JPH05125052A - 新規環状アミノフエニル酢酸誘導体、その製造法及びそれらを有効成分とする免疫応答の修飾剤 - Google Patents

新規環状アミノフエニル酢酸誘導体、その製造法及びそれらを有効成分とする免疫応答の修飾剤

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JPH05125052A
JPH05125052A JP4116730A JP11673092A JPH05125052A JP H05125052 A JPH05125052 A JP H05125052A JP 4116730 A JP4116730 A JP 4116730A JP 11673092 A JP11673092 A JP 11673092A JP H05125052 A JPH05125052 A JP H05125052A
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Yasuhiko Sekoe
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Koji Saito
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 免疫応答の修飾作用を有する新規な環状アミ
ノフェニル酢酸誘導体、その光学異性体並びにそれらの
塩及びそれらの製造法並びにそれらを有効成分とする自
己免疫疾患治療剤を提供する。 【構成】 一般式（１） ［式中、Ｒ及びＲ1 はそれぞれ独立して水素原子又は炭
素数１〜３の低級アルキル基を、Ｒ2 はハロゲン原子、
メトキシ基あるいはそれらの組合せによる１〜３個の基
によって置換されていてもよいフェニル基又はトリフル
オロメチル基を、Ｘは水素原子、炭素数１〜３の低級ア
ルキル基、炭素数１〜３の低級アルコキシ基、シアノ
基、チオシアノ基、トリメチルシリルエチニル基など、
またはハロゲン原子を表す］で示される環状アミノフェ
ニル酢酸誘導体、その光学異性体並びにそれらの塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は免疫応答の修飾作用を有
する新規な環状アミノフェニル酢酸誘導体、その光学異
性体並びにそれらの塩及びそれらの製造法並びにそれら
を有効成分とする自己免疫疾患治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】免疫応
答の関与する慢性疾患（関節リウマチや自己免疫疾患）
の治療には、抗炎症剤や免疫調節剤などが使用されてい
る。前者は対症療法であり、根本的治療剤にはなり得な
い。これに対し、後者は金製剤やＤ−ペニシラミン、レ
バミソール、ロベンザリット等が知られており、ここ数
年来注目されて来ている。
【０００３】本発明者らも、より有効でより安全性の高
い抗リウマチ剤の開発を目的として鋭意研究を重ねてお
り、先に環状アントラニル酸誘導体が、免疫調節作用及
び抑制性Ｔ細胞の誘導能を有し、かつリウマチ性関節炎
に対する治療効果を有することを発見した（特開平1-27
9867号公報）。しかし、環状アミノフェニル酢酸誘導体
でかかる作用を有する化合物は知られていない。
【０００４】本発明の化合物と置換基を異にする環状ア
ミノフェニル酢酸誘導体では、抗炎症、解熱鎮痛作用を
有するものが特開昭58-116466 号公報、米国特許3,778,
511号(1973)に記載されているが、免疫応答の修飾作用
については全く触れられていない。これら公知化合物は
胃腸障害を起こす可能性が示唆され、シクロオキシゲナ
ーゼ阻害作用を有する非ステロイド系抗炎症薬の範疇に
入るもので、有効性や毒性の点からその有用性は満足の
いくものではない。また、モノアミンオキシダーゼ阻害
作用を示す環状アミノフェニル酢酸誘導体も知られてい
るが（ケミカルアブストラクト64巻1753c (1966)、同70
巻10292f (1969) ）、これらも本発明の化合物と構造並
びに作用を異にするものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、更に関連
化合物の研究を重ねた結果、一般式（１） ［式中、Ｒ及びＲ1 はそれぞれ独立して水素原子又は炭
素数１〜３の低級アルキル基を、Ｒ2 はハロゲン原子、
メトキシ基あるいはそれらの組合せによる１〜３個の基
によって置換されていてもよいフェニル基又はトリフル
オロメチル基を、Ｘは水素原子、炭素数１〜３の低級ア
ルキル基、炭素数１〜３の低級アルコキシ基、シアノ
基、チオシアノ基、トリメチルシリルエチニル基、（ハ
ロゲン原子、メトキシ基、メチル基あるいはそれらの組
み合わせによって置換されていてもよい）フェニル基、
カルバモイル基、カルボキシル基、炭素数１〜３の低級
アルコキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基、
ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜３の低級アルカノイル
アミノ基、置換されていてもよいベンゾイルアミノ基、
置換されていてもよいフェニルスルフォニルアミノ基、
炭素数１〜３の低級アルキルチオ基、炭素数１〜３の低
級アルキルスルフィニル基、炭素数１〜３の低級アルキ
ルスルホニル基またはハロゲン原子を表す］で示される
新規な環状アミノフェニル酢酸誘導体、その光学異性体
並びにそれらの塩が、顕著な免疫応答の修飾作用を有
し、かつ従来の免疫調節薬には見られない急性炎症に対
しても優れた抑制効果を有し、しかもシクロオキシゲナ
ーゼ阻害作用を示さないことを発見した。
【０００６】更にリウマチ性関節炎の代表的な病態モデ
ルであるアジュバント関節炎に対して速効性で、かつ持
続性の治療効果を示すことを見出した。また、安全性も
確認するに至り、本発明を完成した。
【０００７】本発明によれば、一般式（１）で表される
化合物は、例えば以下に述べる方法によって製造するこ
とができる。
【０００８】即ち、一般式（２） ［式中、Ｒは水素原子又は炭素数１〜３の低級アルキル
基を、Ｒ2 はハロゲン原子、メトキシ基あるいはそれら
の組合せよる１〜３個の基によって置換されていてもよ
いフェニル基又はトリフルオロメチル基を、Ｘは水素原
子、炭素数１〜３の低級アルキル基、炭素数１〜３の低
級アルコキシ基、シアノ基、チオシアノ基、トリメチル
シリルエチニル基、（ハロゲン原子、メトキシ基、メチ
ル基あるいはそれらの組み合わせによって置換されてい
てもよい）フェニル基、カルバモイル基、カルボキシル
基、炭素数１〜３の低級アルコキシカルボニル基、アセ
チル基、ベンゾイル基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１
〜３の低級アルカノイルアミノ基、置換されていてもよ
いベンゾイルアミノ基、置換されていてもよいフェニル
スルフォニルアミノ基、炭素数１〜３の低級アルキルチ
オ基、炭素数１〜３の低級アルキルスルフィニル基、炭
素数１〜３の低級アルキルスルホニル基またはハロゲン
原子を、Ｘ1 は水素原子、塩素原子又は臭素原子を表
す］で表されるキノリン誘導体を還元することによっ
て、一般式（１ａ）で表される本発明化合物を製造する
ことができる。
【０００９】 ［式中、Ｒ，Ｒ2 及びＸは前記に同じ意味を表す］
【００１０】この還元は、一般式（２）の化合物を適当
な溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノ
ール等に溶解し、接触還元触媒、例えばパラジウム炭素
の存在下に、水素気流下、常圧から50kg／cm2 で、常温
から80℃の温度で実施することができる。また、適当な
溶媒、例えばメタノール、エタノール、酢酸等の中でシ
アノ水素化ホウ素ナトリウムを作用させることによって
も製造することができる。
【００１１】また一般式（１ｂ） ［式中、Ｒ，Ｒ1 及びＲ2 は前記に同じ意味を表す］で
表される化合物を不活性溶媒中、ハロゲン化剤、例えば
フッ素、塩素、臭素、次亜ハロゲン酸、Ｎ−ハロゲノコ
ハク酸イミド、ハロゲンピリジン系塩素コンプレックス
等と反応させることによって一般式（１ｃ） ［式中、Ｘ2 はハロゲン原子を、Ｒ，Ｒ1 及びＲ2 は前
記に同じ意味を表す］で表される本発明化合物を製造す
ることができる。
【００１２】更に、一般式（１ｄ） ［式中、Ｒ，Ｒ2 及びＸは前記と同じ意味を表す］で表
される化合物を、適当な溶媒、例えばアセトン、アセト
ニトリル、メタノール、エタノール、ジメチルホルムア
ミド等を用いて、脱酸剤、例えばトリアルキルアミン
類、ピリジン塩基類、炭酸アルカリ類等の存在下に、ア
ルキル化剤、例えばハロゲン化アルキル、アルキル硫酸
エステル、芳香族スルホン酸アルキルエステル等を反応
させることによって、あるいはアルデヒド類と、ギ酸又
は接触還元剤との混合試薬と処理することによって一般
式（１ｅ） ［式中、Ｒ3 は炭素数１〜３の低級アルキル基を、Ｒ，
Ｒ2及びＸは前記に同じ意味を表す］で表される本発明
化合物を製造することができる。
【００１３】次に、一般式（１ｆ） ［式中、Ｒ4 は炭素数１〜３の低級アルキル基を、
Ｒ1 ，Ｒ2 及びＸは前記に同じ意味を表す］で表される
エステル誘導体は、常法に従って酸又はアルカリで加水
分解することによって、容易に一般式（１ｇ） ［式中、Ｒ1 ，Ｒ2 及びＸは前記に同じ意味を表す］で
表される本発明化合物に誘導することができる。
【００１４】なお、一般式（２）で表される本発明の重
要な中間体は公知の方法（下記に示すＡ法）で製造する
ことができる。
【００１５】一方、一般式（２）で表される化合物のう
ち、Ｒ2 がトリフルオロメチル基である化合物は本発明
者らが新規に開発した方法（下記に示すＢ法）を経由し
て製造することが望ましい。即ち、アミノフェニル酢酸
誘導体（４）を適当な溶媒、例えばメタノール、エタノ
ール、イソプロパノール、アセトニトリル、ジオキサン
などの中で０℃から使用溶媒の沸点、好ましくは室温に
て、当モルからやや過剰の３−トリフルオロメチルプロ
ピオール酸アルキルエステル（５）と反応させることに
より、高収率にて3-（置換フェニルアミノ）-3- トリフ
ルオロメチルアクリル酸アルキルエステル(6＝6'）を製
造することができる。本発明方法は前法（Ａ法）に比べ
反応温度が緩和で反応時間も短い。そして、副反応が少
なく一般に高収率である。この方法は、とりわけＸ1 が
低級アルコキシ基、低級アルキル基である化合物の製造
方法として優れている。
【００１６】 〔式中、Ｒ9 は低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基又
