DE68920796T2

DE68920796T2 - Chinolinderivate, ihre Herstellung und Verwendung.

Info

Publication number: DE68920796T2
Application number: DE68920796T
Authority: DE
Inventors: Hitoshi Ikeda; Kanji Meguro
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-07-12
Filing date: 1989-07-11
Publication date: 1995-07-06
Anticipated expiration: 2009-07-12
Also published as: DK345989A; CA1333068C; NO177300B; AU3802589A; FI893361A; EP0354994B1; EP0354994A3; FI93353B; DK345989D0; US5254565A; KR900001656A; IL90815A0; AU616542B2; EP0354994A2; HUT52059A; FI893361A0; PT91121A; NZ229911A; PT91121B; NO177300C

Description

1. Gebiet der Erfindung

Diese Erfindung bezieht sich auf Chinolinderivate, welche eine ausgezeichnete Hemmwirkung gegen Acyl-CoA : Cholesterinacyltransferase (ACAT) besitzen. Die Verbindungen dieser Erfindung hemmen die Absorption von Cholesterin über den Darmtrakt eines Säugers und halten auch die Anreicherung van Cholesterinestern an der Arterienwand zurück und sind dementsprechend als Wirkstoff zum Verhindern und Behandeln von Hypercholesterinämie, Arteriosklerose und verschiedenen dadurch verursachten Erkrankungen (z. B. ischämischen Herzerkankungen wie etwa Herzinfarkt, zerebrale Durchblutungsstörungen wie etwa Hirninfarkt, Schlaganfall usw.) nützlich.

2. Beschreibung des Standes der Technik

In der Beschreibung des US Patents Nr. 3 862 152 werden spezifisch 6-Chlor-4-phenyl-3-(3-phenylureido]chinolin (Verbindung A), 6-Chlor-3-[3-(4-chlorphenyl)ureido]-4-phenylchinolin (Verbindung B) und 3-(3-Benzylureido)-6,7-dimethoxy-4-phenylchinolin (Verbindung C) angeführt, welche eine Antiulkuswirkung besitzen.
Ferner ist von 6-Chlor-3-phenyl(oder p-Chlorphenyl)acetamido-4- phenylchinolin bekannt, daß es als Antitrichomonas- oder Antiulkusmittel wirksam ist (siehe US Patent Nr. 3 798 226).
Es gibt keinen Bericht und keine Beschreibung, daß die vorgenannten Verbindungen eine pharmakologische Aktivität besitzen, die als Wirkstoff für Arteriosklerose nützlich ist, wie etwa eine ACAT-hemmende Aktivität und eine Blutcholesterin-erniedrigende Aktivität, und diese Punkte sind bis jetzt nicht untersucht worden.
Deshalb ist es nicht bekannt gewesen, daß die Verbindungen A, B und C und ihre analogen Verbindungen als Wirkstoff für Arteriosklerose nützlich sind.
Die Erfinder dieser Erfindung untersuchten die physiologischen Aktivitäten der vorgenannten Verbindungen A, B und C und ihrer analogen Verbindungen und fanden, daß bekannte Verbindungen, wie etwa Verbindung B usw., und neue Verbindungen, die in den vorgenannten Veröffentlichungen nicht konkret beschrieben sind, eine starke ACAT-Hemmaktivität besitzen und als Wirkstoff für Arteriosklerose nützlich sind.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Diese Erfindung bezieht sich auf
(1) die Verwendung eines Chinolinderivats der allgemeinen Formel:
worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Aralkylgruppe ist, in und n 0 oder 1 sind und jeder der Ringe A, B und C (einen) Substituenten besitzen kann oder seines Salzes,
zur Herstellung eines Arzneimittels zum Hemmen von Acyl-CoA : Cholesterinacyltransferase oder Verhindern und Behandeln von Störungen oder Erkrankungen, die mit Acyl-CoA : Cholesterinacyltransferase verbunden sind;
(2) ein neues Chinolinderivat der Formel (I), worin m 1 ist; oder m 0 ist und der Ring B (einen) Substituenten besitzt; oder m 0 ist, der Ring B keinen Substituenten besitzt und der Ring C mit einem Fluoratom (Fluoratomen) substituiert ist, mit anderen Worten im Fall von m = 1 kann jeder der Ringe A, B und C (einen) Substituenten besitzen, und im Fall von m = 0 kann jeder der Ringe A und C (einen) Substituenten besitzen und Ring B besitzt (einen) Substituenten, oder Ring C ist mit einem Fluoratom (Fluoratomen) substituiert, wenn Ring B keinen Substituenten besitzt, oder sein Salz; und
(3) ein Verfahren zur Herstellung des vorstehend in (2) angeführten neuen Chinolinderivats und seines Salzes.

BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORM

Vorzugsweise sind die Alkylgruppen für R in der Formel (I) gerade oder verzweigtkettige mit 1 - 8 Kohlenstoffatomen, wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec- Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und dergleichen.
Vorzugsweise sind die Aralkylgruppen für R Phenylalkylgruppen mit 7 - 9 Kohlenstoffatomen, wie etwa Benzyl, 1-Phenylethyl, 2- Phenylethyl, 2-Phenylpropyl, 3-Phenylpropyl und dergleichen, in denen der Benzolring (einen) Substituenten besitzen kann, die den nachstehend angeführten der Ringe A, B oder C ähnlich sind. Und weiter kann R Heteroarylalkylgruppen mit 5 - 8 Kohlenstoffatomen sein, die einen Heteroring wie etwa Thiophen, Furan oder Pyridin anstelle des Benzolrings der vorgenannten Phenylalkylgruppe besitzen. Ein bevorzugtes Beispiel für R ist ein Wasserstoffatom.
Das Symbol n ist 0 oder 1 und vorzugsweise ist n 0.
Jeder der Ringe A, B und C kann (einen) Substituenten besitzen. Beispiele der Substituenten sind ein Halogenatom, eine gegebenenfalls halogenierte Niederalkylgruppe, eine gegebenenfalls halogenierte Niederalkoxygruppe, eine gegebenenfalls halogenierte Niederalkylthiogruppe, Nitrogruppe, eine gegebenenfalls veresterte Carboxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Acyloxy-(z. B. Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy usw.) und eine C&sub1;&submin;&sub3;-Acylgruppe (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl usw.). Das Halogenatom in diesen Gruppen kann ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom sein.
Die gegebenenfalls halogenierte Niederalkylgruppe kann gerade oder verzweigtkettige Niederalkylgruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen sein, und diese Niederalkylgruppen können mit zwei bis fünf Halogenatomen substituiert sein, wie etwa Methyl, Chlormethyl, Difluormethyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, 2- Bromethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Pentafluorethyl, Propyl, 3,3,3- Trifluorpropyl, Isopropyl, 2-Trifluormethylethyl, Butyl, 4,4,4- Trifluorbutyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, 5,5,5-Trifluorpentyl, 4-Trifluormethylbutyl, Hexyl, 6,6,6-Trifluorhexyl oder 5-Trifluormethylpentyl.
Die gegebenenfalls halogenierte Niederalkoxygruppe und die gegebenenfalls halogenierte Niederalkylthiogruppe können diejenigen sein, welche durch die Kombination der vorgenannten Niederalkylgruppe oder halogenierten Niederalkylgruppe und einem Sauerstoffatom oder einem Schwefelatom gebildet werden.
Die gegebenenfalls veresterten Carboxygruppen können Carboxygruppen sein, die durch Alkyl mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec- Butyl, tert-Butyl, Pentyl oder Hexyl, verestert sind.
Der (die) Substituent(en) an den Ringen A, B und C können sich an jeder Stellung jedes Rings befinden, und diese Substituenten können gleich oder verschieden sein, und die Zahl des (der) Substituenten kann 1 bis 4 sein. Die geeignete(n) Stellung(en) des (der) Substituenten sind die 6- und/oder 8-Stellung des Chinolinkerns für den Ring A, die 2-Stellung für den Ring B und die 2- und/oder 4-Stellung für den Ring C. Der (die) geeignete(n) Substituent(en) am Ring C können ein Chlor- oder Fluoratom (-atome) sein, und ein 2,4-difluor-substituierter Ring C ist besonders bevorzugt.
Die Salze des Chinolinderivats (I) können die Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie etwa Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Zitronensäure oder Weinsäure, oder das Salz mit einem Alkalimetall oder Erdalkalimetall, wie etwa Natrium, Kalium oder Calcium, sein.
Repräsentative Beispiele der Chinolinderivate der allgemeinen Formel (I) sind die folgenden Verbindungen.
(i) Chinolinderivate der allgemeinen Formel (Ia):
worin R² und R³ gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe sind, und ihre Salze.
Die Halogenatome für R² und R³ können Chlor, Brom oder Fluor sein. Die C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen für R² und R³ können Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl usw. sein. Bevorzugte Beispiele für R² sind Chlor, Methyl, Ethyl und Isopropyl, und bevorzugte Beispiele für R³ sind Chlor und Methyl.
(ii) Chinolinderivate der allgemeinen Formel (Ib):
worin R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe sind und R³ dieselbe, vorstehend definierte Bedeutung besitzt, und ihre Salze.
Die C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen für R&sup4; und R&sup5; können dieselben, vorstehend für R³ angeführten sein. Vorzugsweise sind R&sup4; und R&sup5; beide Methyl.
Das Chinolinderivat der allgemeinen Formel (I) und sein Salz kann zum Beispiel durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (IIa):
oder ihres Salzes mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IIIb):
oder ihrem Salz,
worin Q² -NCO ist, wenn Q¹ - H ist oder
Q² -NH&sub2; ist, wenn Q¹ -NCO oder
ist,
R¹ eine Alkyl- oder Aralkylgruppe ist,
X ein Halogenatom ist, und die anderen Symbole dieselben, vorstehend definierten Bedeutungen besitzen.
Die Alkyl- und Aralkylgruppen für R¹ können die für R vorstehend angeführten sein. Das Halogenatom für X kann Cl oder Br sein.
Das Folgende zeigt genauere Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I). [Verfahren Ä] [Die Symbole in den Formeln besitzen dieselben Bedeutungen wie vorstehend] [Verfahren B] (im Fall von R = H) Azidierung Erhitzen [Die Symbole in den Formeln besitzen dieselben Bedeutungen wie vorstehend] [Verfahren C] (im Fall von R # H) [Die Symbole in den Formeln besitzen dieselben Bedeutungen wie vorstehend] [Verfahren D] [Die Symbole in den Formeln besitzen dieselben Bedeutungen wie vorstehend]
Die vorgenannten Verbindungen (IIa), (IIIb) und (II) - (VIII) können in Form eines Salzes derselben, wie zuvor für die Verbindung (I) angeführt, verwendet werden.

[Verfahren A]

Die Verbindung (I) und ein Salz derselben können durch Umsetzen eines 3-Aminochinolinderivats (II) oder seines Salzes mit einem Isocyanatester (III) hergestellt werden.
Diese Reaktion wird üblicherweise in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Das zu verwendende Lösungsmittel kann jedes inerte Lösungsmittel sein, zum Beispiel Ether, wie etwa Ethylether, Diisopropylether, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Dioxan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie etwa Benzol, Toluol und Xylol; Ester, wie etwa Essigsäuremethylester und Essigsäureethylester; Ketone, wie etwa Aceton und Methylethylketon; Pyridin; N,N-Dimethylformamid und dergleichen. Die Reaktion wird üblicherweise bei etwa 0ºC - 150ºC, vorzugsweise bei etwa 15ºC - 120ºC, durchgeführt.
Die Menge der zu verwendenden Verbindung (III) ist üblicherweise 1 - 5 Äquivalente und vorzugsweise etwa 1 - 3 Äquivalente auf die Verbindung (II). Die Reaktionszeit beträgt üblicherweise 5 - 70 Stunden und vorzugsweise 10 - 30 Stunden, obschon sie mit der Art der Ausgangsmaterialien und zu verwendenden Lösungsmittel, Reaktionstemperatur usw. schwankt.

[Verfahren B]

Die Verbindung (I), worin R ein Wasserstoffatom ist, kann durch Azidieren einer Chinolin-3-carbonsäure (IV) unter Liefern einer Verbindung (V), ihr Erhitzen unter Liefern eines 3-Isocyanatochinolins (VI) und schließlich Umsetzen der auf diese Weise erhaltenen Verbindung (VI) mit einem Amin (VII) hergestellt werden.
Jedes bekannte Verfahren zum Überführen einer Carbonsäure in ein Säureazid kann im ersten Schritt dieses Verfahrens angewandt werden. Zum Beispiel kann die Verbindung (IV) durch Verwenden von Diphenylphosphorylazid (DPPA) als Azidierungsmittel in eine Verbindung (V) überführt werden. Diese Reaktion kann üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel, wie etwa in dem vorstehenden Verfahren A verwendet, durchgeführt werden. Die Reaktion kann in Anwesenheit einer Base, wie etwa Triethylamin, Tributylamin oder N-Methylmorpholin, ausgeführt werden. Die Reaktion wird normalerweise bei etwa 0ºC - 50ºC, vorzugsweise bei etwa 10ºC - 40ºC, durchgeführt. Die zu verwendende Menge DPPA beträgt üblicherweise 1 - 2 Äquivalente, vorzugsweise etwa 1 - 1,5 Äquivalente, auf die Verbindung (IV). Auf diese Weise hergestellte Verbindung (V) wird üblicherweise durch Erhitzen ohne Isolieren in das Isocyanatochinolin (VI) überführt, obschon die Verbindung (V) durch ein herkömmliches Verfahren isoliert und gereinigt werden kann. Diese Überführungsreaktion wird vorzugsweise in einem für die Azidierung verwendeten Lösungsmittel durchgeführt. Die Überführungsreaktion wird durch Erhitzen auf üblicherweise etwa 60ºC - 150ºC, vorzugsweise bei etwa 80ºC - 120ºC, durchgeführt.
Auf diese Weise hergestellte Verbindung (VI) wird durch ein bekanntes Verfahren isoliert oder in Form eines Reaktionsgemischs ohne Isolieren mit einer Verbindung (VII) unter Ergeben einer Zielverbindung (I), worin R ein Wasserstoffatom ist, umgesetzt. Die Reaktion mit einer Verbindung (VII) kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, das dem in Verfahren A verwendeten ähnlich ist. Die Reaktion wird üblicherweise bei etwa 20ºC - 130ºC, vorzugsweise bei etwa 60ºC - 120ºC, durchgeführt. Die Menge der zu verwendenden Verbindung (VII) beträgt üblicherweise etwa 1 - 3 Äquivalente, vorzugsweise etwa 1 - 2 Äquivalente, auf Verbindung (VI). Die Reaktionszeit ist nicht eingeschränkt, so fern das Ziel der Reaktion erreicht wird.

[Verfahren C]

Die Zielverbindung (I), worin R kein Wasserstoffatom ist, kann ebenfalls nach Verfahren C hergestellt werden.
Dieses Verfahren wird zuerst durch Umsetzen einer Ausgangsverbindung (II), worin R kein Wasserstoffatom ist, mit einer Verbindung der Formel COX&sub2; oder CX&sub3;OCOX (worin die Symbole die vorstehenden Bedeutungen besitzen) zum Beispiel Phosgen oder Chlorkohlensäuretrichlormethylester (Phosgendimer) unter Ergeben einer Verbindung (VIII) ausgeführt. Diese Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, das den in Verfahren A verwendeten ähnlich ist. Die Reaktion kann nötigenfalls in Anwesenheit einer Base, wie etwa Triethylamin, Tributylamin, N- Methylmorpholin, Pyridin oder Chinolin, durchgeführt werden. Die Reaktion kann üblicherweise bei etwa 0ºC - 60ºC, vorzugsweise bei etwa 10ºC bis 40ºC, durchgeführt werden. Im Fall, wo Phosgen, Chlorkohlensäuretrichlormethylester oder dergleichen verwendet wird, beträgt die Menge dieser Reagenzien üblicherweise etwa 1 - 6 Äquivalente, vorzugsweise etwa 2 - 5 Äquivalente Phosgen auf die Verbindung (II), worin R kein Wasserstoffatom ist.
Die auf diese Weise hergestellte Verbindung (VIII) wird durch ein bekanntes Mittel isoliert oder in Form eines Reaktionsgemisches ohne Isolieren mit einer Verbindung (VII) unter Ergeben einer Verbindung (I), worin R kein Wasserstoffatom ist, umgesetzt. Diese Reaktion kann auch in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, das dem im vorstehenden Verfahren A verwendeten ähnlich ist. Die Reaktion kann nötigenfalls in Anwesenheit einer in dem vorstehenden Verfahren zum Herstellen der Verbindung (VIII) angeführten Base beschleunigt werden. Die Reaktion kann üblicherweise bei etwa 20ºC - 150ºC, vorzugsweise bei etwa 60ºC - 120ºC, durchgeführt werden. Und weiter kann 4-Dimethylaminopyridin dem Reaktionsgemisch zum Beschleunigen der Reaktion zugesetzt werden.

