HU211286A9 - Proteolitikus enzimeket gátló szacharinszármazékok Az átmeneti oltalom az 1-5. és 8. igénypontokra vonatkozik. - Google Patents
Proteolitikus enzimeket gátló szacharinszármazékok Az átmeneti oltalom az 1-5. és 8. igénypontokra vonatkozik. Download PDFInfo
- Publication number
- HU211286A9 HU211286A9 HU9500626P HU9500626P HU211286A9 HU 211286 A9 HU211286 A9 HU 211286A9 HU 9500626 P HU9500626 P HU 9500626P HU 9500626 P HU9500626 P HU 9500626P HU 211286 A9 HU211286 A9 HU 211286A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- compound
- hydrogen
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 title description 10
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 title description 10
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical class C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 118
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 81
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 81
- -1 phenyloxy Chemical group 0.000 claims description 62
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 claims description 13
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- VVBXXVAFSPEIJQ-CVIPOMFBSA-N [(2r)-3-[[(2r)-1-[[(2s,5r,8r,11r,12s,15s,18s,21s)-15-[3-(diaminomethylideneamino)propyl]-21-hydroxy-5-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-4,11-dimethyl-2-(2-methylpropyl)-3,6,9,13,16,22-hexaoxo-8-propan-2-yl-10-oxa-1,4,7,14,17-pentazabicyclo[16.3.1]docosan-12-yl]am Chemical compound C([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(=O)O[C@H](C)[C@@H](C(N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H]2CC[C@H](O)N(C2=O)[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1C)=O)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](O)COS(O)(=O)=O)CC(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VVBXXVAFSPEIJQ-CVIPOMFBSA-N 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- IAVWIJNTOZKJNL-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-6-methoxy-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)C1=CC(OC)=CC2=C1C(=O)N(CCl)S2(=O)=O IAVWIJNTOZKJNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 9
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 7
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000856199 Homo sapiens Chymotrypsin-like protease CTRL-1 Proteins 0.000 description 5
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 5
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 5
- DTRAMHZJAGWMIU-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)C1=CC=CC2=C1C(=O)N(CCl)S2(=O)=O DTRAMHZJAGWMIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 description 4
- 102100033174 Neutrophil elastase Human genes 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002901 elastaselike Effects 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100025566 Chymotrypsin-like protease CTRL-1 Human genes 0.000 description 3
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- DDLHDRRADMRZTL-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2-(phenylsulfanylmethyl)-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(S2(=O)=O)=C1C(=O)N2CSC1=CC=CC=C1 DDLHDRRADMRZTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRPAHFZTHXMLRO-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)C1=CC=CC2=C1C(=O)NS2(=O)=O MRPAHFZTHXMLRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEUAWNMVARSYHO-UHFFFAOYSA-N 1-(6-hydroxy-4,7-dimethoxy-1-benzofuran-5-yl)ethanone Chemical compound COC1=C(O)C(C(C)=O)=C(OC)C2=C1OC=C2 GEUAWNMVARSYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIIZQSYUDKFSAG-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-acetyl-4,7-dimethoxy-1-benzofuran-6-yl)oxymethyl]-6-methoxy-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)C1=CC(OC)=CC(S2(=O)=O)=C1C(=O)N2COC(C(=C1OC)C(C)=O)=C(OC)C2=C1C=CO2 VIIZQSYUDKFSAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHMOXOZMBYAKCO-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclodecen-1-yl)-2-methyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-1h-triazecine Chemical compound CN1NCCCCCCC(C=2CCCCCCCCC=2)=N1 CHMOXOZMBYAKCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTNPPPQVXREFKX-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-methylquinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC(=O)N(C)C2=C1 RTNPPPQVXREFKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGQJHTPAGPKONZ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)C1=CC(OC)=CC2=C1C(=O)NS2(=O)=O SGQJHTPAGPKONZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 2
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000002849 elastaseinhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidosulfur(.) Chemical compound [O]SO DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- WOKBBEMSLMPMML-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-propan-2-yl-6-sulfamoylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=C(C(C)C)C=CC=C1S(N)(=O)=O WOKBBEMSLMPMML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSEACOLMAYJBDZ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-propan-2-ylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC=C1C(C)C WSEACOLMAYJBDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- ZLUSCZLCHQSJRU-UHFFFAOYSA-N thallium(1+) Chemical compound [Tl+] ZLUSCZLCHQSJRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LECYCYNAEJDSIL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-propan-2-ylbenzene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1Br LECYCYNAEJDSIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000586 2-(4-morpholinyl)ethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZHSLVWCHZTCPQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-5-chloro-1-oxo-1,2-thiazol-3-one Chemical compound O=S1C(Cl)=CC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 QZHSLVWCHZTCPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAAODRILOUDQTB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(OC)C(=O)C2=C1 GAAODRILOUDQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYWFXVDLYVMVCH-UHFFFAOYSA-N 3-(morpholin-4-ylmethyl)pyrido[1,2-a]pyrimidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1N=C2C=CC=CN2C(=O)C1CN1CCOCC1 CYWFXVDLYVMVCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGXLZSYWEVIMPO-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-4-hydroxy-1-methylquinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(=O)C(C(=O)C)=C(O)C2=C1 NGXLZSYWEVIMPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWDKBYHTAMXNTH-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-4-hydroxy-1-phenylquinolin-2-one Chemical compound O=C1C(C(=O)C)=C(O)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 HWDKBYHTAMXNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- PBZHVTZQMBGKMT-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-2h-furan-5-one Chemical compound O=C1OCC=C1C1=CC=CC=C1 PBZHVTZQMBGKMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZEXLRNBBWLLRU-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-6-[(6-methoxy-1,1,3-trioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-2-yl)methoxy]-1-benzofuran-4,7-dione Chemical compound CC(C)C1=CC(OC)=CC(S2(=O)=O)=C1C(=O)N2COC(C1=O)=C(C(C)=O)C(=O)C2=C1OC=C2 RZEXLRNBBWLLRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGWXGHBHIOINCJ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound COC1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 FGWXGHBHIOINCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYBIAHPEOAKBFN-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-[[3-(morpholin-4-ylmethyl)-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-2-yl]oxymethyl]-1,1-dioxo-4-propan-2-yl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound CC(C)C1=CC(OC)=CC(S2(=O)=O)=C1C(=O)N2COC=1N=C2C=CC=CN2C(=O)C=1CN1CCOCC1 CYBIAHPEOAKBFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- PTMLSINOHJYUCP-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)N1C(=O)C(=C(C2=CC=CC=C12)OCN1S(=O)(=O)C2=CC(=CC(=C2C1=O)C(C)C)OC)C(C)=O Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C(=O)C(=C(C2=CC=CC=C12)OCN1S(=O)(=O)C2=CC(=CC(=C2C1=O)C(C)C)OC)C(C)=O PTMLSINOHJYUCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001010513 Homo sapiens Leukocyte elastase inhibitor Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical class CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUGPKRHWFXCKPA-UHFFFAOYSA-N [chloro-[chloro(phenyl)methyl]sulfanylmethyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Cl)SC(Cl)C1=CC=CC=C1 HUGPKRHWFXCKPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen sulfate Chemical compound NOS(O)(=O)=O DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N beclamide Chemical compound ClCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007265 chloromethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-enone Chemical compound O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical class CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000054833 human CTRL Human genes 0.000 description 1
- 102000055165 human SERPINB1 Human genes 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- MQYJEDWTAVMBTJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-benzylsulfanylcyclohex-3-ene-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCC=CC1SCC1=CC=CC=C1 MQYJEDWTAVMBTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUNUAFNLLYVTQD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chlorosulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HUNUAFNLLYVTQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBWFJXLKRAFEDI-UHFFFAOYSA-N methyl cyanoformate Chemical compound COC(=O)C#N OBWFJXLKRAFEDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- IDNGNZOXBMVMLM-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-4-methoxy-2-propan-2-ylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=C(OC)C=C1C(C)C IDNGNZOXBMVMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylcarbamoyl chloride Chemical compound CCN(CC)C(Cl)=O OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEQJBOMPGWYIRO-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3,4-dimethoxyaniline Chemical compound CCNC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 PEQJBOMPGWYIRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 230000006965 reversible inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000013037 reversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dibromide Chemical compound BrS(Br)(=O)=O NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- QATQQTRORDAJFD-UHFFFAOYSA-R tetraazanium;nitric acid;tetranitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].[NH4+].O[N+]([O-])=O.O[N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O QATQQTRORDAJFD-UHFFFAOYSA-R 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYRHIZPPCHMRIT-UHFFFAOYSA-N tin(4+) Chemical compound [Sn+4] SYRHIZPPCHMRIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006886 vinylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
PROTEOLITIKUS ENZIMEKET GÁTLÓ SZACHARINSZÁRMAZÉKOK A találmány tárgyát olyan szacharinszármazékok képezik, amelyek proteolitikus enzimek aktivitását gátolják, a találmány tárgyát képezi továbbá ezen származékok előállítása, alkalmazása degeneratív megbetegedések kezelésére, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények.
