FI93353C - Menetelmä ACAT-inhiboivien kinoliinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

93353

Menetelmä ACAT-inhihoivien kinoliinijohdannaisten valmistamiseksi Förfarande för framställning av ACAT-inhiberande kinolin-derivat

Keksintö kohdistuu menetelmään uusien kinoliinijohdannaisten valmistamiseksi. Näillä yhdisteillä on erinomainen estävä vaikutus asyyli-CoA: kolesteroliasyylitransferaasiin (ACAT). Keksinnön mukaiset yhdisteet estävät kolesterolin imeytymisen nisäkkään suolikanavan läpi ja vastustavat myös kolesteroli-esterin kerääntymistä valtimonseinämiin ja sen mukaisesti ovat käyttökelpoisia lääkkeenä hyperkolesteroliverisyyden, valtimon-kovetustaudin ja niiden aiheuttamien sairauksien (esim. iskee-miset sydänsairaudet kuten sydänlihasinfarkti, aivoverisuoni-häiriöt kuten aivoinfarkti, aivohalvaus, jne) ennaltaehkäisyssä ja hoidossa.

US-patenttijulkaisun 3 862 152 selityksessä mainitaan erityisesti 6-kloori-4-fenyyli-3-(3-fenyyliureido)kinoliini (Yhdiste A), 6-kloori-3-[3-(4-kloorifenyyli)ureido]-4-fenyylikinoliini (Yhdiste B) ja 3-(3-bentsyyliureido)-6, 7-dimetoksi-4-fenyyli-kinoliini (Yhdiste C), joilla on haavaumia estävä vaikutus.

Myös 6-kloori-3-fenyyli (tai p-kloorifenyyli) -asetamido-4- • · « fenyylikinoliinin tiedetään olevan tehokas siimaeliöitä vastustava tai haavaumia estävä aine (kts. US-patenttijulkaisu 3 798 226).

Ei ole esiintynyt mitään raporttia tai selitystä siitä, että yllä mainituilla yhdisteillä on farmakologista aktiivisuutta, « jota voidaan hyödyntää valtimonkovetustaudin lääkkeenä, kuten ACAT-inhiboivaa aktiivisuutta ja veren kolesterolipitoisuutta alentavaa aktiivisuutta, eikä näitä siten toistaiseksi ole tutkittu.

Siksi ei ole ollut tunnettua, että yhdisteet A, B ja C ja niiden kanssa analogiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia valtimon- 2 93353 kovetustaudin lääkkeenä.

Tämän keksinnön keksijät tutkivat yllämainittujen yhdisteiden A, B ja C sekä niiden kanssa analogisten yhdisteiden fysiologisia vaikutuksia ja totesivat, että tunnetuilla yhdisteillä, kuten yhdisteellä B jne. sekä uusilla yhdisteillä, joita ei konkreettisesti esitetä edellämainituissa julkaisuissa, on voimakas ACAT-estovaikutus ja että ne ovat käyttökelpoisia valti-monkovetustaudin lääkkeinä.

Keksintö kohdistuu menetelmään kaavan (I) mukaisen asyyli-Co-A: kolesteroli-asyylitransferaasia estävästi vaikuttavan kino- liinij ohdannaisen valmistamiseksi: a" l''» li ,5 s5 «’ ’ (I) * λ Λ.Λ ,-f cV»::i » “ ,,/—' ' s 0 R*· i l ** (0)» jossa R1 on vetyatomi tai Ci-^-alkyyli; R2 on vetyatomi, halo-geeniatomi, Ci-4-alkyyli, halo-Ci-4-alkyyli, Ci-4-alkoksi, nitro, Ci-«-alkyylitio, halo-Ci-«-alkyylitio tai halo-Ci-^-alko-ksi; R3 on vetyatomi, Ci-4-alkyyli tai Ci-4-alkoksi; R4 on ve- • * 1 tyatomi, Ci-4-alkyyli tai halogeeniatomi; Rs on vetyatomi, ha-logeeniatomi, Ci-«-alkyyli, Ci-«-alkoksi, Ci-^-alkyylitio tai hydroksyyli; R6 on vetyatomi, halogeeniatomi, Ci-4-alkoksi tai hydroksyyli; R7 on vetyatomi, halogeeniatomi, Ci-«-alkyyli, Ci-4-alkoksi tai hydroksyyli; R® on vetyatomi, halogeeniatomi tai Ci-«-alkyyli; R® on vetyatomi, halogeeniatomi, Ci-^-alkok-si tai Ci-4-alkyyli; R10 on vetyatomi, halogeeniatomi, Ci-4-al-koksi, Ci-4-alkyyli, hydroksyyli, nitro tai Ci-4-asyylioksi; R11 on vetyatomi, halogeeniatomi, Ci-*-alkyyli, halo-Ci-*-al-kyyli, nitro tai Ci-4-alkoksi; R12 on vetyatomi, halogeeniatomi, Ci-4-aikoksi tai Ci-4-alkyyli; R on vetyatomi tai C7-9-aralkyyli, joka voi olla substituoitunut Ci-^-alkyylillä ja/tai hydroksyylillä; m on 0 tai 1; ja kun m = 0, (i) vähin- 3 93353 tään yksi substituenteista R5, R6 ja R7 on muuta kuin vetyatomi tai (ii) kaikki substituentit R=, R6 ja R7 ovat vetyatomeja ja ainakin yksi substituenteista R8, R®, R10, R11 ja R12 on fluoriatomi, tai sen suolan valmistamiseksi.

R: n aralkyyliryhmät kaavassa (I) ovat edullisesti 7...9 hiili-atomia sisältäviä f enyylialkyyliryhmiä, kuten bentsyyli, 1-fe-nyylietyyli, 2-fenyylietyyli, 2-fenyylipropyyli, 3-fenyylipro- pyyli, ja sen kaltaiset, joissa bentseenirenkaalla voi olla samani ai nen( set ) substituentti(it) kuin R1-R12, kuten myöhemmin mainitaan. R: n edullinen esimerkki on vetyatomi.

Esimerkkejä substituenteista R1-R12 ovat halogeeniatomi, valinnaisesti halogenoitu alempi alkyyliryhmä, valinnaisesti halo-genoitu alempi alkoksiryhmä, valinnaisesti halogenoitu alempi alkyylitioryhmä, nitroryhmä, valinnaisesti esteröity karboksi-ryhmä, hydroksiryhmä, Ci-«-asyylioksi (esim. formyylioksi, ase-toksi, propionyylioksi, butyryylioksi, jne. ) ja Ci-3-asyyliryh-mä (esim. formyyli, asetyyli, propionyyli, jne.). Näiden ryhmien halogeeniatomi voi olla fluori-, kloori-, bromi- tai jodi-atomi.

Valinnaisesti halogenoitu alempi alkyyliryhmä voi olla suora tai haaraketjuinen 1. . . 4 hiiliatomia sisältävä alempi alkyyliryhmä ja nämä alemmat alkyyliryhmät voivat olla substituoituja • « < 2. . . 5 halogeeniatomilla, kuten metyyli, kloorimetyyli, difluo-rimetyyli, trikloorimetyyli, trifluorimetyyli, etyyli, 2-bromi-etyyli, 2,2,2-trifluorietyyli, pentafluorietyyli, propyyli, 3, 3, 3-trifluoripropyyli, isopropyyli, 2-trifluorimetyylietyy-li, butyyli, 4,4,4-trifluoributyyli, isobutyyli, sek-butyyli, tert-butyyli.

• ·

Valinnaisesti halogenoitu alempi alkoksiryhmä ja valinnaisesti halogenoitu alempi alkyylitioryhmä voivat olla niitä, jotka ovat muodostuneet yhdistämällä yllämainitut alempi alkyyliryhmä tai halogenoitu alempi alkyyliryhmä ja happiatomi tai rikki-atomi.

4 93353

Valinnaisesti esteröidyt karboksiryhmät voivat olla karboksi-ryhmiä, jotka on esteröity 1. . . 6 hiiliatomia sisältävällä al-kyylillä, kuten metyylillä, etyylillä, propyylillä, isopropyy-lillä, butyylillä, isobutyylillä, sek-butyylillä, tert-butyy-lillä, pentyylillä tai heksyylillä.

Substituentit R1-R12 voivat olla samoja tai erilaisia, ja subs-tituenttien lukumäärä voi olla 1. . . 4. Substituentin(tien) sopiva asema on kinoliiniytimen 6- ja/tai 8-asemat renkaalle A, 2-asema renkaalle B, ja 2- ja/tai 4-asemat renkaalle C. Sopi-va(t) substituentti(it) renkaalla C voi olla kloori- tai fluo-riatomi(t), ja 2,4-difluorisubstituoitu rengas C on erityisen edullinen.

Kinoliinijohdannaisen (I) suolat voivat olla epäorgaanisen tai orgaanisen hapon suoloja, joita happoja ovat suolahappo, bromi vetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, metaanisulfonihappo, fumaarihappo, maleiinihappo, sitruunahappo tai viinihappo, tai alkalimetallisuola tai maa-alkalimetallisuola, kuten natrium-, kalium- tai kalsiumsuola.

Edustavia esimerkkejä yleisen kaavan (I) mukaisista kinoliini -johdannaisista ovat seuraavat yhdisteet.

(i) Kaavan (I·) mukaiset kinoliinijohdannaiset * v < LJ-r’ 0 r missä R2 ja R3 ovat samoja tai erilaisia, halogeeniatomi tai • .

Ci-.»-ai kyy li ryhmä, ja niiden suolat.

Halogeeniatomina R2 ja R3 voivat olla kloori, bromi tai fluori. Ci-4-alkyyliryhmänä R2 ja R3 voivat olla metyyli, etyyli, n-propyyli, i-propyyli, n-butyyli, jne. Edullisia R2: n esimerk-kejä ovat kloori, metyyli, etyyli ja i-propyyli ja edullisia R3: n esimerkkejä ovat kloori ja metyyli.

li 5 93353 (ii) Yleisen kaavan (Ite) mukaiset kinoliinijohdannaiset r3 «‘y^vViecii J V-F (lb) L JL o R* missä R4 ja R* ovat samoja tai erilaisia Ci-«-alkyyliryhmiä ja R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, ja niiden suolat.

Ci-4-aikyyliryhmänä R4 ja Rs voivat olla samoja kuin yllä mainittu R3:lie. Edullisesti sekä R4 että R= on metyyli.

Yleisen kaavan (I) mukainen kinoliinijohdannainen ja sen suola voidaan valmistaa esimerkiksi siten, että (1) kun yhdiste (I) tai sen suola on kinoliinijohdannainen, jonka kaava on: 1 Ö"« *' ·’ al° R4 tai sen suola, seuraavan kaavan mukainen yhdiste: „ 6:: UI*) . R4 tai sen suola, saatetaan reagoimaan seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa: r9 Ra .».M-.. (ΙΙΙβ> 1 · R11 R12 6 93353

R

jossa Q2 on -NCO, kun Q1 on -NH, tai R1'

Q2 on -NH2, kun Qx on -NCO, tai -NCOX

missä R1' on Ci-e-alkyyli- tai C7-s-aralkyyliryhmä ja X on ha-logeeniatomi, ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, tai (2) kun yhdiste (I) tai sen suola on seuraavan kaavan mukainen yhdiste: 3' (V,’ "ä ’ “ n'-1 »!1 R4 £ 0 hapetetaan seuraavan kaavan mukainen yhdiste: A1 s I II 9 9 «j1ArAs^c-,'H-Ö·1'13 <Ie) jossa kaikki symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty.

• i t * » <

Alkyyli- ja aralkyyliryhmänä R1 voi olla ne, jotka edellä mainittiin R: lie. Halogeeniatomina X voi olla kloori tai bromi.

Seuraavassa esitetään tarkemmin menetelmiä yhdisteiden (I) val-, mis tamiseksi.

»t [Menetelmä A]

Un) R

+ @-(CII,)nIIC0-► C 1 ) (m) (II) l <1 [Kaavojen symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä] [Menetelmä B] (siinä tapauksessa, että R = H) 7 93353 .OC/COOIl ,

IA II 1^ atsidointl·^ \hX

(IV) (V) (7\ (vu) CCyCCUOnNII* lämmitys CO ——-►(I)(R=II)

—-—* ^ XJ

^Xr (VI) [Kaavojen symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä] [Menetelmä C] (siinä tapauksessa, että R f H) CD R‘

( Π )(ki*B) --. ^X/«C0X

tai cx.ocox r*X J

(VI) [Kaavojen symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä] [Menetelmä D] • · ky* r

yAy J

(ic) 8 93353 f 5 I (i d> o [Kaavojen symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä]

Yllämainittuja yhdisteitä (II·), (III19) ja (II) - (VIII) voi daan käyttää suolojensa muodossa kuten aikaisemmin mainittiin yhdisteelle (I).

[Menetelmä Ά]

Yhdiste (I) ja sen suola voidaan valmistaa saattamalla 3-ami-nokinoliinijohdannainen (II) tai sen suola reagoimaan isosya-naattiesterin (III) kanssa.

• Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti sopivassa liuottimessa. Käytettävä liuotin voi olla mikä tahansa inertti liuotin, esimerkiksi eetterit, kuten etyylieetteri, di-isopropyylieetteri, dimetoksietaani, tetrahydrofuraani ja dioksaani; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni ja ksyleeni; esterit, kuten metyyliasetaatti ja etyyliasetaatti; ketonit, kuten asetoni ja metyylietyyliketoni; pyridiini; N, N-dimetyy-liformamidi ja sen kaltaiset. Reaktio suoritetaan tavallisesti noin 0...150 *C:ssa, edullisesti noin 15...120 *C:ssa. Käytettävä määrä yhdistettä (III) on tavallisesti noin 1. . . 5 ekvivalenttia, ja edullisesti noin 1. . . 3 ekvivalenttia suhteessa « yhdisteeseen (II). Reaktioaika on yleensä 5...70 tuntia ja edullisesti 10. . . 30 tuntia, vaikka se vaihtelee käytettävien lähtöaineiden ja liuotinten, reaktiolämpötilan, jne. kanssa.

il (Menetelmä B] 9 93353

Yhdiste (I), missä R on vetyatomi, voidaan valmistaa atsidoi-malla kinoliini-3-karboksyylihappo (IV), mikä tuottaa yhdisteen (V), kuumentamalla sitä niin, että saadaan 3-isosyanato-kinoliinia (VI) ja lopulta saattamalla näin saatu yhdiste (VI) reagoimaan amiinin (VII) kanssa.

Mitä tahansa tunnettua menetelmää karboksyylihapon muuntamiseksi happoatsidiksi voidaan käyttää tämän menetelmän ensimmäisessä vaiheessa. Esimerkiksi yhdiste (IV) voidaan muuttaa yhdisteeksi (V) käyttämällä difenyylifosforyyliatsidia (DPPA) atsi-doivana aineena. Tämä reaktio voidaan tavallisesti suorittaa inertissa liuottimessa kuten yllä Menetelmässä A. Reaktio voidaan suorittaa emäksen, kuten trietyyliamiinin, tributyyli-amiinin tai N-metyylimorfoliinin, läsnäollessa. Reaktio suoritetaan yleensä noin 0...50 *C:ssa, edullisesti noin 10...40 *C:ssa. Käytettävän DPPA: n määrä on tavallisesti 1.. . 2 ekvivalenttia, edullisesti noin 1...1,5 ekvivalenttia suhteessa ·’ : yhdisteeseen (IV). Näin valmistettu yhdiste (V) muunnetaan yleensä isosyanatokinoliiniksi (VI) kuumentamalla ilman eristämistä, vaikka yhdiste (V) voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisella menetelmällä. Tämä muunnosreaktio suoritetaan edullisesti atsidointiin käytettävässä liuottimessa. Muunnosreak-tio suoritetaan kuumentaen tavallisesti noin 60...150 *C:ssa, edullisesti noin 80...120 ' C: ssa.

Näin saatu yhdiste (VI) eristetään tunnetulla menetelmällä tai saatetaan reagoimaan reaktioseoksen muodossa ilman eristämistä yhdisteen (VII) kanssa, jolloin saadaan haluttu yhdiste (I), missä R on vetyatomi. Reaktio yhdisteen (VII) kanssa voidaan suorittaa samanlaisessa liuottimessa kuin mitä käytettiin Menetelmässä A. Reaktio suoritetaan tavallisesti noin 20...130 'C: ssa, edullisesti noin 60...120 * C: ssa. Käytettävä määrä yhdistettä (VII) on tavallisesti 1...3 ekvivalenttia, edullisesti noin 1...2 ekvivalenttia suhteessa yhdisteeseen (VI).

10 93353

Reaktioaikaa ei ole rajoitettu niin kauan kuin reaktion tavoite saavutetaan.

[Menetelmä C]

Tavoiteyhdiste (I), missä R ei ole vetyatomi, voidaan valmistaa myös Menetelmällä C.

Tämä menetelmä suoritetaan ensin saattamalla lähtöaine (II), missä R ei ole vetyatomi, reagoimaan kaavan COX2 tai CXaOCOX (missä symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä), esimerkiksi fosgeenin, tai trikloorimetyylikloorikarbonaatin (fosgeeni- dimeeri) kanssa, jolloin saadaan yhdiste (VIII). Tämä reaktio voidaan suorittaa inertissä liuottimessa, joka on samanlainen kuin Menetelmässä A käytetyt. Reaktio voidaan suorittaa emäksen, kuten trietyyliamiinin, tributyyliamiinin, N-metyylimorfo-liinin, pyridiinin tai kinoliinin, läsnäollessa, mikäli tarpeellista. Reaktio voidaan tavallisesti suorittaa noin 0...60 ' C: ssa, edullisesti noin 10...40 *C:ssa. Siinä tapauksessa kun ·* fosgeenia, trikloorimetyylikloorikarbonaattia tai sen kaltai sia käytetään, näiden reagenssien määrä on tavallisesti 1...6 ekvivalenttia, edullisesti noin 2...5 ekvivalenttia fosgeenina laskettuna suhteessa yhdisteeseen (II), missä R ei ole vety-atomi.

