KR100292995B1 - 단백질분해효소억제제인사카린유도체 - Google Patents

단백질분해효소억제제인사카린유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR100292995B1
KR100292995B1 KR1019920024707A KR920024707A KR100292995B1 KR 100292995 B1 KR100292995 B1 KR 100292995B1 KR 1019920024707 A KR1019920024707 A KR 1019920024707A KR 920024707 A KR920024707 A KR 920024707A KR 100292995 B1 KR100292995 B1 KR 100292995B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
phenyl
piperazinyl
hydrogen
Prior art date
Application number
KR1019920024707A
Other languages
English (en)
Inventor
데니스존라스타
제임스호워드액커만
알버트조셉뮤라
Original Assignee
디. 꼬쉬
사노피
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 디. 꼬쉬, 사노피 filed Critical 디. 꼬쉬
Application granted granted Critical
Publication of KR100292995B1 publication Critical patent/KR100292995B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

단백질 분해효소의 효소활성을 억제하는 하기 일반식(Ⅰ)을 갖는 화합물, 퇴행성 질환의 치료를 위한 이들 화합물의 제조방법, 이들 화합물의 사용방법 및 이들 화합물의 약학적 조성물이 개시된다:
상기식에서,
R1은 수소, 할로, 저급-알킬, 퍼플루오로-저급-알킬, 퍼클로로-저급-알킬, 저급-알케닐, 저급-알키닐, 시아노, 아미노, 저급-알킬아미노, 디-저급-알킬아미노, 저급-알콕시, 벤질옥시, 저급-알콕시카보닐 또는 페닐이고,
R2는 5-, 6- 및 7-임의의 위치 또는 모든 위치에 있는 1 내지 3개의 치환체로서, 수소, 저급-알킬, 사이클로알킬, 아미노-저급-알킬, 저급-알킬아미노-저급-알킬, 디-저급-알킬아미노-저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 퍼플루오로-저급-알킬, 퍼클로로-저급-알킬, 포르밀, 시아노, 카복시, 아미노카보닐, R-옥시카보닐, B=N, 1-저급-알킬-2-피롤릴, 저급-알킬설포닐아미노, 퍼플루오로-저급-알킬설포닐아미노, 퍼클로로-저급-알킬설포닐아미노, 니트로, 하이드록시, R-카보닐옥시, 저급-알콕시, 사이클로알콕시, B=N-저급-알콕시, 하이드록시-저급-알콕시, 폴리-하이드록시-저급-알콕시 또는 그의 아세탈 또는 케탈, 저급-알콕시-저급-알콕시, 폴리-저급-알콕시-저급-알콕시, 하이드록시-폴리-저급-알킬렌옥시, 저급-알콕시-폴리-저급-알킬렌옥시, B=N-카보닐옥시, 카복시-저급-알콕시, R-옥시카보닐-저급-알콕시, 메틸렌디옥시, R-티오, R-설피닐, R-설포닐, 퍼플루오로-저급-알킬설포닐, 퍼클로로-저급-알킬설포닐, 아미노설포닐, 저급-알킬아미노설포닐, 디-저급-알킬아미노설포닐 및 할로(여기서, R은 저급-알킬, 페닐 또는 페닐-저급-알킬이고, 페닐은 저급-알킬, B=N-카보닐, B=N, 저급-알콕시, B=N-저급-알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있고 B=N은 아미노, 저급-알킬아미노, 디-저급-알킬아미노, 카복시-저급-알킬아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-아제티디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐, 4-저급-알킬-1-피페라지닐, 4-벤질-1-피페라지닐 또는 1-이미다졸릴이다), 로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3은 수소, 저급-알킬 또는 페닐이고,
X는 수소, 니트로, 할로, 저급-알킬, 퍼플루오로-저급-알킬, 퍼클로로-저급-알킬, 페닐, 페닐-저급-알킬, 페닐카보닐, 피리딜-저급-알킬, 포르밀, 저급-알카노일, 카복시, 저급-알콕시카보닐, 아미노카보닐, 저급-알킬아미노카보닐, 디-저급-알킬아미노카보닐, 시아노, B=N, B=N-저급-알킬, B=N-저급-알카노일, B=N-저급-알콕시카보닐, 하이드록시, 저급-알콕시, 페닐옥시, B=N-저급-알콕시, 저급-알킬티오, 페닐티오, 저급-알킬설포닐, 페닐설포닐 또는 B=N-설포닐(여기서, 페닐은 비치환되거나, 또는 저급-알킬, 저급-알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가지며, B=N은 아미노, 저급-알킬아미노, 디-저급-알킬아미노, 카복시-저급-알킬-아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-아제티디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐, 4-저급-알킬-1-피페라지닐, 4-벤질-1-피페라지닐 또는 1-이미다졸릴이다)이고,
-Y-는 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 치환되거나 또는 비치환된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계의 잔여 원자이다.

Description

[발명의 명칭]
단백질 분해 효소 억제제인 사카린 유도체
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 단백질 분해 효소의 효소 활성을 억제하는 사카린 유도체, 그의 제조방법, 퇴행성 질환을 치료하는데 이를 이용하는 방법 및 그의 약학적 조성물에 관한 것이다.
단백질 분해 효소 억제제들은 단백질 분해가 주원인인 기종, 류머티스성 관절염 및 췌장염과 같은 퇴행성 질환을 치료하는데 유용하다. 세린 단백질 분해 효소가 단백질 분해 효소들중 가장 널리 이용되는 부류이다. 일부 세린 단백질 분해 효소들은 그들의 기질 특이성을 기초로하여 키모트립신형 또는 엘라스타제형으로서 특징지어진다. 키모트립신 및 키모트립신형 효소들은 보편적으로 카보닐 측면상에 있는 아미노산이 Trp, Tyr, Phe, Met, Leu, 또는 방향족 또는 큰 알킬 측쇄를 함유한 기타 아미노산 부위에서 단백질중의 펩티드 결합을 분열시킨다. 엘라스타제 및 엘라스타제-형 효소들은 카보닐 결합 측면상에 아미노 잔기가 Ala, Val, Ser, Leu 또는 기타 소량의 아미노산인 부위에서 펩티드 결합을 분열시킨다. 키모트립신형 및 엘라스타제형 효소들은 모두 고등 유기체의 백혈구, 매스트(mast) 세포 및 췌장액에서 찾아볼 수 있으며, 여러 종류의 박테리아, 이스트 및 기생충들에 의해 분비된다.
1990년 11월 15일자로 던랩(Dunlap)등에 의해 공개된 PCT 출원 제 WO 90/13549호에는 단백질 분해 효소 억제제로 유용한 일련의 2-치환된 사카린 유도체들이 기재되어 있다.
