KR880001067B1

KR880001067B1 - 페닐알칸산 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR880001067B1
Application number: KR8205549A
Authority: KR
Inventors: 이꾸오 우에다; 요시히꼬 기다우라; 노부기요 고니시
Original assignee: 후지사와 도모 기찌로오; 후지사와 야꾸힝 고요교 가부시끼 가이샤
Priority date: 1978-08-08
Filing date: 1982-12-10
Publication date: 1988-06-20
Also published as: KR830001183A

Abstract

내용 없음.

Description

페닐알칸산 유도체의 제조방법

본 발명은 신규 페닐알카노일산 유도체 및 항염, 진통, 해열효과가 있는 그염의 제조방법과 그 제약상의 조성에 관한 것이다.

본 발명의 페닐알카노일산은 다음 일반식으로 표시 할수 있다.

위 일반식에서

R¹은 아릴, 아르(저급) 알킬 또는 피리딜(이상 각각의 기는 할로겐, 아미노, 저급알킬, 저급 알콕시 또는 카복시9(저급)알킬기로 치환되는 경우도 있다.

R²는 수소 또는 할로겐, R³는 아미노, 저급알킬아미노, 아실아미노 또는 니트로 R⁴는 CnH₂n으로 표시되는기(n은 1내지 7의 수) A는 옥시, 티오, 설피닐, 설포닐 또는 아미노기를 나타낸다.

본 명세서에서 저급이라고 표현하는 뜻은 탄소수 7개까지의 알킬 및 알콕시화합물을 가르킨다.. 위의 정의를 좀더 상세히 실예를 들어 설명하고자 한다. 아르(저급) 알킬 화합물의 "아릴"부위는 방향족 탄화수소 잔기를 뜻하는데 주로 페닐, 납릴, 키실릴, 메시틸, 쿠메닐등을 가르킨다. 아르(저급)알킬, 카복시(저급)알킬 각 저급알킬아미노 화합물의 저급알킬기와 저급알킬 부위는 메틸, 에틸, 푸로필, 이소푸로필, 부틸, 이소부틸, -부틸, 펜틸, 헥실등의 직쇄 또는 측쇄 구조로 이루어졌는데 주로 C₁~₄의 알킬 바람직한 것은 C₁~₂의 알킬기이다. 할로겐은 불소, 염소, 브롬, 요드등을 뜻한다. 저급알콕시 화합물은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소푸로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜톡시, 헥실록시등의 직쇄 또는 측쇄 구조로 이루어지는데 주로 C₁~₄의 알콕시 바람직한것은 C₁~₂의 알콕시이다.

저급알킬아미노기는 모노(저급) 알킬아미노기와 디(저급) 알킬아미노기를 뜻하고 저급알킬 부위는 위에 설명한 바와 같다.

아실아미노기의 아실부위는 카복실산 또는 설폰산의 잔기인데 저급알카노일(포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소프로피오닐, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사오닐등)과 저급알칸설포닐(메실, 에탄설포닐, 푸로판설포닐, 부탄설포닐등)로 되어 있고 알칸부위는 주로 C₁~₄로 되어 있고 바람직한것은 C_1~2이다.

상기한 R⁴중의 CnH₂n은 저급알킬렌, 저급 알킬리덴(메틸렌, 에틸렌, 에틸리덴, 프로필리덴, 부틸리덴, 이소프로필리덴, 프로필렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 등인데 가장 바람직한 것은 메틸렌)을 뜻한다.

일반식(I) 화합물의 카복실기 유도체는 에스테르, 아미드 및 나트릴을 말한다.

적당한 에스테르는 대체로 저급알킬 에스테르인데 저급알킬 부위는 상술한 바와 같으며 주로 C_1~4, 가장 바람직한것은 C_1~3의 알킬기이다.

적당한 아미드는 대체로 아미드, N-저급알킬아미드, N, N-디(저급)알킬아미드 등인데 그들의 저급알킬부위는 수잔기로 치환되기도 한다. 분자내 아미드의 일반식은 다음과 같다.