A proteolitikus enzimek inhibitorai hasznosak olyan degeneratív rendellenességek, például emfizéma, reumatóid artritisz és pankreatítisz kezelése során, amelyekben a proteolízis lényeges tényezőként jelentkezik. A szerinproteázok a proteolitikus enzimek legszélesebbkörűen megosztott osztályát alkotják. Egyes szerin-proteázok szubsztrát-fajlagosságuk alapján kimotripszinszerű vagy elasztázszerű enzimekként jellemezhetők. A kimotripszin és a kimotripszinszerű enzimek szokásosan a peptidkötést olyan helyen hasítják a fehérjében, amelynél a karbonil-oldal aminosavja Trp, Tyr, Phe, Met, Leu, vagy más olyan aminosav, amely egy aromás vagy nagyméretű alkil oldalláncot tartalmaz. Az elasztáz és az elasztázszerű enzimek szokásosan a peptidkötést olyan helyen hasítják, ahol a kötés karbonil-oldalán lévő aminosav egység Alá, Val. Ser. Leu vagy valamely más kis aminosav. Mind a kimotripszinszerű, mind az elasztázszerű enzimek megtalálhatók leukocitákban, hízósejtekben és magasabbrendű organizmusok pankreász-nedvében. valamint ilyen enzimeket számos baktérium, élesztő és parazita is kiválaszt.
Dunlap és munkatársai a WO 90/13 549 közzétételi számú PCT szabadalmi bejelentésben, amelyet 1990. november 15-én tettek közzé, proteolitikus enzim inhibitorokként használható 2-helyettesített szacharinszármazékok sorozatát ismertetik.
Egy első anyagkompozíció szempontjából a találmány tárgyát az (I) általános képlettel jellemezhető vegyület képezi - a képletben
Rí jelentése hidrogén- vagy halogénatom, rövidszénláncú alkil-, perfluor-(rövidszénláncú alkil)-, perklór-(rövidszénláncú alkil)-, rövidszénláncú alkenil-. rövidszénláncú alkinil-, ciano-, amino-, (rövidszénláncú alkil)-amino-, di(rövidszénláncú alkil)amino-, rövidszénláncú alkoxi-, benzil-oxi-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil- vagy fenilcsoport; és
R2 jelentése az 5-, 6- és 7-helyzetek bármelyikében vagy mindegyikében kötődő 1-3 helyettesítő, amelyek jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, cikloalkil-, amino-(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-, di(rövidszénláncú alki!)-amino-(rövidszénláncú alkil)-, hidroxi-(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkil)-, perfluor-(rövidszénláncú alkil)-, perklór-(rövidszénláncú alkil)-, forrni]-, ciano-, karboxi-, amino-karbonil-, R-oxikarbonil-, Β=Ν-, 1-(rövidszénláncú alkil)-2-pirrolil-, (rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-, perfluor-(rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-, perklór(rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-. nitro-, hidroxi-. R-karbonil-oxi-, rövidszénláncú alkoxi-, cikloalkoxi-. B=N-rövidszénláncú alkoxi- vagy hidroxi-(rövidszénláncú alkoxi)-csoport, polihidroxi-(rövidszénláncú alkoxi)-csoport vagy acetálja vagy ketálja, (rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-, poli(rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-, hidroxi-poli(rövidszénláncú alkilén-oxi)-, (rövidszénláncú alkoxi)-poli(rövidszénláncú alkilén-oxi)-, B=N-karbonil-oxi-, karboxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, R-oxi-karbonil-(rövidszénláncú alkoxi)-, metilén-dioxi-, R-tio-, R-szulfinil-, R-szulfonil-, perfluor-(rövidszénláncú alkil-szulfonil)-, perklór-(rövidszénláncú alkil)-szulfonil-, aminoszulfonil-, (rövidszénláncú alkil)-amino-szulfonil-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-szulfonil-csoport, vagy halogénatom, a fenti csoportokban R jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil- vagy fenil-(rövidszénláncú alkil)-csoport, ahol a fenilcsoport 1-3 helyettesítőt hordozhat, és a helyettesítők jelentése rövidszénláncú alkil-, B=N-karbonil-, B=N-, rövidszénláncú alkoxi-, B=N-rövidszénláncú alkoxi-csoport vagy halogénatom, és B=N- jelentése aminocsoport, (rövidszénláncú alkil)-amino-, di(rövidszénláncú alkil )-amino-, karboxi-(rövidszénláncú alkil)amino-, 1-pirrolidinil-, 1 -piperidinil-, 1-azetidinil-,
4-morfolinil-, 1-piperazinil-, 4-(rövidszénláncú alkil)-1-piperazinil-, 4-benzil-1-piperazinil- vagy 1imidazolil-csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy fenilcsoport;
X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, nitro-, rövidszénláncú alkil-, perfluor-(rövidszénláncú alkil)-, perklór-(rövidszénláncú alkil)-, fenil-, fenil-(rövidszénláncú alkil)-, fenil-karbonil-, piridil-(rövidszénláncú alkil)-, formil-, rövidszénláncú alkanoil-, karboxil-. (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-, amino-karbonil-, (rövidszénláncú alkil)-amino-karbonil-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-karbonil-, ciano-, B=N-, B=N-(rövidszénláncú alkil)-, B=N-(rövidszénláncú alkanoil)-, B=N-(rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi-, fenil-oxi-, B=N-(rövidszénláncú alkoxi)-, rövidszénláncú alkil-tio-, fenil-tio-, rövidszénláncú alkilszulfonil-, fenil-szulfonil- vagy B=N-szulfonil-csoport, ahol a fenilcsoport helyettesítő nélküli vagy 1-3 helyettesítőt hordoz, és a helyettesítők jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoport és halogénatom, és B=N- jelentése amino-, (rövidszénláncú alkil)-amino-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-, karboxi-(rövidszénláncú alkil)-amiηο-, 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil-, 1-azetidinil-, 4morfolinil-. 1-piperazinil-, 4-(rövidszénláncú alkil)-1-piperazinil-, 4-benzil-1-piperazinil- vagy 1imidazolil-csoport; és
-Y-jelentése a monociklusos vagy biciklusos, helyettesített vagy helyettesítő nélküli karbociklusos vagy heterogyűrűs-rendszer maradék atomjai; valamint a fenti vegyűletek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói, ha a vegyület bázikus funkciós csoporttal bír, vagy gyógyászati szempontból elfogadható bázisaddíciós sói, ha a vegyület savas funkciós csoporttal bír.
HU 211 286 A9
Az (I) általános képletű vegyületek a proteolitikus enzimek aktivitását gátolják, ezért degeneratív betegségek kezelésére alkalmasak.
Egy első anyagkompozíció szempontjából a találmány tárgyát képezik azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Y jelentése -CH2)m-, -C(=O)-, -(CH2)m-O-, -CHR-O-, -CR2-O-,
-C[(CH2)n]-O-, C[CH2CH2N(R)CH2CH2)-O-, (CH2)m-N(R’)-, -CHR-N(R’)-, -CR2-N(R’>-, -C(R’)=C(R’)-O-, -C(R’)=C(R’>-N(R’)-, -C(=O) -C(R)=C(R)~, -C(Z’)=C(Z’)-, C(Z’)=C(Z’>-O-, -C(Z’)=C(Z’)-N(R’)-, N(Z)-C(Z)=N- vagy -N=C(Z)-N(Z)-, ahol m értéke 1, 2, 3 vagy 4, n értéke 3, 4 vagy 5, az R helyettesítők azonosak vagy különbözőek, jelentésük rövidszénláncú alkil-, fenil- vagy fenil-(rövidszénláncú alkil)-csoport, R’ jelentése hidrogénatom vagy az R helyettesítőre megadott jelentések, R jelentése hidrogénatom vagy az R helyettesítőre megadott jelentések, vagy az R csoportok a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, furanocsoportot alkotnak, a Z’ csoportok a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, benzo-, furano-, pirido-, pirimidino- vagy piridazino-csoportot alkotnak, és a Z” csoportok a szén- vagy nitrogénatomokkal együtt, amelyhez kapcsolódnak, pirido-, pirimidino- vagy piridazinocsoportot alkotnak, ahol a fenil-, benzo-, furano-, pirido-, pirimidino- vagy piridazino-csoportok egy-három helyettesítőt hordozhatnak, amelyek jelentése rövidszénláncú alkil-, B=N-karbonil-, B=N-, rövidszénláncú alkoxi-, B=N-(rövidszénláncú alkoxi)-csoport és halogénatom, ahol B=N- jelentése amino-, (rövidszénláncú alkil)-amino-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-, karboxi-(rövidszénláncú alkil)-amino-, 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil-, Ι-azetidinil-, 4-morfoIiniI-, 1-piperazinil-, 4(rövidszénláncú alkil)-1-piperazinil-, 4-benzil-1-piperazinil- vagy 1-imidazolil-csoport.
