DE69106499T2 - Chromenderivate, deren herstellung und verwendung. - Google Patents

Chromenderivate, deren herstellung und verwendung.

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Description

    1. Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung bezieht sich auf neue Chromenderivate, ihre Herstellung und Verwendung. Die Verbindungen dieser Erfindung besitzen eine ausgezeichnete Hemmwirkung gegen Acyl-CoA : Cholesterinacyltransferase (ACAT). Insbesondere hemmen die Verbindungen dieser Erfindung die Absorption von Cholesterin über den Darmtrakt eines Säugers und halten auch die Anreicherung von Cholesterinestern an der Arterienwand zurück und sind dementsprechend als Wirkstoff zum Verhindern und Behandeln von Hypercholesterinämie, Atherosklerose und verschiedenen dadurch verursachten Erkrankungen (z.B. ischämischen Herzerkrankungen wie etwa Herzinfarkt, zerebrale Durchblutungsstörungen wie etwa Hirninfarkt, Schlaganfall) nützlich.
    • 2. Beschreibung des Standes der Technik
  • Die japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung unter dem PCT Nr. 63 (1988)-502348 (internationale Veröffentlichungsnr. WO87/0-4430) erwähnt spezifisch 4-(3-Methoxyphenyl)-3-methylaminochromen. Verbindungen, in denen ein Harnstoff oder eine Acylaminogruppe substituiert ist, werden in der japanischen Anmeldung jedoch nicht hergestellt.
  • Weiter wird vom Stand der Technik die GB-A-2 168 696 umfaßt.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfinder dieser Erfindung haben verschiedene Untersuchungen an Chromenderivaten angestellt und fanden, daß neue Verbindungen unerwarteterweise eine starke ACAT-Hernmaktivität besaßen und als Wirkstoff für Atherosklerose nützlich sind.
  • Somit bezieht sich diese Erfindung auf
  • (1) ein Chromenderivat der Formel (I)
  • worin jeder Ring A und B
  • einen bis vier Substituenten besitzen kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das durch ein bis fünf Halogenatome substituiert sein -kann, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkcxy, das durch ein bis fünf Halogenatome substituiert sein kann, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, das durch ein bis fünf Halogenatome substituiert sein kann, einer Nitrogruppe, einer Carboxylgruppe, einer durch eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe veresterten Carboxylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub3;-Acyloxy-, Hydroxyl- und einer C&sub1;&submin;&sub3;-Acylgruppe besteht; X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom ist, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder H&sub2; ist, Z eine Bindung ist, -NH- oder eine gesättigte C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylen- oder eine ungesättigte C&sub2;&submin;&sub5;-Alkylengruppe ist und R ein C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl mit gerader, verzweigter oder cyclischer Kette, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl oder eine C&sub7;&submin;&sub1;&sub6;-Aralkylgruppe, die durch einen bis fünf Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das durch ein bis fünf Halogenatome substituiert sein kann, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, das durch ein bis fünf Halogenatome substituiert sein kann, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, das durch ein bis fünf Halogenatome substituiert sein kann, einer Nitrogruppe, einer Carboxylgruppe, einer durch eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe veresterten Carboxylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub3;-Acylcxy-, Hydroxyl- und einer C&sub1;&submin;&sub3;-Acylgruppe besteht, oder sein Salz. DIE BEVORZUGTE AUSFÜHRUNGSFORM DER ERFINDUNG Jeder Ring A und B in der Formel (I) kann einen oder mehrere Substituenten besitzen. Beispiele der Substituenten sind ein Halogenatom, eine gegebenenfalls halogenierte Niederalkylgruppe, eine gegebenenfalls halogenierte Niederalkoxygruppe, eine gegebenenfalls halogenierte Niederalkylthiogruppe, Nitrogruppe, eine gegebenenfalls veresterte Carboxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub3;-Acyloxygruppe (z.B. Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy), Hydroxylgruppe und eine C&sub1;&submin;&sub3;-Acylgruppe (z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl). Das Halogenatom als Substituent kann ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom sein.
  • Die gegebenenfalls halogenierten Niederalkylgruppen können gerade oder verzweigtkettige Niederalkylgruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen sein und diese Niederalkylgruppen können mit einem bis fünf Halogenatomen substituiert sein, wie etwa Methyl, Chlormethyl, Difluormethyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, 2-Bromethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Pentafluorethyl, Propyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, Isopropyl, 2-Trifluormethylethyl, Butyl, 4,4,4-Trifluorbutyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, 5,5,5-Trifluorpentyl, 4-Trifluormethylbutyl, Hexyl, 6,6,6-Trifluorhexyl oder 5-Trifluormethylpentyl.
  • Die gegebenenfalls halogenierten Niederalkoxygruppen und die gegebenenfalls halogenierten Niederalkylthiogruppen können die durch die Kombination der vorgenannten Niederalkylgruppen oder halogenierten Niederalkylgruppen und eines Sauerstoff- oder Schwefelatoms gebildeten sein.
  • Die gegebenenfalls veresterten Carboxylgruppen können eine Carboxylgruppe und durch Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl oder Hexyl, veresterte Carboxylgruppen sein.
  • Der (Die) Substituent(en) an den Ringen A und B kann sich in irgendeiner Stellung jedes Rings befinden und diese Substituenten können gleich oder verschieden sein und die Zahl des (der) Substituenten kann 1 bis 4 sein. Die geeignete(n) Stellung(en) des (der) Substituenten ist die 6-, 7- und/oder 8-Stellung des Chromenkerns bei Ring A und die 2-Stellung bei Ring B.
  • Bevorzugte Beispiele für den Ring A sind ein monosubstituierter Ring mit einem Substituenten aus einem Halogenatom, wie etwa ein Fluor- oder Chloratom, einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl, in seiner 6-Stellung oder ein 6,7-dimethyl-, 6,7-difluor-, 6,8-difluor, 6,7-dichlor-, 6,8-dichlor-, 6-methyl-7-chlor-, 6-chlor-7-methyl- und 6-methyl-8-chlor-disubstituierter Ring. Bevorzugte Beispiele für den Ring B sind ein monosubstituierter Ring mit einem Substituenten aus einem Halogenatom, wie etwa ein Fluor- oder Chloratom, einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, wie etwa Methyl oder Ethyl, einer Methoxygruppe, Ethoxygruppe oder Methylthiogruppe oder ein 3,4-dimethyloder 3,4-dimethoxy-disubstituierter Ring.
  • R in Formel (I) bedeutet einen Kohlenwasserstoffrest, der einen oder mehrere Substituenten besitzen kann. Beispiele der durch R dargestellten Kohlenwasserstoffreste ist eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe.
  • Vorzugsweise sind die Alkylgruppen für R gerade, verzweigte oder cyclische Ketten mit 1 - 8 Kohlenstoffatomen, wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Cyclopropylmethyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Cyclopentyl, Hexyl, Cyclohexyl, Heptyl, Cyclohexylmethyl, Octyl.
  • Vorzugsweise sind die Arylgruppen für R diejenigen mit 6 - 10 Kohlenstoffatomen, wie etwa Phenyl oder Naphthyl.
  • Die für R bevorzugten Aralkylgruppen sind diejenigen mit 7 - 16 Kohlenstoffatomen, wie etwa Benzyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl, 1-Phenylpropyl, 2-Phenylpropyl, 3-Phenylpropyl oder Diphenylmethyl.
  • Diese Alkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen können die gleichen oder (ein) verschiedenen (verschiedener) Substituenten in einer Anzahl von 1 bis 5 besitzen. Bevorzugte Substituenten sind die für den vorgenannten Ring A und Ring B verwendeten.
  • Eine Phenylgruppe ist für die durch R dargestellten Arylgruppen bevorzugt. Diese Phenylgruppe kann 1 bis 5 Substituenten besitzen, wie etwa ein Halogenatom, eine Alkylgruppe oder Alkoxygruppe, unter welchen ein Halogenatom (z.B. Fluor-, Chlor-, Bromoder lodatom) bevorzugter ist. Insbesondere ist die Phenylgruppe mit 1 bis 5 Chlor- oder Fluoratomen am bevorzugtesten.
  • Besonders die 2,4-Difluorphenylgruppe ist bevorzugter.
  • Bevorzugte Alkylgruppen, welche die Phenylgruppen besitzen, sind C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen, wie etwa Methyl, Ethyl oder Isopropyl. Insbesondere ist 2,6-Dimethylphenyl, 2-Methyl-6-isopropylphenyl oder 2,6-Diisopropylphenyl als R bevorzugt.
  • Bevorzugte Alkoxygruppen, welche die Phenylgruppen besitzen, sind C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen, wie etwa Methoxy oder Ethoxy. Insbesondere ist 2,6-Dimethoxyphenyl als R bevorzugt.
  • Außerdem ist R vorzugsweise eine Phenylgruppe mit sowohl der vorgenannten C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe als auch einer Hydroxygruppe oder C&sub1;&submin;&sub3;-acylierten (z.B. Formyl oder Acetyl) Hydroxygruppe, insbesondere wie etwa 4-Acetoxy-3,5-dimethylphenyl, 4-Hydroxy-3,5-dimethylphenyl, 4-Acetoxy-3,5-dimethoxyphenyl oder 4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl.
  • Benzylgruppen oder 1-Phenylethylgruppen sind als durch R dargestellte Aralkylgruppen bevorzugt. Vorzugsweise substituieren 1 bis 5 Halogenatome, Alkylgruppen oder Alkoxygruppen den Benzolring der Aralkylgruppen. Das Halogenatom ist vorzugsweise Fluor oder Chlor. Bevorzugte Beispiele für R sind fluorsubstituierte Aralkylgruppen, insbesondere 2,4-Difluorbenzylgruppen.