위 일반식에서

R¹, R², R⁴및 A는 상술한 바와 같으며 이들은 R³의 카복실기의 아미노기 분자내 아미드화로 이루어질수 있다. 아미드가 N, N-디(저급)알킬아미드일때 이들 저급(C₁~₃)알킬 부위는 직접 또는 질소 원자를 사이에 두고 결합하여 파이롤리디닐, 피페로디노, 피레라지닐, 4-메틸피페라디닐, 4-하이드록시 에틸피페라디닐 등을 형성한다. 목적화합물의 제약상 허용되는 염은 통상적인 것이고 무기염이나 산으로부터의 염으로 예를 들면 알칼리금속염(나트륨염, 포타슘염 등), 알칼리토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등), 암모늄염, 무기산염(하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 황산염, 인산염, 탄산염, 중탄산염 등) 유기염기나 산으로부터의 염기 예를들면 아민염 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 프로카인염, 피콜림염, 디사이클로헥실아민염, N, N'-디벤질에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 디에탄올 아민염, 트리엔탄올 아민염, 트리스(하이드록시메틸아미노)메탄염, 폐네틸벤질아민염 등, 카복실 또는 설폰산염(아세테이트, 말리-에이트, 락테이트, 타타레이트, 메실레이트, 벤젠-설포네이트, 토실레이트 등), 염기성 또는 산성 아미노산염(아르기닌염, 아스파라긴산염, 글루타민산염, 라이신염, 세린염 등) 같은 것이다.

본 발명 목적화합물(I)은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.

위 일반식에서

R¹, R², R³, R⁴및 A는 각각 상술한 바와 같고 R¹'은 아릴, 아르(저급)알킬 또는 피리딜이며 이상 각각의 기는 할로겐, 아미노, 저급알킬 또는 저급알콕 또는 다음 일반식의 기로 치환되는 경우도 있다.

Ra²는 할로겐, R⁴'는 CnH₂N-1의 기(은 상술한 바와 같음) R¹¹은 저급알킬, R¹²는 할로겐 또는 저급알킬이다.

방법 C

화합물(1C')와 그 염은 아닐린 화합물(IV)를 설파이드 화합물(V)와 반응시켜 생성된 화합물(VI)을 환원시켜 생성시킨다. 화합물(IV)와 화합물(V)와의 반응은 보통 염화메틸렌, 클로로포름등과 같은 용매내에서 진행 시키는데 -40 내지 60℃로 냉각하면서 서서히 반응시키는 것이 좋다. 생성물(VI)의 환원은 보통 쓰이는 환원촉매로 진행시킨다. 라니닉켈이 좋은 예이다. 반응은 보통 디옥산, 메탄올, 에탄올 또는 일반 용매와 같은 가역 반응 효과가 없는 촉매내에서 진행시킨다. 출발화합물(IV)가 R¹의 2-아미노페닐기를 가질때는 비스 화합물(VI) 및 (Ic')가 생성되기도 하는데 이 경우도 이 방법 범위에 포함된다.

방법 D

화합물(Id)와 그 염은 니트로페닐 화합물(Id')를 환원한뒤 산으로 처리하여 생성시킨다. 적당한 선은 염산, 황산같은 무기산과 p-톨루엔 설폰산등과 같은 유기산이다. 환원 첫단계는 보통 방법과 같은 조건에서 진행시키고 산처리의 둘째단계는 보통 상은 또는 가열하면서 진행시킨다. 출발화합물(Id')을 산과 존재하에 환원하여 목적화합물을(Id)를 직접 생성시킬수도 있는데 이 경우도 이 방법 범위에 포함된다.

방법 E

화합물(Ie)는 화합물(Ie')를 할로겐화제와 함께 반응시키고 위 방법과 같은 조건으로 산처리하여 생성시킨다.

할로겐화제는 통상의 것으로 벤젠환을 할로겐화 할수 있는 염소, 브롬, N-클로로석시니미드, N -브로모석시니미드, N-클로로프탈리미드 등이다.

할로겐화 반응은 보통 가역효과를 주지 않는 디옥산 클로로포름, 디클로로에탄, 벤젠등과 같은 용매내에서 가열하면서 진행시킨다.

방법 F

화합물(If)와 그염은 화합물(Ic')또는 그염을 가수분해하여 생성시킨다. 이 반응은 물 또는 일반 유기용매(디옥산, 테트라하이드로푸란, 에틸렌글리콜)등 존재하에 수산화나트륨, 수산화포타슘 같은 강염기를 사용하여 가열하면서 진행시킨다.