Egy első eljárás szempontból a találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletű vegyületek előállítása, amely abban áll, hogy a megfelelő (II) általános képletű vegyületet - ahol Q jelentése klór- vagy brómatom - a megfelelő (III) általános képletű vegyülettel bázis jelenlétében, vagy a (III) általános képletű vegyület megfelelő bázikus sójával reagáltatjuk.
Egy második eljárás szempontból a találmány egy eljárás az ilyen kezelésre szoruló betegek degeneratív betegségeinek kezelésére, amely abban áll, hogy a betegnek egy (I) általános képletű vegyület proteolitikus enzimet gátló mennyiségét adagoljuk.
Egy második anyagkompozíció szempontjából a találmány tárgya egy a degeneratív betegségek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény, amely egy (I) általános képletű vegyület proteolitikus enzimet gátló koncentrációját és gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagot tartalmaz. Az (I) általános képletű vegyület (1) általános képletű részletét a továbbiakban -Z jellel jelöljük. Ennek megfelelően a (III) általános képletű vegyületet a H-O-Z általános képlettel írhatjuk le.
A szacharin kémiailag l,2-benzizotiazol-(lH)-3on-l,l-dioxid, és az (I) általános képletű vegyületek, amelyek a 2-[Z-Ó-CH(R3)]-4-R)-(5,6 és/vagy 7)-R2l,2-benzizotiazol-(lH)-3-on-l,l-dioxid képlettel írhatók le, 2-[Z-O-CH(R3)]-4-Rr(5,6 és/vagy 7)-R2-szacharinok.
Az (I)—(ΠΙ) általános képletű vegyületek esetén a „megfelelő” kifejezésen azt értjük, hogy az egyik képletben a meghatározott változók a másik képletben ugyanannak a változónak megfelelőek.
Az alábbi helyettesítők szénlánc része 1-10 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos, és egyenes vagy elágazó láncú: rövidszénláncú alkil-, perfluor-(rövidszénláncú alkil)-, perklór-(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-, (rövidszénláncú alkil)amino-, di(rövidszénláncú alkil)-amino- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, a (rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-csoport (rövidszénláncú alkil)-amino egysége, a di(rövidszénláncú alkil)-amino(rövidszénláncú alkil)-csoport (rövidszénláncú alkil)-amino egysége, a (rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkil)-csoport rövidszénláncú alkoxi egysége, a karboxi-(rövidszénláncú alkil)-amino-, 4-(rövidszénláncú alkil)-1-piperazinil-, 1-(rövidszénláncú alkil)-2-pirrolil-, (rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-, perfluor-(rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-, perklór-(rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-csoport, a (rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-csoport első rövidszénláncú alkoxi egysége, a poli(rövidszénláncú alkoxi)-rövidszénláncú alkoxi-csoport első rövidszénláncú alkoxi egysége, a (rövidszénláncú alkoxi)-poli(rövidszénláncú alkilén-oxi)-csoport rövidszénláncú alkoxi egysége, az R-oxi-karbonil-(rövidszénláncú alkoxi)-, perfluor-(rövidszénláncú alkil)-szulfonil-, perklór-(rövidszénláncú alkil)-szulfonil-, (rövidszénláncú alkil)-amino-szulfonil-, di(rövidszénláncú alkil)amino-szulfonil-, 4-(rövidszénIáncú alkil)-1-piperazinil-, fenil-(rövidszénláncú alkil)-, piridil-(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkil)-amino-karbonil-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-karbonil-, rövidszénláncú alkil-tio- és karboxi-(rövidszénláncú alkil)-amino-csoport.
A következő csoportok szénlánca 2-10 szénatomos, előnyösen 2-4 szénatomos, és egyenes vagy elágazó láncú: rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, amino-(rövidszénláncú alkil)-csoport, a (rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-csoport rövidszénláncú alkil egysége, a di(rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkii)-csoport rövidszénláncú alkil egysége, hidroxi-rövidszénláncú alkil-csoport, a (rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkilcsoport rövidszénláncú alkil egysége, a B=N-(rövidszénláncú alkoxi)-csoport rövidszénláncú alkoxi egysége, a hidroxi-(rövidszénláncú alkoxi)-csoport, a polihidroxi-(rövidszénláncú alkoxi)-csoport, a (rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-csoport második rövidszénláncú alkoxi egysége, a poli(rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-csoport második rövidszénláncú alkoxi egysége, a hidroxi-poli(rövidszénláncú alkilén-oxi)-csoport alkilén-oxi egysége, a (rövidszénláncú alkoxi)-poli(rövidszénláncú alkilén-oxi)csoport alkilén-oxi egysége, a rövidszénláncú alkanoil3
HU 211 286 A9 csoport, B=N-(rövidszénláncú alkil)-, B=N-(rövidszénláncú alkanoil)- és B=N-(rövidszénláncú alkoxi)karbonilcsoport. Az alkiléncsoport előnyösen 1,2-alkilén. A cikloalkil és cikloalkoxi-csoportok 3-6 gyűrű szénatomot tartalmaznak, és egy vagy több rövidszénláncú alkilcsoport helyettesítőt hordozhatnak. A halogénatom megjelölésen fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.
R] előnyős jelentése 2-4 szénatomos primer vagy szekunder alkilcsoport, vagy rövidszénláncú alkoxicsoport.
R2 előnyős jelentése hidroxilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-, cikloalkoxi-, B=N-(rövidszénláncú alkoxi)-, hidroxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, polihidroxi(rövidszénláncú alkoxi)-csoport vagy ez utóbbi acetálja vagy ketálja, (rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-, poli(rövidszénláncú alkoxirövidszénláncú alkoxi)-, hidroxi-poli(rövidszénláncú alkilén-oxi)-, (rövidszénláncú alkoxi)-poli(rövidszénláncú alkilén-oxi)-, B=N-karbonil-oxi-, karboxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, R-oxi-karbonil-(rövidszénláncú alkoxi)-, metilén-dioxi- vagy di(rövidszénláncú alkil-foszfonil-oxi)-csoport, és ezen helyettesítők a metilén-dioxi helyettesítő kivételével előnyösen a 6-helyzetben kötődnek. A metiléndioxi helyettesítő az 5- és 6- vagy 6- és 7-helyzetekben kapcsolódik.
Az (I) általános képletű vegyületeknek a megfelelő (II) általános képletű vegyületből és a megfelelő (III) általános képletű vegyületből bázis jelenlétében történő előállításánál bázisként alkalmazhatunk minden olyan bázist, amely önmaga az adott reakciókörülmények között nem reagál, előnyösen alkálifém-karbonátot. alkálifém-alkoxidot, tri(rövidszénláncú alkil)amint tallium(I)-(rövidszénláncú alkoxid)-ot, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént vagy 7-metil-l,5,7-triazabiciklo[4.4.0]dec-5-ént alkalmazunk. Az alkalmazott reakciókörülmények mellett a bázis a (III) általános képletű vegyülettel bázikus sót képezhet, amely azután a (II) általános képletű vegyülettel reagál. A(III) általános képletű vegyület bázikus sója külön is elkészíthető, és ezután kondenzáltatható a (II) általános képletű vegyülettel, a (III) általános képletű vegyület bázikus sója előnyösen alkálifémsó, különösen előnyösen céziumsó vagy tallium(I)-só. A kondenzációs reakciót az adott reakciókörülmények mellett inért szerves oldószerben vagy ilyen szerves oldószerek elegyében hajtjuk végre, alkalmazhatunk például acetont, metil-etil-ketont, acetonitrilt, tetrahidrofuránt, dietil-étert, dimetil-formamidot, N-metil-pirrolidont, diklór-metánt, xilolt, toluolt, rövidszénláncú alkanolt vagy ezek elegyeit, a reagáltatást szobahőmérséklet és az oldószer vagy oldószerelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.
A (II) és (III) általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert módon, vagy az alábbiakban ismertetésre kerülő eljárásokkal előállíthatok.
Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom, előállíthatjuk úgy, hogy a megfelelő rövidszénáncú alkil-2-amino-3,4vagy 5-R2-6-R,-benzoát-észtert diazotáljuk, a kapott (rövidszénláncú alkil)-3-, -4- vagy -5-R2-6-Rrbenzoát-észter-2-diazónium-sót kén-dioxiddal és réz(I)-kloriddal klór-szulfonilezzük, majd a kapott (rövidszénláncú alkil)-2-klór-szulfonil-3,4- vagy 5-R2-6-Rrbenzoát-észtert ammóniával ciklizáljuk, így a megfelelő (IV) általános képletű vegyületet nyerjük, amelyet formaldehiddel hidroxi-metilezve a megfelelő 2-hidroximetil-4-R]-(5,6 vagy 7)-R2-szacharint nyerjük, ennek hidroxilcsoportját kloridra vagy bromidra cseréljük, például tionil-klorid, tionil-bromid, foszfor-triklorid vagy foszfor-tribromid alkalmazásával, így a megfelelő (II) általános képletű vegyületet nyerjük.
Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom, és Q jelentése klóratom, ugyancsak előállíthatjuk egy lépésben a megfelelő (IV) általános képletű vegyületből formaldehiddel és klór-trimetil-szilánnal egy Lewis-sav, például ón(IV)-klorid jelenlétében végzett klór-metilezéssel.
Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, előállíthatjuk a megfelelő (IV) általános képletű vegyületek vinilezésével, amit a megfelelő helyettesített vagy helyettesítő nélküli (rövidszénláncú alkánsav)-vinilészterrel végzünk dinátrium-palládium-tetraklorid jelenlétében, majd a kapott 2-(helyettesített vagy helyettesít nélküli vinil)-4-R]-(5,6 vagy 7)-R2-szacharint hidrogén-kloriddal kezeljük. A helyettesítő nélküli vinilacetát alkalmazásával például az olyan megfelelő (Π) általános képletű vegyületet nyerjük, amelyben R3 jelentése metilcsoport.
Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, előállíthatjuk a megfelelő (IV) általános képletű vegyület vagy bázikus sója (feniI-tio)-R3-metilálásával, amit a megfelelő fenil-R3-klór-metil-szulfiddal végzünk, így a megfelelő 2-(fenil-tio-R3-metil)-4-R1-(5,6 vagy 7)-R2-szacharint nyerjük, ennek fenil-tio-csoportját klór- vagy brómatomra cseréljük például szulfurilklorid vagy szulfuril-bromid alkalmazásával.
A (IV) általános képletű vegyületek előállíthatok a megfelelő 2-R,-3,4- vagy 5-R2-N,N-di-(rövidszénláncú alkil)-benzamidba lítium bevitelével (rövidszénláncú alkil)-lítiummal végzett reagáltatással, majd a kapott 2-R,-3,4- vagy 5-R2-6-lítium-N,N-di(rövidszénláncú alkil)-benzamid aminoszulfonilezésével, amit kén-dioxiddal, majd hidroxil-amin-O-szulfonsavval vagy szulfuril-kloriddal, majd ezt követően ammóniával történő reagáltatással végzünk, és a kapott 2-Rr
3,4- vagy 5-R2-6-amino-szulfonil-N,N-di(rövidszénláncú alkil)-benzamidot visszafolyató hűtő alatt ecetsavban forralva ciklizáljuk.
Azokat a (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben R[ jelentése 2-4 szénatomos primer vagy szekunder alkilcsoport, lítium bevitelével állíthatjuk elő az olyan megfelelő (IV) általános képletű vegyületből, amelyben R, jelentése metilcsoport. A reagáltatást (rövidszénláncú alkil)-lítium 2 mólekvivalens mennyiségének alkalmazásával inért oldószerben, például tetrahidrofuránban végezzük, majd a kapott 4-lítiummetil5,6 vagy 7-R2-szacharint a megfelelő alkil-halogenid4
HU 211 286 A9 dél alkilezzük. Mindkét reakciót -80 °C és -50 C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az előzőekben említett 2-Rr3,4- vagy 5-R2-N,N-di(rövidszénláncú alkil)benzamidot, amelyben R] jelentése 2-4 szénatomos primer vagy szekunder alkilcsoport, előállíthatjuk hasonló lítium bevitelből és alkilezésből álló reakciósorral, amelynél a megfelelő 2-metil-, etil- vagy propil3,4- vagy 5-R2-N,N-di(rövidszénláncú alkil)-benzamid kiindulási anyagot alkalmazzuk.
Azokat a (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben R| jelentése 2-4 szénatomos primer vagy szekunder alkilcsoport, előállíthatjuk úgy is, hogy az R, helyettesítőt a szintézis egy korábbi szakaszában viszszük be. A megfelelő Rrkuprátnak 2-ciklohexenonhoz való konjugát-addíciója és a kapott réz-enolátnak metil-ciano-formiáttal Winkler és munkatársai eljárásával [Tetrahedron Letters, 1987, 1051; Journal of Organic Chemistry. 54, 4491 (1989)] végzett metoxi-karbonilálása a megfelelő 2-metoxi-karbonil-3-R|-ciklohexanont eredményezi, amelynek benzil-tiollal és savas agyaggal végzett enol-éterezése révén a megfelelő 6-Rr2benzil-tio-l-ciklohexénkarbonsav-metil-észter és 6-R,2-benzil-tio-3-ciklohexénkarbonsav-metil-észter elegyét nyerjük, ennek diklór-diciano-benzokinonnal történő aromatizálása révén nyerjük a megfelelő 2-Rr6benzil-tio-benzoesav-metil-észtert, amely terméket vizes ecetsavban klórral oxidációs-klórozásos-debenzilálásnak kitéve nyerjük a 2-Rr6-klór-szulfonil-benzoesav-metil-észtert, ezt ammóniával ciklizálva állítjuk elő a megfelelő (IV) általános képletű 4-R,-szacharint.
Bizonyos (IV) általános képletű vegyűletek előállítása szükségessé teszi a vegyület mindkét gyűrűjének felépítését. Például az olyan (IV) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Ri jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport, és R2 jelentése hidroxilcsoport. 3,3-tio-bisz(propionsav)-at alakítunk tionil-kloriddal a megfelelő bisz(sav-klorid)-dá, amit benzilaminnal bisz(benzil-amid)-dá alakítunk, majd ebből szulfuril-kloriddal végzett ciklizálással nyerünk 5-klór2-benzil-2H-izotiazol-3-ont. Ezt 1 mólekvivalens persavval oxidálva 5-klór-2-benzíI-2H-izotiazoI-3-on-loxidot nyerünk, amelyet nyomás alatt 2-(rövidszénláncú alkoxi)-furánnal melegítve 4-(rövidszénláncú alkoxi)-7-hidroxi-2-benzil-l,2-benzotiazol-2H-3-on-l-oxidot nyerünk, amit 1 mólekvivalens persavval oxidálva a megfelelő 4-(rövidszénláncú alkoxi )-7-hidroxi-2benzil-l,2-benzizotiazol-2H-3-on-l,l-dioxidot nyerjük, ebből katalitikus hidrogénezéssel végzett debenzilezéssel állítjuk elő a megfelelő (IV) általános képletű
4-(rövidszénláncú alkoxi)-7-hidroxi-szacharint.
Egy így előállított a 4-(rövidszénláncú alkoxi)-7hidroxi-2-benzil-1,2-benzoizotiazol-2H-3-on-l-oxid rövidszénláncú alkil-halogeniddel vagy egy megfelelően helyettesített rövidszénláncú alkil-halogeniddel történő alkilezésével, ezt kővető oxidálással és debenzilezéssel hasonló módon a megfelelő (III) általános képletű 4-(rövidszénláncú alkoxi)-7-R2-szacharint nyerjük, amelyben R2 jelentése rövidszénláncú alkoxi-, cikloalkoxi-, B=N-(rövidszénláncú alkoxi)-, hidroxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, polihidroxi-(rövidszénláncú alkoxi)-csoport vagy annak acetálja vagy ketálja, (rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-, poli(rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-, hidroxipoli(rövidszénláncú alkilén-oxi)- vagy (rövidszénláncú alkoxi)-poli(rövidszénláncú alkilén-oxi)-csoport.
A gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sók bármely gyógyászati szempontból elfogadható savval alkotott addíciós sók lehetnek, de előnyös egy közönséges anion, például egy hidrogén-klorid-só. Ha a közönséges aniont tartalmazó só elfogadhatatlan, mert nem kristályosodik vagy nem kielégítően oldható vagy higroszkópos, egy kevésbé közönséges anionnal alkotott só, például metánszulfonát alkalmazható. Minden olyan esetben, ha azt emlősöknek kívánjuk adagolni, a savaddíciós só nem lehet toxikus, és nem ütközhet az (I) általános képletű szabad bázis forma elasztázgátló hatásával.
A gyógyászati szempontból elfogadható bázisaddíciós sók bármely gyógyászati szempontból elfogadható bázissal alkotott addíciós sók lehetnek, de előnyös egy közönséges kation, például nátrium- vagy káliumsó. Ha a közönséges kationt tartalmazó só elfogadhatatlan, mert nem kristályosodik vagy nem kielégítően oldható vagy higroszkópos, egy kevésbé közönséges kationnal alkotott só, például dietil-ammónium-só alkalmazható. Minden olyan esetben, ha azt emlősöknek kívánjuk adagolni, a bázisaddíciós só nem lehet toxikus, és nem ütközhet az (I) általános képletű szabad sav forma elasztázgátló hatásával.
Az alábbi referencia példákban és példákban a termékek szerkezetére a kiindulási anyagok ismert szerkezetéből és a preparatív reakciók sorából lehet következtetni. A kiindulási anyagok és termékek tisztításának ellenőrzése, tisztaságának meghatározása és szerkezetének megerősítése az olvadási tartomány (o. t.), az optikai forgatóképesség, elemanalízis, infravörös spektrum analízis, ultraibolya spektrum analízis, tömegspektrum analízis, magmágneses rezonancia spektrum analízis, gázkromatográfiás vizsgálat, oszlopkromatográfiás vizsgálat, nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat, közepes nyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat és/vagy vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján történik.