  • Bevorzugte Alkylgruppen sind C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen, wie etwa Methyl, Ethyl, Isopropyl oder tert-Butyl.
  • Bevorzugte Alkoxygruppen sind C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen wie etwa Methoxy oder Ethoxy.
  • R ist vorzugsweise Benzyl mit sowohl der vorgenannten C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe als auch einer Hydroxygruppe oder C&sub1;&submin;&sub4;-acylierten (z.B. Formyl oder Acetyl) Hydroxygruppe. Bevorzugte Beispiele von Benzyl für R sind 4-Acetoxy-3,5-dimethylbenzyl, 4-Hydroxy-3,5-dimethylbenzyl, 4-Acetoxy-3,5-dimethoxybenzyl oder 4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzyl.
  • Beispiele durch Z dargestellter gesättigter oder ungesättigter Alkylengruppen sind C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylene wie etwa Methylen, Ethylen, Trimethylen, oder dergleichen, C&sub2;&submin;&sub5;-Alkenylene, wie etwa -CH=CH-, -CH=CHCH&sub2;- oder -CH=CH-CH=CH-, unter welchen eine durch -(CH&sub2;)m- (in ist 0, 1 oder 2) oder -CH= CHdargestellte Gruppe bevorzugter ist. Z ist vorzugsweise eine Bindung, Methylen oder -CH=CH-. Ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom wird für X verwendet. Ein Sauerstoffatom ist bevorzugter.
  • Als Y wird ein Sauerstoff-, ein Schwefel- oder Diwasserstoffatom verwendet, unter welchen ein Sauerstoff bevorzugter ist.
  • Die Chromenderivate der Formel (I) und ihre Salze können zum Beispiel durch die folgenden Verfahren hergestellt werden.
  • Im Fall des Herstellens einer Verbindung (I), in der Z -NH- ist: 1) kann das Chromenderivat der Formel (I) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
  • oder ihres Salzes mit einer Verbindung der Formel (III)
  • R-NH&sub2; (III)
  • oder ihrem Salz hergestellt werden. Die in den vorstehenden Formeln (II) und (III) verwendeten Symbole haben dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert;
  • 2) kann das Chromenderivat der Formel (I) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV)
  • oder ihres Salzes mit einer Verbindung der Formel (V)
  • R-NCO (V)
  • oder ihrem Salz hergestellt werden. Die in den vorstehenden Formeln (IV) und (V) verwendeten Symbole haben dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert.
  • Im Fall des Herstellens der Verbindung (I), in der Z eine Bindung oder eine gesättigte oder ungesättigte Niederalkylengruppe ist:
  • 3) kann das Chromenderivat der Formel (I) durch Umsetzen der Verbindung der Formel (IV) oder ihres Salzes mit einer Verbindung der Formel (VI)
  • R-Z¹-COOH (VI)
  • oder ihrem reaktionsfähigen Derivat hergestellt werden. In Formel (VI) ist Z¹ eine Bindung oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe und die anderen Symbole besitzen dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert.
  • 4) Die Verbindung (I), in der Z eine ungesättigte Alkylengruppe wie etwa eine Alkenylengruppe ist, kann nötigenfalls unter Erhalten des Chromenderivats der Formel (I), in der Z eine Alkylengruppe ist, reduziert werden.
  • Die vorgenannten Verfahren 1) bis 4) werden nachstehend im einzelnen erläutert.
  • 1) Die Verbindung (II) wird in herkömmlicher Weise mit der Verbindung (III) oder ihrem Salz (z.B. Salze mit Mineralsäuren, wie etwa Salzsäure oder Schwefelsäure, oder Salze organischer Säuren, wie etwa Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Oxalsäure, Fumarsäure oder Maleinsäure) in einem Lösungsmittel umgesetzt. Das zu verwendende Lösungsmittel kann jedes Lösungsmittel sein, zum Beispiel Ether, wie etwa Ethylether, Isopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie etwa Benzol, Toluol oder Xylol, Ester, wie etwa Essigsäuremethylester oder Essigsäureethylester, N,N-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.
  • Wenn die Verbindung (III) in Form eines Säuresalzes verwendet wird, fördert die Verwendung eines Entsäuerungsmittels die Reaktion merklich. Die zu verwendenden Entsäuerungsmittel sind vorzugsweise tertiäre Amine, wie etwa Trimethylamin, Triethylamin oder N-Methylmorpholin, oder aromatische Amine, wie etwa Pyridin, Picolin oder N,N-Dimethylanilin. Die zu verwendende Aminmenge beträgt 1 bis 5 Äquivalente, vorzugsweise 1 bis 3 Äquivalente, auf Verbindung (III). Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen -10ºC bis 180ºC, vorzugsweise 0ºC bis 120ºC. Die Reaktionszeit beträgt üblicherweise 15 Minuten bis 24 Stunden1 vorzugsweise 30 Minuten bis 12 Stunden. Die Menge zu verwendender Verbindung (III) beträgt 1 bis 5 Moläquivalente, vorzugsweise 1 bis 3 Moläquivalente, auf 1 Mol Verbindung (II)
  • 2) Die Verbindung (IV) oder ihr Salz (z.B. Salze mit Mineralsäuren, wie etwa Salzsäure oder Schwefelsäure, oder Salze organischer Säuren, wie etwa Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Oxalsäure, Fumarsäure oder Maleinsäure) wird mit der Verbindung (V) unter denselben Bedingungen wie in Verfahren 1) umgesetzt. Im Fall des Verwendens der Verbindung (IV) in Salzform wird das in Verfahren 1) erwähnte Entsäuerungsmittel verwendet. Die Menge an Verbindung (V) beträgt üblicherweise 1 bis 5 Moläquivalente, vorzugsweise 1 bis 3 Moläquivalente, auf 1 Mol Verbindung (IV).
  • 3) Die Verbindung (IV) oder ihr Salz (z.B. Salze mit Mineralsäuren, wie etwa Salzsäure oder Schwefelsäure, oder mit organischen Säuren, wie etwa Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Oxalsäure, Fumarsäure oder Maleinsäure) wird mit der Verbindung (VI) durch Verwenden eines geeigneten Kondensationsmittels oder nach Überführen der Verbindung (VI) in ihr reaktionsfähiges Derivat vor dem Umsetzen mit der Verbindung (IV) oder ihrem Salz umgesetzt. Beispiele derartiger Kondensationsmittel sind Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diethylphosphorylcyanid (DEPC) oder Diphenylphosphorylazid (DPPA). Wenn ein derartiges Kondensationsmittel verwendet wird, wird die Reaktion üblicherweise in einem Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Essigsäureethylester, Benzol, Toluol, N,N-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid) bei -10ºC bis 100ºC, vorzugsweise bei 0ºC bis 60ºC, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base zum Beschleunigen der Reaktion durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt üblicherweise 1 bis 96 Stunden, vorzugsweise 1 bis 72 Stunden. Die jeweilige Menge der Verbindung (VI) und des zu verwendenden Kondensationsmittels beträgt 1 bis 5 Äquivalente, vorzugsweise 1 bis 3 Äquivalente, auf die Verbindung (IV) oder ihr Salz. Beispiele der zu verwendenden Basen sind Alkylamine wie etwa Triethylamin oder cyclische Amine, wie etwa N-Methylmorpholin oder Pyridin. Die Basenmenge beträgt üblicherweise 1 bis 5 Äquivalente, vorzugsweise 1 bis 3 Äquivalente, auf Verbindung (IV).
  • Beispiele der reaktionsfähigen Derivate der Verbindungen (VI) sind das Säurehalogenid (z.B. Chlorid oder Bromid), Säureanhydrid, gemischte Säureanhydrid (z.B. Anhydrid mit Kohlensäuremethylester, Anhydrid mit Kohlensäureethylester oder Anhydrid mit Kohlensäureisobutylester), ein aktiver Ester (z.B. Ester mit Hydroxysuccinimid, Ester mit 1-Hydroxybenzotriazol, Ester mit N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboxyimid, Ester- mit p-Nitrophenol oder Ester mit 8-Oxychinolin). Insbesondere ist das Halogenid bevorzugter.
  • Die Verbindung (IV) oder ihr Salz wird üblicherweise mit dem reaktionsfähigen Derivat der Verbindung (VI) in einem Lösungsmittel (z.B. Chloroform, Dichlormethan, Ethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Essigsäureethylester, Benzol, Toluol, Pyridin oder N,N-Dimethylformamid) bei -10ºC bis 120ºC, vorzugsweise 0ºC bis 100ºC, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base zum Beschleunigen der Reaktion umgesetzt. Die Reaktionszeit beträgt 1 bis 48 Stunden, vorzugsweise 1 bis 24 Stunden. Die Menge des zu verwenden reaktionsfähigen Derivats der Verbindung (VI) beträgt üblicherweise 1 bis 5 Äquivalente, vorzugsweise 1 bis 3 Äquivalente, auf die Verbindung (IV) oder ihr Salz. Beispiele der zu verwenden Basen sind Alkylamine, wie etwa Triethylamin, cyclische Amine, wie etwa N-Methylmorpholin oder Pyridin, Alkalimetallcarbonate, wie etwa Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder Alkalimetallhydrogencarbonate wie etwa Natriumhydrogencarbonat. Die Basenmenge beträgt 1 bis 4 Äquivalente, vorzugsweise 1 bis 3 Äquivalente, auf Verbindung (IV) oder ihr Salz. In dem Fall, wo ein nicht mit Wasser mischbares Lösungsmittel verwendet wird, kann die Reaktion durch Zusetzen von Wasser zu einem Zweischichtensystem durchgeführt werden.