[Verfahren D]

Die Zielverbindung (I), worin m = 1, nämlich die Verbindung (Id), kann durch Oxidieren einer Zielverbindung (I), worin in = 0, nämlich die Verbindung (Ic), hergestellt werden. Diese Reaktion kann durch Verwenden von Wasserstoffperoxid oder einer organischen Persäure, wie etwa Perameisensäure, Peressigsäure, Pertrifluoressigsäure, Perbenzoesäure oder m-Chlorperbenzoesäure, durchgeführt werden. Obschon die Reaktionsbedingungen von der Art des zu verwendenden Oxidationsmittels abhängen, kann die Reaktion in einem Lösungsmittel, wie etwa Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure und deren wäßrige Lösungen, Chloroform, Dichlormethan usw., üblicherweise bei etwa 10ºC - 100ºC, vorzugsweise bei etwa 20ºC - 80ºC, durchgeführt werden. Die zu verwendende Menge Oxidationsmittel beträgt etwa 1 - 10 Mol, vorzugsweise etwa 1 - 5 Mol, auf 1 Mol der Verbindung (IC).
Unter den in den vorstehenden Verfahren A - D erhaltenen Verbindungen (I) kann eine Verbindung mit (einer) Niederalkoxygruppen in den Ringen A, B oder C nötigenfalls durch Umsetzen mit Bortribromid oder dergleichen in eine Verbindung mit Hydroxygruppen überführt werden. Diese Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol usw.) bei etwa -20ºC - 80ºC, vorzugsweise etwa 0ºC - 30ºC, durchgeführt. Die zu verwendende Menge Bortribromid beträgt etwa 1 - 10 Äquivalente, vorzugsweise etwa 1 - 5 Äquivalente, auf eine Niederalkoxygruppe.
Wenn die durch die vorstehenden Verfahren hergestellten Verbindungen (I) eine veresterte Carboxygruppe oder Acyloxygruppe in einem der Ringe A, B und C enthalten, können diese Gruppen erforderlichenfalls durch Hydrolyse in eine Carboxy- bzw. Hydroxygruppe überführt werden. Die Hydrolysereaktion kann üblicherweise mit einem Alkalimetall oder Erdalkalimetallhydroxid, wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, in Anwesenheit eines Lösungsmittels (z. B. ein Alkohol, wie etwa Methanol, Ethanol oder Propanol oder dergleichen) ausgeführt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt etwa 0ºC - 100ºC, vorzugsweise etwa 20ºC - 80ºC.
Die in den vorstehenden Verfahren erhaltenen Zielverbindungen (I) können durch ein bekanntes Verfahren zum Isolieren und zur Reinigung (z. B. Kondensation, Lösungsmittelextraktion, Säulenchromatographie, Umkristallisation usw.) isoliert und gereinigt werden.
Wenn eine Verbindung (I) mit (einem) basischen Stickstoffatom(en) in freier Form erhalten wird, oder (und) wenn (eine) säure Gruppe(n) wie etwa eine Carboxygruppe in dem Molekül in freier Form vorliegen, können ihre Salze durch ein herkömmliches Verfahren gebildet werden. Wenn weiter eine Verbindung (I) als Salz erhalten wird, kann sie durch ein herkömmliches Verfahren in ihre freie Form überführt werden.
Die Verbindungen (I) besitzen eine ausgezeichnete Hemmwirkung auf Acyl-CoA : Cholesterinacyltransferase (ACAT), und ihre akute Toxizität und die Toxizität durch wiederholte Verabreichung sind niedrig.
Es ist bekannt, daß ACAT ein Enzym ist, das mit der Veresterung von Cholesterin mit höheren Fettsäuren in Zellen in Bezug steht und bei der Absorption von Cholesterin durch den Dünndarm und der Cholesterinesteranreicherung in den Zellen eine wichtige Rolle spielt. Demgemäß können ACAT-Hemmer die Absorption von Cholesterin aus der Nahrung durch den Darmtrakt hemmen, den Anstieg des Cholesterinblutwerts zurückhalten, die Cholesterinesteranreicherung in den Zellen der arteriosklerotischen Läsion zurückhalten und daher den Atherosklerosefortschritt verhindern.
Die Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung sind als sicherer Wirkstoff zum Verhindern und Behandeln von Hypercholesterinämie, Atherosklerose und dadurch verursachten Erkrankungen (z. B. ischämische Herzkrankheiten wie etwa Herzinfarkt, zerebrale Durchblutungsstörungen wie etwa Hirninfarkt, Hirnschlag usw.) in Säugern (z. B. Maus, Ratte, Hamster, Kaninchen, Katze, Hund, Pferd, Rind, Schaf, Affe, Mensch usw.) nützlich.
Wenn eine durch die allgemeine Formel (I) dargestellte Verbindung als Arzneimittel für die vorstehenden Erkrankungen verwendet wird, kann sie oral oder parenteral in Form eines Pulvers, Granulats, Tablette, Kapsel, Injektion usw. verabreicht werden, welche durch Mischen mit einem gegebenenfalls pharmazeutisch annehmbaren Träger, Vehikel oder Verdünnungsmittel hergestellt werden können. Die Verbindung (I) wird vorzugsweise oral verabreicht, wenn sie zum Zweck des Hemmens der Cholesterinabsorption verwendet wird. Die Dosierung der Verbindung (I) hängt von der Art der Verbindung, dem Verabreichungsweg, Zustand und Alter des Patienten usw. ab. Wenn zum Beispiel eine Verbindung (I) einem erwachsenen Patienten mit Hypercholesterinämie oral verabreicht wird, werden etwa 0,005 - 50 mg, vorzugsweise etwa 0,05 - 10 mg, bevorzugter etwa 0,2 - 4 mg, Verbindung je 1 kg Gewicht des Patienten für einen Tag, vorzugsweise auf 1 - 3 Mal täglich verteilt, verabreicht.
Die Ausgangsverbindungen zum Herstellen der Verbindungen (I) dieser Erfindung können wie folgt hergestellt werden. [Verfahren E] Methazonsäure Base Reduktion Acetylierung Hydrolyse
worin X¹ eine Abgangsgruppe ist und die anderen Symbole dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert besitzen. [Verfahren F]
worin R1a eine Niederalkylgrupe ist und die anderen Symbole dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert besitzen. [Verfahren G] Hydrolyse
worin jedes Symbol dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert besitzt.

[Verfahren E]

Verfahren zum Herstellen von 3-Aminochinolin (II') aus 2-Aminobenzophenon (IX) als Ausgangsmaterial über die Verbindungen (X) und (XI) werden in Journal of Chemical Society, Seite 3914 (1953), und der japanischen Patentveröffentlichung Nr. 6474/1973 beschrieben. Die Verbindung (II') kann durch diese Verfahren oder ein dazu ähnliches Verfahren hergestellt werden.
Die Acetylierung einer Verbindung (II') kann durch ein im Patent Nr. 3 798 226 der Vereinigten Staaten oder Yakugaku Zasshi, Bd. 93, Seite 1263 (1973), beschriebenes oder durch ein dazu ähnliches Verfahren unter Ergeben einer Verbindung (XII) ausgeführt werden.
Die Verbindung (XII) wird anschließend mit einer Verbindung (XIII) unter Ergeben einer Verbindung (XIV) umgesetzt, und die auf diese Weise erhaltene Verbindung (XIV) wird unter Ergeben einer Verbindung (II") hydrolysiert.
Die Reaktion einer Verbindung (XII) mit einer Verbindung (XIII) kann in einem Lösungsmittel (z. B. Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, N,N-Dimethylformamid usw.) durchgeführt werden. Die Reaktion kann in Anwesenheit einer Base (z. B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriummethylat, Natriumethylat, Natriumamid, Kalium-t-butoxid usw.) beschleunigt werden. Die Reaktion wird üblicherweise bei etwa -10ºC - 120ºC, vorzusgweise bei etwa 0ºC - 100ºC, durchgeführt. Die Abgangsgruppe für X¹ in dieser Reaktion kann ein Halogen (z. B. Chlor, Brom, Iod usw.), eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkansulfonyloxygruppe (z. B. Methansulfonyloxygruppe, Ethansulfonyloxygruppe usw.), eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxysulfonyloxygruppe (z. B. Methoxysulfonyloxygruppe, Ethoxysulfonyloxygruppe usw.), eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfonyloxygruppe (z. B. Benzolsulfonyloxygruppe, p-Toluolsulfonyloxygruppe usw.) und dergleichen sein. Die Mengen der Base beziehungsweise der Verbindung (XIII) betragen üblicherweise 1 - 3 Äquivalente auf die Verbindung (XII). Die auf diese Weise erhaltene Verbindung (XIV) wird unter Ergeben einer Verbindung (II') hydrolysiert. Die Hydrolysereaktion kann üblicherweise in einem Lösungsmittel (z. B. Alkohol, wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol, Essigsäure usw.) durchgeführt werden. Die Reaktion wird geeigneterweise durch Verwenden einer Mineralsäure (z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure usw.) üblicherweise in einer Menge von etwa 2 - 20 Mol, vorzugsweise etwa 3 - 15 Mol, auf 1 Mol Verbindung (XIV) ausgeführt. Die Reaktion kann bei etwa 60ºC - 120ºC, vorzugsweise bei etwa 70ºC - 100ºC, durchgeführt werden.
Weiter können die Verbindungen (II") durch Umsetzen einer Verbindung (I') mit einer Verbindung (XIII) hergestellt werden. Diese Reaktion kann in einem Lösungsmittel (z. B. Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, N,N-Dimethylformamid usw.) nötigenfalls in Anwesenheit einer Base, wie etwa Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Triethylamin usw., durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt üblicherweise etwa -20ºC - 100ºC, vorzugsweise etwa 0ºC - 60ºC. Die zu verwendende Menge der Verbindung (XIII) beträgt etwa 1 - 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 - 2 Mol, auf 1 Mol Verbindung (II').

[Verfahren F]

Dieses Verfahren kann durch das im Patent der Vereinigten Staaten Nr. 3 798 226 oder Yakugaku Zasshi, Bd. 93, Seite 1263 (1973), beschriebene oder durch ein dazu ähnliches Verfahren durchgeführt werden.

[Verfahren G]

Die Reaktion einer 2-Aminobenzophenonverbindung (IX) mit einem Alkoxymethylenmalonsäurediester (XVI) kann durch das in Canadian Journal of Chemistry, Bd. 47, Seite 489 (1969), beschriebene oder durch ein dazu ähnliches Verfahren durchgeführt werden. Die erhaltene Verbindung (XVII) wird anschließend mit Natriumchlorid oder Lithiumchlorid unter Erhitzen und Ergeben eines Chinolin-3- carbonsäureesters (XIX) umgesetzt. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie etwa Dimethylsulfoxid, Sulfolan, N,N-Dimethylformamid usw., durchgeführt. Die Reaktion wird durch Erhitzen des Reaktionsgemischs auf etwa 120ºC - 220ºC, vorzugsweise auf etwa 150ºC - 200ºC, ausgeführt. Die zu verwendende Menge Natriumchlorid oder Lithiumchlorid beträgt üblicherweise etwa 1 - 20 Äquivalente, vorzugsweise etwa 2 - 10 Äquivalente, auf die Verbindung (XVII). Es wird angenommen, daß in dieser Reaktion eine Verbindung (XVIII) als Zwischenprodukt gebildet wird und (XVIII) durch Dehydratisierung unter Ergeben einer Verbindung (XIX) cyclisiert wird. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung (XIX) wird durch Alkali unter Ergeben einer Verbindung (IV) hydrolysiert. Diese Hydrolysereaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel (z. B. Methanol, Ethanol, Propoanol usw.) durchgeführt. Die Reaktion kann in Anwesenheit eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids, wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, beschleunigt werden. Die Reaktion kann bei etwa 20ºC - 100ºC, vorzugsweise bei etwa 30ºC - 90ºC, durchgeführt werden.
Die in den vorstehenden Verfahren E, F und G erhaltenen Verbindungen (II'), (II") und (IV) können als Ausgangsmaterialien der vorliegenden Erfindung nach Isolieren auf eine herkömmliche Weise oder in Form eines Reaktionsgemischs ohne Isolieren verwendet werden.
Weiter können 3-Nitroverbindungen (XI) mit einer substituierten Thiogruppe im Ring A oder B zum Beispiel nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden. [Verfahren H] Erhitzen Hydrolyse
worin
die Anwesenheit eines Substituenten CH&sub3;O-, HO-, (CH&sub3;)&sub2;NCSO-, HSoder R2a-S- im Ring A oder (und) beziehungsweise B bedeutet, R2a eine gegebenenfalls halogenierte Niederalkylgruppe ist und X' dieselbe Bedeutung wie zuvor definiert besitzt.

[Verfahren H]

Zuerst wird eine Verbindung (XXI) durch Entmethylierung einer Verbindung (XX) mit (einer) Methoxygruppen im Ring A oder (und) B durch Verwenden von Bromwasserstoffsäure hergestellt. Diese Reaktion wird üblicherweise durch Erhitzen unter Rückfluß und durch Verwenden einer wäßrigen Lösung von Bromwasserstoffsäure als Lösungsmittel durchgeführt. Essigsäure kann dem Reaktionsgemisch nötigenfalls zum Lösen der Verbindung zugesetzt werden.
Die erhaltene Phenolverbindung (XXI) wird anschließend mit N,N- Dimethylthiocarbamoylchlorid unter Ergeben einer Verbindung (XXII) umgesetzt. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform, Dichlormethan, Essigsäureethylester, N,N- Dimethylformamid) durchgeführt. Die Reaktion kann üblicherweise bei etwa -10ºC - 80ºC, vorzugsweise bei etwa 0ºC - 60ºC, durchgeführt werden. Die zu verwendende Menge N,N-Dimethylthiocarbamoylchlorid beträgt üblicherweise etwa 1 - 2 Äquivalente, vorzugsweise etwa 1 - 1,5 Äquivalente, auf Verbindung (XXI).
Die Verbindung (XXII) kann durch Erhitzen auf etwa 150ºC - 250ºC, vorzugsweise auf etwa 170ºC - 230ºC, in eine Verbindung (XXIII) überführt werden. Diese Überführungsreaktion wird üblicherweise durch Erhitzen einer Verbindung (XXII) auf eine Temperatur durchgeführt, die höher als ihr Schmelzpunkt ohne Verwenden irgendeines Lösungsmittels ist.
Die Hydrolysereaktion einer Verbindung (XXIII) kann üblicherweise unter alkalischen Bedingungen durchgeführt werden. Die Reaktion verläuft vorzugsweise in einem Lösungsmittel (z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, 2-Methoxyethanol, Dioxan, Dimethoxyethan usw.) in Anwesenheit von Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid usw. Die Reaktionstemperatur beträgt üblicherweise etwa 10ºC - 100ºC, vorzugsweise etwa 20ºC - 90ºC.
Die Alkylierungsreaktion einer Verbindung (XXIV) wird durch Umsetzen mit einer Verbindung der Formel R2a-X¹ in einem Lösungsmittel (z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Aceton, N,N-Dimethylformamid usw.) in Anwesenheit einer Base (z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid usw.) durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt üblicherweise -10ºC - 100ºC, vorzugsweise etwa 0ºC - 80ºC. Die zu verwendende Menge der Verbindung R2a-X¹ beträgt etwa 1 - 2 Äquivalente, vorzugsweise etwa 1 - 1,5 Äquivalente, auf Verbindung (XXIV).
Im Fall, daß die Verbindung R2a-X¹ gasförmig ist, kann die Reaktion durch Einleiten einer überschüssigen Menge der Verbindung in das Reaktionsgemisch ausgeführt werden. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung (XI') kann durch ein bekanntes Verfahren isoliert werden, oder kann als Ausgangsmaterial für die nächste Stufe in der Form eines Reaktionsgemischs ohne Isolieren verwendet werden.
3-Nitroverbindungen (XI) mit einer substituierten Oxygruppe in Ring A oder B können zum Beispiel nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden. [Verfahren I]
worin
die Anwesenheit (eines) Substituenten R2a-O- in Ring A oder (und) B bedeutet und die anderen Symbole dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert besitzen.

[Verfahren I]

Das im Verfahren H erhaltene Zwischenprodukt (XXI) wird mit einer Verbindung der Formel R2a-X¹ unter Ergeben einer Verbindung (XI) umgesetzt. Die Reaktion des Zwischenprodukts (XXI) mit einer Verbindung der Formel R2a-X¹ kann in ähnlicher Weise wie die Reaktion einer Verbindung (XXIV) mit einer Verbindung der Formel R2a-X¹ in dem vorstehenden Verfahren H durchgeführt werden. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung (XI) kann im nächsten Schritt in Form eines Reaktionsgemischs ohne Isolieren als Ausgangsmaterial verwendet werden, obschon sie durch ein bekanntes Verfahren isoliert werden kann.
Verbindungen (XI) können durch das folgende Verfahren, bei dem ein Nitroenamin (XXV) anstelle von Methazonsäure in Verfahren E verwendet wird, direkt hergestellt werden. [Verfahren J]
worin R&sup6; und R&sup7; gleich oder verschieden, eine Niederalkylgruppe, Phenylgruppe oder Benzylgruppe sind, oder R&sup6; und R&sup7; unter Bilden eines Rings mit dem benachbarten Stickstoffatom miteinander verbunden sind.

