58(2H,s),6.74-6.69(2H,m),6.47-6.43(1H,m),4.45(1H,dd,J=9.4,3.0Hz),2.95-2.87(1H,m),2.74(1H,dt,J=16.8,4.8Hz),2.16-2.10(1H,m),2.02-1.93(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:218.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.26(2H,d,J=8.2Hz),8.18(1H,d,J=8.2Hz),8.07(1H,d,J=8.2Hz),7.97(2H,d,J=8.2Hz),7.88(1H,d,J=8.2Hz),7.62(1H,d,J=2.0Hz),7.59(1H,dd,J=8.2,2.0Hz),6.15(1H,brs),5.62(1H,brs),2.57(3H,s).
MS(ESI)[M+H]+:262.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.79(2H,d,J=8.2Hz),7.48(2H,d,J=8.2Hz),6.86-6.83(2H,m),6.51(1H,d,J=8.2Hz),6.06(1H,brs),5.56(1H,brs),4.48(1H,dd,J=8.8,3.4Hz),4.02(1H,brs),2.93-2.85(1H,m),2.68(1H,td,J=10.8,5.6Hz),2.24(3H,s),2.15-2.09(1H,m),2.02-1.93(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:267.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.32(2H,d,J=8.6Hz),8.20(1H,d,J=8.6Hz),8.07(3H,d,J=8.6Hz),7.87(1H,d,J=8.6Hz),7.63-7.59(2H,m),4.82(2H,brs),2.57(3H,s).
MS(ESI)[M+H]+:299.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.90(2H,d,J=8.6Hz),7.55(2H,d,J=8.6Hz),6.87-6.84(2H,m),6.51(1H,d,J=7.7Hz),4.77(2H,s),4.51(1H,dd,J=8.8,3.4Hz),3.96(1H,s),2.92-2.84(1H,m),2.66(1H,td,J=10.8,5.6Hz),2.15-2.09(1H,m),2.01-1.92(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:303.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.12(1H,d,J=8.6Hz),8.06-8.02(2H,m),7.94(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.80(1H,d,J=8.6Hz),7.72(1H,brs),7.59(1H,s),7.56(1H,dd,J=8.6,1.8Hz),6.87(1H,d,J=8.2Hz),3.11(2H,t,J=7.5Hz),2.71(2H,t,J=7.5Hz),2.55(3H,s).
MS(ESI)[M+H]+:289.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.49(1H,brs),7.22-7.17(2H,m),6.84-6.83(2H,m),6.70(1H,d,J=8.2Hz),6.50-6.47(1H,m),4.34(1H,dd,J=9.5,3.2Hz),3.88(1H,brs),2.98-2.87(3H,m),2.75-2.68(1H,m),2.63(2H,dd,J=8.4,6.6Hz),2.23(3H,s),2.11-1.93(2H,m).
MS(ESI)[M+H]+:293.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.12(1H,dd,J=1.8,0.9Hz),8.03(1H,d,J=9.1Hz),7.97(1H,d,J=9.1Hz),7.56-7.51(4H,m),7.09(1H,dd,J=1.8,0.9Hz),2.52(3H,s).
MS(ESI)[M+H]+:210.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.39-7.38(2H,m),6.82-6.80(2H,m),6.45(1H,d,J=8.6Hz),6.41(1H,dd,J=1.6,1.1Hz),4.37(1H,dd,J=9.1,3.2Hz),2.92-2.83(1H,m),2.72(1H,dt,J=16.5,4.8Hz),2.22(3H,s),2.13-2.06(1H,m),2.01-1.91(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:214.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.94(1H,d,J=1.8Hz),8.34(1H,s),8.27(1H,d,J=8.6Hz),8.17(1H,d,J=8.6Hz),8.04(1H,d,J=8.6Hz),7.60(1H,s),7.56(1H,dd,J=8.6,1.8Hz),2.55(3H,s).
MS(ESI)[M+H]+:227.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.80(1H,d,J=2.0Hz),7.22(1H,dd,J=2.0,1.1Hz),6.85-6.82(2H,m),6.54(1H,d,J=7.7Hz),4.73(1H,dd,J=8.2,3.6Hz),2.91-2.83(1H,m),2.66(1H,td,J=11.1,5.4Hz),2.34-2.26(1H,m),2.23(3H,s),2.19-2.10(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:231.
1H-NMR(CDCl3)δ:9.05(1H,brs),8.97(1H,s),8.12(1H,d,J=8.6Hz),7.99(1H,d,J=8.6Hz),7.59-7.55(3H,m),2.55(3H,s).
MS(ESI)[M+H]+:211.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.38(1H,s),8.30(1H,s),6.85-6.83(2H,m),6.47(1H,d,J=8.6Hz),4.47(1H,dd,J=9.1,3.2Hz),2.93-2.84(1H,m),2.71(1H,td,J=10.9,5.7Hz),2.23(3H,s),2.17-2.10(1H,m),2.03-1.93(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:215.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.46(1H,d,J=8.7Hz),8.44-8.40(2H,m),8.15(1H,d,J=8.7Hz),7.99-7.95(2H,m),7.94-7.90(2H,m),7.48(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),2.56(3H,s).
MS(ESI)[M+H]+:299.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.92-7.88(2H,m),7.56-7.52(4H,m),6.90(1H,d,J=7.8Hz),6.52(1H,dd,J=7.8,0.9Hz),6.42-6.41(1H,m),4.81(2H,s),4.53(1H,dd,J=8.7,3.7Hz),4.01(1H,brs),2.90-2.81(1H,m),2.69-2.61(1H,m),2.26(3H,s),2.16-2.08(1H,m),2.00-1.90(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:303.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.44(1H,d,J=8.5Hz),8.36-8.33(2H,m),8.15(1H,d,J=8.5Hz),8.12-8.09(1H,m),8.06-8.03(2H,m),7.93-7.90(2H,m),7.49-7.46(2H,m),2.56(3H,s).
MS(ESI)[M+H]+:263.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.81-7.77(2H,m),7.48-7.45(2H,m),6.90(1H,d,J=7.8Hz),6.52-6.49(1H,m),6.42-6.40(1H,m),6.07(1H,brs),5.64(1H,brs),4.50(1H,dd,J=8.7,3.2Hz),4.01(1H,brs),2.91-2.82(1H,m),2.70-2.63(1H,m),2.25(3H,s),2.15-2.08(1H,m),2.01-1.91(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:367.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.53(1H,d,J=8.9Hz),8.47-8.43(2H,m),8.29(1H,d,J=8.9Hz),8.21-8.16(1H,m),8.01-7.98(2H,m),7.88-7.85(1H,m),7.77-7.71(1H,m),7.40(2H,brs).
MS(ESI)[M+H]+:267.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.93-7.89(2H,m),7.56-7.52(2H,m),6.78-6.72(2H,m),6.53-6.49(1H,m),4.84-4.81(2H,m),4.50(1H,dd,J=9.1,3.2Hz),3.97(1H,brs),2.95-2.86(1H,m),2.72-2.65(1H,m),2.16-2.09(1H,m),2.01-1.92(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:307.
実施例107で合成した4-(6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(58.0mg、0.189mmol)をプロパン-2-オール(5.8mL)に溶解し、HPLCを用いて以下の条件で光学分割することで、表題化合物(以下、実施例108の化合物)(24.0mg、0.0783mmol、収率41%、エナンチオ過剰率99.8%ee)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.93-7.89(2H,m),7.56-7.52(2H,m),6.78-6.72(2H,m),6.53-6.49(1H,m),4.84-4.81(2H,m),4.50(1H,dd,J=9.1,3.2Hz),3.97(1H,brs),2.95-2.86(1H,m),2.72-2.65(1H,m),2.16-2.09(1H,m),2.01-1.92(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:307.
HPLCを用いた光学分割条件:
カラム:DaicelChiralcelOZ-Hキラルカラム
(内径:20mm、長さ:250mm、粒子径:5μm)
カラム温度:40℃
移動相:プロパン-2-オール:ヘキサン=70:30
総注入量:6.8mL(0.80~1.0mL/回)
流量:10mL/min
検出:UV(254nm)
Rt:11.34分
HPLC分析条件:
カラム:DaicelChiralcelOZ-3キラルカラム
(内径:4.6mm、長さ:150mm、粒子径:3μm)
カラム温度:40℃
移動相:プロパン-2-オール:ヘキサン=40:60
流量:0.6mL/min
検出:UV(254nm)
Rt:9.26分
実施例107で合成した4-(6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(58.0mg、0.189mmol)をプロパン-2-オール(5.8mL)に溶解し、HPLCを用いて以下の条件で光学分割することで、表題化合物(以下、実施例109の化合物)(23.2mg、0.0757mmol、収率39%、エナンチオ過剰率99.9%ee)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.93-7.89(2H,m),7.56-7.52(2H,m),6.78-6.72(2H,m),6.53-6.49(1H,m),4.84-4.81(2H,m),4.50(1H,dd,J=9.1,3.2Hz),3.97(1H,brs),2.95-2.86(1H,m),2.72-2.65(1H,m),2.16-2.09(1H,m),2.01-1.92(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:307.
HPLCを用いた光学分割条件:
カラム:DaicelChiralcelOZ-Hキラルカラム
(内径:20mm、長さ:250mm、粒子径:5μm)
カラム温度:40℃
移動相:プロパン-2-オール:ヘキサン=70:30
総注入量:6.8mL(0.80~1.0mL/回)
流量:10mL/min
検出:UV(254nm)
Rt:16.55分
HPLC分析条件:
カラム:DaicelChiralcelOZ-3キラルカラム
(内径:4.6mm、長さ:150mm、粒子径:3μm)
カラム温度:40℃
移動相:プロパン-2-オール:ヘキサン=40:60
流量:0.6mL/min
検出:UV(254nm)
Rt:15.96分
実施例99で合成した4-(6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド(60.0mg、0.225mmol)をプロパン-2-オール(30mL)に溶解し、HPLCを用いて以下の条件で光学分割することで、表題化合物(以下、実施例110の化合物)(21.0mg、0.0788mmol、収率35%、エナンチオ過剰率100%ee)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.79(2H,d,J=8.2Hz),7.48(2H,d,J=8.2Hz),6.86-6.83(2H,m),6.51(1H,d,J=8.2Hz),6.06(1H,brs),5.56(1H,brs),4.48(1H,dd,J=8.8,3.4Hz),4.02(1H,brs),2.93-2.85(1H,m),2.68(1H,td,J=10.8,5.6Hz),2.24(3H,s),2.15-2.09(1H,m),2.02-1.93(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:267.
HPLCを用いた光学分割条件:
カラム:DaicelChiralcelOD-Hキラルカラム
(内径:20mm、長さ:250mm、粒子径:5μm)
カラム温度:40℃
移動相:プロパン-2-オール:ヘキサン=70:30
総注入量:30mL(1.0~5.0mL/回)
流量:10mL/min
検出:UV(254nm)
Rt:12.51分
HPLC分析条件:
カラム:DaicelChiralcelOD-Hキラルカラム
(内径:4.6mm、長さ:250mm、粒子径:5μm)
カラム温度:40℃
移動相:プロパン-2-オール:ヘキサン=40:60
流量:0.6mL/min
検出:UV(254nm)
Rt:11.30分
実施例99で合成した4-(6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド(60.0mg、0.225mmol)をプロパン-2-オール(30mL)に溶解し、HPLCを用いて以下の条件で光学分割することで、表題化合物(以下、実施例111の化合物)(25.5mg、0.0957mmol、収率43%、エナンチオ過剰率99.9%ee)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.79(2H,d,J=8.2Hz),7.48(2H,d,J=8.2Hz),6.86-6.83(2H,m),6.51(1H,d,J=8.2Hz),6.06(1H,brs),5.56(1H,brs),4.48(1H,dd,J=8.8,3.4Hz),4.02(1H,brs),2.93-2.85(1H,m),2.68(1H,td,J=10.8,5.6Hz),2.24(3H,s),2.15-2.09(1H,m),2.02-1.93(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:267.
HPLCを用いた光学分割条件:
カラム:DaicelChiralcelOD-Hキラルカラム
(内径:20mm、長さ:250mm、粒子径:5μm)
カラム温度:40℃
移動相:プロパン-2-オール:ヘキサン=70:30
総注入量:30mL(1.0~5.0mL/回)
流量:10mL/min
検出:UV(254nm)
Rt:15.51分
HPLC分析条件:
カラム:DaicelChiralcelOD-Hキラルカラム
(内径:4.6mm、長さ:150mm、粒子径:5μm)
カラム温度:40℃
移動相:プロパン-2-オール:ヘキサン=40:60
流量:0.6mL/min
検出:UV(254nm)
Rt:15.51分
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.61(1H,d,J=8.7Hz),8.50-8.46(2H,m),8.25(1H,d,J=8.7Hz),8.02-7.98(2H,m),7.97-7.94(1H,m),7.72-7.68(2H,m),7.49-7.47(3H,m),2.71(3H,s).
MS(ESI)[M+H]+:299.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.92-7.89(2H,m),7.57-7.53(2H,m),6.95(1H,dd,J=7.6,7.6Hz),6.59(1H,d,J=7.6Hz),6.47(1H,d,J=7.6Hz),4.81(2H,s),4.50-4.46(1H,m),4.04(1H,brs),2.79-2.71(1H,m),2.67-2.60(1H,m),2.20(3H,s),2.19-2.13(1H,m),2.04-1.94(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:303.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.46-8.42(1H,m),8.31-8.20(2H,m),8.05-8.00(1H,m),7.98-7.93(1H,m),7.84-7.76(3H,m),7.70-7.65(1H,m),2.54(3H,s).