  • 4) Die Verbindung (I) mit einer ungesättigten Alkylengruppe (z.B. -CH=CH-) als Z wird nötigenfalls unter Überführen in die Verbindung (I) mit der entsprechenden gesättigten Alkylengruppe (z.B. -CH&sub2;CH&sub2;-) als Z reduziert.
  • Verwendbare Reduktionsmittel sind Metallhydride, wie etwa Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid und Lithiumborhydrid. Die Menge des Reduktionsmittels beträgt üblicherweise 0,5 bis 5 Äquivalente, vorzugsweise 0,5 bis 2 Äquivalente, auf die Verbindung (I), in der Z eine ungesättigte Alkylengruppe ist. Die Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel (z.B. Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Tetrahydrofuran oder Dioxan) bei -5ºC bis 120ºC, vorzugsweise 0ºC bis 100ºC, durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt üblicherweise 30 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 6 Stunden.
  • Die Reduktion kann durch Verwenden eines Metalls und einer Säure oder eines Metalls und einer Base anstatt des Verwendens des vorgenannten Reduktionsmittels ausgeführt werden. Wenn ein Metall, wie etwa Zink, Zinn, Eisen oder dergleichen verwendet wird, wird hauptsächlich eine Säure (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure) als Wasserstoff liefernde Quelle verwendet, währen eine Base (z.B. Ammoniak, Methylamin, Dimethylamin, Ethylamin oder Diethylamin) hauptsächlich als Wasserstoff liefernde Quelle verwendet wird, wenn ein Metall aus Kalium, Natrium oder Lithium verwendet wird. Die Menge des bei der Reduktion zu verwendenden Metalls beträgt etwa 1 bis 10 Äquivalente, vorzugsweise 1 bis 5 Äquivalente, auf die Verbindung (I), in der Z eine ungesättigte Alkylengruppe ist. Die Reduktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel (z.B. Alkohole wie etwa Methanol oder Ethanol, oder Ether, wie etwa Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan) durchgeführt. Die zur Reduktion verwendete Säure oder Base kann als Lösungsmittel eingesetzt werden. Die Temperatur bei der Reduktion beträgt 0ºC bis l20ºC, vorzugsweise 0ºC bis 80ºC. Die Reaktionszeit beträgt 30 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 6 Stunden.
  • Die vorgenannte Reduktion kann eine katalytische Reduktion mittels eines Katalysators sein. Beispiele der zu verwendenden Katalysatoren sind Palladiumschwarz, Palladiumkohle, Platinoxid, Platinschwarz, Raney-Nickel oder Rhodiumkohle. Die katalytische Reduktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Ameisensäure, Essigsäure oder N,N-Dimethylformamid) unter Atmosphärendruck bis 20 atm, vorzugsweise von Atmosphärendruck bis 5 atm, durchgeführt. Die Temperatur für die katalytische Reduktion beträgt 0ºC bis 100ºC, vorzugsweise 0ºC bis 80ºC. Die Reaktionszeit beträgt üblicherweise 30 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 12 Stunden.
  • Wenn die durch das vorgenannte Verfahren hergestellte Verbindung (I) eine Niederalkoxygruppe(n) enthält, kann eine derartige Gruppe(n) erforderlichenfalls durch die Reaktion mit Bortribromid in eine Hydroxylgruppe(n) überführt weraen. Diese Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel (z.B. Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol oder Toluol), bei -20ºC bis 80ºC, vorzugsweise bei 0ºC bis 30ºC, durchgeführt. Die Menge zu verwendendes Bortribromid beträgt 1 bis 10 Äquivalente, vorzugsweise 1 bis 5 Äquivalente auf jede Niederalkoxygruppe. Die Reaktionszeit beträgt üblicherweise 15 Minuten bis 24 Stunde, vorzugsweise 30 Minuten bis 12 Stunden.
  • Die Verbindung (I), die eine Hydroxylgruppe(n) an ihrem Benzolring enthält, kann erforderlichenfalls durch Alkylierung oder Acylierung in eine entsprechende mit Alkoxy- oder Acyloxygruppen überführt werden. Die Alkylierung kann mittels eines Alky1ierungsmittels, wie etwa ein Halogenid (z.B. Chlorid, Bromid oder Iodid), Schwefelsäureester oder Sulfonsäureester (z.B. Methansulfonsäureester, p-Toluolsulfonsäureester oder Benzolsulfonsäureester) eines geeignet substituierten Alkans, in einem Lösungsmittel (z.B. Methanol, Ethanol, Propanol, Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Aceton oder N,N-Dimethylformamid) in Anwesenheit einer Base (z.B. organische Basen, wie etwa Trimethylamin, Triethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, Picolin oder N,N-Dimethylanilin, oder anorganische Basen, wie etwa Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid) ausgeführt werden. Die Reaktionstemperatur kann üblicherweise -10ºC bis 100ºC, vorzugsweise 0ºC bis 80ºC, betragen. Die Menge Alkylierungsmittel beträgt 1 - 5 Äquivalente, vorzugsweise 1 bis 3 Äquivalente, auf das Phenolderivat. Die Reaktionszeit beträgt üblicherweise 15 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 12 Stunden.
  • Die Acylierung kann mittels einer geeigneten Carbonsäure oder ihres reaktionsfähigen Derivats ausgeführt werden. Die Reaktion schwankt mit der Art des reaktionsfähigen Derivats oder der Art des Phenolderivats, wird aber üblicherweise in einem Lösungsmittel (z.B. Benzol, Toluol, Ethylether, Essigsäureethylether, Chloroform, Dichlormethan, -Dioxan, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid oder Pyridin), gegebenenfalls in Anwesenheit einer zum Beschleunigen der Reaktion geeigneten Base (z.B. Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumacetat, Triethylamin oder Pyridin) ausgeführt.
  • Das reaktionsfähige Derivat kann das Säureanhydrid, gemischte Säureanhydrid oder Säurehalogenid (z.B. Chlorid oder Bromid) sein. Die Menge des zu verwendenden Acylierungsmittels beträgt etwa 1 bis 5 Äquivalente, vorzugsweise 1 bis 3 Äquivalente, auf das Phenolderivat. Die Reaktionstemperatur beträgt üblicherweise 0ºC bis 150ºC, vorzugsweise 10ºC bis 100ºC. Die Reaktionszeit beträgt üblicherweise 15 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 6 Stunden.
  • Wenn die durch das vorstehende Verfahren hergestellte Verbindung (I) eine veresterte Carboxy- oder Acyloxygruppe enthält, kann eine derartige Gruppe erforderlichenfalls durch Hydrolyse in eine Carboxyl- beziehungsweise Hydroxylgruppe überführt werden. Die Hydrolyse kann üblicherweise mittels eines Alkalimetalloder Erdalkalimetallhydroxids, wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid in Anwesenheit eines Lösungsmittels (z.B. ein Alkohol, wie etwa Methanol, Ethanol oder Propanol, oder ein Ether, wie etwa Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan) oder deren Gemischen ausgeführt werden. Die zu verwendende Hydroxidmenge beträgt 1 bis 5 Äquivalente, vorzugsweise 1 bis 3 Äquivalente, auf die Verbindung (I). Die Reaktionstemperatur beträgt 0ºC bis 100ºC, vorzugsweise 20ºC bis 80ºC. Die Reaktionszeit beträgt üblicherweise 5 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise 15 Minuten bis 6 Stunden.
  • Die in den vorstehenden Verfahren erhaltenen Zielverbindungen (I) können durch ein zum Isolieren und zur Reinigung (z.B. Kondensation, Lösungsmittelextraktion, Säulenchromatographie oder Umkristallisation) bekanntes Verfahren isoliert und gereinigt werden.
  • Wenn die Zielverbindungen (I) Solvate bilden, sind sie ebenfalls im Umfang dieser Erfindung enthalten.
  • Die Verbindungen (I) besitzen eine ausgezeichnete Hemmwirkung gegen Acyl-CoA : Cholesterinacyltransferase (ACAT) und ihre akute Toxizität und Toxizität durch wiederholte Verabreichung sind niedrig.
  • Es ist bekannt, daß ACAT ein Enzym ist, das mit der Veresterung von Cholesterin mit höheren Fettsäuren in Zellen in Bezug steht, und bei der Absorption von Cholesterin durch den Dünndarm und der Cholesterinesteranreicherung in den Zellen eine wichtige Rolle spielt. Demgemäß können ACAT-Hemmer die Absorption von Cholesterin aus der Nahrung durch den Darmtrakt hemmen, den Anstieg des Cholesterinblutwerts zurückhalten, die Cholesterinesteranreicherung in den Zellen der atherosklerotischen Läsion zurückhalten und daher den Atherosklerosefortschritt verhindern.
  • Die Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung sind als sicherer Wirkstoff zum Verhindern und Behandeln von Hypercholesterinämie, Atherosklerose und dadurch verursachten Erkrankungen (z.B. ischämische Herzkrankheiten wie etwa Herzinfarkt, zerebrale Durchblutungsstörungen wie etwa Hirninfarkt und Hirnschlag) in Säugern (z.B. Maus, Ratte, Hamster, Kaninchen, Katze, Hund, Pferd, Rind, Schaf, Affe und Mensch) nützlich.
  • Einige Verbindungen (I) zeigen eine Hemmwirkung gegenüber der Lipidperoxidation (Antioxidationswirkung). Es ist bekannt, daß die Lipidperoxidation im Organismus oder das Lipoprotein niedriger Dichte (LOL) eng mit Atherosklerose und ischämischen Herzerkrankungen im Gehirn oder Kreislauf zusammenhängt. Dementsprechend sind die Verbindungen (I) mit sowohl ACAT-Hemmwirkung als auch Antioxidationswirkung beim Verhindern und Behandeln verschiedener Kreislauf- oder Gehirndurchblutungserkrankungen, die durch hohe Cholesterinblutwerte und Lipidperoxidation hervorgerufen wurden, äußerst nützlich.