A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be a korlátozás szándéka nélkül.
2-Klór-metil-4-izopropil-szacharin előállítása
500 ml vízmentes éterben készült 2-izopropilbróm-benzol-oldathoz 0-5 ‘C hőmérsékleten, keverés mellett, nitrogéngáz atmoszférában, 10 perc alatt hozzáadunk 100 ml 2,5 mól/l-es n-butil-lítiumot. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, szobahőmérsékleten 6 órán át keveijük, majd -60 ’C hőmérsékletre hűtjük. Az elegy hőmérsékletét -50 'C-on tartva 20 perc alatt hozzáadjuk 34 g dietil-karbamil-klorid 50 ml vízmentes éterben készült oldatát. Ezután az elegyet 1 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 100 m vizel adunk hozzá, az éteres fázist 200 ml telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd lehajtjuk róla az étert. A
HU 211 286 A9 visszamaradó anyagot 80-90 °C/12,3 Pa mellett desztillálva 80%-os hozammal 44 g 2-izopropil-N,N-dietilbenzamidot nyerünk.
25,5 g Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametil-etilén-diamin 600 ml vízmentes éterben készült oldatához 170 ml, 1,3 mól/1es szek-butil-lítiumot adunk, és az elegyet nitrogéngáz atmoszférában -70 ’C hőmérsékletre hűtjük. Ezután 20 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 44 g 2-izopropilN,N-dietil-benzamid 300 ml vízmentes éterben készült oldatát. Az adagolás során az elegy hőmérsékletét -60 ’C értéken vagy az alatt tartjuk. Az adagolás befejeztével az elegyet -70 ’C-on 30 percig keverjük, majd 30 perc alatt -50 ’C hőmérsékletre hagyjuk melegedni, 10 percig -50 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd visszahűtjük -70 ’C-ra. Ezután az elegyhez 10 perc alatt pozitív nitrogéngáz nyomás mellett kanül csövön át hozzáadjuk 50 g kén-dioxid 50 ml vízmentes éterben készült, -60 ’C-ra előhűtött oldatát. A reakcióelegy hőmérsékletét az adagolás során -50 ’C alatt tartjuk. Szinte azonnal megjelenik fehér por formájában az aril-lítium-szulfinát csapadék. Az elegyet 1 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd folyamatos keverés mellett 15 perc alatt cseppenként hozzáadunk 54 g szulfuril-kloridot. Ezután az elegyet 0-5 ’C hőmérsékleten még 30 percig keverjük, a kapott fehér csapadékot kiszűrjük és 2 liter vízmentes éterrel mossuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva halványsárga olajat nyerünk, amelyet 150 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldatot 0 ’C hőmérsékletre hűtjük, és részletekben. 15 perc alatt hozzáadunk 60 ml 28%-os tömény vizes ammóniát. Az elegy hőmérsékletét az adagolás során 10 ’C értéken vagy ez alatt tartjuk. Az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd a tetrahidrofuránt és az ammónia feleslegét eltávolítjuk belőle, a visszamaradó anyagot 2 n hidrogén-kloriddal pH = 1-re savanyítjuk. A kapott fehér, szilárd anyagot kiszűrjük. 200 ml vízzel és 200 ml hexánnal mossuk, majd szárítjuk. így 90%-os hozammal 54 g 2-aminoszulfonil-6-izopropil-N,N-dietil-benzamidot nyerünk.
g 2-amino-szulfonil-6-izopropil-N.N-dietil-benzamid 400 ml ecetsavban készült oldatát 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az oldatról az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó olajos anyagot 500 ml vízben oldjuk, és pH-ját 2 n hidrogén-kloriddal 1-re állítjuk be. A kapott nyersterméket kiszűrjük, 300 ml vízzel mossuk, majd 60 ’C hőmérsékleten vákuumban 18 órán át szárítjuk. Éter és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 90%-os hozammal 40 g 4-izopropilszacharint nyerünk, amelynek olvadáspontja 177 ’C.
37,9 g 4-izopropil-szacharin, 33,3 g fenil-klór-metil-szulfid, 5,4 g tetrabutil-ammónium-bromid és 200 ml toluol elegyét visszafolyató hűtő alatt 24 órán át forraljuk, majd az illékony anyagokat lepároljuk róla. A visszamaradó anyagot 485 g töltetű szilikagél oszlopon kromatografáljuk. majd először hexánnal, utána hexán és diklór-metán 1:1 arányú elegyével, majd diklór-metánnal eluáljuk. így 92%-os hozammal
53.5 g 2-fenil-tio-metil-4-izopropil-szacharinl nyerünk halványsárga olaj formájában.
53,5 g 2-fenil-tio-metil-4-izopropil-szacharint, 40 ml, 67,2 g szulfuril-kloridot és 250 ml diklór-metánt szobahőmérsékleten keveréssel elegyítünk. Az elegyben enyhén exoterm reakció megy végbe, az elegyet 17 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az illékony anyagokat lehajtjuk róla. A visszamaradó anyagot hexánból kristályosítjuk, három hozadékot nyerünk, ezek tömege és olvadási tartománya: 33,65 g, 101-102 ’C; 3,45 g, 100-101 ’C; 0,45 g, 99-100 ’C; az összhozam 91 %, 38,55 g. A három hozadékot egyesítjük, és 30 ml izopropilalkohol és 270 ml ciklohexán elegyéből átkristályosítjuk. így két hozadék 2-klór-metil-4-izopropil-szacharint nyerünk, az első 33,5 g, olvadási tartománya 101-102,5 ’C, a második 2,65 g, olvadási tartománya 100-101 ’C.
2-Klór-metil-4-izopmpil-6-metoxi-szacharin előállítása
300 ml N.N.N'.N'-tetrametil-etilén-diamin 4 liter vízmentes éterben készült oldatához 4 liter 1,3 mól/l-es szek-butil-lítiumot adunk, és az elegyet nitrogéngáz atmoszférában -70 ’C-ra hűtjük. 454,2 g 2-izopropil-4metoxi-N,N-dietil-benzamid 300 ml vízmentes éterben készült oldatát a fenti elegyhez csepegtetjük 30 perc alatt. Az elegy hőmérsékletét az adagolás során -60 ’C hőmérsékleten vagy ez alatt tartjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet -70 ’C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd hagyjuk -50 ’C hőmérsékletre melegedni, ezen a hőmérsékleten tartjuk 30 percig, majd ismét visszahűtjük -70 ’C-ra. Az elegyhez pozitív nitrogéngáz nyomás alatt kanülcsövön át 20 perc alatt hozzáadjuk 200 g kén-dioxid 200 ml vízmentes éterben készült, -40 ’C-ra előhűtött oldatát. A reakcióelegy hőmérsékletét az adagolás során -40 ’C alatt tartjuk. Szinte azonnal kiválik egy fehér, porszerű aril-lítium-szulfinát csapadék. Az adagolás befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd -5 ’C hőmérsékletre hűtjük. Folyamatos keverés mellett, 15 perc alatt, az elegy hőmérsékletét 10 ’C alatt tartva 190 ml szulfuril-kloridot csepegtetünk hozzá. Az elegyet további 30 percen át 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten keverjük, a kapott fehér csapadékot kiszűrjük, és 2 liter vízmentes éterrel mossuk. Ezután az oldószert légköri nyomáson eltávolítjuk, a kapott sötét színű olajat 1,4 liter tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldatot -10 ’C hőmérsékletre hűtjük és részletekben, 15 perc alatt 540 ml 28%os tömény vizes ammóniát adunk hozzá. Az elegy hőmérsékletét az adagolás teljes ideje alatt 15 ’C hőmérsékleten vagy ez alatt tartjuk. Ezután az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, a tetrahidrofuránt és az ammónia feleslegét vákuumban eltávolítjuk, majd a kapott sötét olajat 6,0 liter vízzel meghígítjuk és 3 n hidrogén-kloriddal pH = 1-re savanyítjuk. A kapott halványsárga szilárd anyagot kiszűrjük, 800 ml vízzel mossuk, 60 ’C hőmérsékleten vákuumban 18 órán át szárítjuk, majd 800 ml etil-acetát és 3 liter hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 72%-os hozammal 429 g 2-amino-szulfonil-6-izopropil-4-metoxi-N,N-dietil-b enzamidot nyerünk, amelynek olvadáspontja 122— 125’C.
HU 211 286 A9
429,6 g 2-amino-szulfonil-6-izopropil-4-metoxiN,N-dietilbenzamid 1,5 liter ecetsavban készült oldatát 20 órán át visszafolyató hűtó alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az oldatról az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó olajos anyagot 6 liter vízben oldjuk, az oldatot 6 n hidrogén-kloriddal pH = 1-re állítjuk be. A nyersterméket kiszűrjük, 2 liter vízzel mossuk, 60 ’C hőmérsékleten vákuumban 18 órán át szárítjuk, majd etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 91 %-os hozammal 303 g 4-izopropil -6-metoxi-szacharint nyerünk.
g paraformaldehid és 86,4 g klór-trimetil-szilán 200 ml 1,2-diklór-etánban készült szuszpenziójához 0,8 ml száraz ón(IV)-kloridot adunk, és a kapott oldatot gőzfürdőn 1 órán át keverjük. A kapott tiszta oldathoz 51,4 g 4-izopropil-6-metoxi-szacharint adunk, az elegyet visszafolyató hűtő alatt 18 órán át forraljuk, szobahőmérsékletre hűtjük, majd vízbe öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, 50 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A viszszamaradó anyagot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. így 87%-os hozammal 57 g 2-klórmetil-4-izopropil-6-metoxi-szacharint nyerünk, amelynek olvadáspontja 151 ’C.