MS(ESI)[M+H]+:317.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.88-7.83(1H,m),7.31-7.27(2H,m),6.87-6.82(2H,m),6.52(1H,d,J=8.2Hz),5.07(2H,s),4.52-4.48(1H,m),3.97(1H,brs),2.90-2.81(1H,m),2.68-2.60(1H,m),2.23(3H,s),2.16-2.07(1H,m),1.99-1.89(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:321.
1H-NMR(CD3OD)δ:8.25(1H,d,J=8.7Hz),8.06-8.02(2H,m),7.98(1H,d,J=8.7Hz),7.88(1H,d,J=8.7Hz),7.68-7.66(1H,m),7.60(1H,dd,J=8.7,1.8Hz),7.39-7.35(2H,m),2.55(3H,s).
MS(ESI)[M+H]+:314.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.40(1H,s),7.26-7.22(2H,m),7.13-7.10(2H,m),7.04(2H,s),6.70-6.67(2H,m),6.48(1H,d,J=8.2Hz),5.70(1H,s),4.30-4.26(1H,m),2.79-2.70(1H,m),2.54-2.47(1H,m),2.12(3H,s),1.96-1.89(1H,m),1.83-1.73(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:318.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.52(1H,d,J=8.7Hz),8.47(2H,d,J=8.7Hz),8.30(1H,d,J=8.7Hz),8.20(1H,d,J=2.3Hz),8.13(1H,d,J=9.1Hz),8.00(2H,d,J=8.2Hz),7.83(1H,dd,J=9.1,2.3Hz),7.50(2H,s).
MS(ESI)[M+H]+:319.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.91(2H,d,J=8.2Hz),7.52(2H,d,J=8.2Hz),6.99-6.98(2H,m),6.51(1H,d,J=9.1Hz),4.79(2H,brs),4.54(1H,ddd,J=8.7,3.2,1.8Hz),4.09(1H,brs),2.86(1H,ddd,J=15.6,9.6,5.5Hz),2.66(1H,ddd,J=16.5,5.5,5.5Hz),2.15-2.11(1H,m),2.00-1.91(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:323.
参考例94で合成した4-(6-クロロキノリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(600mg、1.88mmоl)とリン酸水素(R)-3,3’-ビス(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)-1,1’-ビナフチル-2,2’-ジイル(28.3mg、0.0376mmol)を用い、実施例37と同様の方法にて、表題化合物(以下、実施例116の化合物)(431mg、1.34mmol、収率71%、エナンチオ過剰率94.8%ee)を淡桃色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.91(2H,d,J=8.7Hz),7.52(2H,d,J=8.2Hz),6.99-6.98(2H,m),6.51(1H,dd,J=5.9,3.2Hz),4.79(2H,s),4.54(1H,dd,J=11.0,3.7Hz),4.09(1H,brs),2.86(1H,ddd,J=15.6,9.6,5.0Hz),2.66(1H,ddd,J=16.5,5.0,5.9Hz),2.16-2.09(1H,m),1.97-1.94(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:323.
HPLC分析条件:
カラム:DaicelChiralcelOD-Hキラルカラム
(内径:0.46mm、長さ:250mm、粒子径:5μm)
カラム温度:40℃
移動相:プロパン-2-オール:ヘキサン=50:50
流量:0.6mL/min
検出:UV(254nm)
Rt:15.47分
参考例94で合成した4-(6-クロロキノリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(600mg、1.88mmоl)リン酸水素(S)-3,3’-ビス(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)-1,1’-ビナフチル-2,2’-ジイル(28.3mg、0.0376mmol)を用い、実施例37と同様の方法にて、表題化合物(以下、実施例117の化合物)(380mg、1.18mmol、収率63%、エナンチオ過剰率99.1%ee)を淡桃色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.91(2H,d,J=8.7Hz),7.52(2H,d,J=8.2Hz),7.00-6.96(2H,m),6.51(1H,dd,J=5.9,3.2Hz),4.79(2H,s),4.56-4.52(1H,m),4.09(1H,brs),2.86(1H,ddd,J=15.6,9.6,4.6Hz),2.66(1H,ddd,J=16.5,5.0,5.0Hz),2.16-2.09(1H,m),2.00-1.90(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:323.
HPLC分析条件:
カラム:DaicelChiralcelOD-Hキラルカラム
(内径:0.46mm、長さ:250mm、粒子径:5μm)
カラム温度:40℃
移動相:プロパン-2-オール:ヘキサン=50:50
流量:0.6mL/min
検出:UV(254nm)
Rt:18.58分
1H-NMR(CDCl3)δ:8.33(2H,d,J=8.6Hz),8.29(1H,d,J=8.6Hz),8.09(2H,d,J=8.6Hz),7.89-7.86(2H,m),7.81(1H,dd,J=10.0,2.7Hz),7.38(1H,ddd,J=8.2,8.2,2.3Hz),4.84(2H,brs).
MS(ESI)[M+H]+:303.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.91(2H,d,J=7.8Hz),7.52(2H,d,J=8.2Hz),6.92(1H,dd,J=6.9,7.3Hz),6.37(1H,ddd,J=8.2,8.2,2.3Hz),6.28(1H,dd,J=10.5,2.3Hz),4.80(2H,brs),4.55(1H,d,J=8.2Hz),4.17(1H,brs),2.83(1H,ddd,J=15.1,9.6,5.0Hz),2.63(1H,ddd,J=16.0,5.5,5.5Hz),2.17-2.10(1H,m),1.97-1.94(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:307.
参考例83で合成した4-(6-メチルキノリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(600mg,2.01mmol)とリン酸水素(R)-3,3’-ビス(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)-1,1’-ビナフチル-2,2’-ジイル((R)-TRIP,30.3mg,0.0402mmol)を1,4-ジオキサン(6.7mL)に懸濁させ、1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3,5-ピリジンジカルボン酸ジエチル(1.53g、6.03mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、60℃で24時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより表題化合物(以下、実施例119の化合物)(443mg,1.47mmol,収率73%,エナンチオ過剰率99.4%ee)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.90(2H,d,J=8.6Hz),7.55(2H,d,J=8.6Hz),6.87-6.84(2H,m),6.51(1H,d,J=7.7Hz),4.77(2H,s),4.51(1H,dd,J=8.8,3.4Hz),3.96(1H,s),2.92-2.84(1H,m),2.66(1H,td,J=10.8,5.6Hz),2.15-2.09(1H,m),2.01-1.92(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:303.
Rt:6.92分
HPLC分析条件:
カラム:DaicelChiralcelOZ-Hキラルカラム
(内径:20mm、長さ:250mm、粒子径:5μm)
カラム温度:40℃
移動相:プロパン-2-オール:ヘキサン=50:50
流量:0.6mL/min
検出:UV(254nm)
実施例100で合成した4-(6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(40.5mg、0.134mmol)をプロパン-2-オール(4.2mL)に溶解し、HPLCを用いて以下の条件で光学分割することで、表題化合物(以下、実施例120の化合物)(14.9mg、49.3μmol、収率37%、エナンチオ過剰率99.9%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.90(2H,d,J=8.6Hz),7.55(2H,d,J=8.6Hz),6.87-6.84(2H,m),6.51(1H,d,J=7.7Hz),4.77(2H,s),4.51(1H,dd,J=8.8,3.4Hz),3.96(1H,s),2.92-2.84(1H,m),2.66(1H,td,J=10.8,5.6Hz),2.15-2.09(1H,m),2.01-1.92(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:303.
MS(ESI)[M+H]+:303.
HPLCを用いた光学分割条件:
カラム:DaicelChiralcelOZ-Hキラルカラム
(内径:20mm、長さ:250mm、粒子径:5μm)
カラム温度:40℃
移動相:プロパン-2-オール:ヘキサン=70:30
総注入量:4.0mL(1.0mLx4)
流量:10mL/min
検出:UV(254nm)
Rt:17.00~22.00分
HPLC分析条件:
カラム:DaicelChiralcelOZ-3キラルカラム
(内径:0.46mm、長さ:150mm、粒子径:3μm)
カラム温度:40℃
移動相:プロパン-2-オール:ヘキサン=50:50
流量:0.6mL/min
検出:UV(254nm)
Rt:12.17分
実施例131で合成した4-(6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド(40.8mg、0.125mmol)をプロパン-2-オール(13mL)に溶解し、HPLCを用いて以下の条件で光学分割することで、表題化合物(以下、実施例121の化合物)(17.1mg、50.2μmol、収率42%、エナンチオ過剰率99.9%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.80(2H,d,J=8.2Hz),7.45(2H,d,J=8.2Hz),6.97(2H,d,J=5.9Hz),6.50(1H,d,J=4.5Hz),4.51(1H,d,J=6.8Hz),4.11(1H,brs),2.91-2.83(1H,m),2.72-2.63(1H,m),2.16-2.08(1H,m),2.11-1.90(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:287.
HPLCを用いた光学分割条件:
カラム:DaicelChiralcelOD-Hキラルカラム
(内径:20mm、長さ:250mm、粒子径:5μm)
カラム温度:40℃
移動相:プロパン-2-オール:ヘキサン=70:30
総注入量:12.0mL(5.0mLx2、1.0mLx2)
流量:10mL/min
検出:UV(254nm)
Rt:9.00~13.50分
HPLC分析条件:
カラム:DaicelChiralcelOD-Hキラルカラム
(内径:0.46mm、長さ:150mm、粒子径:5μm)
カラム温度:40℃
移動相:プロパン-2-オール:ヘキサン=50:50
流量:0.6mL/min
検出:UV(254nm)
Rt:11.26分
実施例131で合成した4-(6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド(40.8mg、0.125mmol)をプロパン-2-オール(13mL)に溶解し、HPLCを用いて以下の条件で光学分割することで、表題化合物(以下、実施例122の化合物)(17.0mg、44.0μmol、収率42%、エナンチオ過剰率99.9%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.80(2H,d,J=8.2Hz),7.45(2H,d,J=8.2Hz),6.97(2H,d,J=5.9Hz),6.50(1H,d,J=4.5Hz),4.51(1H,d,J=6.8Hz),4.11(1H,brs),2.91-2.83(1H,m),2.72-2.63(1H,m),2.16-2.08(1H,m),2.11-1.90(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:287.
HPLCを用いた光学分割条件:
カラム:DaicelChiralcelOD-Hキラルカラム
(内径:20mm、長さ:250mm、粒子径:5μm)
カラム温度:40℃
移動相:プロパン-2-オール:ヘキサン=70:30
総注入量:12.0mL(5.0mLx2、1.0mLx2)
流量:10mL/min
検出:UV(254nm)
Rt:14.00~18.00分
HPLC分析条件:
カラム:DaicelChiralcelOD-Hキラルカラム
(内径:0.46mm、長さ:150mm、粒子径:5μm)
カラム温度:40℃
移動相:プロパン-2-オール:ヘキサン=50:50
流量:0.6mL/min
検出:UV(254nm)
Rt:18.55分
参考例17で合成した5-(キノリン-2-イル)イソインドリン-1-オン(100mg、0.384mmol)とリン酸水素(R)-3,3’-ビス(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)-1,1’-ビナフチル-2,2’-ジイル(5.79mg、0.00768mmol)を1,4-ジオキサン(4mL)に懸濁させ、1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3,5-ピリジンジカルボン酸ジエチル(234mg、0.922mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で24時間、60℃で24時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより表題化合物(以下、実施例123の化合物)(49.3mg、0.187mmol、収率49%、エナンチオ過剰率97.0%ee)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.85(1H,d,J=7.7Hz),7.53(1H,s),7.49(1H,d,J=8.8Hz),7.04(2H,dd,J=12.9,7.0Hz),6.69(1H,dd,J=7.2,7.2Hz),6.59(1H,d,J=7.7Hz),6.49(1H,s),4.62-4.55(1H,m),4.44(2H,s),4.12(1H,s),2.96-2.88(1H,m),2.72(1H,dd,J=10.6,5.4,5.4Hz),2.21-2.11(1H,m),2.06-1.96(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:265.
Rt:22.04分
HPLC分析条件:
カラム:DaicelChiralcelOD-Hキラルカラム
(内径:4.6mm、長さ:250mm、粒子径:5μm)
カラム温度:40℃
移動相:プロパン-2-オール:ヘキサン=40:60
流量:0.6mL/min
検出:UV(254nm)
参考例17で合成した5-(キノリン-2-イル)イソインドリン-1-オン(50.0mg、0.192mmol)とリン酸水素(S)-3,3’-ビス(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)-1,1’-ビナフチル-2,2’-ジイル(2.89mg、0.00384mmol)を1,4-ジオキサン(2mL)に懸濁させ、1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3,5-ピリジンジカルボン酸ジエチル(117mg、0.461mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で18時間、60℃で4時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表題化合物(以下、実施例124の化合物)(32.9mg、0.187mmol、収率65%、エナンチオ過剰率97.0%ee)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.85(1H,d,J=7.7Hz),7.53(1H,s),7.49(1H,d,J=8.8Hz),7.04(2H,dd,J=12.9,7.0Hz),6.69(1H,dd,J=7.2,7.2Hz),6.59(1H,d,J=7.7Hz),6.49(1H,s),4.62-4.55(1H,m),4.44(2H,s),4.12(1H,s),2.96-2.88(1H,m),2.72(1H,dd,J=10.6,5.4,5.4Hz),2.21-2.11(1H,m),2.06-1.96(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:265.