  • Wenn die Verbindungen (I) als Wirkstoff verwendet werden, werden sie init einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff unter Bilden von Pulvern, Granulaten, Tabletten, Kapseln oder Injektionen für orale Zubereitungen oder parenterale Zubereitungen gemischt. Die Verbindung (I) wird vorzugsweise oral verabreicht, wenn sie zum Zweck des Hemmens der Cholesterinabsorption verwendet wird. Die Dosierung der Verbindung (I) hängt von der Art der Verbindung, dem Verabreichungsweg, dem Zustand und Alter des Patienten usw. ab. Wenn zum Beispiel eine Verbindung (I) einem erwachsenen Patienten mit Hypercholesterinämie oral verabreicht wird, wird eine tägliche Dosis von 0,005 - 50 mg, vorzugsweise 0,05 - 10 mg, bevorzugter 0,2 - 4 mg der Verbindung auf I kg Gewicht des Patienten vorzugsweise auf 1 - 3 Mal verteilt verabreicht.
  • Die Verbindungen (II) oder (IV) als Ausgangsmaterialien für die Verbindungen (I) können durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden, können aber auch z.B. durch das folgende Verfahren vorteilhaft industriell hergestellt werden. [Verfahren A] Base Hydrolyse Azidierung Erhitzen
  • In den vorstehenden Formeln ist R¹ und R² jeweils eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl oder Cyclohexyl) und die-anderen Symbole besitzen dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert.
  • Die Verbindung (IX) kann durch Umsetzen eines 2-Hydroxy- oder 2-Mercaptobenzophenonderivats (VII) mit einem Malonsäurediester (VIII) in diesem Verfahren hergestellt werden.
  • Die Reaktion wird üblicherweise unter Erhitzen ohne irgendein Lösungsmittel, vorzugsweise in Anwesenheit eines Amins [z.B. Piperidin, Pyrrolidin, Triethylamin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0] non-5-en (DBN), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen (DBU) oder 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO)], Kaliumfluorid oder Cesiumfluorid ausgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt üblicherweise 60ºC bis 220ºC, vorzugsweise 80ºC bis 200ºC. Die Reaktionszeit beträgt üblicherweise 1 bis 60 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde bis 24 Stunden. Die zu verwendende Katalysatormenge beträgt 0,01 bis 2 Äquivalente, vorzugsweise 0,05 bis 1 Äquivalent, auf Verbindung (VII). Die Reaktion kann erforderlichenfalls in einem Lösungsmittel wie etwa aromatischen Kohlenwasserstoffen (z.B. Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Nitrobenzol, Diphenylether oder Biphenyl) durchgeführt werden.
  • Als nächstes wird die Verbindung (IX) unter Ergeben der Carbonsäure (X) hydrolysiert, welche anschließend einer Azidierung, gefolgt vom Erhitzen unter Überführen in das 3-Isocyanatderivat (II) unterzogen wird.
  • Die Hydrolyse der Verbindung (IX) kann üblicherweise mittels eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid) in einem Lösungsmittel (z.B. Alkohole, wie etwa Methanol, Ethanol und Propanol, oder Ether, wie etwa Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan) ausgeführt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt 0ºC bis 120ºC, vorzugsweise 20ºC bis 100ºC. Die Reaktionszeit beträgt üblicherweise 30 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde bis 6 Stunden. Das Alkali wird in einer Menge von l bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 1 bis 5 Äquivalenten, auf die Verbindung (IX) verwendet. Die Hydrolysereaktion kann in Anwesenheit einer Säure ausgeführt werden. Beispiele der Säuren sind Mineralsäuren (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Bromwasserstoffsäure) , organische Säuren (z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure) oder deren Gemische. Die Hydrolysereaktion kann in einem Lösungsmittel, z.B. Alkohole, wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Ether, wie etwa Dioxan, Tetrahydrofuran, Methoxyethanol oder Dimethoxyethanol, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt 60ºC bis 180ºC, vorzugsweise 80ºC bis 150ºC. Die Reaktionszeit beträgt üblicherweise 1 Stunde bis 60 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde bis 24 Stunden.
  • Jedes bekannte Verfahren zum Überführen einer Carbonsäure in ein Säureazid kann auf die Verbindung (X) angewandt werden. Zum Beispiel kann die Verbindung (X) mittels Diphenylphosphorylazid (DPPA) als Azidierungsmittel in das entsprechende Säureazid überführt werden. Diese Reaktion kann üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Ether, wie etwa Ethylether, Isopropylether, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie etwa Benzol, Toluol oder Xylol, Ester, wie etwa Essigsäuremethylester oder Essigsäureethylester, Ketone, wie etwa Aceton oder 2-Butanon, Pyridin oder N,N-Dimethylformamid) durchgeführt werden. Die Reaktion kann in Anwesenheit einer Base (z.B. Trimethylamin, Triethylamin oder N-Methylmorpholin) ausgeführt werden. Die Reaktion wird üblicherweise bei 0ºC bis 120ºC, vorzugsweise 10ºC bis 100ºC, durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt üblicherweise 5 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 6 Stunden. Die zu verwendende DPPA-Menge beträgt üblicherweise 1 bis 2 Äquivalente, vorzugsweise 1 bis 1,5 Äquivalente, auf die Verbindung (X).
  • Das auf diese Weise hergestellte Säureazid wird üblicherweise ohne Isolieren durch Erhitzen in das Isocyanat (II) überführt, obschon das Säureazid durch ein herkömmliches Verfahren isoliert und gereinigt werden kann. Diese Überführungsreaktion wird vorzugsweise in einem für die Azidierung verwendeten Lösungsmittel durchgeführt. Die Überführungsreaktion wird unter Erhitzen auf üblicherweise 30ºC bis 200ºC, vorzugsweise auf 30ºC bis 150ºC) durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt 5 Minuten bis 6 Stunden, vorzugsweise 5 Minuten bis 3 Stunden. Die hergestellte Verbindung (II) kann durch ein bekanntes Verfahren isoliert werden oder als Ausgangsmaterial zum Herstellen der 3-Aminoverbindung (IV) oder Urethanverbindung (XI) verwendet werden.
  • Das heißt, die Verbindung (II) kann durch Hydrolyse in die 3-Aminoverbindung (IV) überführt werden. Die Hydrolyse wird unter denselben Bedingungen wie bei der Hydrolysereaktion von Verbindung (IX) zu Verbindung (X) ausgeführt.
  • Die Verbindung (XI) kann durch Umsetzen der Verbindung (II) mit einem Alkohol, wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol oder tert-Butanol, hergestellt werden. Die Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel aus dem gewünschten Alkohol ausgeführt. Die Reaktion kann jedoch in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, in dem der Alkohol mit einem Ether, wie etwa Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie etwa Benzol, Toluol oder Xylol, N,N-Dimethylformamid oder Pyridin, gemischt ist. Die Reaktionstemperatur beträgt üblicherweise 0ºC bis 150ºC, vorzugsweise 10ºC bis 120ºC, und die Reaktionszeit beträgt 5 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise 15 Minuten bis 10 Stunden.
  • Weiter kann die 3-Aminoverbindung (IV) aus der Verbindung (XI) unter denselben Bedingungen wie bei dem Verfahren zum Herstellen der Verbindung (X) aus der Verbindung (IX) hergestellt werden. [Verfahren B] Base
  • [Die Symbole besitzen dieselben Bedeutungen wie zuvor definiert].
  • In diesem Verfahren wird die Verbindung (XIII) durch Umsetzen der Verbindung (VII) mit der Verbindung (XII) hergestellt. Die Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel (z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie etwa Dichlormethan oder Chloroform, Ester wie etwa Essigsäuremethylester oder Essigsäureethylester, Ether, wie etwa Ethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie etwa Benzol oder Toluol, oder Amide wie etwa Dimethylformamid) in Anwesenheit einer Base (z.B. Trimethylamin, Triethylamin, DBU, DBN, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat) durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt üblicherweise -10ºC bis 150ºC, vorzugsweise -5ºC bis 80ºC. Die Reaktionszeit beträgt üblicherweise 5 Minuten bis 10 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 5 Stunden. Die Menge der Verbindung (XII) und der Base beträgt jeweils 1 bis 10 Äquivalente, vorzugsweise 1 bis 5 Äquivalente, auf die Verbindung (VII).
  • Als nächstes wird die Verbindung (IX) aus der Verbindung (XIII) durch eine Ringschlußreaktion hergestellt. Die Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel, wie etwa Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol, Propanol oder tert-Butanol), aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol oder Xylol) oder Ether (z.B. Ethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan) in Anwesenheit einer Base durchgeführt. Die Reaktion kann ohne Lösungsmittel ausgeführt werden. Verwendbare Basen sind die zum Herstellen der Verbindung (XI) aus der Verbindung (VII) in Verfahren A verwendeten. Die Reaktionstemperatur beträgt üblicherweise 0ºC bis 220ºC, vorzugsweise 20ºC bis l80ºC. Die Reaktionszeit beträgt üblicherweise 15 Minuten bis 20 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 10 Stunden. Die Basenmenge beträgt 0,01 bis 5 Äquivalente, vorzugsweise 0,05 bis 3 Äquivalente, auf 1 Mol der Verbindung (XIII).
  • Auf diese Weise hergestellte Verbindungen (II), (IV) oder (IX) können durch ein bekanntes Verfahren zur Isolierung und Reinigung isoliert und gereinigt werden oder können ohne Isolieren für die nächsten Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendet werden.