は置換されていてもよいフェニルアミノ基を、Ｒ2 、Ｒ
4 、Ｘ及びＸ1 は前記に同じ意味を表す〕
【００１７】更に一般式（１）で表わされる化合物のあ
るものは以下に説明する方法にても製造することができ
る。即ち、一般式（１ｈ） ［式中、Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 は前記に同じ意味を表す］で表
される化合物を適当な溶媒、例えばＮ−メチルピロリド
ン、ジメチルホルムアミド、ピリジン等の中で適当なシ
アノ化剤、例えばシアン化銅、シアン化カリウム、シア
ン化ナトリウム等を加熱攪拌下に作用させることによっ
て一般式（１ｉ） ［式中、Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 は前記に同じ意味を表す］で表
される本発明化合物を製造することができる。
【００１８】一般式（１ｊ） ［式中、Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 は前記に同じ、Ｒ5 はカルバモ
イル基、炭素数１〜３の低級アルコキシカルボニル基、
カルボキシル基を表す］で表される化合物は、一般式
（１ｉ）で表され化合物を酸加水分解、例えばポリリン
酸、濃硫酸、濃塩酸中加熱攪拌するかもしくは適当な溶
媒、例えばエタノール、メタノール、ジメチルスルホキ
シド等の中でアルカリ加水分解、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等を作用させることによって製造す
ることができる。
【００１９】一般式（１ｌ） ［式中、Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 は前記に同じ、Ｒ6 はハロゲン
原子、メトキシ基、メチル基、あるいはそれらの組合せ
によって置換されていてもよいフェニル基を表す］で表
される化合物は、一般式（１ｈ）で表される化合物と一
般式（１ｋ） Ｒ6 Ｂ（ＯＨ）2 （１ｋ） ［式中、Ｒ6 は前記に同じ意味を表す］で表されるホウ
酸誘導体をアルゴン雰囲気下、金属触媒、好ましくはテ
トラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩
基性物質の存在下に不活性溶媒中、加熱攪拌することに
より製造することができる。
【００２０】一般式（１ｍ） ［式中、Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 は前記に同じ意味を表す］で表
される化合物は、一般式（１ｈ）で表される化合物を適
当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロ
フラン等の中で、ビストリフェニルホスフィンパラジウ
ムジアセテート、ビストリフェニルホスフィンパラジウ
ムジクロライド等の存在下、トリメチルシリルアセチレ
ン、トリエチルアミン、ヨウ化銅と共に加熱攪拌するこ
とにより製造することができる。
【００２１】一般式（１ｎ） ［式中、Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 は前記に同じ意味を表す］で表
される化合物は、一般式（１ｍ）で表される化合物を適
当な溶媒、例えば含水アセトンの中で、濃硫酸、硫酸水
銀等と共に加熱攪拌し、水和することにより製造するこ
とができる。
【００２２】一般式（１ｏ） ［式中、Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 は前記に同じ意味を表す］で表
される化合物を適当な溶媒中、例えばエタノール、メタ
ノール、ジメチルホルムアミド等の中で、適当な触媒、
例えば10％パラジウム炭素の存在下、水素気流下に常
圧、室温で接触還元することによって、一般式（１ｐ） ［式中、Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 は前記に同じ意味を表す］で表
される化合物を製造することができる。
【００２３】一般式（１ｒ） ［式中、Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 は前記に同じ、Ｒ7 は炭素数１
〜３の低級アルカノイル基、置換されていてもよいベン
ゾイル基、炭素数１〜３の低級アルキルスルホニル基、
置換されていてもよいフェニルスルホニル基を表す］で
表される化合物は、一般式（１ｐ）で表される化合物を
一般式（１ｑ） Ｒ7 −Ｙ （１ｑ） ［式中、Ｒ7 は前記に同じ、Ｙはハロゲン原子を表す］
で表される化合物と適当な溶媒、例えばジオキサン、ジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の中で適
当な塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン等と室温
攪拌下に作用させることにより製造することができる。
【００２４】一般式（１ｓ） ［式中、Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 は前記に同じ意味を表す］で表
される化合物は、一般式（１ｂ）で表される化合物を適
当な溶媒、例えば酢酸の中で、チオシアン化カリウム、
臭素と共に10℃〜室温で攪拌することにより製造するこ
とができる。
【００２５】一般式（１ｕ） ［式中、Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 は前記と同じ、Ｒ8 は炭素数１
〜３の低級アルキル基を表す］で表される化合物は、一
般式（１ｓ）で表される化合物を適当な溶媒、例えばメ
タノール、エタノール等の中で、硫化ナトリウムと加熱
攪拌下に作用させ還元し、引続き、一般式（１ｔ） Ｒ8 −Ｙ （１ｔ） ［式中、Ｒ8 及びＹは前記に同じ意味を表す］で表され
る化合物を作用させることにより製造することができ
る。
【００２６】一般式（１ｖ） ［式中、Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ8 は前記と同じ、ｎは１又
は２を表す］で表される化合物は、一般式（１ｕ）で表
される化合物を適当な溶媒、例えばメタノール、エタノ
ール、塩化メチレン、クロロホルム等の中で、等量もし
くは過剰のｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素水、過塩
素酸ナトリウム等の酸化剤で０℃〜室温で攪拌下に酸化
することにより製造することができる。
【００２７】一般式（１ｗ） ［式中、Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ8 は前記と同じ意味を表
す］で表される化合物を適当な溶媒中、例えばアルコー
ル、塩化メチレン、クロロホルム等の中で等量もしくは
過剰の酸化剤、例えばｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水
素水、過塩素酸ナトリウム等で室温から加熱攪拌下に酸
化することによって一般式（１ｘ） ［式中、Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ8 は前記と同じ意味を表
す］で表される化合物を製造することができる。
【００２８】一般式（１ｙ） ［式中、Ｒ，Ｒ2 は前記に同じ意味を表す］で表される
化合物を適当な酸、例えば酢酸、ギ酸、塩酸等の中で、
ホルマリンを作用させ加熱攪拌することによって一般式
（１ｚ） ［式中、Ｒ，Ｒ2 は前記に同じ意味を表す］で表される
化合物を製造することができる。
【００２９】一般式（１ｚ−ａ） ［式中、Ｒ，Ｒ2 は前記に同じ意味を表す］で表される
化合物は、一般式（１ｚ）で表される化合物を、不活性
ガス、例えばアルゴン、窒素雰囲気下に、適当な溶媒、
例えばテトラヒドロフラン、エーテル等の中で、等量も
しくはやや過剰のフェニルリチウムを−78℃から０℃で
作用させることにより製造することができる。
【００３０】また、一般式（１）に表される本発明化合
物は、１個の不斉炭素を有するため、２個の光学異性体
が存在するが、本発明はそれらの光学異性体及びそのラ
セミ体も含有するものである。
【００３１】光学活性体の合成に関しては、例えばジャ
ーナル・オブ・メディシナルケミストリー30巻 839頁
（1987年）に記載されるＮ−トシル−Ｌ−プロリンを用
いたテトラヒドロキノリン誘導体のジアステレオ異性体
に対する分割方法を応用することにより、本発明化合物
の光学異性体が合成できる。
【００３２】次に、一般式（１）で表される化合物は、
要すれば常法に従ってその塩、例えば酸付加塩として、
塩酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、乳酸、クエン
酸、酒石酸等の塩に、また、アルカリ塩としてはナトリ
ウム、カリウム、マグネシウム等の金属塩に変換するこ
とができる。
【００３３】
【実施例】次に本発明を具体例によって説明するが、こ
れらの例によって本発明が限定されるものではない。
【００３４】実施例１ 2-(2- フルオロフェニル)-1,2,
3,4-テトラヒドロキノリン-6- 酢酸エチル
【００３５】ｐ−アミノフェニル酢酸エチル（８ｇ）、
2-フルオロベンゾイル酢酸エチル（10ｇ）及びｐ−トル
エンスルホン酸（１ｇ）をベンゼン（ 150ml）に溶解
し、モレキュラーシーブ（ＭＳ ４オングストローム）
をいれたディーンスターク脱水装置を備えて 4.5時間加
熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えて塩化
メチレンで抽出し、有機層を水洗、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、濃縮した。残渣にジフェニルエーテル（60m
l）を加え、 240〜250 ℃で30分間加熱撹拌した。冷却
後、エーテルを加えて析出結晶を濾取し、粗製2-(2- フ
ルオロフェニル)-4-ヒドロキシキノリン-6- 酢酸エチル
（ 9.5ｇ）を得た。これにオキシ塩化リン（40ml）を加
えて２時間加熱還流した。冷却後、氷中に投じ、塩化メ
チレンで抽出し、有機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで
乾燥、濃縮し、4-クロロ-2-(2-フルオロフェニル）キノ
リン-6- 酢酸エチル（ 9.2ｇ）を得た。これをエタノー
ル（ 200ml）に溶解し、10％パラジウム炭素（１ｇ）を
加えて水素圧40kg／cm2 、80℃にて水素添加した。触媒