Rt:26.97分
HPLC分析条件:
カラム:DaicelChiralcelOD-Hキラルカラム
(内径:4.6mm、長さ:250mm、粒子径:5μm)
カラム温度:40℃
移動相:プロパン-2-オール:ヘキサン=40:60
流量:0.6mL/min
検出:UV(254nm)
参考例15で合成した3’,4’-ジヒドロ-[2,6’-ビキノリン]-2’(1’H)-オン(100mg、0.364mmol)とリン酸水素(R)-3,3’-ビス(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)-1,1’-ビナフチル-2,2’-ジイル(5.49mg、0.00729mmol)を1,4-ジオキサン(4mL)に懸濁させ、1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3,5-ピリジンジカルボン酸ジエチル(222mg、0.875mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で18時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表題化合物(以下、実施例125の化合物)(74.0mg、0.266mmol、収率73%、エナンチオ過剰率99.1%ee)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.63(1H,s),7.24-7.17(2H,m),7.04-7.68(2H,m),6.72-6.64(2H,m),6.54(1H,d,J=7.7Hz),4.38(1H,dd,J=9.3,2.9Hz),3.98(1H,s),2.99-2.89(3H,m),2.79-2.70(1H,m),2.68-2.60(2H,m),2.11-2.07(1H,m),2.02-1.90(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:279.
Rt:27.76分
HPLC分析条件:
カラム:DaicelChiralcelOZ-3キラルカラム
(内径:4.6mm、長さ:150mm、粒子径:5μm)
カラム温度:40℃
移動相:プロパン-2-オール:ヘキサン=10:90
流量:0.6mL/min
検出:UV(254nm)
参考例15で合成した3’,4’-ジヒドロ-[2,6’-ビキノリン]-2’(1’H)-オン(90.0mg、0.328mmol)とリン酸水素(S)-3,3’-ビス(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)-1,1’-ビナフチル-2,2’-ジイル(4.94mg、0.00656mmol)を1,4-ジオキサン(2mL)に懸濁させ、1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3,5-ピリジンジカルボン酸ジエチル(199mg、0.787mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で18時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表題化合物(以下、実施例126の化合物)(41.0mg、0.147mmol、収率45%、エナンチオ過剰率99.0%ee)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.63(1H,s),7.24-7.17(2H,m),7.04-7.68(2H,m),6.72-6.64(2H,m),6.54(1H,d,J=7.7Hz),4.38(1H,dd,J=9.3,2.9Hz),3.98(1H,s),2.99-2.89(3H,m),2.79-2.70(1H,m),2.68-2.60(2H,m),2.11-2.07(1H,m),2.02-1.90(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:279.
Rt:21.04分
HPLC分析条件:
カラム:DaicelChiralcelOZ-3キラルカラム
(内径:4.6mm、長さ:150mm、粒子径:5μm)
カラム温度:40℃
移動相:プロパン-2-オール:ヘキサン=10:90
流量:0.6mL/min
検出:UV(254nm)
参考例57で合成した1-(tert-ブチル)-3-(2-フェニルキノリン-6-イル)ウレア(75.0mg、0.235mmol)とリン酸水素(R)-3,3’-ビス(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)-1,1’-ビナフチル-2,2’-ジイル(3.54mg、0.00470mmol)を1,4-ジオキサン(3mL)に懸濁させ、1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3,5-ピリジンジカルボン酸ジエチル(143mg、0.564mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で18時間、60℃で8時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表題化合物(以下、実施例127の化合物)(73.0mg、0.226mmol、収率96%、エナンチオ過剰率97.3%ee)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.40-7.25(5H,m),6.88-6.82(2H,m),6.50(1H,d,J=8.6Hz),5.69(1H,s),4.50(1H,s),4.43(1H,dd,J=9.5,3.2Hz),4.09(1H,s),2.94-2.86(1H,m),2.72(1H,dt,J=16.5,4.8Hz),2.15-2.10(1H,m),2.05-1.93(1H,m),1.34(9H,s).
MS(ESI)[M+H]+:324.
Rt:8.64分
HPLC分析条件:
カラム:DaicelChiralcelOD-Hキラルカラム
(内径:4.6mm、長さ:250mm、粒子径:5μm)
カラム温度:40℃
移動相:プロパン-2-オール:ヘキサン=50:50
流量:0.6mL/min
検出:UV(254nm)
参考例57で合成した1-(tert-ブチル)-3-(2-フェニルキノリン-6-イル)ウレア(52.0mg、0.163mmol)とリン酸水素(S)-3,3’-ビス(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)-1,1’-ビナフチル-2,2’-ジイル(2.45mg、0.00326mmol)を1,4-ジオキサン(2mL)に懸濁させ、1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3,5-ピリジンジカルボン酸ジエチル(99.0mg、0.391mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で18時間、60℃で8時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表題化合物(以下、実施例128の化合物)(50.0mg、0.155mmol、収率95%、エナンチオ過剰率97.1%ee)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.40-7.25(5H,m),6.88-6.82(2H,m),6.50(1H,d,J=8.6Hz),5.69(1H,s),4.50(1H,s),4.43(1H,dd,J=9.5,3.2Hz),4.09(1H,s),2.94-2.86(1H,m),2.72(1H,dt,J=16.5,4.8Hz),2.15-2.10(1H,m),2.05-1.93(1H,m),1.34(9H,s).
MS(ESI)[M+H]+:324.
Rt:24.37分
HPLC分析条件:
カラム:DaicelChiralcelOD-Hキラルカラム
(内径:4.6mm、長さ:250mm、粒子径:5μm)
カラム温度:40℃
移動相:プロパン-2-オール:ヘキサン=50:50
流量:0.6mL/min
検出:UV(254nm)
参考例59で合成した3,3-ジメチル-N-(2-フェニルキノリン-6-イル)ブタンアミド(100mg、0.314mmol)とリン酸水素(R)-3,3’-ビス(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)-1,1’-ビナフチル-2,2’-ジイル(4.73mg、0.00628mmol)を1,4-ジオキサン(3mL)に懸濁させ、1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3,5-ピリジンジカルボン酸ジエチル(191mg、0.736mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で18時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表題化合物(以下、実施例129の化合物)(57.7mg、0.179mmol、収率57%、エナンチオ過剰率99.3%ee)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.38-7.32(3H,m),7.30-7.25(2H,m),7.23-7.20(1H,m),7.04-7.00(1H,m),6.85(1H,s),6.49(1H,d,J=8.2Hz),4.42(1H,dd,J=9.1,3.2Hz),4.01(1H,s),2.94-2.86(1H,m),2.72(1H,dt,J=16.5,4.8Hz),2.20(2H,s),2.14-2.07(1H,m),2.02-1.92(1H,m),1.12(9H,s).
MS(ESI)[M+H]+:323.
Rt:10.36分
HPLC分析条件:
カラム:DaicelChiralcelOD-Hキラルカラム
(内径:4.6mm、長さ:250mm、粒子径:5μm)
カラム温度:40℃
移動相:プロパン-2-オール:ヘキサン=50:50
流量:0.6mL/min
検出:UV(254nm)
参考例59で合成した3,3-ジメチル-N-(2-フェニルキノリン-6-イル)ブタンアミド(100mg、0.314mmol)とリン酸水素(S)-3,3’-ビス(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)-1,1’-ビナフチル-2,2’-ジイル(4.73mg、0.00628mmol)を1,4-ジオキサン(3mL)に懸濁させ、1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3,5-ピリジンジカルボン酸ジエチル(191mg、0.736mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で18時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表題化合物(以下、実施例130の化合物)(41.2mg、0.128mmol、収率40%、エナンチオ過剰率99.0%ee)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.38-7.32(3H,m),7.30-7.25(2H,m),7.23-7.20(1H,m),7.04-7.00(1H,m),6.85(1H,s),6.49(1H,d,J=8.2Hz),4.42(1H,dd,J=9.1,3.2Hz),4.01(1H,s),2.94-2.86(1H,m),2.72(1H,dt,J=16.5,4.8Hz),2.20(2H,s),2.14-2.07(1H,m),2.02-1.92(1H,m),1.12(9H,s).
MS(ESI)[M+H]+:323.
Rt:12.89分
HPLC分析条件:
カラム:DaicelChiralcelOD-Hキラルカラム
(内径:4.6mm、長さ:250mm、粒子径:5μm)
カラム温度:40℃
移動相:プロパン-2-オール:ヘキサン=50:50
流量:0.6mL/min
検出:UV(254nm)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.50(1H,d,J=8.6Hz),8.36(2H,d,J=8.2Hz),8.30(1H,d,J=9.1Hz),8.19(1H,d,J=5.2Hz),8.12(2H,d,J=9.1Hz),8.06(2H,d,J=8.6Hz),7.82(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),7.50(1H,brs).
MS(ESI)[M+H]+:283.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.80(2H,d,J=8.2Hz),7.45(2H,d,J=8.2Hz),6.97(2H,d,J=5.9Hz),6.50(1H,d,J=4.5Hz),4.51(1H,d,J=6.8Hz),4.11(1H,brs),2.91-2.83(1H,m),2.72-2.63(1H,m),2.16-2.08(1H,m),2.11-1.90(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:287.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.50(1H,d,J=8.6Hz),8.36-8.34(2H,m),8.28(1H,d,J=8.6Hz),8.17(1H,dd,J=9.1,5.4Hz),8.12(1H,brs),8.07-8.04(2H,m),7.85(1H,dd,J=9.3,2.9Hz),7.73(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),7.49(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:267.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.80(2H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.47(2H,d,J=8.2Hz),6.75(2H,dd,J=13.4,5.7Hz),6.54-6.46(1H,m),4.47(1H,d,J=6.8Hz),3.97(1H,brs),2.95-2.86(1H,m),2.74-2.65(1H,m),2.15-2.09(1H,m),2.02-1.92(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:271.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.31(1H,s),8.40(1H,d,J=8.6Hz),8.16-8.06(4H,m),7.78(1H,dd,J=9.3,2.9Hz),7.67(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),7.00(1H,d,J=8.2Hz),3.05-2.97(2H,m),2.55-2.45(2H,m).
MS(ESI)[M+H]+:293.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.54-7.68(1H,m),7.22-7.15(2H,m),6.76-6.70(3H,m),6.47(1H,dd,J=9.5,5.0Hz),4.33(1H,dd,J=9.7,2.9Hz),3.87(1H,brs),3.00-2.89(3H,m),2.77-2.68(1H,m),2.66-2.62(2H,m),2.10-2.03(1H,m),2.00-1.89(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:297.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.71(1H,d,J=4.5Hz),8.48(3H,dd,J=10.4,3.6Hz),8.40(1H,d,J=9.1Hz),8.14-8.11(1H,m),8.02(2H,d,J=8.6Hz),7.85-7.80(3H,m).
MS(ESI)[M+H]+:319.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.93-7.90(2H,m),7.55-7.50(2H,m),6.97(1H,dd,J=14.7,6.6Hz),6.76(1H,dd,J=7.9,1.1Hz),6.49(1H,dd,J=3.9,3.9Hz),4.77(2H,brs),4.50(1H,d,J=7.7Hz),4.18(1H,brs),2.86-2.80(2H,m),2.20-2.14(1H,m),2.05-1.94(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:323.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.65(1H,d,J=9.1Hz),8.48(2H,dd,J=6.8,1.8Hz),8.34(1H,dd,J=7.5,7.5Hz),8.05-7.90(4H,m),7.86-7.79(1H,m),7.55-7.45(2H,m).
MS(ESI)[M+H]+:303.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.93-7.90(2H,m),7.56-7.50(2H,m),7.00-6.95(1H,m),6.44-6.36(2H,m),4.79(2H,brs),4.52(1H,d,J=8.6Hz),4.19(1H,brs),2.85-2.70(2H,m),2.20-2.10(1H,m),2.00-1.90(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:307.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.23(1H,d,J=8.6Hz),8.20-8.14(2H,m),7.86-7.83(2H,m),7.76-7.65(2H,m),7.57-7.52(1H,m),7.50-7.47(1H,m),7.40-7.35(1H,m),6.69(1H,s),3.06(3H,s).
MS(ESI)[M+H]+:299.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.40-7.37(2H,m),7.21-7.18(2H,m),7.05-7.68(2H,m),6.66(1H,dd,J=7.5, 1.1Hz),6.55(1H,d,J=8.2Hz),6.39(1H,s),4.46-4.40(1H,m),4.00(1H,s),3.02(3H,s),2.96-2.88(1H,m),2.77-2.68(1H,m),2.13-2.07(1H, m),2.01-1.91(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:303.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.61(1H,d,J=8.6Hz),8.38(2H,dd,J=4.3,4.3Hz),8.33(1H,d,J=8.6Hz),8.15-8.05(3H,m),7.98(2H,dd,J=8.4,2.9Hz),7.85-7.78(1H,m),7.50-7.43(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:267.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.80(2H,dd,J=8.5,1.9Hz),7.48-7.45(2H,m),6.99-6.93(1H,m),6.43-6.35(2H,m),4.51-4.45(1H,m),4.20(1H,brs),2.80-2.75(2H,m),2.18-2.11(1H,m),2.00-1.90(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:271.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.68(1H,d,J=4.5Hz),8.40-8.36(3H,m),8.15-8.05(4H,m),7.81(2H,dd,J=11.2,4.1Hz),7.48(1H,brs).
MS(ESI)[M+H]+:283.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.82-7.79(2H,m),7.48-7.42(2H,m),6.95(1H,dd,J=8.0,8.0Hz),6.75(1H,dd,J=8.0,1.1Hz),6.48(1H,dd,J=8.2,0.9Hz),4.50-4.45(1H,m),4.17(1H,brs),2.84(2H,dd,J=7.5,5.3Hz),2.21-2.15(1H,m),2.05-1.93(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:287.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.32(1H,s),8.46(1H,d,J=8.6Hz),8.14-8.05(4H,m),7.75(1H,dd,J=10.4,2.7Hz),7.50(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.01(1H, d,J=8.6Hz),3.05-2.99(2H,m),2.55-2.45(2H, m).