본 양태의 제 1 조성물에 있어서, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)을 갖는 화합물, 또는 이 화합물이 염기성 작용기를 갖는 경우 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염 또는 이 화합물이 산성 작용기를 갖는 경우 그의 약학적으로 허용가능한 염기 부가염이다:
상기식에서,
R1은 수소, 할로, 저급-알킬, 퍼플루오로-저급-알킬, 퍼클로로-저급-알킬, 저급-알케닐, 저급-알키닐, 시아노, 아미노, 저급-알킬아미노, 디-저급-알킬아미노, 저급-알콕시, 벤질옥시, 저급-알콕시카보닐 또는 페닐이고,
R2는 5-, 6- 및 7-위치중 임의의 위치 또는 모든 위치에 있는 1 내지 3 개의 치환기로서, 수소, 저급-알킬, 사이클로알킬, 아미노-저급-알킬, 저급-알킬아미노-저급-알킬, 디-저급-알킬아미노-저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 퍼플루오르-저급-알킬, 퍼클로로-저급-알킬, 포르밀, 시아노, 카복시, 아미노카보닐, R-옥시카보닐, B=N, 1-저급-알킬-2-피롤릴, 저급-알킬설포닐아미노, 퍼플루오로-저급-알킬설포닐아미노, 퍼클로로-저급-알킬설포닐아미노, 니트로, 하이드록시, R-카보닐옥시, 저급-알콕시, 사이클로알콕시, B=N-저급-알콕시, 하이드록시-저급-알콕시, 폴리-하이드록시-저급-알콕시 또는 그의 아세탈 또는 케탈, 저급-알콕시-저급-알콕시, 폴리-저급-알콕시-저급-알콕시, 하이드록시-폴리-저급-알킬렌옥시, 저급-알콕시-폴리-저급-알킬렌옥시, B=N-카보닐옥시, 카복시-저급-알콕시, R-옥시카보닐-저급-알콕시, 메틸렌디옥시, R-티오, R-설피닐, R-설포닐, 퍼플루오로-저급-알킬설포닐, 퍼클로로-저급-알킬 설포닐, 아미노설포닐, 저급-알킬아미노설포닐, 디-저급-알킬아미노설포닐 및 할로(여기서, R은 저급-알킬, 페닐 또는 페닐-저급-알킬이고, 페닐은 저급-알킬, B=N-카보닐, B=N, 저급-알콕시, B=N-저급-알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있고, B=N은 아미노, 저급-알킬아미노, 디-저급-알킬아미노, 카복시-저급-알킬아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-아제티디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐, 4-저급-알킬-1-피페라지닐, 4-벤질-1-피페라지닐 또는 1-이미다졸릴이다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3은 수소, 저급-알킬 또는 페닐이고,
X는 수소, 니트로, 할로, 저급-알킬, 퍼플루오로-저급-알킬, 퍼클로로-저급-알킬, 페닐, 페닐-저급-알킬, 페닐카보닐, 피리딜-저급-알킬, 포르밀, 저급-알카노일, 카복시, 저급-알콕시카보닐, 아미노카보닐, 저급-알킬아미노카보닐, 디-저급-알킬아미노카보닐, 시아노, B=N, B=N-저급-알킬, B=N-저급-알카노일, B=N-저급-알콕시카보닐, 하이드록시, 저급-알콕시, 페닐옥시, B=N-저급-알콕시, 저급-알킬티오, 페닐티오, 저급-알킬설포닐, 페닐설포닐 또는 B=N-설포닐(여기서, 페닐은 비치환되거나 또는 저급-알킬, 저급-알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가지며, B=N은 아미노, 저급-알킬아미노, 디-저급-알킬아미노, 카복시-저급-알킬-아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-아제티디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐, 4-저급-알킬-1-피페라지닐, 4-벤질-1-피페라지닐 또는 1-이미다졸릴이다)이고,
-Y-는 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 치환되거나 또는 비치환된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계의 잔여 원자이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물들은 단백질 분해 효소의 효소활성을 억제하며 퇴행성 질환을 치료하는데 유용하다.
본 양태의 바람직한 조성물에 있어서, 본 발명은 -Y-가 -(CH2)m, -C(=O)-, -(CH2)m-O-, -CHR-O-, -CR2-O-, -C[(CH2)n]-O-, -C[CH2CH2N(R)CH2CH2]-O-, -(CH2)m-N(R')-, CHR-N(R')-, -CR2-N(R')-, -C(R')=C(R')-O-, -C(R')=C(R')-N(R')-, -C(=O)-C(R")=C(R")-, -C(Z')=C(Z')-, -C(Z')=C(Z')-O-, -C(Z')=C(Z')-N(R')-, -N(Z")-C(Z")=N- 또는 -N=C(Z")-N(Z")-[여기서, m은 1, 2, 3 또는 4이고, n은 3, 4 또는 5이고, R은 동일하거나 상이한 저급-알킬, 페닐 또는 페닐-저급-알킬이고, R'는 H 또는 R이며, R"는 H 또는 R이거나 또는 R"그룹은 이들이 결합된 탄소원자와 함께 푸라노이고, Z'기는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 벤조, 푸라노, 피리도, 피리미디노 또는 피리다지노이고, Z"기는 이들이 결합된 탄소 또는 질소원자와 함께 피리도, 피리미디노, 또는 피리다지노(여기서, 페닐, 벤조, 푸라노, 피리도, 피리미디노 또는 피리다지노는 저급-알킬, B=N-카보닐, B=N, 저급-알콕시, B=N-저급-알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있으며, B=N은 아미노, 저급-알킬아미노, 디-저급-알킬아미노, 카복시-저급-알킬아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-아제티디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐, 4-저급-알킬-1-피페라지닐, 4-벤질-1-피페라지닐 또는 1-이미다졸릴이다)이다]인 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
첫 번째 방법 양태에 있어서, 본 발명은 하기 일반식(Ⅱ)를 갖는 상응하는 화합물을 일반식(Ⅲ)의 상응하는 화합물과 염기의 존재하에 축합시키거나 또는 일반식(Ⅲ)의 상응하는 염기성 염과 축합시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
상기식에서,
R1, R2, R3, X 및 Y는 일반식(Ⅰ)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
Q는 클로로 또는 브로모이다.
두번째 방법 양태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물의 단백질 분해 효소 억제량을 퇴행성 질환이 있는 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법이다.
본 양태의 제 2 조성물에 있어서, 본 발명은 약학적 담체에 단백질 분해 효소 억제 농도의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 포함하는, 퇴행성 질환 치료를 위한 약학적 조성물이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 일부, 즉 하기 식 부분은 -Z 화합물로도 하기에 기재되어 있다.
따라서 일반식(Ⅲ)의 화합물은 일반식 H-O-Z를 갖는 화합물로서 하기에 기재되어 있다.
사카린은 1,2-벤즈이소티아졸-(1H)-3-온-1,1-디옥사이드이며, 따라서 2-[Z-O-CH(R3)]-4-R1-(5,6 및/또는 7)-R2-1,2-벤즈이소티아졸-(1H)-3-온-1,1-디옥사이드인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 2-[Z-O-CH(R3)]-4-R1-(5,6 및/또는 7)-R2-사카린이다.
일반식(Ⅰ) 내지 (Ⅲ)의 화합물에서, "상응하는"이란 하나의 일반식에서 정의한 기호가 또다른 일반식에서 동일한 정의를 가짐을 뜻한다.
저급-알킬, 퍼플루오로-저급-알킬, 퍼클로로-저급-알킬, 저급-알콕시카보닐, 저급-알킬아미노, 디-저급-알킬아미노, 저급-알콕시, 저급-알킬아미노-저급-알킬의 저급 알킬아미노 부분, 디-저급-알킬아미노-저급 알킬의 저급 알킬아미노 부분, 저급-알콕시-저급-알킬의 저급-알콕시 부분, 카복시-저급-알킬아미노, 4-저급-알킬-1-피페라지닐, 1-저급-알킬-2-피롤릴, 저급-알킬설포닐아미노, 퍼플루오로-저급-알킬설포닐아미노, 퍼클로로-저급-알킬설포닐아미노, 저급-알콕시-저급 알콕시의 제 1 저급-알콕시 부분, 폴리-저급-알콕시-저급-알콕시의 제 1 저급알콕시 부분, 저급-알콕시-폴리-저급-알킬렌옥시의 저급 알콕시 부분, R-옥시카보닐-저급-알콕시, 퍼플루오로-저급-알킬설포닐, 퍼클로로-저급-알킬설포닐, 저급-알킬아미노설포닐, 디-저급-알킬아미노설포닐, 4-저급-알킬-1-피페라지닐, 페닐-저급-알킬, 피리딜-저급-알킬, 저급-알킬아미노카보닐, 디-저급-알킬아미노카보닐, 저급-알킬티오 및 카복시-저급-알킬아미노에서, 그의 탄소쇄 부분은 C1내지 C10, 바람직하게는 C1내지 C4로서, 분지되어 있거나 또는 분지되어 있지 않다. 저급-알케닐, 저급-알키닐, 아미노-저급-알킬, 저급-알킬아미노-저급-알킬의 저급 알킬부분, 디-저급-알킬아미노-저급-알킬의 저급 알킬부분, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬의 저급-알킬부분, N=B-저급-알콕시의 저급-알콕시 부분, 하이드록시-저급-알콕시, 폴리하이드록시-저급-알콕시, 저급 알콕시-저급-알콕시의 제 2 저급-알콕시 부분, 폴리-저급-알콕시-저급-알콕시의 제 2 저급-알콕시 부분, 하이드록시-폴리-저급-알킬렌옥시의 알킬렌옥시 부분, 저급-알콕시-폴리-저급-알킬렌옥시의 알킬렌 옥시 부분, 저급-알카노일, B=N-저급-알킬, B=N-저급-알카노일 및 B=N-저급-알콕시카보닐에서, 그의 탄소쇄 부분은 C2내지 C10, 바람직하게는 C2내지 C4로서, 분지되거나 분지되어 있지 않다. 알킬렌은 바람직하게는 1,2-알킬렌이다. 사이클로알킬 및 사이클로알콕시는 C3내지 C6환으로서, 1개 이상의 저급-알킬로 치환될 수 있다. 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
R1은 바람직하게는 C2내지 C41급 또는 2급 알킬, 또는 저급-알콕시이다.