A következő példák az (I) általános képletű vegyületek előállítását mutatják be.
1A példa (V) képletű vegyület
0,22 g tetronsav 5 ml dimetil-formamidban készült oldatát hozzáadjuk 0,10 g, 60%-os ásványolajos diszperzió formájú, nátrium-hidrid 4 ml dimetil-formamidban készült szuszpenziójához, az adagolást nitrogéngáz atmoszférában, keverés mellett, jéghűtőben történő hűtéssel végezzük. Az adagolás befejeztével a jégfürdőt eltávolítjuk, a keverést még 15 percig folytatjuk, majd az elegyhez cseppenként hozzáadjuk 0,547 g 2-klórmetil-4-izopropil-szacharin 10 ml dimetil-formamidban készült oldatát, és a keverést 2,5 napon át folytatjuk, majd az elegyet vízbe öntjük. A kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldatról az etil-acetátot lehajtjuk. A kapott 0,60 g színtelen, szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk, így 51 %-os hozammal 0,34 g 2-[(2,5-dihidro-5-oxo-3-furanil)-oxi-metil]-4izopropil-szacharinl nyerünk, amelynek olvadási tartománya 174-175 ’C.
1B-1R. példák
Az előzőekben az 1A példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő az I. táblázatban ismertetett vegyületeket 2-klór-metil-4-izopropil-szacharinból vagy 2klór-metil-4-izopropil-6-metoxi-szacharinból, és a megfelelő (III) általános képletű (H-O-Z) vegyületből.
I. táblázat (VI) általános képletű vegyületek
Példa | -Z | Hozam (%) Olvadási tartomány (’C) Átkristályosító oldószer | |
, IB. | H | (2) képletű csoport | 40 229-230 etil-acetát |
IC. | H | (3) képletű csoport | 51 185-188 etanol |
ÍD. | H | (4) képletű csoport | 58 188-189,5 etanol-hexán |
lE. | H | (5) képletű csoport | 13 204-207 etanol |
1F. | H | (6) képletű csoport | 18 178-189,5 izopropil-alkohol |
1G. | CH3O- | (4) képletű csoport | 50 172,5-174 etil-acetát |
ÍH. | ch3o- | (5) képletű csoport | 24 175-177 etanol |
II. | ch3o- | (8) képletű csoport | 42 165,5-157,5 etil-acetát |
IJ. | ch3o- | (9) képletű csoport | 34 168-170 etil-acetát |
HU 211 286 A9
Példa | R2 | -z | Hozam (%) Olvadási tartomány (’C) Átkristályosító oldószer |
1K. | CH,O- | (10) képletű csoport | 47 126,5-128,5 etil-acetát |
IL. | CH,O- | (2) képletű csoport | 39 261,5-263 etil-acetát |
IM* | CH3O- | (11) képletű csoport | 6 129-131 etil-acetát-ciklohexán |
IN. | CH,O- | (12) képletű csoport | 33 195-196,5 etil-acetát |
10. | CH,O- | (13) képletű csoport | 48 136,5-137,5 szén-tetraklorid |
IP | CH3O- | (14) képletű csoport | 8 145-147 etil-acetát-ciklohexán |
]Q. | CH?O- | (15) képletű csoport | 32 115-117 szén-tetraklorid |
ÍR. 1 | CH3O- | (16) képletű csoport | 29 149,5-150,5 szén-tetraklorid |
” Az IM példában a (I) általános képletű vegyület mellett 2-(l-metil-2.6-dioxociklohexil)-inetil-4-izopropil-6-metoxi-szacharint is nyerünk 387-os hozammal Ennek a vegyületnek az olvadási tartománya etil-acetátból történő kristályosítás mellett 159.5-161.5 C.
2. példa (VII) képletű vegyület
1.44 g 4-hidroxi-l-metil-karbosztirilt 0,36 g 60%os olajos diszperzió formájában lévő, nátrium-hidrid dimetil-formamidban készült szuszpenziójához adunk keverés mellett. Az elegyet további keverés közben 3/4 órán át 100 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékleten fél órán át ultrahanggal kezeljük. Ezután
1,83 g 2-klór-metil-4-izopropil-6-metoxi-szacharint adunk hozzá, a kapott elegyet folyamatos keverés mellett 2 órán át 100 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd 300 ml vízbe öntjük. 25 ml 1 n hidrogén-kloridot adunk hozzá, és az elegyet kloroformmal extraháljuk, a kloroformos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd lehajtjuk róla a kloroformot. A kapott 3,3 g szilárd anyagot szilikagélen flash kromatográfiás eljárással kezeljük etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyének eluensként történő alkalmazásával. A 28%-os hozammal kapott 0.7 szilárd anyagot 90%-os etanolból átkristályosítva 15%-os hozammal 0,39 g sárga, szilárd 2-(l metil-karbosztiril-4-il)-oxi-metil-4-izopropil-6-metoxiszacharint nyerünk. A termék olvadási tartománya 198-200’C.
3Λ. példa (Vili) képletű vegyület
0,52 g 3-acetil-4-hidroxi-l-fenil-karbosztiril. 0,28 g kálium-karbonát és 7 ml dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük. Az elegyhez 0.71 g 2-klór-metil-4-izopropil-6-metoxi-szacharint adunk, majd 1 órán át 40 ’C hőmérsékleten ultrahanggal kezeljük, ezután szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat tanúsága szerint a fentinél hosszabb ultrahangos kezelés nem változ35 tatott a reakció lejátszódásának mértékén. A reakcióelegyet vízbe öntjük, az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos extraktumot szárítjuk, majd lehajtjuk róla az etil-acetátot. A visszamaradó 0,5 g anyagot közepes nyomású folyadékkromatográfiás eljárással szilikagélen tisz40 títjuk, eluensként etil-acetát és hexán 3:7 arányú elegyét alkalmazzuk. A terméket metanolból átkristályosítva 24%-os hozammal 0,24 g 2-(l-fenil-3-acetil-karbosztiril4-il)-oxi-metil-4-izopropil-6-metoxi-szacharint nyerünk, amelynek olvadási tartománya 210-212 ’C.
3B. példa (IX) képletű vegyület
A fenti 3A példában leírt eljáráshoz hasonlóan 0,63 g 3-acetil-4-hidroxi-l-metil-karbosztirilt 1,10 g 250 klór-metil-4-izopropil-6-metoxi-szacharinnal kondenzálunk, és a terméket metanol és éter elegyéből történő kristályosítással tisztítjuk. így 20%-os hozammal 0,28 g 2-(l-metil-3-acetil-karbosztiril-4-il)-oxi-metil4-izopropil-6-metoxi-szacharint nyerünk piszkosfehér por formájában. A termék olvadási tartománya 194196 ’C.
4A. példa (X) képletű vegyület
0,88 g 3-fenil-2(5H)-furanon 15 ml metanolban ké8
HU 211 286 A9 szült oldatához 0,82 g cézium-karbonátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd lehajtjuk róla a metanolt. A visszamaradó anyagot 15 ml dimetil-formamidban oldjuk, és 1,52 g 2-klórmetil-4-izopropil-6-metoxi-szacharint adunk hozzá, majd az elegyet szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük. Ezután 4,4 g szilikagélt adunk hozzá, az illékony anyagokat vákuumban lehajtjuk róla, a visszamaradó anyagot szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 3:7 arányú elegyét alkalmazzuk. A terméket etanol és éter elegyéből átkristályosítva 20%-os hozammal 0,45 g 2-(2,5dihidro-2-oxo-3-feniI-furán-4-iI)-oxi-metil-4-izopropil-6-metoxi-szacharint nyerünk színtelen, szilárd anyag formájában. A kapott tennék olvadási tartománya 180-182’C.
4B-4G. példák
A 4A példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő a II. táblázatban bemutatott vegyületeket 2-klór-metil4-izopropil-6-metoxi-szacharinból és a megfelelő (III) általános képletű vegyületből (H-O-Z).
