CZ283257B6 - Inhibitory proteolytických enzymů na bázi sacharinových derivátů - Google Patents
Inhibitory proteolytických enzymů na bázi sacharinových derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283257B6 CZ283257B6 CS923746A CS374692A CZ283257B6 CZ 283257 B6 CZ283257 B6 CZ 283257B6 CS 923746 A CS923746 A CS 923746A CS 374692 A CS374692 A CS 374692A CZ 283257 B6 CZ283257 B6 CZ 283257B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- formula
- hydrogen
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 78
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 64
- -1 cyano, amino Chemical group 0.000 claims description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 5
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005111 carboxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000000703 Cerium Chemical class 0.000 claims 1
- VVBXXVAFSPEIJQ-CVIPOMFBSA-N [(2r)-3-[[(2r)-1-[[(2s,5r,8r,11r,12s,15s,18s,21s)-15-[3-(diaminomethylideneamino)propyl]-21-hydroxy-5-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-4,11-dimethyl-2-(2-methylpropyl)-3,6,9,13,16,22-hexaoxo-8-propan-2-yl-10-oxa-1,4,7,14,17-pentazabicyclo[16.3.1]docosan-12-yl]am Chemical compound C([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(=O)O[C@H](C)[C@@H](C(N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H]2CC[C@H](O)N(C2=O)[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1C)=O)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](O)COS(O)(=O)=O)CC(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VVBXXVAFSPEIJQ-CVIPOMFBSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAVWIJNTOZKJNL-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-6-methoxy-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)C1=CC(OC)=CC2=C1C(=O)N(CCl)S2(=O)=O IAVWIJNTOZKJNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- DTRAMHZJAGWMIU-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)C1=CC=CC2=C1C(=O)N(CCl)S2(=O)=O DTRAMHZJAGWMIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000856199 Homo sapiens Chymotrypsin-like protease CTRL-1 Proteins 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002901 elastaselike Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 102100033174 Neutrophil elastase Human genes 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- DDLHDRRADMRZTL-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2-(phenylsulfanylmethyl)-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(S2(=O)=O)=C1C(=O)N2CSC1=CC=CC=C1 DDLHDRRADMRZTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRPAHFZTHXMLRO-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)C1=CC=CC2=C1C(=O)NS2(=O)=O MRPAHFZTHXMLRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEUAWNMVARSYHO-UHFFFAOYSA-N 1-(6-hydroxy-4,7-dimethoxy-1-benzofuran-5-yl)ethanone Chemical compound COC1=C(O)C(C(C)=O)=C(OC)C2=C1OC=C2 GEUAWNMVARSYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHMOXOZMBYAKCO-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclodecen-1-yl)-2-methyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-1h-triazecine Chemical compound CN1NCCCCCCC(C=2CCCCCCCCC=2)=N1 CHMOXOZMBYAKCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGQJHTPAGPKONZ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)C1=CC(OC)=CC2=C1C(=O)NS2(=O)=O SGQJHTPAGPKONZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 2
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 2
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidosulfur(.) Chemical compound [O]SO DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- WOKBBEMSLMPMML-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-propan-2-yl-6-sulfamoylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=C(C(C)C)C=CC=C1S(N)(=O)=O WOKBBEMSLMPMML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSEACOLMAYJBDZ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-propan-2-ylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC=C1C(C)C WSEACOLMAYJBDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZUSLUJUTFMNLS-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-4-methoxy-2-propan-2-yl-6-sulfamoylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=C(C(C)C)C=C(OC)C=C1S(N)(=O)=O IZUSLUJUTFMNLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FONPZDLLKFQHHM-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2-[(5-oxo-2h-furan-3-yl)oxymethyl]-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(S2(=O)=O)=C1C(=O)N2COC1=CC(=O)OC1 FONPZDLLKFQHHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LECYCYNAEJDSIL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-propan-2-ylbenzene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1Br LECYCYNAEJDSIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEBXWWBYZJNKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydropyrimido[1,2-a]pyrimidine Chemical compound C1CCN=C2N(C)CCCN21 OEBXWWBYZJNKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000586 2-(4-morpholinyl)ethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- QCZNXOFWRTVKNG-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-5-methyl-1,1,3-trioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-2-yl)-2-methylcyclohexane-1,3-dione Chemical compound CC1(C(CCCC1=O)=O)N1S(=O)(=O)C2=CC(=C(C(=C2C1=O)C(C)C)C)OC QCZNXOFWRTVKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRAILPOWONDOOY-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-methoxy-1,1,3-trioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-2-yl)methoxy]-3,5,6-trimethylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound CC(C)C1=CC(OC)=CC(S2(=O)=O)=C1C(=O)N2COC1=C(C)C(=O)C(C)=C(C)C1=O MRAILPOWONDOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXQOWUSZAWCFIL-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-5-chloro-1,2-thiazol-3-one Chemical compound S1C(Cl)=CC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 BXQOWUSZAWCFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZHSLVWCHZTCPQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-5-chloro-1-oxo-1,2-thiazol-3-one Chemical compound O=S1C(Cl)=CC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 QZHSLVWCHZTCPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRWICZHXYMHBDP-UHFFFAOYSA-N 2-chlorosulfonylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O ZRWICZHXYMHBDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBZHVTZQMBGKMT-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-2h-furan-5-one Chemical compound O=C1OCC=C1C1=CC=CC=C1 PBZHVTZQMBGKMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGWUSOLMGXQVKF-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,1-dioxo-2-[(5-oxo-4-phenyl-2h-furan-3-yl)oxymethyl]-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)C1=CC(OC)=CC(S2(=O)=O)=C1C(=O)N2COC(COC1=O)=C1C1=CC=CC=C1 BGWUSOLMGXQVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025566 Chymotrypsin-like protease CTRL-1 Human genes 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229940122858 Elastase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283891 Kobus Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical class CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEUNDXTYJBAALN-UHFFFAOYSA-N [P].BrS(Br)=O Chemical compound [P].BrS(Br)=O LEUNDXTYJBAALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUGPKRHWFXCKPA-UHFFFAOYSA-N [chloro-[chloro(phenyl)methyl]sulfanylmethyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Cl)SC(Cl)C1=CC=CC=C1 HUGPKRHWFXCKPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000007265 chloromethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-enone Chemical compound O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002849 elastaseinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000054833 human CTRL Human genes 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007031 hydroxymethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000006063 methoxycarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- OBWFJXLKRAFEDI-UHFFFAOYSA-N methyl cyanoformate Chemical compound COC(=O)C#N OBWFJXLKRAFEDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylcarbamoyl chloride Chemical compound CCN(CC)C(Cl)=O OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEQJBOMPGWYIRO-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3,4-dimethoxyaniline Chemical compound CCNC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 PEQJBOMPGWYIRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001819 pancreatic juice Anatomy 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N phosphorus trioxide Inorganic materials O1P(O2)OP3OP1OP2O3 VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000006965 reversible inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000013037 reversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dibromide Chemical compound BrS(Br)(=O)=O NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003475 thallium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Beans For Foods Or Fodder (AREA)
- Bakery Products And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
- Fertilizers (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Sloučeniny obecného vzorce I, které inhibují enzymatický účinek proteolytických enzymů, způsoby výroby těchto sloučenin,způsob jejich použití při ošetřování degenerativních chorob a farmaceutické prostředky, které obsahují tyto sloučeniny.ŕ
Description
Tento vynález se týká sacharinových derivátů, které inhibují enzymatický účinek proteolytických enzymů, způsobů výroby těchto derivátů, způsobu jejich použití při ošetřování degenerativních chorob a farmaceutických prostředků, které obsahují tyto sacharinové deriváty.
Dosavadní stav techniky
Inhibitory proteolytických enzymů jsou vhodné při ošetřování, kde proteolýzy jsou podstatným prvkem. Serin proteázy jsou nejrozšířenější skupinou proteolytických enzymů. Některé serin proteázy jsou charakterizovány jako podobné chymotrypsinu nebo jako podobné elastáze na základě specifičnosti jejich substrátu. Chymotiypsin a enzymy podobné chymotrypsinu normálně štěpí peptidovou vazbu v proteinu na místě, kde zbytek aminokyseliny na karbonylové straně je Trp, Tyr, Phe, Met, Leu nebo jiná aminokyselina, která obsahuje aromatický nebo dlouhý alkylový boční řetězec. Elastáza a enzymy podobné elastáze obvykle štěpí peptidovou vazbu na místě, ve kterém zbytek aminokyseliny na karbonylové straně vazby je Ala, Val, Ser, Leu nebo jiná malá aminokyselina. Jak enzymy podobné chymotrypsinu, tak enzymy podobné elastáze byly nalezeny v leukocytech, mastocytech a šťávě slinivky břišní ve vyšších organizmech a jsou vylučovány mnoha typy bakterií, kvasinek a parazitů.