R¹이

기인 비스-화합물(Ic')를 출발물질로 쓰면 R¹이

기인 비스-화합물(If)를 생성시킬수 있는데 이 경우도 이 방법의 범위에 포함된다.

[시험방법 (1)]

5주 성장 하틀리 주(수컷) 열마리를 종별시험에 사용한다. 쥐들의 등을 시험 24시간전에 탈모하였다. 등의 탈모한 부분에 직경 9mm의 구멍 3개가 뚫린 접착테이프를 붙인다. 자외선등(500W, 잉글허드 하노비아사제)에서 13cm 떨어진 곳에서 80초간 쥐등의 노출부분을 자외선 조사시킨다. 2시간뒤 다음 기준에 따라 홍반(紅斑 ; Erythema)의 진행도를 검사한다.

1.0 : 윤곽이 뚜렷한 홍반

0.5 : 윤곽이 희미한 홍반

0.0 : 홍반이 거의 없음

약제는 총 3점이 1.5이하일때 유효한 것으로 한다.

시험 화합물의 일정량을 20ml의 0.5% 메틸 셀로솔브용액에 현탁하여 경구 투여한다. 검사시료의 절반은 자외선조사 한시간 전에 투여하였고 나머지 반의 검사용액은 자외선 조사 한시간 후에 투여한다.

[시혐방법 (2)]

스프레이그 도울리 쥐(체중 약 180g)를 하룻밤 굶기고 희생하여 위를 떼어낸다. 위(胃)의 기저부분을 타이로우드 용액을 함유하는 10ml의 유기용액조에 시초장력 0.6g이 되게 담그어 매단다.

아라키돈산(1.0×10^-5g/ml)을 자극제로 적용하였다. 아라키돈산을 가하기 15분 전에 시험 화합물의 몇가지 효용양을 각각의 용액조 액체에 가한다. 아라키돈산의 작용으로 일어난 수축도를 측정하고 약효-활성 커브를 그렸다. 위의 커브로부터 추정하여 각 시험 화합물의 ED₅₀값을 구한다. 실시예 2 화합물의 ED₅₀(g/ml)는 2.4×10^-6이다.

[시험방법 (3)]

ddy계통 쥐(숫컷 체중 24.9 내지 32.0g)를 시험용으로 쓴다. 각 효용 시험별로 각각 열마리를 사용한다. 0.6%의 초산을 20ml/Kg되게 복막내 주사하여 자극 증후군(syndrom)을 유도한다. 아세트산 주사를 한후 3내지 13분간 고통 증후군을 관찰한다. 아세트산을 주사하기 60분전에 액제를 경구 투여한다. 10분 간격의 고통 징후군을 표준 동물 비교 검사한다. 비교용 표준동물 에게는 기초제를 투여한다. 검사물질을 0.5% 메틸셀루로오스에 현탁시킨다.

ED₅₀값을 리취필드-윌콕슨 방법에 따라 컴퓨터로 계산한다. 경구투여된 검사물질은 아세트산으로 야기된 고통징후군을 억제하는데 비례적 상관성을 나타낸다. 검사 화합물의 ED₅₀값은 19.6mg/g이다.

[시험방법 (4)]

6주 성장 SD 계통 쥐(숫컷, 체중 164 내지 235g)를 A, B, A' 및 B'의 4군으로 나누어 각군의 열마리씩을 아래와 같이 처리한다.

5% 부르워이스트 또는 염류를 피하주사하고 4시한후에 시험물질 또는 0.5% MC를 경구 투여한다. 시험물질 주사하기 4시간전과 1시간, 2시간 뒤의 직장내 온도를 직장내로 4.5 내지 5.0cm 삽입한 탐침자로 측정한다. 시험물질을 주사하고 1시간, 2시간 뒤어 부르워 이스트가 야기한 고열에 대한 시험물질의 해열효과를 검사하기 위하여 다음식에 따라 각 시험군 쥐의 평균 직장내 온도를 측정 계산한다.