MS(ESI)[M+H]+:293.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.81(1H,brs),7.20-7.12(2H,m),6.91(1H,dd,J=7.2,7.2Hz),6.72(1H,d,J=7.7Hz),6.34(1H,dd,J=8.5,2.6Hz),6.24(1H,dd,J=10.9,2.7Hz),4.40-4.35(1H,m),4.07(1H,s),3.00-2.93(2H,m),2.89-2.81(1H,m),2.73-2.62(3H,m),2.11-2.05(1H,m),1.98-1.88(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:297.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.28(2H,s),8.14(1H,d,J=8.6Hz),7.77(1H,dd,J=9.1,5.9Hz),7.69(1H,dd, J=10.4,2.3Hz),7.62(1H,d,J=8.6Hz),7.30-7.25(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:214.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.57(2H,s),6.92-6.89(1H,m),6.34(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),6.21(1H,dd,J=10.6,2.5Hz),4.50(1H,dd,J=9.1,3.2Hz),2.89-2.80(1H,m),2.75-2.67(1H,m),2.16-2.10(1H,m),2.02-1.92(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:218.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.31(1H,d,J=8.6Hz),8.19-8.07(3H,m),7.88(2H,d,J=8.6Hz),7.81-7.76(2H,m),7.63-7.59(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:249.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.61-7.58(1H,m),7.31-7.25(2H,dd,J=7.7,5.4Hz),7.08-7.68(2H,m),6.72-6.66(1H,m),6.61-6.57(1H,m),4.57-4.50(1H,m),4.10(1H,brs),2.93-2.83(1H,m),2.70-2.62(1H,m),2.18-2.10(1H,m),2.00-1.90(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:253.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.75(1H,d,J=8.7Hz),8.59(1H,s),8.52(2H,dt,J=8.7,1.8Hz),8.41(1H,d,J=8.7Hz),8.31(1H,d,J=8.7Hz),8.07(1H,dd,J=8.9,2.1Hz),8.02(2H,d,J=8.7Hz),7.52(2H,s).
MS(ESI)[M+H]+:353.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.92(2H,ddd,J=8.5,8.5,1.8Hz),7.51(2H,d,J=8.5Hz),7.28-7.24(2H,m),6.60(1H,d,J=8.2Hz),4.79(2H,s),4.63(1H,d,J=7.8Hz),4.41(1H,brs),2.93-2.85(1H,m),2.73-2.68(1H,m),2.20-2.15(1H,m),2.02-1.96(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:357.
得られた混合物(14.9g)を酢酸/トルエン(1/2、v/v、220mL)に溶解させた後、開放系で60℃、20時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより表題化合物(6.31g,21.7mmol,2段階収率39%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.19-8.13(4H,m),7.87(1H,d,J=8.7Hz),7.73(1H,d,J=1.6Hz),7.66(1H,dd,J=8.7,1.6Hz),7.55-7.50(2H,m),7.46(1H,tt,J=7.3,1.8Hz),4.19(2H,q,J=7.2Hz),3.81(2H,s),1.27(3H,t,J=7.2Hz).
MS(ESI)[M+H]+:292.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.19-8.12(4H,m),7.87(1H,d,J=8.5Hz),7.74(1H,d,J=1.8Hz),7.66(1H,dd,J=8.5,1.8Hz),7.54-7.50(2H,m),7.48-7.44(1H,m),3.85(2H,s).
MS(ESI)[M+H]+:264.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.19-8.11(4H,m),7.87(1H,d,J=8.2Hz),7.72(1H,s),7.63(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.55-7.47(3H,m),4.62(1H,brs),4.34(1H,dd,J=8.0,6.6Hz),4.27(1H,dd,J=10.3,6.6Hz),4.01(1H,dd,J=9.6,3.8Hz),3.89(1H,dd,J=10.7,3.8Hz),3.65(2H,s),2.60(1H,brs).
MS(ESI)[M+H]+:319.
参考例110で合成した1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-(2-フェニルキノリン-6-イル)エタン-1-オン(50.0mg、0.157mmol)とリン酸水素(S)-3,3’-ビス(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)-1,1’-ビナフチル-2,2’-ジイル((S)-TRIP、2.4mg、0.0031mmol)を1,4-ジオキサン(0.8mL)に懸濁させた後、1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3,5-ピリジンジカルボン酸ジエチル(87.5mg、0.346mmol)を加えて、室温で17時間撹拌した。反応混合物を減圧下留去して、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール)で精製することにより1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)エタン-1-オンの一方の光学活性体(44.7mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
得られた1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)エタン-1-オンの一方の光学活性体(44.7mg)を酢酸エチル(2mL)に溶解させた後、撹拌しながら、4mol/L塩化水素酢酸エチル溶液(0.136mL)を加えた。室温でさらに30分間撹拌した後、生じた固体をろ取することで、表題化合物(以下、実施例143の化合物)(40.5mg、0.113mmol、収率72%,エナンチオ過剰率95.6%ee)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.49-7.47(2H,m),7.41-7.39(2H,m),7.34-7.31(1H,m),6.93(2H,brs),6.83(1H,brs),4.51-4.49(1H,brm),4.44-4.43(1H,m),4.34(1H,dd,J=8.5,6.8Hz),4.01(1H,dd,J=10.3,6.8Hz),3.88(1H,dd,J=8.5,4.4Hz),3.56(1H,dd,J=10.3,4.4Hz),3.29(2H,s),2.88-2.85(1H,brm),2.71-2.67(1H,brm),2.09-2.03(2H,m).
MS(ESI)[M+H]+:323.
Rt:12.27分
HPLC分析条件:
カラム:DaicelChiralcelOD-Hキラルカラム
(内径:4.6mm、長さ:250mm、粒子径:5μm)
カラム温度:40℃
移動相:プロパン-2-オール:ヘキサン=60:40
流量:0.6mL/min
注入量:10μL
検出:UV(254nm)
参考例110で合成した1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-(2-フェニルキノリン-6-イル)エタン-1-オン(1.43g、4.49mmol)とリン酸水素(R)-3,3’-ビス(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)-1,1’-ビナフチル-2,2’-ジイル((R)-TRIP、67.6mg,0.0898mmol)を1,4-ジオキサン(22mL)に懸濁させた後、1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3,5-ピリジンジカルボン酸ジエチル(2.50g、9.88mmol)を加えて、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下留去して、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(アミノシリカゲル、クロロホルム/メタノール)およびカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/メタノール)で精製することにより1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)エタン-1-オンの他方の光学活性体(1.13g)を淡黄色アモルファスとして得た。
得られた1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)エタン-1-オンの他方の光学活性体(1.13g)を酢酸エチル(45mL)に溶解させた後、撹拌しながら、4mol/L塩化水素酢酸エチル溶液(3.5mL)を加えた。室温でさらに30分間撹拌した後、生じた固体をろ取することで、表題化合物(以下、実施例144の化合物)(1.13g、3.15mmol、収率70%,エナンチオ過剰率95.4%ee)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.49-7.47(2H,m),7.41-7.39(2H,m),7.34-7.31(1H,m),6.93(2H,brs),6.83(1H,brs),4.51-4.49(1H,brm),4.44-4.43(1H,m),4.34(1H,dd,J=8.5,6.8Hz),4.01(1H,dd,J=10.3,6.8Hz),3.88(1H,dd,J=8.5,4.4Hz),3.56(1H,dd,J=10.3,4.4Hz),3.29(2H,s),2.88-2.85(1H,brm),2.71-2.67(1H,brm),2.09-2.03(2H,m).
MS(ESI)[M+H]+:323.
Rt:9.30分
HPLC分析条件:
カラム:DaicelChiralcelOD-Hキラルカラム
(内径:4.6mm、長さ:250mm、粒子径:5μm)
カラム温度:40℃
移動相:プロパン-2-オール:ヘキサン=60:40
流量:0.6mL/min
注入量:10μL
検出:UV(254nm)
1H-NMR(CDCl3)δ:7.39-7.33(4H,m),7.31-7.27(1H,m),6.89-6.84(2H,m),6.50(1H,d,J=8.2Hz),4.42(1H,dd,J=9.1,3.2Hz),4.02(1H,brs),3.65(4H,s),3.60(2H,s),3.54-3.52(2H,m),3.48-3.46(2H,m),2.94-2.86(1H,m),2.71(1H,dt,J=16.5,4.8Hz),2.14-2.08(1H,m),2.02-1.93(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:337.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.40-7.32(4H,m),7.30-7.27(1H,m),6.92(1H,d,J=2.3Hz),6.89(1H,dd,J=8.2,2.3Hz),6.49(1H,d,J=8.2Hz),4.42(1H,dd,J=9.5,3.2Hz),4.01(1H,brs),3.78(2H,s),3.69(2H,s),3.33(2H,s),2.96-2.86(1H,m),2.72(1H,dt,J=16.3,4.8Hz),2.14-2.07(1H,m),2.02-1.93(1H,m),1.25(6H,s).
MS(ESI)[M+H]+:335.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.39-7.33(4H,m),7.30-7.27(1H,m),6.91(1H,d,J=2.0Hz),6.88(1H,dd,J=8.2,2.0Hz),6.49(1H,d,J=8.2Hz),4.42(1H,dd,J=8.8,3.4Hz),4.26-4.22(1H,m),4.18-4.13(2H,m),3.98(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),3.91-3.86(1H,m),3.35(2H,s),3.28(3H,s),2.94-2.86(1H,m),2.71(1H,dt,J=16.6,4.8Hz),2.14-2.07(1H,m),2.02-1.92(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:337.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.37-7.31(4H,m),7.27-7.23(1H,m),6.73-6.70(2H,m),6.52(1H,dd,J=8.2,3.6Hz),5.95(1H,brs),4.98-4.87(1H,m),4.48-4.36(2H,m),3.99-3.86(1H,m),3.71-3.64(1H,m),3.49-3.34(4H,m),2.80-2.69(1H,m),2.02-1.94(1H,m),1.86-1.77(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:323.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.40-7.33(4H,m),7.31-7.27(1H,m),6.89-6.86(2H,m),6.50(1H,d,J=8.2Hz),4.43(1H,dd,J=9.1,3.2Hz),4.34(4H,q,J=11.4Hz),4.06(1H,brs),3.43(2H,s),2.94-2.86(1H,m),2.72(1H,dt,J=16.6,4.7Hz),2.15-2.09(1H,m),2.01-1.96(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:343.
なお、1H-NMRは2つの回転異性体の混合物として観測された。
major rotateisomer:
1H-NMR(CDCl3)δ:7.40-7.33(4H,m),7.30-7.28(1H,m),6.92-6.87(2H,m),6.51(1H,d,J=7.9Hz),4.42(1H,dd,J=9.4,3.0Hz),4.02(1H,brs),3.79(2H,q,J=5.0Hz),3.61(2H,s),3.57(2H,t,J=5.0Hz),3.19(1H,t,J=5.0Hz),3.08(3H,s),2.95-2.87(1H,m),2.75-2.70(1H,m),2.13-2.09(1H,m),2.00-1.95(1H,m).
minor rotateisomer:
1H-NMR(CDCl3)δ:7.40-7.33(4H,m),7.30-7.28(1H,m),6.92-6.87(2H,m),6.50(1H,d,J=7.9Hz),4.42(1H,dd,J=9.4,3.0Hz),4.02(1H,brs),3.72(2H,q,J=5.6Hz),3.67(2H,s),3.50(2H,t,J=5.6Hz),3.19(1H,t,J=5.0Hz),2.98(3H,s),2.95-2.87(1H,m),2.75-2.70(1H,m),2.13-2.09(1H,m),2.00-1.95(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:325.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.39-7.33(4H,m),7.30-7.27(1H,m),6.93(1H,s),6.90(1H,dd,J=7.9,2.1Hz),6.49(1H,d,J=7.9Hz),4.42(1H,dd,J=9.1,3.2Hz),4.14(2H,t,J=7.5Hz),4.03(2H,t,J=7.8Hz),4.02(1H,brs),3.32(2H,s),2.94-2.88(1H,m),2.72(1H,dt,J=16.3,4.7Hz),2.26-2.18(2H,m),2.14-2.08(1H,m),2.02-1.92(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:307.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.40-7.30(5H,m),6.84-6.83(2H,m),6.51(1H,d,J=8.7Hz),5.55(1H,brs),4.44(1H,dd,J=9.1,3.2Hz),4.08(1H,brs),3.42(2H,s),2.91-2.88(1H,m),2.73-2.65(2H,m),2.16-2.11(1H,m),2.04-1.97(1H,m),0.73(2H,td,J=7.0,5.3Hz),0.43-0.39(2H,m).
MS(ESI)[M+H]+:307.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.40-7.28(5H,m),6.89-6.88(2H,m),6.53(1H,d,J=8.7Hz),5.58(1H,brs),4.45(1H,dd,J=9.1,2.7Hz),4.08(1H,brs),3.45(2H,s),3.09(2H,dd,J=6.9,5.9Hz),2.96-2.88(1H,m),2.73(1H,dt,J=16.9,5.0Hz),2.16-2.10(1H,m),2.04-1.98(1H,m),0.91-0.87(1H,m),0.47-0.43(2H,m),0.16-0.12(2H,m).
MS(ESI)[M+H]+:321.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.40-7.26(5H,m),6.87-6.85(2H,m),6.53(1H,d,J=8.7Hz),5.68(1H,brs),4.73(2H,dd,J=7.8,6.4Hz),4.45(1H,dd,J=9.1,3.2Hz),4.34(2H,dd,J=5.9,6.4Hz),4.09(1H,brs),3.46(2H,s),3.19-3.12(1H,m),2.96-2.86(1H,m),2.80(2H,s),2.72(1H,dt,J=16.5,4.8Hz),2.17-2.10(1H,m),2.03-1.94(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:337.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.41-7.34(4H,m),7.30(1H,tt,J=6.8,2.0Hz),6.86(2H,d,J=5.9Hz),6.53(1H,dd,J=5.7,2.9Hz),5.57(1H,d,J=5.4Hz),4.41(2H,ddd,J=25.5,13.0,5.8Hz),4.08(1H,brs),3.40(2H,s),2.97-2.88(1H,m),2.74(1H,dt,J=16.5,4.6Hz),2.29(2H,ddt,J=14.2,7.7,2.5Hz),2.15(1H,td,J=8.8,4.2Hz),2.05-1.95(1H,m),1.80-1.61(4H,m).