Näin saatu yhdiste (VIII) eristetään tunnetuilla keinoilla tai saatetaan reagoimaan reaktioseoksen muodossa ilman eristämistä yhdisteen (VII) kanssa, jolloin saadaan yhdiste (I), missä R ei ole vetyatomi. Tämä reaktio voidaan myös suorittaa inertissä liuottimessa, joka on samanlainen kuin edellä Menetelmässä .: A käytetyt. Reaktiota voidaan kiihdyttää emäksen läsnäololla mikäli tarpeellista, kuten mainittiin yllä menetelmässä yhdisteen (VIII) valmistamiseksi. Reaktio voidaan tavallisesti suorittaa noin 20...150 'C:ssa, edullisesti noin 60...120 *C:ssa. Ja edelleen, reaktioseokseen voidaan lisätä 4-dimetyy-liaminopyridiiniä kiihdyttämään reaktiota.

11 [Menetelmä D] 11 93353

Tavoiteyhdiste (I), missä m = 1, toisin sanoen yhdiste (ΙΛ) voidaan valmistaa hapettamalla tavoiteyhdiste (I), missä m = 0, toisin sanoen yhdiste (1°). Tämä reaktio voidaan suorittaa käyttämällä vetyperoksidia tai orgaanista perhappoa kuten per-muurahaishappoa, per-etikkahappoa, per-trifluorietikka- happoa, perhentsoehappoa tai m-klooriperbentsoehappoa. Vaikka reaktio-olosuhteet riippuvat käytettävästä hapettavasta aineesta, reaktio voidaan suorittaa liuottimessa kuten muurahaishapossa, etikkahapossa, trifluorietikkahapossa, ja näiden vesipitoisissa liuottimissa, kloroformissa, dikloorimetäänissä, jne., tavallisesti noin 10. . . 100 *C:ssa, edullisesti noin 20...80 *C:ssa. Käytettävän hapettavan aineen määrä on noin 1. . .10 mol, edullisesti noin 1...5 mol yhtä moolia yhdistettä (IC) kohden.

Yllämainituissa Menetelmissä A. .. D saatujen yhdisteiden (I) joukossa yhdiste, jolla on alempi(mat) alkoksiryhmä(t) ren- kaassa A, B tai C, voidaan muuntaa yhdisteeksi, jolla on hyd- roksiryhmä(t), mikäli tarpeellista, saattamalla se reagoimaan booritribromidin tai sen kaltaisten kanssa. Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa (esim. dikloorimetaani, kloroformi, hiilitetrakloridi, bentseeni, tolueeni, jne. ) noin -20...80 *C:ssa, edullisesti noin 0...30 *C:ssa. Käytettävän booritribromidin määrä on noin 1...10 ekvivalenttia, edullisesti noin 1...5 ekvivalenttia suhteessa alempaan alkoksiryh-mään.

Kun yhdisteet (I), jotka on valmistettu yllämainituilla menetelmillä, sisältävät esteröidyn karboksi- tai asyylioksiryhmän missä tahansa renkaassa A, B ja C, voidaan nämä ryhmät tarvittaessa muuntaa vastaavasti karboksi- ja hydroksiryhmäksi hydrolyysillä. Hydrolyysireaktio voidaan yleensä suorittaa aikalimetalli- tai maa-alkalimetallihydroksidilla kuten nat-riumhydroksidilla, kaliumhydroksidillä tai bariumhydroksidillä liuottimen (esim. alkoholi kuten metanoli, etanoli tai pro- 12 93353 panoli, tai sen kaltaiset) läsnäollessa. Reaktiolämpötila on noin 0. . . 100 * C, edullisesti noin 20. . . 80 * C.

Yllämainituilla menetelmillä saadut halutut yhdisteet (I) voidaan eristää ja puhdistaa tunnetuilla eristys- ja puhdistusmenetelmillä (esim. kondensaatio, liuottimena uuttaminen, pylväskromatografia, uudelleenkiteytys, jne. ).

Kun yhdiste (I), jossa on emäksisiä typpiatomeja, saadaan vapaassa muodossa, tai (ja) kun happamat ryhmät kuten karboksi-ryhmä esiintyvät molekyylissä vapaassa muodossa, voidaan niiden suolat muodostaa tavanomaisella menetelmällä. Edelleen kun yhdiste (I) saadaan suolana, se voidaan muuntaa vapaaksi muo-dokseen tavanomaisella menetelmällä.

Yhdisteillä (I) on erinomainen estävä vaikutus asyyli-CoA: kolesteroliasyylitransferaasiin (ACAT), ja sen akuutti toksisuus ja toksisuus toistuvalla annostuksella ovat alhaisia.

On tunnettua, että ACAT on entsyymi, joka liittyy kolesterolin esteröitymiseen korkeilla rasvahapoilla soluissa, ja jolla on suuri vaikutus kolesterolin imeytymiseen ohutsuolen läpi ja kolesteroliesterin kerääntymiseen soluihin. Niinpä ACAT-inhi-biittorit voivat estää ruokavalion kolesterolin imeytymisen suolikanavan läpi, hidastaa veren kolesterolitason nousua, hidastaa kolesteroliesterin kerääntymistä soluihin valtimon-kovetusvauriossa ja myöskin ehkäistä valtimonhaurauskovetus-tautia.

Keksinnön mukaiset yhdisteet (I) ovat käyttökelpoisia turvallisena lääkkeenä hyperkolesteroliverisyyden, valtimonhauraus-kovetustaudin ja niiden aiheuttamien sairauksien (esim. iskee-miset sydänsairaudet kuten sydänlihasinfarkti, aivoverisuoni-häiriöt kuten aivoinfarkti, aivohalvaus, jne) ennaltaehkäisyssä ja hoidossa nisäkkäillä (esim. hiiri, rotta, hamsteri, kani, kissa, koira, hevonen, karja, lammas, apina, ihminen, jne. ).

13 93353

Kun yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä käytetään lääkkeenä yllämainittuihin sairauksiin, sitä voidaan antaa suun kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti jauheen, rakeen, tabletin, kapselin, ruiskeen, jne. muodossa, jotka voidaan valmistaa sekoittamalla valinnaisen farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan, täyteaineen tai laimennusaineen kanssa. Yhdiste (I) annetaan edullisesti suun kautta kun sitä käytetään estämään kolesterolin imeytymistä. Yhdisteen (I) annostus riippuu yhdisteen luonteesta, annostustavasta, potilaan kunnosta ja iästä, jne. Esimerkiksi kun yhdistettä (I) annetaan suun kautta aikuiselle hyperkolesteroliverisyyspotilaalle, sitä annetaan noin 0,005...50 mg, edullisesti noin 0,05...10 mg, vielä edullisemmin noin 0,2.. . 4 mg potilaan 1 kg kehonpainoa kohti päivässä, edullisesti jaettuna 1...3 kertaan päivässä.

Lähtöaineet keksinnön mukaisten yhdisteiden (I) valmistamiseksi voidaan valmistaa seuraavsti: [Menetelmä E] 0 0 W01 CU«CU — HÖH >£0 roetatsonihappo * ^^N11-CH=C1I-H0, (IX) (X) emäs pelkistys (Xl) (I') 14 93353 R'-X'

^JL/NIICOCII, TVliiT

asetylomti [a ll if ^ λ 111; (XI) Γμ r‘ ¢) Rl H-COCII, Ml2l>Z£i JYJIh

kiXN^ W

(XIV) (n") missä X1 on poistuva ryhmä, ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä.

[Menetelmä F] Θ Θ

Γ*Τ ημ/β'“οη t*XJ

(XV) <B') missä R1* on alempi alkyyliryhmä, ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä.

[Menetelmä G] : /1V, R,a0Cil=C(C00R,a)i _ Yo (XVO f?)[ ^^hh-ch^cCcoor'3)* (XVB) 15 93353 / \

NaCSt tai JLn lice (Tf , -’ ^Sll--CII=CllCOOR,a (XY11) \ / COOR,a hydr°-^ (IV)

vV

(XIX) missä kukin eymboli tarkoittaa samaa kuin edellä.

[Menetelmä E]

Menetelmät 3-aminokinoliinin (II' ) valmistamiseksi käyttäen lähtöaineena 2-aminobentsofenonia (IX) yhdisteiden (X) ja (XI) kautta on esitetty julkaisussa Journal of Chemical Society, .·. sivu 3914 (1953) ja JP-patenttijulkaisussa 6474/1973. Yhdiste (II' ) voidaan valmistaa näillä menetelmillä tai samankaltaisilla menetelmillä.

Yhdisteen (II') asetylointi voidaan suorittaa menetelmällä, joka on esitetty US-patenttijulkaisussa 3 798 226 tai julkaisussa Yakugaku Zasshi, voi. 93, sivu 1263 (1973) tai samankaltaisilla menetelmillä, jolloin saadaan yhdiste (XII).

Sitten yhdiste (XII) saatetaan reagoimaan yhdisteen (XIII) kanssa, jolloin saadaan yhdiste (XIV), ja näin saatu yhdiste (XIV) hydrolysoidaan, jolloin saadaan yhdiste (II" ).

. ·

Yhdisteen (XII) ja yhdisteen (XIII) välinen reaktio voidaan suorittaa liuottimessa (esim. tetrahydrofuraani, dimetoksi-etaani, N, N-dimetyyliformamidi, jne.). Reaktiota voidaan kiihdyttää emäksen läsnäololla (esim. natriumhydridi, kaliumhydri-di, natriummetylaatti, natriumetylaatti, natriumamidi, kalium- 16 93353 t-but oksi di, jne. ). Reaktio suoritetaan yleensä -10. . . 120 ’ C: ssa, edullisesti 0. . . 100 *C:ssa. Poistuva ryhmä X1 tässä reaktiossa voi olla halogeeni (esim. kloori, bromi, jodi, jne. ), Ci-«-aikaanisulfonyylioksiryhmä (esim. metaanisulfonyy-lioksiryhmä, etaanisulfonyylioksiryhmä, jne. ), Ci-«-alkoksi-suifonyylioksiryhmä (esim. metoksisulfonyylioksiryhmä, etoksi-suifonyylioksiryhmä, jne. ), Cs-io-aryylisulfonyylioksiryhmä (esim. bentseenisuifonyylioksiryhmä, p-tolueenisulfonyylioksi-ryhmä, jne.) ja sen kaltaiset. Emäksen ja yhdisteen (XIII) määrät ovat yleensä 1...3 ekvivalenttia suhteessa yhdisteeseen (XII), vastaavasti. Näin saatu yhdiste (XIV) hydrolysoidaan, jolloin saadaan yhdiste (II' ). Hydrolyysireaktio voidaan yleensä suorittaa liuottimessa (esim. alkoholi kuten metanoli, etanoli, propanoli, etikkahappo, jne. ) Reaktio suoritetaan edullisesti käyttämällä mineraalihappoa (esim. suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, jne. ) yleensä määränä 2. . . 20 mol, edullisesti noin 3.. . 15 mol yhtä moolia yhdistettä (XIV) kohti. Reaktio voidaan suorittaa noin 60...120 *C:ssa, edullisesti 70. . . 100 * C: ssa.

»

Edelleen, yhdisteet (II") voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (I' ) reagoimaan yhdisteen (XIII) kanssa. Tämä reaktio voidaan suorittaa liuottimessa (esim. hiilitetrakloridi, kloroformi, metyleenikloridi, asetoni, tetrahydrofuraani, dimetoksi-etaani, N, N-dimetyyliformamidi, jne.) emäksen kuten kalium-karbonaatin, natriumkarbonaatin, tri etyyli amiini n, jne. läsnäollessa, mikäli tarpeellista. Reaktiolämpötila on yleensä noin -20...100 * C, edullisesti noin 0...60 ' C. Käytettävä määrä yhdistettä (XIII) on noin 1...5 mol, edullisesti noin 1. . . 2 mol yhtä moolia yhdistettä (II' ) kohti.

[Menetelmä F] Tämä menetelmä voidaan suorittaa menetelmällä, joka on esitetty US-patenttijulkaisussa 3 798 226 tai julkaisussa Yakugaku Zasshi, voi. 93, sivu 1263 (1973), tai samankaltaisella menetelmällä.

[Menetelmä G] 17 93353 2-aminobentsofenoniyhdisteen (IX) reaktio alkoksimetyleeni- malonihappodiesterin (XVI) kanssa voidaan suorittaa menetelmällä, joka on esitetty julkaisussa Canadian Journal of Chemistry, voi. 47, sivu 489 (1969) tai samankaltaisella menetelmällä. Saatu yhdiste (XVII) saatetaan sitten reagoimaan natriumkloridin tai litiumkloridin kanssa kuumentaen, jolloin saadaan kinoliini-3-karboksyylihappoesteri (XIX). Tämä reaktio suoritetaan edullisesti liuottimessa kuten dimetyylisui foksidissa, sulfolaanissa, N, N-dimetyyliformamidissa, jne. Reaktio suoritetaan kuumentamalla reaktioseosta noin 120...220 *C:ssa, edullisesti noin 150...200 'C:ssa. Käytettävän natriumkloridin tai litiumkloridin määrä on yleensä noin 1. . . 20 ekvivalenttia, edullisesti noin 2...10 ekvivalenttia suhteessa yhdisteeseen (XVII). Oletetaan, että yhdiste (XVIII) muodostuu välituotteena tässä reaktiossa ja että (XVIII) syklisoituu dehydratoitumalla, jolloin saadaan yhdiste (XIX). Näin saatu yhdiste (XIX) .·. hydrolysoidaan alkalilla, jolloin saadaan yhdiste (IV). Tämä hydrolyysireaktio suoritetaan yleensä liuottimessa (esim. metanoli, etanoli, propanoli, jne). Reaktiota voidaan kiihdyttää aikalimetalli- tai maa-alkalimetallihydroksidin, kuten natriumhydroksidin, kaiiumhydroksidin tai bariumhydroksidin läsnäololla. Reaktio voidaan suorittaa noin 20...100 *C:ssa, edullisesti noin 30...90 'C:ssa.

Yhdisteitä (II'), (11" ) ja (IV), jotka saatiin edellämaini tuilla Menetelmillä E, F ja G, voidaan käyttää keksinnön lähtöaineena eristämisen jälkeen tavanomaisella tavalla tai reak-tioseoksen muodossa ilman eristämistä.

Edelleen, 3-nitroyhdisteet (XI), joilla on substituoitu tio-ryhmä renkaassa A tai B, voidaan valmistaa esimerkiksi seuraa-valla reaktiokaaviolla.

[Menetelmä H] 18 93353 r CBJ γ[β) V Y Jill1 V J (CH3),NCSCg ΚνγΝ°1 (^yVNo, (XX) (XXI) (CH3),NCsaV^f?l (CIU^NCOS. ^

Cv ... VÖ r^T^Y^V-lilOi lämnitys X hydrolwsi 017 —' CJXj"0· (xa) , ' , (X X DI) HS R1a_ Sv rö ΓΦ λΧ 10. 0\«°» (XXIV) (xr) ,missä CH3Ov HOv (CH3)2NCSOx HSv 3a R2a-s x \ Y Y >: tarkoittavat substituentin CH3O-, HO-, (CHs)aNCSO-, HS- tai R2«-S- läsnäoloa renkaassa A tai (ja) vastaavasti B, R2» on valinnaisesti halogenoitu alempi alkyyliryhmä, ja X' tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty.

[Menetelmä H] 19 93353

Ensiksi yhdiste (XXI) valmistetaan demetyloimalla yhdiste (XX), jolla on metoksiryhmä(iä) renkaassa A tai (ja) B, käyttäen bromivetyhappoa. Tämä reaktio suoritetaan yleensä kuumentamalla palautusjäähdyttäen ja käyttämällä bromivetyhapon vesiliuosta liuottimena. Etikkahappoa voidaan lisätä reaktio-seokseen yhdisteen liuottamiseksi, mikäli tarpeellista.

Saatu fenoliyhdiste (XXI) saatetaan sitten reagoimaan N, N-di-metyylitiokarbamoyylikloridin kanssa, jolloin saadaan yhdiste (XXII). Tämä reaktio suoritetaan edullisesti inertissä liuotti mess a (esim. dietyylieetteri, dioksaani, tetrahydrofuraani, kloroformi, dikloorimetaani, etyyliasetaatti, N, N-dimetyyli-formamidi). Reaktio voidaan yleensä suorittaa noin -10...80 *C:ssa, edullisesti noin 0. . . 60 ’ C: ssa. Käytettävän N, N-di- metyylitiokarbamoyylikloridin määrä on yleensä 1...2 ekvivalenttia, edullisesti noin 1...1,5 ekvivalenttia suhteessa yhdisteeseen (XXI).

* • ·

Yhdiste (XXII) voidaan muuntaa yhdisteeksi (XXIII) kuumentamalla noin 150...250 ‘ C: ssa, edullisesti noin 170...230 *C:ssa. Tämä muunnosreaktio suoritetaan yleensä kuumentamalla yhdistettä (XXII) lämpötilassa, joka on korkeampi kuin sen sulamispiste käyttämättä mitään liuotinta.

Yhdisteen (XXIII) hydrolyysireaktio voidaan yleensä suorittaa aikalisissä olosuhteissa. Reaktio etenee suotuisasti liuotti-messa (esim. metanoli, etanoli, propanoli, 2-metoksietanoli, dioksaani, dimetoksietaani, jne. ) natriumhydroksidin, kalium-- hydroksidin, bariumhydroksidin, jne. läsnäollessa. Reaktio- lämpötila on tavallisesti noin 10...100 *C, edullisesti noin 20. . . 90 ' C.