    • Aktivität
  • Pharmakologische Testergebnisse bei den Verbindungen (I) und ihren Salzen der vorliegenden Verbindung werden im folgenden dargestellt.
  • 1. Acyl-CoA : Cholesterinacyltransferase-Hemmaktivität (ACAT)
    • [Verfahren]
  • Das Enzym ACAT wurde durch das in Journal of Lipid Research, Bd. 24, Seite 1127 (1982) beschriebene Verfahren von Heider et al. aus der Schleimhautmikrosomenfraktion des Dünndarms männlicher, 6 Wochen alter Sprague-Dawley-Ratten hergestellt, die man zuvor 20 Stunden hatte fasten lassen.
  • Die ACAT-Aktivität wurde durch das in Journal of Lipid Research, Bd. 22, Seite 271 (1981), beschriebene Verfahren von Helgerud et al., nämlich durch Messen der Menge des aus [1-¹&sup4;C]Oleoyl-CoA und endogenem Cholesterin erzeugten markierten Cholesterinester berechnet.
    • [Ergebnisse]
  • Die Hemmwerte (%) der Erzeugung des markierten Cholesterinesters, wobei 10&supmin;&sup6;M oder 10&supmin;&sup8;M Testverbindungen zugesetzt wurden, werden als Index der ACAT-Hemmaktivität in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1 Testverbindung (Beispiel Nr.) ACAT-Hemmwert
  • Tabelle 1 zeigt, daß die Zielverbindungen der vorliegenden Erfindung eine ausgezeichnete Hemmwirkung gegen Acyl-CoA Cholesterinacyltransferase (ACAT) besitzen.
    • Beispiel 1
  • Triethylamin (0,14 ml) wurde tropfenweise einem Gemisch von 6-Chlor-4-(2-methylphenyl)-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure(342 mg), Diphenylphosphorylazid (DPPA, 330 mg) und Benzol (5 ml) unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur und 20 Minuten unter Rückfluß gerührt, welchem 2,4-Difluoranilin (0,12 ml) zugesetzt wurde und das weiter 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch, dem Wasser zugesetzt wurde, wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, einer gesättigten, wäßrigen NaHCO&sub3;-Lösung und Wasser gewaschen und anschließend getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde unter Erhalten von Kristallen von N-[6-Chlor-4-(2-methylphenyl)-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl]-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff (311 mg, 70,7%) abdestilliert. Umkristallisation aus Ethanol ergab farblose Nadeln, Schmp. 210 - 212ºC.
  • Element aranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub5;ClF&sub2;N&sub2;O&sub3;
  • Berechnet: C 62,67; H 3,43; N 6,35
  • Gefunden: C 62,66; H 3,39; N 6,30
    • Beispiel 2
  • Durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 wurde N-(2,4-Difluorphenyl)-N'-[6-isopropyl-4-(2-methylphenyl)-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl]harnstoff als farblose Prismen erhalten.
  • Ausbeute 64,3%
  • Schmp.: 199 - 200ºC (aus Ethanol umkristallisiert)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub2;F&sub2;N&sub2;O&sub3;
  • Berechnet: C 69,63; H 4,94; N 6,25
  • Gefunden: C 69,47; H 5,02; N 6,20
    • Beispiel 3
  • Durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 wurde N-(2,4-Difluorphenyl)-N'-[4-(2-methylphenyl)-6,7-dimethyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl]harnstoff als farblose Nadeln erhalten.
  • Ausbeute: 82,5%
  • Schmp.: 215 - 217ºC (aus Ethanol)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub0;F&sub2;N&sub2;O&sub3;
  • Berechnet: C 69,12; H 4,64; N 6,45
  • Gefunden: C 69,10; H 4,74; N 6,35
    • Beispiel 4
  • Einer Lösung von 3-Amino-6,7-dimethyl-4-(2-methylphenyl)-2H-1-benzopyran-2-on (279 mg) in Tetrahydrofuran (4 ml) wurde 4-Chlorphenylisocyanat (184 mg) zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt und zum Entfernen des Lösungsmittels destilliert. Dem Rückstand wurde Ethylether unter Erhalten von Kristallen von N-(4-Chlorphenyl)-N'-[6,7-dimethyl-4-(2-methylphenyl)-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl]harnstoff (382 mg, 88,2%) zugesetzt.
  • Umkristallisation aus Aceton ergab farblose Nadeln. Schmp.: 234 - 236ºC
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub1;ClN&sub2;O&sub3;
  • Berechnet: C 69,36; H 4,89; N 6,47
  • Gefunden: C 69,18; H 4,98; N 6,55
    • Beispiel 5
  • Einem Gemisch aus 6-Chlor-2-oxo-4-phenyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure (300 mg), DPPA (330 mg) und Benzol (5 ml) wurde tropfenweise Triethylamin (0,14 ml) unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur und 30 Minuten unter Rückfluß gerührt, welchem 2,4-Difluoranilin (0,12 ml) zugesetzt und unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach Zusetzen von Wasser wurde das Gemisch mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, einer gesättigten wäßrigen NaHCO&sub3;-Lösung und anschließend Wasser gewaschen, getrocknet und zum Entfernen des Lösungsmittels destilliert. Isopropylether wurde dem Rückstand unter Erhalten von Kristallen von N-(6-Chlor-4-phenyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff (347 mg, 81,5%) zugesetzt. Umkristallisation aus Ethanol ergab farblose Nadeln.
  • Schmp.: 209 - 210ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub1;&sub3;ClF&sub2;N&sub2;O&sub3;
  • Berechnet: C 61,91; H 3,07; N 6,56
  • Gefunden: C 61, 88; H 2,96; N 6,50
    • Beispiel 6
  • Durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 5 wurde N-[6-Ethyl-4-(2-methylphenyl)-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl]-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff als farblose Nadeln erhalten.
  • Ausbeute: 73,7%
  • Schmp.: 210 - 211ºC (aus Ethanol)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub0;F&sub2;N&sub2;O&sub3;
  • Berechnet: C 69,12; H 4,64; N 6,45
  • Gefunden: C 69,24; H 4,60; N 6,41
    • Beispiel 7
  • Durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 5 wurde N-[6-Chlor-7-methyl-4-(2-methylphenyl)-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff als farblose Nadeln erhalten. Ausbeute: 88,8%
  • Schmp.: 224 - 225ºC (aus Ethanol)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub7;ClF&sub2;N&sub2;O&sub3;
  • Berechnet: C 63,74; H 3,77; N 6,16
  • Gefunden: C 63,70; H 3,75; N 6,12
    • Beispiel 8
  • Durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 5 wurde N-[6-Chlor-4(2-methylphenyl)-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl)-N'-(2-isopropyl-6methylphenyl)harnstoff als farblose Nadeln erhalten. Ausbeute: 88,9%
  • Schmp.: 237 - 238ºC < aus Ethanol)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub5;ClN&sub2;O&sub3;
  • Berechnet: C 70,35; H 5,47; N 6,08
  • Gefunden: C 70,48; H 5,47; N 6,21
    • Beispiel 9
  • Durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 5 wurde N-[5,6-Dimethyl-4-(2-methylphenyl)-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff als farblose Nadeln erhalten.
  • Ausbeute: 71,0%
  • Schmp.: 232 - 234ºC (aus Aceton)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub0;F&sub2;N&sub2;O&sub3;
  • Berechnet: C 69,12; H 4,64; N 6,45
  • Gefunden: C 69,50; H 4,73; N 6,47
    • Beispiel 10
  • Durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 5 wurde N-[6-Chlor-4(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff als farblose Nadeln erhalten.
  • Ausbeute: 48,3%
  • Schmp.: 267 - 270ºC (aus Aceton)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub7;ClF&sub2;N&sub2;O&sub5;
  • Berechnet: C 59,21; H 3,52; N 5,75
  • Gefunden: C 59,14; H 3,58; N 5,71
    • Beispiel 11
  • Durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 5 wurde N-[4-(2-Chlorphenyl)-6,7-dimethyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff als farblose Prismen erhalten.
  • Ausbeute: 91,0%
  • Schmp.: 212 - 214ºC (aus Aceton-Hexan)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub7;ClF&sub2;N&sub2;O&sub3;
  • Berechnet: C 63,37; H 3,77; N 6,16
  • Gefunden: C 63,64; H 3,70; N 6,15
    • Beispiel 12
  • Durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 5 wurde N-[6,8-Difluor-4-(2-methylphenyl)-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl)-N'-(2,6-dimethylphenyl)harnstoff als farblose Kristalle erhalten.
  • Ausbeute: 84,1%
  • Schmp.: 221 - 222ºC (aus Aceton)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub0;F&sub2;N&sub2;O&sub3;
  • Berechnet: C 69,12; H 4,64; N 6,45
  • Gefunden: C 69,02; H 4,55; N 6,30
    • Beispiel 13
  • Durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 5 wurde N-[6,8-Difluor-4-(2-methylphenyl)-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff als farblose Nadeln erhalten.
  • Ausbeute: 81,9%
  • Schmp.: 229 - 221ºC (aus Ethanol)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub4;F&sub4;N&sub2;O&sub3;
  • Berechnet: C 62,45; H 3,19; N 6,33
  • Gefunden: C 62,47; H 3,11; N 6,36
    • Beispiel 14
  • Durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 5 wurde N-[6,8-Difluor-4-(2-methylphenyl)-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl)-N'-(2-isopropyl-6-methylphenyl)harnstoff als farblose Nadeln erhalten.