II. táblázat (X!) általános képletű vegyületek
Példa | -Z | Hozam (%) Olvadási tartomány (’C) Átkristályosító oldószer |
4B. | (17) képletű csoport | 46 204-206 diklór-metán-éter |
4C. | (18) képletű csoport | 61 173-176 metanol |
4D. | (19) képletű csoport | 9 225-227metanol/di- klór-metán |
4E. | (20) képletű csoport | 58 141-142,5 nincs |
4F. | (21) képletű csoport | 51 85-87 nincs |
4G. | (22) képletű csoport | 19 83-88 nincs |
5. példa (XII) képletű vegyület
0,6 g 3-(4-morfolinil-metil)-pirido[ 1,2-a]pirimidin2,4-dion-hidrogén-klorid és 0,49 g kálium-terc-butoxid 20 ml dimetil-formamidban készült elegyét szobahőmérsékleten 5 percig kevetjük. Az elegyhez 0,61 g
2-klór-metil-4-izopropil-6-metoxi-szacharint adunk, és a keverést szobahőmérsékleten 1 órán át folytatjuk. Az elegyet ezután 50 ml vízzel meghígítjuk, és 3x200 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az illő anyagokat lepároljuk róla, a lepárlást nagy vákuumban fejezzük be. A 780 mg nyersterméket 0,65 g, egy másik, azonos léptékű műveletből származó nyerstermékkel egyesítjük, az utóbbinál a kálium-terc-butoxid helyett 0,19 g, 60%-os ásványolajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidridet alkalmazunk, és a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiás eljárással végezzük, eluensként diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyének alkalmazásával. így 23%-os hozammal 500 mg
2- {3-(4-morfolinil-metil)-4-oxo-4H-pirido[ 1,2-a]piri midin-2-il}-oxi-metil-4-izopropil-6-metoxi-szacharint nyerünk, amelynek egy részét etanolból átkristályosítjuk (a tennék olvadási tartománya 177-180 ’C).
6. példa (XIII) képletű vegyület
0,182 g 2-hidroxi-3,5,6-trimetil-l,4-kinon és 0,18 g metil-triazabiciklodecén 20 ml acetonitrilben készült oldatához szobahőmérsékleten, keverés mellett hozzáadunk 0,34 g 2-klór-metil-4-izopropil-6-metoxi-szacharint. A keverést szobahőmérséldeten még 24 órán át végezzük, majd a sötét színű oldatot néhány csepp hidrogén-kloridot tartalmazó jeges vízbe öntjük. A kapott cserszínű szilárd anyagot először szilikagél oszlopon végzett kromatografálással, majd forró etanolból történő átkristályosítással tisztítjuk. így 12,7%-os hozammal 60 mg 2-(3,5,6-trimetil-l,4-dioxo-2,5-ciklohexadien-2-il)-oxi-metil-4-izopropil-6-metoxi-szacharint nyerünk. A tennék olvadási tartománya 164-166 ’C.
7. példa (XIV) képletű vegyület
0,39 g 4,7-dimetoxi-5-acetil-6-hidroxi-benzofurán és 0,28 g metil-triazabiciklodecén 20 ml acetonitrilben készült oldatához keverés mellett, szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,5 g 2-klór-metil-4-izopropil-6-metoxiszacharint. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Mivel a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat reagálatlan 4,7-dimetoxi-5-acetil-6-hidroxi-benzofurán jelenlétét mutatta ki, az elegyhez további 2-klórmetil-4-izopropil-6-metoxi-szacharint és egy csepp bázist adunk, és a keverést összesen 24 óráig folytatjuk, majd a reakcióelegyet hidrogén-kloridot tartalmazó jeges vízbe öntjük. A kapott aranyszínű szilárd anyagot diklór-metán eluens alkalmazásával részlegesen tisztítjuk. A reakciót megismételjük szobahőmérséklet helyett 35-40 ’C hőmérsékleten éjszakán át végzett keveréssel. A terméket, és az első reakció részlegesen tisztított termékét egyesítjük, és szilikagél oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk. így 24%-os hozammal 0,4 g 2-(4,7-dimetoxi-5-acetil-benzofurán-6-il)-oximetil-4-izopropil-6-metoxi-szacharint nyerünk.
0,98 g tricérium-tetraammónium-hexanitrát 3 ml vízben készült oldatát cseppenként hozzáadjuk 0,3 g
2-(4,7-dimetoxi-5-acetiI-benzofurán-6-tI)-oxi-metil-4izopropil-6-metoxi-szacharin 5 ml acetonitrilben készült oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A kapott aranyszínű szilárd anyagot gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélen, eluensként diklór-metán
HU 211 286 A9 értéket a kin = k^/fl] egyenletből nyerjük, ahol [I] jelentése az inhibitor koncentrációja. Hasonló módon határozható meg a k,e érték és a KJ konstans ezután a
KJ = ^1ςη egyenletből nyerhető.
A ΠΙ. táblázatban bemutatott eredményeket a példák szerinti (I) általános képletű vegyületekre nyertük.
és éter 95:5 arányú elegyét alkalmazva, majd etanolból, ultrahangos kezeléssel végzett kristályosítást végzünk. így 46,6%-os hozammal 0,13 g 2-(5-acetil-4,7dihidro-4,7-dioxo-benzofurán-6-il)-oxi-metil-4-izopropil-6-metoxi-szacharint nyerünk, amelynek olvadási tartománya 193-195 ’C (bomlik).
További olyan (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyekben Z helyettesítő jelentése bármely az előbbi 1-7. példák valamelyikében leírt egység, és R, jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, npropil-, 2-butil-, dimetil-amino-, metoxi-, etoxi- vagy izopropoxicsoport, és R2 jelentése hidrogénatom, Ίmetil-, 6-(4-metil-l-piperazinil)-, 6-(l-metil-2-pirrolil)-, 6-dimetil-amino-, 5-nitro-, 6-nitro-, 6-hidroxi-, 7hidroxi-, 5-metoxi-, 7-metoxi-, 5,6-dimetoxi-, 5,7-dimetoxi-, 6,7-dimetoxi-, 6-etoxi-, 6-izopropoxi-, 6-ciklobutil-oxi-, 6-[2-(4-morfolinil)-etoxi]-, 6-[(2,3-dihidroxi)-propoxi]-, 6-[(2,3-propilén-dioxi)-propoxi]-, 6[2,3-dimetoxi-propoxi]-, 6-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-,
7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-, 7-karboxi-metoxi-, 6metoxi-karbonil-metoxi-, 6-(terc-butoxi-karbonil)-metoxi-. 6-benzil-oxi-karbonil-metoxi-, 7-(terc-butoxikarbonib-metoxi-. 7-dimetil-amino-karbonil-oxi-, 6,7metilén-dioxi-, 6-fluor-, 7-klór-, 6-(n-propil)-7-metoxi-,
6-metil-5.7-dimetoxi-, 5-hidroxi-6-metoxi- vagy 6-dimetil-amino-7-klór-csoport.
Amint azt az előzőekben már ismertettük, az (I) általános képletű vegyületek proteolitikus enzimek aktivitását gátolják, és degeneratív megbetegedések kezelésében hasznosak. Közelebbről, gátolják a humán leukocita elasztázt és a kimotripszinszerű enzimeket, és hasznosak emfizéma, reumatoid artritisz, pankreatitisz, cisztás fibrózis, krónikus bronchitisz esetén, felnőttkori légzési nehézség szindrómánál, gyulladásos bélmegbetegedésnél, pszoriázisnál, pemphigusszerű rendellenességnél és α-1-antitripszin-hiánynál. Az alkalmazhatóságot in vitro vizsgálatban mutattuk ki az (I) általános képletű vegyületek humán leukocita elasztázt gátló hatása alapján.
A humán leukocita elasztáz inhibitor komplex inhibíciós konstansának (KJ meghatározási módját [a Cha, Biochemical Pharmacology 24, 2177-2185 (1975) szakirodalmi helyen] ismertették „valódi reverzibilis inhibíciós konstansokra”, általában kompetitív inhibitorokra vonatkozóan. Az (I) általános képletű vegyületek nem képeznek valódi reverzibilis inhibitor komplexeket, inkább bizonyos mértékig az enzimek használják fel ezeket. Ezért inkább a KJ értéket határozzuk meg, amelyet úgy definiálunk, mint az enzim reaktiválás sebessége/az enzim inaktiválás sebessége (k^/k,,,). A krc és kin értékeket mérjük, és ezekből számítjuk a K,* konstanst.
A k,n értéket úgy határozzuk meg, hogy az enzim alikvot részének enzimaktivitását mérjük a vizsgálandó vegyület (inhibitor) adagolása után az idő függvényében. Az enzimaktivitás logaritmusának az idő függvényében való grafikus ábrázolásával egy észlelt (obszervált) inaktiválási sebességet (kobs) nyerünk a kobs= In 2/i|/i egyenlet alapján, ahol t(/2 az az idő, amely az enzimaktivitás 50%-os csökkenéséhez szükséges. A k,n
III. táblázat
Humán leukocita elasztáz gátlása
Előállítási példa szerinti vegyület | kJ (nmól/1) |
1A. | 0,4 |
1B. | 0,22 |
IC. | 0,7 |
1D. | 0,25 |
1E. | 0,035 |
if. | 0,22 |
1G. | 0,05 |
IH. | 0,027 |
11. | 0,25 |
ÍJ. | 0,85 |
1K. | 0,013 |
IL. | 0,10 0,09 |
1M. | 0,18 |
IN. | 0,052 |
1O. | 0,016 |
IP. | 0,041 |
IQ. | 0,06 |
ÍR. | 0,038 |
2 | 0,5 |
3A. | 0,43 |
3B. | 0,27 |
4A. | 0,025 |
4B | 0,9 |
4C | 0,078 |
4D. | 0,066 |
4E | 0,093 |
5. | 0,23 |
6. | 0,92 |
7. | 17 |
Az (I) általános képletű vegyület proteolitikus enzimet gátló mennyisége a humán leukocita elasztáz gátlást vizsgálat eredményeiből becsülhető meg, és továbbá változtatható az adott beteg esetén a beteg állapotától, az adagolás módjától, a kezelés időtartamától és a beteg reakciójától függően. így az (I) általános képletű vegyület hatásos dózisának megállapítása az orvos feladata, aki minden befolyásoló tényező figyelembevételével, és a beteg ismeretében legjobb ítélő képességével tudja megállapítani a szükséges dózist.