Yhdisteen (XXIV) alkylointireaktio suoritetaan saattamalla se reagoimaan kaavan R3*-X1 mukaisen yhdisteen kanssa liuotti-messa (esim. metanoli, etanoli, propanoli, dimetoksietaani, 20 93353 dioksaani, tetrahydrofuraani, asetoni, N, N-dimetyyliformamidi, jne. ) emäksen (esim. kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, kaliumhydroksidi, natriumhydroksidi, jne. ) läsnäollessa. Reak-tiolämpötila on yleensä -10. ..100 * C, edullisesti noin 0...80 ' C. Käytettävän yhdisteen R2»-Xl määrä on noin 1...2 ekvivalenttia, edullisesti noin 1...1,5 ekvivalenttia suhteessa yhdisteeseen (XXIV).

Siinä tapauksessa, että yhdiste Ra»-X1 on kaasumainen, reaktio voidaan suorittaa lisäämällä ylimäärä yhdistettä reaktioseok-seen. Näin saatu yhdiste (XI' ) voidaan eristää tunnetulla menetelmällä tai sitä voidaan käyttää lähtöaineena seuraavassa vaiheessa reaktioseoksen muodossa ilman eristämistä.

3-nitroyhdisteet (XI), joilla on substituoitu oksiryhmä renkaassa A tai B voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavalla reak-tiokaaviolla.

[Menetelmä I] (XB) vjr_,n 0rV°· (M ) missä R2«-0->£- tarkoittaa eubstituentin(tien) R2»-0- läsnäoloa renkaassa A tai (ja) B, ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä.

[Menetelmä I]

Menetelmässä H saatu välituote (XXI) saatetaan reagoimaan kaavan R2m-X1 mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan yhdiste (XI). Välituotteen (XXI) reaktio kaavan R2»-X1 mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa samanlaisella tavalla kuin yhdisteen (XXIV) reaktio kaavan R2*-X1 mukaisen yhdisteen kanssa edellämainitussa Menetelmässä H. Näin saatua yhdistettä

Il : 21 93353 (XI) voidaan käyttää lähtöaineena seuraavassa vaiheessa reak-tioseoksen muodossa ilman eristämistä, vaikka se voidaan eristää tunnetulla menetelmällä.

Yhdisteet (XI) voidaan valmistaa suoraan seuraavalla menetelmällä, jossa nitroenamiinia (XXV) käytetään metatsonihapon sijasta Menetelmässä E.

[Menetelmä J] «\ pi-c»-c*-io, V' (DO ->(XI) (XXV) missä R* ja RT ovat samat tai erilaiset, alempi alkyyliryhmä, fenyyliryhmä tai bentsyyliryhmä, tai Re ja R7 on yhdistetty, jolloin ne muodostavat renkaan viereisen typpiatomin kanssa.

[Menetelmä J] R«: lie ja R7: lie sopiva alempi alkyyliryhmä on 1. .. 4 hiiliatomia sisältävä ryhmä, kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopro-pyyli tai butyyli. Kun R* ja R7 yhdistyvät muodostaen renkaan viereisen typpiatomin kanssa, rengas voi sisältää happiatomin. Esimerkiksi rengas voi olla 5...7 jäseninen kuten pyrrolidii-nirengas, piperidiinirengas, homopiperidiinirengas tai morfo-liinirengas.

Yhdisteen (IX) reaktio yhdisteen (XXV) kanssa suoritetaan yleensä liuottimessa hapon läsnäollessa. Etyyliasetaattia, . asetonia, bentseeniä, tolueenia, jne. voidaan käyttää liuotti- " mena ja suolahappoa, bromivetyhappoa, bentseenisulfonihappoa, p-tolueenisulfonihappoa, metaanisulfonihappoa, jne. voidaan käyttää happona. Happo voidaan käyttää vedettömänä tai vesi-liuoksena. Reaktio voidaan suorittaa homogeenisessa systeemissä tai liuottimen ja veden kaksikerrossysteemissä. Käytettävän yhdisteen (XXV) määrä on noin 1. . . 10 mol, edullisesti noin 22 93353 2. . . 6 mol yhtä moolia yhdistettä (IX) kohti. Ja käytettävän hapon määrä on noin 1. . . 20 mol, edullisesti noin 2. . . 10 mol yhtä moolia yhdistettä (IX) kohti. Reaktiolämpötila on yleensä noin 20...100 * C, edullisesti noin 50...80 * C.

Yhdisteet (XIX) voidaan valmistaa suoraan seuraavalla menetelmällä, jossa yhdistettä (XXVI) käytetään yhdisteen (XVI) sijasta Menetelmässä G.

[Menetelmä K) (IX) (»•«»chch.coob·^ (X1X) (XXYI) missä symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä.

[Menetelmä K] Tämä reaktio suoritetaan yleensä liuottimessa kuten bentsee-nissä, tolueenissa tai ksyleenissä happokatalyytin kuten bent-seenisulfonihapon tai p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa. Käytettävän yhdisteen (XXVI) määrä on noin 1...5 mol, edullisesti noin 1. . . 3 mol yhtä moolia yhdistettä (IX) kohti ja käytettävän hapon määrä on noin 0,01...1 mol, edullisesti noin 0,05. . . 0,5 mol yhtä moolia yhdistettä (IX) kohti. Reaktio suoritetaan yleensä lämpötilassa, joka on lähellä käytettävän liuottimen kiehumispistettä ja edullisesti poistamalla reaktion aikana muodostunut vesi.

Yhdisteet (XXVIII) voidaan valmistaa käyttämällä yhdistettä (XXVII) yhdisteen (XXVI) sijasta Menetelmässä K, ja yhdiste « .(XXVIII) voidaan muuntaa yhdisteeksi (II) yhdisteen (XXIX) kautta (Menetelmä L).

il .

[Menetelmä L] 23 93353 . . (RiaO)»CHCHtCH hvdrolwsi^ (XXVI) tai n,0, (XXVI) r^vXrC0«H, Br~ tal Cgi-> (I) alkali

(XXDO

missä symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä.

• 9 '' , [Menetelmä L]

Yhdisteen (IX) reaktio yhdisteen (XXVII) kanssa voidaan suorittaa samanlaisella tavalla kuin yhdisteen (IX) reaktio yhdisteen (XXVI) kanssa Menetelmässä J. Sitten yhdiste (XXVIII) hydrolysoidaan osittain, jolloin saadaan yhdiste (XXIX). Hyd-rolyysireaktio voidaan suorittaa käyttämällä happoa tai alkalia. Suolahappoa, bromivetyhappoa, rikkihappoa, jne. käytetään happona ja natriumhydroksidia, kaliumhydroksidia jne. alkalina. Reaktio suoritetaan sopivan liuottimen (esim. metanoli, etanoli, propanoli, dioksaani, dimetoksietaani, jne) läsnäollessa tai ilman liuotinta. Reaktiolämpötila on noin 0. . . 100 *: * C, edullisesti noin 20. . . 80 * C.

Vaihtoehtoisesti yhdiste (XXVIII) voidaan muuntaa yhdisteeksi (XXIX) hapettamalla vetyperoksidilla alkalin läsnäollessa. Tämä reaktio suoritetaan yleensä samanlaisessa liuottimessa kuin mitä hydrolyysireaktiossa käytettiin, alkalin kuten nat- 24 93353 riumhydroksidin, kaiiumhydroksidin, jne. läsnäollessa. Käytettävän alkalin ja vetyperoksin määrät ovat noin 1. . . 10 mol, edullisesti noin 1,5...5 mol yhtä moolia yhdistettä (XXVII) kohti, vastaavasti, ja reaktiolämpötila on noin 10... 100 ' C, edullisesti noin 20...80 ‘ C.

Sitten yhdiste (XXIX) saatetaan reagoimaan bromin tai kloorin kanssa alkalin läsnäollessa, nimittäin nk. Hofmann-reaktiolla, jolloin saadaan yhdiste (II). Tämä reaktio suoritetaan saattamalla yhdiste (XXIX) reagoimaan bromin ja kloorin kanssa liuottimessa alkalin läsnäollessa. Dioksaania, dimetoksietaa-nia, metanolia, etanolia, jne voidaan käyttää liuottimena, ja natriumhydroksidia, kaliumhydroksidia, jne. voidaan käyttää alkalina. Reaktio voidaan suorittaa lisäämällä bromia tai klooria seokseen, jossa on yhdistettä (XXIX) ja alkalia, tai vaihtoehtoisesti saattamalla alkali reagoimaan bromin tai kloorin kanssa ja sitten saattamalla tuotettu hypobromi- tai hypokloorihappo reagoimaan yleensä noin -10. . . 100 *C:ssa, edullisesti noin 0. . . 80 *C:ssa. Kun reaktiolämpötila on alhai-. nen, isosyanatoyhdiste (VI) muodostuu ensiksi, ja sitten se hydrolysoituu, jolloin saadaan yhdiste (II). Niinpä on yleensä suotuisaa suorittaa reaktio vaihe vaiheelta, nimittäin suorittaa reaktio ensin noin 0...20 * C: ssa ja sitten nostaa reaktio- lämpötilaa sopivasti. Tässä reaktiossa käytettävän alkalin määrä on noin 2...8 mol, edullisesti noin 4.. . 6 mol yhtä moolia yhdistettä (XXIX) kohti, ja käytettävän bromin ja kloorin määrä on noin 1. . . 3 mol, edullisesti noin 1. . . 1, 5 mol yhtä moolia yhdistettä (XXIX) kohti.

Edulliset esimerkit yhdisteestä (II) käsittävät kaavan li 25 93353 mukaisen yhdisteen, missä R3 on kuten edellä määritelty ja renkaalla A' on kaksi substituenttia, jotka on valittu halo-geeniatomin ja 1...4 hiiliatomia sisältävän alkyyliryhmän muodostamasta ryhmästä, tai sen suolat.

R3: n ja renkaan A'substituent ti en määritelmässä halogeeni ja alkyyliryhmä ja niiden asemat renkaalla A' voivat olla kuten edellä mainittu yhdisteiden (I») ja (Ito) symbolien R2, R3, R·4 ja R5 suhteen.

Välituote (XXVIII) Menetelmässä L voidaan hydrolysoida, jolloin saadaan yhdiste (IV) seuraavalla menetelmällä.

[Menetelmä M] hydrolyysi (XXVIII) ----------> (IV) Tämä hydrolyysireaktio voidaan suorittaa käyttämällä happoa *: tai alkalia liuottimessa, ja edullisesti käyttäen alkalia.

Metanolia, etanolia, propanolia, 2-propanolia, 2-metoksietano-lia, jne. voidaan käyttää liuottimena, ja natriumhydroksidia, kaliumhydroksidia, jne. voidaan käyttää alkalina. Käytettävän alkalin määrä on yleensä 2. . . 20 mol, edullisesti 3. . . 10 mol yhtä moolia yhdistettä (XXVIII) kohti. Reaktio suoritetaan yleensä noin 60...150 * C: ssa, edullisesti noin 80...130 * C: ssa.

Lähtöaine (IX) yllämainitussa Menetelmässä E voidaan valmistaa menetelmällä, joka on esitetty julkaisussa Journal of Organic Chemistry, Voi. 26, sivu 4488(1961), sama julkaisu, Voi. 27, sivu 3781 (1962), jne. tai samankaltaisella menetelmällä. Ja lähtöaine (XV) Menetelmässä F voidaan valmistaa esimerkiksi menetelmällä, joka on esitetty US-patenttijulkaisussa 3 798 226, julkaisussa Yakugaku Zasshi, Voi. 93, sivu 1263 (1973), jne tai samankaltaisella menetelmällä.

26 93353

Edelleen lähtöaineet (XXV) Menetelmässä J voidaan valmistaa esimerkiksi menetelmällä, joka on esitetty julkaisussa Synthesis, sivu 260 (1982) tai samankaltaisella menetelmällä.

Vaikutus

Farmakologiset koetiedot, jotka osoittavat erinomaista keksinnön mukaisten kinoliinijohdannaisten (I) ja niiden suolojen käyttökelpoisuutta on esitetty seuraavassa.

1. Acyl-CoA: kolesteroliasyylitransferaasia (ACAT) inhiboiva vaikutus [Menetelmä] ACAT-entsyymiä valmistettiin Heider et ai. : in menetelmällä, joka on esitetty julkaisussa Journal of Lipid Research, Voi. 24, sivu 1127 (1982), 6 viikkoa vanhojen urospuolisten Sprague-Dawley rottien ohutsuolen limakalvomikrosomifraktiosta, joita rottia oli pidetty paastolla 20 tuntia.

ACAT-vaikutus laskettiin Helgerud et ai. : in menetelmällä, joka on esitetty julkaisussa Journal of Lipid Research, Voi. 22, sivu 271 (1981), nimittäin mittaamalla leimatun kolesteroli- esterin määrä, joka muodostui [1-14C]-oleyyli-CoA: sta ja endo-geenisesta kolesterolista.

[Tulokset]

Leimatun kolesteroliesterin muodostumisen inhibitioarvot (%), . kun koeyhdisteitä lisättiin 10~eM. .. 10-*M, esitetään Taulukos sa 1 ACAT-inhibitiovaikutuksen indeksinä.

Taulukko 1

Koeyhdiste Konsentraatio ACAT inhibitioarvo (Esim. No.) (M) (%) 27 93353 1 10"6 88.3 4 10-6 75.0 11 10-6 85.5 13 10~6 84.5 14 10~6 90.1 15 10~6 91.6 17 10~6 90.1 18 10-6 85.9 21 10~6 91.8 22 10"6 96.8 23 10-6 98.0 23 10~7 94.1 23 10-8 34.3 24 10"6 88.5 25 10~6 77.0 26 10"6 87.4 27 10"6 97.2 28 10"6 92.7 29 10-6 98.2 30 10"6 98.5 31 10"6 96.9 32 10"6 98.9 32 10"8 52.1 33 10"6 99.2 : 34 10-6 99.3 35 10”6 97.0

Taulukko 1 jatkuu

Koeyhdiste Konsentraatio ACAT inhibitioarvo (Esim. No.) (M) (%) 28 93353 36 10~6 95.6 37 10-6 87.8 38 10-6 98.3 39 10"6 98.5 39 10-8 43.3 46 10~6 75.7 50 10~6 96.8 51 10~6 97.2 52 10~6 97.9 53 IO-6 85.7 54 10"6 80.7 55 IO-6 97.6 58 10"6 88.5 59 10'6 97.5 60 10"6 95.1 62 IO-6 97.3 63 10"6 94.4 64 IO-6 69.7 67 10“6 90.1 68 10-6 98.0 69 10"6 78.2 70 IO-6 97.9 71 10"6 98.0 72 10~6 97.3 73 IO-6 99.6 74 IO-6 99.3 75 IO-6 61.2 77 IO-6 96.2

II

Koeyhdiste Konsentraatio ACAT inhibitioarvo (Esim. No.) (M) (%)

Taulukko 1 jatkuu 29 93353 78 10~6 98.2 79 10"6 79.9 80 10-6 95.9 81 10"6 97.9 83 10-6 87.3

Yhdiste B* 1θ“6 54.5 * Yhdiste B: 6-kloori-3-3-(4-kloorifenyyli)ureido-4-fenyyli- kinoliini (US-patenttijulkaisun 3 862 152 vaatimuksen 14 mukainen yhdiste)

Taulukosta I voidaan selvästi nähdä, että kinoliinijohdannaisilla (1), jotka sisältävät yhdistettä B, ja niiden suoloilla on erinomainen ACAT-inhiboiva vaikutus.

2. Plasman kolesterolia alentava vaikutus rotissa, joita oli ruokittu kolesterolilla 1% kolesteroli ruokavaliota (sisälsi 0, 5% koolihappoa ja 5% oliiviöljyä) annettiin 7 viikkoa vanhoille urospuolisille Sprague-Dawley rotille kolme päivää. Rotat ryhmiteltiin plasman kolesterolitason mukaan, ja niille annettiin sama ruokavalio, joka sisälsi 0,0005% koeyhdistettä, neljän päivän ajan. Veri kerättiin rotista aamulla välillä 8. 30. . . 10. 00, kun ne olivat syöneet, ja plasman kolesterolitaso mitattiin entsymaattisesti. Rottien syömä koeyhdisteen määrä laskettiin rottien syömän ruoan määrästä.

Tuloks et

Koeyhdisteet alensivat merkittävästi plasman kolesterolitasoa 30 93353 kolesterolilla ruokituissa rotissa, kuten Taulukossa 2 esitetään.

Taulukko 2

Koeyhdisteet Annos Kolesteroli seerumissa (Esim. No. )_(mg/kg/päivä)_(mg/dl)_

Kontrolli 0 240±85 23 0,40±0,03 126±33* 30 0, 45+0, 02 143±21* 32 0,43±0,04 119+46*

Arvot tarkoittavat keskiarvoja ± standardipoikkeama *p < 0,05 (t- koe vastaan kontrolliryhmä)

Taulukko 2 osoittaa, että kinoliinijohdannaisilla (I) ja niiden suoloilla on erinomainen plasman kolesterolitasoa alentava vaikutus.

Esimerkit

Keksintö on selitetty yksityiskohtaisemmin seuraavissa viite-esimerkeissä ja esimerkeissä, mutta olisi huomattava etteivät nämä esimerkit rajoita keksintöä.

Viite-esimerkeissä ja Esimerkeissä pylväskromatografiän eluu-tio suoritettiin tutkimalla ohutkerroskromatografiaa (TLC). TLC-tutkimus suoritettiin käyttäen silikageeliä 60Fas< (valmistaja Merck Co. Inc. ) TLC-levynä ja kehittävänä liuottimena . käytettiin samaa liuotinta, jota käytettiin eluoivana liuokse- · · na pylväskromatografiassa. Detektorina käytettiin UV-detekto-ria. Merck Co. Inc. : in valmistamaa silikageeliä 60 (70...230 mesh) käytettiin pylväskromatografiassa silikageelinä.

Esimerkeissä ja viite-esimerkeissä käytetyt lyhenteet tarkoittavat seuraavaa:

II

31 93353 mg: milligramma g: gramma ml: millilitra s. p. : sulamispiste

Edelleen, huoneenlämpötila tarkoittaa 15...25 * C.