MS(ESI)[M+H]+:321.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.39-7.31(4H,m),7.30-7.27(1H,m),6.94-6.89(2H,m),6.49(1H,d,J=7.8Hz),4.43-4.39(1H,m),4.01(1H,brs),3.52-3.42(6H,m),2.96-2.85(1H,m),2.75-2.67(1H,m),2.13-2.06(1H,m),2.02-1.88(3H,m),1.86-1.79(2H,m).
MS(ESI)[M+H]+:321.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.39-7.32(4H,m),7.31-7.27(1H,m),6.98(0H,s),6.89-6.83(2H,m),6.77(1H,brs),6.49(1H,d,J=8.2Hz),4.44-4.40(1H,m),4.26(1H,s),4.14(1H,s),4.06(1H,brs),3.83-3.80(1H,m),3.67-3.58(3H,m),3.38-3.34(1H,m),3.22-3.18(1H,m),2.93-2.84(1H,m),2.74-2.66(1H,m),2.14-2.07(1H,m),2.01-1.91(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:350.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.39-7.33(4H,m),7.30-7.28(1H,m),6.89-6.85(2H,m),6.49(1H,d,J=7.8Hz),4.42(1H,dd,J=9.6,3.2Hz),4.00(1H,brs),3.63-3.60(2H,m),3.60(2H,s),3.44(2H,t,J=5.0Hz),2.94-2.86(1H,m),2.82(2H,t,J=5.3Hz),2.73-2.68(3H,m),2.14-2.07(1H,m),2.02-1.92(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:336.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.39-7.35(4H,m),7.31-7.28(1H,m),6.87-6.86(2H,m),6.53(1H,d,J=8.7Hz),5.47(1H,brs),4.44(1H,dd,J=9.6,3.2Hz),4.09(1H,brs),3.45(2H,s),2.95-2.87(1H,m),2.77-2.69(2H,m),2.76(2H,d,J=5.0Hz),2.16-2.12(1H,m),2.03-1.94(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:281.
実施例149で合成した1-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)エタン-1-オン(91.2mg、0.266mmol)をプロパン-2-オール(4.8mL)に溶解し、HPLCを用いて以下の条件で光学分割することで、表題化合物(以下、実施例160の化合物)(33.4mg、0.0975mmol、収率37%、エナンチオ過剰率100%ee)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.40-7.33(4H,m),7.31-7.27(1H,m),6.89-6.86(2H,m),6.50(1H,d,J=8.2Hz),4.43(1H,dd,J=9.1,3.2Hz),4.34(4H,q,J=11.4Hz),4.06(1H,brs),3.43(2H,s),2.94-2.86(1H,m),2.72(1H,dt,J=16.6,4.7Hz),2.15-2.09(1H,m),2.01-1.96(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:343.
HPLCを用いた光学分割条件:
カラム:DaicelChiralcelOD-Hキラルカラム
(内径:20mm、長さ:250mm、粒子径:5μm)
カラム温度:40℃
移動相:プロパン-2-オール:ヘキサン=90:10
総注入量:4.8mL(0.8~1.0mL/回)
流量:10mL/min
検出:UV(254nm)
Rt:15.45分
HPLC分析条件:
カラム:DaicelChiralcelOD-Hキラルカラム
(内径:4.6mm、長さ:250mm、粒子径:5μm)
カラム温度:40℃
移動相:プロパン-2-オール:ヘキサン=50:50
流量:0.6mL/min
検出:UV(254nm)
Rt:14.54分
実施例149で合成した1-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)エタン-1-オン(91.2mg、0.266mmol)をプロパン-2-オール(4.8mL)に溶解し、HPLCを用いて以下の条件で光学分割することで、表題化合物(以下、実施例161の化合物)(31.0mg、0.0905mmol、収率34%、エナンチオ過剰率99.6%ee)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.40-7.33(4H,m),7.31-7.27(1H,m),6.89-6.86(2H,m),6.50(1H,d,J=8.2Hz),4.43(1H,dd,J=9.1,3.2Hz),4.34(4H,q,J=11.4Hz),4.06(1H,brs),3.43(2H,s),2.94-2.86(1H,m),2.72(1H,dt,J=16.6,4.7Hz),2.15-2.09(1H,m),2.01-1.96(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:343.
HPLCを用いた光学分割条件:
カラム:DaicelChiralcelOD-Hキラルカラム
(内径:20mm、長さ:250mm、粒子径:5μm)
カラム温度:40℃
移動相:プロパン-2-オール:ヘキサン=90:10
総注入量:4.8mL(0.8~1.0mL/回)
流量:10mL/min
検出:UV(254nm)
Rt:21.67分
HPLC分析条件:
カラム:DaicelChiralcelOD-Hキラルカラム
(内径:4.6mm、長さ:150mm、粒子径:5μm)
カラム温度:40℃
移動相:プロパン-2-オール:ヘキサン=50:50
流量:0.6mL/min
検出:UV(254nm)
Rt:21.44分
1H-NMR(CDCl3)δ:9.17(1H,d,J=2.3Hz),8.22(1H,d,J=2.3Hz),8.08(1H,d,J=9.1Hz),7.88(1H,d,J=2.3Hz),7.72-7.69(2H,m),7.66(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),7.55-7.54(2H,m),7.47-7.46(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:240.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.36-7.33(2H,m),7.28-7.27(1H,m),7.24-7.22(2H,m),7.00-6.94(2H,m),6.47(1H,d,J=8.2Hz),4.04(1H,brs),3.46(1H,ddd,J=11.0,3.2,1.4Hz),3.32(1H,dd,J=11.4,11.0Hz),3.15-3.07(1H,m),3.02-2.90(2H,m).
MS(ESI)[M+H]+:244.
1H-NMR(CDCl3)δ:9.19(1H,d,J=2.3Hz),8.29(1H,d,J=2.3Hz),8.14(1H,d,J=2.3Hz),7.83(1H,d,J=8.7Hz),7.72-7.69(2H,m),7.56-7.52(3H,m),7.47-7.45(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:240.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.37-7.33(2H,m),7.26-7.24(3H,m),6.90(1H,d,J=7.8Hz),6.59(1H,dd,J=8.0,2.1Hz),6.52(1H,d,J=1.8Hz),4.10(1H,brs),3.46(1H,dd,J=11.0,3.2Hz),3.32(1H,dd,J=11.0,11.0Hz),3.12-3.09(1H,m),2.95-2.93(2H,m).
MS(ESI)[M+H]+:244.
1H-NMR(CDCl3)δ:9.15(1H,d,J=2.3Hz),8.31(1H,d,J=2.3Hz),8.14(1H,d,J=8.2Hz),7.89(1H,dd,J=8.2,1.4Hz),7.76-7.71(3H,m),7.59(1H,ddd,J=8.2,6.9,0.9Hz),7.55-7.52(2H,m),4.80(2H,d,J=5.5Hz),1.91(1H,t,J=5.5Hz).
MS(ESI)[M+H]+:236.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.35(2H,d,J=8.2Hz),7.25-7.23(2H,m),7.03-7.01(2H,m),6.65(1H,ddd,J=7.3,7.3,0.9Hz),6.56-6.55(1H,m),4.69(2H,s),4.03(1H,brs),3.45(1H,ddd,J=11.4,3.7,1.8Hz),3.33(1H,dd,J=11.4,11.4Hz),3.20-3.12(1H,m),3.06-2.94(2H,m),1.63(1H,brs).
MS(ESI)[M+H]+:240.
1H-NMR(CDCl3)δ:9.20(1H,d,J=2.3Hz),8.37(1H,d,J=2.3Hz),8.17-8.15(1H,m),8.00-7.98(2H,m),7.92(1H,dd,J=8.2,1.4Hz),7.84-7.81(2H,m),7.77(1H,ddd,J=8.7,6.9,1.8Hz),7.62(1H,ddd,J=7.8,6.9,0.9Hz).
MS(ESI)[M+H]+:249.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.81-7.77(2H,m),7.34-7.32(2H,m),7.04-7.02(2H,m),6.66(1H,ddd,J=7.3,7.3,0.9Hz),6.56(1H,d,J=7.8Hz),5.59-5.56(2H,brm),4.74(1H,brs),3.49-3.47(1H,m),3.36(1H,dd,J=10.5,11.0Hz),3.24-3.20(1H,m),3.07-2.98(2H,m).
MS(ESI)[M+H]+:253.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.29(1H,d,J=2.3Hz),8.74(1H,d,J=2.3Hz),8.09-8.06(4H,m),7.97-7.95(2H,m),7.80(1H,ddd,J=8.2,6.9,1.4Hz),7.67-7.65(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:285.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.89(2H,d,J=8.7Hz),7.40(2H,d,J=8.2Hz),7.05-7.00(2H,m),6.68-6.66(1H,m),6.56(1H,d,J=9.1Hz),4.75(2H,s),3.49(1H,dd,J=10.7,3.4Hz),3.36(1H,dd,J=11.0,12.8Hz),3.27-3.25(1H,m),3.03-3.01(2H,m).
MS(ESI)[M+H]+:289.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.13(1H,s),9.25(1H,d,J=2.3Hz),8.61(1H,d,J=2.3Hz),8.04(2H,d,J=9.1Hz),7.85(2H,d,J=8.7Hz),7.76(3H,dd,J=12.1,4.8Hz),7.64(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),2.09(3H,s).
MS(ESI)[M+H]+:263.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.45(2H,d,J=8.7Hz),7.20(2H,d,J=8.2Hz),7.11(1H,brs),7.02-7.00(2H,m),6.65(1H,ddd,J=7.3,7.3,1.4Hz),6.55(1H,d,J=7.8Hz),3.44(1H,ddd,J=11.0,3.2,1.4Hz),3.30(1H,dd,J=11.0,10.5Hz),3.13-3.12(1H,m),2.99-2.97(2H,m),2.18(3H,s).
MS(ESI)[M+H]+:267.
1H-NMR(CDCl3)δ:9.19(1H,d,J=2.3Hz),8.38(1H,d,J=2.3Hz),8.18(1H,d,J=8.7Hz),8.11(2H,d,J=8.7Hz),7.94-7.92(3H,m),7.80(1H,ddd,J=8.2,6.9,1.4Hz),7.64(1H,ddd,J=8.2,6.9,1.4Hz),3.13(3H,s).
MS(ESI)[M+H]+:284.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.91(2H,d,J=8.2Hz),7.45(2H,d,J=8.2Hz),7.05-7.01(2H,m),6.67(1H,ddd,J=7.3,7.3,0.5Hz),6.57(1H,dd,J=7.8,0.9Hz),4.05(1H,brs),3.49-3.47(1H,m),3.37(1H,dd,J=10.5,10.5Hz),3.28-3.25(1H,m),3.06(3H,s),3.03(2H,d,J=7.8Hz).
MS(ESI)[M+H]+:288.
1H-NMR(CDCl3)δ:9.17(1H,d,J=2.3Hz),8.99(1H,d,J=1.8Hz),8.70(1H,dd,J=5.0,1.4Hz),8.35(1H,d,J=1.8Hz),8.17(1H,d,J=8.2Hz),8.04-8.02(1H,m),7.92(1H,d,J=8.2Hz),7.78(1H,ddd,J=8.7,6.9,1.8Hz),7.63(1H,ddd,J=8.2,6.9,0.9Hz),7.48-7.47(2H,m).
MS(ESI)[M+H]+:207.
1H-NMR(CDCl3)δ:8.54(1H,d,J=2.3Hz),8.50(1H,dd,J=4.8,1.6Hz),7.55(1H,ddd,J=7.8,1.8,1.8Hz),7.30-7.26(1H,m),7.04-7.02(2H,m),6.67(1H,ddd,J=7.3,7.3,0.9Hz),6.56(1H,dd,J=8.2,0.9Hz),3.51-3.48(1H,m),3.35(1H,dd,J=11.2,9.8Hz),3.24-3.17(1H,m),3.02-2.99(2H,m),2.10(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:211.
実施例167で合成した4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド(1.00g、3.47mmol)をプロパン-2-オール(1.0L)に溶解し、HPLCを用いて以下の条件で光学分割することで、表題化合物(以下、実施例171の化合物)(394.9mg、1.37mmol、収率39%、エナンチオ過剰率97.9%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.89(2H,d,J=8.7Hz),7.40(2H,d,J=8.2Hz),7.05-7.00(2H,m),6.68-6.66(1H,m),6.56(1H,d,J=9.1Hz),4.75(2H,s),3.49(1H,dd,J=10.7,3.4Hz),3.36(1H,dd,J=11.0,12.8Hz),3.27-3.25(1H,m),3.03-3.01(2H,m).
MS(ESI)[M+H]+:289.
HPLCを用いた光学分割条件:
カラム:DaicelChiralcelOZ-Hキラルカラム
(内径:20mm、長さ:250mm、粒子径:5μm)
カラム温度:40℃
移動相:プロパン-2-オール:ヘキサン=90:10
総注入量:975mL(5.0mL/回)
流量:5mL/min
検出:UV(254nm)
Rt:23.00~26.00分
HPLC分析条件:
カラム:DaicelChiralcelOZ-3キラルカラム
(内径:0.46mm、長さ:150mm、粒子径:3μm)
カラム温度:40℃
移動相:プロパン-2-オール:ヘキサン=50:50
流量:0.6mL/min
検出:UV(254nm)
Rt:18.83分
参考例167で合成した4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド(1.00g、3.47mmol)をプロパン-2-オール(1.0L)に溶解し、HPLCを用いて以下の条件で光学分割することで、表題化合物(以下、実施例172の化合物)(378.6mg、1.31mmol、収率38%、エナンチオ過剰率94.0%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.89(2H,d,J=8.7Hz),7.40(2H,d,J=8.2Hz),7.05-7.00(2H,m),6.68-6.66(1H,m),6.56(1H,d,J=9.1Hz),4.75(2H,s),3.49(1H,dd,J=10.7,3.4Hz),3.36(1H,dd,J=11.0,12.8Hz),3.27-3.25(1H,m),3.03-3.01(2H,m).
