KR830000450B1 - 페닐 알칸산 유도체의 제조방법 - Google Patents

페닐 알칸산 유도체의 제조방법 Download PDF

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이꾸오 우에다
요시히꼬 기다우라
노부기요 고니시
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후지사와 도모기찌로오
후지사와 야꾸힝 고오교 가부시끼 가이샤
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups

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Abstract

내용 없음.

Description

페닐 알칸산 유도체의 제조방법
본 발명은 신규 페닐알칸산 유도체 및 항염, 진통, 해열효과가 있는 그 염의 제조방법과 그 제약상의 조성에 관한 것이다.
본 발명의 페닐 알칸산은 다음 일반식으로 표시할 수 있다.
Figure kpo00001
상기 일반식에서 R은 수소 또는 C1-4의 저급알킬, R1은 아릴, 아르(저급)알킬 또는 피리딜(이상 각각의 기는 할로겐, 아미노, 저급알킬, 저급알콕시 또는 카복시(저급) 알킬기로 치환되는 경우도 있다.) R2는 수소 또는 할로겐, R3는 아미노, 저급알킬아미노, 아실아미노 또는 니트로, R4는 CnH2n으로 표시되는 기(n은 1 내지 7의 수), A는 옥시, 티오, 설피닐, 설포닐 또는 아미노기를 나타낸다.
본 명세서에서 저급이라고 표현하는 뜻은 탄소수 7까지의 알킬 및 알콕시 화합물을 가르킨다.
위의 정의를 좀더 상세히 실예를 들어 설명하고자 한다. 아르(저급)알킬 화합물의 "아릴"기와 "아릴"부위는 방향족 탄화수소 잔기를 뜻하는데 주로 페닐, 나프틸, 키실릴, 메시틸, 쿠메닐 등을 가르킨다. 아르(저급)알킬, 카복시(저급)알킬과 저급알킬아미노화합물의 저급알킬기와 저급알킬 부위는 메틸, 에틸, 푸로필, 이소푸로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등의 직쇄 또는 측쇄 구조로 이루어 졌는데 주로 C1-4의 알킬 바람직한 것은 C1-2의 알킬기이다. 할로겐은 불소, 염소, 브롬, 요드 등을 뜻한다. 저급알콕시 화합물은 메톡시, 에톡시, 푸로폭시, 이소푸로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜톡시, 헥실옥시 등의 직쇄 또는 측쇄 구조로 이루어지는데 주로 C1-4의 알콕시 바람직한 것은 C1-2의 알콕시기이다.
저급알킬아미노기는 모노(저급) 알킬아미노기와 디(저급)알킬아미노기를 뜻하고 저급알킬부위는 위에 설명한 바와 같다.
아실아미노기의 아실부위는 카복실산 또는 설폰산의 잔기인데 저급알카노일(포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소프로피오닐, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일 등)과 저급알칸설포닐(메실, 에탄설포닐, 푸로판설포닐, 부탄설포닐 등)로 되어 있고 알칸부위는 주로 C1-4로 되어 있고 바람직한 것은 C1-2이다.
상기한 R4중의 CnH2n은 저급알킬렌, 저급알킬리덴(메틸렌, 에틸렌, 에틸리덴, 프로필리덴, 부틸리덴, 이소프로필리덴, 프로필렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 등인데 가장 바람직한 것은 메틸렌)을 뜻한다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 카복실기 유도체는 에스테르, 아미드 및 니트릴을 말한다.
적당한 에스테르는 대체로 저급알킬 에스테르인데 저급알킬 부위는 상술한 바와 같으며 주로 C1-4, 가장 바람직한 것은 C1-3의 알킬기이다.
적당한 아미드는 대체로 N-저급알킬 아미드, N,N-디(저급)알킬아미드(그들의 저급알킬 부위는 수산기로 치환되기도 함) 또는 다음 일반식으로 표시되는 분자내 아미드(Intermolecalar amide)이다.
Figure kpo00002
상기 일반식에서 R1, R2, R4및 A는 상술한 바와 같으며 이 아미드는 R3의 아미노기와 일반식(Ⅰ)의 카복실기가 분자내 아미드화로 이루어질 수 있다. 아미드가 N,N-디(저급)알킬 아미드일때 이들 저급(C1-3)알킬 부위는 직접 또는 질소원자를 사이에 두고 결합하여 피롤리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 4-메틸피페라디닐, 4-하이드록시에틸-피페라디닐 등을 형성한다. 목적화합물의 제약상 허용되는 염은 통상적인 것이고 무기염기나 산으로부터의 염으로 예를들면 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등), 암모늄염, 무기산염(하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 황산염, 인산염, 탄산염, 중탄산염 등) 유기염기나 산으로부터의 염기 예를들면 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 프로카인염, 피콜린염, N,N'-디하이클로헥실아민염, N-디벤질에틸렌디아민염, 메틸글루카민염, 디에탄올아
본 발명 목적화합물(Ⅰ)과 중간물질은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
상기 일반식들 가운데에서 R, R1, R2, R3, R4및 A는 각각 상술한 바와 같으며 R3 a는 아실아미노 R3 b는 저급알킬아미노, R14과 R15는 각각 수산기로 치환될 수 있는 저급알킬 또는 수소이고 R14및 R15의 저급알킬기는 직접 또는 질소를 사이에 두고 결합하여 질소를 함유하는 헤테로 사이클기를 형성한다.