Esimerkki 1 2, 4-di fluori fenyyli-isosyanaattia (0,24 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli 3-amino-6-kloori-4-fenyylikinoliinia (509 mg) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (8 ml), ja seoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa 20 tuntia. Saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla. Suodos konsentroitiin ja saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla. Näin saadut kiteet yhdistettiin ja uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 6-kloori- 3-(3-(2,4-difluorifenyyli)ureido]-4-fenyylikinoliinia värittöminä kiteinä (638 mg, 77,8 %). S. p. 206...207 * C.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CaaHi^ClFaNsO:

Laskettu: C, 64, 48; H, 3, 44; N, 10, 25

Havaittu: C, 64, 23; H, 3,55; N, 10,04

Seuraavien esimerkkien 2...39 otsikkoyhdisteet saatiin saattamalla vastaava 3-aminokinoliinijohdannainen reagoimaan isosyanaatin kanesa samankaltaisella tavalla kuin esimerkissä 1.

Esimerkki 2 6-kloori-3-[3-(4-fluorifenyyli)ureido]-4-fenyylikinoliini: s. p. 205...207 * C (uudelleenkiteytetty etanolista). Saanto k · i 66, 5 %.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CaaHisCIFNaO:

Laskettu: C, 67, 44; H, 3,86; N, 10,72

Havaittu: C, 67, 63; H, 3, 87; N, 10, 76

Esimerkki 3 32 93353 6-kloori-3-[3-(3-fluorifenyyli)ureido]-4-fenyylikinoliini: s. p. 213...214 * C (uudelleenkiteytetty asetonista). Saanto 84, 1%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C22H1SCIFN3O:

Laskettu: C, 67, 44; H, 3, 86; N, 10, 72

Havaittu: C, 67, 51; H, 3, 86; N, 10, 64

Esimerkki 4 6-kloori-3-[3-(2-fluorifenyyli Jureido]-4-fenyylikinoliini: s.p. 197...198 *C (uudelleenkiteytetty asetonin ja heksaanin seoksesta). Saanto 77, 3%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C22H1SCIFN3O:

Laskettu: C, 67, 44; H, 3,86; N, 10,72

Havaittu: C, 67, 32; H, 3,86; N, 10,70 « • ·

Esimerkki 5 6-kloori-3-[3-metyylifenyyli)ureido]-4-fenyylikinoliini: s.p. 204...206 *C (uudelleenkiteytetty asetonin ja etanolin seoksesta). Saanto 78,2%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C23HieClNsO:

Laskettu: C, 71,22; H, 4,68; N, 10,83 Havaittu: C, 71,16; H, 4,67; N, 10,89

Esimerkki 6 • · 6-kloori-4-fenyyli-3-[3-(3-trifluorimetyylifenyyli Jureido]-kinoliini: s.p. 203...204 *C (uudelleenkiteytetty asetonin ja di-isopropyylieetterin seoksesta). Saanto 80,5%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CasHisCIFsNaO:

Laskettu: C, 62, 52; H, 3, 42; N, 9, 51

Havaittu: C, 62, 73; H, 3,71; N, 9,23 33 93353

Esimerkki 7 6-kloori-3-[3-(2, 4-dimetoksifenyyli)ureido]-4-fenyylikinolii-ni: s.p. 210...211 'C (uudelleenkiteytetty asetonin ja etano lin seoksesta). Saanto 41,5%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle Ca^HaoClNsOs:

Laskettu: C, 66, 44; H, 4, 65; N, 9, 68

Havaittu: C, 66, 38; H, 4, 55; N, 9, 63

Esimerkki 8 6-kloori-3-[3-(3,4-dikloorifenyyli)ureido]-4-fenyylikinoliini: s.p. 226...227 'C (uudelleenkiteytetty asetonista). Saanto 79, 3%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CaaHx^ClaNsO:

Laskettu: C, 59, 68; H, 3,19; N, 9,49

Havaittu: C, 59, 63; H, 3,07; N, 9,55

Esimerkki 9 6-kloori-3-[3 —(2,5-dikloorifenyyli Jureido]-4-fenyylikinoliini (asetonisolvaatti): s.p. 191...192 ’C (uudelleenkiteytetty asetonin ja di-isopropyylieetterin seoksesta). Saanto 82,8%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CaaHx^ClsNsO- CsHeO:

Laskettu: C, 59, 96; H, 4,03; N, 8,39

Havaittu: C, 60,04; H, 4,04; N, 8,42

Esimerkki 10 6-kloori-3-[3-(2,4-dikloorifenyyli)ureido]-4-fenyylikinoliini: 34 93353 s. p. 214...215 ’C (uudelleenkiteytetty asetonista). Saanto 74, 2%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CaaHmClaNsO:

Laskettu: C, 59, 68; H, 3,19; N, 9,49

Havaittu: C, 59, 53; H, 3, 10; N, 9, 45

Esimerkki 11 6-bromi-3-[3-(2,4-difluorifenyyli)ureido]-4-fenyylikinoliinia: s. p. 195...197 ’C (uudelleenkiteytetty asetonin ja di-isopro-pyylieetterin seoksesta). Saanto 82, 1%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CaaHuBrFaNaO:

Laskettu: C, 58,17; H, 3,11; N, 9,25

Havaittu: C, 57, 96; H, 3,06; N, 9,11

Esimerkki 12 3-[3-(2, 4-difluorifenyyli)ureido)-4-fenyylikinoliini (1/2 etanoli soi vaat ti ): s.p. 193...195 *C (uudelleenkiteytetty etanolista). Saanto 74,3%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CaaHxsFaN»01/2CaHeO:

Laskettu: 69, 34; H, 4, 55; N, 10, 55

Havaittu: 69, 48; H, 4, 55; N, 10, 57

Esimerkki 13 3- [ 3-(2, 4-difluorifenyyli Jureido]-6-metyyli-4-fenyylikinolii-ni: s.p. 189...191 *C (uudelleenkiteytetty asetonin ja di- * isopropyylieetterin seoksesta). Saanto 72,0%.

ti

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CasH^FaNsO:

Laskettu: C, 70, 94; H, 4, 40; N, 10, 79

Havaittu: C, 70, 88; H, 4, 39; N, 10, 80

Esimerkki 14 35 93353 3-(3-(2, 4-dif1uorifenyyli)ureiäo]-6-etyyli-4-fenyy1ikinoliini: s. p. 189...190 * C (uudelleenkoteytetty etanolista). Saanto 70, 5%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle Ca^HieFaNsO:

Laskettu: C, 71,45; H, 4,75; N, 10,42 Havaittu: C, 71,28; H, 4,78; N, 10,29

Esimerkki 15 3-(3-(2,4-di f1uori fenyyli)urei do]-6-i s opropyyli-4-fenyyli ki no-liini: s.p. 211...212 ’C (uudelleenkiteytetty etanolista).

Saanto 74, 5%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CasHaiFaNsO:

Laskettu: C, 71,93; H, 5,07; N, 10,07

Havaittu: C, 71,92; H, 5,04; N, 9,99 •

Esimerkki 16 3-[3-(2,4-difluorifenyyli)ureido]-7-metyyli-4-fenyylikinolii-ni: s.p. 195...197 *C (uudelleenkiteytetty asetonista). Saanto 76, 2%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CasHi7FaNsO:

Laskettu: C, 70, 94; H, 4, 40; N, 10, 79

Havaittu: C, 70, 99; H, 4, 38; N, 10, 67

Esimerkki 17 3-(3-(2, 4-difluorifenyyli)ureido]-4-fenyyli-6-trifluorimetyy-likinoliini: s.p. 203...204 *C (uudelleenkiteytetty etanolista). Saanto 65,3%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CasHuFsNsO:

Laskettu: C, 62,31; H, 3,19; N, 9,48

Havaittu: C, 62, 39; H, 3,12; N, 9,52 36 93353

Esimerkki 18 3-[3-(2, 4-difluorifenyyli)ureido]-6-metoksi-4-fenyylikinolii-ni: s.p. 126...130 *C (uudelleenkiteytetty asetonin ja di-isopropyylieetterin seoksesta). Saanto 87,7%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CasHi-rFaNsO:

Laskettu: C, 68,14; H, 4,23; N, 10,37

Havaittu: C, 68, 20; H, 4,18; N, 10,19

Esimerkki 19 3-[3-(2,4-difluorifenyyli)ureido]-6, 7-dimetoksi-4-fenyylikino- liini: s.p. 202...203 *C (uudelleenkiteytetty metanolista).

Saanto 77, 2%.

• · « «

Alkuaineanalyysi yhdisteelle Ca^HieFaNsOs:

Laskettu: C, 66, 20; H, 4,40; N, 9,65

Havaittu: C, 65, 92; H, 4,35; N, 9,49

Esimerkki 20 3-(3-(2, 4-difluorifenyyli)ureido]-6-nitro-4-fenyylikinoliini (2/3 asetoni s oi vaatti): s.p. 193...194 *C (uudelleenkiteytetty asetonista). Saanto 76,3%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CaaHi^FaM^Os- 2/3CsHeO: : Laskettu: C, 62, 79; H, 3, 95; N, 12, 20

Havaittu: C, 62, 84; H, 4,05; N, 12,09 il .

Esimerkki 21 37 93353 4-(2-kloorifenyyli)-3-[3-(2, 4-difluorifenyyli)ureido]kinoliini (1/2 etanoli s oi vaatti ): s.p. 198...200 *C (uudelleenkiteytetty etanolista). Saanto 85,5%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CaaHi<*ClFaNsO- l/2CaHeO:

Laskettu: C, 63, 82; H, 3,96; N, 9,71 Havaittu: C, 63, 57; H, 4,02; N, 9, 64

Esimerkki 22 6-kloori-3- [3- (2, 4-difluorifenyyli )ureido] -4- (2-fluorifenyy-li) kinoliini: s.p. 218...220 ’C (uudelleenkiteytetty etanolis ta). Saanto 78,3%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CaaHisCIFsNaO:

Laskettu: C, 61,77; H, 3,06; N, 9,82 . Havaittu: C, 61,51; H, 3,03; N, 9,64 • ·

Esimerkki 23 6-kloori-4-(2-kloorifenyyli)-3-[ 3- (2, 4-difluorifenyyli)urei-dojkinoliini: s.p. 210...212 *C (uudelleenkiteytetty asetonin ja veden seoksesta). Saanto 86,7%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CaaHiaClaFaNsO:

Laskettu: C, 59, 48; H, 2,95; N, 9,46 Havaittu: C, 59, 28; H, 2, 88; N, 9, 37

Esimerkki 24 • » 6-kloori-4-(3-kloorifenyyli)-3-(3-(2, 4-difluorifenyyli)urei-dojkinoliini: s.p. 207...208 *C (uudelleenkiteytetty asetonin ja veden seoksesta). Saanto 68, 1%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C22H13CI2F2N3O:

Laskettu: C, 59, 48; H, 2, 95; N, 9, 46

Havaittu: C, 59, 31; H, 2, 96; N, 9, 59 38 93353

Esimerkki 25 6-kloori-4-(4-kloorifenyyli)-3-(3-(2, 4-difluorifenyyli)urei-dojkinoliini: s. p. 215. .. 217 'C (uudelleenkiteytetty etanolis ta). Saanto 74,1%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C22Hi3Cl2F2N30:

Laskettu: C, 59, 48; H, 2, 95; N, 9, 46

Havaittu: C, 59,31; H, 2,96; N, 9,59

Esimerkki 26 6-kloori-3- [3-(2, 4-difluorifenyyli )ureido] -4- (4-metyylifenyy-liJkinoliini: s.p. 188... 189 *C (uudelleenkiteytetty etano- lista). Saanto 79,7%.

• ·

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C2sHieClF2N30:

Laskettu: C, 65,18; H, 3,80; N, 9,91

Havaittu: C, 65,19; H, 3,78; N, 9,79

Esimerkki 27 6-kloori-3- (3- (2, 4-difluorifenyyli )ureido] -4- (2-metyylifenyy-li ) kinoliini: s.p. 219...220 *C (uudelleenkiteytetty asetonin ja heksaanin seoksesta). Saanto 72,6%.

. Alkuaineanalyysi yhdisteelle C23HieClF2NsO:

Laskettu: C, 65,18; H, 3,80; N, 9,91

Havaittu: C, 65, 34; H, 3,79; N, 10,04

Esimerkki 28 6-kloori-3 - (3- (2, 4-difluorifenyyli )ureidoJ -4-(4-metoksifenyy-

II

39 93353 li )kinoliini: 8. p. 208...209 ’C (uudelleenkiteytetty etanolista). Saanto 82,7%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CasHieCIFaNsOa:

Laskettu: C, 62,81; H, 3,67; N, 9,55

Havaittu: C, 62, 86; H, 3, 70; N, 9, 50

Esimerkki 29 6-kloori-3 - [ 3 - (2, 4-difluorifenyyli )ureido] -4- (2-metoksif enyy-li) kinoliini: s.p. 221...222 *C (uudelleenkiteytetty etanolis ta). Saanto 65,9%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CstsHieClFaNsOa:

Laskettu: C, 62,81; H, 3,67; N, 9,55

Havaittu: C, 62,81; H, 3,71; N, 9,81

Esimerkki 30 t • · 4- (2-kloorifenyyli)-3-[3-(2, 4-di fluori f enyyli )ureido]-6-metyy-likinoliini: s.p. 225...226 *C (uudelleenkiteytetty asetonista). Saanto 64,7%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CasHieCIFaNsO:

Laskettu: C, 65,18; H, 3,80; N, 9,91

Havaittu: C, 65, 12; H, 3, 77; N, 9, 87

Esimerkki 31 3- [ 3- (2, 4-di fluori f enyyli )ureido] -6-metyyli-4- (2-metyyli f enyyli )kinoliini: s.p. 218...220 *C (uudelleenkiteytetty asetonin ja bentseenin seoksesta). Saanto 65,7%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle Ca<*HieFaNsO:

Laskettu: C, 71,45; H, 4,75; N, 10,42

Havaittu: C, 71,26; H, 4,65; N, 10,30

Esimerkki 32 40 93353 4-(2-kloorifenyyli)-3-[3-(2, 4-difluorifenyyli )ureido]-6,8-dimetyylikinoliini: s.p. 198...200 * (uudelleenkiteytetty ase tonin ja bentseenin seoksesta). Saanto 61,4%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle Ca^HteClFaNsO:

Laskettu: C, 65, 83; H, 4,14; N, 9,60

Havaittu: C, 65, 67; H, 4,13; N, 9,71

Esimerkki 33 4-(2-kloorifenyyli)-3-(3-(2, 4-difluorifenyyli Jureido]-6-etyy-likinoliini: s.p. 228...229 *C (uudelleenkiteytetty asetonista). Saanto 75,4%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle Ca^HieClFaNsO:

Laskettu: C, 65, 83; H, 4,14; N, 9,60 ; Havaittu: C, 65, 80; H, 4,14; N, 9,61 • *

Esimerkki 34 4- (2-kloorifenyyli)-3-13-(2,4-difluorifenyyli Jureido]-6-iso-propyylikinoliini: s.p. 232...233 *C (uudelleenkiteytetty ase tonista). Saanto 79,3%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CasHaoCIFaNaO:

Laskettu: C, 66, 45; H, 4, 46; N, 9, 30

Havaittu: C, 66, 34; H, 4, 45; N, 9, 30

Esimerkki 35 6-butyyli-4-(2-kloorifenyyli)-3-(3-(2, 4-difluorifenyyli)urei-do]kinoliini: s.p. 202...203 *C (uudelleenkiteytetty asetonin ja heksaanin seoksesta). Saanto 72,7%.

il ,

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CaeHaaCIFaNsO:

Laskettu: C, 67,02; H, 4,76; N, 9,02

Havaittu: C, 66, 98; H, 4, 72; N, 8, 78 41 93353

Esimerkki 36 4- (2-kloorifenyyli )-3-(3-(2, 4-difluorifenyyli )ureido] - 6-fluo-rikinoliini: s. p. 212...213 *C (uudelleenkiteytetty asetonin ja heksaanin seoksesta). Saanto 68,3%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C22H13CIF3N3O:

Laskettu: C, 61,77; H, 3,06; N, 9,82

Havaittu: C, 61,74; H, 3,06; N, 9,68

Esimerkki 37 3-(3-(2, 4-difluorifenyyli )ureido] -6-metyylitio-4-fenyylikino- liini: s. p. 117...120 *C (uudelleenkiteytetty metanolista).

. , Saanto 89, 4%.

« «

Alkuaineanalyyei yhdisteelle CasHivFaNsOS:

Laskettu: C, 65, 55; H, 4,07; N, 9,97

Havaittu: C, 65, 43; H, 4,02; N, 9,91

Esimerkki 38 6-kloori-4-(2-kloorifenyyli)-3-[3-(2, 4-difluorifenyyliJureido]- 8-metyylikinoliini: s. p. 199...201 'C (uudelleenkiteytetty asetonin ja bentseenin sekoituksesta). Saanto 67,8%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CasHxsClaFaNsO:

Laskettu: C, 60, 28; H, 3,30; N, 9,17

Havaittu: C, 60, 25; H, 3, 30; N, 9,04

Esimerkki 39 3-(3-(2,4-difluorifenyyli)ureido]-6, 8-dimetyyli-4-(2-metyyli- 42 93353

fenyyli)kinoliini (1/2 etanolisolvaatti): s.p. 200...201 *C

(uudelleenko.teytetty etanolista). Saanto 66/0%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CasHaiFaNsO· l/2CaH«0 Laskettu: C, 70, 89; H, 5, 49; N, 9, 54 Havaittu: C, 70, 63; H, 5,41; N, 9,46

Esimerkki 40

Seosta, jossa oli 6-kloori-3-metyyliamino-4-fenyylikinoliinia (0,54 g), 2, 4-difluorifenyyli-isosyanaattia (0,48 ml) ja vede töntä tolueenia (10 ml), palautusjäähdytettiin 22 tuntia ja sitten konsentroitiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatogra-fialla silikageelillä ja uudelleenkiteytettiin seoksesta, jossa oli etyyliasetaattia ja etanolia, jolloin saatiin 6-kloori-3-[ 3- (2,4-difluorifenyyli)-1-metyyliureido]-4-fenyyli-kinoliinia värittöminä kiteinä. Saanto 0,56 g (66%). s. p. 200. . . 201 * C.