を濾去し、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマト（展開溶媒：塩化メチレン）にて精製し、淡黄
色油状物として目的物（ 3.7ｇ）を得た。
【００３６】実施例２ 1,2,3,4-テトラヒドロ-2- フェ
ニルキノリン-6- 酢酸エチル
【００３７】ｐ−アミノフェニル酢酸エチル及びベンゾ
イル酢酸エチルを出発原料として、実施例１と同様に処
理し、目的物を得た。
【００３８】実施例３ 2-(4- メトキシフェニル)-1,2,
3,4-テトラヒドロキノリン-6- 酢酸メチル
【００３９】ｐ−アミノフェニル酢酸メチル及びｐ−メ
トキシベンゾイル酢酸エチルを出発原料として、実施例
１と同様に処理し、目的物を得た。
【００４０】実施例４ 8-クロロ-2-(2-フルオロフェニ
ル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6- 酢酸エチル
【００４１】実施例１の化合物（ 2.4ｇ）をジメチルホ
ルムアミド（30ml）に溶解し、Ｎ−クロロコハク酸イミ
ド（ 1.1ｇ）を加えて80℃で２時間、加熱撹拌した。冷
却後、氷水を加えて、塩化メチレンで抽出し、有機層を
飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶
媒：塩化メチレン）で精製し、淡黄色油状物として目的
物（ 1.5ｇ）を得た。
【００４２】
【００４３】実施例５ 8-クロロ-2- フェニル-1,2,3,4
- テトラヒドロキノリン-6- 酢酸エチル
【００４４】実施例２の化合物（３ｇ）を実施例４と同
様に処理し、淡黄色油状物として目的物（ 2.6ｇ）を得
た。
【００４５】実施例６ 8-クロロ-2-(4-メトキシフェニ
ル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6- 酢酸メチル
【００４６】実施例３の化合物（1.76ｇ）を実施例４と
同様に処理し、淡黄色油状物として目的物（ 610mg）を
得た。
【００４７】実施例７ 8-クロロ-2-(2-フルオロフェニ
ル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6- 酢酸
【００４８】実施例４の化合物（ 1.4ｇ）を10％水酸化
ナトリウム溶液（30ml）と少量のエタノールに溶解し、
80℃、２時間加熱還流した。冷却後、濃塩酸で酸性と
し、析出結晶を濾取、エタノール−ヘキサンから再結晶
し、淡黄色プリズム晶として目的物（ 1.2ｇ）を得た。
融点： 127〜129 ℃
【００４９】
【００５０】実施例８ 8-クロロ-2- フェニル-1,2,3,4
- テトラヒドロキノリン-6- 酢酸
【００５１】実施例５の化合物を実施例７と同様に処理
し、白色プリズム晶（再結晶溶媒：エーテル−ヘキサ
ン）として目的物を得た。融点 126〜127 ℃
【００５２】
【００５３】実施例９ 8-クロロ-2-(4-メトキシフェニ
ル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6- 酢酸
【００５４】実施例６の化合物を実施例７と同様に処理
し、白色プリズム晶（再結晶溶媒：酢酸エチル−ヘキサ
ン）として目的物を得た。融点： 140〜141 ℃
【００５５】
【００５６】実施例10 2-(2- フルオロフェニル)-1,2,
3,4-テトラヒドロキノリン-6- 酢酸
【００５７】実施例１の化合物を実施例７と同様に処理
し、白色プリズム晶（再結晶溶媒：エーテル−ヘキサ
ン）として目的物を得た。融点： 117〜118 ℃
【００５８】
【００５９】実施例11 1-メチル-2- フェニル-1,2,3,4
- テトラヒドロキノリン-6- 酢酸
【００６０】実施例２の化合物（３ｇ）をアセトン（40
ml）に溶解し、ヨウ化メチル（ 0.8ml）、水酸化カリウ
ム（ 3.7ｇ）を加えて、40℃で20時間、加熱撹拌した。
水を加え、塩酸で酸性とした後、塩化メチレンで抽出し
た。塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧濃縮して得られた残渣をエタノール−ヘキサンで再結
晶し、淡黄色粉末晶として目的物（1.25ｇ）を得た。融
点： 110〜111 ℃
【００６１】
【００６２】実施例12 8-クロロ-1- メチル-2- フェニ
ル-1,2,3,4- テトラヒドロキノリン-6- 酢酸
【００６３】実施例11の化合物（ 0.7ｇ）をメタノール
（20ml）、濃硫酸数滴の混合液に加えて、２時間加熱還
流した。減圧濃縮後、塩化メチレンを加えて、水洗、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して粗製1-メチル
-2- フェニル-1,2,3,4- テトラヒドロキノリン-6- 酢酸
メチルエステルを得た。これをジメチルホルムアミド
（30ml）に溶解し、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ 0.3
ｇ）を加えて50℃にて２時間加熱撹拌した。反応液を氷
水中に投じ、エーテル抽出した。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧濃縮し、淡黄色針状晶の8-クロロ
-1- メチル-2- フェニル-1,2,3,4- テトラヒドロキノリ
ン-6- 酢酸メチルエステル（0.74ｇ；融点：78〜80℃）
を得た。これを10％水酸化ナトリウム水溶液（30ml）に
加え、60℃で１時間加熱撹拌し、冷却後、濃塩酸にて酸
性とし、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を水
洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られ
た結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、淡黄色プ
リズム晶として目的物（ 0.5ｇ）を得た。融点： 111〜
112 ℃
【００６４】
【００６５】実施例13 1,2,3,4-テトラヒドロ-2- トリ
フルオロメチルキノリン-6- 酢酸メチル
【００６６】・Ａ法 ｐ−アミノフェニル酢酸メチル（７ｇ）、トリフルオロ
アセト酢酸エチル（8.19ｇ）及びｐ−トルエンスルホン
酸（ 500mg）をベンゼン（ 100ml）に溶解し、モレキュ
ラーシーブ（ＭＳ ４オングストローム）をいれたディ
ーンスターク脱水装置を備えて10時間加熱還流した。溶
媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展
開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）にて精製し、
無色プリズム晶の3-（4-メトキシカルボニルメチルフェ
ニルアミノ)-3-トリフルオロメチルアクリル酸メチル
（7.18ｇ）を得た。融点５０〜５１℃（再結晶溶媒：酢
酸エチル−ｎ−ヘキサン）
【００６７】
【００６８】これにジフェニルエーテル（30ml）を加
え、約 250℃で45分間加熱撹拌した。冷却後、ヘキサン
を加えて析出結晶を濾取、乾燥し、粗製4-ヒドロキシ-2
- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸メチル（4.75
ｇ）を得た。融点１９２〜１９３℃（再結晶溶媒：メタ
ノール）、無色針状晶
【００６９】
【００７０】これに五塩化リン（3.81ｇ）及びオキシ塩
化リン（20ml）を加えて 100℃で１時間撹拌した。オキ
シ塩化リンを留去し、残渣に水を加えて重炭酸ナトリウ
ムで中和する。クロロホルムで抽出し、有機層を水、次
いで飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃
縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；
酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）にて精製し、白色結晶
として4-クロロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢
酸メチル（4.88ｇ）を得た。融点１０８〜１０９℃（再
結晶溶媒：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）、白色綿状結晶
【００７１】
【００７２】こうして得られた4-クロロ-2- トリフルオ
ロメチルキノリン-6- 酢酸メチル（12.35ｇ）、トリエ
チルアミン（5.96ml）、10％パラジウム炭素（ 600mg）
をメタノール（ 200ml）に加えて水素圧50kg／cm2 、室
温にて３時間水素添加した。触媒を濾去、濾液を減圧濃
縮し、残渣にエーテルを加えて溶かし、水、次いで飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮
し、白色結晶として目的物（ 10.29ｇ）を得た。
【００７３】・Ｂ法 ｐ−アミノフェニル酢酸メチル2.17ｇ（13.2mmol）をメ
タノール30mlに溶解し氷冷攪拌下、3-トリフルオロメチ
ルプロピオール酸メチル2.00ｇ（13.2mmol）のメタノー
ル10ml溶液を滴下した。30分後、溶媒を留去し、黄色油
状物の3-（4-メトキシカルボニルメチルフェニルアミ
ノ)-3-トリフルオロメチルアクリル酸メチル（4.17ｇ）
を得た。
【００７４】 この油状物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから結晶化させ
ると無色プリズム晶となる。このものを以下Ａ法に準じ
て反応させ目的物を得た。
【００７５】実施例14 8-クロロ-1,2,3,4- テトラヒド
ロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸メチル
【００７６】実施例13の化合物（２ｇ）を実施例４と同
様に処理し、無色油状物（シリカゲルカラムクロマト、
（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）にて精
製）として目的物（1.87ｇ）を得た。
【００７７】実施例15 8-クロロ-1,2,3,4- テトラヒド
ロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸
【００７８】実施例14の化合物（1.58ｇ）を水酸化ナト
リウム（ 310mg）を含む水溶液（５ml）とエタノール