[Verfahren J]

Eine geeignete Niederalkylgruppe für R&sup6; und R&sup7; ist eine mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl. Wenn R&sup6; und R&sup7; unter Bilden eines Rings mit dem benachbarten Stickstoffatom miteinander verbunden sind, kann der Ring ein Sauerstoffatom enthalten. Zum Beispiel kann der Ring einer mit 5 - 7 Gliedern sein, wie etwa ein Pyrrolidinring, Piperidinring, Homopiperidinring oder Morpholinring.
Die Reaktion einer Verbindung (IX) mit einer Verbindung (XXV) wird üblicherweise in einem Lösungsmittel in Anwesenheit einer Säure durchgeführt. Essigsäureethylester, Aceton, Benzol, Toluol usw. können als Lösungsmittel verwendet werden, und Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure usw. können als Säure verwendet werden. Die Säure kann als wasserfreie oder als eine wäßrige Lösung verwendet werden. Die Reaktion kann in einem homogenen System oder in einem Zweischichtensystem aus dem Lösungsmittel und Wasser durchgeführt werden. Die zu verwendende Menge der Verbindung (XXV) beträgt etwa 1 - 10 Mol, vorzugsweise etwa 2 - 6 Mol, je Mol Verbindung (IX). Die zu verwendende Säuremenge beträgt etwa 1 - 20 Mol, vorzugsweise etwa 2 - 10 Mol, je Mol Verbindung (IX). Die Reaktionstemperatur beträgt üblicherweise etwa 20ºC - 100ºC, vorzugsweise etwa 50ºC - 80ºC.
Die Verbindungen (XIX) können durch das folgende Verfahren, in dem eine Verbindung (XXVI) anstelle der Verbindung (XVI) in dem Verfahren G verwendet wird, direkt hergestellt werden. [Verfahren K]
worin das Symbol die vorstehend definierte Bedeutung besitzt.

[Verfahren K]

Diese Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel, wie etwa Benzol, Toluol oder Xylol, in Anwesenheit eines säuren Katalysators, wie etwa Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, durchgeführt. Die zu verwendende Menge der Verbindung (XXVI) beträgt üblicherweise 1 - 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 -3 Mol, je Mol Verbindung (IX), und die zu verwendende Säuremenge beträgt etwa 0,01 - 1 Mol, vorzugsweise etwa 0,05 - 0,5 Mol, je Mol Verbindung (IX). Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur in der Nähe des Siedepunkts des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt und vorzugsweise unter Entfernen des während der Reaktion erzeugten Wassers ausgeführt.
Verbindungen (XXVIII) können durch Verwenden einer Verbindung (XXVII) anstelle der Verbindung (XXVI) in dem Verfahren K hergestellt werden, und die Verbindung (XXVIII) kann über eine Verbindung (XXIX) in eine Verbindung (11) überführt werden (Verfahren L). [Verfahren L] Hydrolyse Alkali
worin die Symbole dieselben Bedeutungen wie vorstehend besitzen.

[Verfahren L]

Die Reaktion einer Verbindung (IX) mit einer Verbindung (XXVII) kann in einer zu der Reaktion einer Verbindung (IX) mit einer Verbindung (XXVI) in dem Verfahren J ähnlicher Weise durchgeführt werden. Anschließend wird die Verbindung (XXVIII) unter Ergeben einer Verbindung (XXIX) teilweise hydrolysiert. Die Hydrolysereaktion kann durch Verwenden einer Säure oder Alkali durchgeführt werden. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure usw. werden als Säure verwendet, und Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw. werden als Alkali verwendet. Die Reaktion wird in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels (z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, Dioxan, Dimethoxyethan usw.) oder in Abwesenheit des Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt etwa 0ºC - 100ºC, vorzugsweise etwa 20ºC - 80ºC.
Wahlweise kann die Verbindung (XXVIII) durch Oxidation mit Wasserstoffperoxid in Anwesenheit von Alkali in eine Verbindung (XXIX) überführt werden. Diese Reaktion wird üblicherweise in einem zu dem bei der Hydrolysereaktion verwendeten ähnlichen Lösungsmittel in Anwesenheit von Alkali, wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw., durchgeführt. Die zu verwendenden Alkali- und Wasserstoffperoxidmengen betragen jeweils etwa 1 - 10 Mol, vorzugsweise etwa 1,5 - 5 Mol, je Mol Verbindung (XXVIII), und die Reaktionstemperatur beträgt etwa 10ºC - 100ºC, vorzugsweise etwa 20ºC - 80ºC.
Anschließend wird die Verbindung (XXIX) mit Brom oder Chlor in Anwesenheit von Alkali, und zwar durch die sogenannte Hofmann- Reaktion, unter Ergeben einer Verbindung (II) umgesetzt. Diese Reaktion wird durch Umsetzen einer Verbindung (XXIX) mit Brom oder Chlor in einem Lösungsmittel in Anwesenheit von Alkali durchgeführt. Dioxan, Dimethoxyethan, Methanol, Ethanol usw. können als Lösungsmittel verwendet werden, und Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw. können als Alkali verwendet werden. Die Reaktion kann durch Zusetzen von Brom oder Chlor zu einem Gemisch der Verbindung (XXIX) und dem Alkali ausgeführt werden oder wahlweise durch Umsetzen des Alkali mit Brom oder Chlor und anschließend Umsetzen der erzeugten unterbromigen oder unterchlorigen Säure mit der Verbindung (XXIX). Die Reaktionstemperatur beträgt üblicherweise etwa -10ºC - 100ºC, vorzugsweise etwa 0ºC - 80ºC. Wenn die Reaktionstemperatur niedrig ist, wird zuerst die Isocyanatverbindung (VI) erzeugt und wird anschließend unter Ergeben einer Verbindung (II) hydrolysiert. Demgemäß ist es im allgemeinen bevorzugt, die Reaktion Schritt für Schritt durchzuführen und zwar zuerst die Reaktion bei etwa 0ºC - 20ºC durchzuführen und anschließend die Reaktionstemperatur in geeigneter Weise zu erhöhen. Die in dieser Reaktion zu verwendende Alkalimenge beträgt etwa 2 - 8 Mol, vorzugsweise etwa 4 - 6 Mol, je Mol Verbindung (XXIX), und die zu verwendende Brom- oder Chlormenge beträgt etwa 1 - 3 Mol, vorzugsweise etwa 1 - 1,5 Mol, je Mol Verbindung (XXIX).
Bevorzugte Beispiele der Verbindung (II) schließen eine Verbindung der Formel
worin R³ wie vorstehend definiert ist und der Ring A' zwei Substituenten besitzt, die aus einer Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom und einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen besteht, oder ein Salz derselben ein.
Bei der Definition von R³ und den Substituenten am Ring A' können das Halogen und die Alkylgruppe und ihre Stellungen am Ring A' wie vorstehend in bezug auf die Symbole R², R³, R&sup4; und R&sup5; der Verbindungen (Ia) und (Ib) angeführt sein.
Das Zwischenprodukt (XXVIII) in Verfahren L kann unter Ergeben einer Verbindung (IV) durch das folgende Verfahren hydrolysiert werden. [Verfahren M] Hydrolyse

[Verfahren M]

Diese Hydrolysereaktion kann durch Verwenden einer Säure oder Alkali in einem Lösungsmittel durchgeführt werden und wird vorzugsweise durch Verwenden von Alkali ausgeführt. Methanol, Ethanol, Propanol, 2-Propanol, 2-Methoxyethanol usw. können als Lösungsmittel verwendet werden, und Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw. können als Alkali verwendet werden. Die zu verwendende Alkalimenge beträgt üblicherweise etwa 2 - 20 Mol, vorzugsweise etwa 3 - 10 Mol, je Mol Verbindung (XXVIII). Die Reaktion wird üblicherweise bei etwa 60ºC - 150ºC, vorzugsweise bei etwa 80ºC - 130ºC, durchgeführt.
Das Ausgangsmaterial (IX) in dem vorstehenden Verfahren E kann durch ein in Journal of Organic Chemistry, Bd. 26, Seite 4488 (1961), ibid. Bd. 27, Seite 3781 (1962), beschriebenes Verfahren oder durch ein dazu ähnliches Verfahren hergestellt werden. Das Ausgangsmaterial (XV) in Verfahren F kann zum Beispiel durch das im Patent der Vereinigten Staaten Nr. 3 798 226, Yakugaku Zasshi, Bd. 93, Seite 1263 (1973), usw. beschriebene Verfahren oder durch ein dazu ähnliches Verfahren hergestellt werden.
Weiter können die Ausgangsmaterialien (XXV) in Verfahren J zum Beispiel durch das in Synthesis, Seite 260 (1982), beschriebene Verfahren oder durch ein dazu ähnliches Verfahren hergestellt werden.

Aktivität

Pharmakologische Testdaten, welche die ausgezeichnete Brauchbarkeit der Chinolinderivate (I) und ihrer Salze der vorliegenden Erfindung zeigen, werden im folgenden dargestellt.

1. Acyl-CoA : Cholesterinacyltransferase (ACAT)-Hemmaktivität

[Verfahren]

Das Enzym ACAT wurde durch das in Journal of Lipid Research, Bd. 24, Seite 1127 (1982), beschriebene Verfahren von Heider et al. aus der Schleimhaut-Mikrosomenfraktion des Dünndarms männlicher, 6 Wochen alter Sprague-Dawley-Ratten hergestellt, die man zuvor 20 Stunden hatte fasten lassen.
Die ACAT-Aktivität wurde durch das in Journal of Lipid Research, Bd. 22, Seite 271 (1981) beschriebene Verfahren von Helgerud et al., nämlich durch Messen der Menge des aus [1-¹&sup4;C]Oleoyl-CoA und endogenem Cholesterin erzeugtem markierten Cholesterinesters berechnet.

[Ergebnisse]

Die Hemmwerte (%) der Erzeugung des markierten Cholesterinesters, wobei 10&supmin;&sup6;M - 10&supmin;&sup8;M-Testverbindungen zugesetzt wurden, werden als Index der ACAT-Hemmaktivität in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1 Testverbindung (Beispiel Nr.) Konzentration (M) ACAT-Hemmrate (%) Tabelle 1 (Fortsetzung) Testverbindung (Beispiel Nr.) Konzentration (M) ACAT-Hemmrate Tabelle 1 (Fortsetzung) Testverbindung (Beispiel Nr.) Konzentration (M) ACAT-Hemmrate Verbindung B* *Verbindung B: 6-Chlor-3-[3-(4-chlorphenyl)ureido]-4-phenyl chinolin (Patent Nr. 3 862 152 der Vereinigten Staaten, erhalten in Anspruch 14)
Durch die vorstehende Tabelle 1 wird eindeutig bewiesen, daß die Chinolinderivate (I) einschließlich der Verbindung B und ihrer Salze ausgezeichnete ACAT-Hemmaktivitäten besitzen.

2. Plasmacholesterin-erniedrigende Aktivität in Cholesteringefütterten Ratten.

1% Cholesterin-Nahrung (0,5% Cholsäure und 5% Olivenöl enthaltend) wurde 7 Wochen alten, männlichen Sprague-Dawley-Ratten 3 Tage gefüttert. Die Ratten wurden nach dem Plasmacholesterinwert in Gruppen eingeteilt und mit derselben Nahrung, die 0,0005% einer Testverbindung enthielt, 4 Tage gefüttert. Blut wurde Ratten von 8.30 - 10.00 Uhr im gefütterten Zustand entnommen und der Plasmacholesterinwert wurde enzymatisch gemessen. Die durch die Ratten aufgenommene Menge einer Testverbindung wurde auf der Grundlage der von den Ratten aufgenommenen Nahrungsmenge berechnet.

Ergebnisse

Der Plasmacholesterinwert in Cholesterin-gefütterten Ratten wurde, wie in Tabelle 2 dargestellt, durch die Testverbindungen merklich verringert. Tabelle 2 Testverbindung (Beispiel Nr.) Dosis (mg/kg/Tag) Cholesterin im Serum (mg/dl) Kontrolle Die Werte sind Mittelwerte ± Standardabweichungen. *p < 0,05 (t-Test gegenüber Kontrollgruppe)
Durch die vorstehende Tabelle 2 wird bewiesen, daß die Chinolinderivate (I) und ihre Salze eine ausgezeichnete Aktivtät des Erniedrigens von Plasmacholesterin besitzen.

Beispiele

Diese Erfindung wird in größerer Einzelheit durch die folgenden Referenzbeispiele und Beispiele erläutert. Es ist anzumerken, daß diese Erfindung durch diese Beispiele nicht eingeschränkt wird.
In den Referenzbeispielen und Beispielen wurde die Elution bei einer Säulenchromatographie durch Überwachen mit Dünnschichtchromatographie (DSC) ausgeführt. Die Überwachung durch DSC wurde durch Verwenden von Kieselgel 60F&sub2;&sub5;&sub4;, hergestellt von Merck Co. Inc., als DSC-Platte und desselben Lösungsmittels wie das als Elutionslösungsmittel bei der Säulenchromatographie verwendete als Entwicklungslösungsmittel mit einem UV-Detektor als Nachweismittel durchgeführt. Kieselgel 60 (70 - 230 Mesh), hergestellt von Merck Co. Inc., wurde als Kieselgel für die Säulenchromatographie verwendet.
In den Beispielen und Referenzbeispielen verwendete Abkürzungen besitzen die folgenden Bedeutungen.
mg: Milligramm, g: Gramm, ml: Milliliter, Schmp.: Schmelzpunkt. Weiter bedeutet Raumtemperatur 15 - 25ºC.

Beispiel 1

2,4-Difluorphenylisocyanat (0,24 ml) wurde einer Lösung von 3- Amino-6-chlor-4-phenylchinolin (509 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (8 ml) zugesetzt und man ließ das Gemisch 20 Std. bei Raumtemperatur stehen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Das Filtrat wurde eingeengt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Auf diese Weise erhaltene Kristalle wurden vereinigt und aus Ethanol unter Ergeben von 6-Chlor-3-[3-(2,4-difluorphenyl)ureido]-4-phenylchinolin als farblose Kristalle (638 mg, 77,8%) vereinigt und umkristallisiert. Schmp. 206 - 207ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub4;ClF&sub2;N&sub3;O
Berechnet für: C, 64,48; H, 3,44; N, 10,25
Gefunden: C, 64,23; H, 3,55; N, 10,04
Die Zielverbindungen der folgenden Beispiele 2 bis 39 wurden durch Umsetzen eines entsprechenden 3-Aminochinolinderivats und Isocyanats auf zu dem vorstehenden Beispiel 1 ähnliche Weise erhalten.