• ' • · .· Alkuaineanalyysi yhdisteelle CaaHieClFaNsO:

Laskettu: C, 65,18; H, 3,80; N, 9,91

Havaittu: C, 65, 24; H, 3,70; N, 9,81

Seuraavien esimerkkien 41...44 yhdisteet saatiin samankaltaisella tavalla kuin esitettiin esimerkissä 40.

Esimerkki 41 6-kloori-3-(3-(2,4-difluorifenyyli)-1-etyyliureido]-4-fenyyli-kinoliini: s.p. 141...142 *C (uudelleenkiteytetty etanolista).

Saanto 53, 7%.

• i

Alkuaineanalyysi yhdisteelle Ca^HieClFaNsO:

Laskettu: C, 65, 83; H, 4, 14; N, 9, 60

Havaittu: C, 65, 73; H, 4, 22; N, 9, 68

Esimerkki 42 43 93353 3-[l-butyyli-3-(2,4-difluorifenyyli)ureido]-6-kloori-4-fenyyli-kinoliini: s.p. 66...69 'C (uudelleenkiteytetty seoksesta, jossa oli etyylieetteriä ja heksaania). Saanto 59,5%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CaeHaaClFaNsO:

Laskettu: C, 67, 02; H, 4,76; N, 9,02 Havaittu: C, 67, 06; H, 4,85; N, 8,99

Esimerkki 43 3-(l-bentsyyli-3-(2,4-difluorifenyyli)ureido]-6-kloori-4-fenyy-likinoliini: s.p. 150... 152 *C (uudelleenkiteytetty etanolista). Saanto 47%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CaeHaoCIFaNsO:

Laskettu: C, 69, 67; H, 4, 03; N, 8, 40

Havaittu: C, 69, 66; H, 4, 10; N, 8, 25 • ( • · «

Esimerkki 44 6-kloori-3-(3-2,4-difluorifenyyli)-1-heptyyliureido]-4-fenyy-likinoliini: s.p. 109...110 'C (uudelleenkiteytetty etanolista). Saanto 29,7%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle Ca«Ha»ClFaNsO:

Laskettu: C, 68, 57; H, 5, 56; N, 8, 27

Havaittu: C, 68, 67; H, 5,55; N, 8,05

Esimerkki 45 • · · • · .

10 % liuosta (1,5 ml), jossa oli trikloorimetyylikloorifor- miaattia tolueenissa, lisättiin tipoittain sekoittaen seokseen, jossa oli 353 mg 6-kloori-3-heptyyliamino-4-fenyylikino-liinia, 8 mg aktivoitua puuhiiltä, 0, 14 ml tri etyyli amiini a ja 6 ml vedetöntä tetrahydrofuraania. Kun seosta oli sekoitettu 44 93353 huoneenlämpötilassa yli yön, lisättiin seokseen typpikaasua poistamaan ylimääräinen fosgeeni. Sitten seokseen lisättiin liuosta, jossa oli p-kloorianiliinia (126 mg) 6 ml: ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, 0,28 ml trietyyliamiinia ja 24 mg 4-di-metyyliaminopyridiiniä, ja seosta palautusjäähdytettiin 12 tuntia. Tuloksena oleva saostuma poistettiin suodattamalla, ja suodos konsentroitiin. Jäännös uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 6-kloori-3-[3-(4-kloorifenyyli)-1-heptyyli-ureido]-4-fenyylikinoliinia värittöminä kiteinä. Saanto 207 mg (40, 9%). s. p. 180. . . 182 ' C.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CaoHaaClaNaO:

Laskettu: C, 68, 77; H, 5, 77; N, 8, 30 Havaittu: C, 69,00; H, 5,80; N, 8,01

Esimerkki 46

Trietyyliamiinia (0,34 ml) lisättiin seokseen, jossa oli 6-kloori-4-fenyyli-3-kinoliinikarboksyylihappoa (566 mg), di-fenyylifosforyyliateidia (660 ml) ja dioksaania (10 ml). Seosta sekoitettiin 15 minuuttia huoneenlämpötilassa ja sitten 20 minuuttia palautus jäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen 2,6-difluorianiliinia (310 mg) lisättiin seokseen. Sitä sekoitettiin 15 minuuttia huoneenlämpötilassa ja sitten 30 minuuttia palautusjäähdyttäen. Seosta laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, IN suolahapolla, vedellä, natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesi-liuoksella ja vedellä peräkkäin. Kun oli kuivattu vedettömällä magnesiumsulfaatilla, liuotin tislattiin pois. Jäännös uudelleenkiteytettiin, jolloin saatiin 6-kloori-3-[3-(2, 6-difluori-fenyyli)ureido]-4-fenyylikinoliinia värittöminä neulasina. Saanto 562 mg (68,7%). S. p. 228...229 * C.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CaaHnClFaNsO:

Laskettu: C, 64, 48; H, 3,44; N, 10,25

Havaittu: C, 64, 64; H, 3,40; N, 10,01

Esimerkki 47 45 93353 6-kloori-3-[3-(2,4-dimetyylifenyyli)ureido]-4-fenyylikinolii-nia saatiin samankaltaisella tavalla kuin esitettiin esimerkissä 46. s.p. 230...231 'C (uudelleenkiteytetty asetonista). Saanto 42, 9%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle Ca^HaoClNsO:

Laskettu: C, 71,73; H, 5,02; N, 10,46

Havaittu: C, 71,75; H, 4,96; N, 10,46

Esimerkki 48 6-kloori-3-[3-(2,4-difluoribentsyyli)ureido]-4-fenyyli-kinolii-nia saatiin samankaltaisella tavalla kuin esitettiin esimerkissä 46. s.p. 243...244 *C (uudelleenkiteytetty asetonista). Saanto 22, 0%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CasHieCIFNaO:

Laskettu: C, 65,18; H, 3,80; N, 9,91

Havaittu: C, 64,91; H, 3,72; N, 9,71

Esimerkki 49 (1) 4-(2-kloorifenyyli)-3-(3-(2, 4-difluorifenyyli)- ureido]-6,8-dimetyylikinoliini 10 g (2) laktoosi 50 g (3) maissitärkkelys 15 g (4) karboksimetyyliselluloosakalsium 44 g (5) magnesiumstearaatti 1 g

Yhteensä 120g (1000 tablettiin)

Aineiden (1), (2) ja (3) koko määrä ja 30 g ainetta (4) vai vattiin veden kanssa. Seos kuivattiin vakuundBsa ja muodostettiin sitten rakeiksi. Raejauheeseen sekoitettiin 14 g ainetta 93353 46 (4) ja 1 g ainetta (5), ja seos puristettin tablettikoneessa 1000 tabletiksi. Tabletti sisälsi 10 mg yhdistettä (1).

Seuraavien esimerkkien 50...55 yhdisteet saatiin samankaltaisella tavalla kuin esitettiin esimerkissä 1.

Esimerkki 50 6-kloori-4-(2-kloorifenyyli)-3-[3-(4-kloorifenyyli)ureido)-kinoliini: s. p. 217...219 *C (uudelleenkiteytetty asetonin ja bentseenin seoksesta). Saanto 56,8%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CaaHi^ClsNaO:

Laskettu: C, 59, 68; H, 3,19; N, 9,49 Havaittu: C, 59, 47; H, 3,12; N, 9,43

Esimerkki 51 4-(2-kloorifenyyli)-3-[3-(4-kloorifenyyli Jureido]-6,8-dimetyy-' likinoliini: s. p. 219...221 *C (uudelleenkiteytetty asetonin ja bentseenin seoksesta). Saanto 61,3%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle Ca^HiaClaNaO:

Laskettu: C, 66, 06; H, 4, 39; N, 9, 63

Havaittu: C, 65, 96; H, 4, 42; N, 9, 50

Esimerkki 52 6-kloori-3-[3-(2,4-difluorifenyyli)ureido]-4-(2-metyylitio-fenyyli)kinoliini: s.p. 219...221 *C (uudelleenkiteytetty ase tonista). Saanto 69,1%.

• ·«

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CasHieClFaNsOS:

Laskettu: C, 60, 59; H, 3,54; N, 9,22

Havaittu: C, 60, 75; H, 3,46; N, 9,29

Esimerkki 53 47 93353 6-difluorimetyylitio-3-[3-(2,4-difluorifenyyli)ureido]-4-fenyy-likinoliini: s. p. 110...112 ‘C (uudelleenkiteytetty metano-lista). Saanto 20,6%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C33HisF«N3OS:

Laskettu: C, 60, 39; H, 3, 31; N, 9, 19 Havaittu: C, 60,44; H, 3,28; N, 9,08

Esimerkki 54 6-difluorimetoksi-3-[3-(2,4-difluorifenyyli)ureido]-4-fenyyli-kinoliini: s. p. 102...104 *C (uudelleenkiteytetty metanolis- ta). Saanto 58,5%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C23HisF«N302:

Laskettu: C, 62, 59; H, 3, 43; N, 9, 52

Havaittu: C, 62, 50; H, 3,31; N, 9,44

Esimerkki 55 8-kloori-4-(2-kloorifenyyli)-3-[3-(2, 4-difluorifenyyli)ureido]-6-metyylikinoliini: s.p. 220...222 *C (uudelleenkiteytetty asetonin ja bentseenin seoksesta). Saanto 63,0%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C33HisCl2F2NsO:

Laskettu: C, 60, 28; H, 3,30; N, 9,17

Havaittu: C, 59, 98; H, 3,20; N, 9, 13

Esimerkki 56 • · 3-[l-butyyli-3-(2,4-difluorifenyyli Jureido]-6-kloori-4-(2-kloori f enyyli Jkinoliini a saatiin samalla tavalla kuin esitettiin esimerkissä 40. s.p. 63...66 *C (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta). Saanto 72,0%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CaeHaiClaFaNsO:

Laskettu: C, 62,41; H, 4,23; N, 8,40

Havaittu: C, 62, 37; H, 4,16; N, 8,33 48 93353

Esimerkki 57

Esimerkissä 32 saatua 4-(2-kloorifenyyli)-3-[3-(2,4-difluori-fenyyli)ureido]-6,8-dimetyylikinoliinia (0,2 g) liuotettiin kuumentaen 80 'C:ssa asetonin (10 ml) ja 2N suolahapon (0,5 ml) seokseen, ja sitten liuos konsentroitiin. Tuloksena oleva saostuma kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 4-(2-kloori-fenyyli)-3-[3-(2,4-difluorifenyyli)ureido]-6, 8-dimetyylikino-liinihydrokloridia vaaleankeltaisina neulasina. Saanto 0, 19 %.

s. p. 227. . . 228 *C.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle Ca«HisClFaN30- HC1 Laskettu: C, 60, 77; H, 4,04; N, 8,86

Havaittu: C, 60, 92; H, 4,01; N, 8,78

Seuraavien yhdisteiden 58...60 yhdisteet saatiin samankaltaisella tavalla kuin esitettiin esimerkissä 1.

Esimerkki 58 6-kloori-3-[3-(4-fluori-3-nitrofenyyli)ureido]-4-(2-metyyli-f enyyli )kinoliini: s. p. 229...232 *C (uudelleenkiteytetty asetonista). Saanto 58,0%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle Ca3H&eClFN«0s:

Laskettu: C, 61,27; H, 3,58; N, 12,43

Havaittu: C, 60, 99; H, 3,56; N, 12,34 • · i

Esimerkki 59 3-[3-(2, 4-difluorifenyyli)ureido)-6-metyyli-4-(2-metyylitio-f enyyli )kinoliini (metanolisolvaatti): s.p. 213...215 *C (uudelleenkiteytetty metanolista). Saanto 87,0%.

il :

Alkuaineanalyysi yhdisteelle Ca«Hi9FaN30S' CH«0:

Laskettu: C, 64, 22; H, 4, 96; N, 8, 99

Havaittu: C, 64, 27; H, 4, 94; N, 9, 03 49 93353

Esimerkki 60 6-kloori-3-[3-(2,4-difluorifenyyli)ureido]-4-(3,4-dimetoksi-fenyyli Jkinoliini: s.p. 252...254 *C (uudelleenkiteytetty asetonista. Saanto 85, 4%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CaAHxeCIFaNsOs:

Laskettu: C, 61,35; H, 3,86; N, 8,94

Havaittu: C, 61,33; H, 3,85; N, 8,87

Esimerkki 61 4 - (2 - kl oori f enyy 1 i) - 6, 8 -dimetyyli - 3 -kinoliinikarboks yylihappo saatettiin reagoimaan difenyylifosforyyliatsidin kanssa ja /· sitten 2,4-difluorianiliinin kanssa, jolloin saatiin 4-(2- kloorifenyyli)-3-(3-(2,4-difluorifenyyli)ureido]-6,8-dimetyy-likinoliinia samalla tavalla kuin esitettiin esimerkissä 46. Saanto 35,9%. s.p. 198... 200 * C.

Tämä aine oli samanlainen kuin esimerkissä 32 saatu.

Esimerkki 62

Samalla tavalla kuin esimerkissä 46 4-(2-kloorifenyyli)-6,8-dimetyyli -3-kinoliinikarboksyylihappo saatettiin reagoimaan difenyylifosforyyliatsidin kanssa ja sitten 2, 4, 6-tri fluoriani -liinin kanssa, jolloin saatiin 4-(2-kloorifenyyli)-6, 8-di-metyyli-3- (3-(2, 4, 6-tri fluori f enyyli )ureido Jkinoliini. s. p.

219...220 *C (uudelleenkiteytetty etanolista). Saanto 73,0%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle Ca«HitCIFsNsO:

Laskettu: C, 63, 23; H, 3, 76; N, 9, 22

Havaittu: C, 63,14; H, 3,67; N, 9,08 50 93353

Esimerkki 63

Seosta, jossa oli 4-(2-kloorifenyyli)-3-[3-(2, 4-difluorifenyy-li)ureido]-6, 8-dimetyylikinoliinia (1,1 g), m-klooriperbent- soehappoa (1,08 g) ja di kloori metaani a (15 ml), palautus j ääh-dytettiin 20 tuntia. Reaktioseos pestiin natriumsuifiitin vesiliuoksella, natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä peräkkäin. Kun oli kuivattu vedettömällä magnesiumsulfaatilla, liuotin tislattiin pois. Jäännös uudelleenkoteytet-tiin metanolin ja kloroformin seoksesta, jolloin saatiin 4-(2-kloorifenyyli)-3-(3-(2, 4-difluorifenyyli)ureido]-6, 8-di-metyylikinoliini-1-oksidia vaaleankeltaisina prismoina. Saanto 0,72 g (63,2%). s.p. 230...232 ’ C.

\ Alkuaineanalyysi yhdisteelle Ca^HieClFaNsOa: . Laskettu: C, 63,51; H, 4,00; N, 9,26

Havaittu: C, 63, 89; H, 3,91; N, 9,09

Esimerkki 64

Trietyyliamiinia (0,37 ml) lisättiin tipoittain sekoittaen seokseen, jossa oli 3,4,5-trimetoksibentBoehappoa (563 mg), difenyylifosforyyliatsidia (730 mg) ja dioksaania (10 ml). Seosta sekoitettiin edelleen 30 minuuttia huoneenlämpötilassa ja sitten 40 minuuttia palautusjäähdyttaen 3, 4, 5-trimetoksi-fenyyli-isosyanaattiliuoksen valmistamiseksi. Jäähdyttämisen jälkeen tuloksena olevaan liuokseen lisättiin 3-amino-4-(2-’ kloori fenyyli)-6,8-dimetyylikinoliinia (500 mg), ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yli yön. Reaktioseos konsentroitiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silika-geelillä ja uudelleenkoteytettiin dikloorimetaanista, jolloin saatiin 4-(2-kloorifenyyli)-6, 8-dimetyyli-3-[3-(3, 4, 5-trime- il 51 93353 toksifenyyli)ureido]kinoliinia värittöminä neulasina. Saanto 490 mg (56,3%). s. p. 204...206 * C.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle Ca-rHaeClNsCU:

Laskettu: C, 65, 92; H, 5,33; N, 8,54

Havaittu: C, 65,81; H, 5,29; N, 8,47

Seuraavien esimerkkien 65 ja 66 yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin esitettiin esimerkissä 64.

Esimerkki 65 3- [ 3- (3, 5-di-tert-butyyli-4-hydroksifenyyli )ureido] -4- (2-kloo-rifenyyli)ureido]-4-(2-kloorifenyyli)-6, 8-dimetyylikinoliini: s. p. 262...264 ’C (uudelleenkiteytetty asetonista). Saanto 20, 6%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CsaHseCINsOa:

Laskettu: C, 72, 50; H, 6,84; N, 7, 93

Havaittu: C, 72, 22; H, 6, 83; N, 7, 77

Esimerkki 66 3- (3-(3, 5-di-tert-butyyli-4-hydroksifenyyli)ureido]-6-kloori- 4- fenyylikinoliini: s.p. 277...280 *C (uudelleenkiteytetty asetonista). Saanto 13,2%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CsoHsaCINsO*:

Laskettu: C, 71,77; H, 6,42; N, 8,37 Havaittu: C, 71,88; H, 6,39; N, 8,36 • · * ' Esimerkki 67 3- (1 - (3, 5-di-tert-butyyli-4-hydroksibentsyyli)-3-(2, 4-difluo-ri f enyyli) ureido] -4-(2-kloorif enyyli)-6, 8-di me tyyli kinoliinia saatiin samalla tavalla kuin esitettiin esimerkissä 40. s. p.