모든 시험은 22.0 내지 22.5℃의 실온에서 실시하였다. 시험물질 화합물을 10mg/Kg 및 100mg/Kg 의 효용량이 되게 0.5% MC에 용해하고 또 320mg/Kg 효용량이 되게 0.5% MC에 현탁하고 부르워 이스트는 염수에 현탁시킨다.

통계 : 릿취필드-윌콕슨 방법에 따른 ED₅₀값의 계산은 콤퓨타처리로 실시한다. 표준군과 비교준과의 차이에 대한 통계분석은 콤츄터로 처리 실시한다.

염류취급 쥐에 있어서 주사 1시간후에 시험물질 10mg/Kg에서는 직장온도가 올라갔으나 320mg/Kg에서는 떨어졌는데 두 변화는 적었지만 뚜렸하다. 주사 2시간후에 있어서는 시험물질 100mg/Kg과 320mg/Kg모두 직장온도가 떨어진다. 부르워 이스트 처리한 쥐들에서는 주사한 1시간이나 2시간후 모두 시험물질이 부르워 이스트가 야기한 고열에 대하여 해열 효과를 나타낸다. 주사후 1시간 및 2시간의 ED₅₀값은 각각37.3mg/Kg및 12.8mg/Kg이다.

이상 시험결과가 명백히 보이는 바와 같이 본 발명의 목적 화합물(I)은 우수한 항염, 진통 및 해열효과를 가지고 있다.

유효성분의 10 내지500mg을 하루 1 내지 4회 정제, 과립, 분말, 캡슐, 시럽, 주사 또는 좌약 등으로 조제하여 투여한다.

물론 위 투여량은 환자의 연령, 체중, 신체상황 또는 투여 방법에 따라 증감한다.

이상의 조제는 통상 쓰이는 부가제나 조형제와 함께 일반적인 방법에 따라 겸용할수 있다.

다음 실시예를 들어 본 발명의 내용을 더욱 상세히 설명하고자 한다.

[제조예 1]

2-[2-니트로-3-(2-플루오로페녹시)페닐]아세트산 및 그의 에틸에스테르의 제조

에틸2-[(2-니트로-3-클로로페닐)아세테이트]10g, 2-플루오로페놀 5.8g 무수탄산칼륨 8.5g 및 산화구리 1g의 혼합물을 130℃에서 5시간 동안 교반하고 이 반응 혼합물에 농염산과물을 가하고 벤젠으로 추출한다. 이 추출액을 물로 씻고 항산마그테슘상에서 건조시킨다음 감압증발시켜 유상인 2-[2-니트로-3-(2-플루오로페녹시)페닐]아세트산을 얻는다.

IR(뉴졸) : 1710, 1530, 1370, 1290cm^-1

NMR(DMSO-d₆) : δ(ppm) 3.87(2H, s), 6.90-7.80(7H, m).

이 생성물에 에탄올과 소량의 농황산을 가하고 1시간동안 가열환류 시킨다음 용매를 반을 혼합물로부터 증류 제거시키고 남은 잔사에 물을 가한다. 이 혼합물을 디에틸에테르로 추출하고 추출액을 5% 수산화나트륨 수용액과 물로 씻고 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증방시킨다. 이 잔사를 감압하에 증류시켜 비점 175 내지 185℃/0.7mmHg인 2-[2-니트로-3-(2-플루오로페녹시)페닐]아세테이트 6.5g을 얻었다.

IR(필름) : 1740, 1280cm^-1

NMR(CCl₄) : δ(ppm) 1.23(3H, t, J=8Hz), 3.61(2H, s), 4.08(2H, q, J= ), 6.55-7.55(7H, m).

[제조예 2]

에틸 2-[2-니트로-3-(2-디에틸페녹시)페닐]아세테이트의 제조.

에틸 2-(2-니트로-5-클로로페닐) 아세테이트 10g, 3, 4-디에틸페놀 5.5g 무수탄산칼륨 8.5g및 산화구리 1g의 혼합물의 상기와 같은 방법으로 처리하여 비점 190 내지 196℃/0.8mmHg인 표제 화합물 3.65g을 얻는다.

IR(필름) : 1745, 1270cm^-1

NMR(CCl₄) : δ(ppm) 1.25(3H, t, J=7Hz).