MS(ESI)[M+H]+:289.
HPLCを用いた光学分割条件:
カラム:DaicelChiralcelOZ-Hキラルカラム
(内径:20mm、長さ:250mm、粒子径:5μm)
カラム温度:40℃
移動相:プロパン-2-オール:ヘキサン=90:10
総注入量:975mL(5.0mL/回)
流量:5mL/min
検出:UV(254nm)
Rt:26.50~31.50分
HPLC分析条件:
カラム:DaicelChiralcelOZ-3キラルカラム
(内径:0.46mm、長さ:150mm、粒子径:3μm)
カラム温度:40℃
移動相:プロパン-2-オール:ヘキサン=50:50
流量:0.6mL/min
検出:UV(254nm)
Rt:22.46分
テトラヒドロキノリン誘導体(I)又はその薬理学的に許容される塩のフェロトーシス阻害作用を、ヒト線維肉腫細胞(HT-1080細胞)を用いて、フェロトーシス誘導剤であるErastin処置により生じる細胞死に対する阻害作用を指標として評価した。
テトラヒドロキノキサリン誘導体である比較例1の化合物、及び、テトラヒドロキノリン誘導体(I)又はその薬理学的に許容される塩のラジカル捕捉作用を、DPPH法を用いて評価した。DPPH法は抗酸化能測定キット(同仁化学研究所)を用いて実施した。
MOG誘発マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルの神経症状スコアの上昇に対する、実施例1の化合物の作用を評価した。MOG誘発マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルは、Jianfengらの方法(The Journal of Immunology、2009年、182巻、p.4036-4045)を一部改変して作製した。
実施例11の化合物、実施例32の化合物及び実施例36の化合物を被験化合物として、MOG誘発マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルの神経症状スコアの上昇に対する作用を評価した。実施例175の被験化合物の投与開始日、スコアリング方法及び神経症状スコアの評価時点を変更した以外は、実施例175と同様の方法にて試験を行った。被験化合物は、MOG35-55投与液の接種50日後から、30mg/kgの用量で1日2回15日間経口投与した。また、スコアリングの基準は、0:正常、0.5:尻尾の部分下垂、1:尻尾の完全下垂又は後肢衰弱、2:尻尾の完全下垂及び後肢衰弱、3:後肢部分麻痺、4:後肢完全麻痺、5:前後肢完全麻痺とした。
実施例144の化合物、実施例171の化合物及び実施例172の化合物を被験化合物として、MOG誘発マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルの神経症状スコアの上昇に対する作用を評価した。被験化合物の投与開始日、被験化合物の投与用量及び被験化合物の投与日数以外は、実施例176と同様の方法にて試験を行った。被験化合物は、MOG35-55投与液の接種53日後から、10mg/kgの用量で1日2回10日間経口投与した。マウスに実施例144の化合物を投与した群を、実施例144の化合物投与群、実施例171の化合物を投与した群を、実施例171の化合物投与群、実施例172の化合物を投与した群を、実施例172の化合物投与群とした。また、マウスに溶媒を投与した群を、溶媒投与群とした。
被験化合物の最終投与翌日の神経症状スコアを図3に示す。縦軸は、神経症状スコア(平均値±標準誤差、n=8)を示す。横軸の「溶媒」は、溶媒投与群を示し、「実施例144の化合物」は、実施例144の化合物投与群を示し、「実施例171の化合物」は、実施例171の化合物投与群を示し、「実施例172の化合物」は、実施例172の化合物投与群を示す。
MOG35-55投与液の接種により、溶媒投与群の平均神経症状スコアは2.25に上昇した。これに対し、実施例144の化合物投与群、実施例171の化合物投与群及び実施例172の化合物投与群の神経症状スコアは低下した。各被験化合物による神経症状スコアの抑制率は、実施例144の化合物が25.0%、実施例171の化合物が47.2%、実施例172の化合物が27.8%であった。
この結果から、実施例144の化合物、実施例171の化合物及び実施例172の化合物は、多発性硬化症に対して神経症状抑制効果を示すことが明らかとなった。
実施例38の化合物及び実施例119の化合物を被験化合物として、MOG誘発マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルの神経症状スコアの上昇に対する作用を評価した。被験化合物の投与開始日、被験化合物の投与用量及び被験化合物の投与日数以外は、実施例176と同様の方法にて試験を行った。
MOG35-55投与液の接種52日後から、被験化合物を10mg/kgの用量で1日2回16日間経口投与した。マウスに実施例38の化合物を投与した群を、実施例38の化合物投与群、実施例119の化合物を投与した群を、実施例119の化合物投与群とした。また、マウスに溶媒を投与した群を、溶媒投与群とした。
被験化合物の最終投与翌日の神経症状スコアを図4に示す。縦軸は、神経症状スコア(平均値±標準誤差、n=8)を示す。横軸の「溶媒」は、溶媒投与群を示し、「実施例38の化合物」は、実施例38の化合物投与群を示し、「実施例119の化合物」は、実施例119の化合物投与群を示す。
MOG35-55投与液の接種により、溶媒投与群の平均神経症状スコアは2.25に上昇した。これに対し、実施例38の化合物投与群及び実施例119の化合物投与群の神経症状スコアは低下した。各被験化合物による神経症状スコアの抑制率は、実施例38の化合物が27.8%、実施例119の化合物が33.3%であった。
この結果から、実施例38の化合物及び実施例119の化合物は、多発性硬化症に対して神経症状抑制効果を示すことが明らかとなった。
実施例33の化合物を被験化合物として、MOG誘発マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルの神経症状スコアの上昇に対する作用を評価した。被験化合物の投与開始日、被験化合物の投与用量及び被験化合物の投与日数以外は、実施例176と同様の方法にて試験を行った。
MOG35-55投与液の接種52日後から、被験化合物を10mg/kgの用量で1日2回15日間経口投与した。マウスに実施例33の化合物を投与した群を、実施例33の化合物投与群とした。また、マウスに溶媒を投与した群を、溶媒投与群とした。
被験化合物の最終投与翌日の神経症状スコアを図5に示す。縦軸は、神経症状スコア(平均値±標準誤差、n=8)を示す。横軸の「溶媒」は、溶媒投与群を示し、「実施例33の化合物」は、実施例33の化合物投与群を示す。
MOG35-55投与液の接種により、溶媒投与群の平均神経症状スコアは2.13に上昇した。これに対し、実施例33の化合物投与群の神経症状スコアは低下した。実施例33の化合物による神経症状スコアの抑制率は、38.2%であった。
この結果から、実施例33の化合物は、多発性硬化症に対して神経症状抑制効果を示すことが明らかとなった。
実施例108の化合物及び実施例117の化合物を被験化合物として、MOG誘発マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルの神経症状スコアの上昇に対する作用を評価した。被験化合物の投与開始日、被験化合物の投与用量及び被験化合物の投与日数以外は、実施例176と同様の方法にて試験を行った。
MOG35-55投与液の接種52日後から、被験化合物を10mg/kgの用量で1日2回12日間経口投与した。マウスに実施例108の化合物を投与した群を、実施例108の化合物投与群、実施例117の化合物を投与した群を、実施例117の化合物投与群とした。また、マウスに溶媒を投与した群を、溶媒投与群とした。
被験化合物の最終投与翌日の神経症状スコアを図6に示す。縦軸は、神経症状スコア(平均値±標準誤差、n=8)を示す。横軸の「溶媒」は、溶媒投与群を示し、「実施例108の化合物」は、実施例108の化合物投与群を示し、「実施例117の化合物」は、実施例117の化合物投与群を示す。
MOG35-55投与液の接種により、溶媒投与群の平均神経症状スコアは2.13に上昇した。これに対し、実施例108の化合物投与群及び実施例117の化合物投与群の神経症状スコアは低下した。各被験化合物による神経症状スコアの抑制率は、実施例108の化合物が29.4%、実施例117の化合物が32.4%であった。
この結果から、実施例108の化合物及び実施例117の化合物は、多発性硬化症に対して神経症状抑制効果を示すことが明らかとなった。
フェロトーシスを阻害する作用を有するため、多発性硬化症等のフェロトーシス阻害に関連する疾患、障害又は症候群の治療剤又は予防剤として利用できる。
Claims (15)
- 下記の一般式(I)で示されるテトラヒドロキノリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
R1xは、水素原子、フェニル基、又は、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基及びピリジル基からなる群から選択される5若しくは6員環ヘテロアリール基、を表し、
R1yは、水素原子、4-ヒドロキシメチルフェニル基、4-アミノカルボニルフェニル基、4-アセトアミドフェニル基、4-アミノスルホニルフェニル基又は4-メチルスルホニルフェニルを表し(ただし、R1xが水素原子であるときR1yは水素原子以外の置換基であり、R1xが水素原子以外の置換基であるときR1yは水素原子である)、
R2、R4及びR5の組み合わせは、R2、R4及びR5が全て水素原子であるか、R2とR4は、一方がフッ素原子、塩素原子、メトキシ基又は1つの水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよいメチル基、かつ、他方及びR5が水素原子であるか、又は、R2とR4がいずれも水素原子、かつ、R5がフッ素原子又は塩素原子であり、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、1~3個の任意の水素原子がそれぞれ独立してヒドロキシ基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数1~3のアルキル基、3-ヒドロキシオキセタン-3-イル基、ヒドロキシ基、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数1~3のアルコキシ基、メトキシカルボニル基、-NR9R10、-CH2NR11R12又は-CH2CONR13R14を表し、
Rvは、水素原子を表し、
Rwは、水素原子を表し、
ここで、R1xが、フェニル基(該フェニル基の1個の任意の水素原子は、ハロゲン原子、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数1~3のアルキル基、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数1~3のアルコキシ基、シアノ基、メトキシカルボニル基及び-NHCOR8からなる群から選択される1の置換基により置換されていてもよい、ただし、m-シアノフェニル基及びp-トリフルオロメトキシフェニル基は除く)、又は、5若しくは6員環ヘテロアリール基(該5若しくは6員環ヘテロアリール基の1個の任意の水素原子は、炭素数1~3のアルキル基又は炭素数1~3のアルコキシ基で置換されていてもよい、ただし、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル基及び6-メトキシピリジン-3-イル基は除く)を表す場合、
R3は、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されている炭素数1~3のアルキル基、1個の任意の水素原子がヒドロキシ基で置換されている炭素数1~3のアルキル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、3-ヒドロキシオキセタン-3-イル基、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されているメトキシ基、メトキシカルボニル基、-NR9R10、-CH2NR11R12又は-CH2CONR13R14(ただし、R2とR4がいずれも水素原子、かつ、R5がフッ素原子又は塩素原子である場合は、R3は水素原子又はフッ素原子であってもよく、R2とR5がいずれも水素原子、かつ、R4がフッ素原子又は塩素原子である場合は、R3はフッ素原子であってもよく、R2が、1つの水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよいメチル基、かつ、R4とR5がいずれも水素原子である場合は、R3は水素原子であってもよい)を表し、
R8は、水素原子又は炭素数1~3のアルキル基を表し、
R9は、水素原子を表し、
R10は、水素原子、-COR15又は炭素数1~3のアルキルスルホニル基を表すか、あるいは、
R9及びR10が一体となって-(CH2)n-を表し、
nは、4又は5を表し、
R11及びR12は、一体となって-(CH2)m-を表し、
mは、4又は5を表し、ここで、1個の任意のメチレン基は酸素原子で置換されていてもよく、
R13は、水素原子又はメチル基を表し、
R14は、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、tert-ブチル基、2-ヒドロキシエチル基、1個の任意の炭素原子が酸素原子で置換されていてもよい炭素数3あるいは4のシクロアルキル基、又は、1個の任意の炭素原子が窒素原子あるいは酸素原子で置換されていてもよい炭素数3あるいは4のシクロアルキル基で置換されているメチル基を表すか、あるいは、
R13及びR14がそれらと結合している窒素原子とともに、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、ピペラジノン環、又は、2個の任意の水素原子がメチル基あるいはフッ素原子若しくは1個の任意の水素原子がヒドロキシ基あるいはメトキシ基で置換されていてもよいアゼチジン環を形成していてもよく、
R15は、炭素数1~5のアルキル基、炭素数1~5のアルコキシ基又は-NHR16を表し、
R16は、水素原子又は炭素数1~5のアルキル基を表し、
又は、R1xが、水素原子、フェニル基(該フェニル基の1個の任意の水素原子は、1個の任意の水素原子がヒドロキシ基で置換されている炭素数1~3のアルキル基、-CONR6R7、アミノスルホニル基、メチルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基若しくは炭素数1~3のアルキルスルホニル基で置換されているか、該フェニル基のメタ位の1個の水素原子はシアノ基で置換されているか、又は該フェニル基のパラ位の水素原子はトリフルオロメトキシ基で置換されている)、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル基又は6-メトキシピリジン-3-イル基を表すか、あるいは、
R1xが、フェニル基と、ピロリジン-2-オン、ピペリジン-2-オン及び1,3-ジオキソランからなる群から選択される1つの環とが縮合した縮合環基(該縮合環基の1個の任意の水素原子がメチル基で置換されていてもよい)を表す場合、
R3は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは1個の任意の水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよい炭素数1~3のアルキル基、3-ヒドロキシオキセタン-3-イル基、ヒドロキシ基、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基、メトキシカルボニル基、-NR9R10、-CH2NR11R12又は-CH2CONR13R14を表し、
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数1~3のアルキル基を表すか、あるいは、
R6及びR7がそれらと結合している窒素原子とともに、ピペリジン環、モルホリン環、ピペラジン環又はN-メチルピペラジン環を形成していてもよく、
R9は、水素原子を表し、
R10は、水素原子、-COR15又は炭素数1~3のアルキルスルホニル基を表すか、あるいは、
R9及びR10が一体となって-(CH2)n-を表し、
nは、4又は5を表し、
R11及びR12は、一体となって-(CH2)m-を表し、
mは、4又は5を表し、ここで、1個の任意のメチレン基は酸素原子で置換されていてもよく、
R13は、水素原子又はメチル基を表し、
R14は、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、tert-ブチル基、2-ヒドロキシエチル基、1個の任意の炭素原子が酸素原子で置換されていてもよい炭素数3あるいは4のシクロアルキル基、又は、1個の任意の炭素原子が窒素原子あるいは酸素原子で置換されていてもよい炭素数3あるいは4のシクロアルキル基で置換されているメチル基を表すか、あるいは、
R13及びR14がそれらと結合している窒素原子とともに、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、ピペラジノン環、又は、2個の任意の水素原子がメチル基あるいはフッ素原子若しくは1個の任意の水素原子がヒドロキシ基あるいはメトキシ基で置換されていてもよいアゼチジン環を形成していてもよく、
R15は、炭素数1~5のアルキル基、炭素数1~5のアルコキシ基又は-NHR16を表し、
R16は、水素原子又は炭素数1~5のアルキル基を表す(ただし、2-(4-メトキシフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル及び2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンは除く)。] - R1xは、フェニル基、又は、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基及びピリジル基からなる群から選択される5若しくは6員環ヘテロアリール基、であり、
R1yは、水素原子であり、
R2、R4及びR5の組み合わせは、R2、R4及びR5が全て水素原子であるか、R2とR4は、一方がフッ素原子、塩素原子、メトキシ基又は1つの水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよいメチル基、かつ、他方及びR5が水素原子であるか、又は、R2とR4がいずれも水素原子、かつ、R5がフッ素原子又は塩素原子であり、
Rvは、水素原子であり、
Rwは、水素原子であり、
ここで、R1xが、フェニル基(該フェニル基の1個の任意の水素原子は、ハロゲン原子、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数1~3のアルキル基、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数1~3のアルコキシ基、シアノ基、メトキシカルボニル基及び-NHCOR8からなる群から選択される1の置換基により置換されていてもよい、ただし、m-シアノフェニル基及びp-トリフルオロメトキシフェニル基は除く)、又は、5若しくは6員環ヘテロアリール基(該5若しくは6員環ヘテロアリール基の1個の任意の水素原子は、炭素数1~3のアルキル基又は炭素数1~3のアルコキシ基で置換されていてもよい、ただし、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル基及び6-メトキシピリジン-3-イル基は除く)である場合、
R3は、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されている炭素数1~3のアルキル基、1個の任意の水素原子がヒドロキシ基で置換されている炭素数1~3のアルキル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、3-ヒドロキシオキセタン-3-イル基、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されているメトキシ基、メトキシカルボニル基、-NR9R10、-CH2NR11R12又は-CH2CONR13R14(ただし、R2とR4がいずれも水素原子、かつ、R5がフッ素原子又は塩素原子である場合は、R3は水素原子又はフッ素原子であってもよく、R2とR5がいずれも水素原子、かつ、R4がフッ素原子又は塩素原子である場合は、R3はフッ素原子であってもよく、R2が、1つの水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよいメチル基、かつ、R4とR5がいずれも水素原子である場合は、R3は水素原子であってもよい)であり、
R8は、水素原子又は炭素数1~3のアルキル基であり、
R9は、水素原子であり、
R10は、水素原子、-COR15又は炭素数1~3のアルキルスルホニル基であるか、あるいは、
R9及びR10が一体となって-(CH2)n-であり、
nは、4又は5であり、
R11及びR12は、一体となって-(CH2)m-であり、
mは、4又は5であり、ここで、1個の任意のメチレン基は酸素原子で置換されていてもよく、
R13は、水素原子であり、
R14は、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はtert-ブチル基であるか、あるいは、
R13及びR14がそれらと結合している窒素原子とともに、1個の任意の水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよいアゼチジン環を形成していてもよく、
R15は、炭素数1~5のアルキル基、炭素数1~5のアルコキシ基又は-NHR16であり、
R16は、水素原子又は炭素数1~5のアルキル基であり、
又は、R1xが、フェニル基(該フェニル基の1個の任意の水素原子は、1個の任意の水素原子がヒドロキシ基で置換されている炭素数1~3のアルキル基、-CONR6R7、アミノスルホニル基若しくは炭素数1~3のアルキルスルホニル基で置換されているか、該フェニル基のメタ位の1個の水素原子はシアノ基で置換されているか、又は該フェニル基のパラ位の水素原子はトリフルオロメトキシ基で置換されている)、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル基又は6-メトキシピリジン-3-イル基であるか、あるいは、
R1xが、フェニル基と、ピロリジン-2-オン、ピペリジン-2-オン及び1,3-ジオキソランからなる群から選択される1つの環とが縮合した縮合環基(該縮合環基の1個の任意の水素原子がメチル基で置換されていてもよい)である場合、