124...126 *C (uudelleenkiteytetty metanolista). Saanto 66,2%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C3»H-»oClFaN302:

Laskettu: C, 71,38; H, 6,14; N, 6,40

Havaittu: C, 71, 27; H, 6, 43; N, 6, 30 52 93353

Esimerkki 68 6-kloori-3-[3-(2,4-difluorifenyyli)ureido]-4-(2, 3, 4-trimetok-sifenyyli)kinoliinia saatiin samalla tavalla kuin esitettiin esimerkissä 1. s. p. 120...122 *C (uudelleenkoteytetty meta-nolista). Saanto 94,9%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C23H20CIF2N3O4:

Laskettu: C, 60, 07; H, 4,03; N, 8,41

Havaittu: C, 59, 68; H, 4,05; N, 8,30

Esimerkki 69 6-kloori-3-[3-(2,4-difluorifenyyli Jureido]-4-(2-hydroksi-3,4-dimetoksifenyyli)kinoliinia saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1. s. p. 218...220 ’ C (uudelleenkiteytetty metanolis-ta). Saanto 82,0%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CaiHieClFaNsOe:

Laskettu: C, 59, 33; H, 3, 73; N, 8, 65 ;V: Havaittu: C, 59, 53; H, 3,67; N, 8,50

Seuraavien esimerkkien 70 ja 71 yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin esitettiin esimerkissä 46.

Esimerkki 70 » 1 4-(2-kloorifenyyli)-6,8-dimetyyli-3-[3-(2, 6-dimetyylifenyyli)-ureido] kinoliini: s.p. 237...238 ‘C (uudelleenkiteytetty eta nolista). Saanto 56,5%.

i · V ·

Il :

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CaeHa^ClNsO:

Laskettu: C, 72, 63; H, 5, 63, N, 9, 77

Havaittu: C, 72, 85; H, 5, 64, N, 9, 78 53 93353

Esimerkki 71 4-(2-kloorifenyyli)-3-{3-(2, 6-di-isopropyylifenyyli)ureido]-6, 8-dimetyylikinoliini: s. p. 257... 258 *C (uudelleenkiteytetty etanolista). Saanto 63,3%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C30H32CIN3O:

Laskettu: C, 74, 13; H, 6, 64; N, 8, 65

Havaittu: C, 74, 32; H, 6, 62; N, 8, 62

Seuraavien esimerkkien 72...75 yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin esitettiin esimerkissä 1.

Esimerkki 72 V 4-(2-kloorifenyyli)-3-[3-(4-nitrofenyyli)ureido]-6, 8-dimetyy likinoliini: s.p. 228 *C (hajosi) (uudelleenkiteytetty asetonin ja heksaanin seoksesta). Saanto 51,5%.

Alkuaineanalyysi Ca«HiBClN«Os:

Laskettu: C, 64, 50; H, 4,29; N, 12,54

Havaittu: C, 64,29; H, 4, 18; N, 12, 27

Esimerkki 73 4-(2-kloorifenyyli)-3-[3-(2,4-difluorifenyyli)ureido]-6,7-dimetyylikinoliini: s.p. 220..... 222 *C (uudelleenkiteytetty > » asetonista). Saanto 73,8%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle Ca^HxeClFaNsO:

Laskettu: C, 65, 83; H, 4, 14; N, 9, 60

Havaittu: C, 65, 65; H, 4,08; N, 9, 52

Esimerkki 74 54 93353 4-(2-kloorifenyyli)-3-(3-(2, 4-difluorifenyyli Jureido]-6, 7,8-trimetyylikinoliini: s. p. 197...199 ’C (uudelleenkiteytetty etyylieetterin ja heksaanin seoksesta). Saanto 65,6%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CasHaoCIFsNaO:

Laskettu: C, 66, 45; H, 4,46; N, 9,30 Havaittu: C, 66,41; H, 4,41; N, 9,27

Esimerkki 75 1,0 ml 1:2 (v/v) boori tri bromi di n ja di kloori met äänin seosta lisättiin 0 *C:ssa liuokseen, jossa oli 6-kloori-3-[3-(2, 4-difluorifenyyli)ureido]-4-(3, 4-dimetoksifenyyli)kinoliinia (250 mg) dikloorimetaanissa (20 ml). Edelleen seosta sekoitettiin 0 *C:ssa 30 minuuttia, laimennettiin vedellä, ja sitten uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä sulfaatilla ja tislattiin liuottimen pois-tamiseksi. Jäännös uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 6-kloori-3-[3-(2, 4-difluorifenyyliureido]-4-(3, 4-di-hydroksifenyyli)kinoliini- l/2hydraattia kiteinä (167 mg, 70, 8%). s. p. > 300 ’ C.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CaaHnClFaNsOs- l/2HaO:

Laskettu: C, 58,61; H, 3,35; N, 9,32 Havaittu: C, 58, 48; H, 3,18; N, 9,21

Esimerkki 76

Tri etyyli amiini a (0,15 ml) lisättiin tipoittain seokseen, jossa oli 4-asetoksi-3,5-di-isopropyylibentsoehappoa (238 mg), difenyylifosforyyliatsidia (300 mg) ja bentseeniä (10 ml), sekoittaen. Seosta sekoitettiin edelleen 30 minuuttia huoneenlämpötilassa ja 40 minuuttia palautusjäähdyttäen 4-asetok-si-3, 5-di-isopropyylifenyyli-isosyanaatin valmistamiseksi.

Jäähdyttämisen jälkeen liuokseen lisättiin liuosta, jossa oli n 55 93353 3-amino-4-(2-kloorifenyyli)-6, 8-dimetyylikinoliinia (255 mg) bentseenissä (255 mg), ja sitten tri etyyli ami ini a (0,15 ml). Seosta sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa, sitten kolme tuntia palautusjäähdyttäen ja siiten lisättiin etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 2N suolahapolla ja vedellä peräkkäin, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja sitten tislattiin liuottimen poistamiseksi. Jäännös uudelleenkiteytettiin asetonin ja isopro-pyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin 3-[3-(4-asetoksi-3, 5-di-isopropyylifenyyli)ureido]-4-(2-kloorifenyyli)-6,8-dimetyylikinoliinia värittöminä neulasina. Saanto 367 mg (74,9 %). s. p. 248. . . 249 * C.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CaaHs^ClNsOs:

Laskettu: C, 70, 64; H, 6, 30; N, 7, 72

Havaittu: C, 70, 73; H, 6, 57; N, 7, 48

Samalla tavalla kuin esimerkissä 76 saatiin seuraavien esimerkkien 77 ja 78 yhdisteet.

Esimerkki 77 3-[3-(4-asetoksi-3,5-dimetyylifenyyli)ureido]-4-(2-kloorifenyyli )-6, 8-dimetyylikinoliini: s. p. 179...181 * C. (uudel- leenkiteytetty asetonin ja isopropyylieetterin seoksesta). Saanto 69, 9%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CaeHaeCINsOs:

Laskettu: C, 68, 92; H, 5,37; N, 8,61

Havaittu: C, 68, 90; H, 5, 49; N, 8, 48

Esimerkki 78 3-[3-(4-asetoksi-2,3,5-trimetyylifenyyli)ureido]-4-(2-kloorifenyyli )-6, 8-dimetyylikinoliini: s.p. 222...224 *C (uudelleen ko teytetty asetonin ja isopropyylieetterin seoksesta). Saanto 61, 1%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CaeHasClNsOs*.

Laskettu: C, 69, 38; H, 5, 62; N, 8, 37

Havaittu: C, 69, 24; H, 5, 62; N, 8, 34 56 93353

Esimerkki 79

Seosta, jossa oli 3-[3-(4-aeetoksi-3, 5-di-isopropyylifenyyli)-ureido]-4-(2-kloorifenyyli)-6, 8-dimetyylikinoliinia (300 mg), metanolia (20 ml) ja IN natriumhydroksidia (2 ml), sekoitettiin 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Konsentroi mi s en jälkeen seosta laimennettiin vedellä, hapotettiin 2N suolahapolla ja sitten uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja sitten tislattiin liuottimen poistamiseksi. Jäännös uudelleenkiteytet-tiin asetonin ja isopropyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin 4-(2-kloorifenyyli)-3-(3-(4-hydroksi-3, 5-di-isopropyyli-fenyyli)ureido]-6,8-dimetyylikinoliinia värittöminä prismoina.

Saanto 116 mg (41,9%). s. p. 194...196 * C.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CsoHsaCINsOa:

Laskettu: C, 71,77; H, 6,42; N, 8,37 Havaittu: C, 71,39; H, 6,22; N, 8,28

Samalla tavalla kuin esimerkissä 79 saatiin seuraavien esimerkkien 80 ja 81 yhdisteet.

Esimerkki 80 4-(2-kloorifenyyli)-3-[3-(4-hydroksi-3, 5-dimetyylifenyyli)-ureido]-6, 8-di metyyli ki noli ini: s.p. 229...231 * C. (uudelleen-kiteytetty asetonin ja isopropyylieetterin seoksesta). Saanto 54, 8%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C2eHa«ClNs02:

Laskettu: C, 70, 03; H, 5,42; N, 9,42

Havaittu: C, 69, 96; H, 5, 60; N, 9, 29 57 93353

Esimerkki 81 4-(2-kloorifenyyli)-3-(3-(4-hydroksi-2, 3, 5-trimetyylifenyyli)-ureido)-6, 8-dimetyylikinoliini: s.p. 244...245 *C (uudelleen-kiteytetty asetonin ja isopropyylieetterin seoksesta). Saanto 43, 0%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C27H2eClN302:

Laskettu: C, 70, 50; H, 5,70; N, 9,14

Havaittu: C, 70,51; H, 5,66; N, 9,14

Esimerkki 82 6-kloori-3-[3-(2,4-difluorifenyyli)ureido]-4-(2, 3, 4-trihydrok-sifenyyliJkinoliini- l/2hydraattia saatiin samalla tavalla kuin esitettiin esimerkissä 75. s.p. > 300 *C (uudelleenkoteytetty asetonin ja isopropyylieetterin seoksesta). Saanto 83,0%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C22Hi.«C1F2N30«· I/2H2O:

Laskettu: C, 56, 60; H, 3,24; N, 9,00

Havaittu: C, 56, 90; H, 3,02; N, 8,71

Esimerkki 83 4 - (2-kloorifenyyli)-3- [ 3- (2, 4-di fluori f enyyli) ureido ] -5-metyy-likinoliinia saatiin samalla tavalla kuin esitettiin esimerkissä 1. s.p. 218...220 ’C (uudelleenkiteytetty etanolista).

‘ Saanto 64, 3%.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C23HieClF2N30:

Laskettu: C, 65, 18; H, 3, 80; N, 9, 91

Havaittu: C, 65, 39; H, 3, 72; N, 9, 85

Viite-esimerkki 1 58 93355 (1) Liuokseen, jossa oli 2-amino-5-trifluorimetyylibentso-fenonia (5,3 g) asetonissa (100 ml) lisättiin 20% suolahappoa (40 ml) ja metatsonihappoa (5,0 g, märkä). Seoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa yli yön ja laimennettiin vedellä. Saostuneet keltaiset kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 6,4 g 2-(2-nitrovinyyliamino)-5-trifluorimetyylibent-sofenonia (saanto 95,2%). Osa kiteistä uudelleenkiteytettiin asetonista, jolloin saatiin keltaisia neulasia, s.p. 196...198 •c.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CieHuFsNaOs:

Laskettu: C, 57, 15; H, 3, 30; N, 8, 33

Havaittu: C, 57,16; H, 3,27; N, 8,21 (2) 2N natriumhydroksidiliuosta (9,0 ml) lisättiin tipoittain seokseen, jossa oli 2-(2-nitrovinyyliamino)-5-trifluorimetyy-libentsofenonia (6,0 g) ja metanolia (60 ml), sekoittaen. Kun '/· oli sekoitettu edelleen 30 minuuttia huoneenlämpötilassa, seosta laimennettiin vedellä, jolloin saatiin 3-nitro-4-fenyy-li-6-trifluorimetyylikinoliinia kiteinä (4,88 g, 84,5%). Se uudelleenkiteytettiin seoksesta, jossa oli kloroformia ja metanolia, jolloin saatiin vaaleankeltaisia neulasia (4,50 g, 79, 2%). s. p. 192. . . 193 ’ C.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CieHeFsNaOa:

Laskettu: C, 60, 38; H, 2, 85; N, 8, 80

Havaittu: C, 60,16; H, 2,82; N, 8,68 . (3) Seosta, jossa oli 3-nitro-4-fenyyli-6-trifluorimetyyli- kinoliinia (2,0 g), tina (Il )klorididihydraattia (5,0 g) ja konsentroitua suolahappoa (20 ml), sekoitettiin tunti 100 *C:ssa. Seos neutraloitiin 6N natriumhydroksidiluoksella ja uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja sitten tislattiin liuottimen poistamiseksi. Jäännös uudelleenkiteytet- 59 93353 tiin seoksesta, jossa oli isopropyylieetteriä ja heksaania, jolloin saatiin 3-amino-4-fenyyli-6-trifluorimetyylikinoliinia (1,46 g, 80%). s.p. 107...108 * C.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CieHuFsNa:

Laskettu: C, 66, 66; H, 3, 85; N, 9, 72 Havaittu: C, 66, 67; H, 3,79; N, 9,49

Samalla tavalla kuin edellä esitettiin saatiin seuraavien viite-esimerkkien 2. . . 17 yhdisteet.

Viite-esimerkki 2 (1) 5-etyyli-2-(2-nitrovinyyliamino)bentsofenoni: (ei eristetty) (2) 6-etyyli-3-nitro-4-fenyylikinoliini: s.p. 139...140 *C.

(3) 3-amino-6-etyyli-4-fenyylikinoliini: s.p. 206...209 ’ C.

. Viite-esimerkki 3 (1) 5-isopropyyli-2-(2-nitrovinyyliamino)bentsofenoni; s. p. 166. . . 167 * C.

(2) 6-isopropyyli-3-nitro-4-fenyylikinoliini: s. p. 115. . . 116 * C.

(3) 3-amino-6-isopropyyli-4-fenyylikinoliini: s. p. 128. . . 129 *C.

Viite-esimerkki 4 (1) 4-metyyli-2-(2-nitrovinyyliamino)bentsofenoni: s. p. 163. . . 164 * C.

(2) 7-metyyli-3-nitro-4-fenyylikinoliini: s.p. 176...177 * C.

(3) 3-amino-7-metyyli-4-fenyylikinoliini: s.p. 167...168 ' C.

Viite-esimerkki 5 60 93353 (1) 2' -kloori-2-(2-nitrovinyyli amino) bents of enoni: s. p. 140. . . 144 ’ C.

(2) 4-(2-kloorifenyyli )-3-nitrokinoliini: s. p. 124...125 * C.

(3) 3-amino-4-(2-kloorifenyyli )kinoliini: s.p. 155...156 * C.

Viite-esimerkki 6 (1) 5-kloori-2' -fluori-2-(2-nitrovinyyliamino)bentsofenoni: s. p. 219. . . 221 * C.

(2) 6-kloori-4-(2-fluorifenyyli)-3-nitrokinoliini: s. p. 150. . . 151 ' C.

(3) 3-amino-6-kloori-4-(2-fluorifenyyli)kinoliini: s. p. 150. . . 151 * C.

Viite-esimerkki 7 . (1) 5, 3' -dikloori-2-(2-nitrovinyyli amino) bents of enoni: » s. p. 195. . . 197 * C.

(2) 6-kloori-4- (3-kloori f enyyli) -3-nitrokinoliini: s. p. 135. . . 136 · C.

(3) 3-amino-6-kloori-4-(3-kloorifenyyli)kinoliini: s. p. 154. . . 155 * C.

Viite-esimerkki 8 (1) 5,4' -dikloori-2-(2-nitrovinyyli amino) bents of enoni: s. p. 218. . . 220 * C.

(2) 6-kloori-4-(4-kloorifenyyli)-3-nitrokinoliini: : s. p. 148. . . 149 * C.

(3) 3-amino-6-kloori -4 - (4-kloori f enyyli) kinoliini: s. p. 190. . . 191 ’ C.

n

Viite-esimerkki 9 61 93353 (1) 5-kloori-4' -metyyli-2-(2-nitrovinyyliamino)bentsofenoni: s. p. 227. . . 228 * C.

(2) 6-kloori-4-(4-metyylifenyyli)-3-nitrokinoliini: s. p. 127. . 128 · C.

(3) 3-amino-6-kloori-4-(4-metyylifenyyli)kinoliini: ’ s. p. 144. . . 145 · C.

Viite-esimerkki 10 (1) 5-kloori-2' -metyyli-2-(2-nitrovinyyliamino)bentsofenoni: s. p. 184. . . 186 · C.

(2) 6-kloori-4-(2-metyylifenyyli)-3-nitrokinoliini: s. p. 176. . . 177 ’ C.

(3) 3-amino-6-kloori-4-(2-metyylifenyyli Jkinoliini: s. p. 132. . . 133 ’ C.

,·, Viite-esi merkki 11 * (1) 5-kloori-2' -metoksi-2-(2-nitrovinyyliamino)bentsofenoni: s. p. 217. . . 218 *C.

( 2) 6-kloori-4-(2-metoksifenyyli)-3-nitrokinoliini: s. p. 213. . . 214 *C.

(3) 3-amino-6-kloori-4-(2-metoksifenyyli)kinoliini: s. p. 137. . . 138 *C.

Viite -esimerkki 12 (1) 2' -kloori-5-metyyli-2-(2-nitrovinyyliamino)bentBofenoni: i s. p. 136. . . 137 *C.

(2) 4-(2-kloorifenyyli)-6-metyyli-3-nitrokinoliini: s. p. 168. . . 169 * C.

(3) 3-amino-4-(2-kloorifenyyli)-6-metyylikinoliini: s. p. 121. . . 123 ' C.

Viite-esimerkki 13 62 93353 (1) 5, 2' -dimetyyli-2-(2-nitrovinyyliamino)bentsofenoni: S. p. 148. . . 149 * C.

(2) 6-metyyli-4-(2-metyylifenyyli)-3-nitrokinoliini: s. p. 112. . . 113 · C.

(3) 3-amino-6-metyyli-4-(2-metyylifenyyli)kinoliini: Öljy

Viite-esimerkki 14 (1) 2' -kloori-5-etyyli-2-(2-nitrovinyyliamino)bertsofenoni: s. p. 180. . . 181 * C.

(2) 4-(2-kloorifenyyli)-6-etyyli-3-nitrokinoliini: s. p. 151. . . 152 * C.

(3) 3-amino-4-(2-kloorifenyyli)-6-etyylikinoliini: s. p. 91. . . 92 · C.

Viite-esimerkki 15 .' (1) 2' -kloori-5-isopropyyli-2-(2-nitrovinyyliamino)bentso- fenoni: s.p. 166...167 * C.

(2) 4-(2-kloorifenyyli)-6-isopropyyli-3-nitrokinoliini: s. p. 116. . . 117 * C.

(3) 3-amino-4-(2-kloorifenyyli)-6-isopropylikinoliini: s. p. 101. . . 102 *C.

Viite-esimerkki 16 (1) 5-butyyli-2' -kloori-2-(2-nitrovinyyliamino)bentsofenoni: s. p. 143. . . 144 *C.

(2) 6-butyyli-4-(2-kloorifenyyli)-3-nitrokinoliini: * ‘ s. p. 96. . . 97 *C.

(3) 3-amino-6-butyyli-4-(2-kloorifenyyli)kinoliini: öljy.

Viite-esimerkki 17 63 93353 (1) 2'-kloori-5-fluori-2-(2-nitrovinyyliamino)bentsofenoni: s. p. 118. . . 119 *C.

(2) 4-(2-kloorifenyyli)-6-fluori-3-nitrokinoliini: s. p. 185. . . 186 *C.

(3) 3-amino-4-(2-kloorifenyyli)-6-fluorikinoliini: s. p. 131. . . 133 * C.

Viite-esimerkki 18 (1) Seosta, jossa oli 2-amino-2' -kloori-3, 5-dimetyyIibentso-fenonia (1 g), asetonia (50 ml), 20% suolahappoa (20 ml) ja metatsonihappoa (4,5 g, märkä), sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa ja palautusjäähdytettiin neljä tuntia. Seosta laimennettiin vedellä, ja uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja tislattiin liuottimen poistamiseksi.

, Jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelillä, • jolloin saatiin 4-(2-kloorifenyyli)-6, 8-dimetyyli-3-nitrokino- liinia kiteinä, jotka uudelleenkiteytettiin metanolin ja kloroformin seoksesta, s.p. 130...131 * C. Saanto 1,95 g (54,2%).

(2) Samalla tavalla kuin viite-esimerkissä 1 - (3) pelkistettiin 4-(2-kloorifenyyli)-6, 8-dimetyyli-3-nitrokinoliini, jolloin saatiin 3-amino-4-(2-kloorifenyyli)-6, 8-dimetyylikino-liinia. s.p. 152...154 ' C. Saanto 80,1%.

Viite-esimerkki 19

Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin viite-esimer-#: ki s s ä 18.

(1) 6-kloori-4-(2-kloorifenyyli)-8-metyyli-3-nitrokinoliini: s. p. 138. . . 139 * C.

(2) 3-amino-6-kloori-4-(2-kloorifenyyli)-8-metyylikineliini: s. p. 138. . . 139 ' C.

Viite-esimerkki 20 64 93353

Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin viite-esimerkissä 18.

(1) 6, 8-dimetyyli-4-(2-metyylifenyyli)-3-nitrokinoliini: s. p. 101. . . 102 *C.

(2) 3-amino-6,8-dimetyyli-4-(2-metyylifenyyli)kinoliini- hydro-kloridi: s. p. 204...206 * C.

Viite-esimerkki 21 (1) Seosta, jossa oli 6-metoksi-2-nitro-4-fenyylikinoliinia (3,50 g) ja 47% bromivetyhappoa (50 ml), palautusjäähdytettiin seitsemän tuntia. Jäähdyttänisen jälkeen saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, ja uudelleenkitäytettiin asetonista, jolloin saatiin 6-hydroksi-3-nitro-4-fenyylikinoliinia keltaisina neulasina. Saanto 3,01 g (90,7%). s. p. 282...284 * C.

* Alkuaineanalyysi yhdisteelle CisHioNaOs:

Laskettu: C, 67, 67; H, 3,79; N, 10,52 Havaittu: C, 67, 68; H, 3,79; N, 10,42 (2) N, N-di me t yyl iti okarbamoyyl i kl ori di a (1,28 g) ja 1,4-di-atsabisyklo-[2, 2, 2]oktaania (1,05) g lisättiin liuokseen, jossa oli 6-hydroksi-3-nitro-4-fenyylikinoliinia (2,5 g) N, N-dimetyyliformamidissa (30 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yli yön ja kaadettiin sitten jääveteen. Tuloksena oleva saostuma kerättiin suodattamalla ja uudelleenkiteytet-tiin asetonista, jolloin saatiin 6-N, N-dimetyylitiokarbamoyy-lioksi)-3-nitro-4-fenyylikinoliinia keltaisina prismoina. Saanto 1,70 g (51,2%). s.p. 205...208 * C.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CieHisNsOsS:

Laskettu: C, 61,18; H, 4,28; N, 11,89 Havaittu: C, 61,40; H, 4,28; H, 11,74

II

65 93353 (3) 6- (N, N-dimetyylitiokarbamoyylioksi ) -3-nitro-4-fenyyliki.no- liinia (1,50 g) kuumennettiin kolme tuntia 215...220 *C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen se uudelleenkiteytettiin asetonista, jolloin saatiin 6-N,N-dimetyylikarbamoyylitio)-3-nitro-4- fenyylikinoliini vaaleankeltaisina neulasina. Saanto 1, 30 g (86, 7%). s. p. 171. . . 173 ' C.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CieHisNsOsS:

Laskettu: C, 61,18; H, 4,28; N, 11,89 Havaittu: C, 61,40; H, 4,28; N, 11,74 (4) Liuokseen, jossa oli 6-(N,N-dimetyylikarbamoyylitio)-3-nitro-4-fenyylikinoliinia (2,50 g) dioksaanissa (100 ml), lisättiin 2N natriumhydroksidia (50 ml) ja metanolia (20 ml), ja seosta sekoitettiin seitsemän tuntia huoneenlämpötilassa. Kun oli laimennettu vedellä, seos hapotettiin suolahapolla. Saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin asetonista, jolloin saatiin 6-merkapto-3-nitro-4- . fenyylikinoliinia keltaisina neulasina. Saanto 1,68 g (84,0 %). s. p. 160. . . 163 * C.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CisHioNaOaS:

Laskettu: C, 63, 82; H, 3,57; N, 9,92 Havaittu: C, 63, 80; H, 3, 49; N, 9, 68 (5) Liuokseen, jossa oli 6-merkapto-3-nitro-4-fenyylikinolii-nia (1,55 g) dioksaanissa (30 ml), lisättiin liuosta, jossa oli kaliumkarbonaattia (1,14 g) vedessä (10 ml), ja metyyli-jodidia (1,17 g), ja seosta sekoitettiin 2,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Kun oli laimennettu vedellä, seos hapotettiin suolahapolla, ja saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin asetonista, jolloin saatiin 6-metyyli-tio-3-nitro-4-fenyylikinoliinia keltaisina neulasina. Saanto 1,39 g (85,3%). s. p. 131...133 * C.

66 93353

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CieHiaNaOaS:

Laskettu: C, 64, 85; H, 4, 08; N, 9, 45

Havaittu: C, 64, 77; H, 4,07; N, 9,42 (6) Samalla tavalla kuin viite-esimerkissä 1 - (3) 6-metyyli-tio-3-nitro-4-fenyylikinoliinia (1,20 g) pelkistettiin, jolloin saatiin 3-amino-6-metyylitio-4-fenyylikinoliinia värittöminä tankoina. Saanto 0,77 g (71,3%). s.p. 135...137 * C.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CieHi«NaS:

Laskettu: C, 72,15; H, 5,30; N, 10,52

Havaittu: C, 72, 00; H, 5,31; N, 10,52

Viite-esimerkki 22 (1) Liuokseen, jossa oli 3-asetamido-6-kloori-4-fenyyli-kino-liinia (1 g) N, N-dimetyyliformamidissa (10 ml), lisättiin 60% natriumhydridiä öljyssä (0, 15 g). Kun oli sekoitettu 30 min huoneenlämpötilassa, seokseen lisättiin tipoittain metyyli- ’ jodidia (0,25 ml) sekoittaen ja sitten seurasi sekoittaminen yksi tunti huoneenlämpötilassa. Kun seos oli laimennettu vedellä, tuloksena oleva saostuma kerättiin suodattamalla, ja uudelleenkiteytettiin metanolin ja kloroformin seoksesta, jolloin saatiin 6-kloori-3-(N-metyyliasetamido)-4-fenyylikino-liinia värittöminä kiteinä. Saanto 0,96 g (91,4%). s.p. 268. . . 270 *C.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CieHisClNaO:

Laskettu: C, 69, 57; H, 4,86; N, 9,01 Havaittu: C, 69, 52; H, 4,85; N, 8, 89 » · • « (2) Seosta, jossa oli 6-kloori-3-(N-metyyliasetamido)-4-fenyy-likinoliinia (0,9 g), metanolia (5 ml) ja konsentroitua suolahappoa (5 ml), palautusjäähdytettiin viisi tuntia. Se laimennettiin vedellä ja neutraloitiin natriumhydroksidin vesiliuoksella. Tuloksena oleva saostuma kerättiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 6-kloori- 67 93353 3-metyyliamino-4-fenyylikinoliinia vaalean keltaisina kiteinä.

Saanti 0,65 g (83,5%). s. p. 139...140 * C.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CieHisClNa:

Laskettu: C, 71,51; H, 4,88; N, 10,42

Havaittu: C, 71,71; H, 4,87; N, 10,45

Seuraavien viite-esimerkkien 23-26 yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin esitettiin viite-esimerkissä 22.

Viite-esimerkki 23 (1) 6-kloori-3-(N-etyyliasetamido)-4-fenyylikinoliini: s. p. 227. . . 228 * C.

(2) 6-kloori-3-etyyliamino-4-fenyylikinoliini: s. p. 106. . . 107 * C.

Viite-esimerkki 24 (1) 3-(N-butyyliasetamido)-6-kloori-4-fenyylikinoliini: S. p. 108. . . 110 O.

(2) 3-butyyliamino-6-kloori-4-fenyylikinoliini: s. p. 71. . . 73 *C.

Viite-esimerkki 25 (1) 6-kloori-3-(N-heptyyliasetamido)-4-fenyylikinoliini: öljy (2) 6-kloori-3-heptyyliamino-4-fenyylikinoliini: s. p. 62. . . 63 *C.

Viite-esimerkki 26 • (1) 3-(N-bentsyyliasetamido)-6-kloori-4-fenyylikinoliini: s. p. 57. . . 61 · C.

(2) 3-bentsyyliamino-6-kloori-4-fenyylikinoliini: s. p. 140. . . 141 * C.

Viite-esimerkki 27 68 93353

Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin viite-esimerkissä 1.

(1) 5-kloori-2-(2-nitrovinyyliamino)-2' -metyylitiobentsofeno-ni: s. p. 188. . . 190 ' C.

(2) 6-kloori-4-(2-metyylitiofenyyli)-3-nitrokinoliini: s. p. 180. . . 182 * C.

( 3) 3-amino-6-kloori-4-(2-metyylitiofenyyli)kinoliini: s. p. 153. . . 155 ‘ C.

Viite-esimerkki 28 6-merkapto-3-nitro-4-fenyylikinoliinia (1/00 g) liuotettiin seokseen, jossa oli 2N-natriumhydroksidia (20 ml) ja dioksaa-nia (20 ml), ja liuokseen lisättiin klooridifluorimetaanikaa-sua kaksi tuntia 75...80 *C:ssa. Reaktioseosta laimennettiin vedellä ja uutettiin kloroformilla. Uute pestiin 2N natrium-Ί hydroksidin vesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja tislattiin liuottimen poistamiseksi. Jäännös uudelleenkiteytettiin isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 6-difluorimetyylitio-3-nitro-4-fenyylikinoliinia keltaisina prismoina. Saanto 948 mg (80,5%). s.p. 101...103 * C.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CieHioFaNaOaS:

Laskettu: C, 57, 83; H, 3,03; N, 8,43 Havaittu: C, 57, 92; H, 3,13; N, 8,37 (2) Ylläesitetyllä tavalla saatu 6-difluorimetyylitio-3-nitro-4-fenyylikinoliini pelkistettiin samalla tavalla kuin viite- • · esimerkissä 1 - (3), jolloin saatiin 3-amino-6-difluorimetyy- litio-4-fenyylikinoliinia öljynä. Tätä tuotetta käytettiin lähtöaineena ilman puhdistamista.

Viite-esimerkki 29 69 93353 (1) 6-hydroksi-3-nitrofenyylikinoliinia (1,00 g) liuotettiin seokseen, jossa oli 2N natriumhydroksidia (20 ml) ja diok-saania (20 ml), ja klooridifluorimetaanikaasua lisättiin liuokseen kahdeksan tuntia 75...80 *C:ssa. Seosta käsiteltiin samalla tavalla kuin viite-esimerkissä 28- (1), jolloin saatiin 6-difluorimetoksi-3-nitro-4-fenyylikinoliinia vaaleanruskeina prismoina. Saanto 794 mg (66,8%). S. p. 112...114 * C.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CieHioFaNaOs:

Laskettu: C, 60, 76; H, 3,19; N, 8,86 Havaittu: C, 61, 04; H, 3, 24; N, 8, 80 (2) Ylläesitetyllä tavalla saatu 6-difluorimetoksi-3-nitro- 4-fenyylikinoliini pelkistettiin samalla tavalla kuin viite-esimerkissä 1 - (3), jolloin saatiin 3-amino-6-difluorimetok- si-4-fenyylikinoliinia öljynä. Tätä tuotetta käytettiin lähtÖ- . , aineena ilman puhdistamista.

t I

Viite-esimerkki 30

Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin esitettiin viite-esimerkissä 18.

(1) 8-kloori-4-(2-kloorifenyyli)-6-metyyli-3-nitro-kinoliini: s. p. 152. . . 154 * C.

(2) 3-amino-8-kloori-4- (2-kloorifenyyli )-6-metyyli-kinoliini: s. p. 148. . . 149 *C.

Viite-esimerkki 31

Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin esitettiin viite-esimerkissä 22.

70 93353 (1) 3-(N-butyyliasetamido)-6-kloori-4-(2-kloorifenyyli)-kino-liini: s. p. 108...109 ’ C.

(2) 3-butyyli ami no-6-kloori-4-(2-kl oori fenyyli)ki noli i ni: s. p. 90. . . 91 * C.

Viite-esimerkki 32 (1) Seosta, jossa oli dietyyli-(2-bentsoyyli-4-kloorifenyyli)-aminometyleenimalonaattia (7,0 g), litiumkloridia (3,7 g) ja dimetyylisulfoksidia (70 ml) kuumennettiin 1,5 tuntia 180 *C:ssa. Seosta laimennettiin vedellä, jolloin saatiin etyyli-6-kloori-4-fenyyli-3-kinoliinikarboksylaattia kiteinä (3,8 g, 70,0 %), joka uudelleenkiteytettiin etanolista neulasina, s. p. 123. . . 124 *C.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CisHkCINos Laskettu: C, 69, 35; H, 4,53; N, 4,49 Havaittu: C, 69, 32; H, 4,48; N, 4,31 • * Λ '* (2) Seosta, jossa oli etyyli-6-kloori-4-fenyyli-3-kinoliini- karboksylaattia (2,5 g), kaliumhydroksidia (2,24 g) ja etano lia (25 ml), kuumennettiin 10 minuuttia 80 *C:ssa. Seosta laimennettiin vedellä ja hapotettiin suolahapolla, jolloin saatiin 6-kloori-4-fenyyli-3-kinoliini-karboksyylihappoa kiteinä (2,20 g, 96,9 %), joka uudelleenkiteytettiin metanolista ja kloroformista vaaleankeltaisina prismoina, s. p. 269. . . 270 * C.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CieHioClNoa:

Laskettu: C, 67, 74; H, 3, 55; N, 4, 94 Havaittu: C, 67, 77; H, 3, 52; N, 4, 94 n

Viite-esimerkki 33 71 93353 (1) Seosta, jossa oli 2-amino-2'-kloori-3, 5-dimetyylibentso- fenonia (2,59 g), metyyli-3, 3-dimetoksipropionaattia (3,7 g), p-tolueenisulfonihappohydraattia (0,19 g) ja bentseeniä (30 ml), palautusjäähdytettiin 16 tuntia poistaen vesi

Dien-Stark-laitteella. Seos tislattiin liuottimen poistamiseksi, ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla silika-geelillä, jolloin saatiin metyyli-4-(2-kloorifenyyli)-6,8-dimetyyli-3-kinoliinikarboksylaattia kiteinä (1,90 g, 58,5%), jotka uudelleenkiteytettiin isopropyylieetteristä värittöminä prismoina, s.p. 117...118 * C.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CieHieClNOa:

Laskettu: C, 70, 50; H, 4, 95; N, 4, 30

Havaittu: C, 70,14; H, 4,97; N, 4,27 (2) Seosta, jossa oli metyyli-4-(2-kloorifenyyli)-6, 8-dimetyy-li-3-kinoliinikarboksylaattia (0,98 g), kaliumhydroksidia (0,5 ’* g) ja 80% etanolia (10 ml), palautus jäähdytettiin 15 minuut tia. Seosta laimennettiin vedellä ja hapotettiin suolahapolla, jolloin saatiin 4-(2-kloorifenyyli)-6, 8-dimetyyli-3-kinoliini-karboksyylihappoa kiteinä (0,90 g, 96,8%), joka uudelleenkiteytettiin etanolista värittöminä prismoina. s.p. 234...235 *C.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CxeHi^ClNOa:

Laskettu: C, 69, 35; H, 4, 53; N, 4, 49

Havaittu: C, 69,10; H, 4,53; N, 4,41

Viite-esimerkki 34 • · 1- morfoliino-2-nitroeteeniä (9,48 g) lisättiin seokseen, jossa oli 2-amino-2'-kloori-3, 5-dimetyylibentsofenonia (15,54 g), 6N-suolahappoa (60 ml) ja etyyliasetaattia (180 ml), ja sitä sekoitettiin 60...70 *C:ssa. Seokseen lisättiin 1-morfoliino- 2- nitroeteeniä (9,48 g) kulloinkin kahden ja neljän tunnin 72 93353 jälkeen. Seosta sekoitettiin lisäksi neljä tuntia, laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, natriumvetykarbonaatilla ja vedellä peräkkäin, kuivattiin vedettömällä sulfaatilla ja tislattiin liuottimen poistamiseksi. Jäännös uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 4-(2-kloorifenyyli)-6, 8-dimetyyli-3-nitrokinolii-nia keltaisina kiteinä (15,75 g, 84,1%). s.p. 131...132 ’ C.

Tämä aine oli samanlainen kuin viite-esimerkissä 18 - (1) saatu.

Viite-esimerkki 35 (1) 6-kloori-4-(3,4-dimetoksifenyyli)-3-nitrokinoliinia saatiin samalla tavalla kuin esitettiin viite-esimerkissä 34. s.p. 188...190 *C. Saanto 83,5%.

(2) Samalla tavalla kuin viite-esimerkissä 1 - (2) 6-kloori-4-(3, 4-dimetoksifenyyli)-3-nitrokinoliini pelkistettiin, jolloin saatiin 3-amino-6-kloori-4-(3, 4-dimetoksifenyyli)-kino-liinia. s.p. 187...190 * C. Saanto 92,9%.

Seuraavien viite-esimerkkien 36...37 yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin esitettiin viite-esimerkissä 35.

Viite-esimerkki 36 (1) 4-(2-kloorifenyyli)-6, 7-dimetyyli-3-nitrokinoliinia: s.p. 156...157 * C. Saanto 50,9%.

(2) 3-amino-4-(2-kloorifenyyli)-6, 7-dimetyylikinoliini: s.p. 194...195 ’ C. Saanto 68,9%.

Viite-esimerkki 37 (1) 4-(2-kloorifenyyli)-6, 7, 8-trimetyyli-3-nitrokinoliini: s.p. 190...191 * C. Saanto 53,3%.

(2) 3-amino-4-(2-kloorifenyyli)-6, 7, 8-trimetyylikinoliini: s.p. 116...118 ’ C. Saanto 79,8%.

Viite-esimerkki 38 73 93353

Seosta, jossa oli 2,6-di-tert-butyyli-4-metyylifenolia (2,34 g), N-bromisukkinimidia (1,88 g) ja hiilitetrakloridia (25 ml), palautusjäähdytettiin kaksi tuntia. Seos suodatettiin liukenemattomien saostumien poistamiseksi, jolloin saatiin liuos, jossa oli 4-bromimetyyli-2,6-tert-butyylifenolia. Liuokseen lisättiiin 3-amino-4-(2-kloorifenyyli)-6, 8-dimetyy-likinoliinia (2,0 g), ja sitä sekoitettiin viisi tuntia huoneenlämpötilassa. Seos laimennettiin kloroformilla, pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja tislattiin liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistettiin pyl-väskromatografiällä silikageelillä ja uudelleenkoteytettiin asetonin ja isopropyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin 4-(2-kloorifenyyli)-3-(2,6-di-tert-butyyli-4-hydroksifenyyli)-amino-6, 8-dimetyylikinoliinia värittöminä prismoina (1,59 g, 44, 9%). s. p. 183. . . 185 * C.

” Alkuaineanalyysi yhdisteelle C32Hs7ClNOa:

Laskettu: C, 76,70; H, 7,44; N, 5,59 Havaittu: C, 76, 70; H, 7, 53; N, 5, 52

Viite-esimerkki 39 (1) Seosta, jossa oli 2-amino-2' -kloori-3, 5-dimetyylibentso-fenonia (20,0 g), 2, 2-dimetoksipropionitriiliä (11,5 g), p- tolueenisulfonihappohydraattia (1,46 g) ja tolueenia (200 ml), palautusjäähdytettiin kolme tuntia poistaen vesi Dean-Stark-laitteella. Seos pestiin natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja tis- • · lättiin liuottimen poistamiseksi. Tuloksena oleva saostuma kerättiin suodattamalla ja pestiin heksaanilla, jolloin saatiin 4-(2-kloorifenyyli)-6, 8-dimetyyli-3-kinoliini-karbonit-riiliä (20,7 g, 92,0%), joka uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin vaaleankeltaisia hiukkasia, s.p. 153...154 *.

74 93353

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CieHisClNa:

Laskettu: C, 73, 85; H, 4, 48; N, 9, 57 Havaittu: C, 73, 66; H, 4, 42; N, 9, 54 (2) Seosta, jossa oli 4-(2-kloorifenyyli)-6, 8-dimetyyli-3-kinoliinikarbonitriiliä (0,5 g), 6N-natriumhydroksidia (1,5 ml) ja 2-metoksietanolia (3 ml), palautusjäähdytettiin sekoittaen kahdeksan tuntia. Seosta laimennettiin vedellä ja hapo-tettiin suolahapolla. Tuloksena oleva saostuma kerättiin suodattamalla , jolloin saatiin 4-(2-kloorifenyyli)-6, 8-dimetyy-li-2-kinoliinikarboksyylihappoa (0,46 g, 86,8%), joka uudel-leenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin värittömiä prismoja. s.p. 234...235 ' C. Tämä aine oli samanlainen kuin viite-esimerkissä 33 saatu.

Viite-esimerkki 40 (1) Seosta, jossa oli viite-esimerkissä 39 - (1) saatua 4—(2— kloorifenyyli)-6,8-dimetyyli-3-kinoliinikarbonitriiliä (17,6 g) ja 97% rikkihappoa (120 ml), sekoitettiin 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Seos kaadettiin jääveteen, tehtiin emäksiseksi ammoniakin vesiliuoksella ja sitten uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja tislattiin liuottimen poistamiseksi. Jäännökseen lisättiin metanolia, jolloin saatiin 4-(2-kloori-fenyyli)-6,8-dimetyyli-3-kinoliinikarboksamidi- metanoiisoi-vaattia kiteinä (18,5 g, 90,2%), joka uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin värittömiä prismoja (18,5 g, 90, 2%). s. p. 163. . . 164 * C.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CieHisClNaO- CH«0:

Laskettu: C, 66, 57; H, 5,59; N, 8,17 Havaittu: C, 66, 75; H, 5,52; N, 8,19 (2) Bromia (3,2 ml) lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli natriumhydroksidia (10,4 g) vedessä (100 ml), jäillä jäähdyttäen ja sekoittaen. Sitten seokseen lisättiin tipoittain 75 93353 liuosta, jossa oli 4-(2-kloorifenyyli)-6, 8-dimetyyli-3-kino-liinikarboksamidimetanolisolvaattia (18,5 g) dioksäänissä (100 ml), ja seosta sekoitettiin puolituntia huoneenlämpötilassa ja 40 min 90 *C:ssa. Seoksen pH säädettiin arvoon 1 6N suolahapolla, sekoitettiin 30 min huoneenlämpötilassa ja sitten suodatettiin pienen määrän muodostunutta punaista saostumaa poistamiseksi. Suodos tehtiin emäksiseksi 6N-natriumhydrok-sidiliuoksella, laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja sitten tislattiin liuottimen poistamiseksi. Jäännös uudelleenkiteytettiin heksäänistä, jolloin saatiin 3-amino-4-(2-kloorifenyyli)-6,8-dimetyylikinoliinia (14,0 g, 91,7%). s. p. 151...152 ’ C. Tämä tuote oli samanlainen kuin viite-esimerkissä 18 saatu.

Viite-esimerkki 41 (1) Seosta, jossa oli 5-kloori-2-tosyyliaminobentsoehappoa : (14,0 g), tionyylikloridia (30 ml) ja N,N-dimetyyliformamidia (0,5 ml), palautus jäähdytettiin 40 min ja konsentroitiin kuivuuteen alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin 1, 2-dikloo-rietaaniin (100 ml) ja liuokseen lisättiin vedetöntä alumiini-kloridia (6,88 g). Kun oli sekoitettu 10 min huoneenlämmössä, seokseen lisättiin 1,2, 3-trimetoksibentseeniä (8,67 g) ja seosta sekoitettiin 10 min huoneenlämmössä ja sitten palautus-jäähdytettiin 45 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen seokseen lisättiin 2N-suolahappoa ja sitä sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Orgaaninen kerros erotettiin ja uutettiin laimennetulla natriumhydroksidiliuoksella. AIkalikerros hapo-tettiin suolahapolla ja uutettiin kloroformilla. Kloroformi-kerros pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja tislattiin liuottimen poistamiseksi. Jäännös uudelleenkiteytettiin asetonista, jolloin saatiin 2-tosyyli-amino-5-kloori-2' -hydroksi-3' , 4' -dimetoksibentsofenonia prismoina (5,89 g, 29,6%). s. p. 185...187 * C.

76 93353

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CaaHaoClNOeS:

Laskettu: C, 57,21; H, 4,36; N, 3,03

Havaittu: C, 57,16; H, 4,24; N, 3,17 (2) Seosta, jossa oli 2-tosyyliamino-5-kloori-2' -hydroksi-3', 4'-dimetoksibentsofenonia (5,89 g) ja 70% rikkihappoa (50 ml) kuumennettiin tunti 90 *C:ssa. Seosta laimennettiin vedellä ja uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelillä ja uudelleenkoteytettiin eetterin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 2-amino-5-kloori-2'-hydroksi-3', 4'-dimetoksibentsofenonia värittöminä prismoina (3,01 g, 76,8%). s. p. 112. . . 115 * C.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CisHi.«ClMO«:

Laskettu: C, 58, 55; H, 4, 59; N, 4, 55

Havaittu: C, 58, 65; H, 4, 61; N, 4, 51

• I

. ! Viite-esimerkki 42

Viite-esimerkissä 41 saatua 2-amino-5-kloori-2, -hydroksi- 3' , 4' -dimetoksibentsofenonia saatettiin reagoimaan samalla tavalla kuin viite-esimerkissä 41, jolloin saatiin seuraavat yhdisteet.

(1) 6-kloori-4-(2-hydroksi-3, 4-dimetoksifenyyli)-3-nitrokino-liini: s. p. 156...158 * C. Saanto 91,8%.

(2) 3-amino-6-kloori-4-(2-hydroksi-3, 4-dimetoksifenyyli)kino-loini: s.p. 198...201 * C. Saanto 60,5%.

• ·

Viite-esimerkki 43 (1) Seosta, jossa oli 6-kloori-4-(2-hydroksi-3,4-dimetoksifenyyli )-3-nitrokinoliinia (1,20 g), N, N-dimetyyliformamidia (20 ml), kaliumkarbonaattijauhetta (0,92 g) ja metyylijodidia (0,41 ml), sekoitettiin 10 min 0 ’ C: ssa ja kaksi tuntia huo- li 77 93353 neenlämpötilassa, ja sitten laimennettiin vedellä, uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja tislattiin liuottimen poistamiseksi. Jäännös uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 6-kloori-4-(2,3,4-trimetoksifenyyli)-3-nitrokinoliinia keltaisina kiteinä (1,12 g, 89,6%). s.p. 114...116 1 C.

(2) Ylläesitetyllä tavalla saatua 6-kloori-4-(2, 3, 4-trimetoksifenyyli )-3-nitrokinoliinia pelkistettiin samalla tavalla kuin viite-esimerkissä 1 - (2), jolloin saatiin 3-amino-6- kloori-4-(2, 3, 4-trimetoksifenyylikinoliinia. s.p. 180...181 ‘ C. Saanto 95,9%.

Viite-esimerkki 44

Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin esitettiin viite-esimerkissä 35.

(1) 4-(2-kloorifenyyli)-5-metyyli-3-nitrokinoliini: s.p. 147...148 1 C. Saanto 69,8%.

(2) 3-amino-4-(2-kloorifenyyli)-5-metyylikinoliini: * s.p. 152...153 1C. Saanto 97,8%.

·

Claims (5)

93353

1. Menetelmä kaavan (I) mukaisen asyyli-CoA: kolesteroli-asyylitransferaasia estävästi vaikuttavan kinoliini j ohdannai- sen valmistamiseksi: η R A’* I II » 1?W,n - J-L o r1_ R I vl (Q)m jossa R1 on vetyatomi tai Ci-4-alkyyli; R2 on vetyatomi, halogeeniatomi, Ci-«-alkyyli, halo-Ci-4-alkyyli, Ci-4-alkok-si, nitro, Ci-4-alkyylitio, halo-Ci-4-alkyylitio tai halo-Ci_4-alkoksi; R3 on vetyatomi, Ci-4-alkyyli tai Ci_4-alkok-si; R4 on vetyatomi, Ci-4-alkyyli tai halogeeniatomi; R3 on vetyatomi, halogeeniatomi, Ci-4-alkyyli, Ci-«-alkoksi, Ci-«-alkyylitio tai hydroksyyli; R* on vetyatomi, halogeeniatomi, Ci-4-alkoksi tai hydroksyyli; R7 on vetyatomi, halogeeniatomi, Ci-«-alkyyli, Ci-4-alkoksi tai hydroksyyli; R® on vety-atomi, halogeeniatomi tai Ci-«-alkyyli; R* on vetyatomi, halogeeniatomi, Ci-4-alkoksi tai Ci-4-alkyyli; R10 on vety-atomi, halogeeniatomi, Ci-4-alkoksi, Ci-4-alkyyli, hydroksyyli, nitro tai Ci-«-asyylioksi; R*1 on vetyatomi, halogeeni-atomi, Ci — 4 — a1kyyli, halo-Ci-^-alkyyli, nitro tai Ci-4-alkok-si; R12 on vetyatomi, halogeeniatomi, Ci-^-alkoksi tai Ci-«-alkyyli; R on vetyatomi tai C-r-»-aralkyyli, joka voi olla substituoitunut Ci-^-alkyylillä ja/tai hydroksyylillä; m on 0 tai 1; ja kun m = 0, (i) vähintään yksi substituenteista R5, R® ja R7 on muuta kuin vetyatomi tai (ii) kaikki substi-tuentit Rs, R® ja R7 ovat vetyatomeja ja ainakin yksi subs- II 93353 tituenteista Ra, R®, R10, R11 ja R12 on fluoriatomi tai sen suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (1) kun yhdiste (I) tai sen suola on kinoliinijohdannainen, j onka kaava on: 7 fT o8 o9 1. kk R 51 N-( r1Q 0 r12 r11 R4 tai sen suola, seuraavan kaavan mukainen yhdiste: R7 , fSr" ! f i ’ R4 tai sen suola, saatetaan reagoimaan seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa: R9 r8 R^q2 (III*») R11 R12 R ]ossa Q2 on -NCO, kun Qx on -NH, tai R1' Q2 on -NH*, kun Qx on -NCO, tai -NCOX missä R5·' on Ci-e-alkyyli- tai C-7-e-aralkyyliryhmä ja X on halogeeniatomi, ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, tai 93353 (2) kun yhdiste (I) tai sen suola on seuraavan kaavan mukainen yhdiste: ^f , Ra R? R I R ^' ?/ \\ i n R2/ir^N"rN^w ° R12 Ru R* 1 o hapetetaan seuraavan kaavan mukainen yhdiste: 'H? 6 O;; .·.· R* Ri0 R3'"Vi^^ ° r12 rU R jossa kaikki symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-, c . t u siitä, että R on vetyatomi.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen kinoliini-johdannainen, jonka kaava (Ie) on r5 r21QQ-T'P"f N jossa R2 ja R5 ovat samoja tai erilaisia ja tarkoittavat 93353 halogeeniatomia tai aikyyliryhmää, jossa on 1-4 hiili-atomia.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen kinoliini -johdannainen, jonka kaava (Ib) on r5 7. f Όότ F R" jossa Ra ja R4 ovat samoja tai erilaisia ja tarkoittavat alkyyliryhmää, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, ja Rs on halo- geeniatomi tai aikyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen kinoliini -johdannainen, joka on 6-kloori-4-(2-kloorifenyyli)-3-[3-(2, 4-difluorifenyyli)urei-do]kinoliini, 6-kloori-3-[3-(2,4-difluorifenyyli)ureido]-4-(2-metyyli-fenyyli)kinoliini, 3- (3-(2, 4-di fluori fenyyli)ureido]-6-metyyli-4-(2-metyyli-fenyyli ) kinoliini, 4- (2-kloorifenyyli)-3-(3-(2, 4-difluorifenyyli)ureido]-6,8-di-me t yy 1 i ki nol i i ni, 4-(2-kloorifenyyli)-3-(3-(2, 4-difluorifenyyli)ureido] - 6-etyy 1 i ki nol i i ni, 4-(2-kloorifenyyli)-3-[3-(2, 4-difluorifenyyli)ureidoJ-6-fluoriki noliini, 3- (3-(2, 4-di fluori fenyyli)ureido]-6-metyyli-4-(2-metyyli-fenyyli ) kinoliini, tai 4- (2-kloorifenyyli)-6,8-dimetyylikinoliini tai 4-(2-kloori-fenyyli)-3-(3-(4-hydroksi-3, 5-dimetyylifenyyli)ureido]-6,8-di me t y y 1 i ki nol i i ni. 93353