R2는 바람직하게는 하이드록시, 저급-알콕시, 사이클로알콕시, B=N-저급-알콕시, 하이드록시-저급-알콕시, 폴리하이드록시-저급-알콕시 또는 그의 아세탈 또는 케탈, 저급-알콕시-저급-알콕시, 폴리-저급-알콕시-저급-알콕시, 하이드록시-폴리-저급-알킬렌옥시, 저급-알콕시-폴리-저급-알킬렌옥시, B=N-카보닐옥시, 카복시-저급-알콕시, R-옥시카보닐-저급-알콕시, 메틸렌옥시 또는 디-저급-알킬포스포닐옥시이고, 바람직하게는 메틸렌디옥시를 제외하고는 6-위치에 있다. 메틸렌디옥시는 5 및 6- 또는 6 및 7-위치에 있을 수 있다.
염기의 존재하에서, 일반식(Ⅱ)의 상응하는 화합물 및 일반식(Ⅲ)의 상응하는 화합물로부터 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는데 있어서, 염기는 반응 조건하에서 그 자체가 반응물이 아닌 임의의 염기일 수 있고, 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 알콕사이드, 트리-저급-알킬아민, 탈륨 저급-알콕사이드, 1-8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 또는 7-메틸-1,5,7-트리아자비사이클로[4.4.0]데스-5-엔이다. 반응 조건하에서, 염기는 일반식(Ⅲ)의 화합물의 염기성 염을 형성한 다음, 일반식(Ⅱ)의 화합물과 반응할 수 있다. 또한, 일반식(Ⅲ)의 화합물의 염기성 염은 별도로 형성된 다음, 일반식(Ⅱ)의 화합물과 축합될 수 있으며, 이들은 바람직하게는 알칼리 금속, 특히 그의 세슘 또는 탈륨염이다. 축합반응은 주위 온도에서 부터 욤매 또는 용매혼합물의 비점 온도까지의 범위에 걸쳐 반응 조건하에 불활성인 유기용매 또는 유기용매들의 혼합물, 예를들면 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디클로로메탄, 크실렌, 톨루엔 또는 저급-알칸올 또는 그의 혼합물내에서 수행한다.
일반식(Ⅱ 및 Ⅲ)의 화합물들은 공지되어 있거나 또는 공지된 방법 또는 하기에 기재된 방법에 의해 제조한다.
일반식(Ⅱ)의 화합물(여기서, R3은 수소이다)은 상응하는 저급-알킬 2-아미노-3,4 또는 5-R2-6-R1-벤조산 에스테르를 디아조화시키고, 수득한 저급-알킬 3,4 또는 5-R2-6-R1-벤조산 에스테르 2-디아조늄 염을 이산화황 및 염화구리로 클로로설포닐화시키고, 수득한 저급-알킬 2-클로로설포닐-3,4 또는 5-R2-6-R1-벤조산 에스테르를 암모니아로 환화시킴으로써 하기 일반식(Ⅳ)을 갖는 상응하는 화합물을 형성한 다음, 이를 포름알데히드로 하이드록시-메틸화시켜 상응하는 2-하이드록시메틸-4-R1-(5, 6 또는 7)-R2-사카린을 수득하고, 이의 하이드록실을 클로라이드 또는 브로마이드, 예컨대 티오닐 클로라이드, 티오닐브로마이드, 포스포러스 트리클로라이드 또는 포스포러스 트리브로마이드로 치환시켜 상응하는 일반식(Ⅱ)의 화합물을 수득함으로써 제조될 수 있다:
상기 식에서, R1및 R2는 일반식(Ⅰ)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
또한, 일반식(Ⅱ)의 화합물(여기서, R3은 수소이고 Q는 염소이다)을 루이스산, 예를들면 주석 클로라이드의 존재하에 포름알데히드 및 클로로트리메틸실란으로 클로로메틸화시킴으로써 상응하는 일반식(Ⅳ)의 화합물로부터 1단계로 제조할 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 화합물(여기서 R3은 저급-알킬이다)은 상응하는 일반식(Ⅳ)의 화합물을 이나트륨 팔라듐 테트라클로라이드의 존재하에서 비치환되거나 치환된 저급-알카노산의 비닐 에스테르로 비닐화시킨 후, 수득된 2-(치환되거나 비치환된 비닐)-4-R1-(5, 6 또는 7)-R2-사카린을 염화수소로 처리하여 제조할 수 있다. 예를들면, 비치환된 비닐 아세테이트를 사용하여 상응하는 일반식(Ⅱ)의 화합물(여기서, R3은 메틸이다)을 수득한다.
일반식(Ⅱ)의 화합물(여기서 R3은 수소 또는 페닐이다)은 상응하는 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 그의 염기성 염을 상응하는 페닐 R3-클로로메틸 설파이드로 페닐티오-R3-메틸화에 의해 제조하여 상응하는 2-(페닐티오-R3-메틸)-4-R1-(5, 6 또는 7)-R2사카린을 형성시키고 그의 페닐티오를 예를들면 설푸릴 클로라이드 또는 설푸릴 브로마이드를 이용하여 클로로 또는 브로모로 치환할 수 있다.
또한, 일반식(Ⅳ)의 화합물은 상응하는 2-R1-3, 4 또는 5-R2-N,N-디-저급-알킬벤즈아미드를 저급-알킬리튬으로 산화 리튬화시키고, 수득한 2-R1-3, 4 또는 5-R2-6-리티오-N,N-디-저급-알킬벤즈 아미드를 이산화황, 하이드록실아민 O-설폰산 또는 설푸릴클로라이드 및 암모니아 순서로 아미노설포닐화시키고 수득한 2-R1-3, 4 또는 5-R2-6-아미노설포닐-N,N-디-저급-알킬벤즈아미드를 환류 아세트산내에서 환화시켜 제조할 수 있다.
일반식(Ⅳ)의 화합물(여기서 R1이 C2내지 C4의 1급 또는 2급 알킬이다)은 상응하는 일반식(Ⅳ)의 화합물(여기서, R1은 메틸이다)을 테트라하이드로푸란등과 같은 불활성 용매내에서 저급-알킬 리튬 2몰 당량으로 산화 리튬화시키고, 수득한 4-리티오메틸-5, 6 또는 7-R2-사카린을 적당한 할로겐화 알킬로 알킬화시켜 제조할 수 있다. 두 반응들 모두 -80℃ 내지 -50℃ 범위의 온도에서 수행한다. 상기 기재된 2-R1-3, 4 또는 5-R2-N,N-디-저급-알킬벤즈아미드(여기서 R1은 C2내지 C4의 1급 또는 2급의 알킬이다)는 상응하는 2-메틸, 에틸 또는 프로필-3, 4 또는 5-R2-N,N-디-저급-알킬벤즈아미드로 출발하여 산화 리튬화-알킬화에 의해 제조할 수 있다.
일반식(Ⅳ)(여기서, R1은 C2내지 C4의 1급 또는 2급 알킬이다)의 화합물은 또한 합성단계 초기에 R1을 도입시킴으로써 제조할 수 있다. 적당한 R1-구리산화물을 2-사이클로헥세논에 공액 첨가시키고, 수득한 에놀화 구리를 윙클러 등의 문헌[Tetrahedron Letters, p.1051, 1987; Journal of Organic Chemistry, Vol. 54, p.4491, 1989]에 공지된 방법에 의해 메틸 시아노포름산으로 메톡시 카보닐화시키면, 상응하는 2-메톡시카보닐-3-R1-사이클로헥사논을 제공하며, 이것을 벤질티올 및 산성 점토로 에놀 에테르화시키면, 상응하는 6-R1-2-벤질티오-1-사이클로헥센카복실산 메틸 에스테르 및 6-R1-2-벤질티오-3-사이클로헥센 카복실산 메틸 에스테르의 혼합물을 제공하고, 이것을 디클로로디시아노벤조퀴논으로 방향족화시키면, 상응하는 2-R1-6-벤질티오벤조산 메틸에스테르를 제공하고, 이것을 수성 초산내에서 염소로 산화-염소화-탈벤질화시키면, 2-R1-6-클로로설포닐벤조산메틸 에스테르를 제공하고, 이것을 암모니아로 사이클화시키면, 상응하는 일반식(Ⅳ)의 4-R1-사카린을 제공한다.