[제조예 3]

(1) 2-옥소-3-메틸티오-7-페녹시인돌린의 제조.

염소가스 3.1g을 냉각시키면서 무수메틸렌클로라이드 70ml에 흡수시킨 용액에 메틸렌클로라이드 10ml에 에틸메틸 티오 아세테이트 6.35g을 넣은 용액을 30분간 -60℃에서 교반하면서 적가하고 같은 온도에서 30분간 교반한다. 메틸렌클로라이드 10ml에 2-페녹시아닐린 17.5g을 넣은 용액을 -65℃에서 30분간 이 혼합물에 적가하고 같은 온도에서 1시간동안 교반한다. 메틸렌 클로라이드 10ml에 크리에틸아민 7.5g를 넣은 용액을 -65℃에서 15분간 적가하고 같은 온도에서 30분간 교반한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 방치하고 물 40ml를 가하고 10분간 교반한다. 유기층을 분리시켜 황산 마그네슘상에서 건조시키고 감압증발시켜 얻은 유상잔사를 실리카겔 400g 상에서 컬럼 크로마토그라피하고 벤젠과 n-헥산의 1 : 1 혼합물, 벤젠 및 에틸아세테이트로 차례로 용출시킨다. 에틸아세테이트 용출액을 농축한 분말상 잔사를 벤젠과 n-헥산의 혼합물로 부터 재결정시켜 융전 149 내지 150℃인 백색침상의 표제 화합물 6.25g을 얻는다.

IR(뉴졸) : 3150, 1700cm^-1

NMR(DMSO-d₆) : δ(ppm), 3.50(2H, s), 6.70-7.40(8H, m), 7.65(1H, 넓은 s).

[제조예 4]

(1) 2-옥소-3-메틸-3-메틸티오-7-7-(2-클로로페녹시)인돌린의 제조.

염소가스 2.7g, 에틸2-메틸티오프로피오네이트 5.6g, 2-(2-클로로페녹시)아닐린 16.5g 트리에틸아민 3.8g및 메틸렌클로라이드 50ml를 제조 3-(1)과 같은 방법으로 처리하여 융점 144 내지 145℃인 백색분말상의 표제 화합물을 6g 얻는다.

IR(뉴졸) : 3180, 3080, 1720cm^-1

NMR(DMSO-d₆) : δ(ppm), 1.55(3H, s), 1.91(3H, s), 6.67-7.64(7H, m).

(2) 2-옥소-3-메틸-7-(2-클로로페녹시)인돌린의 제조.

상기 생성물 8g, 라니니켈(S-2형) 15ml 및 디옥산 100ml의 혼합물을 제조3(2)와 같은 방법으로 처리하여 융점 138 내지 139℃인 표제 화합물 6.5g을 얻는다.

IR(뉴졸) : 3200, 1710cm^-1

NMR(DMSO-d₆) : δ(ppm), 1.36(3H, J=8Hz), 3.51(1H, q, J=8Hz), 6.55-7.70(7H, m).

[제조예 5]

(1) 2-옥소-3-메틸티오-7-(2, 6-디클로로페녹시) 인돌린의 제조.

염소가스 0.74g, 에틸메틸티오 아세테이트 1.4g, 2-(2, 6-디클로로페녹시)아닐린 5.3g, 트리에틸아민 1.65g 및 메틸렌클로라이드 40ml의 혼합물을 제조3(1)과 같은 방법으로 처리하여 융점 230℃인 표제 화합물 2.65g을 얻는다.

IR(뉴졸) : 3150, 3080, 1720cm^-1

NMR(DMSO-d₆) : δ(ppm), 2.00(3H, s), 4.64(1H, s), 6.27-7.70(6H, m).

(2) 2-옥소-7-(2-디클로로페녹시) 인돌린의 제조.

상기 생성물 4.8g, 라니니켈(W-2형) 15ml 및 무수 에탄올 60ml의 혼합물을 교반하면서 한시간동안 가열 환류시키고 이 반응 혼합물을 제조 3(2)와 같은 방법으로 처리하여 융점 230℃인 표제 화합물 3.45g을 얻는다.