  • Ausbeute: 80,5%
  • Schmp.: 219 - 220ºC (aus Aceton)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub4;F&sub2;N&sub2;O&sub3;
  • Berechnet: C 70,12; H 5,23; N 6,06
  • Gefunden: C 70,17; H 5,26; N 6,06
    • Beispiel 15
  • Durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 5 wurde N-[6-Chlor-4-(2-fluorphenyl)-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl)-N'-(2-isopropyl-6 methylphenyl)harnstoff als farblose Prismen erhalten.
  • Ausbeute: 80,7%
  • Schmp.: 217 - 218ºC (aus Aceton-Hexan)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub2;ClFN&sub2;O&sub3; 1/3(CH&sub3;)&sub2;CO
  • Berechnet: C 67,04; H 5,00; N 5,79
  • Gefunden: C 67,25; H 4,90; N 5,85
    • Beispiel 16
  • Durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 5 wurde N-[2,4-Difluorphenyl)-N'-[6-methyl-4-(2-methylphenyl)-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl)harnstoff als farblose Prismen erhalten.
  • Ausbeute: 86,2%
  • Schmp: 213 - 214ºC (aus Aceton-Hexan)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub8;F&sub2;N&sub2;O&sub3;
  • Berechnet: C 68,57; H 4,32; N 6,66
  • Gefunden: C 68,44; H 4,36; N 6,56
    • Beispiel 17
  • Durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 5 wurde N-[7-Chlor-6-methyl-4-(2-methylphenyl)-3-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff als farblose Nadeln erhalten.
  • Ausbeute: 84,8%
  • Schmp.: 233 - 234ºC (aus Aceton)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub7;ClF&sub2;N&sub2;O&sub3;
  • Berechnet: C 63,37; H 3,77; N 6,16
  • Gefunden: C 63,54; H 3,62; N 6,15
    • Beispiel 18
  • Durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 5 wurde N-[4-(2-Chlorphenyl)-6-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff als farblose Prismen erhalten.
  • Ausbeute: 89,1%
  • Schmp.: 214 - 215ºC (aus Aceton-Hexan)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub5;ClF&sub2;N&sub2;O&sub3;
  • Berechnet: C 62,67; H 3,43; N 6,35
  • Gefunden: C 62,84; H 3,44; N 6,30
    • Beispiel 19
  • Einem Gemisch von 4-Acetoxy-3,5-dimethoxyzimtsäure (640 mg), Dimethylformamid (2 Tropfen) und Tetrahydrofuran (8 ml) wurde tropfenweise Oxalylchlorid (0,26 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und zum Entfernen des Lösungsmittels destilliert. Eine Lösung des Rückstands in Dichlormethan (5 ml) wurde tropfenweise einem Gemisch von 3-Amino-6-Chlor-7-methyl-4-(2-methylphenyl)-2H-1-benzopyran-2-on (600 mg), Triethylamin (0,34 ml) und Dichlormethan (10 ml) unter Eiskühlen zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und anschließend zum Entfernen des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester-Ethylether unter Erhalten von Kristallen (315 mg, 28,8%) behandelt. Die Kristalle wurden aus Aceton unter Erhalten blaßgelblicher Prismen von 3-(4-Acetoxy-3,5-dimethoxycinnamoylamino)-6-chlor-7-methyl-4-(2-methylphenyl)-2H-1-benzopyran-2-on umkristallisiert.
  • Schmp.: 248 - 250ºC
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub0;H&sub2;&sub6;ClNO7
  • Berechnet: C 65,75; H 4,78; N 2,56
  • Gefunden: C 65,72; H 4,80; N 2,57
    • Beispiel 20
  • Ein Gemisch von 3-Amino-6-chlor-7-methyl-4-(2-methylphenyl)-2H-benzopyran-2-on (297 mg), 3-Trifluormethylphenylisocyanat (374 mg) und Benzol (4 ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend zum Entfernen des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde aus Ethylether kristallisiert (220 mg, 45,3%). Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden aus Ethanol unter Erhalten farbloser Nadeln von N-[6-Chlor-7-methyl-4-(2-methylphenyl)-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl]-N'-(3-trifluormethylphenyl)-harnstoff umkristallisiert.
  • Schmp.: 203 - 205ºC
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub4;&sub8;ClF&sub3;N&sub2;O&sub3;
  • Berechnet: C 61,67; H 3,73; N 5,75
  • Gefunden: C 61,68; H 3,69; N 5,64
    • Beispiel 21
  • Durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 20 wurde N-(6,8-Dimethyl-2-oxo-4-phenyl-2H-1-benzopyran-3-yl)-N'-(3-trifluormethyl-1-phenyl)harnstoff als farblose Nadeln-erhalten.
  • Ausbeute: 53,4%
  • Schmp.: 245 - 246ºC (aus Aceton)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub1;&sub9;ClF&sub3;N&sub2;O&sub3;
  • Berechnet: C 66,37; H 4,23; N 6,19
  • Gefunden: C 66,33; H 4,15; N 6,17
    • Beispiel 22
  • Durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 5 wurde N-[6-Chlor-7-methyl-4-(2-methylphenyl)-2-oxo-2H-1-thiobenzopyran-3-yl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff als farblose Nadeln erhalten.
  • Ausbeute: 73,6%
  • Schmp.: 206 - 208ºC (aus Aceton-Hexan)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub7;ClF&sub2;N&sub2;O&sub2;S
  • Berechnet: C 61,21; H 3,64; N 5,95
  • Gefunden: C 61,21; H 3,64; N 5,91
    • Beispiel 23
  • Durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 19 wurde 3-(4-Acetoxy-3,5-dimethoxycinnamoylamino)-6,8-dimethyl-4-phenyl-2H-1-benzopyran-2-on als farblose Nadeln erhalten.
  • Ausbeute: 89,9%
  • Schmp.: 245 - 248ºC (aus Aceton-Hexan)
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub0;H&sub2;&sub7;NO&sub3;
  • Berechnet: C 70,16; H 5,30; N 2,73
  • Gefunden: C 69,82; H 5,36; N 2,62
    • Beispiel 24
  • Durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 5 wurde das u-Acetonsolvat von N-(4-Acetoxy-3,5-dimethoxyphenyl)-N'-[4-(2-chlorphenyl)-6-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl]harnstoff als farblose Nadeln erhalten.
  • Ausbeute: 73,4%
  • Schmp.: 238 - 240"C (aus Aceton)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub3;ClN&sub2;O&sub7; 1/2(CH&sub3;)&sub2;CO
  • Berechnet: C 62,02; H 4,75; N 5,08
  • Gefunden: C 62,17; H 4,78; N 5,04
    • Beispiel 25
  • Durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 5 wurde N-(4-Acetoxy-3,5-dimethoxyphenyl)-N'-[6,7-dimethyl-4-(2-methylphenyl)-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl]harnstoff als farblose Nadeln erhalten.
  • Ausbeute: 85,9%
  • Schmp.: 238 - 240ºC (aus Aceton-Hexan)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub7;
  • Berechnet: C 67,43; H 5,46; N 5,42
  • Gefunden: C 67,34; H 5,41; N 5,42
    • Beispiel 26
  • Durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 5 wurde N-(4-Acetoxy-3,5-dimethoxyphenyl)-N'-[6-chlor-7-methyl-4-(2-methylphenyl)-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl]harnstoff als farblose Nadeln erhalten. Ausbeute: 84,1%
  • Schmp.: 240 - 242ºC (aus Aceton-Hexan)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub5;ClN&sub2;O&sub7;
  • Berechnet: C 62,63; H 4,69; N 5,22
  • Gefunden: C 62,42; H 4,70; N 5,13
    • Beispiel 27
  • Durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 5 wurde N-(4-Acetoxy-3,5-dimethylphenyl)-N'-[6-chlor-7-methyl-4-(2-methylphenyl)-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl]harnstoff als farblose Nadeln erhalten.
  • Ausbeute: 58,7%
  • Schmp.: 240 - 242ºC (aus Ethanol-Chloroform)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub5;ClN&sub2;O&sub5;
  • Berechnet: C 66,60; H 4,99; N 5,55
  • Gefunden: C 66,78; H 5,10; N 5,55
    • Beispiel 28
  • Einem Gemisch von 2,4-Difluorphenylessigsäure (206 mg), Dimethylformamid (ein Tropfen) und Tetrahydrofuran (4 ml) wurde tropfenweise Oxalylchlorid (0,13 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und zum Entfernen des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst, welchem ein Gemisch von 3-Amino-6-chlor-7-methyl-4-(2-methylphenyl)-2H-1-benzopyran-2-on (300 mg), N,N-Dimethylanilin (0,13 ml) und Dichlormethan (5 ml) tropfenweise zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser, einer gesättigten, wäßrigen NaHCO&sub3;-Lösung und anschließend Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und zum Entfernen des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde der Kieselgelchromatographie unterzogen, wobei mit Hexan-Essigsäureethylester (3:1) eluiert wurde. Durch Abdestillieren des Lösungsmittelswurde 6-Chlor-3-(2,4-difluorphenylacetylamino)-7-methyl-4-(2-methylphenyl)-2H-1-benzopyran-2-on als Kristalle (256 mg, 56,5%) erhalten. Umkristallisation aus Ethanol ergab farblose Nadeln.