Beispiel 2

6-Chlor-3-[3-(4-fluorphenyl)ureido]-4-phenylchinolin: Schmp. 205 - 207ºC (aus Ethanol umkristallisiert). Ausbeute 66,5%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub5;ClFN&sub3;O
Berechnet: C, 67,44; H, 3,86; N, 10,72
Gefunden: C, 67,63; H, 3,87; N, 10,76

Beispiel 3

6-Chlor-3-[3-(3-fluorphenyl)ureido]-4-phenylchinolin: Schmp. 213 - 214ºC (aus Aceton umkristallisiert). Ausbeute 84,1%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub5;ClFN&sub3;O
Berechnet: C, 67,44; H, 3,86; N, 10,72
Gefunden: C, 67,51; H, 3,86; N, 10,64

Beispiel 4

6-Chlor-3-[3-(2-fluorphenyl)ureido]-4-phenylchinolin: Schmp. 197 - 198ºC (aus einem Gemisch aus Aceton und Hexan umkristallisiert). Ausbeute 77,3%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub5;ClFN&sub3;O
Berechnet: C, 67,44; H, 3,86; N, 10,72
Gefunden: C, 67,32; H, 3,86; N, 10,70

Beispiel 5

6-Chlor-3-[3-(3-methylphenyl)ureido]-4-phenylchinolin: Schmp. 204 - 206ºC (aus einem Gemisch aus Aceton und Ethanol umkristallisiert). Ausbeute 78,2%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub8;ClFN&sub3;O
Berechnet: C, 71,22; H, 4,68; N, 10,83
Gefunden: C, 71,16; H, 4,67; N, 10,89

Beispiel 6

6-Chlor-4-phenyl-3-[3-(3-trifluormethylphenyl)ureido]chinolin: Schmp. 203 - 204ºC (aus einem Gemisch aus Aceton und Diisopropylether umkristallisiert). Ausbeute 80,5%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub5;ClF&sub3;N&sub3;O
Berechnet: C, 62,52; H, 3,42; N, 9,51
Gefunden: C, 62,73; H, 3,71; N, 9,23

Beispiel 7

6-Chlor-3-[3-(2,4-dimethoxyphenyl)ureido]-4-phenylchinolin: Schmp. 210 - 211ºC (aus einem Gemisch aus Aceton und Ethanol umkristallisiert). Ausbeute 41,5%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub0;ClN&sub3;O&sub3;
Berechnet: C, 66,44; H, 4,65; N, 9,68
Gefunden: C, 66,38; H, 4,55; N, 9,63

Beispiel 8

6-Chlor-3-[3-(3,4-dichlorphenyl)ureido]-4-phenylchinolin: Schmp. 226 - 227ºC (aus Aceton umkristallisiert). Ausbeute 79,3%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub4;Cl&sub3;N&sub3;O
Berechnet: C, 59,68; H, 3,19; N, 9,49
Gefunden: C, 59,63; H, 3,07; N, 9,55

Beispiel 9

6-Chlor-3-[3-(2,5-dichlorphenyl)ureido]-4-phenylchinolin (Acetonsolvat): Schmp. 191 - 192ºC (aus einem Gemisch aus Aceton und Diisopropylether umkristallisiert). Ausbeute 82,8%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub4;Cl&sub3;N&sub3;O C&sub3;H&sub6;O
Berechnet: C, 59,96; H, 4,03; N, 8,39
Gefunden: C, 60,04; H, 4,04; N, 8,42

Beispiel 10

6-Chlor-3-[3-(2,4-dichlorphenyl)ureido]-4-phenylchinolin: Schmp. 214 - 215ºC (aus Aceton umkristallisiert). Ausbeute 74,2%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub4;Cl&sub3;N&sub3;O
Berechnet: C, 59,68; H, 3,19; N, 9,49
Gefunden: C, 59,53; H, 3,10; N, 9,45

Beispiel 11

6-Brom-3-[3-(2,4-difluorphenyl)ureido]-4-phenylchinolin: Schmp. 195 - 197ºC (aus einem Gemisch aus Aceton und Diisopropylether umkristallisiert). Ausbeute 82,1%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub4;BrF&sub2;N&sub3;O
Berechnet: C, 58,17; H, 3,11; N, 9,25
Gefunden: C, 57,96; H, 3,06; N, 9,11

Beispiel 12

3-[3-(2,4-Difluorphenyl)ureido]-4-phenylchinolin (1/2 Ethanolsolvat): Schmp. 193 - 195ºC (aus Ethanol umkristallisiert). Ausbeute 74,3%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub5;F&sub2;N&sub3;O ½C&sub2;H&sub6;O
Berechnet: C, 69,34; H, 4,55; N, 10,55
Gefunden: C, 69,48; H, 4,55; N, 10,57

Beispiel 13

3-[3-(2,4-Difluorphenyl)ureido]-6-methyl-4-phenylchinolin: Schmp. 189 - 191ºC (aus einem Gemisch aus Aceton und Diisopropylether umkristallisiert). Ausbeute 72,0%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub7;F&sub2;N&sub3;O
Berechnet: C, 70,94; H, 4,40; N, 10,79
Gefunden: C, 70,88; H, 4,39; N, 10,80

Beispiel 14

3-[3-(2,4-Difluorphenyl)ureido]-6-ethyl-4-phenylchinolin: Schmp. 189 - 190ºC (aus Ethanol umkristallisiert). Ausbeute 70,5%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub9;F&sub2;N&sub3;O
Berechnet: C, 71,45; H, 4,75; N, 10,42
Gefunden: C, 71,28; H, 4,78; N, 10,29

Beispiel 15

3-[3-(2,4-Difluorphenyl)ureido]-6-isopropyl-4-phenylchinolin: Schmp. 211 - 212ºC (aus Ethanol umkrista1lisiert). Ausbeute 74,5%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub1;F&sub2;N&sub3;O
Berechnet: C, 71,93; H, 5,07; N, 10,07
Gefunden: C, 71,92; H, 5,04; N, 9,99

Beispiel 16

3-[3-(2,4-Difluorphenyl)ureido]-7-methyl-4-phenylchinolin: Schmp. 195 - 197ºC (aus Aceton umkristallisiert). Ausbeute 76,2%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub7;F&sub2;N&sub3;O
Berechnet: C, 70,94; H, 4,40; N, 10,79
Gefunden: C, 70,99; H, 4,38; N, 10,67

Beispiel 17

3-[3-(2,4-Difluorphenyl)ureido]-4-phenyl-6-trifluormethylchinolin: Schmp. 203 - 204ºC (aus Ethanol umkristallisiert). Ausbeute 65,3%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub4;F&sub5;N&sub3;O
Berechnet: C, 62,31; H, 3,19; N, 9,48
Gefunden: C, 62,39; H, 3,12; N, 9,52

Beispiel 18

3-[3-(2,4-Difluorphenyl)ureido]-6-methoxy-4-phenylchinolin: Schmp. 126 - 130ºC (aus einem Gemisch aus Aceton und Diisopropylether umkristallisiert). Ausbeute 87,7%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub7;F&sub2;N&sub3;O
Berechnet: C, 68,14; H, 4,23; N, 10,37
Gefunden: C, 68,20; H, 4,18; N, 10,19

Beispiel 19

3-[3-(2,4-Difluorphenyl)ureido]-6,7-dimethoxy-4-phenylchinolin: Schmp. 202 - 203ºC (aus Methanol umkristallisiert). Ausbeute 77,2%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub9;F&sub2;N&sub3;O&sub3;
Berechnet: C, 66,20; H, 4,40; N, 9,65
Gefunden: C, 65,92; H, 4,35; N, 9,49

Beispiel 20

3-[3-(2,4-Difluorphenyl)ureido]-6-nitro-4-phenylchinolin (2/3 Acetonsolvat): Schmp. 193 - 194ºC (aus Aceton umkristallisiert). Ausbeute 76,3%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub4;F&sub2;N&sub4;O&sub3; 2/3C&sub3;H&sub6;O
Berechnet: C, 62,79; H, 3,95; N, 12,20
Gefunden: C, 62,84; H, 4,05; N, 12,09

Beispiel 21

4-(2-Chlorphenyl)-3-[3-(2,4-difluorphenyl)ureido]chinolin (½ Ethanolsolvat): Schmp. 198 - 200ºC (aus Ethanol umkristallisiert). Ausbeute 85,5%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub4;ClF&sub2;N&sub3;O ½C&sub2;H&sub6;O
Berechnet: C, 63,82; H, 3,96; N, 9,71
Gefunden: C, 63,57; H, 4,02; N, 9,64

Beispiel 22

6-Chlor-3-[3-(2,4-difluorphenyl)ureido]-4-(2-fluorphenyl)chinolin: Schmp. 218 - 220ºC (aus Ethanol umkristallisiert). Ausbeute 78,3%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub3;ClF&sub3;N&sub3;O
Berechnet: C, 61,77; H, 3,06; N, 9,82
Gefunden: C, 61,51; H, 3,03; N, 9,64

Beispiel 23

6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-3-[3-(2,4-difluorphenyl)ureido]chinolin: Schmp. 210 - 212ºC (aus einem Gemisch aus Aceton und Wasser umkristallisiert). Ausbeute 86,7%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub3;Cl&sub2;F&sub2;N&sub3;O
Berechnet: C, 59,48; H, 2,95; N, 9,46
Gefunden: C, 59,28; H, 2,88; N, 9,37

Beispiel 24

6-Chlor-4-(3-chlorphenyl)-3-[3-(2,4-difluorphenyl)ureido]chinolin: Schmp. 207 - 208ºC (aus einem Gemisch aus Aceton und Wasser umkristallisiert). Ausbeute 68,1%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub3;Cl&sub2;F&sub2;N&sub3;O
Berechnet: C, 59,48; H, 2,95; N, 9,46
Gefunden: C, 59,31; H, 2,96; N, 9,59

Beispiel 25

6-Chlor-4-(4-chlorphenyl)-3-[3-(2,4-difluorphenyl)ureido]chinolin: Schmp. 215 - 217ºC (aus Ethanol umkristallisiert). Ausbeute 74,1%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub3;Cl&sub2;F&sub2;N&sub3;O
Berechnet: C, 59,48; H, 2,95; N, 9,46
Gefunden: C, 59,31; H, 2,96; N, 9,59

Beispiel 26

6-Chlor-3-[3-(2,4-difluorphenyl)ureido]-4-(4-methylphenyl)chinolin: Schmp. 188 - 189ºC (aus Ethanol umkristallisiert). Ausbeute 79,7%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub6;ClF&sub2;N&sub3;O
Berechnet: C, 65,18; H, 3,80; N, 9,91
Gefunden: C, 65,19; H, 3,78; N, 9,79

Beispiel 27

6-Chlor-3-[3-(2,4-difluorphenyl)ureido]-4-(2-methylphenyl)chinolin: Schmp. 219 - 220ºC (aus einem Gemisch aus Aceton und Hexan umkristallisiert). Ausbeute 72,6%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub6;ClF&sub2;N&sub3;O
Berechnet: C, 65,18; H, 3,80; N, 9,91
Gefunden: C, 65,34; H, 3,79; N, 10,04

Beispiel 28

6-Chlor-3-[3-(2,4-difluorphenyl)ureido]-4-(4-methoxyphenyl)chinolin: Schmp. 208 - 209ºC (aus Ethanol umkristallisiert). Ausbeute 82,7%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub6;ClF&sub2;N&sub3;O&sub2;
Berechnet: C, 62,81; H, 3,67; N, 9,55
Gefunden: C, 62,86; H, 3,70; N, 9,50

Beispiel 29

6-Chlor-3-[3-(2,4-difluorphenyl)ureido]-4-(2-methoxyphenyl)chinolin: Schmp. 221 - 222ºC (aus Ethanol umkristallisiert). Ausbeute 65,9%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub6;ClF&sub2;N&sub3;O&sub2;
Berechnet: C, 62,81; H, 3,67; N, 9,55
Gefunden: C, 62,81; H, 3,71; N, 9,81

Beispiel 30

4-(2-Chlorphenyl)-3-[3-(2,4-difluorphenyl)ureido]-6-methylchinolin: Schmp. 225 - 226ºC (aus Aceton umkristallisiert). Ausbeute 64,7%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub6;ClF&sub2;N&sub3;O
Berechnet: C, 65,18; H, 3,80; N, 9,91
Gefunden: C, 65,12; H, 3,77; N, 9,87

Beispiel 31

3-[3-(2,4-Difluorphenyl)ureido]-6-methyl-4-(2-methylphenyl)chinolin: Schmp. 218 - 220ºC (aus einem Gemisch aus Aceton und Benzol umkristallisiert). Ausbeute 65,7%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub9;F&sub2;N&sub3;O
Berechnet: C, 71,45; H, 4,75; N, 10,42
Gefunden: C, 71,26; H, 4,65; N, 10,30

Beispiel 32

4-(2-Chlorphenyl)-3-[3-(2,4-difluorphenyl)ureido]-6,8-dimethylchinolin: Schmp. 198 - 200ºC (aus einem Gemisch aus Aceton und Benzol umkristallisiert). Ausbeute 61,4%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub8;ClF&sub2;N&sub3;O
Berechnet: C, 65,83; H, 4,14; N, 9,60
Gefunden: C, 65,67; H, 4,13; N, 9,71

Beispiel 33

4-(2-Chlorphenyl)-3-[3-(2,4-difluorphenyl)ureido]-6-ethylchinolin: Schmp. 228 - 229ºC (aus Aceton umkristallisiert). Ausbeute 75,4%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub8;ClF&sub2;N&sub3;O
Berechnet: C, 65,83; H, 4,14; N, 9,60
Gefunden: C, 65,80; H, 4,14; N, 9,61

Beispiel 34

4-(2-Chlorphenyl)-3-[3-(2,4-difluorphenyl)ureido]-6-isopropylchinolin: Schmp. 232 - 233ºC (aus Aceton umkristallisiert). Ausbeute 79,3%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub0;ClF&sub2;N&sub3;O
Berechnet: C, 66,45; H, 4,46; N, 9,30
Gefunden: C, 66,34; H, 4,45; N, 9,30

Beispiel 35

6-Butyl-4-(2-chlorphenyl)-3-[3-(2,4-difluorphenyl)ureido]chinolin: Schmp. 202 - 203ºC (aus einem Gemisch aus Aceton und Hexan umkristallisiert). Ausbeute 72,7%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub2;ClF&sub2;N&sub3;O
Berechnet: C, 67,02; H, 4,76; N, 9,02
Gefunden: C, 66,98; H, 4,72; N, 8,78

Beispiel 36

4-(2-Chlorphenyl)-3-[3-(2,4-difluorphenyl)ureido]-6-fluorchinolin: Schmp. 212 - 213ºC (aus einem Gemisch aus Aceton und Hexan umkristallisiert). Ausbeute 68,3%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub3;ClF&sub3;N&sub3;O
Berechnet: C, 61,77; H, 3,06; N, 9,82
Gefunden: C, 61,74; H, 3,06; N, 9,68

Beispiel 37

3-[3-(2,4-Difluorphenyl)ureido]-6-methylthio-4-phenylchinolin: Schmp. 117 - 120ºC (aus Methanol umkristallisiert). Ausbeute 89,4%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub7;F&sub2;N&sub3;OS
Berechnet: C, 65,55; H, 4,07; N, 9,97
Gefunden: C, 65,43; H, 4,02; N, 9,91

Beispiel 38

6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-3-[3-(2,4-difluorphenyl)ureido]-8- methylchinolin: Schmp. 199 - 201ºC (aus einem Gemisch aus Aceton und Benzol umkristallisiert). Ausbeute 67,8%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub5;Cl&sub2;F&sub2;N&sub3;O
Berechnet: C, 60,28; H, 3,30; N, 9,17
Gefunden: C, 60,25; H, 3,30; N, 9,04

Beispiel 39

3-[3-(2,4-Difluorphenyl)ureido]-6,8-dimethyl-4-(2-methylphenyl)chinolin (½ Ethanolsolvat): Schmp. 200 - 201ºC (aus Ethanol umkristallisiert). Ausbeute 66,0%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub1;F&sub2;N&sub3;O ½C&sub2;H&sub6;O
Berechnet: C, 70,89; H, 5,49; N, 9,54
Gefunden: C, 70,63; H, 5,41; N, 9,46

Beispiel 40

Ein Gemisch von 6-Chlor-3-methylamino-4-phenylchinolin (0,54 g), 2,4-Difluorphenylisocyanat (0,48 ml) und wasserfreiem Toluol (10 ml) wurde 22 Std. unter Rückfluß erhitzt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt und aus einem Gemisch aus Essigsäureethylester und Ethanol unter Ergeben von 6-Chlor-3-[3-(2,4-difluorphenyl)-1- methylureido]-4-phenylchinolin als farblose Kristalle umkristallisiert. Ausbeute 0,56 g (66%). Schmp. 200 - 201ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub6;ClF&sub2;N&sub3;O
Berechnet: C, 65,18; H, 3,80; N, 9,91
Gefunden: C, 65,24; H, 3,70; N, 9,81
Die Verbindungen der folgenden Beispiele 41 - 44 wurden auf eine der in Beispiel 40 beschriebenen ähnliche Weise erhalten.