Dunlap a kol. v přihlášce WO 90/13549, podané podle Smlouvy o patentové spolupráci (PCT), popisuje řadu 2-substituovaných sacharinových derivátů, které jsou vhodné jako inhibitory proteolytických enzymů.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je inhibitor proteolytických enzymů na bázi derivátu 1,2-benzisothiazol(1H) -3-on-l,l-dioxidu obecného vzorce I
(I) kde znamená
Ri atom vodíku, atom halogenu, skupinu alkylovou, perfluoralkylovou, perchloralkylovou, alkenylovou, alkinylovou, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, di-alkylaminoskupinu, alkoxyskupinu, benzyloxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a
- 1 CZ 283257 B6
R2 jeden až tři substituenty v libovolné nebo ve všech polohách 5, 6 a 7 zvolené ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, aminoalkylovou, alkylaminoalkylovou, dialkylaminoalkylovou, hydroxyalkylovou, alkoxyalkylovou, perfluoralkylovou, perchloralkylovou, formylovou, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminokarbonylovou skupinu, R-oxykarbonylovou skupinu, skupinu vzorce B=N, l-alkyl-2-pyrrolylovou skupinu, alkylsulfonylaminoskupinu, perfluoralkylsulfonylaminoskupinu, perchloralkylsulfonylaminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, R-karbonyloxyskupinu, alkoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, B=N-alkoxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu, polyhydroxyalkoxyskupinu nebo jejich acetal nebo ketal, alkoxyalkoxyskupinu, polyalkoxyalkoxyskupinu, hydroxypolyalkylenoxyskupinu, alkoxy-poly-alkylenoxyskupinu, B=N-karbonyloxyskupinu, karboxyalkoxyskupinu, R-oxykarbonylalkoxyskupinu, methylendioxyskupinu, dialkylfosfonyloxyskupinu, R-thioskupinu, skupinu R-sulfinylovou, R-sulfonylovou, perfluoralkylsulfonylovou, perchloralkylsulfonylovou, aminosulfonylovou, alkylaminosulfonylovou nebo di-alkylaminosulfonylovou skupinu a atom halogenu, kde znamená
R skupinu alkylovou, fenylovou, fenylalkylovou, fenylovou obsahující jeden až tři substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, B=N-karbonylovou skupinu, B=N skupinu, alkoxyskupinu, B=N-alkoxyskupinu a atom halogenu,
B=N aminoskupinu, alkylaminoskupinu, di-alkylaminoskupinu, karboxyalkylaminoskupinu, 1-pyrrolidinylovou, 1-piperidinylovou, 1-azetidinylovou, 4-morfolinylovou, 1-piperazinylovou, 4-alkyl-l-piperazinylovou, 4-benzyl-l-piperazinylovou nebo 1-imidazolylovou skupinu,
R3 atom vodíku, alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
X atom vodíku, atom halogenu, skupinu alkylovou, fenylovou, fenylalkylovou, fenylkarbonylovou, alkanoylovou, alkoxykarbonylovou skupinu, skupinu vzorce B=N, B=N-alkylovou skupinu nebo fenyloxyskupinu, kde znamená
B=N 1-piperidinylovou nebo 4-morfolinylovou skupinu,
Y zbývající atomy monocyklického nebo bicyklického, popřípadě substituovaného karbocyklického nebo heterocyklického kruhového systému, přičemž uhlíkové řetězce obsahují vždy 1 až 10, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, pokud sloučenina má zásaditou funkční skupinu nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli se zásadou, pokud sloučenina obsahuje kyselou funkční skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I inhibují enzymatický účinek proteolytických enzymů a jsou vhodné pro ošetřování degenarativních onemocnění.
Výhodný znak vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
Y představuje skupiny vzorců -(CH2)m-, -C(=O)~, -(CH2)m-O-, -CHR-O-, -CRz-O-, -C[(CH2)n]-O-, -C[CH2CH2N(R)CH2CH2]-O-, -(CH2)m-N(R’)-, -CHR-N(R')-, -CR2N(R')-, -C(R')=C(R')-O-, -ε^')=(2(Κ)-Ν(Κ)-, -C(=O}-C(R)=C(R)-, -C(Z')=C(Z')-, -C(Z')=C(Z’)-O-, -C(Z')=C(Z')-N(R'>-, -N(Z>-C(Z)=N- nebo -N=C(Z)-N(Z)-, kde m představuje číslo 1, 2, 3 nebo 4, n znamená číslo 3, 4 nebo 5,
-2CZ 283257 B6
R jsou stejné nebo rozdílné nižší alkylové skupiny, fenylové skupiny nebo fenyl-(nižší alkylové) skupiny,
R' představuje atom vodíku nebo R,
R představuje atom vodíku nebo R nebo skupiny R tvoří dohromady s atomy uhlíku, ke kterým jsou vázány, furanoskupinu, skupiny Z* tvoří dohromady s atomy uhlíku, ke kterým jsou vázány, benzoskupinu, furanoskupinu, pyridoskupinu, pyrimidinoskupinu nebo pyridazinoskupinu a skupiny Z tvoří dohromady s atomy uhlíku nebo atomy dusíku, ke kterým jsou vázány, pyridoskupinu, pyrimidinoskupinu nebo pyridazinoskupinu, přičemž fenylová skupina, benzoskupina, furanoskupina, pyridoskupina, pyrimidinoskupina nebo pyridazinoskupina mohou obsahovat 1 až 3 substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího nižší alkylovou skupinu, B=N-karbonylovou skupinu, skupinu vzorce B=N, nižší alkoxyskupinu, B=N-(nižší alkoxyskupinu) a atom halogenu, a kde B=N má význam uvedený výše.
Tento vynález se dále týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se kondenzuje odpovídající sloučenina obecného vzorce II
ve kterém
Q představuje atom chloru nebo atom bromu, s odpovídající sloučeninou obecného vzorce III
(ΠΙ) v přítomnosti báze nebo s odpovídající bázickou solí sloučeniny obecného vzorce III.
Další znak tohoto vynálezu se týká použití sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu léčiva k ošetřování degenerativních chorob u pacientů, kteří potřebují takové ošetření.
-3CZ 283257 B6
Z ještě jiného hlediska se tento vynález týká farmaceutického prostředku pro ošetřování degenerativních chorob, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I v koncentraci inhibující proteolytický enzym, na farmaceutickém nosiči.
Část sloučeniny obecného vzorce I obsahující strukturu vzorce ,0 je také dále popisována jako část tvořená skupinou vzorce -Z. Sloučeniny obecného vzorce III jsou proto také dále uváděny jako sloučeniny obecného vzorce H-O-Z.
Sacharin je l,2-benzisothiazol-(lH}-3-on-l,l-dioxid a sloučeniny obecného vzorce I, kterými jsou 2-[Z-O-CH(R3)]-4-Ri-(5,6 a/nebo 7)-R2-l,2-benzisothiazol-(lH)-3-on“l,l-dioxidy, jsou proto 2-[Z-O-CH(R3) ]—4-R]-(5,6 a/nebo 7)-R2-sachariny.
U sloučenin obecných vzorců I až III výraz odpovídající znamená, že vymezené substituenty v jednom obecném vzorci mají stejný význam jako v jiném obecném vzorci.
Část tvořená uhlíkovým řetězcem obsahuje od 1 do 10 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž řetězec je rozvětvený nebo nerozvětvený. Jde o tyto případy: nižší alkylovou skupinu, perfluor-(nižší alkylovou) skupinu, perchlor-(nižší alkylovou) skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, (nižší alkyl)-aminoskupinu, di—(nižší alkylj-aminoskupinu, nižší alkoxyskupinu, (nižší alkyl)-aminovou část (nižší alkyl)-amino-(nižší alkylové) skupiny, (nižší alkyl)-aminovou část di—(nižší alkyl)-amino-(nižší alkylové) skupiny, nižší alkoxylovou část (nižší alkoxy)-(nižší alkylové) skupiny, karboxy-(nižší alkylý-aminoskupinu, 4-(nižší alkyl)—1— piperazinylovou skupinu, 1—(nižší alkyl)-2-pyrrolylovou skupinu, (nižší alkyl)-sulfonylaminoskupinu, perfluor-(nižší alkyl)-sulfonylaminoskupinu a perchlor-(nižší alkyl)-sulfonylaminoskupinu, prvně jmenovanou nižší alkoxylovou část (nižší alkoxy)-(nižší alkoxyskupiny), prvně jmenovanou nižší alkoxylovou část poly-fnižší alkoxy)-(nižší alkoxyskupiny), nižší alkoxylovou část (nižší alkoxy)-poly-(nižší alkylenoxyskupiny), R-oxykarbonyl-(nižší alkoxyskupinu), perfluor-(nižší alkyl)-sulfonylovou skupinu, perchlor-(nižší alkyl)-sulfonylovou skupinu, (nižší alkyl)-aminosulfonylovou skupinu a di—(nižší alkyl)-aminosulfonylovou skupinu, 4—(nižší alkyl)-l-piperazinylovou skupinu, fenyl-(nižší alkylovou) skupinu, pyridyl-ýnižší alkylovou) skupinu, (nižší alkyl)-aminokarbonylovou skupinu, di—(nižší alkylý-aminokarbonylovou skupinu, (nižší alkyl)-thioskupinu a karboxy-(nižší alkylj-aminoskupinu.
Avšak ve výrazech které následují, část tvořená uhlíkovým řetězcem má od 2 do 10 atomů uhlíku, výhodně od 2 do 4 atomů uhlíku, přičemž řetězec je rozvětvený nebo nerozvětvený. Jde otyto případy: nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu, amino-(nižší alkylovou) skupinu, nižší alkylovou část (nižší alkyl)-amino-(nižší alkylové) skupiny, nižší alkylovou část di—(nižší alkyl)-amino-(nižší alkylové) skupiny, hydroxy-(nižší alkylovou) skupinu, nižší alkylovou část (nižší alkoxy)-(nižší alkylové) skupiny, nižší alkoxylovou část B=N-(nižší alkoxyskupiny), hydroxy-(nižší alkoxyskupinu), polyhydroxy-(nižší alkoxyskupinu), druhou jmenovanou nižší alkoxylovou část (nižší alkoxýHnižší alkoxyskupiny), druhou jmenovanou nižší alkoxylovou Část poly-(nižší alkoxy)-(nižší alkoxyskupiny), alkylenoxylovou část hydroxypoly-(nižší alkylenoxyskupiny), alkylenoxylovou část (nižší alkoxy)-poly-(nižší alkylenoxyskupiny), nižší alkanoylovou skupinu, B=N-(nižší alkylovou) skupinu, B=N-(nižší alkanoylovou) skupinu a B=N-(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu. Alkylenovou skupinou je výhodně 1,2-alkylenová skupina. Cykloalkylová skupina a cykloalkoxyskupina obsahují od 3 do
-4CZ 283257 B6 atomů uhlíku v kruhu a mohou být substituovány jedním nebo větším počtem nižších alkylových skupin. Atomem halogenu je atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Ri je výhodně primární nebo sekundární alkylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupina.