일반식(Ⅳ)의 특정 화합물의 제조법에서는 그의 2개의 환을 형성시키는 것이 필요하다. 예를 들면, 일반식(Ⅳ)(여기서, R1은 저급 알콕시이고, R2는 하이드록시이다)의 화합물을 제조하기 위해서는 3,3-티오비스프로피온산을 염화 티오닐을 이용하여 비스 염화산으로 전환시키고, 이것을 벤질 아민을 이용하여 비스 벤질 아미드로 전환시키고, 이것을 염화설푸릴로 사이클화시켜 5-클로로-2-벤질-2H-이소티아졸-3-온을 수득하고, 이것을 1몰 당량의 과산으로 산화시켜 5-클로로-2-벤질-2H-이소티아졸-3-온-1-옥사이드를 수득하고, 이것을 가압하에서 2-저급-알콕시푸란과 함께 가열하여 4-저급-알콕시-7-하이드록시-2-벤질-1,2-벤조이소티아졸-2H-3-온-1-옥사이드를 수득하고, 이를 1몰 당량의 과산으로 산화시켜 상응하는 4-저급-알콕시-7-하이드록시-2-벤질-1,2-벤조이소티아졸-2H-3-온-1,1-이산화물을 수득하고, 이를 접촉 수소화에 의해 디벤질화시켜 상응하는 일반식(Ⅳ)의 4-저급-알콕시-7-하이드록시 사카린을 수득한다. 이렇게 제조된 4-저급-알콕시-7-하이드록시-2-벤질-1,2-벤조이소티아졸-2H-3-온-1-옥사이드를 저급-알킬-할로겐화물 또는 적당히 치환된 저급-알킬 할로겐화물로 알킬화한 다음, 유사하게 산화 및 탈벤질화시켜 일반식(Ⅳ)의 상응하는 4-저급-알콕시-7-R2-사카린(여기서, R2는 저급-알콕시, 사이클로알콕시, B=N-저급-알콕시, 하이드록시-저급-알콕시, 폴리하이드록시-저급-알콕시 또는 그의 아세탈 또는 케탈, 저급-알콕시-저급-알콕시, 폴리-저급-알콕시-저급-알콕시, 하이드록시-폴리-저급-알킬렌옥시 또는 저급-알콕시-폴리-저급-알킬렌옥시이다)을 수득한다.
약학적으로 허용가능한 산 부가염은 임의의 약학적으로 허용가능한 산 부가염일 수 있지만, 바람직하게는 통상적인 양이온, 예를 들면 염산염이다. 통상적인 음이온을 함유한 염이 결정성이 아니거나 또는 불충분하게 용해성 또는 흡습성이기 때문에 허용될 수 없는 경우, 덜 통상적인 음이온을 함유한 염, 예를 들면 메탄설폰산염을 사용할 수 있다. 어느 경우에나, 포유동물에 이용하기 위해 산 부가염은 독성이 없어야하며 일반식(Ⅰ)의 화합물의 유리염 형태의 엘라스타제 억제 효과를 방해해선 안된다.
약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 임의의 약학적으로 허용가능한 염기 부가염일 수 있지만 바람직하게는 통상 얌이온, 예를 들면 나트륨 또는 칼륨 염이다. 통상 양이온을 함유한 염이 결정성이 아니거나 또는 불충분한 용해성 또는 흡수성이기 때문에 허용될 수 없는 경우, 덜 통상적인 양이온을 함유한 염, 예를 들면 디에틸암모늄 염을 사용할 수 있다. 포유 동물에 사용하기 위해 염기 부가염은 독성이 없어야 하며 일반식(Ⅰ) 화합물의 유리산 형태의 엘라스타제 억제 효과를 방해해선 안된다.
하기 기재된 제조 방법 및 실시예에서, 생성물들의 구조식들은 출발 물질의 구조식 및 제조 반응의 과정으로부터 알게된다. 출발물질 및 생성물들의 정제 또는 순도 및 구조 확인은 용융 온도 범위, 광학회전, 원소분석, 적외선 분광 분석, 자외선 분광 광도 분석, 질량 분광 분석, 핵자기 공명 분광 분석, 기체 크로마토그래피, 컬럼 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피, 중간압 액체 크로마토그래피 및/또는 박층 크로마토그래피에 의해 측정한다.
[2-클로로메틸-4-이소프로필사카린의 제조]
n-부틸리튬(2.5M, 100㎖)를 0 내지 5℃의 질소 대기하에서 교반시키며 무수에테르(500㎖)중의 2-이소프로필브로모벤젠 용액에 10분동안 첨가시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고 6시간동안 실온에서 교반시키고 -60℃로 냉각시켰다. 무수 에테르(50㎖)중의 디에틸카바밀 클로라이드(34g) 용액을 -50℃ 미만으로 유지시키며 20분동안 가하였다. 상기 온도를 1시간 동안 실온으로 상승시켰다. 물(100㎖)를 가하였다. 에테르층을 포화 수성 염화나트륨(200㎖)으로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 에테르를 제거하였다. 잔류물을 증류시켜(80 내지 90℃/0.1㎜Hg) 2-이소프로필-N,N-디에틸벤즈아미드(44g, 80% 수율)를 수득하였다.
무수 에테르(600㎖)중의 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민의 용액(25.5g)에 2급-부틸리튬(1.3M, 170㎖)를 가하여 상기 혼합물을 질소 대기하에서 -70℃로 냉각시켰다. 무수 에테르(300㎖)중의 2-이소프로필-N,N-디에틸벤즈아미드(44g) 용액을 20분동안 적가시켜 가하였다. 첨가하는 동안 온도를 -60℃ 이하로 유지시켰다. 첨가한 후에, 상기 혼합물을 30분동안 -70℃에서 교반시킨 후 30분동안 -50℃로 가온시켜 10분동안 -50℃로 유지시키고 나서, -70℃로 다시 냉각시켰다. -60℃로 예냉된 무수 에테르 50㎖ 중의 SO2용액(50g)을 10분에 걸쳐 정(positive) 질소 압력하에서 캐뉼러 도입관에 의해 가하였다. 첨가하는 동안, 반응 혼합물의 온도를 -50℃ 이하로 유지시켰다. 아릴리튬 아황산염의 백색 분말 침전물을 거의 즉시 분리시켰다. 온도를 1시간동안 실온으로 상승시켰다. 15분동안 계속 교반시키면서 설푸릴 클로라이드(54g)을 적가시켰다. 추가로 0 내지 5℃에서 30분동안 더 교반시킨 후, 백색 침전물을 여과하여 무수 에테르(2ℓ)로 세척하였다. 진공하에서 용매를 제거하여 수득된 연황색 오일을 테트라하이드로푸란(150㎖)에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃로 냉각하고 농축 수성 암모니아(28%, 60㎖)를 15분동안 소량씩 첨가하였다. 첨가하는 동안 온도를 10℃ 또는 그 이하로 유지시켰다. 주위 온도에서 15분동안 교반시킨 후, 테트라하이드로푸란 및 과량의 암모니아를 제거하여 잔류물을 HCl(2N)를 이용하여 pH 1로 산성화시켰다. 수득된 백색 고체를 수집하여 물(200㎖) 및 헥산(200㎖)로 세척한 후 건조시켜 2-아미노설포닐-6-이소프로필-N,N-디에틸벤즈아미드(54g, 90% 수율)를 수득한다.
아세트산(400㎖)중의 2-아미노설포닐-6-이소프로필-N,N-디에틸벤아미드(60g)용액을 24시간동안 환류시켜 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 유성 잔류물을 물(500㎖)에 용해시키고 HCl(2N)를 이용하여 pH를 1로 조절하였다. 조질 생성물을 여과에 의해 수거하여 물(300㎖)로 세척하고 18시간동안 60℃의 진공하에서 건조시키고 에테르-헥산으로부터 재결정하여 4-이소프로필-사카린(40g, 90% 수율)을 수득하였다(m.p. 177℃).
4-이소프로필사카린(37.9g), 페닐 클로로메틸 설파이드(33.3g), 테트라부틸암모늄 브로마이드(5.4g) 및 톨루엔(200㎖)의 혼합물을 24시간동안 환류시키며 가열한 후 휘발 물질을 제거하였다. 실리카겔(485g)상에서 헥산, 헥산-디클로로메탄(1:1), 디클로로메탄의 순으로 잔류물을 용출시키는 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써, 연황색 오일 형태로 헥산-디클로로메탄중에서 용출물질 2-페닐티오메틸-4-이소프로필사카린(53.5g, 92% 수율)을 수득한다.