Beispiel 41

6-Chlor-3-[3-(2,4-difluorphenyl)-1-ethylureido]-4-phenylchinolin: Schmp. 141 - 142ºC (aus Ethanol umkristallisiert). Ausbeute 53,7%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub8;ClF&sub2;N&sub3;O
Berechnet: C, 65,83; H, 4,14; N, 9,60
Gefunden: C, 65,73; H, 4,22; N, 9,68

Beispiel 42

3-[1-Butyl-3-(2,4-difluorphenyl)ureido]-6-chlor-4-phenylchinolin: Schmp. 66 - 69ºC (aus einem Gemisch aus Ethylether und Hexan umkristallisiert). Ausbeute 59,5%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub2;ClF&sub2;N&sub3;O
Berechnet: C, 67,02; H, 4,76; N, 9,02
Gefunden: C, 67,06; H, 4,85; N, 8,99

Beispiel 43

3-[1-Benzyl-3-(2,4-difluorphenyl)ureido]-6-chlor-4-phenylchinolin: Schmp. 150 - 152ºC (aus Ethanol umkristallisiert). Ausbeute 47%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub0;ClF&sub2;N&sub3;O
Berechnet: C, 69,67; H, 4,03; N, 8,40
Gefunden: C, 69,66; H, 4,10; N, 8,25

Beispiel 44

6-Chlor-3-[3-(2,4-difluorphenyl)-1-heptylureido]-4-phenylchinolin: Schmp. 109 - 110ºC (aus Ethanol umkristallisiert). Ausbeute 29,7%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub8;ClF&sub2;N&sub3;O
Berechnet: C, 68,57; H, 5,56; N, 8,27
Gefunden: C, 68,67; H, 5,55; N, 8,05

Beispiel 45

Eine 10%ige Lösung (1,5 ml) von Chlorameisensäuretrichlormethylester in Toluol wurde tropfenweise unter Rühren einem Gemisch von 353 mg 6-Chlor-3-heptylamino-4-phenylchinolin, 8 mg Aktivkohle, 0,14 ml Triethylamin und 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nachdem das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde Stickstoffgas in das Gemisch zum Entfernen überschüssigen Phosgens eingeleitet. Anschließend wurde dem Gemisch eine Lösung von p-Chloranilin (126 mg) in 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, 0,28 ml Triethylamin und 24 mg 4- Dimethylaminopyridin zugesetzt und das Gemisch wurde 12 Std. unter Rückfluß erhitzt. Der sich daraus ergebende Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethanol unter Ergeben von 6-Chlor-3-[3- (4-chlorphenyl)-1-heptylureido]-4-phenylchinolin als farblose Kristalle umkristallisiert. Ausbeute 207 mg (40,9%). Schmp. 180 - 182ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub9;Cl&sub2;N&sub3;O
Berechnet: C, 68,77; H, 5,77; N, 8,30
Gefunden: C, 69,00; H, 5,80; N, 8,01

Beispiel 46

Triethylamin (0,34 ml) wurde einem Gemisch von 6-Chlor-4-phenyl- 3-chinolincarbonsäure (566 mg), Diphenylphosphorylazid (660 ml) und Dioxan (10 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 Min. bei Raumtemperatur und anschließend 20 Min. unter Rückfluß gerührt. Nach Kühlen wurde dem Gemisch 2,6-Difluoranilin (310 mg) zugesetzt. Es wurde 15 Min. bei Raumtemperatur und anschließend 30 Min. unter Rückfluß gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, 1N-Salzsäure, Wasser, gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser der Reihe nach gewaschen. Nachdem es über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel abdestilliert.
Der Rückstand wurde unter Ergeben von 6-Chlor-3-[3-(2,6-difluorphenyl)ureido]-4-phenylchinolin als farblose Nadeln umkristallisiert. Ausbeute 562 mg (68,7%). Schmp. 228 - 229ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub4;ClF&sub2;N&sub3;O
Berechnet: C, 64,48; H, 3,44; N, 10,25
Gefunden: C, 64,64; H, 3,40; N, 10,01

Beispiel 47

6-Chlor-3-[3-(2,4-dimethylphenyl)ureido]-4-phenylchinolin wurde auf eine zu der in Beispiel 46 beschriebenen ähnliche Weise erhalten. Schmp. 230 - 231ºC (aus Aceton umkristallisiert). Ausbeute 42,9%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub0;ClN&sub3;O
Berechnet: C, 71,73; H, 5,02; N, 10,46
Gefunden: C, 71,75; H, 4,96; N, 10,46

Beispiel 48

6-Chlor-3-[3-(2,4-difluorbenzyl)ureido]-4-phenylchinolin wurde auf eine zu der in Beispiel 46 beschriebenen ähnliche Weise erhalten. Schmp. 243 - 244ºC (aus Aceton umkristallisiert). Ausbeute 22,0%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub6;ClF&sub2;N&sub3;O
Berechnet: C, 65,18; H, 3,80; N, 9,91
Gefunden: C, 64,91; H, 3,72; N, 9,71 Beispiel 49 (1) 4-(2-Chlorphenyl)-3-[3-(2,4-difluorphenyl) ureido]-6, 8-dimethylchinolin (2) Lactose (3) Maisstärke (4) Carboxymethylcellulosecalcium (5) Magnesiumstearat Gesamt (zu 1000 Tabletten)
Die Gesamtmenge von (1), (2) und (3) und 30 g von (4) wurden mit Wasser geknetet. Das Gemisch wurde unter Vakuum getrocknet und anschließend zu Granulaten verarbeitet. Zu den Granulatpulvern wurden 14 g (4) und 1 g (5) dazugemischt und sie wurden mit einer Tablettiermaschine zu 1000 Tabletten verpreßt. Eine Tablette enthält 10 mg (1).
Die Verbindungen der folgenden Beispiele 50 - 55 wurden auf eine zu der in Beispiel 1 beschriebenen ähnliche Weise erhalten.

Beispiel 50

6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-3-[3-(4-chlorphenyl)ureido]chinolin: Schmp. 217 - 219ºC (aus einem Gemisch aus Aceton und Benzol umkristallisiert). Ausbeute 56,8%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub4;Cl&sub3;N&sub3;O
Berechnet: C, 59,68; H, 3,19; N, 9,49
Gefunden: C, 59,47; H, 3,12; N, 9,43

Beispiel 51

4-(2-Chlorphenyl)-3-[3-(4-chlorphenyl)ureido]-6,8-dimethylchinolin: Schmp. 219 - 221ºC (aus einem Gemisch aus Aceton und Benzol umkristallisiert). Ausbeute: 61,3%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub9;Cl&sub2;N&sub3;O
Berechnet: C, 66,06; H, 4,39; N, 9,63
Gefunden: C, 65,96; H, 4,42; N, 9,50

Beispiel 52

6-Chlor-3-[3-(2,4-difluorphenyl)ureido]-4-(2-methylthiophenyl)chinolin: Schmp. 219 - 221ºC (aus Aceton umkristallisiert). Ausbeute 69,1%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub6;ClF&sub2;N&sub3;OS
Berechnet: C, 60,59; H, 3,54; N, 9,22
Gefunden: C, 60,75; H, 3,46; N, 9,29

Beispiel 53

6-Difluormethylthio-3-[3-(2,4-difluorphenyl)ureido]-4-phenylchinolin: Schmp. 110 - 112ºC (aus Methanol umkristallisiert). Ausbeute 20,6%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub5;F&sub4;N&sub3;OS
Berechnet: C, 60,39; H, 3,31; N, 9,19
Gefunden: C, 60,44; H, 3,28; N, 9,08

Beispiel 54

6-Difluormethoxy-3-[3-(2,4-difluorphenyl)ureido]-4-phenylchinolin: Schmp. 102 - 104ºC (aus Methanol umkristallisiert). Ausbeute 58,5%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub5;F&sub4;N&sub3;O&sub2;
Berechnet: C, 62,59; H, 3,43; N, 9,52
Gefunden: C, 62,50; H, 3,31; N, 9,44

Beispiel 55

8-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-3-[3-(2,4-difluorphenyl)ureido]-6- methylchinolin: Schmp. 220 - 222ºC (aus einem Gemisch aus Aceton und Benzol umkristallisiert). Ausbeute 63,0%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub5;Cl&sub2;F&sub2;N&sub3;O
Berechnet: C, 60,28; H, 3,30; N, 9,17
Gefunden: C, 59,98; H, 3,20; N, 9,13

Beispiel 56

3-[1-Butyl-3-(2,4-difluorphenyl)ureido]-6-chlor-4-(2-chlorphenyl)chinolin wurde auf eine zu der in Beispiel 40 beschriebenen ähnliche Weise erhalten. Schmp. 63 - 66ºC (aus einem Gemisch aus Essigsäureethylester und Hexan umkristallisiert). Ausbeute 72,0%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub1;Cl&sub2;F&sub2;N&sub3;O
Berechnet: C, 62,41; H, 4,23; N, 8,40
Gefunden: C, 62,37; H, 4,16; N, 8,33

Beispiel 57

In Beispiel 32 erhaltenes 4-(2-Chlorphenyl)-3-[3-(2,4-difluorphenyl)ureido]-6,8-dimethylchinolin (0,2 g) wurde unter Erhitzen auf 80ºC in einem Gemisch aus Aceton (10 ml) und 2N-Salzsäure (0,5 ml) gelöst, und anschließend wurde die Lösung eingeengt. Der sich daraus ergebende Niederschlag wurde durch Filtration unter Ergeben von 4-(2-Chlorphenyl)-3-[3-(2,4-difluorphenyl)ureido]-6,8-dimethylchinolinhydrochlorid als blaßgelben Nadeln gesammelt. Ausbeute 0,19%. Schmp. 227 - 228ºC
Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub8;ClF&sub2;N&sub3;O HCl
Berechnet: C, 60,77; H, 4,04; N, 8,86
Gefunden: C, 60,92; H, 4,01; N, 8,78
Die Verbindungen der folgenden Beispiele 58 - 60 wurden auf eine zu der in Beispiel 1 beschriebenen ähnlichen Weise erhalten.

Beispiel 58

6-Chlor-3-[3-(4-fluor-3-nitrophenyl)ureido]-4-(2-methylphenyl)chinolin: Schmp. 229 - 232ºC (aus Aceton umkristallisiert). Ausbeute 58,0%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub6;ClFN&sub4;O&sub3;
Berechnet: C, 61,27; H, 3,58; N, 12,43
Gefunden: C, 60,99; H, 3,56; N, 12,34

Beispiel 59

3-[3-(2,4-Difluorphenyl)ureido]-6-methyl-4-(2-methylthiophenyl)chinolin (Methanolsolvat): Schmp. 213 - 215ºC (aus Methanol umkristallisiert). Ausbeute 87,0%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub9;F&sub2;N&sub3;OS CH&sub4;O
Berechnet: C, 64,22; H, 4,96; N, 8,99
Gefunden: C, 64,27; H, 4,94; N, 9,03

Beispiel 60

6-Chlor-3-[3-(2,4-difluorphenyl)ureido]-4-(3,4-dimethoxyphenyl)chinolin: Schmp. 252 - 254ºC (aus Aceton umkristallisiert). Ausbeute 85,4%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub8;ClF&sub2;N&sub3;O&sub3;
Berechnet: C, 61,35; H, 3,86; N, 8,94
Gefunden: C, 61,33; H, 3,85; N, 8,87

Beispiel 61

4-(2-Chlorphenyl)-6,8-dimethyl-3-chinolincarbonsäure wurde mit Diphenylphosphorylazid und anschließend mit 2,4-Difluoranilin in einer zu der in Beispiel 46 beschriebenen ähnlichen Weise unter Ergeben von 4-(2-Chlorphenyl)-3-[3-(2,4-difluorphenyl)ureido]- 6,8-dimethylchinolin umgesetzt. Ausbeute 35,9%. Schmp. 198 - 200ºC.
Diese Substanz war mit der in Beispiel 32 erhaltenen identisch.

Beispiel 62

Auf ähnliche Weise wie Beispiel 46 wurde 4-(2-Chlorphenyl)-6,8- dimethyl-3-chinolincarbonsäure mit Diphenylphosphorylazid und anschließend mit 2,4,6-Trifluoranilin unter Ergeben von 4-(2- Chlorphenyl)-6,8-dimethyl-3-[3-(2,4,6-trifluorphenyl)ureido]chinolin umgesetzt. Schmp. 219 - 220ºC (aus Ethanol umkristallisiert). Ausbeute 73,0%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub7;ClF&sub3;N&sub3;O
Berechnet: C, 63,23; H, 3,76; N, 9,22
Gefunden: C, 63,14; H, 3,67; N, 9,08

Beispiel 63

Ein Gemisch von 4-(2-Chlorphenyl)-3-[3-(2,4-difluorphenyl)ureido]-6,8-dimethylchinolin (1,1 g), m-Chlorperbenzoesäure (1,08 g) und Dichlormethan (15 ml) wurde 20 Std. unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde nacheinander mit wäßriger Natriumsulfitlösung, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nachdem es über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Methanol und Chloroform unter Ergeben von 4-(2-Chlorphenyl)-3-[3-(2,4-difluorphenyl)ureido]- 6,8-dimethylchinolin-1-oxid als blaßgelben Prismen umkristallisiert. Ausbeute 0,72 g (63,2%). Schmp. 230 - 232ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub8;ClF&sub2;N&sub3;O&sub2;
Berechnet: C, 63,51; H, 4,00; N, 9,26
Gefunden: C, 63,89; H, 3,91; N, 9,09

Beispiel 64

Triethylamin (0,37 ml) wurde einem Gemisch von 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure (563 mg), Diphenylphosphorylazid (730 mg) und Dioxan (10 ml) tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Min. bei Raumtemperatur und anschließend 40 Min. unter Rückfluß weiter gerührt, um eine Lösung von 3,4,5-Trimethoxyphenylisocyanat herzustellen. Nach dem Kühlen wurde der sich daraus ergebenden Lösung 3-Amino-4-(2-chlorphenyl)-6,8-dimethylchinolin (500 mg) zugesetzt und das Ganze wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt und aus Dichlormethan unter Ergeben von 4-(2-Chlorphenyl)- 6,8-dimethyl-3-[3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ureido]chinolin als farblosen Nadeln umkristallisiert. Ausbeute 490 mg (56,3%). Schmp. 204 - 206ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;ClN&sub3;O&sub4;
Berechnet: C, 65,92; H, 5,33; N, 8,54
Gefunden: C, 65,81; H, 5,29; N, 8,47
Die Verbindungen der folgenden Beispiele 65 und 66 wurden in einer zu der in Beispiel 64 beschriebenen ähnlichen Weise erhalten.

Beispiel 65

3-[3-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)ureido]-4-(2-chlorphenyl)ureido]-4-(2-chlorphenyl)-6,8-dimethylchinolin: Schmp. 262 - 264ºc (aus Aceton umkristallisiert). Ausbeute 20,6%.
Elementaranalyse für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub6;ClN&sub3;O&sub2;
Berechnet: C, 72,50; H, 6,84; N, 7,93
Gefunden: C, 72,22; H, 6,83; N, 7,77

Beispiel 66

3-[3-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)ureido]-6-chlor-4-phenylchinolin: Schmp. 277 - 280ºC (aus Aceton umkristallisiert). Ausbeute 13,2%.
Elementaranalyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;ClN&sub3;O&sub2;
Berechnet: C, 71,77; H, 6,42; N, 8,37
Gefunden: C, 71,88; H, 6,39; N, 8,36

Beispiel 67

3-[1-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl)-3-(2,4-difluorphenyl)ureido]-4-(2-chlorphenyl)-6,8-dimethylchinolin wurde auf eine zu der in Beispiel 40 beschriebenen ähnlichen Weise erhalten. Schmp. 124 - 126ºC (aus Methanol umkristallisiert). Ausbeute 66,2%.
Elementaranalyse für C&sub3;&sub9;H&sub4;&sub0;ClF&sub2;N&sub3;O&sub2;
Berechnet: C, 71,38; H, 6,14; N, 6,40
Gefunden: C, 71,27; H, 6,43; N, 6,30

Beispiel 68

6-Chlor-3-[3-(2,4-difluorphenyl)ureido]-4-(2,3,4-trimethoxyphenyl)chinolin wurde in einer zu der in Beispiel 1 beschriebenen ähnlichen Weise erhalten. Schmp. 120 - 122ºC (aus Methanol umkristallisiert). Ausbeute 94,9%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub0;ClF&sub2;N&sub3;O&sub4;
Berechnet: C, 60,07; H, 4,03; N, 8,41
Gefunden: C, 59,68; H, 4,05; N, 8,30

Beispiel 69

6-Chlor-3-[3-(2,4-difluorphenyl)ureido]-4-(2-hydroxy-3,4-dimethoxyphenyl)chinolin wurde in einer zu der in Beispiel 1 beschriebenen ähnlichen Weise erhalten. Schmp. 218 - 220ºC (aus Methanol umkristallisiert). Ausbeute 82,0%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub8;ClF&sub2;N&sub3;O&sub4;
Berechnet: C, 59,33; H, 3,73; N, 8,65
Gefunden: C, 59,53; H, 3,67; N, 8,50
Die Verbindungen der folgenden Beispiele 70 und 71 wurden in einer zu der in Beispiel 46 beschriebenen ähnlichen Weise erhalten.

Beispiel 70

4-(2-Chlorphenyl)-6,8-dimethyl-3-[3-(2,6-dimethylphenyl)ureido]chinolin: Schmp. 237 - 238ºC (aus Ethanol umkristallisiert). Ausbeute 56,5%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;ClN&sub3;O
Berechnet: C, 72,63; H, 5,63; N, 9,77
Gefunden: C, 72,85; H, 5,64; N, 9,78

Beispiel 71

4-(2-Chlorphenyl)-3-[3-(2,6-diisopropylphenyl)ureido)-6,8-dimethylchinolin: Schmp. 257 - 258ºC (aus Ethanol umkristallisiert). Ausbeute 63,3%.
Elementaranalyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;ClN&sub3;O
Berechnet: C, 74,13; H, 6,64; N, 8,65
Gefunden: C, 74,32; H, 6,64; N, 8,62
Die Verbindungen der folgenden Beispiele 72 - 75 wurden in einer zu der in Beispiel 1 beschriebenen ähnlichen Weise erhalten.