  • Schmp.: 159 - 160ºC
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub1;&sub8;ClF&sub2;NO&sub3;
  • Berechnet: C 66,16; H 4,00; N 3,09
  • Gefunden: C 66,09; H 4,14; N 3,12
    • Beispiel 29
  • Einem Gemisch von 3-Amino-6-chlor-7-methyl-4-(2-methylphenyl) -2H-1-benzopyran-2-on (300 mg), N,N-Dimethylanilin (0,13 ml) und Dichlormethan (4 ml) wurde tropfenweise 2,4-Difluorbenzoylchlorid (0,15 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;) Durch Abdestillieren des Lösungsmittels wurde 6-Chlor-3-(2,4-difluorbenzoylamino)-7-methyl-4-(2-methylphenyl)-2H-1-benzopyran-2-on als Kristalle (406 mg, 92,5%) erhalten. Umkristallisation aus Ethanol ergab farblose Prismen.
  • Schmp. : 195 - 196ºC
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub6;ClF&sub2;NO&sub3;
  • Berechnet: C 65,54; H 3,67; N 3,18
  • Gefunden: C 65,32; H 3,62; N 3,10
    • Beispiel 30
  • Durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 5 wurde N-(2,4-Difluorphenyl)-N'-[4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-2-oxo-2H-1-benzopyran3-yl]harnstoff als farblose Kristalle erhalten.
  • Ausbeute: 79,0%
  • Schmp.: 216 - 217ºC (aus Essigsäureethylester-Isopropylether)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub1;&sub9;F&sub3;N&sub2;C&sub3;
  • Berechnet: C 66,37; H 4,23; N 6,19
  • Gefunden: C 66,48; H 4,31; N 6,01
    • Beispiel 31
  • Durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 5 wurde N-[4-(3,5-Ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)-6-chlor-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl]-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff als farblose Nadeln erhalten. Ausbeute: 36,9%
  • Schmp.: 244 - 246ºC (aus Aceton)
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub0;H&sub2;&sub9;ClF&sub2;N&sub2;O&sub4;
  • Berechnet: C 64,92; H 5,27; N 5,05
  • Gefunden: C 64,92; H 5,11; N 5,06
    • Referenzbeispiel 1
  • Ein Gemisch von 5-Chlor-2-hydroxy-2'-methylbenzophenon(4,92 g), Malonsäurediethylester (4,80 g) und 1,8-Diazabicyclot5,4,0]-7undecen (DBU, 0,6 ml) wurde 2 Stunden auf 160ºC bis 170ºC erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch der Kieselgelchromatographie unterzogen, wobei mit Hexan-Essigsäureethylester (4:1) eluiert wurde und dadurch 6-Chlor-4-(2-methylphenyl)-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carbonsäureethylester (4,0 g, 58,5%) als Kristalle geliefert wurde. Umkristallisation aus Ethanol ergab farblose Prismen.
  • Schmp.: 97 - 98ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub5;ClO&sub4;
  • Berechnet: C 66,58; H 4,41
  • Gefunden: C 66,61; H 4,46
  • Die Verbindungen in Tabelle 2 wurden durch dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 erhalten. Tabelle 2 Struktur chemische Bezeichnung Tabelle 2 (Fortsetzung) Struktur chemische Bezeichnung Tabelle 2 (Fortsetzung) Struktur chemische Bezeichnung Tabelle 2 (Fortsetzung) Struktur chemische Bezeichnung
    • Referenzbeispiel 2
  • Ein Gemisch von 6-Chlor-4-(2-methylphenyl)-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carbonsäureethylester (3,0 g), 6N HCl (10 ml) und Essigsäure (15 ml) wurde 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Wasser wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt, wodurch 6-Chlor-4-(2-methylphenyl)-2-oxo-2H-1-benzopyrancarbonsäure (2,58 g, 93,8%) erhalten wurde. Umkristallisation aus Essigsäureethylester ergab farblose Platten.
  • Schmp.: 220 - 221ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub1;ClO&sub4;
  • Berechnet: C 64,88; H 3,52
  • Gefunden: C 65,01; H 3,54
  • Die Verbindungen in Tabelle 3 wurden durch dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 2 erhalten. Tabelle 3 Struktur chemische Bezeichnung Tabelle 3 (Fortsetzung) Struktur chemische Bezeichnung Tabelle 3 (Fortsetzung) Struktur chemische Bezeichnung Tabelle 3 (Fortsetzung) Struktur chemische Bezeichnung
    • Referenzbeispiel 3
  • Ein Gemisch von 2'-Chlor-2-hydroxy-4,5-dimethylbenzophenon (2,6 g), Malonsäurediethylester (3,2 g) und Kaliumfluorid (0,58 g) wurde 12 Stunden auf 170ºC bis 180ºC erhitzt und anschließend der Kieselgelchromatographie unterzogen, wobei mit Hexan-Essigsäureethylester (4:1) eluiert wurde und dadurch 4-(2-Chlorphenyl)-6,7-dimethyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carbonsäureethylester als Kristalle (1,55 g, 43,5%) erhalten wurde. Umkristallisation aus Ethanol ergab farblose Prismen.
  • Schmp.: 130 - 131ºC
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub7;ClO&sub4;
  • Berechnet: C 67,33; H 4,80
  • Gefunden: C 67,60; H 4,78
  • Die folgenden Verbindungen wurden durch dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 3 erhalten. 4-(2-Chlorphenyl)-6-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carbonsäureethylester, Schmp. 135 - 136ºC. 6-Chlor-4-(2-fluorphenyl)-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carbonsäureethylester, Schmp. 102 - 103ºC.
    • Referenzbeispiel 4
  • Ein Gemisch von 6-Chlor-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carbonsäureethylester (1,0 g), Dioxan (5 ml), Ethanol (5 ml) und 2N NaOH (12 ml) wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend durch Zusetzen von 2N HCl auf pH 2 eingestellt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, welchem Wasser unter Erhalten von 6-Chlor-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure als Kristalle zugesetzt wurde. Umkristallisation aus Aceton ergab farblose Prismen (0,54 g, 58,1%).
  • Schmp.: 235 - 236ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub3;ClO&sub6;
  • Berechnet: C 59,93; H 3,63
  • Gefunden: C 59,96; H 3,65
    • Referenzbeispiel 5
  • 1) Einem Gemisch von 4-(2-Methylphenyl)-6,7-dimethyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure (1,54 g), DPPA (1,65 g) und tert-Butanol (20 ml) wurde tropfenweise Triethylamin (0,7 ml) unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Gemisch zum Entfernen des Lösungsmittels destilliert und der Rückstand, dem Wasser zugesetzt wurde, wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zum Entfernen des Lösungsmittels destilliert, wodurch 3-tert-Butyloxycarbonylamino-4-(2-methylphenyl)-6,7-dimethyl-2H-1-benzopyran-2-on als Kristalle (1,6 g, 84,7%) erhalten wurde. Umkristallisation aus Ethanol ergab farblose Prismen.
  • Schmp.: 205 - 206ºC
  • Elementaranalyse für C23H25N04
  • Berechnet: C 72,80; H 6,64; N 3,69
  • Gefunden: C 72,34; H 6,70; N 3,48
  • 2) Einer Lösung von 3-tert-Butyloxycarbonylamino-4-(2-methylphenyl)-6,7-dimethyl-2H-1-benzopyran-2-on (1,6 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde tropfenweise Trifluoressigsäure (5 ml) unter Eiskühlen zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten unter Eiskühlen und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und zum Entfernen des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde durch Zusetzen einer gesättigten wäßrigen NaHCO3-Lösung neutralisiert, wodurch 3-Amino-4-(2-methylphenyl)-6,7-dimethyl-2H-1-benzopyran-2-on als Kristalle (1,13 g, 95,8%) geliefert wurde. Umkristallisation aus Methanol-Chloroform ergab farblose Prismen.
  • Schmp. : 229 - 230ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;NO&sub2;
  • Berechnet: C 77,40; H 6,13; N 5,01
  • Gefunden: C 77,62; H 6,18; N 4,99
  • Die folgenden Verbindungen wurden durch dasselbe Verfahren wie in Referenzbeispiel 5 erhalten.
  • 3-tert-Butyloxycarbonylamino-6-chlor-7-methyl-4-(2-methylphenyl)-2H-1-benzopyran-3-on, Schmp. 183 - 185ºC.
  • 3-Amino-6-chlor-7-methyl-4-( 2-methylphenyl)-2H-1-benzopyran-3-on, Schmp. 212 - 213ºC
  • 3-tert-Butyloxycarbonylamino-6,7-dimethyl-4-phenyl-2H-1-benzopyran-3-on, Schmp. 162 - 165ºC
  • 3-Amino-6,7-dimethyl-4-phenyl-2H-1-benzopyran-3-on, Schmp. 162 - 163ºC.
    • Referenzbeispiel 6
  • Einem Gemisch von 5-Chlor-4,2'-dimethyl-2-mercaptobenzophenon (4,0 g), Triethylamin (2,43 g) und Dichlormethan (40 ml) wurde tropfenweise Malonsäureethylesterchlorid (2,61 g) unter Eiskühlen zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten unter Eiskühlen gerührt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und zum Entfernen des Lösungsmittels destilliert. Die ölige Substanz wurde in Benzol (40 ml) gelöst, welchem DBU (0,44 ml) zugesetzt wurde.
  • Das Gemisch wurde eine Stunde zum Rückfluß erhitzt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der sich daraus ergebende Rückstand der Kieselgelchromatographie unterzogen, wobei mit Hexan-Ethylether (5:1) eluiert wurde. Das Eluat wurde zum Entfernen des Lösungsmittels destilliert, wodurch 6-Chlor-7-methyl-4-(2-methylphenyl)-2-oxo-2H-1-thiobenzopyran-3-carbonsäureethylester als Kristalle (1,25 g, 23,2%) geliefert wurde. Umkristallisation aus Isopropylether ergab blaßgelbe Platten.