Az (1) általános képletű vegyületek gyógyászati célra
HU 211 286 A9 orális, parenterális vagy aeroszol-inhalálásos adagolás útján beadható készítményekké alakíthatók, amely készítmények lehetnek szilárdak vagy folyékonyak, ezen belül például tabletták, kapszulák, oldatok, szuszpenziók és emulziók, amelyek egy vagy több megfelelő segédanyagot tartalmaznak. Orális adagolásra előnyösek a szilárd egységdózis készítmények, így a tabletták vagy kapszulák. Eme a célra segédanyagokként alkalmazhatunk például a kalcium-karbonát, keményítő, laktóz, talkum, magnézium-sztearát és akácmézga segédanyagok közül egyet vagy többet. A készítményeket a gyógyszerkészítési technológiában szokásos módon állítjuk elő.
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Egy (I) általános képletü vegyület, aholR] jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport; ésR2 jelentése az 5-, 6- és 7-helyzetek bármelyikében vagy mindegyikében kötődő 1-3 helyettesítő, amelyek jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-( 1-6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkoxi)-(l-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxi-(l-6 szénatomos alkoxi)- vagy (Ιό szénatomos alkoxi)-(l-6 szénatomos alkoxi)-csoport;R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy fenilcsoport;X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, fenil-(l—6 szénatomos alkil)-, fenil-karbonil-, 1-6 szénatomos aíkanoil-, B=N-, B=N-(l-6 szénatomos alkil)-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy fenil-oxi-csoport, ahol a fenilcsoport helyettesítő nélküli vagy 1-3 helyettesítőt hordoz, és a helyettesítő jelentése 1-6 szénatomos alkil-. 1-6 szénatomos alkoxi-csoport és halogénatom, és B=N-jelentése 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil vagy 4-morfolinil-csoport; és-Y- jelentése a monociklusos vagy biciklusos, helyettesített vagy helyettesítő nélküli 5- vagy 6-tagú karbociklusos vagy 5-, 6-, 9- vagy 10-tagú heterogyűrűs rendszer maradék atomjai; ahol a heterogyűrűs rendszer 1 vagy 2 azonos vagy különböző heteroatomot tartalmaz, amely nitrogén vagy oxigén lehet;valamint a fenti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sói, ha a vegyület bázikus funkciós csoporttal bír, vagy gyógyászati szempontból elfogadható bázis addíciós sói, ha a vegyület savas funkciós csoporttal bír.
- 2. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület, amelybenY jelentése -(CH2)m-, -<CH2)ni-O-, -CHR-O-, -CR2-O- _(CH2)m-N(R’)- -C(R')=C(R')-O-,-C(R’ )=C(R’ )-N(R’)-. -C(=O)-C(R)=C(R)-,C(Z’)=C(Z’)-O-, -C(Z’)=C(Z’)-N(R’)- vagy -N=C(Z) -N(Z) -, ahol m értéke 1, 2, 3 vagy 4, az R helyettesítők azonosak vagy különbözőek, jelentésük1-6 szénatomos alkil-, fenil- vagy fenil-(l-6 szénatomos alkilj-csoport, R' jelentése hidrogénatom vagy R, R jelentése hidrogénatom vagy R, vagy az R csoportok a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, furanocsoportot alkotnak, a Z' csoportok a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, benzovagy piridocsoportot alkotnak, és a Z csoportok a szén- vagy nitrogénatomokkal együtt, amelyhez kapcsolódnak, piridocsoportot alkotnak.
- 3. Egy a 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben R, jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, R3 jelentése hidrogénatom és X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, fenil-(l—6 szénatomos alkil)-, fenil-karbonil-, 1-6 szénatomos alkanoil-, B=N-, B=N-(l-6 szénatomos alkil)-vagy fenil-oxi-csoport.
- 4. Egy a 3. igénypont szerinti vegyület, amelyben Rí jelentése izopropilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 6-metoxicsoport, és X jelentése hidrogénvagy klóratom, metil-, fenil-, fenil-metil-, fenil-karbonil-, acetil-, 1 -piperidinil-, 4-morfolinil-metil- vagy fenil-oxi-csoport.
- 5. Egy a 4. igénypont szerinti (VI) általános képletü vegyület, amelyben R2 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport és Z jelentése (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (20), (21), (22), (23), (24), (25), (26) vagy (27) képletü csoport.
- 6. Eljárás egy az 1. igénypont szerinti vegyület elállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (Π) általános képletü vegyületet - ahol Q jelentése klórvagy brómatom - a megfelelő (III) általános képletü vegyülettel egy bázis jelenlétében vagy a (ΙΠ) általános képletü vegyület bázisos sójával reagáltatjuk.
- 7. Eljárás egy a 2. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyület előállítására, ahol -Y- jelentése -C(=O)-C(R)=C(R)-, és az R csoportok a szénatomokkal együtt, amelyhez kapcsolódnak, furanocsoportot alkotnak, és X jelentése 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő 2-[4,7-dimetoxi-5-(l-6 szénatomos alkanoil)-benzofurán-6-il]oxi-R3-metil-4-R,-5-, -6- vagy -7-R2-szacharint egy cériumsóval oxidáljuk.
- 8. Egy gyógyászati készítmény degeneratív betegségek kezelésére való alkalmazásra, azzal jellemezve, hogy az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület proteolitikus enzimet gátló koncentrációját és egy gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagot tartalmaz.
- 9. Egy 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület degeneratív betegségek ilyen kezelésre szoruló betegben való kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU9500626P HU211286A9 (hu) | 1995-06-30 | 1995-06-30 | Proteolitikus enzimeket gátló szacharinszármazékok Az átmeneti oltalom az 1-5. és 8. igénypontokra vonatkozik. |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU9500626P HU211286A9 (hu) | 1995-06-30 | 1995-06-30 | Proteolitikus enzimeket gátló szacharinszármazékok Az átmeneti oltalom az 1-5. és 8. igénypontokra vonatkozik. |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU211286A9 true HU211286A9 (hu) | 1995-11-28 |
Family
ID=10986554
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9500626P HU211286A9 (hu) | 1995-06-30 | 1995-06-30 | Proteolitikus enzimeket gátló szacharinszármazékok Az átmeneti oltalom az 1-5. és 8. igénypontokra vonatkozik. |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
HU (1) | HU211286A9 (hu) |
-
1995
- 1995-06-30 HU HU9500626P patent/HU211286A9/hu unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU668694B2 (en) | Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors | |
US5378720A (en) | Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors | |
EP1362048B1 (en) | Triazolo compounds as mmp inhibitors | |
JP3016876B2 (ja) | N‐(ピロロ〔2、3‐d〕ピリミジン‐3‐イルアシル)グルタミン酸誘導体 | |
EP1891067B1 (en) | Androgen receptor modulator compounds and methods | |
JP2000513717A (ja) | カルボリン誘導体 | |
EP0091241A2 (en) | Condensed pyrrolinone derivatives, and their production | |
JPH10510536A (ja) | 2−置換された1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン1,1−ジオキシド及びそれらの組成物 | |
JP2008524210A (ja) | メタロプロテイナーゼ阻害剤としての新規ヒダントイン誘導体 | |
HU211625A9 (en) | Novel 2-saccharinylmethyl aryl and aryloxy acetates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof | |
JPH01500834A (ja) | アザインドール及びインドリジン誘導体、その製造方法及び薬剤としてのその用途 | |
CZ386892A3 (en) | Novel 2-saccharinylmethyl heterocyclic carboxylates usable as proteolytic enzymes inhibitors and their compositions and method of application | |
HU211929A9 (en) | 2-saccharinylmethyl aryl carboxylates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof | |
IL103747A (en) | History of saccharin and pharmaceutical preparations containing them | |
HU211286A9 (hu) | Proteolitikus enzimeket gátló szacharinszármazékok Az átmeneti oltalom az 1-5. és 8. igénypontokra vonatkozik. | |
KR100282153B1 (ko) | 3-알킬피롤록3,2-씨퀴놀린유도체 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: SANOFI-SYNTHELABO, FR |