Beispiel 72

4-(2-Chlorphenyl)-3-[3-(4-nitrophenyl)ureido]-6,8-dimethylchinolin: Schmp. 228ºC (Zers.) (aus einem Gemisch aus Aceton und Hexan umkristallisiert). Ausbeute 51,5%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub9;ClN&sub4;O&sub3;
Berechnet: C, 64,50; H, 4,29; N, 12,54
Gefunden: C, 64,29; H, 4,18; N, 12,27

Beispiel 73

4-(2-Chlorphenyl)-3-[3-(2,4-difluorphenyl)ureido]-6,7-dimethylchinolin: Schmp. 220 - 222ºC (aus Aceton umkristallisiert). Ausbeute 73,8%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub8;ClF&sub2;N&sub3;O
Berechnet: C, 65,83; H, 4,14; N, 9,60
Gefunden: C, 65,65; H, 4,08; N, 9,52

Beispiel 74

4-(2-Chlorphenyl)-3-[3-(2,4-difluorphenyl)ureido]-6,7,8-tri methylchinolin: Schmp. 197 - 199ºC (aus einem Gemisch aus Ethylether und Hexan umkristallisiert). Ausbeute 65,6%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub0;ClF&sub2;N&sub3;O
Berechnet: C, 66,45; H, 4,46; N, 9,30
Gefunden: C, 66,41; H, 4,41; N, 9,27

Beispiel 75

1,0 ml eines 1 : 2 (Vol./Vol.)-Gemischs von Bortribromid und Dichlormethan wurde bei 0ºC einer Lösung von 6-Chlor-3-[3-(2,4- difluorphenyl)ureido]-4-(3,4-dimethoxyphenyl)chinolin (250 mg) in Dichlormethan (20 ml) zugesetzt. Weiter wurde das Gemisch 30 Min. bei 0ºC gerührt, mit Wasser verdünnt und anschließend mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Sulfat getrocknet und zum Entfernen des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde aus Methanol unter Ergeben von 6-Chlor-3-[3-(2,4-difluorphenylureido]-4-(3,4-dihydroxyphenyl)chinolin umkristallisiert. ½-Hydrat als Kristalle (167 mg, 70,8%). Schmp. > 300ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub4;ClF&sub2;N&sub3;O&sub3; ½H&sub2;O
Berechnet: C, 58,61; H, 3,35; N, 9,32
Gefunden: C, 58,48; H, 3,18; N, 9,21

Beispiel 76

Triethylamin (0,15 ml) wurde tropfenweise einem Gemisch von 4- Acetoxy-3,5-diisopropylbenzoesäure (238 mg), Diphenylphosphorylazid (300 mg) und Benzol (10 ml) unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wurde weitere 30 Min. bei Raumtemperatur und 40 Min. unter Rückfluß gerührt, um eine Lösung von 4-Acetoxy-3,5-diisopropylphenylisocyanat herzustellen. Nach Kühlen wurde der Lösung eine Lösung von 3-Amino-4-(2-chlorphenyl)-6,8-dimethylchinolin (255 mg) in Benzol (255 mg) und anschließend Triethylamin (0,15 ml) zugesetzt. Das Ganze wurde 2 Std. bei Raumtemperatur, anschließend 3 Std. unter Rückfluß gerührt und es wurde Essigsäureethylester hinzugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 2N-Salzsäure und Wasser nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend zum Entfernen des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Aceton und Isopropylether unter Ergeben von 3-[3-(4-Acetoxy-3,5-diisopropylphenyl)ureido]-4-(2- chlorphenyl)-6,8-dimethylchinolin als farblosen Nadeln umkristallisiert. Ausbeute 367 mg (74,9%). Schmp. 248 - 249ºC.
Elementaranalyse für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub4;ClN&sub3;O&sub3;
Berechnet: C, 70,64; H, 6,30; N, 7,72
Gefunden: C, 70,73; H, 6,57; N, 7,48
In einer ähnlichen Weise wie Beispiel 76 wurden die Verbindungen der folgenden Beispiele 77 und 78 erhalten.

Beispiel 77

3-[3-(4-Acetoxy-3,5-dimethylphenyl)ureido]-4-(2-chlorphenyl)- 6,8-dimethylchinolin: Schmp. 179 - 181ºC (aus einem Gemisch aus Aceton und Isopropylether umkristallisiert). Ausbeute 69,9%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub6;ClN&sub3;O&sub3;
Berechnet: C, 68,92; H, 5,37; N, 8,61
Gefunden: C, 68,90; H, 5,49; N, 8,48

Beispiel 78

3-[3-(4-Acetoxy-2,3,5-trimethylphenyl)ureido]-4-(2-chlorphenyl)- 6,8-dimethylchinolin: Schmp. 222 - 224ºC (aus einem Gemisch aus Aceton und Isopropylether umkristallisiert). Ausbeute 61,1%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub8;ClN&sub3;O&sub3;
Berechnet: C, 69,38; H, 5,62; N, 8,37
Gefunden: C, 69,24; H, 5,62; N, 8,34

Beispiel 79

Ein Gemisch von 3-[3-(4-Acetoxy-3,5-diisopropylphenyl)ureido]-4- 2-chlorphenyl)-6,8-dimethylchinolin (300 mg), Methanol (20 ml) und 1N-Natriumhydroxid (2 ml) wurde 1,5 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt, mit 2N-Salzsäure angesäuert und anschließend mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend zum Entfernen des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Aceton und Isopropylether unter Ergeben von 4-(2-Chlorphenyl)-3-[3-(4-hydroxy-3,5-diisopropylphenyl)ureido]-6,8-dimethylchinolin als farblosen Prismen umkristallisiert. Ausbeute 116 mg (41,9%). Schmp. 194 - 196ºC.
Elementaranalyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;ClN&sub3;O&sub2;
Berechnet: C, 71,77; H, 6,42; N, 8,37
Gefunden: C, 71,39; H, 6,22; N, 8,28
In einer ähnlichen Weise wie Beispiel 79 wurden die Verbindungen der folgenden Beispiele 80 und 81 erhalten.

Beispiel 80

4-(2-Chlorphenyl)-3-[3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)ureido]- 6,8-dimethylchinolin: Schmp. 229 - 231ºC (aus einem Gemisch aus Aceton und Isopropylether umkristallisiert). Ausbeute 54,8%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;ClN&sub3;O&sub2;
Berechnet: C, 70,03; H, 5,42; N, 9,42
Gefunden: C, 69,96; H, 5,60; N, 9,29

Beispiel 81

4-(2-Chlorphenyl)-3-[3-(4-hydroxy-2,3,5-trimethylphenyl)ureido]- 6,8-dimethylchinolin: Schmp. 244 - 245ºC (aus einem Gemisch aus Aceton und Isopropylether umkristallisiert). Ausbeute 43,0%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;ClN&sub3;O&sub2;
Berechnet: C, 70,50; H, 5,70; N, 9,14
Gefunden: C, 70,51; H, 5,66; N, 9,14

Beispiel 82

6-Chlor-3-[3-(2,4-difluorphenyl)ureido]-4-(2,3,4-trihydroxyphenyl)chinolin 1/2 Hydrat wurde in einer zu der in Beispiel 75 beschriebenen ähnlichen Weise erhalten. Schmp. > 300ºC (aus einem Gemisch aus Aceton und Osopropylether umkristallisiert). Ausbeute 83,0%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub4;ClF&sub2;N&sub3;O&sub4; H&sub2;O
Berechnet: C, 56,60; H, 3,24; N, 9,00
Gefunden: C, 56,90; H, 3,02; N, 8,71

Beispiel 83

4-(2-Chlorphenyl)-3-[3-(2,4-difluorphenyl)ureido]-5-methylchinolin wurde in einer zu der in Beispiel 1 beschriebenen ähnlichen Weise erhalten. Schmp. 218 - 220ºC (aus Ethanol umkristallisiert). Ausbeute 64,3%.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub6;ClF&sub2;N&sub3;O
Berechnet: C, 65,18; H, 3,80; N, 9,91
Gefunden: C, 65,39; H, 3,72; N, 9,85

Referenzbeispiel 1

(1) Einer Lösung von 2-Amino-5-trifluormethylbenzophenon (5,3 g) in Aceton (100 ml) wurde 20%ige Salzsäure (40 ml) und Methazonsäure (5,0 g, feucht) zugesetzt.
Man ließ das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen und verdünnte mit Wasser. Die ausgefallenen gelben Kristalle wurden durch Filtration unter Ergeben von 6,4 g 2-(2-Nitrovinylamino)- 5-trifluormethylbenzophenon (Ausbeute 95,2%) gesammelt. Ein Teil der Kristalle wurde aus Aceton unter Ergeben gelber Nadeln, Schmp. 196 - 198ºC, umkristallisiert.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub1;F&sub3;N&sub2;O&sub3;
Berechnet: C, 57,15; H, 3,30; N, 8,33
Gefunden: C, 57,16; H, 3,27; N, 8,21
(2) 2N-Natriumhydroxidlösung (9,0 ml) wurde tropfenweise einem Gemisch von 2-(2-Nitrovinylamino)-5-trifluormethylbenzophenon (6,0 g) und Methanol (60 ml) unter Rühren zugesetzt. Nach weiteren 30 Min. Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Wasser unter Ergeben von 3-Nitro-4-phenyl-6-trifluormethylchinolin als Kristallen (4,88 g, 84,5%) verdünnt. Es wurde aus einem Gemisch aus Chloroform und Methanol unter Ergeben blaßgelber Nadeln (4,50 g, 79,2%) umkristallisiert. Schmp. 192 - 193ºC.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub9;F&sub3;N&sub2;O&sub2;
Berechnet: C, 60,38; H, 2,85; N, 8,80
Gefunden: C, 60,16; H, 2,82; N, 8,68
(3) Ein Gemisch von 3-Nitro-4-phenyl-6-trifluormethylchinolin (2,0 g), Zinnchloriddihydrat (5,0 g) und konz. Salzsäure (20 ml) wurde 1 Std. bei 100ºC gerührt. Das Gemisch wurde mit 6N-Natriumhydroxidlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend zum Entfernen des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Isopropylether und Hexan unter Ergeben von 3-Amino- 4-phenyl-6-trifluormethylchinolin (1,46 g, 80%) umkristallisiert. Schmp. 107 - 108ºC.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub1;F&sub3;N&sub2;
Berechnet: C, 66,66; H, 3,85; N, 9,72
Gefunden: C, 66,67; H, 3,79; N, 9,49
In einer ähnlichen Weise wie vorstehend wurden die Verbindungen der folgenden Referenzbeispiele 2 - 17 erhalten.

Referenzbeispiel 2

(1) 5-Ethyl-2-(2-nitrovinylamino)benzophenen: (nicht isoliert)
(2) 6-Ethyl-3-nitro-4-phenylchinolin: Schmp. 139 - 140ºC.
(3) 3-Amino-6-ethyl-4-phenylchinolin: Schmp. 206 - 209ºC.

Referenzbeispiel 3

(1) 5-Isopropyl-2-(2-nitrovinylamino)benzophenon: Schmp. 166 - 167ºC
(2) 6-Isopropyl-3-nitro-4-phenylchinolin: Schmp. 115 - 116ºC
(3) 3-Amino-6-isopropyl-4-phenylchinolin: Schmp. 128 - 129ºC

Referenzbeispiel 4

(1) 4-Methyl-2-(2-nitrovinylamino)benzophenon: Schmp. 163 - 164ºC.
(2) 7-Methyl-3-nitro-4-phenylchinolin: Schmp. 176 - 177ºC.
(3) 3-Amino-7-methyl-4-phenylchinolin: Schmp. 167 - 168ºC.

Referenzbeispiel 5

(1) 2'-Chlor-2-(2-nitrovinylamino)benzophenon: Schmp. 140 - 144ºC.
(2) 4-(2-Chlorphenyl)-3-nitrochinolin: Schmp. 124 - 125ºC.
(3) 3-Amino-4-(2-chlorphenyl)chinolin: Schmp. 155 - 156ºC.

Referenzbeispiel 6

(1) 5-Chlor-2'-fluor-2-(2-nitrovinylamino)benzophenon: Schmp. 219 - 221ºC.
(2) 6-Chlor-4-(2-fluorphenyl)-3-nitrochinolin: Schmp. 150 - 151ºC.
(3) 3-Amino-6-chlor-4-(2-fluorphenyl)chinolin: Schmp. 150 - 151ºC.

Referenzbeispiel 7

(1) 5,3'-Dichlor-2-(2-nitrovinylamino)benzophenon: Schmp. 195 - 197ºC.
(2) 6-Chlor-4-(3-chlorphenyl)-3-nitrochinolin: Schmp. 135 - 136ºC.
(3) 3-Amino-6-chlor-4-(3-chlorphenyl)chinolin: Schmp. 154 - 155ºC.

Referenzbeispiel 8

(1) 5,4'-Dichlor-2-(2-nitrovinylamino)benzophenon: Schmp. 218 - 220ºC.
(2) 6-Chlor-4-(4-chlorphenyl)-3-nitrochinolin: Schmp. 148 - 149ºC.
(3) 3-Amino-6-chlor-4-(4-chlorphenyl)chinolin: Schmp. 190 - 191ºC.

Referenzbeispiel 9

(1) 5-Chlor-4'-methyl-2-(2-nitrovinylamino)benzophenon: Schmp. 227 - 228ºC.
(2) 6-Chlor-4-(4-methylphenyl)-3-nitrochinolin: Schmp. 127 - 128ºC.
(3) 3-Amino-6-chlor-4-(4-methylphenyl)chinolin: Schmp. 144 - 145ºC.

Referenzbeispiel 10

(1) 5-Chlor-2'-methyl-2-(2-nitrovinylamino)benzophenon: Schmp 184 - 186ºC.
(2) 6-Chlor-4-(2-methylphenyl)-3-nitrochinolin: Schmp. 176 - 177ºC.
(3) 3-Amino-6-chlor-4-(2-methylphenyl)chinolin: Schmp. 132 - 133ºc.

Referenzbeispiel 11

(1) 5-Chlor-2'-methoxy-2-(2-nitrovinylamino)benzophenon: Schmp. 217 - 218ºC.
(2) 6-Chlor-4-(2-methoxyphenyl)-3-nitrochinolin: Schmp. 213 - 214ºC.
(3) 3-Amino-6-chlor-4-(2-methoxyphenyl)chinolin: Schmp. 137 - 138ºC.

Referenzbeispiel 12

(1) 2'-Chlor-5-methyl-2-(2-nitrovinylamino)benzophenon: Schmp. 136 - 137ºC.
(2) 4-(2-Chlorphenyl)-6-methyl-3-nitrochinolin: Schmp. 168 - 169ºC.
(3) 3-Amino-4-(2-chlorphenyl)-6-methylchinolin: Schmp. 121 - 123ºC.

Referenzbeispiel 13

(1) 5,2'-Dimethyl-2-(2-nitrovinylamino)benzophenon: Schmp. 148 - 149ºC.
(2) 6-Methyl-4-(2-methylphenyl)-3-nitrochinolin: Schmp. 112 - 113ºC.
(3) 3-Amino-6-methyl-4-(2-methylphenyl)chinolin: ein Öl.

Referenzbeispiel 14

(1) 2'-Chlor-5-ethyl-2-(2-nitrovinylamino)benzophenon: Schmp. 180 - 181ºC.
(2) 4-(2-Chlorphenyl)-6-ethyl-3-nitrochinolin: Schmp. 151 - 152ºC.
(3) 3-Amino-4-(2-chlorphenyl)-6-ethylchinolin: Schmp. 91 - 92ºC.

Referenzbeispiel 15

(1) 2'-Chlor-5-isopropyl-2-(2-nitrovinylamino)benzophenon: Schmp. 166 - 167ºC.
(2) 4-(2-Chlorphenyl)-6-isopropyl-3-nitrochinolin: Schmp. 116 - 117ºC.
(3) 3-Amino-4-(2-chlorphenyl)-6-isopropylchinolin: Schmp. 101 - 102ºC.

Referenzbeispiel 16

(1) 5-Butyl-2'-chlor-2-(2-nitrovinylamino)benzophenon: Schmp. 143 - 144ºC.
(2) 6-Butyl-4-(2-chlorphenyl)-3-nitrochinolin: Schmp. 96 - 97ºC.
(3) 3-Amino-6-butyl-4-(2-chlorphenyl)chinolin: ein Öl.

Referenzbeispiel 17

(1) 2'-Chlor-5-fluor-2-(2-nitrovinylamino)benzophenon: Schmp. 118 - 119ºC.
(2) 4-(2-Chlorphenyl)-6-fluor-3-nitrochinolin: Schmp. 185 - 186ºC.
(3) 3-Amino-4-(2-chlorphenyl)-6-fluorchinolin: Schmp. 131 - 133ºC.