2-페닐티오메틸-4-이소프로필사카린(53.5g), 설푸릴 클로라이드(40㎖, 67,2g) 및 디클로로메탄(250㎖)을 실온에서 교반시키며 혼합하였다. 상기 혼합물은 다소 발열반응이고 실온에서 17시간동안 방치시킨 후 휘발물질을 제거하였다. 잔류물을 헥산으로 결정화시켜 세 가지 수득물을 얻었다(33.65g, m.p. 101-102℃; 3.45g, m.p. 100-101℃; 0.45g, m.r. 99-100℃; 합계 38.55g, 91% 수율). 세가지 수득물을 합하여 이소프로필 알콜(30㎖)-사이클로헥산(270㎖)로 재결정하여 두가지의 2-클로로메틸-4-이소프로필사카린(33.5g, m.p. 101-102.5℃; 2.65g, m.r. 100-101℃)을 수득하였다.
[2-클로로메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린의 제조]
무수 에테르(4ℓ)중의 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민의 용액(300㎖)에 2급-부틸리튬(1.3M, 4ℓ)를 가하여 상기 혼합물을 질소 대기하에서 -70℃로 냉각시켰다. 무수 에테르(300㎖)중의 2-이소프로필-4-메톡시-N,N-디에틸벤즈아미드(454.2g) 용액을 30분동안 적가시켜 가하였다. 첨가하는 동안 온도를 -60℃ 이하로 유지시켰다. 첨가한 후에, 상기 혼합물을 1시간동안 -70℃에서 교반시킨 후 -50℃로 가온시켜 30분동안 -50℃로 유지시키고 나서, -70℃로 다시 냉각시켰다. -40℃로 예냉된 무수 에테르 200㎖중의 SO2용액(200g)을 20분에 걸쳐 정질소 압력하에서 캐뉼러 도입관에 의해 가하였다. 첨가하는 동안, 반응 혼합물의 온도를 -40℃ 미만으로 유지시켰다. 아릴리튬 설피네이트의 백색 분말 침전물을 거의 즉시 분리시켰다. 첨가한 후, 냉욕을 제거하여 상기 혼합물을 2시간동안 주위 온도에서 교반시킨 후 -5℃로 냉각시켰다. 온도를 10℃ 미만으로 유지하며 계속 교반시키면서 설푸릴 클로라이드(190㎖)을 15분동안 적가시켰다. 추가로 0 내지 5℃에서 30분동안 더 교반시킨 후, 백색 침전물을 여과하여 2ℓ의 무수 에테르로 세척하였다. 대기압하에서 용매를 제거하여 수득된 암색 오일을 1.4ℓ의 THF에 용해시켰다. 상기 용액을 -10℃로 냉각하고 농축 수성 암모니아(28%, 540㎖)를 15분동안 소량씩 첨가하였다. 첨가하는 동안 온도를 15℃ 이하로 유지시켰다. 주위 온도에서 15분동안 교반시킨 후, 테트라하이드로푸란 및 과량의 암모니아를 진공하에서 제거하여 암색 오일을 수득하였고 이들을 6.0ℓ의 물로 희석시키고 HCl(3N)를 이용하여 pH 1로 산성화시켰다. 수득한 연황색 고형물을 여과로 수득하여 물(800㎖)로 세척하고 60℃의 진공하에서 18시간동안 건조시켜 에틸 아세테이트(800㎖) 및 헥산(3ℓ)으로부터 재결정화하여 2-아미노설포닐-6-이소프로필-4-메톡시-N,N-디에틸벤즈아미드 429g(72%)를 수득하였다(m.r. 122-125℃).
아세트산(1.5ℓ)중의 2-아미노설포닐-6-이소프로필-4-메톡시-N,N-디에틸벤즈아미드(429.6g) 용액을 20시간동안 환류시킨후 실온으로 냉각시켰다. 상기 용액을 진공하에서 제거하였다. 유성 잔류물을 6ℓ의 물에 용해시키고 HCl(6N)를 이용하여 pH를 1로 조절하였다. 조질 생성물을 여과에 의해 수거하여 물(2ℓ)로 세척하고 18시간동안 60℃의 진공하에서 건조시키고 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 4-이소프로필-6-메톡시사카린 303g(91% 수율)을 수득하였다(m.p. 188℃).
1,2-디클로로에탄(200㎖)중의 파라포름알데히드(24g) 및 클로로트리메틸실란(86.4g)의 현탁액에 무수 염화 주석(Ⅳ)(0.8㎖)을 가하여 수득된 용액을 1시간동안 증기욕에서 교반시켰다. 4-이소프로필-6-메톡시사카린(51.4g)을 투명 용액에 첨가하여 상기 혼합물을 18시간동안 환류시키고 실온으로 냉각시켜 물에 부었다. 유기층을 분리하여 수산화 나트륨 수용액(2N, 50㎖)로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켜 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 결정화시켜 2-클로로메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린 57g(87% 수율)를 수득하였다(m.p. 151℃).
일반식(Ⅰ)의 화합물들은 하기 실시예로부터 제조하였다.
[실시예 1A]
디메틸포름아미드(5㎖)내의 테트론산(0.22g) 용액을 질소 대기하에서 교반하여 빙욕으로 냉각하면서 디메틸포름아미드(4㎖)중의 수소화나트륨의 현탁액(무기오일중 60% 분산, 0.10g)에 가하였다. 빙욕을 제거하고 15분동안 더 교반시켜 디메틸포름아미드(10㎖)중의 2-클로로메틸-4-이소프로필사카린(0.547g)을 적가시킨 후일 동안 계속 교반시키고 상기 혼합물을 물에 부하였다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후 에틸 아세테이트를 제거하였다. 수득한 무색 고체(0.60g)을 에틸 아세테이트로 재결정하여 2-[(2,5-디하이드로-5-옥소-3-푸라닐)옥시메틸]-4-이소프로필사카린(0.34g, 51% 수율, m.r. 174-175℃)을 수득하였다.
[실시예 1B 내지 1R]
상기 실시예 1A와 유사한 방법에 의해 하기 표 1에 나타낸 화합물들을 2-클로로메틸-4-이소프로필사카린 또는 2-클로로메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린 및 상응하는 일반식(Ⅲ)(H-O-Z)의 화합물로부터 제조하였다.
* 실시예 1M의 일반식(Ⅰ)의 화합물 이외에 2-(1-메틸-2,6-디옥소사이클로헥실)메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(에틸 아세테이트로부터, m.r. 159.5-161.5℃)을 38% 수율로 단리시켰다.
[실시예 2]
4-하이드록시-1-메틸카보스티릴(1.44g)을 교반하면서 디메틸포름아미드중의 수소화 나트륨의 현탁액(무기 오일중 60% 분산액, 0.36g)에 가하였다. 상기 혼합물을 3/4시간동안 계속 교반하면서 100℃로 가열한 후,시간동안 실온에서 고주파음에 의해 분해시켰다. 2-클로로메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(1.83g)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 2시간동안 계속 교반하면서 100℃로 가한 후 물(300㎖)에 부었다. 염산(1N, 25㎖)을 가하고 상기 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 추출물을 황산 나트륨상에서 건조시키고 클로로포름을 제거하였다. 수득된 고체(3.3g)를 용출제로서 에틸 아세테이트-헥산(1:1)을 이용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피하고 수득한 고체(0.7g, 28% 수율)을 에탄올(90%)로 재결정하여 황색 고체 형태로 2-(1-메틸카보스티릴-4-일)옥시메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(0.39g, 15% 수율, m.r. 198-200℃)을 수득하였다.
[실시예 3A]
3-아세틸-4-하이드록시-1-페닐카보스티릴(0.52g), 탄산 칼륨(0.28g) 및 디메틸포름아미드(7㎖)의 혼합물을시간동안 실온에서 교반시켰다. 2-클로로메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(0.71g)을 가하고 상기 혼합물을 40℃에서 1시간동안 고주파음에 의해 분해시키고 16시간동안 실온에서 교반시켰다. 추가의 고주파음에 의한 분해는 박층 크로마토그래피에 나타난 바와 같이 반응의 정도를 변화시키지 않는다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 건조시키고 에틸 아세테이트를 제거하였다. 용출제로서 에틸 아세테이트-헥산(3:7)을 이용하여 실리카겔상에서 잔류물(0.5g)을 중간압 액체 크로마토그래피하고 메탄올로 생성물을 재결정하여 2-(1-페닐-3-아세틸카보스티릴-4-일)옥시메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(0.24g, 24% 수율, m.r. 210-212℃)을 수득하였다.