R2 s výhodou představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, B=N-(nižší alkoxyskupinu), hydroxy-(nižší alkoxyskupinu), polyhydroxy-ýnižší alkoxyskupinu) nebo acetal nebo ketal těchto skupin, (nižší alkoxy)-(nižší alkoxyskupinu), poly(nižší alkoxy)-(nižší alkoxyskupinu), hydroxy-poly-(nižší alkylenoxyskupinu), (nižší alkoxy)poly-(nižší alkylenoxyskupinu), B=N-karbonyloxyskupinu, karboxy-(nižší alkoxyskupinu), R-oxykarbonyl-(nižší alkoxyskupinu), methylendioxyskupinu nebo di—(nižší alkyl)fosfonyloxyskupinu a s výjimkou methylendioxyskupiny je s výhodou umístěn v poloze 6. Methylendioxyskupina může být umístěna v poloze 5 a 6 nebo 6 a 7.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri představuje nižší alkylovou skupinu, R2 znamená atom vodíku nebo nižší alkoxyskupinu, R3 znamená atom vodíku a X představuje atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenyl-fnižší alkylovou) skupinu, fenylkarbonylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu, skupinu vzorce B=N, B=N-(nižší alkylovou) skupinu nebo fenoxyskupinu, jsou zvláště výhodné.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri představuje isopropylovou skupinu, R2 znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu v poloze 6 a X představuje atom vodíku, atom chloru, methylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenylmethylovou skupinu, fenylkarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, 1-piperidinylovou skupinu, 4-morfolinylmethylovou skupinu nebo fenoxyskupinu.
Při způsobu výroby sloučeniny obecného vzorce I zodpovídající sloučeniny obecného vzorce Π a odpovídající sloučeniny obecného vzorce III v přítomnosti báze, bází může být libovolná báze, která sama nepůsobí jako reakční činidlo za reakčních podmínek a výhodně jde o uhličitan alkalického kovu, alkoxid alkalického kovu, tri—(nižší alkyl)-amin, nižší alkoxid thallnatý, 1,8— diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en nebo 7-methyl-l,5,7-triazabicyklo[4,4,0]dec-5-en. Za reakčních podmínek báze může tvořit bázickou sůl sloučeniny obecného vzorce III, která se potom nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce II. Bázická sůl sloučeniny obecného vzorce ΙΠ se může také vytvořit odděleně a potom kondenzovat se sloučeninou obecného vzorce II. Výhodnou solí je sůl alkalického kovu, zvláště cesia nebo thallnatá sůl. Kondenzace se provádí v organickém rozpouštědle nebo směsi organických rozpouštědel, které jsou inertní za reakčních podmínek, například v acetonu, methylethylketonu, acetonitrilu, tetrahydrofuranu, diethyletheru, dimethylformamidu, N-methylpyrrolidonu, dichlormethanu, xylenu, toluenu nebo nižším alkanolu nebo v jejich směsi, za teploty v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu rozpouštědla nebo směsi použitých rozpouštědel.
Sloučeniny obecného vzorce II a III jsou známé nebo se mohou vyrobit známými způsoby nebo způsoby popsanými dále.
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou vyrobit diazotací odpovídajícího (nižší alkyl)-esteru kyseliny 2-amino-3,4 nebo 5-R2-6-Ri-benzoové, chlorsulfonací výsledné 2-diazoniové soli (nižší alkyl)-esteru kyseliny 3,4 nebo 5-R2-6-Ri-benzoové oxidem siřičitým a chloridem měďným a cyklizací výsledného (nižší alkyl)-esteru kyseliny 2-chlorsulfonyl-3,4 nebo 5-R2-6Ri-benzoové působením amoniaku, za vzniku odpovídajících sloučenin obecného vzorce IV
-5CZ 283257 B6 (IV)
hydroxymethylací výsledné sloučeniny obecného vzorce IV formaldehydem za vzniku odpovídajícího 2-hydroxymethyl-4-R]-(5, 6 nebo 7)-R2-sacharinu, a náhradou hydroxyskupiny atomem chloru nebo atomem bromu za použití například thionylchloridu, thionylbromidu, chloridu fosforitého nebo bromidu fosforitého, aby se dostala odpovídající sloučenina obecného vzorce II.
Sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R3 představuje atom vodíku a Q znamená atom chloru, se může také vyrobit v jediném stupni zodpovídající sloučeniny obecného vzorce IV chlormethylací paraformaldehydem a chlortrimethylsilanem v přítomnosti Lewisovy kyseliny, například chloridu cíničitého.
Sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R3 představuje nižší alkylovou skupinu a Q znamená atom chloru, se může vyrobit vinylací odpovídající sloučeniny obecného vzorce IV odpovídajícím (substituovaným nebo nesubstituovaným vinyl)esterem nižší alkanové kyseliny v přítomnosti chloridu palladičitého a poté zpracováním výsledného 2-(substituovaného nebo nesubstituovaného vinyl)-4-Ri-(5, 6 nebo 7)-R2-sacharinu s chlorovodíkem. Za použití nesubstituovaného vinylacetátu se například dostane odpovídající sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R3 představuje methylovou skupinu.
Sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R3 představuje atom vodíku nebo fenylovou skupinu, se může vyrobit fenylthio-R3-methylací odpovídající sloučeniny obecného vzorce IV nebo její bázické soli odpovídajícím fenyl-R3-chlormethylsulfidem za vzniku odpovídajícího 2(fenylthio-R3-methyl)-4-Ri-(5, 6 nebo 7)-R2-sacharinu a náhradou fenylthioskupiny obsažené v této sloučenině atomem chloru nebo atomem bromu, za použití například sulfurylchloridu nebo sulfurylbromidu.
Sloučenina obecného vzorce IV se může vyrobit lithiací odpovídajícího 2-R]-3,4 nebo 5-R2N,N-di-(nižší alkyl)-benzamidu (nižším alkyl)-lithiem, aminosulfonylací výsledného 2-Ri-3,4 nebo 5-R2-6-lithio-N,N-di-(nižší alkylj-benzamidu oxidem siřičitým a poté kyseliny hydroxylamido-O-sírové nebo sulfurylchloridem a potom amoniakem a cyklizací výsledného 2-Rt-3,4 nebo 5-R2-6-aminosulfonyl-N,N-di-(nižší alkyl)-benzamidu v kyselině octové za varu pod zpětným chladičem.
Sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém Ri znamená primární nebo sekundární alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, se může vyrobit lithiací odpovídající sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém Ri znamená methylovou skupinu, dvěma molámími ekvivalenty (nižšího alky 1)—lithia v inertním rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu a alkylaci výsledného 4— lithiomethyl-5, 6 nebo 7-R2-sacharinu vhodným alkylhalogenidem. Obě reakce se provádějí za teploty v rozmezí od -80 do -50 °C. Výše popsaný 2-Rt-3,4 nebo 5-R2-N,N-di-(nižší alkyl)— benzamid, ve kterém R| znamená primární nebo sekundární alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, se může vyrobit podobným lithiačně alkylačním postupem, při kterém se vychází zodpovídajícího 2-methyl-, -ethyl nebo -propyl-3,4 nebo 5-R2-N,N-di-(nižší alkyl)-benzamidu.
-6CZ 283257 B6
Sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém Rt znamená primární nebo sekundární alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, se může také vyrobit zavedením substituentu Ri na začátku syntézy. Konjugovaná adice příslušného Rj-kuprátu na 2-cyklohexenon a methoxykarbonylace výsledného enolátu mědi methylkyanformiátem způsobem, který popsal Winkler a kol. (Tetrahedron Letters, str. 1051 /1987/, Joumal of Organic Chemistry, 54, 4491 /1989/), poskytne odpovídající 2-methoxykarbonyl-3-Ri-cyklohexanon. Etherifikace enolu benzylthiolem v přítomnosti kyselé hlinky vede ke směsi odpovídajícího methylesteru kyseliny 6-R1-2benzylthio-l-cyklohexenkarboxylové a methylesteru kyseliny 6-Ri-2-benzylthio-3-cyklohexenkarboxylové, jejichž aromatizace dichlordikyanbenzochinonem poskytne odpovídající methylester kyseliny 2-Ri-6-benzylthiobenzoové. Oxidace, chlorace a debenzylace této sloučeniny chlorem ve vodné kyselině octové vede k získání methylesteru kyseliny 2-Rj-6chlorsulfonylbenzoové, jehož cyklizace amoniakem poskytne odpovídající 4—Ri-sacharin obecného vzorce IV.
Výroba určitých sloučenin obecného vzorce IV vyžaduje vytvoření obou kruhů těchto sloučenin. Například k výrobě sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém Ri znamená nižší alkoxyskupinu a R2 znamená hydroxyskupinu, se kyselina 3,3-thio-bispropionová převede působením thionylchloridu na chlorid bis-kyseliny, který se převede působením benzylaminu na bisbenzylamid, jenž cyklizace sulfurylchloridem poskyne 5-chlor-2-benzyl-2H-isothiazol-3-on. Oxidací jedním molámím ekvivalentem peroxykyseliny se dostane 5—chlor-2-benzyl-2H-isothiazol-3— on-l-oxid, který zahříváním s 2-(nižší alkoxy)-furanem za tlaku poskytne 4-(nižší alkoxy)-7hydroxy-2-benzyl-l,2-benzisothiazol-2H-3-on-l-oxid. Oxidací této sloučeniny jedním molámím ekvivalentem peroxykyseliny se dostane odpovídající 4-(nižší alkoxy)-7-hydroxy-2benzyl-l,2-benzisothiazol-2H-3-on-l,l-dioxid, který debenzylací při katalytické hydrogenací vede k odpovídajícímu 4-(nižší alkoxy)-7-hydroxysacharinu obecného vzorce IV.
Taktéž alkylace 4—(nižší alkoxy)-7-hydroxy-2-benzyl-l,2-benzisothiazol-2H-3-on-l-oxidu nižším alkylhalogenidem nebo příslušně substituovaným nižším alkylhalogenidem a poté oxidace a debenzylace poskytne odpovídající 4-(nižší alkoxy)-7-R2-sacharin obecného vzorce IV, ve kterém R2 znamená nižší alkoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, B=N-(nižší alkoxy)skupinu, hydroxy-(nižší alkoxyskupinu), polyhydroxy-(nižší alkoxyskupinu) nebo jejich acetal nebo ketal, (nižší alkoxy)-(nižší alkoxyskupinu), poly-(nižší alkoxy)-(nižší alkoxyskupinu), hydroxypoly-(nižší alkylenoxyskupinu) nebo (nižší alkoxy)-poly(nižší alkylenoxyskupinu).
Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo bázemi mohou být libovolné farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo adiční soli s bázemi, ale s výhodou mají společný anion, například jako v případě hydrochloridu nebo mají společný kation, například jako v případě sodné nebo draselné soli. Pokud sůl obsahující společný anion nebo kation je nepřijatelná, protože nedochází kjejí krystalizaci, je nedostatečně rozpustná nebo je hygroskopická, může se použít sůl obsahující méně obvyklý společný anion, jako je například methansulfonát, nebo méně obvyklý společný kation, například jako v případě diethylaminové soli. V kterémkoli případě při použití u savců, adiční sůl s kyselinou nebo bází musí být netoxická a nesmí rušit inhibiční účinek na elastázu sloučeniny obecného vzorce I ve formě volné báze nebo volné kyseliny.
Příklady provedení vynálezu
V příkladech popisujících přípravu a v příkladech jako takových, které se uvádějí dále, jsou určeny struktury produktů ze známých struktur výchozích sloučenin a očekávaných průběhů preparativních reakcí. Čistění nebo čistota a potvrzení struktury výchozích látek a produktů se provádí nebo měří stanovením rozmezí teploty tání (t.t.), optické otáčivosti, elementární analýzy, infračervené spektrální analýzy, ultrafialové spektrální analýzy, hmotnostní spektrální analýzy, jaderné magnetické resonanční spektrální analýzy, plynové chromatografie, sloupcové -7CZ 283257 B6 chromatografie, vysoko účinné kapalinové chromatografie, účinné kapalinové chromatografie prováděné při středním tlaku a/nebo chromafografie v tenké vrstvě.
Vynález se nyní popisuje v souvislosti s příklady, které v žádném případě nejsou zamýšleny jako omezení rozsahu tohoto vynálezu.
Příklad 1
Způsob výroby výchozích sloučenin:
a) Způsob výroby 2-chlormethyl-4—isopropylsacharinu (II, R] znamená isopropylovou skupinu, R2 znamená atom vodíku, R3 znamená atom vodíku a Q představuje atom chloru)
100 ml (2,5 mol) n-butyllithia se během 10 minut přidá k roztoku 2-isopropylbrombenzenu v 500 ml bezvodého etheru za míchání pod dusíkovou atmosférou při teplotě 0 až 5 °C. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá po dobu 6 hodin. Reakční směs se potom ochladí na teplotu -60 °C a za udržování teploty pod -50 °C se během 20 minut k této směsi přidá roztok 34 g diethylkarbamoylchloridu v 50 ml bezvodého etheru. Teplota se nechá vystoupit na teplotu místnosti během jedné hodiny a poté se přidá 100 ml vody. Etherová vrstva se promyje 200 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a oddestiluje se ether. Destilací odparku za teploty 80 až 90 °C a tlaku 13 Pa se dostane 44 g 2isopropyl-N,N-diethylbenzamidu. Výtěžek odpovídá 80 % teorie.
K roztoku 25,5 g Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiaminu v 600 ml bezvodého etheru se přidá 170 ml (1,3 mol) sek.-butyllithia a směs se ochladí na teplotu -70 °C pod dusíkovou atmosférou. Ke směsi se přikape během 20 minut roztok 44 g 2-isopropyl-N,N-diethylbenzamidu ve 300 ml bezvodého etheru. Během přikapávání se udržuje teplota -60 °C nebo nižší. Poté co je přidávání ukončeno, směs se míchá za teploty -70 °C po dobu 30 minut, nechá se ohřát na teplotu -50 °C během 30 minut a na této teplotě se udržuje po dobu 10 minut a poté se znovu ochladí na teplotu -70 °C. Zaváděcí trubicí se zavede roztok 50 g oxidu siřičitého v 50 ml bezvodého etheru, předem ochlazený na teplotu -60 °C, za přetlaku dusíku během 10 minut. Teplota reakční směsi se během přidávání udržuje pod -50 °C. Takřka ihned se oddělí bílá práškovitá sraženina aryllithiumsulfinátu. Během jedné hodiny se nechá teplota vystoupit na teplotu místnosti. Během 15 minut se za nepřetržitého míchání přikape 54 ml sulfurylchloridu. Po dalším třicetiminutovém míchání za teploty 0 až 5 °C se bílá sraženina odfiltruje a promyje 2 litry bezvodého etheru. Rozpouštědlo se odpaří za atmosférického tlaku a dostane se slabě žlutý olej, který se rozpustí v 150 ml tetrahydrofuranu. Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a po částech se během 15 minut přidá 60 ml koncentrovaného (28 %) vodného amoniaku. Po dobu přidávání se udržuje teplota 10 °C nebo nižší. Po patnáctiminutovém míchání za teploty místnosti se tetrahydrofuran a přebytek amoniaku oddestilují za sníženého tlaku a odparek se okyselí 2-normální kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1. Výsledná bílá pevná látka se zachytí filtrací, promyje 200 ml vody a 200 ml hexanu a vysuší. Tak se dostane 54 g 2-aminosulfonyl-6-isopropyl-N,Ndiethylbenzamidu. Výtěžek odpovídá 90 % teorie.
Roztok 60 g 2-aminosulfonyl-6-isopropyl-N,N-diethylbenzamidu v 400 ml kyseliny octové se vaří pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin a poté se ochladí na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, olejový odparek se rozpustí v 500 ml vody a roztok se 2-normální kyselinou chlorovodíkovou upraví na hodnotu pH 1. Surový produkt se zachytí filtrací, promyje 300 ml vody, suší za teploty 60 °C po dobu 18 hodin při sníženém tlaku a rekrystaluje ze směsi etheru a hexanu. Dostane se 40 g 4-isopropylsacharinu (sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém Ri znamená isopropylovou skupinu a R2 představuje atom vodíku), který má teplotu tání 177 °C. Výtěžek odpovídá 90 % teorie.
-8CZ 283257 B6
Směs 37,9 g 4-isopropylsacharinu, 33,3 g fenylchlormethylsulfidu, 5,4 g tetrabutylamoniumbromidu a 200 ml toluenu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin a poté se oddestilují těkavé látky. Sloupcovou chromatografií odparku na 485 g silikagelu za použití nejprve hexanu, poté směsi hexanu a dichlormethanu v poměru 1:1a potom dichlormethanu jako elučního činidla 5 se v hexan-dichlormethanovém eluátu dostane 53,5 g 2-fenylthiomethyl-4-isopropylsacharinu, který je ve formě světle žlutého oleje. Výtěžek odpovídá 92 % teorie.
53,5 g 2-fenylthiomethyl—4-isopropylsacharinu, 67,2 g (40 ml) sulfurylchloridu a 250 ml dichlormethanu se uvede do styku za míchání při teplotě místnosti. Ve směsi proběhne slabě ίο exotermní reakce. Vše se nechá stát za teploty místnosti po dobu 17 hodin a poté se těkavé látky oddestilují. Odparek se krystaluje z hexanu a dostane se 33,65 g sloučeniny o teplotě tání 101 až 102 °C, 3,45 g sloučeniny o teplotě tání 100 až 101 °C a 0,45 g sloučeniny o teplotě táni 99 až 100 °C, celkově tedy 38,55 g sloučeniny, co odpovídá výtěžku 91 % teorie. Všechny tři podíly se spojí a rekrystalují ze směsi 30 ml isopropylalkoholu a 270 ml cyklohexanu. Nadvakrát se získá 15 2-chlormethyl-4-isopropyl-sacharin a to 33,5 g sloučeniny o teplotě tání 101 až 102,5 °C a 2,65 g sloučeniny o teplotě tání 100 až 101 °C.
b) Způsob výroby 2-chlormethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu (II, Ri znamená isopropylovou skupinu, R2 znamená methoxyskupinu v poloze 6, R3 znamená 20 atom vodíku a Q představuje atom chloru)
K roztoku 300 ml Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiaminu ve 4 litrech bezvodého etheru se přidají litry (1,3 mol) sek.-butyllithia a směs se ochladí na teplotu -70 °C pod dusíkovou atmosférou. Ke směsi se přikape během 30 minut roztok 454,2 g 2-isopropyl—4-methoxy-N,N-diethyl25 benzamidu ve 300 ml bezvodého etheru. Během přidávání se udržuje teplota -60 °C nebo nižší.
Po přidání se směs míchá za teploty -70 °C po dobu jedné hodiny, nechá se ohřát na teplotu -50 °C a na této teplotě se udržuje po dobu 30 minut a poté se opět ochladí na teplotu -70 °C. Zaváděcí trubicí se zavede roztok 200 g oxidu siřičitého ve 200 ml suchého etheru, předem ochlazený na teplotu -40 °C, za přetlaku dusíku během 20 minut. Teplota reakční směsi se během 30 přidávání udržuje pod -40 °C. Takřka ihned se oddělí bílá práškovitá sraženina aryllithiumsulfinátu. Poté co je přidávání ukončeno, odstraní se chladící lázeň a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin a potom se ochladí na teplotu -5 °C. Během 15 minut se za nepřetržitého míchání přikape 190 ml sulfurylchloridu, přičemž se teplota udržuje pod 10 °C.
Po dalším třicetiminutovém míchání za teploty 0 až 5 °C se bílá nerozpustná sraženina odfiltruje 35 a promyje 2 litry bezvodého etheru. Rozpouštědlo se odpaří za atmosférického tlaku a dostane se tmavý olej, který se rozpustí v 1, 4 litru tetrahydrofuranu. Roztok se ochladí na teplotu -10 °C a po částech se během 15 minut přidá 540 ml koncentrovaného (28 %) vodného amoniaku. Po dobu přidávání se udržuje teplota 15 °C nebo nižší. Po patnáctiminutovém míchání za teploty místnosti se tetrahydrofuran a přebytek amoniaku oddestilují za sníženého tlaku. Dostane se 40 tmavý olej, který se zředí 6,0 litry vody a okyselí 3-normální kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1. Výsledná světle žlutá tuhá látka se zachytí filtrací, promyje 800 ml vody, vysuší za teploty 60 °C za sníženého tlaku během 18 hodin a rekrystaluje ze směsi 800 ml ethylacetátu a 3 litrů hexanu. Tak se dostane 429,6 g 2-aminosulfonyl-6-isopropyl—4-methoxy-N,Ndiethylbenzamidu, který má teplotu tání 122 až 125 °C. Výtěžek odpovídá 72 % teorie.