Referenzbeispiel 18

(1) Ein Gemisch von 2-Amino-2'-chlor-3,5-dimethylbenzophenon (1 g), Aceton (50 ml), 20%iger Salzsäure (20 ml) und Methazonsäure (4,5 g, feucht) wurde 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt und 4 Std. unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zum Entfernen des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Ergeben von 4-(2-Chlorphenyl)-6,8-dimethyl-3-nitrochinolin als Kristallen gereinigt, welche aus einem Gemisch aus Methanol und Chloroform umkristallisiert wurden. Schmp. 130 - 131ºC. Ausbeute 1,95 g (54,2%).
(2) In einer ähnlichen Weise wie Referenzbeispiel 1 - (3) wurde 4-(2-Chlorphenyl)-6,8-dimethyl-3-nitrochinolin unter Ergeben von 3-Amino-4-(2-chlorphenyl)-6,8-dimethylchinolinreduziert. Schmp. 152 - 154ºC. Ausbeute 80,1%.

Referenzbeispiel 19

Die folgenden Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise wie Referenzbeispiel 18 erhalten.
(1) 6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-8-methyl-3-nitrochinolin: Schmp. 138 - 139ºC.
(2) 3-Amino-6-chlor-4-(2-chlorphenyl)-8-methylchinolin: Schmp. 138 - 139ºC.

Referenzbeispiel 20

Die folgenden Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise wie Referenzbeispiel 18 erhalten.
(1) 6,8-Dimethyl-4-(2-methylphenyl)-3-nitrochinolin: Schmp. 101 - 102ºC.
(2) 3-Amino-6,8-dimethyl-4-(2-methylphenyl)chinolinhydrochlorid: Schmp. 204 - 206ºC.

Referenzbeispiel 21

(1) Ein Gemisch von 6-Methoxy-2-nitro-4-phenylchinolin (3,50 g) und 47%iger Bromwasserstoffsäure (50 ml) wurde 7 Std. unter Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtration gesammelt und aus Aceton unter Ergeben von 6- Hydroxy-3-nitro-4-phenylchinolin als gelben Nadeln umkristallisiert. Ausbeute 3,01 g (90,7%). Schmp. 282 - 284ºC.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub3;
Berechnet: C, 67,67; H, 3,79; N, 10,52
Gefunden: C, 67,68; H, 3,79; N, 10,42
(2) N,N-Dimethylthiocarbamoylchlorid (1,28 g) und 1,4-Diazobicyclo[2,2,2]octan (1,05 g) wurden einer Lösung von 6-Hydroxy- 3-nitro-4-phenylchinolin (2,5 g) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) zugesetzt.
Das Ganze wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in Eiswasser gegossen. Der sich daraus ergebende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und aus Aceton unter Ergeben von 6-(N,N-Dimethylthiocarbamoyloxy)-3-nitro-4- phenylchinolin als gelben Prismen umkristallisiert. Ausbeute 1,70 g (51,2%). Schmp. 205 - 208ºC.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub3;S
Berechnet: C, 61,18; H, 4,28; N, 11,89
Gefunden: C, 61,40; H, 4,28; N, 11,74
(3) 6-(N,N-Dimethylthiocarbamoyloxy)-3-nitro-4-phenylchinolin (1,50 g) wurde 3 Std. auf 215 - 220ºC erhitzt. Nach Kühlen wurde es aus Aceton unter Ergeben von 6-(N,N-Dimethylcarbamoylthio)-3- nitro-4-phenylchinolin als blaßgelben Nadeln umkristallisiert. Ausbeute 1,30 g (86,7%). Schmp. 171 - 173ºC.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub3;S
Berechnet: C, 61,18; H, 4,28; N, 11,89
Gefunden: C, 61,40; H, 4,28; N, 11,74
(4) Einer Lösung 6-(N,N-Dimethylcarbamoylthio)-3-nitro-4-phenylchinolin (2,50 g) in Dioxan (100 ml) wurden 2N-NaOH (50 ml) und Methanol (20 ml) zugesetzt und das Ganze wurde 7 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit Wasser wurde das Gemisch mit Salzsäure angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus Aceton unter Ergeben von 6-Mercapto-3-nitro-4-phenylchinolin als gelben Nadeln umkristallisiert. Ausbeute 1,68 g (84,0%). Schmp. 160 - 163ºC.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub2;S
Berechnet: C, 63,82; H, -3,57; N, 9,92
Gefunden: C, 63,80; H, 3,49; N, 9,68
(5) Einer Lösung von 6-Mercapto-3-nitro-4-phenylchinolin (1,55 g) in Dioxan (30 ml) wurde eine Lösung von Kaliumcarbonat (1,14 g) in Wasser (10 ml) und Methyliodid (1,17 g) zugesetzt und das Ganze wurde 2,5 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit Wasser wurde das Gemisch mit Salzsäure angesäuert und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus Aceton unter Ergeben von 6-Methylthio-3-nitro-4-phenylchinolin als gelben Nadeln umkristallisiert. Ausbeute 1,39 g (85,3%). Schmp. 131 - 133ºC.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub2;S
Berechnet: C, 64,85; H, 4,08; N, 9,45
Gefunden: C, 64,77; H, 4,07; N, 9,42
(6) In einer ähnlichen Weise wie Referenzbeispiel 1 - (3) wurde 6-Methylthio-3-nitro-4-phenylchinolin (1,20 g) reduziert, um 3- Amino-6-methylthio-4-phenylchinolin als farblose Stäbchen zu ergeben. Ausbeute 0,77 g (71,3%). Schmp. 135 - 137ºC.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;N&sub2;S
Berechnet: C, 72,15; H, 5,30; N, 10,52
Gefunden: C, 72,00; H, 5,31; N, 10,52

Referenzbeispiel 22

(1) Einer Lösung von 3-Acetamido-6-chlor-4-phenylchinolin (1 g) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 60%iges Natriumhydrid in Öl (0,15 g) zugesetzt. Nach 30 Min. Rühren bei Raumtemperatur wurde dem Gemisch tropfenweise Methyliodid (0,25 ml) unter Rühren zugesetzt, was von 1 Std. Rühren bei Raumtemperatur gefolgt wurde. Nachdem das Gemisch mit Wasser verdünnt worden war, wurde der sich daraus ergebende Niederschlag durch Filtration gesammelt und aus einem Gemisch von Methanol und Chloroform unter Ergeben von 6-Chlor-3-(N-methylacetamido)-4-phenylchinolin als farblosen Kristallen umkristallisiert. Ausbeute 0,96 g (91,4%). Schmp. 268 - 270ºC.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;ClN&sub2;O
Berechnet: C, 69,57; H, 4,86; N, 9,01
Gefunden: C, 69,52; H, 4,85; N, 8,89
(2) Ein Gemisch von 6-Chlor-3-(N-methylacetamido)-4-phenylchinolin (0,9 g), Methanol (5 ml) und konz. Salzsäure (5 ml) wurde 5 Std. unter Rückfluß erhitzt. Es wurde mit Wasser verdünnt und mit wäßriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Der sich daraus ergebende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und aus Methanol unter Ergeben von 6-Chlor-3-methylamino-4-phenylchinolin als blaßgelben Kristallen umkristallisiert. Ausbeute 0,65 g (83,5%). Schmp. 139 - 140ºC.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;ClN&sub2;
Berechnet: C, 71,51; H, 4,88; N, 10,42
Gefunden: C, 71,71; H, 4,87; N, 10,45
Die Verbindungen der folgenden Referenzbeispiele 23 - 26 wurden in einer zu der in Referenzbeispiel 22 beschriebenen ähnlichen Weise erhalten.

Referenzbeispiel 23

(1) 6-Chlor-3-(N-ethylacetamido)-4-phenylchinolin: Schmp. 227 - 228ºC.
(2) 6-Chlor-3-ethylamino-4-phenylchinolin: Schmp. 106 - 107ºC.

Referenzbeispiel 24

(1) 3-(N-Butylacetamido)-6-chlor-4-phenylchinolin: Schmp. 108 - 110ºC.
(2) 3-Butylamino-6-chlor-4-phenylchinolin: Schmp. 71 - 73ºC.

Referenzbeispiel 25

(1) 6-Chlor-3-(N-heptylacetamido)-4-phenylchinolin: ein Öl.
(2) 6-Chlor-3-heptylamino-4-phenylchinolin: Schmp. 62 - 63ºC.

Referenzbeispiel 26

(1) 3-(N-Benzylacetamido)-6-chlor-4-phenylchinolin: Schmp. 57 - 61ºC.
(2) 3-Eenzylamino-6-chlor-4-phenylchinolin: Schmp. 140 - 141ºC.

Referenzbeispiel 27

Die folgenden Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise wie Referenzbeispiel 1 erhalten.
(1) 5-Chlor-2-(2-nitrovinylamino)-2'-methylthiobenzophenon: Schmp. 188 - 190ºC.
(2) 6-Chlor-4-(2-methylthiophenyl)-3-nitrochinolin: Schmp. 180 - 182ºC.
(3) 3-Amino-6-chlor-4-(2-methylthiophenyl)chinolin: Schmp. 153 - 155ºC.

Referenzbeispiel 28

6-Mercapto-3-nitro-4-phenylchinolin (1,00 g) wurde in einem Gemisch aus 2N-Natriumhydroxid (20 ml) und Dioxan (20 ml) gelöst und in die Lösung wurde 2 Std. bei 75 - 80ºC Chlordifluormethangas eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit wäßriger 2N-Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zum Entfernen des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde aus Isopropylether unter Ergeben von 6-Difluormethylthio-3-nitro-4-phenylchinolin als gelben Prismen umkristallisiert. Ausbeute 948 mg (80,5%). Schmp. 101 - 103ºC.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub0;F&sub2;N&sub2;O&sub2;S
Berechnet: C, 57,83; H, 3,03; N, 8,43
Gefunden: C, 57,92; H, 3,13; N, 8,37
(2) In einer ähnlichen Weise wie Referenzbeispiel 1 - (3) wurde vorstehend erhaltenes 6-Difluormethylthio-3-nitro-4-phenylchinolin unter Ergeben von 3-Amino-6-difluormethylthio-4-phenylchinolin als Öl reduziert. Dieses Produkt wurde ohne Reinigung als Ausgangsmaterial verwendet.

Referenzbeispiel 29

(1) 6-Hydroxy-3-nitrophenylchinolin (1,00 g) wurde in einem Gemisch von 2N-Natriumhydroxid (20 ml) und Dioxan (20 ml) gelöst und Chlordifluormethangas wurde 8 Std. bei 75 - 80ºC in die Lösung eingeleitet. Das Gemisch wurde in einer ähnlichen Weise wie Referenzbeispiel 28 - (1) unter Ergeben von 6-Difluormethoxy-3-nitro-4-phenylchinolin als blaßbraunen Prismen behandelt. Ausbeute 794 mg (66,8%). Schmp. 112 - 114ºC.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub0;F&sub2;N&sub2;O&sub3;
Berechnet: C, 60,76; H, 3,19; N, 8,86
Gefunden: C, 61,04; H, 3,24; N, 8,80
(2) In einer ähnlichen Weise wie Referenzbeispiel 1 - (3) wurde vorstehend erhaltenes 6-Difluormethoxy-3-nitro-4-phenylchinolin unter Ergeben von 3-Amino-6-difluormethoxy-4-phenylchinolin als Öl reduziert. Dieses Produkt wurde ohne Reinigung als Ausgangsmaterial verwendet.

Referenzbeispiel 30

Die folgenden Verbindungen wurden in einer zu der in Referenzbeispiel 18 beschriebenen ähnlichen Weise erhalten.
(1) 8-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-6-methyl-3-nitrochinolin: Schmp. 152 - 154ºC.
(2) 3-Amino-8-chlor-4-(2-chlorphenyl)-6-methylchinolin: Schmp. 148 - 149ºC.

Referenzbeispiel 31

Die folgenden Verbindungen wurden in einer zu der in Referenzbeispiel 22 beschriebenen ähnlichen Weise erhalten.
(1) 3-(N-Butylacetamido)-6-chlor-4-(2-chlorphenyl)chinolin: Schmp. 108 - 109ºC.
(2) 3-Butylamino-6-chlor-4-(2-chlorphenyl)chinolin: Schmp. 90 - 91ºC.

Referenzbeispiel 32

(1) Ein Gemisch von 2-Benzoyl-4-chlorphenyl)aminomethylmalonsäurediethylester (7,0 g), Lithiumchlorid (3,7 g) und Dimethylsulfoxid (70 ml) wurde 1,5 Std. auf 180ºC erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser unter Ergeben von 6-Chlor-4-phenyl-3-chinolincarbonsäureethylester als Kristalle (3,8 g, 70,0%) verdünnt, welche aus Ethanol als Nadeln umkristallisiert wurden. Schmp. 123 - 124ºC.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub4;ClNO&sub2;
Berechnet: C, 69,35; H, 4,53; N, 4,49
Gefunden: C, 69,32; H, 4,48; N, 4,31
(2) Ein Gemisch von 6-Chlor-4-phenyl-3-chinolincarbonsäureethylester (2,5 g), Kaliumhydroxid (2,24 g) und Ethanol (25 ml) wurde 10 Min. auf 80ºC erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure angesäuert, um 6-Chlor-4-phenyl-3- chinolincarbonsäure als Kristalle zu ergeben (2,20 g, 96,9%), die aus einem Gemisch aus Methanol und Chloroform als blaßgelbe Prismen umkristallisiert wurden. Schmp. 269 - 270ºC.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub0;ClNO&sub2;
Berechnet: C, 67,74; H, 3,55; N, 4,94
Gefunden: C, 67,77; H, 3,52; N, 4,94

Referenzbeispiel 33

(1) Ein Gemisch von 2-Amino-2'-chlor-3,5-dimethylbenzophenon (2,59 g), 3,3-Dimethoxypropionsäuremethylester (3,7 g), p-Toluolsulfonsäurehydrat (0,19 g) und Benzol (30 ml) wurde 16 Std. unter Entfernen von Wasser durch eine Dean-Stark-Apparatur unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde zum Entfernen des Lösungsmittels destilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, um 4-(2-Chlorphenyl)-6,8- dimethyl-3-chinolincarbonsäuremethylester als Kristalle zu ergeben (1,90 g, 58,5%), die aus Isopropylether als farblose Prismen umkristallisiert wurden. Schmp. 117 - 118ºC.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;ClNO&sub2;
Berechnet: C, 70,50; H, 4,95; N, 4,30
Gefunden: C, 70,14; H, 4,97; N, 4,27
(2) Ein Gemisch von 4-(2-Chlorphenyl)-6,8-dimethyl-3-chinolincarbonsäuremethylester (0,98 g), Kaliumhydroxid (0,5 g) und 80%igem Ethanol (10 ml) wurde 15 Min. unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure unter Ergeben von 4-(2-Chlorphenyl)-6,8-dimethyl-3-chinolincarbonsäure als Kristalle (0,90 g, 96,8%) angesäuert, welche aus Ethanol als farblose Prismen umkristallisiert wurden. Schmp. 234 - 235ºC.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub4;ClNO&sub2;
Berechnet: C, 69,35; H, 4,53; N, 4,49
Gefunden: C, 69,10; H, 4,53; N, 4,41

Referenzbeispiel 34

1-Morpholino-2-nitroethen (9,48 g) wurde einem Gemisch von 2- Amino-2'-chlor-3,5-dimethylbenzophenon (15,54 g), 6N-Salzsäure (60 ml) und Essigsäureethylester (180 ml) zugesetzt und das Ganze wurde bei 60 - 70ºC gerührt. Dem Gemisch wurde nach 2 und 4 Std. jeweils 1-Morpholino-2-nitroethen (9,48 g) zugesetzt. Das Ganze wurde weitere 4 Std. gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser nacheinander gewaschen, über wasserfreiem Sulfat getrocknet und zum Entfernen des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde aus Ethanol unter Ergeben von 4-(2-Chlorphenyl)-6,8-dimethyl-3-nitrochinolin als gelben Kristallen (15,75 g, 84,1%) umkristallisiert. Schmp. 131 - 132ºC. Diese Substanz war mit der in Referenzbeispiel 18 - (1) erhaltenen identisch.

Referenzbeispiel 35

(1) 6-Chlor-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-nitrochinolin wurde in einer zu der in Referenzbeispiel 34 beschriebenen ähnlichen Weise erhalten. Schmp. 188 - 190ºC. Ausbeute 83,5%.
(2) In einer ähnlichen Weise wie Referenzbeispiel 1 - (2) wurde 6-Chlor-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-nitrochinolin unter Ergeben von 3-Amino-6-chlor-4-(3,4-dimethoxyphenyl)chinolin reduziert. Schmp. 187 - 190ºC. Ausbeute 92,9%.
Die Verbindungen der folgenden Referenzbeispiele 36 - 37 wurden in einer zu der in Referenzbeispiel 35 beschriebenen ähnlichen Weise erhalten.