[실시예 3B]
상기 실시예 3A와 유사한 방식으로, 3-아세틸-4-하이드록시-1-메틸카보스티릴(0.63g)을 2-클로로메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(1.10g)과 축합반응시키고 생성물을 메탄올-에테르로 결정화에 의해 정제하여 회백색 분말 형태의 2-(1-메틸-3-아세틸카보스티릴-4-일)옥시메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(0.28g, 20% 수율, m.r. 194-196℃)을 수득하였다.
[실시예 4A]
탄산 세슘(0.82g)을 메탄올(15㎖)중 3-페닐-2-(5H)-푸라논(0.88g) 용액에 가하고 상기 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반시켜 메탄올을 제거하였다. 2-클로로메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(1.52g)을 디메틸포름아미드(15㎖)중 잔류물의 용액에 가하고 상기 혼합물을 2일동안 실온에서 교반시켰다. 실리카겔(4.4g)을 가하고 휘발 물질을 진공에서 제거하고 고체를 용출제로서 에틸 아세테이트-헥산(3:7)을 이용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피하였다. 에탄올-에테르로 생성물을 재결정하여 무색 고체 형태의 2-(2,5-디하이드로-2-옥소-3-페닐푸란-4-일)옥시메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(0.45g, 20% 수율, m.r. 180-182℃)을 수득하였다.
[실시예 4B 내지 4G]
실시예 4A와 유사한 방식으로 표 2에 나타난 화합물들을 2-클로로메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린 및 상응하는 일반식(Ⅱ)(H-O-Z)의 화합물로부터 제조하였다.
디메틸포름아미드(20㎖)중의 3-(4-모르폴리닐메틸)피리도[1,2-a]피리미딘-2,4-디온하이드로클로라이드(0.6g) 및 3급-부톡시화 칼륨(0.49g)의 혼합물을 5분동안 실온에서 교반시켰다. 2-클로로메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(0.61g)을 가하고 1시간동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석하고 디클로로메탄(3 × 200㎖)로 추출하였다. 디클로로메탄 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고 최종적으로 고진공하에서 휘발물질을 제거하였다. 조질 생성물(780㎎)을 3급-부톡시화 칼륨대신 수소화나트륨(무기 오일중에 60% 분산액, 0.19g)을 이용하여 별도로 반응시킴으로써 수득한 물질(0.65g)과 합하여, 용출제로서 디클로로메탄-메탄올(95:5)로 실리카겔상에서 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[3-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일]옥시메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(500㎎, 23% 수율)을 수득하였고 이중 일부를 에탄올로 재결정하였다(m.r. 177-180℃).
[실시예 6]
2-클로로메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(0.34g)을 실온에서 교반시키며 아세토니트릴(20㎖)중의 2-하이드록시-3,5,6-트리메틸-1,4-퀴논(0.182g) 및 메틸트리아자비사이클로데센(0.18g)의 용액에 가하였다. 실온에서 24시간동안 계속 교반시키고 암색 용액을 염산 몇방울을 함유한 빙-수에 부었다. 수득된 황갈색 고체를 실리카겔상에서 컬런 크로마토그래피에 의해 먼저 정제한 후 고온 에탄올로 재결정하여 2-(3,5,6-트리메틸-1,4-디옥소-2,5-사이클로헥사디엔-2-일)옥시메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(60㎎, 12.7% 수율, m.r. 164-166℃)을 수득하였다.
[실시예 7]
2-클로로메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(0.5g)을 실온에서 교반시키면서 아세토니트릴(20㎖)중의 4,7-디메톡시-5-아세틸-6-하이드록시벤조푸란(0.39g) 및 메틸트리아자비사이클로데센(0.28g)의 용액에 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 미반응 4,7-디메톡시-5-아세틸-6-하이드록시벤조푸란이 박층 크로마토그래피에 나타났기 때문에, 2-클로로메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린 및 몇방울 염기를 더 첨가하고, 24시간동안 계속 교반시키고 염산을 함유한 빙-수에 반응 혼합물을 부었다. 수득한 금색 고체를 용출제로서 디클로로메탄을 이용하여 부분적으로 정제하였다. 실온대신 35 내지 40℃에서 밤새 교반시키며 반응을 반복시켰다. 생성물과 제 1반응의 부분적으로 정제된 생성물을 합하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 2-(4,7-디메톡시-5-아세틸벤조푸란-6-일)옥시메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(0.4g, 24% 수율)을 수득하였다.
물(3㎖)중의 트리세릭 테트라암모늄 헥사니트레이트(0.98g) 용액을 아세토니트릴(5㎖)중의 2-(4,7-디메톡시-5-아세틸벤조푸란-6-일)옥시메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(0.3g) 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 15분동안 실온에서 교반시키고 빙-수에 부었다. 수득된 금색 고체를 용출제로서 디클로로메탄-에테르(95:5)를 이용하여 실리카겔상에서 급속하게 크로마토그래피하여 정제하고 에탄올로 고주파음에 의해 분해하며 결정화하여 2-(5-아세틸-4,7-디하이드로-4,7-디옥소벤조푸란-6-일)옥시메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(0.13g, 46.6% 수율, m.r. 193-195℃(분해))을 수득하였다.
일반식(Ⅰ)의 다른 화합물(여기서 -Z는 실시예 1 내지 7에 상기 기재된 잔기들중 임의의 것이며, R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 2-부틸, 디메틸아미노, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시이고, R2는 수소, 7-메틸, 6-(4-메틸-1-피페라지닐), 6-(1-메틸-2-피롤릴), 6-디메틸아미노, 5-니트로, 6-니트로, 6-하이드록시, 7-하이드록시, 5-메톡시, 7-메톡시, 5,6-디메톡시, 5,7-디메톡시, 6,7-디메톡시, 6-에톡시, 6-이소프로폭시, 6-사이클로부틸록시, 6-[2-(4-모르폴리닐)에톡시], 6-[(2,3-디하이드록시)프로폭시], 6-[(2,3-프로필렌디옥시)프로폭시], 6-[2,3-디메톡시프로폭시], 6-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시], 7-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시], 7-카복시메톡시, 6-메톡시카보닐메톡시, 6-(t-부톡시카보닐)메톡시, 6-벤질옥시카보닐메톡시, 7-(t-부톡시카보닐)메톡시, 7-디메틸아미노-카보닐록시, 6,7-메틸렌디옥시, 6-플루오로, 7-클로로, 6-(n-프로필)-7-메톡시, 6-메틸-5,7-디메톡시, 5-하이드록시-6-메톡시 또는 6-디메틸아미노-7-클로로이다)을 제조할 수 있다.
상기 기재된 바와 같이, 일반식(Ⅰ)의 화합물들은 단백질 분해 효소의 효소활성을 억제하며 퇴행성 질환을 치료하는데 유용하다. 더욱 구체적으로, 이들은 인간의 백혈구 엘라스타제 및 키모트립신형 효소들을 억제하고 기종, 류머티스성 관절염, 췌장염, 낭포성 섬유증, 만성 기관지염, 성인 호흡곤란 증후군, 염증성 장질환, 건선, 수포성 유포창 및 알파-1-안티트립신 결핍증을 치료하는데 유용하다. 상기 유용성은 인간의 백혈구 엘라스타제에 대한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 시험관내 억제 시험에 의해 증명되었다.
대체로 경쟁성 억제제와 관련하여 "진가역성 억제 상수"를 구하기 위한 인간 백혈구 엘라스타제 억제제 복합체의 억제 상수(Ki) 측정 방법은 문헌(차(Cha), 생화학적 약리학, 24 권 pp. 2177-2185, 1975]에 기재되어 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물들은 진가역성 억제제 복합체를 형성하지 않고 오히려 어느정도의 효소에 의해 소모된다. 따라서, 효소의 재활성화 속도를 효소의 불활성화 속도로 나눈 것(koff/kon)으로 정의된 Ki*를 대신 측정하였다. koff및 kon값들을 측정하여 Ki*을 계산하였다.
시험 화합물(억제제)를 첨가한 후 시간에 따라 효소 분취량의 효소 활성을 측정함으로써 kon값을 결정하였다. 시간에 대하여 효소 활성을 로그(log) 그래프에 프롯트함으로써, 측정된 불활성화 속도(kobs)를 식 kobs= In 2/t1/2(여기서, t1/2는 효소 활성을 50% 감소시키는데 필요한 시간이다)에 의해 결정하였다. 이어서, 식 kon= kobs/[Ⅰ](여기서, [Ⅰ]는 억제제의 농도이다)에 의해 kon값을 얻었다. koff값도 마찬가지로 결정하여 Ki*를 식 Ki*= koff/kon에 의해 얻었다.