Roztok 429,6 g 2-aminosulfonyl-6-isopropyl-4-methoxy-N,N-diethylbenzamidu v 1,5 litru kyseliny octové se vaří pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin a poté se ochladí na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, olejový odparek se rozpustí v 6 litrech vody a roztok se upraví 6-normální kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1. Surový 50 produkt se zachytí filtrací, promyje 2 litry vody, suší za teploty 60 °C po dobu 18 hodin při sníženém tlaku a rekrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Dostane se 303 g 4-isopropyl-6methoxysacharinu (sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém Ri znamená isopropylovou skupinu aR2 představuje methoxyskupinu v poloze 6), který má teplotu tání 188 °C. Výtěžek odpovídá 91 % teorie.
-9CZ 283257 B6
K suspenzi 24 g paraformaldehydu a 86,4 g chlortrimethylsilanu ve 200 ml 1,2-dichlorethanu se přidá 0,8 ml bezvodého chloridu cíničitého a výsledný roztok se míchá na parní lázni po dobu jedné hodiny. K čirému roztoku se přidá 51,4g (0,2 mol) 4-isopropyl-6-methoxysacharinu a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin, ochladí na teplotu místnosti a poté vylije na vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje 50 ml 2-normálního roztoku hydroxidu sodného, vysuší bezvodým síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu. Dostane se 57 g 2-chlormethyl-4-isopropyl-6methoxysacharinu, který má teplotu tání 151 °C. Výtěžek činí 87 % teorie.
Výroba sloučenin obecného vzorce I:
Příklad IA
Způsob výroby 2-/(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)oxymethyl/-4-isopropylsacharinu
Roztok 0,22 g kyseliny tetronové v 5 ml dimethylformamidu se přidá k suspenzi 0,10 g natriumhydridu (60% disperze v minerálním oleji) ve 4 ml dimethylformamidu pod dusíkovou atmosférou za míchání a chlazení ledovou lázní. Poté se ledová lázeň odstraní, v míchání se pokračuje po dobu 15 minut a přikape roztok 0,547 g 2-chlormethyl-4-isopropylsacharinu v 10 ml dimethylformamidu. Vše se míchá po dobu 2 dne a nato se reakční směs vylije na vodu. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se vysuší síranem hořečnatým a ethylacetát se oddestiluje. Rekrystalizací 0,60 g výsledné bezbarvé tuhé látky z ethylacetátu se dostane 0,34 g sloučeniny pojmenované v nadpise, která má teplotu tání 174 až 175 °C. Výtěžek odpovídá 51 % teorie.
Příklady IB až IR
Způsobem podobným jako je popsán v příkladě IA výše se z 2-chlormethyl—4-isopropylsacharinu nebo 2-chlormethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu a odpovídající sloučeniny obecného vzorce III (H-O-Z) vyrobí sloučeniny charakterizované v tabulce I dále.
- 10CZ 283257 B6
Tabulka I
Výtěžek
Teplota tání
Rekrystalizační rozpouštědlo
40% 229-230 °C ethylacetát % 185-188 °C ethanol
ID
ΙΕ H
58%
188-189,5 °C ethanol-hexan
% 204-207 °C ethanol
- 11 CZ 283257 B6
Tabulka I - pokračování
Příklad R 2
1F H
Výtěžek
Teplota tání
Rekrystalizační rozpouštědlo
18%
178-189,5 °C isopropylalkohol
| 1G | CH3O | 50% 172,5-174 °C ethylacetát | |
| ch3 |
24% 175-177 °C ethanol
II
CH3O
1J CH3O
42%
165,5-167,5 °C ethylacetát %, 168-170 °C ethylacetát
- 12CZ 283257 B6
Tabulka I - pokračování
PříkladR
1KCH
ILCH
IM*CH3O
IN CHjO
-Z
Výtěžek
Teplota tání
Rekrystalizační rozpouštědlo ch3o
O
47%
126,5-128,5 °C ethylacetát
39%
261,5-263 °C ethylacetát
6%
129-13l°C ethylacetátcyklohexan %
195-196,5 °C ethylacetát
48%
136,5-137,5 °C chlorid uhličitý
- 13CZ 283257 B6
Tabulka I - pokračování
Příklad R 2
IP CH3O
Výtěžek
Teplota tání
Rekrystalizační rozpouštědlo
8% 145-147 °C ethylacetátcyklohexan
| 1Q | CH3O | 32% 115-117 °C chlorid uhličitý | ||
| ch3/ | 0 | |||
| IR | CH3O | 4 | 29% 149,5-150,5 °C chlorid uhličitý | |
| Cl | V |
Poznámky k tabulce I
Kromě sloučeniny obecného vzorce I z příkladu 1M se izoluje 2-(l-methyl-2,6-dioxocyklohexyl)methyl-4-isopropyl-6-methoxysacharin, který má teplotu tání 159,5 až 161,5 °C (z ethylacetátu). Výtěžek odpovídá 38 % teorie.
- 14CZ 283257 B6
Příklad 2
Způsob výroby 2-( l-methylkarbostyryl-4-yl)oxymethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu
1,44 g 4—hydroxy-l-methylkarbostyrylu se přidá za míchání k suspenzi 0,36 g natriumhydridu (60% disperze v minerálním oleji) v dimethylformamidu. Směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 45 minut za nepřetržitého míchání a poté vystaví působení ultrazvuku za teploty místnosti po dobu 30 minut. Do směsi se poté vnese 1,83 g 2-chlormethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu. Výsledná směs se zahřívá na teplotu 100 °C za nepřetržitého míchání po dobu 2 hodin a poté vylije na 300 ml vody. K směsi se přidá 25 ml 1-normální kyseliny chlorovodíkové a získaná směs se extrahuje chloroformem. Chloroformový extrakt se vysuší síranem sodným a odpařením zbaví chloroformu. Velmi rychlou chromatografií 3,3 g výsledné tuhé látky na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1 jako elučního činidla a rekrystalizaci výsledných 0,7 g tuhé látky (odpovídá výtěžku 28 % teorie) z 90% ethanolu se dostane 0,39 g sloučeniny pojmenované v nadpise, kterou tvoří žlutá tuhá látka o teplotě tání 198 až 200 °C. Výtěžek činí 15 % teorie.
Příklad 3 A
Způsob výroby 2-( 1 -fenyl-3-acetylkarbostyry»yl)oxymethyl-4-isopropy 1-6-methoxysachařinu
Směs 0,52 g 3-acetyM-hydroxy-l-fenylkarbostyrylu, 0,28 g uhličitanu draselného a 7 ml dimethylformamidu se míchá za teploty místnosti po dobu 30 minut. K reakční směsi se poté přidá 0,71 g 2-chlormethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu a směs se vystaví působení ultrazvuku po dobu 1 hodiny za teploty 40 °C a potom míchá za teploty místnosti po dobu 16 hodin. Další sonikace nezpůsobuje změnu v rozsahu reakce, jak se ukazuje na základě chromatografie v tenké vrstvě. Reakční směs se vylije na vodu a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se vysuší a odpařením zbaví ethylacetátu. Účinnou kapalinovou chromatografií odparku o hmotnosti 0,5 g, prováděnou při středním tlaku na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 3:7 jako elučního činidla
- 15 CZ 283257 B6 a rekrystalizací získané látky z methanolu se dostane 0,24 g sloučeniny pojmenované v nadpise, která má teplotu tání 210 až 212°C. Výtěžek odpovídá 24 % teorie.
Příklad 3B
Způsob výroby 2-( l-methyl-3-acetylkarbostyryl—4-yl)oxymethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu
Způsobem podobným jako je popsán v příkladě 3A výše se kondenzuje 0,63 g 3-acetyl—4hydroxy-l-methylkarbostyrylu s 1,10 g 2-chlormethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu a získaná látka se čistí krystalizaci ze směsi methanolu a etheru. Dostane se 0,28 g sloučeniny pojmenované v nadpise, kterou tvoří bělavý prášek o teplotě tání 194 až 196 °C. Výtěžek odpovídá 20 % teorie.
Příklad 4A
Způsob výroby 2-(2,5-dihydro-2-oxo-3-fenyl-4-furyl)oxymethyl—4—isopropyl-6-methoxysacharinu
0,82 g uhličitanu česného se vnese do roztoku 0,88 g 3-fenyl-2(5H)-furanonu v 15 ml methanolu a směs se míchá za teploty místnosti po dobu jedné hodiny a poté se oddestiluje methanol. K roztoku odparku v 15 ml dimethylformamidu se přidá 1,52 g 2-chlormethyl-4isopropyl-6-methoxysacharinu a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2 dnů. Poté se do reakční směsi vnese 4,4 g silikagelu, těkavé látky se oddestilují za sníženého tlaku a tuhá látka se podrobí velmi rychlé chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 3:7 jako elučního činidla. Rekrystalizací získané látky ze směsi ethanolu a etheru se dostane 0,45 g sloučeniny pojmenované v nadpise, kterou tvoří bezbarvá tuhá látka o teplotě táni 180 až 182 °C. Výtěžek odpovídá 20 % teorie.
- 16CZ 283257 B6
Příklady 4B až 4G
Způsobem podobným jako je popsán v příkladě 4A výše se z 2-chlormethyl-4-isopropyl-6methoxysacharinu a odpovídající sloučeniny obecného vzorce III (H-O-Z) vyrobí sloučeniny charakterizované v tabulce II.