（５ml）の混合液に加えて１時間室温で撹拌した。水
（20ml)を加え、濃塩酸でpH４とし、酢酸エチルで抽出
した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、
白色結晶として目的物（1.41ｇ）を得た。このものを酢
酸エチル−ヘキサンから再結晶すると、融点 127〜128
℃となる。
【００７９】
【００８０】実施例16 1,2,3,4-テトラヒドロ-2-トリ
フルオロメチルキノリン-6- 酢酸
【００８１】実施例13の化合物を実施例15と同様に処理
し、白色プリズム晶（再結晶溶媒：酢酸エチル−ヘキサ
ン）として目的物を得た。融点：118〜119 ℃
【００８２】
【００８３】実施例17 1-［Ｎ−トシル−Ｌ−プロリ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-2- トリフルオロメチルキノ
リン-6-酢酸メチル（ジアステレオ異性体の合成）
【００８４】実施例13の化合物（ 100mg）及びＮ−トシ
ル−Ｌ−プロリルクロライド（ 316mg）を無水トルエン
（ 0.2ml）に加え、60℃で12時間、更に80℃で５時間撹
拌しながら加熱した。冷却後、反応液を飽和重炭酸ナト
リウム水溶液に注ぎ、室温で10分間攪拌後、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び
飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；
酢酸エチル：ヘキサン＝２：３〜３：２）により精製し
て前出するフラクションから異性体Ａ（83mg）及び後出
するフラクションから異性体Ｂ（49mg）を得た。
【００８５】・異性体Ａ：無色プリズム晶（再結晶溶
媒；酢酸エチル）、融点： 204〜205℃
【００８６】
【００８７】実施例18 1,2,3,4-テトラヒドロ-2- トリ
フルオロメチルキノリン-6- 酢酸(+)異性体
【００８８】実施例17の異性体Ａ（56mg) を20％水酸化
ナトリウム水溶液（５ml）に加えて、 100℃で３時間撹
拌しながら加熱した。反応液に氷片を加え、濃塩酸でpH
３〜４として酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩
水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：１〜酢酸エチル）で精製し、無色鱗
状結晶（再結晶溶媒；塩化メチレン−ヘキサン）の目的
物（14.9mg）を得た。融点： 107〜108 ℃
【００８９】実施例19 1,2,3,4-テトラヒドロ-2- トリ
フルオロメチルキノリン-6- 酢酸(-)異性体
【００９０】実施例17の異性体Ｂ（41mg）を実施例18と
同様に処理し、無色鱗状結晶（再結晶溶媒；塩化メチレ
ン−ヘキサン）の目的物（ 7.8mg）を得た。融点： 105
〜107 ℃
【００９１】実施例20 8-クロロ-1,2,3,4- テトラヒド
ロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸(+) 異性体
【００９２】実施例18の化合物（14.8mg）を無水Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（ 0.2ml）に溶かし、これにＮ
−クロロコハク酸イミド（ 8.4mg）を加えてアルゴン気
流中70℃で30分間撹拌しながら加熱した。反応液を酢酸
エチル（15ml）に溶かし、これを水及び飽和食塩水で洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；酢酸エチル：ヘ
キサン＝１：４〜酢酸エチル）で精製し、無色結晶の目
的物（ 9.2mg）を得た。融点： 110〜112 ℃
【００９３】実施例21 8-クロロ-1,2,3,4- テトラヒド
ロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸(-) 異性体
【００９４】実施例19の異性体Ａ（ 7.8mg）を実施例20
と同様に処理し、無色結晶の目的物（ 4.5mg）を得た。
融点： 108〜111 ℃
【００９５】実施例22 8-ブロモ-1,2,3,4- テトラヒド
ロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸メチル
【００９６】実施例13の化合物3.18ｇをＤＭＦ30mlに溶
解し、−５〜０℃にて攪拌し、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモコハ
ク酸イミド）2.07ｇのＤＭＦ30ml溶液を１時間かけて滴
下した。滴下後、氷水20mlを加え反応を停止させ、更に
水 100mlを加え、酢酸エチル（ 300ml）で抽出した。有
機層を水（ 300ml×３回）、飽和食塩水（ 150ml×１）
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；酢酸
エチル：ヘキサン＝１：４）で精製し、3.62ｇの微黄色
油状物の目的物を得た。
【００９７】実施例23 8-ブロモ-1,2,3,4- テトラヒド
ロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸
【００９８】実施例22の化合物を実施例15と同様に処理
し、微黄色結晶（再結晶溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）
として目的物を得た。融点 111〜 112℃
【００９９】
【０１００】実施例24 8-シアノ-1,2,3,4- テトラヒド
ロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸
【０１０１】8-ブロモ-1,2,3,4- テトラヒドロ-2- トリ
フルオロメチルキノリン-6- 酢酸メチルエステル3.42ｇ
をＮ−メチル-2- ピロリドンに溶解しシアン化銅1.06ｇ
を加え、 170℃にて攪拌した。３時間後、60℃に冷却
し、塩化第２鉄６水和物３ｇ、濃塩酸５ml、水20mlを加
え、更に同温にて 0.5時間攪拌した。水 100mlを加え、
酢酸エチル（ 300ml×２）で抽出し、水（ 500ml×
２）、飽和重曹水（ 200ml×１）、飽和食塩水（ 200ml
×１）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を留去し、シリカゲルクロマト（展開溶媒；酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：２）で精製し、8-シアノ-1,2,3,4-
テトラヒドロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸
メチルエステル1.94ｇを黄色油状物として得た。
【０１０２】この油状物 600mgを用い、実施例15と同様
に行い、 550mgの目的物を黄色結晶として得た。このも
のを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶すると融点 148〜
149℃となる。
【０１０３】
【０１０４】実施例25 8-カルバモイル-1,2,3,4- テト
ラヒドロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸
【０１０５】ポリリン酸（リン酸：五酸化リン＝１：
１）10mlを 110℃にて攪拌下、8-シアノ-1,2,3,4- テト
ラヒドロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸メチ
ルエステル、1.23ｇのメタノール２ml溶液を加えた。
1.5時間攪拌後、氷水 100mlを加え、酢酸エチル（ 100m
l×２）で抽出した。水、飽和食塩水（ 100ml×１）で
各洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去
し、シリカゲルクロマト（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキ
サン＝１：２）にて精製し、8-カルバモイル-1,2,3,4-
テトラヒドロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸
メチルエステル 560mgを白色結晶として得た。更にこの
カルバモイル体と8-メトキシカルボニル-1,2,3,4- テト
ラヒドロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸メチ
ルエステルとの混合物 500mgを油状物として得た。
【０１０６】純品として得られた 560mgの結晶を、実施
例15と同様に処理し、 520mgの白色結晶を得た。この物
はエタノールより再結晶し、融点 217〜 219℃となる。
【０１０７】
【０１０８】実施例26 8-カルボキシ-1,2,3,4- テトラ
ヒドロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸
【０１０９】8-カルバモイル- 及び8-メトキシカルボニ
ル-1,2,3,4- テトラヒドロ-2- トリフルオロメチルキノ
リン-6- 酢酸メチルエステルの混合物 500mgをエタノー
ル10mlに溶解し、10％水酸化ナトリウム水溶液を加え、
７時間、加熱還流した。冷後、水50mlを加え濃塩酸にて
ｐＨ２とし、析出した結晶を濾取し、水洗、乾燥した。
白色結晶 350mgを得た。この物は酢酸エチル−ヘキサン
より再結晶すると融点195〜 196℃となる。
【０１１０】
【０１１１】実施例27 8-フェニル-1,2,3,4- テトラヒ
ドロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸
【０１１２】アルゴン気流下、8-ブロモ-1,2,3,4- テト
ラヒドロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸メチ
ルエステル１ｇ、テトラキストリフェニルホスフィンパ
ラジウム 100mgをベンゼン20mlに溶解した。フェニルホ
ウ酸 380mgを少量のエタノールに溶解して加え、ついで
２Ｍ−炭酸ナトリウム水溶液 2.9mlを加え７時間、加熱
還流した。冷後、水 100mlを加え、酢酸エチル（ 100ml
×２）で抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒留去し、シリカゲルクロマト（展