X는 할로겐이고 m은 1 또는 2이다.
위에 반응식으로 나타낸 각 제법을 다음에 상세히 설명하고자 한다.
[방법 A]
화합물(Ⅰa)와 그 카르복시 유도체 및 그 염은 할로-페닐 화합물(Ⅱ)과 그 카르복시 유도체 및 염을 금속촉매(산화제2동, 동분말 등)와 같은 축합제 존재하에 화합물(Ⅲ)과 반응시켜 생성시킨다.
반응은 탄산나트늄, 탄산칼륨같은 염기와 함께 진행시키는 것이 좋다. 이 반응은 경우에 따라 용매와 함께 그리고 가열 반응시킴이 좋다. 용매는 톨루엔, 키실렌, 니트로벤젠, N-N-디메틸-포름아미드 같은 높은 비중을 갖는 것이 좋다.
[방법 B]
화합물(1b)와 그 카르복시 유도체 및 염은 화합물(1A)와 그 카르복시유도체 및
환원제는 통상 쓰이는 것으로 니트로기를 아미노기로 환원시키는 철, 석과 같은 금속촉매나 염화철, 염화코발트 같은 금속염이다. 이 환원반응은 보통 물, 알콜(메탄올, 에탄올) 등의 용매내에서 가열하면서 진행시킨다.
환원제로 금속촉매를 쓸때는 암모늄염(염화암모늄) 존재하에 진행시킴이 좋다.
[방법 G]
화합물(Ⅰg)와 그 카르복시 유도체 및 염은 화합물(Ⅰb)와 그 카르복시 유도체 및 염을 아실화제로 반응시켜 생성시킨다. 아실화제는 저급 알칸산, 저급알칸설폰산 및 그 반응 유도체 등이다. 산의 반응 유도체는 산의 할로겐화물, 산의 무수물, 산의 아지드, 활성에스테르, 활성아미드 등이다.
유리산 형태의 산을 쓸때는 N,N-디사이클로헥실 카보디이미드, 알콕시-아세틸렌, 트리알킬포스파이트포스포러스옥시클로라이드 등과 같은 일반 축합제 존재하에 반응시키는 것이 좋다. 이 반응은 보통 메틸렌클로라이드, 아세톤, 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 가역반응 효과가 없는 용매내에서 실온 또는 냉각하면서 진행시키고 알칼리금속 중탄산염, 트리(저급)알킬아민, 피리딘, N-(저급) 알킬모르포린 등과 같은 염의 존재하에 반응시키는 것이 좋다.
[방법 H]
화합물(Ⅰh)와 그 카복시 유도체 및 염은 화합물과 그 카복시유도체 및 염을 산화제로 반응시켜 생성시킨다.
산화제는 티오기(Thio)를 설피닐 또는 설포닐기로 산화할 수 있는 일반 산화제
이 반응은 보통 클로로포름, 메틸렌-클로라이드 등과 같은 일반 유기용매내에서 진행시킨다.
[방법 J]
화합물(Ⅰj)과 그 염은 화합물(Ⅰj')과 그 카복시 반응유도체 및 염을 아민(Ⅶ)과 반응시켜 생성시킨다. 이 반응은 상술한 방법 G와 같은 조건으로 진행시킨다.
[방법 K]
화합물(Ⅰk)과 그 카복시 유도체 및 염은 화합물(Ⅰb)과 그 카복시 유도체 및 염을 알킬화제로 반응시켜 생성시킨다. 알킬화제는 알킬할라이드(요드화메틸, 요드화에틸), 디알킬설페이트(디에틸설페이트, 디에틸설페이트) 등이다. 이 반응은 보통 디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔 등과 같은 일반 유기용매내에서 실온 또는 가열하면서 진행시키는데 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 염과 함께 반응시킴이 좋다.
상기한 각 방법에서 생성된 각 화합물은 반응혼합물로부터 분리하여 정제한다.
각 반응과정에서 유리아미노기 또는 카복시기를 갖는 목적화합물이 생성되었을 때는 상술한 바와 같이 이들을 적당한 염으로 바꿀 수 있다.
다음 약리학시험 데이타는 본 발명의 목적 화합물(Ⅰ)이 항염, 진통 및 해열작용을 가지고 있어 항염제 진통제 및 해열제로 유효하게 쓰일 수 있음을 나타낸다.