Tabulka II
Výtěžek (%)/teplota tání (°C)
4C
61/173-176 methanol
- 17CZ 283257 B6
Tabulka II
Příklad
4D
4E
4F
4G pokračování
-Z
Výtěžek (%)/teplota tání (°C) Rekrystalizační rozpouštědlo
9/225-227 methanol-dichlormethan
58/141-142,5 žádné
51/85-87 žádné
19/83-88 žádné
- 18CZ 283257 B6
Příklad 5
Způsob výroby 2-/3-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pirimidin-2-yl/oxymethyl4-isopropyl-6-methoxysacharinu
Směs 0,6 g hydrochloridu 3-(4-morfolinylrnethyl)pyrido[l,2-a]pirimidin-2,4—dionu a 0,49 g terc.-butoxidu draselného ve 20 ml dimethylformamidu se míchá za teploty místnosti po dobu 5 minut. K reakční směsi se přidá 0,61 g 2-chlormethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu a v míchání se pokračuje za teploty místnosti po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom zředí 50 ml vody a třikrát extrahuje vždy 200 ml dichlormethanu. Dichlormethanový extrakt se vysuší síranem sodným a destilací zbaví těkavých látek, nakonec za vysokého vakua. 780 mg surového produktu se spojí s dalším podílem o hmotnosti 0,65 g z jiného pokusu, který probíhal ve stejném rozsahu za použití 0,19 g natriumhydridu (60% disperze v minerálním oleji), na místo terc.-butoxidu draselného, a získaná látka se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použiti směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95:5 jako elučního činidla. Dostane se 500 mg sloučeniny pojmenované v nadpise, co odpovídá výtěžku 23 % teorie. Část této sloučeniny se rekrystaluje z ethanolu. Získaná sloučenina má teplotu tání 177 až 180 °C.
Příklad 6
Způsob výroby 2-(3,5,6-trimethyl-l,4-dioxo-2,5-cyklohexadien-2-yl)oxymethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu
0,34 g 2-chlormethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu se přidá za míchání při teplotě místnosti k roztoku 0,182 g 2-hydroxy-3,5,6-trimethyl-l,4-chinonu a 0,18 g methyltriazabicyklodecenu ve 20 ml acetonitrilu. V míchání reakční směsi za teploty místnosti se pokračuje po dobu 24 hodin a poté se tmavě zbarvený roztok vylije na ledovou vodu obsahující několik kapek kyseliny chlorovodíkové. Výsledná světle hnědě zbarvená tuhá látka se čistí nejprve sloupcovou chromatografií na silikagelu a potom rekrystalizací z horkého ethanolu. Dostane se tak 60 mg
- 19CZ 283257 B6 sloučeniny pojmenované v nadpise, která má teplotu tání 164 až 166 °C. Výtěžek odpovídá 12,7 % teorie.
Příklad 7
Způsob výroby 2-(5-acetyl-4,7-dihydro-4,7-dioxobenzo-6-furyl)-oxymethyl-4-isopropyl-6methoxysacharinu
K roztoku 0,39 g 4,7-dimethoxy-5-acetyl-6-hydroxybenzofuranu a 0,28 g methyltriazabicyklodecenu ve 20 ml acetonitrilu se za míchání při teplotě místnosti přidá 0,5 g 2-chlormethyl—4isopropyl-6-methoxysacharinu. Směs se míchá za teploty místnosti přes noc. Protože chromatografie v tenké vrstvě ukazuje na nezreagovaný 4,7-dimethoxy-5-acetyl-6-hydroxybenzofuran, k reakční směsi se přidá další 2-chlormethyl-4—isopropyl-6-methoxysacharin a kapka báze. V míchání se pokračuje celkem 24 hodiny a poté se reakční směs vylije na ledovou vodu obsahující kyselinu chlorovodíkovou. Výsledná tuhá látka zlaté barvy se částečně čistí za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Reakce se opakuje za míchání přes noc při teplotě 35 až 40 °C, na místo za teploty místnosti. Získaná látka a částečně vyčištěný produkt z první reakce se spojí a čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu. Dostane se 0,4 g 2-(4,7-dimethoxy-5acetylbenzo-6-furyl)-oxymethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu, co odpovídá výtěžku 24 % teorie.
K roztoku 0,3 g 2-(4,7-dimethoxy-5-acetylbenzo-6-furyl)-oxymethyl-4-isopropyl-6-methoxysacharinu v 5 ml acetonitrilu se přikape roztok 0,98 g tricertetraamoniumhexanitrátu ve 3 ml vody. Směs se míchá za teploty místnosti po dobu 15 minut a poté vylije na ledovou vodu. Výsledná zlatě zbarvená tuhá látka se čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a etheru v poměru 95:5 jako elučního činidla a krystaluje za působení ultrazvuku z ethanolu. Dostane se 0,13 g sloučeniny pojmenované v nadpise, která má teplotu tání 193 až 195 °C (za rozkladu). Výtěžek odpovídá 46,6 % teorie.
Dalšími příklady sloučenin obecného vzorce I, které se mohou vyrobit, jsou sloučeniny, kde -Z představuje kteroukoli skupinu popsanou výše v příkladech 1 až 7 a kde Ri znamená atom vodíku, methylovou, ethylovou, n-propylovou nebo 2-butylovou skupinu, dimethylaminoskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo isopropoxyskupinu a R2 znamená atom vodíku, 7-methylovou skupinu, 6-(4-methyl-l-piperazinylovou) skupinu, 6-(l-methyl-2-pyrrolylovou) skupinu, 6-dimethylaminoskupinu, 5-nitroskupinu, 6-nitroskupinu, 6-hydroxyskupinu, 7-hydroxyskupinu, 5-methoxy skup inu, 7-methoxyskupinu, 5,6-dimethoxyskupinu, 5,7dimethoxyskupinu, 6,7-dimethoxyskupinu, 6-ethoxyskupinu, 6-isopropoxyskupinu, 6-cyklobutyloxyskupinu, 6-/2-(4-morfolinyl)ethoxy/skupinu, 6-/(2,3-dihydroxy)propoxy/skupinu, 6/(2,3-propylendioxy)propoxy/skupinu, 6-(2,3-dimethoxypropoxy)skupinu, 6-/2-(2-methoxyethoxy)ethoxy/skupinu, 7-/2-(2-methoxyethoxy)ethoxy/skupinu, 7-karboxymethoxy skup inu, 6methoxykarbonylmethoxyskupinu, 6-(terc.-butoxykarbonyl)methoxyskupinu, 6-benzyloxykarbonylmethoxyskupinu, 7-(terc.-butoxykarbonyl)methoxyskupinu, 7-dimethylaminokarbony
-20CZ 283257 B6 loxyskupinu, 6,7-methylendioxyskupinu, 6-fluor, 7-chlor, 6-(n-propyl)-7-methoxyskupinu, 6methyl-5, 7-dimethoxyskupinu, 5-hydroxy-6-methoxyskupinu nebo 6-dimethylamino-7chlor-skupinu.
Využitelnost
Jak je uvedeno výše, sloučeniny obecného vzorce I inhibují enzymatický účinek proteolytických enzymů ajsou vhodné pro ošetřování degenerativních chorob. Tyto sloučeniny zvláště působí inhibičně na lidskou leukocytovou elastázu a enzymy podobné chymotrypsinu ajsou vhodné pro ošetřování rozedmy, reumatoidní artritidy, zánětu slinivky břišní, cystické fibrosy, chronické brontichidy, příznaků dýchacích potíží dospělých, zánětlivých chorob střev, lupénky, bullosního pemfigusu a nedostatečnosti α-1-antitrypsinu. Toto použití se dokládá testem in vitro inhibičního účinku sloučenin obecného vzorce I proti lidské leukocytové elastáze.
Měření inhibiční konstanty (Κ;) inhibitorového komplexu lidské luekocytové elastázy popsal Cha vBiochemical Pharmacology, 24, 2177-2185 /1975/ pro pravé reversibilní inhibiční konstanty, obvykle se týkající kompetitivních inhibitorů. Sloučeniny obecného vzorce I netvoří pravé reversibilní inhibitorové komplexy, ale jsou spíše v určitém rozsahu spotřebovány enzymem. Na místo toho se proto stanoví konstanta K.,*, která je definována jako hodnota reaktivace enzymu dělená hodnotou inaktivace enzymu (Ις,β/οη). Hodnoty koff a kon se měří a konstanta Kj* se zjišťuje výpočtem.
Hodnota k<,n se stanovuje měřením aktivity enzymu zalikvotu enzymu, jako funkce času po podání testované sloučeniny (inhibitoru). Vynesením log enzymové aktivity proti Času se zjistí pozorovaná hodnota inaktivace (kobs) podle vztahu kobS = ln 2/t1/2, kde t;/2 označuje čas potřebný pro pokles enzymové aktivity na 50 %. Hodnota 1ς,η se potom získá ze vztahu 1ς,η = kobs/[I], kde [I] znamená koncentraci inhibitoru. Hodnota koff se stanoví podobně a konstanta K.,* se dostane ze vztahu Kj* = 1ς,β/1ς>η.
Výsledky uvedené v tabulce III byly získány pro sloučeniny obecného vzorce I z příkladů.
-21 CZ 283257 B6
Kj* (nmol)
Tabulka III
Inhibice lidské leukocytové elastázy
Sloučenina obecného vzorce I z příkladu
| IA | 0,4 |
| IB | 0,22 |
| 1C | 0,7 |
| ID | 0,25 |
| 1E | 0,035 |
| 1F | 0,22 |
| 1G | 0,05 |
| 1H | 0,027 |
| 11 | 0,25 |
| 1J | 0,85 |
| 1K | 0,013 |
| 1L | 0,10 0,09 |
| 1M | 0,18 |
| IN | 0,052 |
| ÍO | 0,016 |
| IP | 0,041 |
| 1Q | 0,06 |
| IR | 0,038 |
| 2 | 0,5 |
| 3A | 0,43 |
| 3B | 0,27 |
| 4A | 0,025 |
| 4B | 0,9 |
| 4C | 0,078 |
| 4D | 0,066 |
| 4E | 0,093 |
| 4F | 0,06 |
| 4G | 0,2 |
| 5 | 0,23 |
| 6 | 0,92 |
| 7 | 17 |
Množství sloučeniny obecného vzorce I inhibující proteolytický enzym se může stanovit z výsledků testu inhibice lidské leukocylové elastázy a může se dodatečně měnit pro jednotlivé pacienty v závislosti na fyzickém stavu pacienta, cestě podání, trvání ošetření a odezvě pacienta. Účinnou dávku sloučeniny obecného vzorce I tak může stanovit pouze lékař, po zvážení všech příslušných kriterií a za použití nejlepších znalostí v zájmu pacienta.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou zpracovat pro farmaceutické použití jejich vpravením do farmaceutických prostředků pro perorální podání, parenterální podání nebo k zavádění inhalací ve formě aerosolu, které mohou být v tuhé nebo kapalné dávkové formě včetně tablet, kapslí, roztoků, suspenzí a emulzí a které obsahují alespoň jednu vhodnou pomocnou látku. Výhodné jsou tuhé jednotkové dávky ve formě tablet nebo kapslí pro perorální podání. K tomuto účelu pomocnými látkami může být například jedna nebo několik látek, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího uhličitan vápenatý, škrob, laktózu, mastek, stearát hořečnatý a arabskou gumu. Prostředky se vyrábějí běžnými farmaceutickými technickými postupy.