  • Schmp.: 139 - 140ºC
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub7;ClO&sub3;S
  • Berechnet: C 64,42; H 4,60
  • Gefunden: C 64,33; H 4,56
    • Referenzbeispiel 7
  • Ein Gemisch von 6-Chlor-4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carbonsäureethylester (2,0 g), 2N NaOH (11 ml) und Ethanol (20 ml) würde 10 Minuten auf 70 ºC erhitzt. Anschließend wurde das Gemisch mit 2N HCl angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;) und anschließend wurde das Lösungsmittel unter Erhalten von 6-Chlor-4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure als Pulver (1,3 g, 69,1%) entfernt.

Claims (23)

1. Chromenderivat der Formel (I)
worin jeder Ring A und B
einen bis vier Substituenten besitzen kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das durch ein bis fünf Halogenatome substituiert sein kann, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, das durch ein bis fünf Halogenatome substituiert sein kann, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, das durch ein bis fünf Halogenatome substituiert sein kann, einer Nitrogruppe, einer Carboxylgruppe, einer durch eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe veresterten Carboxylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub3;-Acyloxy-, Hydroxyl- und einer C&sub1;&submin;&sub3;-Acylgruppe besteht; X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom ist, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder H&sub2; ist, Z eine Bindung ist, -NH- oder eine gesättigte C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylen- oder eine ungesättigte C&sub2;&submin;&sub5;-Alkylengruppe ist und R ein C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl mit gerader, verzweigter oder cyclischer Kette, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl oder eine C&sub7;&submin;&sub1;&sub6;-Aralkylgruppe, die durch einen bis fünf Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das C&sub1;&submin;&sub6; ein bis fünf Halogenatome substituiert sein kann, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, das durch ein bis fünf Halogenatome substituiert sein kann, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, das durch ein bis fünf Halogenatome substituiert sein kann, einer Nitrogruppe, einer Carboxylgruppe, einer durch eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe veresterten Carboxylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub3;-Acyloxy-, Hydroxylund einer C&sub1;&submin;&sub3;-Acylgruppe besteht, oder sein Salz.
2. Verbindung von Anspruch 1, in welcher der Ring A durch einen oder zwei Substituenten aus einem Halogenatom und/oder einer gerad- oder verzweigtkettigen Niederalkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
3. Verbindung von Anspruch 1, in welcher der Ring A durch einen oder zwei Substituenten aus Chlor, Methyl, Ethyl und/oder i-Propyl substituiert ist.
4. Verbindung von Anspruch 1, in welcher der Ring B durch einen bis drei Substituenten aus einem Halogenatom, einer geradoder verzweigtkettigen Niederalkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen und/oder eine Hydroxygruppe substituiert ist.
5. Verbindung von Anspruch 1, in welcher der Ring B durch einen bis drei Substituenten aus Chlor, Methyl, t-Butyl und/oder Hydroxy substituiert ist.
6. Verbindung von Anspruch 1, in welcher Z -NH- ist und R eine Phenylgruppe ist, die durch einen bis drei Substituenten aus einem Halogen, einer gerad- oder verzweigtkettigen Niederalkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, einer gerad- oder verzweigtkettigen Niederalkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und/oder einer Acyloxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
7. Verbindung von Anspruch 1, in welcher Z -NH- ist und R eine Phenylgruppe ist, die durch einen bis drei Substituenten aus Chlor, Fluor, Methyl, Methoxy und/oder Acetoxy substituiert ist.
8. Verbindung von Anspruch 1, in welcher X ein Sauerstoffoder Schwefelatom ist und Y ein Sauerstoffatom ist.
9. Verbindung von Anspruch 1, die N-[6-Chlor-4-(2-methylphenyl)-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl]-N'-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff ist.
10. Verbindung von Anspruch 1, die N-[(2,4-Difluorphenyl)-N'-[6-isopropyl-4-(2-methylphenyl)-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl]harnstoff ist.
11. Verbindung von Anspruch 1, die N-[(2,4-Difluorphenyl)-N'[4-(2-methylphenyl)-6,7-dimethyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl]-harnstoff ist.
12. Verbindung von Anspruch 1, die N-[6-Chlor-7-methyl-4-(2-methylphenyl)-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl]-N'-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff ist.
13. Verbindung von Anspruch 1, die N-[4-(2-Chlorphenyl)-6,7dimethyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl]-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff ist.
14. Verbindung von Anspruch 1, die N-[7-Chlor-6-methyl-4-(2-methylphenyl)-3-oxo-2H-I-benzopyran-3-yl]-N'-(2,4-difluorphenyl)-harnstoff ist.
15. VerbindungvonAnspruch1,dieN-[4-Acetoxy-3,5-dimethoxyphenyl)-N'-[4-(2-chlorphenyl)-6-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl]-harnstoff ist.
16. Verbindung von Anspruch 1, die N-[4-Acetoxy-3,5-dimethoxyphenyl)-N'-[6,7-dimethyl-4-(2-methylphenyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl]-harnstoff ist.
17. Verbindung von Anspruch 1, die N-[4-Acetoxy-3,5-dimethoxyphenyl)-N'-[6-chlor-7-methyl-4-(2-methylphenyl)-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl]-harnstoff ist.
18. Verbindung von Anspruch 1, die N-[4-Acetoxy-3,5-dimethylphenyl)-N'-[6-chlor-7-methyl-4-(2-methylphenyl)-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl]-harnstoff ist.
19. Hemmzusammensetzung für Acyl-CoA : Cholesterin-Acyltransferase, die eine wirksame Hemmenge eines Chromenderivats der Formel (I) in Anspruch 1 oder seines Salzes und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder eine Arzneimittelgrundlage umfaßt.
20. Zusammensetzung von Anspruch 19, die eine in einem der Ansprüche 2 - 18 beanspruchte Verbindung umfaßt.
21. Verfahren zur Herstellung eines Chromenderivats der Formel (I)
gemäß Anspruch 1, welches das
1) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
oder ihres Salzes mit einer Verbindung der Formel (III)
R-NH&sub2; (III)
oder ihrem Salz unter Erhalten einer Verbindung der Formel (I), in der z -NH- ist, oder ihres Salzes;
2) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV)
oder ihres Salzes mit einer Verbindung der Formel (V)
R-NCO (V)
oder ihrem Salz unter Erhalten einer Verbindung (I), in der Z - NH- ist, oder ihres Salzes;
3) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV) oder ihres Salzes mit einer Verbindung der Formel (VI)
R-Z¹-COOH (VI)
oder ihrem reaktionsfähigen Derivat unter Erhalten einer Verbindung der Formel (I), in der Z eine Bindung oder eine gesättigte C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylen- oder eine ungesättigte C&sub2;&submin;&sub5;-Alkylengruppe ist, oder ihres Salzes; oder
4) Reduzieren einer Verbindung der Formel (I), in der Z eine ungesättigte C&sub2;&submin;&sub5;-Alkylengruppe ist, oder ihres Salzes unter Erhalten der entsprechenden Verbindung (I), in der z eine gesättigte C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylengruppe ist, oder ihres Salzes umfaßt, wobei die Symbole in den Formeln (II), (III), (IV), (V) und (VI) dieselben Bedeutungen besitzen, wie diejenigen in der Formel (I), außer daß Z¹ eine Bindung oder eine gesättigte C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylenoder eine ungesättigte C&sub2;&submin;&sub5;-Alkylengruppe ist.
22. Verwendung eines in einem der Ansprüche 1-18 definierten Chromenderivats oder seines Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels zum Verhüten oder Behandeln von Hypercholesterinämie, Arteriosklerose und dadurch verursachten Krankheiten.
23. Verwendung eines in einem der Ansprüche 1-18 definierten Chromenderivats oder seines Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels zum Verhüten oder Behandeln von Störungen oder Krankheiten die mit Acyl-CoA : Cholesterin-Acyltransferase zusammenhängen.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69110828T2 (de) * 1990-10-16 1995-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd Heterozyklische Aminderivate, deren Herstellung und deren Verwendung.
ES2125325T3 (es) * 1992-01-23 1999-03-01 Pfizer Derivados de 4-fenil-3-(heteroarilureido)-1,2-dihidro-2-oxoquinolina como agentes antihipercolesterolemicos y antiateroscleroticos.
ATE161530T1 (de) * 1992-09-04 1998-01-15 Takeda Chemical Industries Ltd Kondensierte heterozyklische verbindungen, deren herstellung und verwendung
US5565472A (en) * 1992-12-21 1996-10-15 Pfizer Inc. 4-aryl-3-(heteroarylureido)-1,2-dihydro-2-oxo-quinoline derivatives as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents
TW263498B (de) * 1993-11-10 1995-11-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5750870A (en) * 1994-06-17 1998-05-12 Agritope, Inc. Plant genetic transformation methods and transgenic plants
TW200524588A (en) * 2003-09-22 2005-08-01 Nippon Shinyaku Co Ltd Hair restorer

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD154402A1 (de) * 1980-12-15 1982-03-17 Fred Walkow Diazoniumsalze enthaltendes diazotypiematerial
US4387105A (en) * 1982-01-26 1983-06-07 American Cyanamid Company Methods of treating atherosclerosis with dialkylureas and dialkylthioureas
US4659657A (en) * 1982-12-24 1987-04-21 Bayer Aktiengesellschaft Chromogenic and fluorogenic esters for photometric or fluorimetric determination of phosphatases or sulphatases
FR2562893B1 (fr) * 1984-04-12 1986-06-27 Lipha Derives de l'hydroxy-4-2h-1-benzothiopyran-2-one, leurs preparations et applications dans le domaine rodenticide
GB2168696B (en) * 1984-12-21 1989-01-11 Boehringer Biochemia Srl Fluoro coumarins as antilymphoedema agents

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