IR(뉴졸) : 3150, 3080, 1720cm^-1

NMR(DMSO-d₆) : δ(ppm), 3.60(2H, s), 6.20-7.72(6H, m).

[제조예 6]

(1) 2-옥소-3메틸티오-5-(4-클로로페녹시) 인돌린의 제조.

염소가스 2.6g, 에틸메틸티오 아세테이트 4.92g, 4-(4-클로로페녹시)아닐린 16g, 트리에틸아민 5.9g 및 메틸렌 클로라이드 170ml를 제조예 3(1)과 같은 방법으로 처리하여 융점 166내지 169℃인 분말상 결정의 표제 화합물 5.85g을 얻는다.

IR(뉴졸) : 3180, 1710cm^-1

NMR(DMSO-d₆) : δ(ppm), 1.98(3H, s), 4.55(1H, s), 6.77-7.62(7H, m), 10.58(1H, 넓은 s).

[제조예 7]

(1) 2-옥소-3-메틸티오-5-(2-클로로페녹시)인돌린의 제조.

염소가스 2.6g, 메틸메틸티오아세테이트 4.92g, 4-(2-클로로페녹시)아닐린 16g, 트리에틸아민 5.9g 및 메틸렌클로라이드 120ml를 제조예 3-(1)과 같은 방법으로 처리하여 융점 120 내지 123℃인 분말 결정상 표제 화합물 5.1g을 얻는다.

IR(뉴졸) : 3200, 1730cm-1

NMR(CDCI3) : δ(ppm) 2.00(3H, s), 4.26(1H, s), 6.83-7.63(7H, m), 9.68(1H, 넓은 s).

(2) 2-옥소-5-(2-클로로페녹시) 인돌린의 제조.

상기 생성물 5g, 라니니켈(W-2형) 12ml 및 디옥산 100ml의 혼합물을 제조예 3-(2)와 같은 방법으로 처리하여 융점 139 내지 140℃인 표제 화합물 3.07g을 얻는다.

IR(뉴졸) : 3150, 1710, 1480, 1200cm-1

NMR(DMSO-d6) : δ(ppm) 3.50(2H, s), 6.78-7.70(7H, m), 9.43(1H, 넓은 s).

[제조예 8]

2-옥소-5-클로로-7-(2-클로로페녹시) 인돌린의 제조

에틸 2-[2-아미노-3-(2-클로로페녹시)페닐]아세테이트 1.50g, N-클로로석신 이미드 700mg 및 디옥산 30ml를 상술한 방법으로 처리하여 융점 196 내지 198℃인결정상의 표제 화합물 0.50g을 얻는다.

IR(뉴졸) : 3150, 1700, 1220, 1205cm-1

NMR(DMSO-d6) : δ(ppm) 3.60(2H, s), 6.67-7.73(6H, m)

같은 방법으로 처리하여 융점 113.5 내지 114.5℃인 2-옥소-3-메틸티오-7-(2-메톡시페녹시)인돌린 3.9g을 얻었다.

IR(NaCl, 뉴졸) : 3110(넓음), 3050, 1715, 1635, 1600, 1500, 1460(넓음) 1280, 1260, 1205cm-1

NMR(DMSO-d6) : δ(ppm) 2.00(3H, s), 3.77(3H, s), 4.60(1H, S), 6.40-7.33(7H, m), 10.80(1H, s).

[실시예 1]

나트륨 2-[2-아미노-3-(2-클로로페녹시)페닐]프로피오네이트의 제조 :

2-옥소-3-메틸-7-(2-클로로페녹시 인돌린 4g, 수산화나트륨 2.4g, 디옥산 25ml 및 물 25ml의 혼합물을 교반하면서 5일간 가열 환류시키고 냉각후에 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 건조시켰다. 이 잔사에 물을 가하고 이 혼합물을 디에틸에테르에 씻고 수층에 에틸아세테이트를 가하고 5% 황산으로 pH 4 내지 5로 맞추었다. 에틸아세테이트층을 분리하여 물로 씻고 황산마그네슘으로 건조시키고 용매는 감압하에 증류 제거시켜 유상의 2-[2-아미노-3-(2-클로로페녹시)페닐]프로피온산 2.4g을 얻는다.