Claims (11)
1. Derivát l,2-benzisothiazol-(lH)-3-on-l,l-dioxidu obecného vzorce I (I) kde znamená
Ri atom vodíku, atom halogenu, skupinu alkylovou, perfluoralkylovou, perchloralkylovou, alkenylovou, alkinylovou, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, di-alkylaminoskupinu, alkoxyskupinu, benzyloxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a
R2 jeden až tři substituenty v libovolné nebo ve všech polohách 5, 6 a 7 zvolené ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, aminoalkylovou, alkylaminoalkylovou, dialkylaminoalkylovou, hydroxyalkylovou, alkoxyalkylovou, perfluoralkylovou, perchloralkylovou, formylovou, kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminokarbonylovou skupinu, R-oxykarbonylovou skupinu, skupinu vzorce B=N, l-alkyl-2-pyrrolylovou skupinu, alkyl-sulfonylaminoskupinu, perfluoralkylsulfonylaminoskupinu, perchloralkylsulfonylaminoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, R-karbonyloxyskupinu, alkoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, B=N-alkoxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu, polyhydroxyalkoxyskupinu nebo jejich acetal nebo ketal, alkoxyalkoxyskupinu, polyalkoxyalkoxyskupinu, hydroxypolyalkylenoxyskupinu, alkoxy-poly-alkylenoxyskupinu, B=N-karbonyloxyskupinu, karboxyalkoxyskupinu, R-oxykarbonylalkoxyskupinu, methylendioxyskupinu, dialkylfosfonyloxy skupinu, R-thioskupinu, skupinu R-sulfinylovou, R-sulfonylovou, perfluoralkylsulfonylovou, perchloralkylsulfonylovou, aminosulfonylovou, alkylaminosulfonylovou nebo di-alkylaminosulfonylovou skupinu a atom halogenu, kde znamená
R skupinu alkylovou, fenylovou, fenylalkylovou, fenylovou obsahující jeden až tři substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, B=N-karbonylovou skupinu, B=N skupinu, alkoxyskupinu, B=N-alkoxyskupinu a atom halogenu,
B=N aminoskupinu, alkylaminoskupinu, di-alkylaminoskupinu, karboxyalkylaminoskupinu, 1-pyrrolidinylovou, 1-piperidinylovou, 1-azetidinylovou, 4-morfolinylovou, 1-piperazinylovou, 4-alkyl-l-piperazinylovou, 4-benzyl-l-piperazinylovou nebo 1-imidazolylovou skupinu,
R3 atom vodíku, alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
X atom vodíku, atom halogenu, skupinu alkylovou, fenylovou, fenylalkylovou, fenylkarbonylovou, alkanoylovou, alkoxykarbonylovou skupinu, skupinu vzorce B=N, B=N-alkylovou skupinu nebo fenyloxyskupinu,
-23 CZ 283257 B6 kde znamená
B=N 1-piperidinylovou nebo 4—morfolinylovou skupinu,
Y zbývající atomy monocyklického nebo bicyklického, popřípadě substituovaného karbocyklického nebo heterocyklického kruhového systému, přičemž uhlíkové řetězce obsahují vždy 1 až 10, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, pokud obsahuje zásaditou funkční skupinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli se zásadou, pokud obsahuje kyselou funkční skupinu.
2. Derivát l,2-benzisothiazol-(lH)-3-on-l, 1-dioxidu podle nároku 1, kde znamená
Y skupinu vzorce —(CH2)m—, —C(=O)—, —(CH2)m—O—, —CHR—O—, —CR2—O—, —C[(CH2)n]—O->
-C[CH2CH2N(R)CH2CH2]-O-, -(CH2)m-N(R')-, -CHR-N(R')-, -CR2-N(R')-,
-C(R')=C(R')-O-, -C(R')=C(R')-N(R')-, -C(=O)-C(R)=C(R)-, -C(Z')=C(Z')-,
-C(Z')=C(Z’)-O-, -0(Ζ')=υ(Ζ')-Ν(Κ)-, -N(Z)-C(Z)=N- nebo -N=C(Z)-N(Z)-, kde znamená m 1,2,3 nebo 4, n 3,4 nebo 5,
R stejnou nebo rozdílnou skupinu ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, fenylovou skupinu a fenylalkylovou skupinu,
R' atom vodíku nebo R,
R atom vodíku nebo R nebo
R dohromady s atomy uhlíku, ke kterým jsou vázány, furanoskupinu,
Z' dohromady s atomy uhlíku, ke kterým jsou vázány, benzoskupinu, furanoskupinu, pyridoskupinu, pyrimidinoskupinu nebo pyridazinoskupinu a
Z dohromady s atomy uhlíku nebo atomy dusíku, ke kterým jsou vázány, pyridoskupinu, pyrimidinoskupinu nebo pyridazinoskupinu, přičemž fenylová skupina, benzoskupina, furanoskupina, pyridoskupina, pyrimidinoskupina nebo pyridazinoskupina mohou mít 1 až 3 substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, skupinu vzorce B=N, přičemž B=N znamená 1-piperidinylovou nebo 4—morfolinylovou skupinu a uhlíkové řetězce obsahují vždy 1 až 10, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku.
3. Derivát l,2-benzisothiazol-(lH)-3-on-l, 1-dioxidu podle nároku 1, kde znamená Rj alkylovou skupinu, R2 atom vodíku nebo alkoxyskupinu, R3 atom vodíku a X atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, fenylkarbonylovou skupinu, alkanoylovou skupinu, skupinu vzorce B=N, B=N-alkylovou skupinu nebo fenoxyskupinu, kde B=N má význam uvedený v nároku 1 a uhlíkové řetězce obsahují vždy 1 až 10, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku.
4. Derivát l,2-benzisothiazol-(lH)-3-on-l, 1-dioxidu podle nároku 3, kde znamená Ri isopropylovou skupinu, R2 atom vodíku nebo methoxyskupinu v poloze 6 a X atom vodíku, atom
-24CZ 283257 B6 chloru, methylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenylmethylovou skupinu, fenylkarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu nebo 1-piperidinylovou skupinu.
5. Derivát l,2-benzisothiazol-(lH)-3-on-l,l-dioxidu podle nároku 4, obecného vzorce kde znamená R2 atom vodíku nebo methoxyskupinu a Z skupinu vzorce
-25CZ 283257 B6
-26CZ 283257 B6
6. Způsob přípravy derivátu l,-benzisothiazol-(lH)-3on-l,l-dioxidu obecného vzorce I
kde znamená
Q atom chloru nebo bromu a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, (ΠΙ) kde X a Y mají v nároku 1 uvedený význam, v přítomnosti zásady nebo se solí se zásadou sloučeniny obecného vzorce ΠΙ.
7. Způsob přípravy derivátu l,2-benzisothiazol-(lH)-3-on-l,l-dioxidu obecného vzorce I podle nároku 2, kde znamená Y skupinu vzorce -C(=O)-C(R)=C(R)-, skupiny R tvoří dohromady s atomy uhlíku, ke kterým jsou vázány, furanoskupinu a X alkanoylovou skupinu s 1 až 10, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se oxiduje ceričitou solí 2-/4,7-dimethoxy--5—alkanoylylbenzo—6—furyl/oxy—Rj—methyl—4—R]-5, 6 nebo 7-R2sacharin, kde jednotlivé symboly mají v nároku 2 uvedený význam.
8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje inhibitor proteolytických enzymů na bázi derivátu l,2-benzisothiazol-(lH)-3-on-l,l-dioxidu obecného vzorce I podle nároku 1 v množství inhibujícím proteolytický enzym a farmaceutický nosič.
9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje inhibitor proteolytických enzymů na bázi derivátu l,2-benzisothiazol-(lH)-3-on-l,l-dioxidu obecného vzorce I podle nároků 2 až 5 v množství inhibujícím proteolytický enzym a farmaceutický nosič.
10. Derivát l,2-benzisothiazol-(lH)-3-on-l,l-dioxidu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování degenerativních chorob pacientů potřebujících takové ošetření.