R3は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは1個の任意の水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよい炭素数1~3のアルキル基、3-ヒドロキシオキセタン-3-イル基、ヒドロキシ基、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基、メトキシカルボニル基、-NR9R10、-CH2NR11R12又は-CH2CONR13R14であり、
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数1~3のアルキル基であるか、あるいは、
R6及びR7がそれらと結合している窒素原子とともに、ピペリジン環、モルホリン環、ピペラジン環又はN-メチルピペラジン環を形成していてもよく、
R9は、水素原子であり、
R10は、水素原子、-COR15又は炭素数1~3のアルキルスルホニル基であるか、あるいは、
R9及びR10が一体となって-(CH2)n-であり、
nは、4又は5であり、
R11及びR12は、一体となって-(CH2)m-であり、
mは、4又は5であり、ここで、1個の任意のメチレン基は酸素原子で置換されていてもよく、
R13は、水素原子であり、
R14は、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はtert-ブチル基であるか、あるいは、
R13及びR14がそれらと結合している窒素原子とともに、1個の任意の水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよいアゼチジン環を形成していてもよく、
R15は、炭素数1~5のアルキル基、炭素数1~5のアルコキシ基又は-NHR16であり、
R16は、水素原子又は炭素数1~5のアルキル基である(ただし、2-(4-メトキシフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル及び2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンは除く)、請求項1記載のテトラヒドロキノリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。] - 下記の群から選択される、請求項1又は2記載のテトラヒドロキノリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩:
(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)メタノール、
(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)カルバミン酸tert-ブチル、
2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-アミン、
2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、
(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)メタノール、
2-フェニル-6-(トリフルオロメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、
2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、
(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)メタノール、
(2-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)メタノール、
(3-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)メタノール、
(4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)メタノール、
6,7-ジフルオロ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、
N-メチル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、
3-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド、
3-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンゾニトリル、
6-イソプロピル-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、
2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、
2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、
4-((2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)メチル)モルホリン、
2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)プロパン-2-オール、
2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)アセトアミド、
N-(tert-ブチル)-2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)アセトアミド、
3-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)オキセタン-3-オール、
N-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)アセトアミド、
1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)エタン-1-オン、
2-フェニル-6-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、
N-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)メタンスルホンアミド、
4-(6-(3-(tert-ブチル)ウレイド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド、
2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、
3,3-ジメチル-N-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)ブタンアミド、
1-(tert-ブチル)-3-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)ウレア、
2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)プロパン-2-オール、
3-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、
N-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)ピバルアミド、
1-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)ウレア、
1,2,3,3’,4,4’-ヘキサヒドロ-[2,6’-ビキノリン]-2’(1’H)-オン、
1’-メチル-1,2,3,3’,4,4’-ヘキサヒドロ-[2,6’-ビキノリン]-2’(1’H)-オン、
N,N-ジエチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド、
N-エチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド、
5-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)イソインドリン-1-オン、
(4-メチルピペラジン-1-イル)(4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)メタノン、
ピペリジン-1-イル(4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)メタノン、及び
モルホリノ(4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)メタノン、又はその薬理学的に許容される塩。 - 下記の群から選択される、請求項1~3のいずれか一項記載のテトラヒドロキノリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩:
(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)カルバミン酸tert-ブチル、
(4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)メタノール、
4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-((2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)メチル)モルホリン、
2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)アセトアミド、
N-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)アセトアミド、
1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)エタン-1-オン、
N-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)メタンスルホンアミド、
4-(6-(3-(tert-ブチル)ウレイド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド、
3,3-ジメチル-N-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)ブタンアミド、
1-(tert-ブチル)-3-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)ウレア、
N-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)ピバルアミド、
1-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)ウレア、及び
5-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)イソインドリン-1-オン、又はその薬理学的に許容される塩。 - R1xは、フェニル基であり、
R1yは、水素原子であり、
R2、R4及びR5の組み合わせは、R2、R4及びR5が全て水素原子であるか、R2とR4は、一方がフッ素原子、塩素原子又はメチル基、かつ、他方及びR5が水素原子であり、
Rvは、水素原子であり
Rwは、水素原子であり、
ここで、R1xが、フェニル基(該フェニル基のパラ位の水素原子は、フッ素原子、トリフルオロメチル基、シアノ基及びアセトアミド基からなる群から選択される1の置換基により置換されていてもよい)である場合、
R3は、トリフルオロメトキシ基、ヒドロキシメチル基又は-CH2CONR13R14(ただし、R2がメチル基、かつ、R4とR5がいずれも水素原子である場合は、R3は水素原子であってもよい)であり、
R13は、水素原子又はメチル基であり、
R14は、tert-ブチル基、2-ヒドロキシエチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基又はオキセタン-3-イル基であるか、あるいは、
R13及びR14がそれらと結合している窒素原子とともに、ピペラジン環、ピペラジン-2-オン環、アゼチジン環、3,3-ジフルオロアゼチジン環、3,3-ジメチルアゼチジン環、3-ヒドロキシアゼチジン環又は3-メトキシアゼチジン環を形成していてもよく、
又は、R1xが、フェニル基(該フェニル基のパラ位の水素原子は、トリフルオロメトキシ基、アミノカルボニル基、アミノスルホニル基、メチルスルホニルアミノ基又はメチルスルホニル基で置換されている)である場合、
R3は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメトキシ基又は-CH2CONR13R14であり、
R13は、水素原子又はメチル基であり、
R14は、tert-ブチル基、2-ヒドロキシエチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基又はオキセタン-3-イル基であるか、あるいは、
R13及びR14がそれらと結合している窒素原子とともに、ピペラジン環、ピペラジン-2-オン環、アゼチジン環、3,3-ジフルオロアゼチジン環、3,3-ジメチルアゼチジン環、3-ヒドロキシアゼチジン環又は3-メトキシアゼチジン環を形成していてもよい、請求項1又は2記載のテトラヒドロキノリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。 - 下記の群から選択される、請求項1記載のテトラヒドロキノリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩:
4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド、
1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)エタン-1-オン、
4-(6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド、
4-(6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド、
4-(6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(5-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド、
4-(6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド、
4-(5-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(5-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド、
4-(5-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド、
1-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)エタン-1-オン、
N-(オキセタン-3-イル)-2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)アセトアミド、
1-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)エタン-1-オン、
N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)アセトアミド、
1-(アゼチジン-1-イル)-2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)エタン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)アセトアミド、
N-シクロブチル-2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)アセトアミド、
2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)-1-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン、及び
4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド、又はその薬理学的に許容される塩。 - 下記の一般式(I)で示されるテトラヒドロキノリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬。
R1xにおいて、前記アリール基がフェニル基である場合は、該フェニル基と、5及び6員のラクタム環並びに環の構成原子として酸素原子を1又は2個含む5及び6員環飽和ヘテロ環からなる群から選択される1つの環とが縮合した縮合環基(該縮合環基の1個の任意の水素原子は、メチル基で置換されていてもよい)となっていてもよく、
R1yは、水素原子、フェニル基、4-ヒドロキシメチルフェニル基、4-アミノカルボニルフェニル基、4-アセトアミドフェニル基、4-アミノスルホニルフェニル基、4-メチルスルホニルフェニル基又は3-ピリジル基を表し(ただし、R1xおよびR1yがともに水素原子であることを除く)、
R2、R4及びR5の組み合わせは、R2、R4及びR5が全て水素原子であるか、
又は、R2、R4及びR5の1つは、ハロゲン原子、メトキシ基若しくは1つの水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよいメチル基、かつ、他の2つは水素原子であり、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、1~3個の任意の水素原子がそれぞれ独立してヒドロキシ基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数1~3のアルキル基、3-ヒドロキシオキセタン-3-イル基、ヒドロキシ基、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数1~3のアルコキシ基、メトキシカルボニル基、-NR9R10、-CH2NR11R12又は-CH2CONR13R14を表し、
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数1~3のアルキル基を表すか、あるいは、
R6及びR7は、一体となって-(CH2)h-を表し、
hは、3~5の整数を表し、ここで、1個の任意のメチレン基は、酸素原子、-NH-又は-N(CH3)-で置換されていてもよく、
R8は、水素原子又は炭素数1~3のアルキル基を表し、
R9及びR10は、それぞれ独立して、水素原子、-COR15又は炭素数1~3のアルキルスルホニル基を表すか、あるいは、
R9及びR10は、一体となって-(CH2)n-を表し、
nは、3~6の整数を表し、
R11及びR12は、一体となって-(CH2)m-を表し、
mは、3~5の整数を表し、ここで、1個の任意のメチレン基は酸素原子で置換されていてもよく、
R13及びR14は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数1~5のアルキル基、2-ヒドロキシエチル基、1個の任意の炭素原子が酸素原子で置換されていてもよい炭素数3あるいは4のシクロアルキル基、又は、1個の任意の炭素原子が窒素原子あるいは酸素原子で置換されていてもよい炭素数3あるいは4のシクロアルキル基で置換されているメチル基を表すか、あるいは、
R13及びR14は、一体となって1又は2個の任意の水素原子がフッ素原子、メチル基、ヒドロキシ基又はメトキシ基で、若しくは、1個の任意のCH2基が酸素原子、窒素原子又は-CONH-で置換されていてもよい-(CH2)k-を表し、
kは、3~5の整数を表し、
R15は、炭素数1~5のアルキル基、炭素数1~5のアルコキシ基又は-NHR16を表し、
R16は、水素原子又は炭素数1~5のアルキル基を表し、
Rvは、水素原子、1個の任意の水素原子がヒドロキシ基あるいはメトキシカルボニル基で置換されていてもよいメチル基、又は、メトキシカルボニル基を表し、
Rwは、水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基又はメトキシカルボニル基を表す(ただし、2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン及び3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンは除く)。] - R1xは、フェニル基(該フェニル基の1個の任意の水素原子は、ハロゲン原子、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは1個の任意の水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよい炭素数1~3のアルキル基、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数1~3のアルコキシ基、シアノ基、メトキシカルボニル基、-CONR6R7、-NHCOR8、アミノスルホニル基又は炭素数1~3のアルキルスルホニル基により置換されていてもよい)、又は、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基及びピリジル基からなる群から選択される5若しくは6員環ヘテロアリール基(該5若しくは6員環ヘテロアリール基の1個の任意の水素原子は、炭素数1~3のアルキル基又は炭素数1~3のアルコキシ基により置換されていてもよい)であるか、あるいは、
R1xは、フェニル基と、ピロリジン-2-オン、ピペリジン-2-オン及び1,3-ジオキソランからなる群から選択される1つの環とが縮合した縮合環基(該縮合環基の1個の任意の水素原子はメチル基で置換されていてもよい)を形成していてもよく、
R1yは、水素原子であり、
R2、R4及びR5の組み合わせは、R2、R4及びR5が全て水素原子であるか、R2とR4は、一方がフッ素原子、塩素原子、メトキシ基又は1つの水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよいメチル基、かつ、他方及びR5が水素原子であるか、又は、R2とR4がいずれも水素原子、かつ、R5がフッ素原子又は塩素原子であり、
R3は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは1個の任意の水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよい炭素数1~3のアルキル基、3-ヒドロキシオキセタン-3-イル基、ヒドロキシ基、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基、メトキシカルボニル基、-NR9R10、-CH2NR11R12又は-CH2CONR13R14であり、
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数1~3のアルキル基であるか、あるいは、
R6及びR7は、それらと結合している窒素原子とともに、ピペリジン環、モルホリン環、ピペラジン環又はN-メチルピペラジン環を形成していてもよく、
R8は、水素原子又は炭素数1~3のアルキル基であり、
R9は、水素原子であり、
R10は、水素原子、-COR15又は炭素数1~3のアルキルスルホニル基であるか、あるいは、
R9及びR10は、一体となって-(CH2)n-であり、
nは、4又は5であり、
R11及びR12は、一体となって-(CH2)m-であり、
mは、4又は5であり、ここで、1個の任意のメチレン基は酸素原子で置換されていてもよく、
R13は、水素原子であり、
R14は、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はtert-ブチル基であるか、あるいは、
R13及びR14は、それらと結合している窒素原子とともに、1個の任意の水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよいアゼチジン環を形成していてもよく、
R15は、炭素数1~5のアルキル基、炭素数1~5のアルコキシ基又は-NHR16であり、
R16は、水素原子又は炭素数1~5のアルキル基であり、
Rvは、水素原子であり、
Rwは、水素原子である(ただし、2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンは除く)、請求項7記載のテトラヒドロキノリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬。 - R1xは、フェニル基、又は、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基及びピリジル基からなる群から選択される5若しくは6員環ヘテロアリール基、であり、
R1yは、水素原子であり、
R2、R4及びR5の組み合わせは、R2、R4及びR5が全て水素原子であるか、R2とR4は、一方がフッ素原子、塩素原子、メトキシ基又は1つの水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよいメチル基、かつ、他方及びR5が水素原子であるか、又は、R2とR4がいずれも水素原子、かつ、R5がフッ素原子又は塩素原子であり、
Rvは、水素原子であり、
Rwは、水素原子であり、
ここで、R1xが、フェニル基(該フェニル基の1個の任意の水素原子は、ハロゲン原子、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数1~3のアルキル基、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数1~3のアルコキシ基、シアノ基、メトキシカルボニル基及び-NHCOR8からなる群から選択される1の置換基により置換されていてもよい、ただし、m-シアノフェニル基及びp-トリフルオロメトキシフェニル基は除く)、又は、5若しくは6員環ヘテロアリール基(該5若しくは6員環ヘテロアリール基の1個の任意の水素原子は、炭素数1~3のアルキル基又は炭素数1~3のアルコキシ基で置換されていてもよい、ただし、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル基及び6-メトキシピリジン-3-イル基は除く)である場合、
R3は、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されている炭素数1~3のアルキル基、1個の任意の水素原子がヒドロキシ基で置換されている炭素数1~3のアルキル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、3-ヒドロキシオキセタン-3-イル基、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されているメトキシ基、メトキシカルボニル基、-NR9R10、-CH2NR11R12又は-CH2CONR13R14(ただし、R2とR4がいずれも水素原子、かつ、R5がフッ素原子又は塩素原子である場合は、R3は水素原子又はフッ素原子であってもよく、R2とR5がいずれも水素原子、かつ、R4がフッ素原子又は塩素原子である場合は、R3はフッ素原子であってもよく、R2が、1つの水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよいメチル基、かつ、R4とR5がいずれも水素原子である場合は、R3は水素原子であってもよい)であり、
R8は、水素原子又は炭素数1~3のアルキル基であり、
R9は、水素原子であり、
R10は、水素原子、-COR15又は炭素数1~3のアルキルスルホニル基であるか、あるいは、
R9及びR10が一体となって-(CH2)n-であり、
nは、4又は5であり、
R11及びR12は、一体となって-(CH2)m-であり、
mは、4又は5であり、ここで、1個の任意のメチレン基は酸素原子で置換されていてもよく、
R13は、水素原子であり、
R14は、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はtert-ブチル基であるか、あるいは、
R13及びR14がそれらと結合している窒素原子とともに、1個の任意の水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよいアゼチジン環を形成していてもよく、
R15は、炭素数1~5のアルキル基、炭素数1~5のアルコキシ基又は-NHR16であり、
R16は、水素原子又は炭素数1~5のアルキル基であり、
又は、R1xが、フェニル基(該フェニル基の1個の任意の水素原子は、1個の任意の水素原子がヒドロキシ基で置換されている炭素数1~3のアルキル基、-CONR6R7、アミノスルホニル基若しくは炭素数1~3のアルキルスルホニル基で置換されているか、該フェニル基のメタ位の1個の水素原子はシアノ基で置換されているか、又は該フェニル基のパラ位の水素原子はトリフルオロメトキシ基で置換されている)、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル基又は6-メトキシピリジン-3-イル基であるか、あるいは、
R1xが、フェニル基と、ピロリジン-2-オン、ピペリジン-2-オン及び1,3-ジオキソランからなる群から選択される1つの環とが縮合した縮合環基(該縮合環基の1個の任意の水素原子がメチル基で置換されていてもよい)である場合、
R3は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは1個の任意の水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよい炭素数1~3のアルキル基、3-ヒドロキシオキセタン-3-イル基、ヒドロキシ基、1~3個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基、メトキシカルボニル基、-NR9R10、-CH2NR11R12又は-CH2CONR13R14であり、
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数1~3のアルキル基であるか、あるいは、
R6及びR7がそれらと結合している窒素原子とともに、ピペリジン環、モルホリン環、ピペラジン環又はN-メチルピペラジン環を形成していてもよく、
R9は、水素原子であり、
R10は、水素原子、-COR15又は炭素数1~3のアルキルスルホニル基であるか、あるいは、
R9及びR10が一体となって-(CH2)n-であり、
nは、4又は5であり、
R11及びR12は、一体となって-(CH2)m-であり、
mは、4又は5であり、ここで、1個の任意のメチレン基は酸素原子で置換されていてもよく、
R13は、水素原子であり、
R14は、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はtert-ブチル基であるか、あるいは、
R13及びR14がそれらと結合している窒素原子とともに、1個の任意の水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよいアゼチジン環を形成していてもよく、
R15は、炭素数1~5のアルキル基、炭素数1~5のアルコキシ基又は-NHR16であり、
R16は、水素原子又は炭素数1~5のアルキル基である、請求項7又は8記載のテトラヒドロキノリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬。 - 前記テトラヒドロキノリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩が下記の群から選択される、請求項7~9のいずれか一項記載の医薬:
(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)メタノール、
(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)カルバミン酸tert-ブチル、
2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-アミン、
2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、
(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)メタノール、
2-フェニル-6-(トリフルオロメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、
2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、
(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)メタノール、
(2-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)メタノール、
(3-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)メタノール、
(4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)メタノール、
6,7-ジフルオロ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、
N-メチル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、
3-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド、
3-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンゾニトリル、
6-イソプロピル-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、
2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、
2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、
4-((2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)メチル)モルホリン、
2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)プロパン-2-オール、
2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)アセトアミド、
N-(tert-ブチル)-2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)アセトアミド、
3-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)オキセタン-3-オール、
N-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)アセトアミド、
1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)エタン-1-オン、
2-フェニル-6-(ピペリジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、
N-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)メタンスルホンアミド、
4-(6-(3-(tert-ブチル)ウレイド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド、
2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、
3,3-ジメチル-N-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)ブタンアミド、
1-(tert-ブチル)-3-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)ウレア、
2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)プロパン-2-オール、
3-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、
N-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)ピバルアミド、
1-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)ウレア、
1,2,3,3’,4,4’-ヘキサヒドロ-[2,6’-ビキノリン]-2’(1’H)-オン、
1’-メチル-1,2,3,3’,4,4’-ヘキサヒドロ-[2,6’-ビキノリン]-2’(1’H)-オン、
N,N-ジエチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド、
N-エチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド、
5-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)イソインドリン-1-オン、
(4-メチルピペラジン-1-イル)(4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)メタノン、
ピペリジン-1-イル(4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)メタノン、及び
モルホリノ(4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)メタノン、又はその薬理学的に許容される塩。 - 前記テトラヒドロキノリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩が下記の群から選択される、請求項7~10のいずれか一項記載の医薬:
(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)カルバミン酸tert-ブチル、
(4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)メタノール、
4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-((2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)メチル)モルホリン、
2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)アセトアミド、
N-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)アセトアミド、
1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)エタン-1-オン、
N-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)メタンスルホンアミド、
4-(6-(3-(tert-ブチル)ウレイド)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド、
3,3-ジメチル-N-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)ブタンアミド、
1-(tert-ブチル)-3-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)ウレア、
N-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)ピバルアミド、
1-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)ウレア、及び
5-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)イソインドリン-1-オン、又はその薬理学的に許容される塩。 - R1xは、フェニル基(該フェニル基のパラ位の水素原子は、フッ素原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、アミノカルボニル基、アセトアミド基、アミノスルホニル基、メチルスルホニルアミノ基又はメチルスルホニル基で置換されていてもよい)であり、
R1yは、水素原子であり、
R2、R4及びR5の組み合わせは、R2、R4及びR5が全て水素原子であるか、R2とR4は、一方がフッ素原子、塩素原子又はメチル基、かつ、他方及びR5が水素原子であり、
R3は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメトキシ基又は-CH2CONR13R14であり、
R13は、水素原子又はメチル基であり、
R14は、tert-ブチル基、2-ヒドロキシエチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基又はオキセタン-3-イル基であるか、あるいは、
R13及びR14がそれらと結合している窒素原子とともに、ピペラジン環、ピペラジン-2-オン環、アゼチジン環、3,3-ジフルオロアゼチジン環、3,3-ジメチルアゼチジン環、3-ヒドロキシアゼチジン環又は3-メトキシアゼチジン環を形成していてもよく、
Rvは、水素原子であり、
Rwは、水素原子である(ただし、2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンは除く)、請求項7~9のいずれか一項記載のテトラヒドロキノリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬。 - 前記テトラヒドロキノリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩が下記の群から選択される、請求項7又は8記載の医薬:
4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド、
1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)エタン-1-オン、
4-(6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド、
4-(6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド、
4-(6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(5-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド、
4-(6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド、
4-(5-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(5-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド、
4-(5-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)ベンズアミド、
1-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)エタン-1-オン、
N-(オキセタン-3-イル)-2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)アセトアミド、
1-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)エタン-1-オン、
N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)アセトアミド、
1-(アゼチジン-1-イル)-2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)エタン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)アセトアミド、
N-シクロブチル-2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)アセトアミド、
2-(2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)-1-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン、及び
4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド、又はその薬理学的に許容される塩。 - フェロトーシス阻害に関連する疾患、障害又は症候群を治療又は予防するための、請求項7~13のいずれか一項記載の医薬。
- 前記疾患、障害又は症候群が、多発性硬化症である、請求項14記載の医薬。
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