이 화합물을 증조수용액에 용해하고 여과시킨다. 여액을 감압하에 농축시키고 잔사를 에틸아세테이트에 용해하고 여과한후 여액을 감압하에 증발시키고 잔사를 물에 용해하고 동결건조시켜 연갈색 분말상의 표제 화합물 1.6g을 얻는다.

IR(뉴졸) : 3400, 3300, 1590cm^-1

NMR(DMSO-d₆) : δ(ppm) 1.53(WH, d, j=7Hz), 3.55(1H, q, j=7Hz), 5.50(2H, 넓은 s), 6.50-7.73(7H, m).

[실시예 2]

나트륨 2-[2-아미노-3-(2, 6-디클로로페녹시)페닐]아세테이트의 제조 :

2-옥소-7-(2, 6-디클로로페녹시)인돌린 3.4g의 수산화나트륨 1.86g 및 물 50ml의 혼합물을 교반하면서 120시간동안 가열 환류시키고 불용성 출발물질 2.5g을 여과에 의해 회수하고 여액을 냉각시킨다. 침전을 여과하여 모으고 소량의 물과 디에틸 에테르로 차례로 씻어 표제 화합물 1.35g을 얻는다. 또한 상기 불용 물질 2.5g에 수산화나트륨 2g 50% 디옥산 50ml를 가하고 70시간동안 교반한후 여과하여 냉각시킨후 침전을여과하여 모으고 물과 디에틸에테르로 차례로 씻어 융점 230℃인 동일한 표제 화합물 1.3g을 얻는다.

총수득 2.65g

IR(뉴졸) : 3400, 3300, 1590cm^-1

NMR(DMSO-d₆) : δ(ppm) 3.28(2H, s), 5.90-7.77(6H, m).

[실시예 3]

나트륨 2-[2-아미노-5-(4-클로로페녹시)페닐]아세테이트의 제조.

2-옥소-5-(4-클로로페녹시)인돌린 4.2g, 수산화나트륨 2.6g, 디옥산 20ml 및 물 40ml의 혼합물을 교반하면서 5일간 가열 환류시키고 냉각시킨 후에 여과하여 여액을 감압하에 증발시킨다. 잔사를 물 50ml에 용해하고 여과하여 여액을 디에틸에테르로 세척하고 증발시킨다. 잔사를 에틸아세테이트 200ml에 가온하면서 용해시키고 여과한 후 여액을 식히고 침전된 결정을 여과하여 모으고 에틸 아세테이트로 세척한 다음 에탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물로 재결정시켜 융점 206 내지 205℃인 표제 화합물 3.4g을 얻는다.

IR(뉴졸) : 3400, 3330, 1580, 1565, 1240cm^-1

NMR(DMSO-d₆) : δ(ppm) 3.20(2H, s), 5.10(2H, 넓은 s), 6.50 내지 7.60(7H, m).

[실시예 4]

나트륨 2-[2-아미노-5-(2-클로로페녹시)페닐]아세테이트의 제조.

2-옥소-5-(2-클로로페녹시)인돌린 3.2g, 수산화나트륨 2g, 디옥산 20ml 및 물 40ml의 혼합물을 교반하면서 5일간 가열 환류하고 식힌 후에 여과하여 여액을 감압증발 시킨다. 잔사를 가온하면서 에틸아세테이트에 용해하고 여과하여 여액을 빙욕상에서 냉각시키고 침전된 결정을 여과하여 모으고 에틸아세테이트로 세척하고 메탄올과 에틸아세테이트 혼합물로 재결정시켜 융점 105 내지 115℃인 표제 화합물 3.2g을 얻는다.

IR(뉴졸) : 3250, 1560, 1250cm^-1

NMR(DMSO-d₆) : δ(ppm) 3.22(2H, 넓은 s), 5.43(2H, 넓은 s), 6.50 내지 7.60(7H, m).

[실시예 5]

2-[2-아미노-3-(2-클로로페녹시)-5-클로로페닐]아세트산 및 그의 나트륨염의 제조.