11. Derivát l,2-benzisothiazol-(lH)-3-on-l,l-dioxidu obecného vzorce I podle nároků 2 až 5 pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování degenerativních chorob pacientů potřebujících takové ošetření.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US81026591A | 1991-12-19 | 1991-12-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ374692A3 CZ374692A3 (en) | 1993-08-11 |
| CZ283257B6 true CZ283257B6 (cs) | 1998-02-18 |
Family
ID=25203432
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS923746A CZ283257B6 (cs) | 1991-12-19 | 1992-12-18 | Inhibitory proteolytických enzymů na bázi sacharinových derivátů |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0547708B1 (cs) |
| JP (1) | JP3179600B2 (cs) |
| KR (2) | KR100292995B1 (cs) |
| AT (1) | ATE233250T1 (cs) |
| AU (1) | AU668694B2 (cs) |
| CA (1) | CA2084857A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ283257B6 (cs) |
| DE (1) | DE69232929D1 (cs) |
| FI (1) | FI925787A7 (cs) |
| HU (1) | HU219950B (cs) |
| IL (1) | IL104154A (cs) |
| MX (1) | MX9207449A (cs) |
| MY (1) | MY110104A (cs) |
| NO (1) | NO300770B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ245518A (cs) |
| RU (1) | RU2107685C1 (cs) |
| SG (1) | SG52659A1 (cs) |
| SK (1) | SK278390B6 (cs) |
| TW (1) | TW225532B (cs) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5378720A (en) * | 1991-12-19 | 1995-01-03 | Sterling Winthrop Inc. | Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors |
| US5512576A (en) * | 1994-12-02 | 1996-04-30 | Sterling Winthrop Inc. | 2-substituted 1,2,5,-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof |
| US5541168A (en) * | 1994-12-02 | 1996-07-30 | Sterling Winthrop Inc. | Substituted 2-(phosphinyloxymethyl)-1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof |
| DE19533643A1 (de) * | 1995-09-12 | 1997-03-13 | Nycomed Arzneimittel Gmbh | Neue cyclische Derivate von Benzolsulfonamiden |
| US5750550A (en) * | 1995-09-15 | 1998-05-12 | Sanofi | 2-(pyrazol-5-yl-oxymethyl)-1,2-benzisothiazol-3 (2H)-One 1, 1-dioxides and compositions and method of use thereof |
| US7482366B2 (en) | 2001-12-21 | 2009-01-27 | X-Ceptor Therapeutics, Inc. | Modulators of LXR |
| JP5082033B2 (ja) | 2001-12-21 | 2012-11-28 | エグゼリクシス パテント カンパニー エルエルシー | Ｌｘｒのモジュレーター |
| SI1490064T1 (sl) | 2002-02-14 | 2010-01-29 | Pharmacia Corp | Substituirani piridinoni kot modulatorji p38 MAP kinaze |
| TWI417095B (zh) | 2006-03-15 | 2013-12-01 | Janssen Pharmaceuticals Inc | １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途 |
| WO2008040057A1 (en) * | 2006-10-04 | 2008-04-10 | Bionomics Limited | Novel benzofuran potassium channel blockers and uses thereof |
| AU2007334323B2 (en) | 2006-12-18 | 2011-03-10 | Amgen Inc. | Naphthalenone compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, compositions, and uses thereof |
| ES2393326T3 (es) | 2006-12-18 | 2012-12-20 | Amgen, Inc | Compuestos basados en azaquinolona que presentan actividad inhibidora de prolil hidroxilasas, composiciones y usos de los mismos |
| TW200845978A (en) | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| WO2008130508A1 (en) | 2007-04-18 | 2008-10-30 | Amgen Inc. | Indanone derivatives that inhibit prolyl hydroxylase |
| ES2442847T3 (es) | 2007-04-18 | 2014-02-13 | Amgen, Inc | Quinolonas y azaquinolonas que inhiben la prolil hidroxilasa |
| US8097620B2 (en) | 2007-05-04 | 2012-01-17 | Amgen Inc. | Diazaquinolones that inhibit prolyl hydroxylase activity |
| WO2008137060A1 (en) | 2007-05-04 | 2008-11-13 | Amgen Inc. | Thienopyridine and thiazolopyridine derivatives that inhibit prolyl hydroxylase activity |
| CN103342695B (zh) | 2007-09-14 | 2015-04-22 | 杨森制药有限公司 | 1’,3’-二取代的-4-苯基-3,4,5,6-四氢-2h,1’h-[1,4’]二吡啶-2’-酮 |
| BRPI0918055A2 (pt) | 2008-09-02 | 2015-12-01 | Addex Pharmaceuticals Sa | derivados de 3-azabiciclo[3,1,0]hexila como moduladores de receptores metabotrópicos de glutamato. |
| CA2744138C (en) | 2008-11-28 | 2015-08-11 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
| EP2430022B1 (en) | 2009-05-12 | 2013-11-20 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders |
| MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| EP2430031B1 (en) | 2009-05-12 | 2013-04-17 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| JP5852666B2 (ja) | 2010-11-08 | 2016-02-03 | ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド | １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 |
| EP2643320B1 (en) | 2010-11-08 | 2015-03-04 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
| AU2011328194B2 (en) | 2010-11-08 | 2015-04-16 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors |
| JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
| JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
| SI3431106T1 (sl) | 2014-01-21 | 2021-03-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Kombinacije, ki vsebujejo pozitivne alosterične modulatorje metabotropnega glutamatergičnega receptorja podtipa 2 in njihova uporaba |
| KR20200126026A (ko) | 2014-01-21 | 2020-11-05 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4195023A (en) * | 1975-08-20 | 1980-03-25 | Merck & Co., Inc. | 2-(2-Furoyl)1,2-benzisothiazole-3-one, 2-(2-furoyl) saccharin, and 2-(2-thenoyl) saccharin |
| US4276298A (en) * | 1978-03-24 | 1981-06-30 | Merck & Co., Inc. | 2-Aryl-1,2-benzisothiazolinone-1,1-dioxides and their use as selective protease inhibitors |
| DE3617976A1 (de) * | 1986-05-28 | 1988-01-14 | Alter Sa | 1,4-dihydropyridin, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung in antithrombotischen medikamenten |
| WO1990013549A1 (en) * | 1989-05-04 | 1990-11-15 | Sterling Winthrop Inc. | Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and preparation thereof |
| AU642537B2 (en) * | 1990-11-01 | 1993-10-21 | Sanofi | 2-saccharinylmethyl aryl carboxylates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof |
| AU656027B2 (en) * | 1991-11-15 | 1995-01-19 | Sanofi | Saccharin derivative proteolytic enzime inhibitors |
-
1992
- 1992-11-12 AU AU28292/92A patent/AU668694B2/en not_active Ceased
- 1992-11-18 TW TW081109245A patent/TW225532B/zh active
- 1992-12-08 CA CA002084857A patent/CA2084857A1/en not_active Abandoned
- 1992-12-11 MY MYPI92002285A patent/MY110104A/en unknown
- 1992-12-15 EP EP92203917A patent/EP0547708B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-15 SG SG1996007465A patent/SG52659A1/en unknown
- 1992-12-15 DE DE69232929T patent/DE69232929D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-15 AT AT92203917T patent/ATE233250T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-17 KR KR1019920024707A patent/KR100292995B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-17 JP JP33703492A patent/JP3179600B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-18 HU HU9204029A patent/HU219950B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-12-18 NZ NZ245518A patent/NZ245518A/en unknown
- 1992-12-18 SK SK3746-92A patent/SK278390B6/sk unknown
- 1992-12-18 NO NO924915A patent/NO300770B1/no unknown
- 1992-12-18 MX MX9207449A patent/MX9207449A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-12-18 RU RU92016244A patent/RU2107685C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-12-18 IL IL10415492A patent/IL104154A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-12-18 FI FI925787A patent/FI925787A7/fi unknown
- 1992-12-18 CZ CS923746A patent/CZ283257B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-20 KR KR1020000061842A patent/KR100378968B1/ko not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR100292995B1 (ko) | 2001-09-17 |
| NO300770B1 (no) | 1997-07-21 |
| CZ374692A3 (en) | 1993-08-11 |
| IL104154A (en) | 1996-09-12 |
| HU219950B (hu) | 2001-09-28 |
| HUT67039A (en) | 1995-01-30 |
| IL104154A0 (en) | 1993-05-13 |
| TW225532B (cs) | 1994-06-21 |
| MX9207449A (es) | 1994-03-31 |
| FI925787L (fi) | 1993-06-20 |
| CA2084857A1 (en) | 1993-06-20 |
| SK374692A3 (en) | 1997-02-05 |
| ATE233250T1 (de) | 2003-03-15 |
| EP0547708A1 (en) | 1993-06-23 |
| FI925787A7 (fi) | 1993-06-20 |
| NO924915L (no) | 1993-06-21 |
| DE69232929D1 (de) | 2003-04-03 |
| RU2107685C1 (ru) | 1998-03-27 |
| JP3179600B2 (ja) | 2001-06-25 |
| HU9204029D0 (en) | 1993-04-28 |
| NO924915D0 (no) | 1992-12-18 |
| AU2829292A (en) | 1993-07-08 |
| NZ245518A (en) | 1995-06-27 |
| SK278390B6 (en) | 1997-02-05 |
| KR100378968B1 (ko) | 2003-04-08 |
| SG52659A1 (en) | 1998-09-28 |
| AU668694B2 (en) | 1996-05-16 |
| JPH05345771A (ja) | 1993-12-27 |
| FI925787A0 (fi) | 1992-12-18 |
| MY110104A (en) | 1998-01-27 |
| EP0547708B1 (en) | 2003-02-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ283257B6 (cs) | Inhibitory proteolytických enzymů na bázi sacharinových derivátů | |
| AU685785B2 (en) | Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors | |
| KR900007780B1 (ko) | 축합된 피롤리논 유도체의 제조방법 | |
| US5104889A (en) | Thiazole derivatives | |
| CZ386892A3 (en) | Novel 2-saccharinylmethyl heterocyclic carboxylates usable as proteolytic enzymes inhibitors and their compositions and method of application | |
| CZ386992A3 (en) | Novel 2-saccharinylmethylaryl- and aryloxyacetates usable as proteolytic enzymes inhibitors, said acetates composition and method of use | |
| NO300373B1 (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive 2-sakkarinylmetylarylkarboksylater | |
| IL103747A (en) | Saccharin derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO2001014384A1 (fr) | Derives dihydrobenzofuran tricycliques, leur procede de preparation et agents | |
| US5773456A (en) | Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors | |
| HU211286A9 (hu) | Proteolitikus enzimeket gátló szacharinszármazékok Az átmeneti oltalom az 1-5. és 8. igénypontokra vonatkozik. | |
| KR100282153B1 (ko) | 3-알킬피롤록3,2-씨퀴놀린유도체 | |
| IL119685A (en) | 4,5,6,7-tetrahydro-2-saccharinylmethyl aryl and aryloxy acetates | |
| CS247180B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů chinolin-, naftyridin- a benzoxazinkarboxylových kyselin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20031218 |