Referenzbeispiel 36

(1) 4-(2-Chlorphenyl)-6,7-dimethyl-3-nitrochinolin: Schmp. 156 - 157ºC. Ausbeute 50,9%.
(2) 3-Amino-4-(2-chlorphenyl)-6,7-dimethylchinolin: Schmp. 194 - 195ºC. Ausbeute 68,9%.

Referenzbeispiel 37

(1) 4-(2-Chlorphenyl)-6,7,8-trimethyl-3-nitrochinolin: Schmp. 190 - 191ºC. Ausbeute 53,3%.
(2) 3-Amino-4-(2-chlorphenyl)-6,7,8-trimethylchinolin: Schmp. 116 - 118ºC. Ausbeute 79,8%.

Referenzbeispiel 38

Ein Gemisch von 2,6-Di-tert-butyl-4-methylphenol (2,34 g), N- Bromsuccinimid (1,88 g) und Tetrachlorkohlenstoff (25 ml) wurde 2 Std. unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde zum Entfernen des unlöslichen Niederschlags unter Ergeben einer Lösung von 4- Brommethyl-2,6-di-tert-butylphenol filtriert. Der Lösung wurde 3-Amino-4-(2-chlorphenyl)-6,8-dimethylchinolin (2,0 g) zugesetzt und das Ganze wurde 5 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Chloroform verdünnt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zum Entfernen des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt und aus einem Gemisch aus Aceton und Isopropylether unter Ergeben von 4-(2-Chlorphenyl)-3-(2,6-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)amino-6,8-dimethylchinolin als farblosen Prismen (1,59 g, 44,9%) umkristallisiert. Schmp. 183 - 185ºC.
Elementaranalyse für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub7;ClNO&sub2;
Berechnet: C, 76,70; H, 7,44; N, 5,59
Gefunden: C, 76,70; H, 7,53; N, 5,52

Referenzbeispiel 39

(1) Ein Gemisch von 2-Amino-2'-chlor-3,5-dimethylbenzophenon (20,0 g), 2,2-Dimethoxypropionitril (11,5 g), p-Toluolsulfonsäurehydrat (1,46 g) und Toluol (200 ml) wurde 3 Std. unter Entfernen von Wasser durch eine Dean-Stark-Apparatur zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zum Entfernen des Lösungsmittels destilliert. Der sich daraus ergebende Niederschlag wurde durch Filtration ges ammelt und mit Hexan unter Ergeben von 4-(2-Chlorphenyl)-6,8- dimethyl-3-chinolincarbonitril (20,7 g, 92,0%) gewaschen, welches aus Ethanol unter Ergeben blaßgelber Platten umkristallisiert wurde. Schmp. 153 - 154ºC.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub3;ClN&sub2;
Berechnet: C, 73,85; H, 4,48; N, 9,57
Gefunden: C, 73,66; H, 4,42; N, 9,54
(2) Ein Gemisch von 4-(2-Chlorphenyl)-6,8-dimethyl-3-chinolincarbonitril (0,5 g), 6N-Natriumhydroxid (1,5 ml) und 2-Methoxyethanol (3 ml) wurde 8 Std. unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure angesäuert. Der sich daraus ergebende Niederschlag wurde durch Filtration unter Ergeben von 4-(2-Chlorphenyl)-6,8-dimethyl-2- chinolincarbonsäure (0,46 g, 86,8%) gesammelt, welche aus Ethanol unter Ergeben farbloser Prismen umkristallisiert wurde. Schmp. 234 - 235ºC. Diese Substanz war mit der in Referenzbeispiel 33 erhaltenen identisch.

Referenzbeispiel 40

(1) Ein Gemisch von 4-(2-Chlorphenyl)-6,8-dimethyl-3-chinolincarbonitril (17,6 g), das in Referenzbeispiel 39 - (1) erhalten wurde, und 97%iger Schwefelsäure (120 ml) wurde 24 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in Eiswasser gegossen, mit wäßrigem Ammoniak basisch gemacht und anschließend mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zum Entfernen des Lösungsmittels destilliert. Dem Rückstand wurde Methanol zugesetzt, um 4-(2-Chlorphenyl)-6,8-dimethyl-3-chinolincarboxamid Methanolsolvat als Kristalle (18,5 g, 90,2%) zu ergeben, welche aus Methanol unter Ergeben farbloser Prismen (18,5 g, 90,2%) umkristallisiert wurden. Schmp. 163 - 164ºC.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;ClN&sub2;O CH&sub4;O
Berechnet: C, 66,57; H, 5,59; N, 8,17
Gefunden: C, 66,75; H, 5,52; N, 8,19
(2) Brom (3,2 ml) wurde tropfenweise einer Lösung von Natriumhydroxid (10,4 g) in Wasser (100 ml) unter Eiskühlen und Rühren zugesetzt. Anschließend wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von 4-(2-Chlorphenyl)-6,8-dimethyl-3-chinolincarboxamidmethanolsolvat (18,5 g) in Dioxan (100 ml) zugesetzt und das Ganze wurde 30 Min. bei Raumtemperatur und 40 Min. bei 90ºC gerührt. Das Gemisch wurde mit 6N-Salzsäure auf pH 1 eingestellt, 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zum Entfernen einer geringen Menge eines sich daraus ergebenden roten Niederschlags filtriert. Das Filtrat wurde mit 6N-Natriumhydroxidlösung basisch gemacht, mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend zum Entfernen des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde aus Hexan unter Ergeben von 3-Amino-4-(2-chlorphenyl)-6,8-dimethylchinolin (14,0 g, 91,7%) umkristallisiert. Schmp. 151 - 152ºC. Dieses Produkt war mit dem in Referenzbeispiel 18 erhaltenen identisch.

Referenzbeispiel 41

(1) Ein Gemisch von 5-Chlor-2-tosylaminobenzoesäure (14,0 g), Thionylchlorid (30 ml) und N,N-Dimethylformamid (0,5 ml) wurde 40 Min. unter Rückfluß erhitzt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in 1,2-Dichlorethan (100 ml) gelöst und der Lösung wurde wasserfreies Aluminiumchlorid (6,88 g) zugesetzt. Nach 10 Min. Rühren bei Raumtemperatur wurde dem Gemisch 1,2,3-Trimethoxybenzol (8,67 g) zugesetzt und das Ganze wurde 10 Min. bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 45 Min. unter Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen wurde dem Gemisch 2N-Salzsäure zugesetzt und das Ganze wurde 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit verdünnter Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die alkalische Schicht wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zum Entfernen des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert, um 2-Tosylamino-5-chlor-2'-hydroxy-3',4'- dimethoxybenzophenon als Prismen (5,89 g, 29,6%) zu ergeben. Schmp. 185 - 187ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub0;ClNO&sub6;S
Berechnet: C, 57,21; H, 4,36; N, 3,03
Gefunden: C, 57,16; H, 4,24; N, 3,17
(2) Ein Gemisch von 2-Tosylamino-5-chlor-2'-hydroxy-3',4'-dimethoxybenzophenon (5,89 g) und 70%iger Schwefelsäure (50 ml) wurde 1 Std. auf 90ºC erhitzt. Das Ganze wurde mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt und aus einem Gemisch von Ether und Hexan unter Ergeben von 2-Amino-5-chlor-2'-hydroxy-3',4'-dimethoxybenzophenon als farblosen Prismen (3,01 g, 76,8%) umkristallisiert. Schmp. 112 - 115ºC.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;ClNO&sub4;
Berechnet: C, 58,55; H, 4,59; N, 4,55
Gefunden: C, 58,65; H, 4,61; N, 4,51

Referenzbeispiel 42

In Referenzbeispiel 41 erhaltenes 2-Amino-5-chlor-2'-hydroxy- 3',4'-dimethoxybenzophenon wurde in einer ähnlichen Weise wie Referenzbeispiel 41 unter Ergeben der folgenden Verbindungen umgesetzt.
(1) 6-Chlor-4-(2-hydroxy-3,4-dimethoxyphenyl)-3-nitrochinolin: Schmp. 156 - 158ºC. Ausbeute 91,8%.
(2) 3-Amino-6-chlor-4-(2-hydroxy-3,4-dimethoxyphenyl) chinolin: Schmp. 198 - 201ºC. Ausbeute 60,5%.

Referenzbeispiel 43

(1) Ein Gemisch von 6-Chlor-4-(2-hydroxy-3,4-dimethoxyphenyl)- 3-nitrochinolin (1,20 g), N,N-Dimethylformamid (20 ml), Kaliumcarbonatpulver (0,92 g) und Methyliodid (0,41 ml) wurde 10 Min. bei 0ºC und 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zum Entfernen des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde aus Methanol unter Ergeben von 6- Chlor-4-(2,3,4-trimethoxyphenyl)-3-nitrochinolin als gelben Kristallen (1,12 g, 89,6%) umkristallisiert. Schmp. 114 - 116ºC.
(2) Vorstehend erhaltenes 6-Chlor-4-(2,3,4-trimethoxyphenyl)-3- nitrochinolin wurde in einer ähnlichen Weise wie Referenzbeispiel 1 - (2) unter Ergeben von 3-Amino-6-chlor-4-(2,3,4-trimethoxyphenyl)chinolin reduziert. Schmp. 180 - 181ºC. Ausbeute 95,9%.

Referenzbeispiel 44

Die folgenden Verbindungen wurden in einer zu der in Referenzbeispiel 35 beschriebenen ähnlichen Weise erhalten.
(1) 4-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-3-nitrochinolin: Schmp. 147 - 148ºC. Ausbeute 69,8%.
(2) 3-Amino-4-(2-chlorphenyl)-5-methylchinolin: Schmp. 152 - 153ºC. Ausbeute 97,8%.

Claims

1. Verwendung eines Chinolinderivates der Formel (I):

worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe ist, in und n 0 oder 1 sind und jeder der Ringe A, B und C substituiert oder unsubstituiert ist, oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers oder Verdünnungsmittels zur Herstellung eines Arzneimittels zum Hemmen von Acyl-CoA : Cholesterin-Acyltransferase oder zum Verhindern und Behandeln von mit Acyl-CoA : Cholesterin-Acyltransferase verbundenen Störungen oder Erkrankungen.

2. Verwendung des Anspruchs 1, bei der R in Formel (I) ein Wasserstoffatom ist.

3. Verwendung des Anspruchs 1, bei der die Alkylgruppe für R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 - 8 Kohlenstoffatomen ist.

4. Verwendung des Anspruchs 1, bei der die Aralkylgruppe für R eine Phenylalkylgruppe mit 7 - 9 Kohlenstoffatomen ist.

5. Verwendung des Anspruchs 1, bei der n in Formel (I) 0 ist.

6. Verwendung des Anspruchs 1, bei der jeder der Ringe A, B und C einen bis vier Substituenten besitzt, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, einer gegebenenfalls halogenierten Niederalkylgruppe, einer gegebenenfalls halogenierten Niederalkoxygruppe, einer gegebenenfalls halogenierten Niederalkylthiogruppe, Nitrogruppe, einer Carboxylgruppe, einer veresterten Carboxylgruppe, Hydroxygruppe, einer C&sub1;&submin;&sub4;-Acyloxygruppe und einer aliphatischen Acylgruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen besteht.

7. Verwendung des Anspruchs 1, bei der wenigstens eines von (a): der Ring A besitzt einen Substituenten in der 6-, 8- oder beiden Stellungen des Chinolinkerns, (b): der Ring B besitzt einen Substituenten in der 2-Stellung oder (c): der Ring C besitzt einen Substituenten in der 2-, 4- oder beiden Stellungen, gilt.

8. Zusammensetzung zum Hemmen von Acyl-CoA : Cholesterin-Acyltransferase, die ein Chinolinderivat der Formel (Ia):

worin R² und R³, die gleich oder verschieden sind, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen sind, oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel umfaßt.

9. Zusammensetzung zum Hemmen von Acyl-CoA : Cholesterin-Acyltransferase, die ein Chinolinderivat der Formel (Ib):

worin R&sup4; und R&sup5;, die gleich oder verschieden sind, eine Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen sind und R³ ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen ist, oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz ist, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel umfaßt.

10. Zusammensetzung zum Hemmen von Acyl-CoA : Cholesterin-Acyltransferase, die ein Chinolinderivat der Formel (I), das

6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-3-[3-(2,4-difluorphenyl)ureido]chinolin,

6-Chlor-3-[3-(2,4-difluorphenyl)ureido]-4-(2-methylphenyl)chinolin,

3-[3-(2,4-difluorphenyl)ureido]-6-methyl-4-(2-methylphenyl)chinolin,

4-(2-Chlorphenyl)-3-[3-(2,4-difluorphenyl)ureido]-6,8-dimethylchinolin,

4-(2-Chlorphenyl)-3-[3-(2,4-difluorphenyl)ureido]-6-ethylchinolin,

4-(2-Chlorphenyl)-3-[3-(2,4-difluorphenyl)ureido]-6-fluorchinolin,

3-[3-(2,4-Difluorphenyl)ureido]-6-methyl-4-(2-methylphenyl)chinolin,

4-(2-Chlorphenyl)-3-[3-(2,6-dimethylphenyl)ureido]-6,8-dimethylchinolin oder 4-(2-Chlorphenyl-3-[3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)ureido]-6,8-dimethylchinolin,

4-(2-Chlorphenyl)-3-[3-(2,4-difluorphenyl)ureido]-6,7-dimethylchinolin

oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz ist, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel umfaßt.

11. Chinolinderivat der Formel (I):

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Aralkylgruppe ist, m und n 0 oder 1 sind, und wenn m = 1, jeder der Ringe A, B und C substituiert oder unsubstituiert ist, und wenn in = 0, (a) jeder der Ringe A und C substituiert oder unsubstituiert ist und Ring B substituiert ist, oder (b) Ring C mit wenigstens einem Fluoratom substituiert ist, Ring B keinen Substituenten besitzt und Ring A substituiert oder unsubstituiert ist, oder sein Salz.

12. Chinolinderivat des Anspruchs 11, worin R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1- 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 7 - 9 Kohlenstoffatomen ist und n 0 ist.

13. Verfahren zum Herstellen eines Chinolinderivates der Formel

oder seines Salzes, welches das Umsetzen einer Verbindung der Formel:

oder ihres Salzes mit einer Verbindung der Formel:

oder ihrem Salz,

worin Q² -NCO ist, wenn Q¹ - H, OR ist,

Q² -NH&sub2; ist, wenn Q¹ -NCO oder

ist,

worin R¹ eine Alkyl- oder Aralkylgruppe ist und X ein Halogenatom ist, und A, B, C, R, m und n dieselben Bedeutungen wie in Anspruch 11 definiert besitzen, umfaßt.

14. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel:

welches das Oxidieren einer Verbindung der Formel:

worin A, B, C, R und n dieselben Bedeutungen wie in Anspruch 1 definiert besitzen, umfaßt.

15. Verbindung der Formel:

worin R³ ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und der Ring A' zwei Substituenten besitzt, die aus einer Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom und einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen besteht, oder ein Salz derselben.

16. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel:

worin R³ ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und der Ring A' zwei Substituenten besitzt, die aus einer Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom und einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen besteht, oder eines Salzes derselben, welches das Umsetzen einer Verbindung der Formel:

worin R³ und der Ring A' wie vorstehend definiert sind, mit Brom oder Chlor in Anwesenheit einer Alkalie umfaßt.

17. Verfahren des Anspruchs 16, das weiter das Überführen der erhaltenen freien Verbindung in ein Salz derselben oder des erhaltenen Salzes in die freie Form umfaßt.

18. Chinolinderivat des Anspruchs 11, in dem jeder der Ringe A, B und C einen bis vier Substituenten besitzt, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, einer gegebenenfalls halogenierten Niederalkylgruppe, einer gegebenenfalls halogenierten Niederalkoxygruppe, einer gegebenenfalls halogenierten Niederalkylthiogruppe, Nitrogruppe, einer Carboxylgruppe, einer veresterten Carboxylgruppe, Hydroxygruppe, einer C&sub1;&submin;&sub4;-Acyloxygruppe und einer aliphatischen Acylgruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen besteht.

19. Chinolinderivat des Anspruchs 11, in dem wenigstens eines von (a): der Ring A besitzt einen Substituenten in der 6-, 8- oder beiden Stellungen des Chinolinkerns, (b): der Ring B besitzt einen Substituenten in der 2-Stellung oder (c): der Ring C besitzt einen Substituenten in der 2-, 4- oder beiden Stellungen, gilt.

20. Chinolinderivat des Anspruchs 11, in dem das Chinolinderivat der Formel (I) eine Verbindung der Formel (Ia) ist:

worin R² und R³, die gleich oder verschieden sind, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen sind.

21. Chinolinderivat des Anspruchs 11, in dem das Chinolinderivat der Formel (I) eine Verbindung der Formel (Ib) ist:

worin R&sup4; und R&sup5;, die gleich oder verschieden sind, eine Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen sind und R³ ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen ist.

22. Chinolinderivat des Anspruchs 11, in dem das Chinolinderivat der Formel (I)