開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製した。
原料と8-フェニル-1,2,3,4- テトラヒドロ-2- トリフル
オロメチルキノリン-6- 酢酸メチルエステルとの混合物
を 880mgの無色油状物として得た。
【０１１３】この油状物をエタノール20mlに溶解し、ト
リエチルアミン１ml、10％パラジウム炭素50mgを加え、
室温にて接触還元した。３時間後、触媒を濾去し、濾液
を濃縮後、酢酸エチル 200mlを加え、水、飽和食塩水に
て洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去
後、シリカゲルクロマト（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキ
サン＝１：４）で精製した。純品の8-フェニル-1,2,3,4
- テトラヒドロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢
酸メチルエステル 600mgを無色油状物として得た。
【０１１４】この油状物 600mgを用いて、実施例15と同
様に処理し、目的物 510mgを白色結晶として得た。この
物は酢酸エチル−ヘキサンより再結晶すると融点 131〜
132℃となる。
【０１１５】
【０１１６】実施例28 8-アセチル-1,2,3,4- テトラヒ
ドロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸
【０１１７】8-ブロモ-1,2,3,4- テトラヒドロ-2- トリ
フルオロメチルキノリン-6- 酢酸-メチルエステル1.15
ｇ、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロライ
ド232mg、ヨウ化銅63mgをジメチルホルムアミド20mlに
溶解し、トリエチルアミン1.9ml 、トリメチルシリルア
セチレン0.55mlを加え、80℃にて加熱攪拌した。８時間
後、塩化メチレン200ml を加え、水、10％クエン酸、
水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで
乾燥後溶媒留去し、シリカゲルクロマト（展開溶媒；酢
酸エチル：ヘキサン＝１：４）にて精製した。原料と
1,2,3,4- テトラヒドロ-2- トリフルオロメチル-8- ト
リメチルシリルエチニルキノリン-6- 酢酸メチルエステ
ルとの混合物を油状物として得た。
【０１１８】この混合物を70％含水アセトン20mlに溶解
し、濃硫酸 2.2ｇ、硫酸水銀 890mgを加え加熱還流し
た。５時間後、水 100mlを加え、酢酸エチルで抽出し
た。水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒留去し、粗製8-アセチル-1,2,3,4- テト
ラヒドロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸を得
た。このものを、メタノール20mlに溶解し、塩化チオニ
ル１mlを加え、室温にて0.5 時間攪拌した。溶媒留去
し、シリカゲルクロマト（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキ
サン＝１：４）で精製し、純品の8-アセチル-1,2,3,4-
テトラヒドロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸
メチルエステル 150mgを黄色油状物として得た。
【０１１９】更に、実施例15と同様に処理し 120mgの黄
色結晶として目的物を純品で得た。この物を酢酸エチル
−ヘキサンより再結晶すると融点 173〜 174℃となる。
【０１２０】
【０１２１】実施例29 8-メチルチオ-1,2,3,4- テトラ
ヒドロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸
【０１２２】実施例13の化合物 2.5ｇ、チオシアン化カ
リウム1.26ｇを酢酸25mlに溶解し、10℃にて攪拌した。
臭素0.35mlと酢酸５ml溶液をゆっくり滴下し、その後15
〜20℃にて 1.5時間攪拌した。氷水を加え、炭酸水素ナ
トリウムで中和後、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムて乾燥した。溶媒留
去し、シリカゲルクロマト（展開溶媒；酢酸エチル：ヘ
キサン＝１：４）にて精製し、1,2,3,4-テトラヒドロ-8
- チオシアノ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸
1.83ｇを白色結晶として得た。
【０１２３】この化合物2.97ｇをエタノール30mlに溶解
し、硫化ナトリウム９水和物2.88ｇ、水10mlを加え、加
熱還流した。５時間後50℃に温度を下げ、ヨウ化メチル
５ml、炭酸水素ナトリウム１ｇを加え、同温にて３時間
攪拌した。冷後、希塩酸を加えｐＨ２とし、水を加えて
希釈後、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水にて洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し、シ
リカゲルクロマト（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝
１：３から塩化メチレン：エタノール＝１０：１）にて
精製した。8-メチルチオ-1,2,3,4- テトラヒドロ-2- ト
リフルオロメチルキノリン-6- 酢酸メチルエステル1.17
ｇの微黄色油状物と、8-メチルチオ-1,2,3,4- テトラヒ
ドロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸 720mgの
白色結晶を得た。この結晶を酢酸エチル−ヘキサンより
再結晶すると融点 112〜 113℃となる。
【０１２４】
【０１２５】実施例30 8-メチルスルフィニル-1,2,3,4
- テトラヒドロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢
酸
【０１２６】8-メチルチオ-1,2,3,4- テトラヒドロ-2-
トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸メチルエステル1.
17ｇを塩化メチレン30mlに溶解し、氷冷下攪拌した。ｍ
−クロロ過安息香酸 870mg、炭酸水素ナトリウム 336mg
を加え、１時間攪拌した。水を加え、塩化メチレン抽出
し、飽和重曹水、水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルクロ
マト（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて
精製し、8-メチルスルフィニル-1,2,3,4- テトラヒドロ
-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸メチル、ジア
ステレオ異性体Ａ 620mg、Ｂ 300mgの白色結晶を得た。
また、8-メチルスルホニル-1,2,3,4- テトラヒドロ-2-
トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸メチルエステル 1
80mgを白色結晶として得た。
【０１２７】得られたスルフィニル体 850mgを実施例15
と同様に処理し、白色結晶（ 780mg）を得た。この物を
酢酸エチルより再結晶すると融点 168〜 170℃となる。
【０１２８】
【０１２９】実施例31 8-メチルスルホニル-1,2,3,4-
テトラヒドロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸
【０１３０】8-メチルチオ-1,2,3,4- テトラヒドロ-2-
トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸 250mg、8-メチル
スルフィニル-1,2,3,4- テトラヒドロ-2- トリフルオロ
メチルキノリン-6- 酢酸 300mgを１規定水酸化ナトリウ
ム20mlに溶解し、35％過酸化水素水10mlを加え、室温で
３時間攪拌した。水50mlを加え、濃塩酸にてｐＨ２とし
析出した結晶を濾取した。水洗、乾燥後白色結晶 220mg
を得た。更に、水層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒留去し、 360mgの微黄色結晶を
得た。得られた結晶を酢酸エチルで再結晶すると融点 1
24〜 125℃となる。
【０１３１】
【０１３２】実施例32 8-ベンゾイル-1,2,3,4- テトラ
ヒドロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸ナトリ
ウム塩
【０１３３】8-カルボキシ-1,2,3,4- テトラヒドロ-2-
トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸 410mg、酢酸10m
l、37％ホルマリン10ml混液を 120℃にて加熱攪拌し
た。1.5時間後、氷水 100mlを加え、酢酸エチルにて抽
出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒留去し、6,7-ジヒドロ-1H,3H,5H-5-ト
リフルオロメチルピリド［3,2,1-ij][3,1]ベンゾオキサ
ジン-9- 酢酸-1- オン 350mgを黄色結晶として得た。
【０１３４】この結晶 350mgをアルゴン気流下、無水テ
トラヒドロフラン10mlに溶解し、−78℃に冷却攪拌し
た。２Ｍ−フェニルリチウム 1.1mlをゆっくりと滴下し
た。更に0.5 時間後、フェニルリチウム 0.5mlを追加
し、同温で1.5 時間攪拌した。10％クエン酸水を加え、
酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し、シリカゲルクロ
マト（展開溶媒；塩化メチレン：エタノール＝１０：
１）で精製し、8-ベンゾイル-1,2,3,4- テトラヒドロ-2
- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸 300mgを黄色粘
性油状物として得た。この油状物に１規定水酸化ナトリ
ウム0.83ml、エタノール５mlを加え、減圧乾固した。黄
色アモルファスとして目的物を得た。融点 165〜 167℃
【０１３５】 元素分析値（％）：Ｃ19Ｈ15Ｆ3 ＮＯ3 Ｎａ・３Ｈ2 Ｏとして、 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 51.94 4.82 3.19 実測値 51.81 4.85 2.76
【０１３６】実施例33 8-ニトロ-1,2,3,4- テトラヒド
ロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸
【０１３７】実施例13の化合物 273mgを塩化メチレン５
mlに溶解し０℃にて攪拌した。発煙硝酸63μｌを滴下
し、同温にて攪拌した。更に50分後発煙硝酸63μｌを追
加し、合計２時間攪拌した。飽和重曹水を加え中和後、
塩化メチレンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去しシリカゲルクロマト（展開溶媒；酢酸
エチル：ヘキサン＝１：２）で精製した。8-ニトロ-1,
2,3,4,-テトラヒドロ-2-トリフルオロメチルキノリン-6
- 酢酸メチルエステル 180mgを黄色結晶として得た。
【０１３８】この化合物 400mgを用い実施例15と同様に
処理し目的物 350mgを黄色結晶として得た。この物は酢
酸エチル−ヘキサンより再結晶すると融点 177〜178 ℃
となる。
【０１３９】
【０１４０】実施例34 8-アミノ-1,2,3,4- テトラヒド
ロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸
【０１４１】8-ニトロ-1,2,3,4- テトラヒドロ-2- トリ
フルオロメチルキノリン-6- 酢酸メチルエステル1.15ｇ
をエタノール50mlに溶解し、10％パラジウム炭素 200mg
を加え、室温常圧で接触還元した。2.5 時間後、触媒を
濾去し、濾液を濃縮後、8-アミノ-1,2,3,4- テトラヒド
ロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸メチルエス
テル 980mgを緑色結晶として得た。
【０１４２】この結晶を実施例15と同様に処理し目的物
を黄色結晶として得た。この物は、酢酸エチルで再結晶
すると、融点 180〜 181℃となる。
【０１４３】
【０１４４】実施例35 8-メタンスルホニルアミノ-1,
2,3,4- テトラヒドロ-2- トリフルオロメチルキノリン-
6- 酢酸
【０１４５】8-アミノ-1,2,3,4- テトラヒドロ-2- トリ
フルオロメチルキノリン-6- 酢酸メチルエステル 490mg
をジオキサン15mlに溶解し、トリエチルアミン0.28ml、
メタンスルホニルクロライド0.15mlを加え、室温で２時
間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を留去しシリカゲルクロマト（展開溶媒；酢酸エチル：
ヘキサン＝１：２）で精製し、8-メタンスルホニルアミ
ノ-1,2,3,4- テトラヒドロ-2- トリフルオロメチルキノ
リン-6- 酢酸メチルエステル 540mgを微黄色粉末として
得た。
【０１４６】この粉末を実施例15と同様に処理し、目的
物を白色結晶として得た。この物は酢酸エチル−ヘキサ
ンで再結晶すると融点 189〜 191℃となる。
【０１４７】
【０１４８】実施例36 8-メトキシ-1,2,3,4- テトラヒ
ドロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸メチルエ
ステル
【０１４９】4-アミノ-3- メトキシフェニル酢酸メチル
エステル2.66ｇをメタノール50mlに溶解し氷冷攪拌下
に、3-トリフルオロメチルプロピオール酸メチルエステ
ル2.07ｇのメタノール50ml溶液を30分で滴下した。ただ
ちに溶媒を留去し、3-（2-メトキシ-4- メトキシカルボ
ニルメチルフェニルアミノ）-3-トリフルオロメチルア
クリル酸メチルを黄色油状物として得た。
【０１５０】この油状物を実施例13と同様に処理し、4-
クロロ-8- メトキシ-2- トリフルオロメチルキノリン-6
- 酢酸メチルエステル3.31ｇを微黄色結晶として得た。
【０１５１】更に、実施例１と同様に還元し、目的とす
る8-メトキシ-1,2,3,4- テトラヒドロ-2- トリフルオロ
メチルキノリン-6- 酢酸メチルエステルを無色油状物と
して得た。
【０１５２】実施例37 8-メトキシ-1,2,3,4- テトラヒ
ドロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸
【０１５３】前記実施例36で得られたメチルエステルを
実施例15と同様に処理し、目的物を白色結晶として得
た。この物は、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶すると
融点108〜 109℃となる。
【０１５４】
【０１５５】実施例38 8-メチル-1,2,3,4- テトラヒド
ロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸メチルエス
テル
【０１５６】4-アミノ-3- メチルフェニル酢酸メチルエ
ステル1.00ｇを用い実施例36と同様に反応させ、3-（2-
メチル-4- メトキシカルボニルメチルフェニルアミノ）
-3-トリフルオロメチルアクリル酸メチルを黄色油状物
として得た。
【０１５７】更に実施例13と同様に処理し、4-クロロ-8
- メチル-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸メチ
ルエステル 980mgを白色結晶として得た。次いでこの物
を実施例１と同様に還元し目的物を微黄色油状物として
得た。
【０１５８】実施例39 8-メチル-1,2,3,4- テトラヒド
ロ-2- トリフルオロメチルキノリン-6- 酢酸
【０１５９】前記実施例38で得られたメチルエステルを
実施例15と同様に処理し、目的物を白色結晶として得
た。この物は、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶すると
融点 135〜 136℃となる。
【０１６０】
【０１６１】次に動物での試験例を示す。 試験例１ 血管透過性亢進抑制作用 ｄｄＹ系マウス（雄）に、５％アラビアゴム水溶液に懸
濁した実施例化合物を経口投与した。45分後に、１％エ
バンスブルー生理食塩水溶液（ 0.1ml／10ｇ体重当た
り）を尾静脈に注射し、直ちに１％酢酸生理食塩水溶液
（ 0.1ml／10ｇ体重当たり）を腹腔内に注射した。30分
後に屠殺した後、腹腔内を生理食塩水（２ml／10ｇ体重
当たり）で洗浄し、その洗浄液を3,000rpmにて10分間遠
心分離した後、上清をＯ．Ｄ． 630nmで測定した。検量
線よりエバンスブルー量を求め、抑制率を算出した。表
に示すように、本発明化合物の投与により、血管透過性
亢進に対し、顕著な抑制が認められた。
【０１６２】
【表１】
【０１６３】試験例２ ラットのアジュバント関節炎に
対する治療効果 流動パラフィンに懸濁したマイコバクテリウム・ブチリ
カム（Mycobacteriumbutyricum 、死菌、 0.6mg/rat）
をＳＤ系ラット（雌）の右後肢に注射してアジユバント
関節炎を発症させた。アジュバント注射14日後から連日
７日間、 0.3％ＣＭＣ溶液に懸濁した被検化合物の経口
投与を行った。以後、経日的に非注射肢の腫張を容積法
で測定し、増加量を求めた。アジュバント注射から18
日、21日及び27日後の浮腫抑制率の値を表２に示す。
【０１６４】表２に示すように、本発明化合物の経口投
与によって、ＳＤ系ラットのアジュバント関節炎に対す
る顕著な抑制効果が認められた。更に本発明化合物の休
薬後にも、治療効果の持続が認められた。
【０１６５】
【表２】
【０１６６】試験例３ in vitroでのＩｇＭ抗体産生細
胞に対する効果 ＢＤＦ1 系マウスの脾蔵を摘出し、脾細胞浮遊液を調整
した。脾細胞浮遊液（２×107 cells/ml）と羊赤血球浮
遊液（１×107 cells/ml）を各50μｌずつ96ウェルプレ
ートにまき、ＤＭＳＯに溶解した被検化合物を含む培地
（ＲＰＭＩ1640＋10％ＦＣＳ） 100μｌを添加した。プ
レートを37℃、５％ＣＯ2 インキュベーターで５日間培
養した後、Jerne 法によりＩｇＭ抗体産生細胞数を計測
した。結果を表３に示す。
【０１６７】
【表３】
【０１６８】本発明化合物は、in vitroで羊赤血球に対
するＩｇＭ抗体産生細胞の出現を有意に抑制した。
【０１６９】試験例４ in vivo でのＩｇＭ抗体産生細
胞に対する効果 ＢＡＬＢ／Ｃ系マウスに羊赤血球５×108 ／0.1ml を腹
腔内投与して感作した。被験化合物は、感作当日から４
日間連日経口投与した。最終投与翌日にマウスの脾蔵を
摘出し、脾細胞浮遊液を調整した。ＩｇＭ抗体産生細胞
数は、Jerne 法により計測した。結果を表４に示す。
【０１７０】
【表４】
【０１７１】本発明化合物は、in vivo でも羊赤血球に
対するＩｇＭ抗体産生細胞の出現を有意に抑制した。
【０１７２】
【発明の効果】以上のように、一般式（１）で表される
本発明化合物は、免疫応答の修飾作用を有し、かつ炎症
性の病態モデルに対し、速効作用を示す。にもかかわら
ず、シクロオキシゲナーゼ阻害作用は示さない。従っ
て、本発明化合物には、慢性関節リウマチに対する治療
効果のみならず、諸種自己免疫疾患に対する治療効果も
期待できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 498/04 １０５ 8415−4Ｃ (72)発明者 工藤 真司 栃木県下都賀郡野木町大字丸林661−14 (72)発明者 迫江 康彦 栃木県小山市乙女510−３ (72)発明者 斉藤 康治 栃木県小山市暁１−６−８

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（１） ［式中、Ｒ及びＲ1 はそれぞれ独立して水素原子又は炭
    素数１〜３の低級アルキル基を、Ｒ2 はハロゲン原子、
    メトキシ基あるいはそれらの組合せによる１〜３個の基
    によって置換されていてもよいフェニル基又はトリフル
    オロメチル基を、Ｘは水素原子、炭素数１〜３の低級ア
    ルキル基、炭素数１〜３の低級アルコキシ基、シアノ
    基、チオシアノ基、トリメチルシリルエチニル基、（ハ
    ロゲン原子、メトキシ基、メチル基あるいはそれらの組
    み合わせによって置換されていてもよい）フェニル基、
    カルバモイル基、カルボキシル基、炭素数１〜３の低級
    アルコキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基、
    ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜３の低級アルカノイル
    アミノ基、置換されていてもよいベンゾイルアミノ基、
    置換されていてもよいフェニルスルフォニルアミノ基、
    炭素数１〜３の低級アルキルチオ基、炭素数１〜３の低
    級アルキルスルフィニル基、炭素数１〜３の低級アルキ
    ルスルホニル基またはハロゲン原子を表す］で示される
    環状アミノフェニル酢酸誘導体、その光学異性体並びに
    それらの塩。
  2. 【請求項２】 一般式（２） ［式中、Ｒは水素原子又は炭素数１〜３の低級アルキル
    基を、Ｒ2 はハロゲン原子、メトキシ基あるいはそれら
    の組合せによる１〜３個の基によって置換されていても
    よいフェニル基又はトリフルオロメチル基を、Ｘは水素
    原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、炭素数１〜３の
    低級アルコキシ基、シアノ基、チオシアノ基、トリメチ
    ルシリルエチニル基、（ハロゲン原子、メトキシ基、メ
    チル基あるいはそれらの組み合わせによって置換されて
    いてもよい）フェニル基、カルバモイル基、カルボキシ
    ル基、炭素数１〜３の低級アルコキシカルボニル基、ア
    セチル基、ベンゾイル基、ニトロ基、アミノ基、炭素数
    １〜３の低級アルカノイルアミノ基、置換されていても
    よいベンゾイルアミノ基、置換されていてもよいフェニ
    ルスルフォニルアミノ基、炭素数１〜３の低級アルキル
    チオ基、炭素数１〜３の低級アルキルスルフィニル基、
    炭素数１〜３の低級アルキルスルホニル基またはハロゲ
    ン原子を、Ｘ1 は水素原子、塩素原子又は臭素原子を表
    す］で示されるキノリン誘導体を水素添加することを特
    徴とする一般式（１ａ） ［式中、Ｒ，Ｒ2 及びＸは前記に同じ意味を表す］で示
    される環状アミノフェニル酢酸誘導体、それらの塩の製
    造法。
  3. 【請求項３】 一般式（１ｂ） ［式中、Ｒ及びＲ1 はそれぞれ独立して水素原子又は炭
    素数１〜３の低級アルキル基を、Ｒ2 はハロゲン原子、
    メトキシ基あるいはそれらの組合せによる１〜３個の基
    によって置換されていてもよいフェニル基又はトリフル
    オロメチル基を表す］で示される環状アミノフェニル酢
    酸誘導体にハロゲン化剤を作用させることを特徴とする
    一般式（１ｃ） ［式中、Ｘ2 はハロゲン原子を、Ｒ，Ｒ1 及びＲ2 は前
    記に同じ意味を表す］で示される環状アミノフェニル酢
    酸誘導体、その光学異性体並びにそれらの塩の製造法。
  4. 【請求項４】 一般式（１ｄ） ［式中、Ｒは水素原子又は炭素数１〜３の低級アルキル
    基を、Ｒ2 はハロゲン原子、メトキシ基あるいはそれら
    の組合せによる１〜３個の基によって置換されていても
    よいフェニル基又はトリフルオロメチル基を、Ｘは水素
    原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、炭素数１〜３の
    低級アルコキシ基、シアノ基、チオシアノ基、トリメチ
    ルシリルエチニル基、（ハロゲン原子、メトキシ基、メ
    チル基あるいはそれらの組み合わせによって置換されて
    いてもよい）フェニル基、カルバモイル基、カルボキシ
    ル基、炭素数１〜３の低級アルコキシカルボニル基、ア
    セチル基、ベンゾイル基、ニトロ基、アミノ基、炭素数
    １〜３の低級アルカノイルアミノ基、置換されていても
    よいベンゾイルアミノ基、置換されていてもよいフェニ
    ルスルフォニルアミノ基、炭素数１〜３の低級アルキル
    チオ基、炭素数１〜３の低級アルキルスルフィニル基、
    炭素数１〜３の低級アルキルスルホニル基またはハロゲ
    ン原子を表す］で示される環状アミノフェニル酢酸誘導
    体にアルキル化剤を作用させることを特徴とする一般式
    （１ｅ） ［式中、Ｒ3 は炭素数１〜３の低級アルキル基を、Ｒ，
    Ｒ2及びＸは前記に同じ意味を表す］で示される環状ア
    ミノフェニル酢酸誘導体、その光学異性体並びにそれら
    の塩の製造法。
  5. 【請求項５】 一般式（１ｆ） ［式中，Ｒ1 は水素原子又は炭素数１〜３の低級アルキ
    ル基を、Ｒ2 はハロゲン原子、メトキシ基あるいはそれ
    らの組合せによる１〜３個の基によって置換されていて
    もよいフェニル基又はトリフルオロメチル基を、Ｒ4 は
    炭素数１〜３の低級アルキル基を、Ｘは水素原子、炭素
    数１〜３の低級アルキル基、炭素数１〜３の低級アルコ
    キシ基、シアノ基、チオシアノ基、トリメチルシリルエ
    チニル基、（ハロゲン原子、メトキシ基、メチル基ある
    いはそれらの組み合わせによって置換されていてもよ
    い）フェニル基、カルバモイル基、カルボキシル基、炭
    素数１〜３の低級アルコキシカルボニル基、アセチル
    基、ベンゾイル基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜３
    の低級アルカノイルアミノ基、置換されていてもよいベ
    ンゾイルアミノ基、置換されていてもよいフェニルスル
    フォニルアミノ基、炭素数１〜３の低級アルキルチオ
    基、炭素数１〜３の低級アルキルスルフィニル基、炭素
    数１〜３の低級アルキルスルホニル基またはハロゲン原
    子を表す］で示される環状アミノフェニル酢酸誘導体を
    加水分解することを特徴とする一般式（１ｇ） ［式中、Ｒ1 ，Ｒ2 及びＸは前記に同じ意味を表す］で
    示される環状アミノフェニル酢酸誘導体、その光学異性
    体並びにそれらの塩の製造法。
  6. 【請求項６】 一般式（２ａ−１） ［式中，Ｒ4 は炭素数１〜３の低級アルキル基を、Ｘは
    水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、炭素数１〜
    ３の低級アルコキシ基、シアノ基、チオシアノ基、トリ
    メチルシリルエチニル基、（ハロゲン原子、メトキシ
    基、メチル基あるいはそれらの組み合わせによって置換
    されていてもよい）フェニル基、カルバモイル基、カル
    ボキシル基、炭素数１〜３の低級アルコキシカルボニル
    基、アセチル基、ベンゾイル基、ニトロ基、アミノ基、
    炭素数１〜３の低級アルカノイルアミノ基、置換されて
    いてもよいベンゾイルアミノ基、置換されていてもよい
    フェニルスルフォニルアミノ基、炭素数１〜３の低級ア
    ルキルチオ基、炭素数１〜３の低級アルキルスルフィニ
    ル基、炭素数１〜３の低級アルキルスルホニル基または
    ハロゲン原子を、Ｘ2 は水素原子、塩素原子、臭素原子
    又は水酸基を表す］で示されるキノリン誘導体およびそ
    れらの塩。
  7. 【請求項７】 一般式（３） ［式中，Ｒ4 は炭素数１〜３の低級アルキル基を、Ｒ6
    は低級アルキル基又はベンジル基を、Ｘは水素原子、炭
    素数１〜３の低級アルキル基、炭素数１〜３の低級アル
    コキシ基、シアノ基、チオシアノ基、トリメチルシリル
    エチニル基、（ハロゲン原子、メトキシ基、メチル基あ
    るいはそれらの組み合わせによって置換されていてもよ
    い）フェニル基、カルバモイル基、カルボキシル基、炭
    素数１〜３の低級アルコキシカルボニル基、アセチル
    基、ベンゾイル基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜３
    の低級アルカノイルアミノ基、置換されていてもよいベ
    ンゾイルアミノ基、置換されていてもよいフェニルスル
    フォニルアミノ基、炭素数１〜３の低級アルキルチオ
    基、炭素数１〜３の低級アルキルスルフィニル基、炭素
    数１〜３の低級アルキルスルホニル基またはハロゲン原
    子を表す］で示されるアミノフェニル酢酸誘導体。
  8. 【請求項８】 一般式（４） ［式中，Ｒ4 は炭素数１〜３の低級アルキル基を、Ｘは
    水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、炭素数１〜
    ３の低級アルコキシ基、シアノ基、チオシアノ基、トリ
    メチルシリルエチニル基、（ハロゲン原子、メトキシ
    基、メチル基あるいはそれらの組み合わせによって置換
    されていてもよい）フェニル基、カルバモイル基、カル
    ボキシル基、炭素数１〜３の低級アルコキシカルボニル
    基、アセチル基、ベンゾイル基、ニトロ基、アミノ基、
    炭素数１〜３の低級アルカノイルアミノ基、置換されて
    いてもよいベンゾイルアミノ基、置換されていてもよい
    フェニルスルフォニルアミノ基、炭素数１〜３の低級ア
    ルキルチオ基、炭素数１〜３の低級アルキルスルフィニ
    ル基、炭素数１〜３の低級アルキルスルホニル基または
    ハロゲン原子を表す］で示されるアミノフェニル酢酸誘
    導体に一般式（５） ［式中、Ｒ6 は低級アルキル基又はベンジル基を表す］
    で示されるトリフルオロメチルプロピオール酸エステル
    を作用させることを特徴とする一般式（３） ［式中、Ｒ4 ，Ｒ6 及びＸは前記に同じ意味を表す］で
    示されるアミノフェニル酢酸誘導体の製造法。
  9. 【請求項９】 一般式（１ｈ） ［式中、Ｒ及びＲ1 はそれぞれ独立して水素原子又は炭
    素数１〜３の低級アルキル基を、Ｒ2 はハロゲン原子、
    メトキシ基あるいはそれらの組み合わせによる１〜３個
    の基によっ置換されていてもよいフェニル基又はトリフ
    ルオロメチル基を表す］で示される環状アミノフェニル
    酢酸誘導体にシアノ化剤を作用させることを特徴とする
    一般式（１ｉ） ニル酢酸誘導体、その光学異性体並びにそれらの塩の製
    造法。
  10. 【請求項１０】 一般式（１ｉ） ［式中、Ｒ及びＲ1 はそれぞれ独立して水素原子又は炭
    素数１〜３の低級アルキル基を、Ｒ2 はハロゲン原子、
    メトキシ基あるいはそれらの組み合わせによる１〜３個