2-옥소-5-클로로-7-(2-클로로페녹시) 인돌린 2.0g, 수산화 나트륨 0.50g, 디옥산 20ml 및 물 30ml의 혼합물을 23시간 동안 가열하에 환류시키고 감압하에 증발시킨후 잔사를 물에 용해시켜 여과한다. 여액을 디에틸에테르로 세척하고 디에틸에테르를 수층에 가하여 1N-황산으로 pH 5로 맞춘다. 디에틸에테르 층을 분리하여 물로 씻고 황산마그네슘으로 건조시킨후 증발시킨다. 잔사를 에탄올로 재결정시켜 2-[(2-아미노-3-(2-클로로페녹시)-5-클로로페닐]아세트산 0.725g을 얻는다.

IR(뉴졸) : 3550, 3380, 3330, 2550, 1700, 1240, 1220cm-1 이렇게 얻은 물질을 1N-수산화나트륨 수용액 2.4ml에 용해하고 냉각시킨후 침전된 결정을 여과하여 모아 융점 278 내지 280℃인 나트륨 2-[2-아미노-3-(2-클로로페녹시)-5-클로로페닐]아세테이트 0.70g을 얻는다.

IR(뉴졸) : 3600, 3200(넓음), 1220cm^-1

NMR(DMSO-d₆) : δ(ppm) 3.30(2H, s), 5.50(2H, 넓은), 6.50 내지 7.67(6H, m).

[실시예 6]

2-[2-아미노-3-(2-플루오로페녹시)-5-클로로페닐]아세트산 및 그의 나트륨염의 제조

2-옥소-5-클로로-7-(2-플루오로페녹시 인돌린 4.0g, 수산화나트륨 1.2g, 디옥산 25ml 및 물 25ml의 혼합물을 교반하면서 15시간 동안 가열하에 환류시키고 갑압하에 증발시킨다. 잔사를 물 200ml에 용해하고 디에틸에테르로 2회(200ml와 100ml) 씻고 여과한다. 이 여액에 디에틸에테르 200ml와 에틸아세테이트 200ml의 혼합물을 가하고 5% 황산으로 pH 4로 맞추었다. 유기층을 분리하여 염화나트륨 포화수용액 200ml로 씻고 황산마그네슘상에서 건조시킨후 감압하에 증발시킨다. 생성물질을 에탄올 30ml로 재결정 시켜 융점 154 내지 156℃인 2-[2-아미노-3-(2-플루오로페녹시)-5-클로로페닐]아세트산 2.7g을 얻고 이것을 1N-수산화나트륨 수용액 9.13ml에 동결건조시켜 융점 250℃인 나트륨 2-[2-아미노-3-(2-플루오로페녹시)-5-클로로페닐]아세테이트 3.15g을 얻는다.

IR(뉴졸) : 3670(sh), 3300, 1580cm^-1

NMR(DMSO-d₆) : δ(ppm) 3.40(2H, s), 6.50 내지 7.50(6H, m).

[실시예 7]

(1) 2-옥소-7-(2-클로로페녹시) 인돌린의 제조.

철분과 염화암모늄의 에탄올 및 물내에서의 혼합물과 메틸 2-[2-니트로-3-(2-클로로페녹시)페닐]아세테이트 1.6g를 가하고 7시간 동안 환류 시킨다음 여과한다. 여액을 감압하에 증발 건조시키고 잔사를 에틸아세테이트에 용해시킨다. 이 용액을 물로 씻고 황산마그네슘으로 건조시킨후 감압하에 증발 시킨다. 유상잔사를 에탄올 10ml에 용해하여 농염산 0.1ml와 함께 가열한다. 석출한 결정을 여과하여 표제 화합물을 얻는다.

(2) 생성된 2-옥소-7-(2-클로로페녹시) 인돌린을 실시예 6과 같은 방법에 따라 수산화 나트륨으로 처리하여 나트륨 2-[2-아미노-3-(2-클로로페녹시)페닐]아세테이트를 얻고 IR 및 NMR 스펙트럼으로 동정한다.

Claims

다음 일반식(IC')의 화합물을 가수분해시킨을 특징으로 하여 일반식(If)의 화합물을 제조하는 방법.

위 일반식에서

R¹은 할로겐 또는 저급알킬로 치환된 아릴, R²은 수소 또는 할로겐이며, R⁴는 CnH2n의 그룹(n은 1내지 7의 정수), A는 옥시를 나타낸다.