표 3에 나타난 결과들은 일반식(Ⅰ)의 화합물들에 관한 것이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 단백질 분해 효소 억제량은 인간 백혈구 엘라스타제 억제에 대한 시험 결과로부터 추정할 수 있고, 부가적으로 특정환자의 경우, 환자의 신체적 조건, 투여 방법, 치료 기간 및 환자의 반응에 따라 변할 수 있다. 따라서, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 효과적인 투여량은 임상의가 모든 관련 기준을 고려하고 환자에 대하여 최적으로 판단한 후 결정할 수 있다.
경고, 비경구 또는 에어로졸 흡입 투여용 약학적 조성물에 일반식(Ⅰ)의 화합물을 혼입함으로써 약학적 용도로 제조할 수 있으며, 이들은 정제, 캡슐, 용액, 현탁액 및 유화액을 비롯한 고체 또는 액체 투여 형태일 수 있고 하나 이상의 적당한 보조제를 포함할 수 있다. 경구 투여용 정제 또는 캡슐 형태의 고체 단위 투여물들이 바람직하다. 본 발명의 목적을 위하여, 보조제는 예를 들어 탄산 칼슘, 전분, 락토스, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 아카시아 검중 하나 이상일 수 있다. 통상적인 약학 기술에 의해 상기 조성물들을 제조한다.
본 발명의 대표적인 화합물들은 실험실 시험동물에 대해 명확한 독성을 전혀 나타내지 않았다.

Claims (7)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)을 갖는 화합물, 또는 이 화합물이 염기성 작용기를 갖는 경우에는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염 또는 이 화합물이 산성 작용기를 갖는 경우에는 그의 약학적으로 허용가능한 염기 부가염:
    상기식에서,
    R1은 수소, 할로, 저급-알킬, 저급-알케닐, 저급-알키닐, 저급-알콕시, 벤질옥시 또는 페닐이고,
    R2는 5-, 6- 및 7-위치중 임의의 위치 또는 모든 위치에 있는 1 내지 3개의 치환기로서, 수소, 저급-알킬, 사이클로알킬, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 하이드록시, 저급-알콕시, 사이클로알콕시, B=N-저급-알콕시, 하이드록시-저급-알콕시, 저급-알콕시-저급-알콕시 및 할로(여기서, B=N은 아미노, 저급-알킬아미노, 디-저급-알킬아미노, 카복시-저급-알킬아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-아제티디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐, 4-저급-알킬-1-피페라지닐, 4-벤질-1-피페라지닐 또는 1-이미다졸릴이다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3은 수소, 저급-알킬 또는 페닐이고,
    X는 수소, 할로, 저급-알킬, 페닐, 페닐-저급-알킬, 페닐카보닐, 저급-알카노일, 카복시, 저급-알콕시카보닐, B=N, B=N-저급-알킬, 하이드록시, 저급-알콕시 또는 페닐옥시(여기서, 페닐은 비치환되거나, 또는 저급-알킬, 저급-알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가지며, B=N은 아미노, 저급-알킬아미노, 디-저급-알킬아미노, 카복시-저급-알킬-아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-아제티디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐, 4-저급-알킬-1-피페라지닐, 4-벤질-1-피페라지닐 또는 1-이미다졸릴이다)이고,
    -Y-는 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 치환되거나 또는 비치환된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계의 잔여 원자이다.
  2. 제1항에 있어서,
    -Y-가 -(CH2)m-, -C(=O)-, -(CH2)m-O-, -CHR-O-, -CR2-O-, C[(CH2)n]-O-, -C[CH2CH2N(R)CH2CH2]-O-, -(CH2)m-N(R')-, -CHR-N(R')-, -CR2-N(R')-, -C(R')=C(R')-O-, -C(R')=C(R')-N(R')-, -C(=O)-C(R")=C(R")-, -C(Z')=C(Z')-, -C(Z')=C(Z')-O-, -C(Z')=C(Z')-N(R')-, -N(Z")-C(Z")=N- 또는 -N=C(Z")-N(Z")-[여기서, m은 1, 2, 3 또는 4이고, n은 3, 4 또는 5이고, R은 동일하거나 상이한 저급-알킬, 페닐 또는 페닐-저급-알킬이고, R'는 H 또는 R이며, R"는 H 또는 R이거나, 또는 R"기는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 푸라노이고, Z'기는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 벤조, 푸라노, 피리도, 피리미디노 또는 피리다지노이고, Z"기는 이들이 결합된 탄소 또는 질소원자와 함께 피리도, 피리미디노, 또는 피리다지노(여기서, 페닐, 벤조, 푸라노, 피리도, 피리미디노 또는 피리다지노는 저급-알킬, B=N-카보닐, B=N, 저급-알콕시, B=N-저급-알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있으며, B=N은 아미노, 저급-알킬아미노, 디-저급-알킬아미노, (카복시-저급-알킬)아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-아제티디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐, 4-저급-알킬-1-피페라지닐, 4-벤질-1-피페라지닐 또는 1-이미다졸릴이다)이다]인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    R1이 저급-알킬이고,
    R2가 수소 또는 저급-알콕시이고,
    R3이 수소이고,
    X가 수소, 할로, 저급-알킬, 페닐, 페닐-저급-알킬, 페닐카보닐, 저급-알카노일, B=N, B=N-저급-알킬 또는 페닐옥시인 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    R1이 이소프로필이고,
    R2가 수소 또는 6-메톡시이고,
    X가 수소, 클로로, 메틸, 페닐, 페닐메틸, 페닐카보닐, 아세틸, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐메틸 또는 페녹시인 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    하기 일반식을 갖는
    화합물:
    상기식에서,
    R2는 수소 또는 메톡시이고,
    -Z는 하기 일반식들중 하나를 갖는다;
  6. 하기 일반식(Ⅱ)를 갖는 상응하는 화합물을 염기의 존재하에서 하기 일반식(Ⅲ)을 갖는 상응하는 화합물과 축합시키거나, 또는 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물의 상응하는 염기성 염과 축합시킴을 포함하는, 제 1항에 따른 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법:
    상기식에서,
    R1은 수소, 할로, 저급-알킬, 저급-알케닐, 저급-알키닐, 저급-알콕시, 벤질옥시, 또는 페닐이고,
    R2는 5-, 6- 및 7-위치중 임의의 위치 또는 모든 위치에 있는 1 내지 3개의 치환기로서, 수소, 저급-알킬, 사이클로알킬, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 하이드록시, 저급-알콕시, 사이클로알콕시, B=N-저급-알콕시, 하이드록시-저급-알콕시, 저급-알콕시-저급-알콕시, 및 할로(여기서, B=N은 아미노, 저급-알킬아미노, 디-저급-알킬아미노, 카복시-저급-알킬아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-아제티디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐, 4-저급-알킬-1-피페라지닐, 4-벤질-1-피페라지닐 또는 1-이미다졸릴이다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3은 수소, 저급-알킬 또는 페닐이고,
    X는 수소, 할로, 저급-알킬, 페닐, 페닐-저급-알킬, 페닐카보닐, 저급-알카노일, 카복시, 저급-알콕시카보닐, B=N, B=N-저급-알킬, 하이드록시, 저급-알콕시 또는 페닐옥시(여기서, 페닐은 비치환되거나 저급-알킬, 저급-알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가지며, B=N은 아미노, 저급-알킬아미노, 디-저급-알킬아미노, 카복시-저급-알킬-아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-아제티디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐, 4-저급-알킬-1-피페라지닐, 4-벤질-1-피페라지닐 또는 1-이미다졸릴이다)이고,
    -Y-는 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 치환되거나 또는 비치환된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계의 잔여 원자이고,
    Q는 클로로 또는 브로모이다.