[시험방법 (1)]
5주성장 하틀리 쥐(수컷) 열마리를 종별시험에 썼다. 쥐들의 등을 시험 24시간 전에 탈모하였다. 등의 탈모한 부분에 직경 9mm의 구멍 3개가 뚫린 접착테이프를 붙인
1.0 : 윤곽이 뚜렷한 홍반
0.5 : 윤곽이 희미한 홍반
0.0 : 홍반이 거의 없음
약제는 총 3점이 1.5이하일때 유효한 것으로 한다.
시험화합물의 일정량을 20ml의 0.5% 메틸 셀로솔브 용액에 현탁하여 경구투여한다. 검사시료의 절반은 자외선 조사한 시간전에 투여하였고 나머지 반의 검사용액은 자외선 조사한 시간 후에 투여한다. 검사결과를 다음 표 1에 나타낸다.
[표 1]
Figure kpo00005
[시험방법 (2)]
스프레이그 도올리 쥐(체중 약 180g)를 하룻밤 굶기고 희생하여 위를 띄어냈다. 위(胃)의 기저부분을 타이로우드용액을 함유하는 10ml의 유기용액조에 시초 장력 0.6g이 되게 담그어 매단다. 아라키돈산(1.0×10-5g/ml)을 자극제로 적용한다. 아라키돈산을 가하기 15분전에 시험화합물의 몇가지 효용양을 각각의 용액조 액체에 가하였50
그 결과를 다음 표 2에 표시한다.
[표 2]
Figure kpo00006
[시험방법 (3)]
DDy계통 쥐(숫컷, 체중 24.9 내지 32.0g)를 시험용으로 썼다. 각 효용시험별로 각각 열마리를 쓴다. 0.6%의 초산을 20ml/kg되게 복막내 주사하여 자극 증후군(Syndrom)을 유도한다. 초산 주사를 한후 3 내지 13분간 고통 증후군을 관찰한다. 아세트산을 주사하기 60분전에 액제를 경구투여한다. 10분간격의 고통 징후군을 표준동물과 비교검사한다. 비교용 표준동물에게는 기초제를 투여한다. 실시예 5에서 얻은 화합물인 검사물질을 0.5% 메틸셀루로오스에 현탁시킨다.
ED50값을 리취필드-윌콕슨(Litchfield-wilcoxon)방법에 따라 컴퓨터로 계산한다. 경구투여된 검사물질은 아세트산으로 야기된 고통징후군을 억제하는데 비례적 상관성을 나타낸다. 검사화합물의 ED50값은 19.6mg/g이다.
[시험방법 (4)]
6주성장 SD계통 쥐(숫컷, 체중 164 내지 235g)를 A, B, A' 및 B'의 4군으로 나
Figure kpo00007
5% 부르워이스트 또는 염류를 피하주사하고 4시간후에 시험물질 또는 0.5% MC를 경구투여한다. 시험물질 주사하기 4시간 전과 1시간, 2시간 뒤의 직장내 온도를 직장내로 4.5 내지 5.0cm 삽입한 탐침자로 측정한다. 시험물질을 주사하고 1시간, 2시간 뒤에 부르워 이스트가 야기한 고열에 대한 시험물질의 해열효과를 검사하기 위하여 다음 식에 따라 각 시험군 쥐의 평균 직장내 온도를 측정 계산한다.
Figure kpo00008
모든 시험은 22.0 내지 22.5℃의 실온에서 실시하였다. 시험물질 즉 실시예 5에서 얻은 화합물을 10mg/kg 및 100mg/kg의 효용량이 되게 0.5%에 용해하고 또 320mg/kg 효용량이 되게 0.5% MC에 현탁하고 브르워이스트는 염수에 현탁시킨다.
통계 : 릿취필드-윌콕슨 방법에 따른 ED50값의 계산은 콤퓨타 처리로 실시한다. 표준군과 비교군과의 차이에 대한 통계분석은 콤퓨터로 처리 실시한다. 염류취급 쥐에 있어서 주사 1시간후에 시험물질 10mg/kg에서는 직장온도가 올라갔으나 320mg/kg에서는 떨어졌는데 두 변화는 적었지만 뚜렷하다.
주사 2시간 후에 있어서는 시험물질 100mg/kg과 320mg/kg모두 직장온도가 떨어진다. 부르워 이스트처리한 쥐들에서는 주사한 1시간이나 2시간후 모두 시험물질이50
이상 시험결과가 명백히 보이는 바와같이 본 발명의 목적화합물(Ⅰ)은 우수한 항염, 진통 및 해열효과를 가지고 있다.
유효성분의 10 내지 500mg을 하루 1 내지 4회 정제, 과립, 분말, 캡슐, 시럽, 주사 또는 좌약 등으로 조제하여 투여한다.
물론 위 투여량은 환자의 연령, 체중, 신체상황 또는 투여방법에 따라 증감한다.
이상의 조제는 통상 쓰이는 부가제나 조형제와 함께 일반적인 방법에 따라 겸용할 수 있다.
다음 실시예를 들어 본 발명의 내용을 더욱 상세히 설명하고자 한다.
[제조예 1]
2-[2-니트로-3-(2-플루오로페녹시)페닐]아세트산 및 그의 에틸에스테르의 제조.
에틸 2-[(2-니트로-3-클로로페닐)아세테이트] 10g, 2-플루오로페놀 5.8g, 무수탄산칼륨 8.5g 및 산화구리 1g의 혼합물을 130℃에서 5시간동안 교반하고 이 반응혼합물에 농염산과 물을 가하고 벤젠으로 추출한다.
이 추출액을 물로 씻고 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 감압증발시켜 유상인 2-[2-니트로-3-(2-플루오로페녹시)페닐] 아세트산을 얻는다.
IR(뉴졸) : 1710, 1530, 1370, 1290cm-1
NMR(DMSC-d6) : δ(ppm) 3.87(2H, s), 6.90-7.80(7H, s).
이 생성물에 에탄올과 소량의 농황산을 가하고 1시간동안 가열환류시킨 다음 용매를 반응혼합물로부터 증류제거시키고 남은 잔사에 물을 가한다. 이 혼합물을 디에틸-에테르로 추출하고 추출액을 5% 수산화나트륨수용액과 물로 씻고 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 이 잔사를 감압하여 증류시켜 비점 175 내지 185℃/0.7mmHg인 2-[2-니트로-3-(2-플루오로페녹시)페닐]아세테이트 6.5g을 얻는다.
I.R(필름) : 1740, 1280cm-1
N.M.R(CCl4) : δ(ppm), 1.23(3H, t, J=8Hz), 3.61(2H, s), 4.08(2H, g, J=8Hz), 6.55-7.55(7H, m).
[제조예 2]
2-[2-니트로-3-(4-클로로페녹시)페닐]아세트산과 그의 에틸에스테르의 제조.
에틸 2-(2-니트로-3-클로로페닐) 아세테이트 10g, 4-클로로페놀 7.8g, 무수탄산칼륨 8.5g 및 산화구리 3g의 혼합물을 상기와 같은 방법으로 처리하여 융점 167 내지 170℃인 2-[2-니트로-3-(4-클로로페녹시)페닐] 아세트산 6.9g을 얻는다. 이 생성물 6.9g, 에탄올 50ml 및 농황산 1ml의 혼합물을 1.5시간동안 가열 환류시키고 이 반응혼합물을 증발시킨 다음 디에틸에테르로 추출한다. 이 추출액을 중조포화수용액과 물로 씻고 황산마그네슘으로 건조시키고 감압증발시켜 유상인 에틸 2-[2-니트로-
I.R.(필름) : 1740, 1265cm-1
[제조예 3]
에틸 2-[2-니트로-3-(3-클로로페녹시)페닐]아세테이트의 제조.
에틸 2-(2-니트로-3-클로로페닐) 아세테이트 10g, 3-클로로페놀 7.8g, 무수탄산칼륨 8.5g 및 산화구리 3g의 혼합물을 상기와 같은 방법으로 처리하여 유상의 에틸 2-[2-니트로-3-(3-클로로페녹시)페닐] 아세테이트 4.6g을 얻는다.
I.R.(필름) : 1745, 1270cm-1
N.M.R.(CCl4) : δ(ppm), 1.23(3H, t, J=7Hz), 3.62(2H, S), 4.10(2H, g, J=7Hz), 6.68-7.50(7H, m).
[제조예 4]
2-[2-니트로-3-(2-클로로페녹시)페닐] 아세트산 및 그의 에틸에스테르의 제조.
에틸 2-(2-니트로-3-클로로페닐) 아세테이트 15g, 2-클로로페놀 11.7g, 무수탄산칼륨 12.8g 및 산화구리 1.5g의 혼합물을 상기 방법과 같이 처리하여 융점 162 내지 164℃인 2-[2-니트로-3-(2-클로로페녹시)페닐] 아세트산 4.6g을 얻는다. 이렇게 얻어진 생성물, 에탄올 및 소량의 농황산 혼합물을 상기와 같은 방법으로 처리하여 유상의 에틸 2-[2-니트로-3-(2-클로로페녹시)페닐] 아세테이트 5g을 얻는다.
I.R.(필름) : 1740, 1270cm-1
N.M.R.(CCl4) : δ(ppm), 1.31(3H, t, J=7Hz), 3.65(2H, S), 4.10(2H, g, J=7Hz), 6.60-7.75(7H, m).
[제조예 5]
에틸 2-[2-니트로-3-(3,4-디클로로페녹시)페닐]아세테이트의 제조.
에틸 2-(2-니트로-3-클로로페닐) 아세테이트 10g, 3,4-디클로로페놀 7.4g, 무수탄산칼륨 8.5g, 산화구리 1g의 혼합물을 상기와 같은 방법으로 처리하여 유상의 표제화합물 6.6g을 얻는다.
I.R.(필름) : 1740, 1270cm-1
N.M.R(CCl4) : δ(ppm), 1.23(3H, t, J=7Hz), 3.70(2H, S), 4.09(2H, g, J=7Hz), 6.82-7.50(6H, m).
[제조예 6]
에틸 2-[2-니트로-3-(3,5-디클로로페녹시)페닐] 아세테이트의 제조.
에틸 2-(2-니트로-3-클로로페닐) 아세테이트 10g, 3,5-디클로로페놀 7.4g, 무수탄산칼륨 8.5g 및 산화구리 1g의 혼합물을 상기와 같은 방법으로 처리하여 유상의 표제화합물을 7.6g을 얻는다.
I.R.(필름) : 1745, 1270cm-1
N.M.R.(CCl4) : δ(ppm), 1.20(3H, t, J=7Hz), 3.65(2H, S), 4.12(2H, g,
[제조예 7]
2-[2-니트로-3-(2,3-디클로로페녹시)페닐] 아세트산 및 그의 에틸에스테르의 제조.
에틸 2-(2-니트로-3-클로로페닐) 아세테이트 10g, 2,3-디클로로페놀 7.4g, 무수탄산칼륨 8.5g 및 산화구리 1g의 혼합물을 상기와 같은 방법으로 처리하여 융점 178 내지 183℃인 2-[2-니트로-3-(2,3-디클로로페녹시)페닐] 아세트산 4.1g을 얻는다. 이렇게 얻어진 생성물, 에탄올 및 소량의 농황산의 혼합물을 상기와 같은 방법으로 처리하여 유상의 2-[2-니트로-3-(2,3-디클로로페녹시)페닐] 아세테이트 4.3g을 얻는다.
I.R.(뉴졸) : 1745, 1270cm-1
N.M.R.(CCl4) : δ(ppm), 1.27(3H, t, J=7Hz), 3.70(2H, S), 4.15(2H, g, J=7Hz), 6.67-7.50(6H, m).
[제조예 8]
2-[2-니트로-3-(2,4-디클로로페녹시)페닐] 아세트산 및 그의 에틸에스테르의 제조.
2-(2-니트로-3-클로로페닐) 아세테이트 10g, 2,4-디클로로페놀 7.4g, 무수탄산칼륨 8.6g 및 산화구리 1g의 혼합물을 상기와 같은 방법으로 처리하여 2-[2-니트로-3-(2,4-디클로로페녹시)페닐] 아세트산 2.4g을 얻었다. 여기서 얻어진 생성물,
I.R.(필름) : 1740, 1270cm-1
N.M.R.(CCl4) : δ(ppm), 1.27(3H, t, J=7Hz), 3.67(2H, S), 4.15(2H, g, J=7Hz), 6.65-7.52(6H, m).
[제조예 9]
에틸 2-[2-니트로-3-(0-톨릴옥시)페닐] 아세테이트의 제조.
0-크레졸 4.9g, 에틸 2-(2-니트로-3-클로로페닐) 아세테이트 10g, 탄산칼륨 8.5g 및 산화구리 1g의 혼합물을 상기와 같은 방법으로 처리하여 비점 173 내지 176℃/0.2 내지 0.4mmHg인 표제화합물 3.4g을 얻는다.
I.R.(필름) : 1741, 1530cm-1
N.M.R.(CCl4-D2O) : δ(ppm), 1.30(3H, t, J=7Hz), 2.25(3H, S), 3.63(2H, S), 4.17(2H, g, J=7Hz), 6.57-7.57(7H, m).
[제조예 10]
에틸 2-[2-니트로-3-(3,4-디에틸페녹시)페닐] 아세테이트의 제조.
에틸 2-(2-니트로-5-클로로페닐) 아세테이트 10g, 3,4-디에틸페놀 5.5g, 무수탄산칼륨 8.5g 및 산화구리 1g의 혼합물을 상기와 같은 방법으로 처리하여 비점 190 내지 196℃/0.8mmHg인 표제화합물 3.65g을 얻는다.
I.R.(필름) : 1745, 1270cm-1
N.M.R.(CCl4) : δ(ppm), 1.25(3H, t, J=7Hz), 2.22(6H, S), 3.60(2H, S), 4.13(2H, g, J=7Hz), 6.65-7.40(6H, m).
[제조예 11]
1-[2-{2-니트로-3-(2-플루오로페녹시)페닐}아세틸]-4-하이드록시피페리딘의 제조.
무수벤젠 30ml에서 2-[2-니트로-3-(2-플루오로페녹시) 페닐 아세트산 5g과 오염화인 3.9g을 넣은 현탁액을 실온에서 30분간 교반하고 증발시켜 산염화물을 제조한다. 아세톤 10ml에 산염화물을 넣은 용액을 아세톤 20ml와 물 50ml의 혼합액에 4-하이드록시피페리딘 2.6g과 중조 5g을 넣은 용액에 -2 내지 0℃에서 5분간 적가하고 실온에서 한시간 교반하고 증발시킨다. 이 잔사에 물을 가하고 에틸아세테이트로 추출하고 추출액을 물로씻고 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 메탄올에 용해시키고 여기에 수산화칼륨 1g을 가하고 실온에서 2시간 교반한 다음 증발시킨다. 이 잔사에 물을 가한 후 이것을 에틸아세테이트로 추출하고 추출액을 물로 씻고 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 유상인 표제화합물 2.7g을 얻는다.
I.R.(필름) : 3400, 1640, 1530, 1270, 1280cm-1
N.M.R.(CDCl4) : δ(ppm), 1.08-2.08(4H, m), 2.78-4.19(5H, m), 3.80(2H, S), 6.64-7.50(7H, m).
[제조예 12]
1-[2-{2-니트로-3-(2-플루오로페녹시)페닐}아세틸]-4-(2-하이드록시에틸)피페라진의 제조.
2-[2-니트로-3-(2-플루오로-페녹시)페닐] 아세트산 3.6g, 오염화인 2.8g 및 2-(1-피페라지닐) 에탄올 1.8g을 제조예 11과 같은 방법으로 처리하여 유상의 표제화합물 3.8g을 얻는다.
I.R.(필름) : 3425, 1640, 1530, 1320, 1280cm-1
N.M.R.(CDCl4) : δ(ppm), 2.43-2.65(6H, m), 3.45-3.78(8H, m), 6.73-7.50(7H, m).
[제조예 13]
N,N-디에틸-2-[2-니트로-3-(2-플루오로페녹시)페닐] 아세트아마이드의 제조.
2-[2-니트로-3-(2-플루오로페녹시)페닐] 아세트산 4g, 오염화인 3.1g 및 디에틸아민 3g을 제조예 11과 같은 방법으로 처리하여 유상의 표제화합물 5.2g을 얻는다.
I.R.(필름) : 1650, 1530, 1370, 1280cm-1
N.M.R.(CCl4) : δ(ppm), 1.00-1.28(6H, m), 3.37(4H, g, J=7Hz), 3.70(2H, S), 6.70-7.47(7H, m).
[실시예 1]
(1) 에틸 2-(2-아미노-3-페녹시페닐)아세테이트의 제조.
철분 9g, 염화암모늄 0.9g, 에탄올 80ml 및 물 40ml의 혼합물에 서서히 환류시키고 교반하면서 5분간에 걸쳐 에틸 2-(2-니트로-3-페녹시페닐) 아세테이트 10.g을 가하고 같은 온도에서 1.5시간동안 교반한다. 이 반응혼합물을 가열하여 여과하고 감압하에 에탄올을 여액으로부터 증류제거시킨다. 잔사에 물을 가하고 디에틸에테르로 추출하고 추출액을 물로 씻은 다음 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 디에틸에테르를 증류제거시켜 점성있는 표제화합물 9.5g을 얻는다.
I.R.(필름) : 3500, 3400, 1730cm-1
(2) 나트륨 2-(2-아미노-3-페녹시페닐)아세테이트의 제조.
에틸 2-(2-아미노-3-페녹시페닐) 아세테이트 9.5g, 수산화나트륨 2.8g 및 물 50ml의 혼합물을 교반하면서 8시간동안 가열환류시키고 이 반응혼합물을 실온에 방치시켜 냉각시키고 묽은 염산으로 pH7.5 맞춘다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트로 씻고 감압하에 농축건조시킨다. 잔사를 메탄올에 용해시키고 불용물질을 여과해버리고 여액을 감압하에 증발 건조시킨다. 잔사를 에틸아세테이트와 진탕시키고 침전을 여과하여 모으고 에틸아세테이트로 씻은 다음 건조시켜 백색분말 9.4g을 얻는다. 이 분말을 물 120ml에 용해하고 여과한 후 여액을 동결건조시켜 융점 205 내지 210℃인 표제화합물 분말 8.5g을 얻는다.
I.R.(뉴졸) : 3350, 1580cm-1
N.M.R.(DMSO-d6) : δ(ppm) 3.27(2H, s), 5.33(2H, s), 6.40-7.45(8H, m).
[실시예 2]
에틸 2-[2-아미노-3-(2-플루오로페녹시)페닐] 아세테이트의 제조.
철분 6g, 염화암모늄 0.6g, 에탄올 40ml 및 물 20ml의 혼합물과 에틸 2-[2-니트로-3-(2-플루오로페녹시)페닐] 아세테이트 6.5g을 실시예 1-(1)과 같은 방법으로 처리하여 유상의 표제화합물 5.7g을 얻는다.
I.R.(필름) : 3450, 3400, 1730, 1260cm-1
N.M.R.(DMSO-d6) : δ(ppm) 1.18(3H, t, J=7Hz), 3.67(2H, s), 4.13(2H, q, J=7Hz), 4.85(2H, s), 6.50-7.60(7H, m).
[실시예 3]
에틸 2-[2-아미노-3-(4-클로로페녹시)페닐] 아세테이트의 제조.
철분 5.8g, 염화암모늄 0.6g, 에탄올 50ml 및 물 30ml의 혼합물과 에틸 2-[2-니트로-3-(4-클로로페녹시)페닐] 아세테이트 7.0g을 실시예 1-(1)과 같은 방법으로 처리하여 유상의 표제화합물 5.9g을 얻는다.
I.R.(필름) : 3250, 3400, 1700, 1230cm-1
N.M.R.(DMSO-d6) : δ(ppm) 1.27(3H, t, J=7Hz), 3.57(2H, ), 4.17(2H, q, J=7Hz), 4.30(2H, 넓은 s), 6.37-7.37(7H, m).
[실시예 4]
에틸 2-[2-아미노-3-(3-클로로페녹시)페닐] 아세테이트의 제조.
철분 3.8g, 염화암모늄 0.4g, 에탄올 40ml 및 물 20ml의 혼합물과 에틸 2-[2-니트로-3-(3-클로로페녹시)페닐] 아세테이트 4.6g을 실시예 1-(1)과 같은 방법으로 처리하여 유상의 표제화합물 4.0g을 얻는다.
I.R.(필름) : 3450, 3400, 1730, 1230cm-1
[실시예 5]
에틸 2-[2-아미노-3-(2-클로로페녹시)페닐] 아세테이트의 제조.
철분 4.2g, 염화암모늄 0.42g, 에탄올 60ml 및 물 30ml의 혼합물과 에틸 2-[2-니트로-3-(2-클로로페녹시)페닐] 아세테이트 5g을 실시예 1-(1)과 같은 방법으로 처리하여 유상의 표제화합물 4.3g을 얻는다.
I.R.(필름) : 3450, 3400, 1730cm-1
[실시예 6]
에틸 2-[2-아미노-3-(3,4-디클로로페녹시)페닐] 아세테이트의 제조.
철분 6.2g, 염화암모늄 0.62g, 에탄올 80ml 및 물 40ml의 혼합물과 에틸 2-[2-니트로-3-(3,4-디클로로페녹시)페닐] 아세테이트 8g을 실시예 1-(1)과 같은 방법으로 처리하여 유상의 표제화합물 7.2g을 얻는다.
I.R.(필름) : 3450, 3400, 1730cm-1
[실시예 7]
에틸 2-[2-아미노-3-(3,5-디클로로페녹시)페닐] 아세테이트의 제조.
철분 7g, 염화암모늄 0.7g, 에탄올 80ml 및 물 40ml의 혼합물과 에틸 2-[2-니트로-3-(3,5-디클로로-페녹시)페닐] 아세테이트 7.6g을 실시예 1-(1)과 같은 방법으로 처리하여 유상의 표제화합물을 6.9g을 얻는다.
I.R.(필름) : 3450, 3400, 1730-1
[실시예 8]
에틸 2-[2-아미노-3-(2,3-디클로로페녹시)페닐] 아세테이트의 제조.
철분 4g, 염화암모늄 0.4g, 에탄올 50ml 및 물 25ml의 혼합물과 에틸 2-[2-니트로-3-(2,3-디클로로-페녹시)페닐] 아세테이트 4.3g을 실시예 1-(1)과 같은 방법으로 처리하여 유상의 표제화합물 3.7g을 얻는다.
I.R.(필름) : 3500, 3400, 1730cm-1
[실시예 9]
에틸 2-[2-아미노-3-(2,4-디클로로페녹시)페닐] 아세테이트의 제조.
철분 3.6g, 염화암모늄 0.36g, 에탄올 50ml 및 물 25ml의 혼합물과 에틸 2-[2-니트로-3-(2,4-디클로로페녹시)페닐] 아세테이트 3.9g을 실시예 1-(1)과 같은 방법으로 처리하여 유상의 표제화합물 3.5g을 얻는다.
I.R.(필름) : 3450, 3400, 1730cm-1
[실시예 10]
에틸 2-[2-아미노-3-(0-톨릴옥시)페닐] 아세테이트의 제조
철분 2.1g, 염화암모늄 0.21g, 에탄올 40ml 및 물 20ml의 혼합물과 에틸 2-[2-니트로-3-(0-톨릴옥시)페닐] 아세테이트 3.4g을 실시예 1-(1)과 같은 방법으로 처리하여 유상의 표제화합물 3.1g을 얻는다.
I.R.(필름) : 3470, 3400, 1730cm-1
N.M.R.(CCl4-D2O) : δ(ppm) 1.27(3H, t, J=7Hz), 2.27(3H, s), 3.53(2H, s), 4.12(2H, q, J=7Hz), 6.43-7.27(7H, m).
[실시예 11]
에틸 2-[2-아미노-3-(3,4-디메틸페녹시)페닐] 아세테이트의 제조.
철분 3g, 염화암모늄 0.3g, 에탄올 40ml 및 물 20ml의 혼합물과 에틸 2-[2-니트로-3-(3,4-디메틸페녹시)페닐] 아세테이트 3.6g을 실시예 1-(1)과 같은 방법으로 처리하여 유상의 표제화합물 3.2g을 얻는다.
I.R.(필름) : 3450, 3400, 1730cm-1
[실시예 12]
1-[2-{2-아미노-3-(2-플루오로페녹시)페닐}아세틸]-4-하이드록시피페리딘 염산염의 제조.
철분 2.7g, 염화암모늄 0.3g, 에탄올 20ml 및 물 10ml의 혼합물과 에탄올 5ml에 1-[2-{2-니트로-3-(2-플루오로페녹시)페닐}아세틸]-4-하이드록시피페리딘 2.7g을 넣은 용액을 실시예 1-(1)과 같은 방법으로 처리하여 유상의 1-[2-{2-아미노-3-(2-플루오로페녹시)페닐}아세틸]-4-하이드록시피페리딘 2.5g을 얻고 이것
I.R.(뉴졸) : 3425, 2600, 1645, 1620, 1275cm-1
N.M.R.(DMSO-d6) : δ(ppm) 6.25-7.5(7H, m), 7.75(4H, s).
[실시예 13]
1-[2-{2-아미노-3-(2-플루오로페녹시)페닐}아세틸]-4-(2-하이드록시에틸] 피페라진의 제조.
철분 3.7g, 염화암모늄 0.4g, 에탄올 20ml 및 물 10ml의 혼합물과 1-(2-{2-니트로-3-(2-플루오로페녹시)페닐}아세틸]-4-(2-하이드록시에틸)피페라진 3.7g을 에탄올 5ml에 넣은 용액을 실시예 1-(1)과 같은 방법으로 처리하여(추출용매 : 에틸아세테이트)유상물질 1.9g을 얻는다. 이 물질은 메탄올 용해하고 물을 가한 다음 감압농축시키고 냉각시킨 후 침전을 여과에 의해 모아 물로 씻고 건조시켜 융점 86 내지 92℃인 백색침상의 표제화합물 1.6g을 얻는다.
I.R.(KBr) : 3500, 3400, 1625, 1270cm-1
N.M.R.(DMSO-d6) : δ(ppm) 2.17-2.77(6H, m), 3.35-3.85(8H, m), 4.87(2H, 넓은 s), 6.40-7.57(7H, m).
[실시예 14]
N,N-디에틸-2-[2-아미노-3-(2-플루오로페녹시)페닐] 아세트아미드염산
철분 5g, 염화암모늄 0.5g, 에탄올 40ml, 물 20ml의 혼합물과 에탄올 5ml에 N,N-디에틸-2-[2-니트로-3-(2-플루오로페녹시)페닐] 아세트아미드 5.1g을 넣은 용액을 실시예 1-(1)(추출용명 : 에틸 아세테이트)의 방법대로 처리하여 유상의 N,N-디에틸-2-[2-아미노-3-(2-플루오로페녹시)페닐] 아세트아미드 4.6g을 얻고 이 물질을 메탄올과 염산의 혼합물에 용해한다. 이 용액을 증발시키고 잔사를 에틸아세테이트에 진탕하고 생성된 물질 4.15g을 에탄올과 에틸아세테이트의 혼합물에서 재결정시켜 융점 159 내지 160℃인 백색침상의 표제화합물 2.95g을 얻는다.
I.R.(뉴졸) : 2700, 2550, 1630, 1610, 1270cm-1
N.M.R.(DMSO-d6) : δ(ppm)
[실시예 15]
나트륨 2-[2-니트로-3-(2-클로로페녹시)페닐] 아세테이트를 라니니켈을 촉매환원시켜 나트륨 2-[2-아미노-3-(2-클로로페녹시)페닐] 아세테이트를 얻는다. 이 생성물은 I.R. 및 N.M.R.스펙트람에 의해 확인된다.

Claims (1)

  1. 다음 일반식(Ⅰa)의 화합물을 환원시킴을 특징으로하여 다음 일반식(Ⅰb)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00009
    상기 일반식에서 R은 C1-4의 저급알킬, R1은 할로겐 또는 저급알킬로 치환된 아릴, R2는 수소 또는 할로겐이며, R4는 CnH2n의 그룹(n은 1 내지 7의 정수), A는 옥시를 나타낸다.
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