    の基によって置換されていてもよいフェニル基又はトリ
    フルオロメチル基を表す］で示される環状アミノフェニ
    ル酢酸誘導体を加水分解することを特徴とする一般式
    （１ｊ） ［式中、Ｒ，Ｒ1 及びＲ2 は前記に同じ意味を表し、Ｒ
    5 はカルバモイル基、炭素数１〜３の低級アルコキシカ
    ルボニル基、カルボキシル基を表す］で示される環状ア
    ミノフェニル酢酸誘導体、その光学異性体並びにそれら
    の塩の製造法。
  11. 【請求項１１】 一般式（１ｈ） ［式中、Ｒ及びＲ1 はそれぞれ独立して水素原子又は炭
    素数１〜３の低級アルキル基を、Ｒ2 はハロゲン原子、
    メトキシ基あるいはそれらの組み合わせによる１〜３個
    の基によって置換されていてもよいフェニル基又はトリ
    フルオロメチル基を表す］で示される環状アミノフェニ
    ル酢酸誘導体と一般式（１ｋ） Ｒ6 Ｂ（ＯＨ）2 （１ｋ） ［式中、Ｒ6 はハロゲン原子、メトキシ基、メチル基あ
    るいはそれらの組み合わせによって置換されていてもよ
    いフェニル基を表す］で示されるホウ酸誘導体を金属触
    媒の存在下反応させることを特徴とする一般式（１ｌ） ［式中、Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 及びＲ6 は前記に同じ意味を表
    す］で示される環状アミノフェニル酢酸誘導体、その光
    学異性体並びにそれらの塩の製造法。
  12. 【請求項１２】 一般式（１ｈ） ［式中、Ｒ及びＲ1 はそれぞれ独立して水素原子又は炭
    素数１〜３の低級アルキル基を、Ｒ2 はハロゲン原子、
    メトキシ基あるいはそれらの組み合わせによる１〜３個
    の基によって置換されていてもよいフェニル基又はトリ
    フルオロメチル基を表す］で示される環状アミノフェニ
    ル酢酸誘導体にトリメチルシリルアセチレンを作用する
    ことを特徴とする一般式（１ｍ） ［式中、Ｒ，Ｒ1 及びＲ2 は前記に同じ意味を表す］で
    示される環状アミノフェニル酢酸誘導体、その光学異性
    体並びにそれらの塩の製造法。
  13. 【請求項１３】 一般式（１ｍ） ［式中、Ｒ及びＲ1 はそれぞれ独立して水素原子又は炭
    素数１〜３の低級アルキル基を、Ｒ2 はハロゲン原子、
    メトキシ基あるいはそれらの組み合わせによる１〜３個
    の基によって置換されていてもよいフェニル基又はトリ
    フルオロメチル基を表す］で示される環状アミノフェニ
    ル酢酸誘導体を水和することを特徴とする一般式（１
    ｎ） ［式中、Ｒ，Ｒ1 及びＲ2 は前記に同じ意味を表す］で
    示される環状アミノフェニル酢酸誘導体、その光学異性
    体並びにそれらの塩の製造法。
  14. 【請求項１４】 一般式（１ｏ） ［式中、Ｒ及びＲ1 はそれぞれ独立して水素原子又は炭
    素数１〜３の低級アルキル基を、Ｒ2 はハロゲン原子、
    メトキシ基あるいはそれらの組み合わせによる１〜３個
    の基によって置換されていてもよいフェニル基又はトリ
    フルオロメチル基を表す］で示される環状アミノフェニ
    ル酢酸誘導体を還元することを特徴とする一般式（１
    ｐ） ［式中、Ｒ，Ｒ1 及びＲ2 は前記に同じ意味を表す］で
    示される環状アミノフェニル酢酸誘導体、その光学異性
    体並びにそれらの塩の製造法。
  15. 【請求項１５】 一般式（１ｐ） ［式中、Ｒ及びＲ1 はそれぞれ独立して水素原子又は炭
    素数１〜３の低級アルキル基を、Ｒ2 はハロゲン原子、
    メトキシ基あるいはそれらの組み合わせによる１〜３個
    の基によって置換されていてもよいフェニル基又はトリ
    フルオロメチル基を表す］で示される環状アミノフェニ
    ル酢酸誘導体と一般式（１ｑ） Ｒ7 −Ｙ （１ｑ） ［Ｒ7 は炭素数１〜３の低級アルカノイル基、置換され
    ていてもよいベンゾイル基、炭素数１〜３の低級アルキ
    ルスルホニル基又は置換されていてもよいフェニルスル
    ホニル基を、Ｙはハロゲン原子を表す］で示される化合
    物を反応させることを特徴とする一般式（１ｒ） ［式中、Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 及びＲ7 は前記に同じ意味を表
    す］で示される環状アミノフェニル酢酸誘導体、その光
    学異性体並びにそれらの塩の製造法。
  16. 【請求項１６】 一般式（１ｂ） ［式中、Ｒ及びＲ1 はそれぞれ独立して水素原子又は炭
    素数１〜３の低級アルキル基を、Ｒ2 はハロゲン原子、
    メトキシ基あるいはそれらの組み合わせによる１〜３個
    の基によって置換されていてもよいフェニル基又はトリ
    フルオロメチル基を表す］で示される環状アミノフェニ
    ル酢酸誘導体をチオシアノ化することを特徴とする一般
    式（１ｓ） ［式中、Ｒ，Ｒ1 及びＲ2 は前記に同じ意味を表す］で
    示される環状アミノフェニル酢酸誘導体、その光学異性
    体並びにそれらの塩の製造法。
  17. 【請求項１７】 一般式（１ｓ） ［式中、Ｒ及びＲ1 はそれぞれ独立して水素原子又は炭
    素数１〜３の低級アルキル基を、Ｒ2 はハロゲン原子、
    メトキシ基あるいはそれらの組み合わせによる１〜３個
    の基によって置換されていてもよいフェニル基又はトリ
    フルオロメチル基を表す］で示される環状アミノフェニ
    ル酢酸誘導体を還元し、続いて一般式（１ｔ） Ｒ8 −Ｙ （１ｔ） ［式中、Ｒ8 は炭素数１〜３の低級アルキル基を、Ｙは
    ハロゲン原子を表す］で示されるアルキルハライドを反
    応させることを特徴とする一般式（１ｕ） ［式中、Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 及びＲ8 は前記に同じ意味を表
    す］で示される環状アミノフェニル酢酸誘導体、その光
    学異性体並びにそれらの塩の製造法。
  18. 【請求項１８】 一般式（１ｕ） ［式中、Ｒ及びＲ1 はそれぞれ独立して水素原子又は炭
    素数１〜３の低級アルキル基を、Ｒ2 はハロゲン原子、
    メトキシ基あるいはそれらの組み合わせによる１〜３個
    の基によって置換されていてもよいフェニル基又はトリ
    フルオロメチル基を、Ｒ8 は炭素数１〜３の低級アルキ
    ル基を表す］で示される環状アミノフェニル酢酸誘導体
    を酸化することを特徴とする一般式（１ｖ） ［式中、Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 及びＲ8 は前記に同じ意味を表
    し、ｎは１又は２を表す］で示される環状アミノフェニ
    ル酢酸誘導体、その光学異性体並びにそれらの塩の製造
    法。
  19. 【請求項１９】 一般式（１ｗ） ［式中、Ｒ及びＲ1 はそれぞれ独立して水素原子又は炭
    素数１〜３の低級アルキル基を、Ｒ2 はハロゲン原子、
    メトキシ基あるいはそれらの組み合わせによる１〜３個
    の基によって置換されていてもよいフェニル基又はトリ
    フルオロメチル基を、Ｒ8 は炭素数１〜３の低級アルキ
    ル基を表す］で示される環状アミノフェニル酢酸誘導体
    を酸化することを特徴とする一般式（１ｘ） ［式中、Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 及びＲ8 は前記に同じ意味を表
    す］で示される環状アミノフェニル酢酸誘導体、その光
    学異性体並びにそれらの塩の製造法。
  20. 【請求項２０】 一般式（１ｙ） ［式中、Ｒは水素原子又は炭素数１〜３の低級アルキル
    基を、Ｒ2 はハロゲン原子、メトキシ基あるいはそれら
    の組み合わせによる１〜３個の基によって置換されてい
    てもよいフェニル基又はトリフルオロメチル基を表す］
    で示される環状アミノフェニル酢酸誘導体にホルムアル
    デヒドを作用させることを特徴とする一般式（１ｚ） ［式中、Ｒ及びＲ2 は前記に同じ意味を表す］で示され
    る環状アミノフェニル酢酸誘導体、その光学異性体並び
    にそれらの塩の製造法。
  21. 【請求項２１】 一般式（１ｚ） ［式中、Ｒは水素原子又は炭素数１〜３の低級アルキル
    基を、Ｒ2 はハロゲン原子、メトキシ基あるいはそれら
    の組み合わせによる１〜３個の基によって置換されてい
    てもよいフェニル基又はトリフルオロメチル基を表す］
    で示される環状アミノフェニル酢酸誘導体にフェニルリ
    チウムを作用させることを特徴とする一般式（１ｚ−
    ａ） ［式中、Ｒ及びＲ2 は前記に同じ意味を表す］で示され
    る環状アミノフェニル酢酸誘導体、その光学異性体並び
    にそれらの塩の製造法。
  22. 【請求項２２】 一般式（１） ［式中、Ｒ及びＲ1 はそれぞれ独立して水素原子又は炭
    素数１〜３の低級アルキル基を、Ｒ2 はハロゲン原子、
    メトキシ基あるいはそれらの組合せによる１〜３個の基
    によって置換されていてもよいフェニル基又はトリフル
    オロメチル基を、Ｘは水素原子、炭素数１〜３の低級ア
    ルキル基、炭素数１〜３の低級アルコキシ基、シアノ
    基、チオシアノ基、トリメチルシリルエチニル基、（ハ
    ロゲン原子、メトキシ基、メチル基あるいはそれらの組
    み合わせによって置換されていてもよい）フェニル基、
    カルバモイル基、カルボキシル基、炭素数１〜３の低級
    アルコキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基、
    ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜３の低級アルカノイル
    アミノ基、置換されていてもよいベンゾイルアミノ基、
    置換されていてもよいフェニルスルフォニルアミノ基、
    炭素数１〜３の低級アルキルチオ基、炭素数１〜３の低
    級アルキルスルフィニル基、炭素数１〜３の低級アルキ
    ルスルホニル基またはハロゲン原子を表す］で示される
    環状アミノフェニル酢酸誘導体、その光学異性体並びに
    それらの塩の少なくとも一種以上を有効成分とする抗リ
    ウマチ剤並びに自己免疫疾患治療剤。
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