  7. 상응하는 2-(4,7-디메톡시-5-저급-알카노일릴벤조푸란-6-일)옥시-R3-메틸-4-R1-5, 6 또는 7-R2사카린을 세르염(ceric salt)으로 산화시킴을 포함하는,
    -Y-가 -C(=O)-C(R")=C(R")-이고, R"기가 이들이 결합된 탄소원자와 함께 푸라노이고, X가 저급-알카노일인 제 2항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
KR1019920024707A 1991-12-19 1992-12-17 단백질분해효소억제제인사카린유도체 KR100292995B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81026591A 1991-12-19 1991-12-19
US810,265 1991-12-19

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020000061842A Division KR100378968B1 (ko) 1991-12-19 2000-10-20 단백질 분해 효소 억제제인 사카린 유도체를 포함하는약학 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR100292995B1 true KR100292995B1 (ko) 2001-09-17

Family

ID=25203432

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019920024707A KR100292995B1 (ko) 1991-12-19 1992-12-17 단백질분해효소억제제인사카린유도체
KR1020000061842A KR100378968B1 (ko) 1991-12-19 2000-10-20 단백질 분해 효소 억제제인 사카린 유도체를 포함하는약학 조성물

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020000061842A KR100378968B1 (ko) 1991-12-19 2000-10-20 단백질 분해 효소 억제제인 사카린 유도체를 포함하는약학 조성물

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0547708B1 (ko)
JP (1) JP3179600B2 (ko)
KR (2) KR100292995B1 (ko)
AT (1) ATE233250T1 (ko)
AU (1) AU668694B2 (ko)
CA (1) CA2084857A1 (ko)
CZ (1) CZ283257B6 (ko)
DE (1) DE69232929D1 (ko)
FI (1) FI925787A (ko)
HU (1) HU219950B (ko)
IL (1) IL104154A (ko)
MX (1) MX9207449A (ko)
MY (1) MY110104A (ko)
NO (1) NO300770B1 (ko)
NZ (1) NZ245518A (ko)
RU (1) RU2107685C1 (ko)
SG (1) SG52659A1 (ko)
SK (1) SK278390B6 (ko)
TW (1) TW225532B (ko)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5378720A (en) * 1991-12-19 1995-01-03 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
US5512576A (en) * 1994-12-02 1996-04-30 Sterling Winthrop Inc. 2-substituted 1,2,5,-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof
US5541168A (en) * 1994-12-02 1996-07-30 Sterling Winthrop Inc. Substituted 2-(phosphinyloxymethyl)-1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof
DE19533643A1 (de) * 1995-09-12 1997-03-13 Nycomed Arzneimittel Gmbh Neue cyclische Derivate von Benzolsulfonamiden
US5750550A (en) * 1995-09-15 1998-05-12 Sanofi 2-(pyrazol-5-yl-oxymethyl)-1,2-benzisothiazol-3 (2H)-One 1, 1-dioxides and compositions and method of use thereof
US7482366B2 (en) 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
CA2469435A1 (en) 2001-12-21 2003-07-24 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of lxr
GEP20063937B (en) 2002-02-14 2006-10-10 Pharmacia Corp Substituted pyridinones as modulators of p38 map kinase
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
NZ575685A (en) * 2006-10-04 2012-04-27 Bionomics Ltd Novel benzofuran potassium channel blockers and uses thereof
AU2007334323B2 (en) 2006-12-18 2011-03-10 Amgen Inc. Naphthalenone compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, compositions, and uses thereof
AU2007334321B2 (en) 2006-12-18 2012-03-08 Amgen Inc. Azaquinolone based compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, compositions, and uses thereof
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
ES2442847T3 (es) 2007-04-18 2014-02-13 Amgen, Inc Quinolonas y azaquinolonas que inhiben la prolil hidroxilasa
US7569726B2 (en) 2007-04-18 2009-08-04 Amgen Inc. Indanone derivatives that inhibit prolyl hydroxylase
EP2155746A2 (en) 2007-05-04 2010-02-24 Amgen, Inc Diazaquinolones that inhibit prolyl hydroxylase activity
EP2150251B9 (en) 2007-05-04 2013-02-27 Amgen, Inc Thienopyridine and thiazolopyridine derivatives that inhibit prolyl hydroxylase activity
CN101801951B (zh) 2007-09-14 2013-11-13 杨森制药有限公司 1’,3’-二取代的-4-苯基-3,4,5,6-四氢-2h,1’h-[1,4’]二吡啶-2’-酮
RU2510396C2 (ru) 2008-09-02 2014-03-27 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 3-азабицикло[3.1.0]гексильные производные в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
AU2009319387B2 (en) 2008-11-28 2012-05-10 Addex Pharma S.A. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
RS53075B (en) 2009-05-12 2014-04-30 Janssen Pharmaceuticals Inc. 1,2,4-TRIAZOLO [4,3-A] PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
JP5707390B2 (ja) 2009-05-12 2015-04-30 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用
EP2649069B1 (en) 2010-11-08 2015-08-26 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EP2661435B1 (en) 2010-11-08 2015-08-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EP2643320B1 (en) 2010-11-08 2015-03-04 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
ES2860298T3 (es) 2014-01-21 2021-10-04 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden moduladores alostéricos positivos del receptor glutamatérgico metabotrópico de subtipo 2 y su uso
DK3431106T3 (da) 2014-01-21 2021-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4195023A (en) * 1975-08-20 1980-03-25 Merck & Co., Inc. 2-(2-Furoyl)1,2-benzisothiazole-3-one, 2-(2-furoyl) saccharin, and 2-(2-thenoyl) saccharin
US4276298A (en) * 1978-03-24 1981-06-30 Merck & Co., Inc. 2-Aryl-1,2-benzisothiazolinone-1,1-dioxides and their use as selective protease inhibitors
DE3617976A1 (de) * 1986-05-28 1988-01-14 Alter Sa 1,4-dihydropyridin, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung in antithrombotischen medikamenten
DE69031656T2 (de) * 1989-05-04 1998-04-09 Sanofi Sa Saccharinderivate zur verwendung als proteolytische enzyminhibitoren sowie verfahren zur herstellung
AU642537B2 (en) * 1990-11-01 1993-10-21 Sanofi 2-saccharinylmethyl aryl carboxylates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
TW282463B (ko) * 1991-11-15 1996-08-01 Sterling Winthrop Inc

Also Published As

Publication number Publication date
SK374692A3 (en) 1997-02-05
MX9207449A (es) 1994-03-31
CA2084857A1 (en) 1993-06-20
HU9204029D0 (en) 1993-04-28
AU668694B2 (en) 1996-05-16
DE69232929D1 (de) 2003-04-03
CZ374692A3 (en) 1993-08-11
JPH05345771A (ja) 1993-12-27
TW225532B (ko) 1994-06-21
HU219950B (hu) 2001-09-28
HUT67039A (en) 1995-01-30
EP0547708B1 (en) 2003-02-26
CZ283257B6 (cs) 1998-02-18
RU2107685C1 (ru) 1998-03-27
NO300770B1 (no) 1997-07-21
SK278390B6 (en) 1997-02-05
FI925787A (fi) 1993-06-20
NO924915D0 (no) 1992-12-18
JP3179600B2 (ja) 2001-06-25
EP0547708A1 (en) 1993-06-23
ATE233250T1 (de) 2003-03-15
IL104154A0 (en) 1993-05-13
AU2829292A (en) 1993-07-08
KR100378968B1 (ko) 2003-04-08
MY110104A (en) 1998-01-27
IL104154A (en) 1996-09-12
FI925787A0 (fi) 1992-12-18
NZ245518A (en) 1995-06-27
NO924915L (no) 1993-06-21
SG52659A1 (en) 1998-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100292995B1 (ko) 단백질분해효소억제제인사카린유도체
KR100334345B1 (ko) 단백질분해효소억제제인사카린유도체
KR900007780B1 (ko) 축합된 피롤리논 유도체의 제조방법
JP2793195B2 (ja) ベンゾチアゾール誘導体
EP0264586B1 (en) Hydantoin derivatives for treating complications of diabetes
CZ386992A3 (en) Novel 2-saccharinylmethylaryl- and aryloxyacetates usable as proteolytic enzymes inhibitors, said acetates composition and method of use
CZ386892A3 (en) Novel 2-saccharinylmethyl heterocyclic carboxylates usable as proteolytic enzymes inhibitors and their compositions and method of application
NO300373B1 (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive 2-sakkarinylmetylarylkarboksylater
CA2007580A1 (en) Process for preparing a naphthalene derivative and a synthetic intermediate thereof
IL103747A (en) History of saccharin and pharmaceutical preparations containing them
US4761425A (en) Leukotriene antagonists
CA1288107C (en) Leukotriene antagonists
US5773456A (en) Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
HU211286A9 (hu) Proteolitikus enzimeket gátló szacharinszármazékok Az átmeneti oltalom az 1-5. és 8. igénypontokra vonatkozik.
JPH05247008A (ja) ナフトキノン誘導体
IL119685A (en) 4,5,6,7-tetrahydro-2-saccharinylmethyl aryl and aryloxy acetates
IL114773A (en) 2-Tetrahydro-saccharinylmethyl or carboxylates, their preparation and preparations containing

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
A107 Divisional application of patent
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee