HU211286A9

HU211286A9 - Proteolitikus enzimeket gátló szacharinszármazékok Az átmeneti oltalom az 1-5. és 8. igénypontokra vonatkozik.

Info

Publication number: HU211286A9
Application number: HU9500626P
Authority: HU
Inventors: Dennis John Hlasta; Albert Joseph Mura; James Howard Ackerman
Original assignee: Sterling Winthrop Inc
Priority date: 1995-06-30
Filing date: 1995-06-30
Publication date: 1995-11-28

Description

PROTEOLITIKUS ENZIMEKET GÁTLÓ SZACHARINSZÁRMAZÉKOK A találmány tárgyát olyan szacharinszármazékok képezik, amelyek proteolitikus enzimek aktivitását gátolják, a találmány tárgyát képezi továbbá ezen származékok előállítása, alkalmazása degeneratív megbetegedések kezelésére, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények.

A proteolitikus enzimek inhibitorai hasznosak olyan degeneratív rendellenességek, például emfizéma, reumatóid artritisz és pankreatítisz kezelése során, amelyekben a proteolízis lényeges tényezőként jelentkezik. A szerinproteázok a proteolitikus enzimek legszélesebbkörűen megosztott osztályát alkotják. Egyes szerin-proteázok szubsztrát-fajlagosságuk alapján kimotripszinszerű vagy elasztázszerű enzimekként jellemezhetők. A kimotripszin és a kimotripszinszerű enzimek szokásosan a peptidkötést olyan helyen hasítják a fehérjében, amelynél a karbonil-oldal aminosavja Trp, Tyr, Phe, Met, Leu, vagy más olyan aminosav, amely egy aromás vagy nagyméretű alkil oldalláncot tartalmaz. Az elasztáz és az elasztázszerű enzimek szokásosan a peptidkötést olyan helyen hasítják, ahol a kötés karbonil-oldalán lévő aminosav egység Alá, Val. Ser. Leu vagy valamely más kis aminosav. Mind a kimotripszinszerű, mind az elasztázszerű enzimek megtalálhatók leukocitákban, hízósejtekben és magasabbrendű organizmusok pankreász-nedvében. valamint ilyen enzimeket számos baktérium, élesztő és parazita is kiválaszt.

Dunlap és munkatársai a WO 90/13 549 közzétételi számú PCT szabadalmi bejelentésben, amelyet 1990. november 15-én tettek közzé, proteolitikus enzim inhibitorokként használható 2-helyettesített szacharinszármazékok sorozatát ismertetik.

Egy első anyagkompozíció szempontjából a találmány tárgyát az (I) általános képlettel jellemezhető vegyület képezi - a képletben

Rí jelentése hidrogén- vagy halogénatom, rövidszénláncú alkil-, perfluor-(rövidszénláncú alkil)-, perklór-(rövidszénláncú alkil)-, rövidszénláncú alkenil-. rövidszénláncú alkinil-, ciano-, amino-, (rövidszénláncú alkil)-amino-, di(rövidszénláncú alkil)amino-, rövidszénláncú alkoxi-, benzil-oxi-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil- vagy fenilcsoport; és

R₂ jelentése az 5-, 6- és 7-helyzetek bármelyikében vagy mindegyikében kötődő 1-3 helyettesítő, amelyek jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, cikloalkil-, amino-(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-, di(rövidszénláncú alki!)-amino-(rövidszénláncú alkil)-, hidroxi-(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkil)-, perfluor-(rövidszénláncú alkil)-, perklór-(rövidszénláncú alkil)-, forrni]-, ciano-, karboxi-, amino-karbonil-, R-oxikarbonil-, Β=Ν-, 1-(rövidszénláncú alkil)-2-pirrolil-, (rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-, perfluor-(rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-, perklór(rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-. nitro-, hidroxi-. R-karbonil-oxi-, rövidszénláncú alkoxi-, cikloalkoxi-. B=N-rövidszénláncú alkoxi- vagy hidroxi-(rövidszénláncú alkoxi)-csoport, polihidroxi-(rövidszénláncú alkoxi)-csoport vagy acetálja vagy ketálja, (rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-, poli(rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-, hidroxi-poli(rövidszénláncú alkilén-oxi)-, (rövidszénláncú alkoxi)-poli(rövidszénláncú alkilén-oxi)-, B=N-karbonil-oxi-, karboxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, R-oxi-karbonil-(rövidszénláncú alkoxi)-, metilén-dioxi-, R-tio-, R-szulfinil-, R-szulfonil-, perfluor-(rövidszénláncú alkil-szulfonil)-, perklór-(rövidszénláncú alkil)-szulfonil-, aminoszulfonil-, (rövidszénláncú alkil)-amino-szulfonil-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-szulfonil-csoport, vagy halogénatom, a fenti csoportokban R jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil- vagy fenil-(rövidszénláncú alkil)-csoport, ahol a fenilcsoport 1-3 helyettesítőt hordozhat, és a helyettesítők jelentése rövidszénláncú alkil-, B=N-karbonil-, B=N-, rövidszénláncú alkoxi-, B=N-rövidszénláncú alkoxi-csoport vagy halogénatom, és B=N- jelentése aminocsoport, (rövidszénláncú alkil)-amino-, di(rövidszénláncú alkil )-amino-, karboxi-(rövidszénláncú alkil)amino-, 1-pirrolidinil-, 1 -piperidinil-, 1-azetidinil-,

4-morfolinil-, 1-piperazinil-, 4-(rövidszénláncú alkil)-1-piperazinil-, 4-benzil-1-piperazinil- vagy 1imidazolil-csoport;

R₃ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy fenilcsoport;

X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, nitro-, rövidszénláncú alkil-, perfluor-(rövidszénláncú alkil)-, perklór-(rövidszénláncú alkil)-, fenil-, fenil-(rövidszénláncú alkil)-, fenil-karbonil-, piridil-(rövidszénláncú alkil)-, formil-, rövidszénláncú alkanoil-, karboxil-. (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-, amino-karbonil-, (rövidszénláncú alkil)-amino-karbonil-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-karbonil-, ciano-, B=N-, B=N-(rövidszénláncú alkil)-, B=N-(rövidszénláncú alkanoil)-, B=N-(rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi-, fenil-oxi-, B=N-(rövidszénláncú alkoxi)-, rövidszénláncú alkil-tio-, fenil-tio-, rövidszénláncú alkilszulfonil-, fenil-szulfonil- vagy B=N-szulfonil-csoport, ahol a fenilcsoport helyettesítő nélküli vagy 1-3 helyettesítőt hordoz, és a helyettesítők jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoport és halogénatom, és B=N- jelentése amino-, (rövidszénláncú alkil)-amino-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-, karboxi-(rövidszénláncú alkil)-amiηο-, 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil-, 1-azetidinil-, 4morfolinil-. 1-piperazinil-, 4-(rövidszénláncú alkil)-1-piperazinil-, 4-benzil-1-piperazinil- vagy 1imidazolil-csoport; és

-Y-jelentése a monociklusos vagy biciklusos, helyettesített vagy helyettesítő nélküli karbociklusos vagy heterogyűrűs-rendszer maradék atomjai; valamint a fenti vegyűletek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói, ha a vegyület bázikus funkciós csoporttal bír, vagy gyógyászati szempontból elfogadható bázisaddíciós sói, ha a vegyület savas funkciós csoporttal bír.

HU 211 286 A9

Az (I) általános képletű vegyületek a proteolitikus enzimek aktivitását gátolják, ezért degeneratív betegségek kezelésére alkalmasak.

Egy első anyagkompozíció szempontjából a találmány tárgyát képezik azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Y jelentése -CH₂)_m-, -C(=O)-, -(CH₂)_m-O-, -CHR-O-, -CR₂-O-,

-C[(CH₂)_n]-O-, C[CH₂CH₂N(R)CH₂CH₂)-O-, (CH₂)_m-N(R’)-, -CHR-N(R’)-, -CR₂-N(R’>-, -C(R’)=C(R’)-O-, -C(R’)=C(R’>-N(R’)-, -C(=O) -C(R)=C(R)~, -C(Z’)=C(Z’)-, C(Z’)=C(Z’>-O-, -C(Z’)=C(Z’)-N(R’)-, N(Z)-C(Z)=N- vagy -N=C(Z)-N(Z)-, ahol m értéke 1, 2, 3 vagy 4, n értéke 3, 4 vagy 5, az R helyettesítők azonosak vagy különbözőek, jelentésük rövidszénláncú alkil-, fenil- vagy fenil-(rövidszénláncú alkil)-csoport, R’ jelentése hidrogénatom vagy az R helyettesítőre megadott jelentések, R jelentése hidrogénatom vagy az R helyettesítőre megadott jelentések, vagy az R csoportok a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, furanocsoportot alkotnak, a Z’ csoportok a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, benzo-, furano-, pirido-, pirimidino- vagy piridazino-csoportot alkotnak, és a Z” csoportok a szén- vagy nitrogénatomokkal együtt, amelyhez kapcsolódnak, pirido-, pirimidino- vagy piridazinocsoportot alkotnak, ahol a fenil-, benzo-, furano-, pirido-, pirimidino- vagy piridazino-csoportok egy-három helyettesítőt hordozhatnak, amelyek jelentése rövidszénláncú alkil-, B=N-karbonil-, B=N-, rövidszénláncú alkoxi-, B=N-(rövidszénláncú alkoxi)-csoport és halogénatom, ahol B=N- jelentése amino-, (rövidszénláncú alkil)-amino-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-, karboxi-(rövidszénláncú alkil)-amino-, 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil-, Ι-azetidinil-, 4-morfoIiniI-, 1-piperazinil-, 4(rövidszénláncú alkil)-1-piperazinil-, 4-benzil-1-piperazinil- vagy 1-imidazolil-csoport.

Egy első eljárás szempontból a találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletű vegyületek előállítása, amely abban áll, hogy a megfelelő (II) általános képletű vegyületet - ahol Q jelentése klór- vagy brómatom - a megfelelő (III) általános képletű vegyülettel bázis jelenlétében, vagy a (III) általános képletű vegyület megfelelő bázikus sójával reagáltatjuk.

Egy második eljárás szempontból a találmány egy eljárás az ilyen kezelésre szoruló betegek degeneratív betegségeinek kezelésére, amely abban áll, hogy a betegnek egy (I) általános képletű vegyület proteolitikus enzimet gátló mennyiségét adagoljuk.

Egy második anyagkompozíció szempontjából a találmány tárgya egy a degeneratív betegségek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény, amely egy (I) általános képletű vegyület proteolitikus enzimet gátló koncentrációját és gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagot tartalmaz. Az (I) általános képletű vegyület (1) általános képletű részletét a továbbiakban -Z jellel jelöljük. Ennek megfelelően a (III) általános képletű vegyületet a H-O-Z általános képlettel írhatjuk le.

A szacharin kémiailag l,2-benzizotiazol-(lH)-3on-l,l-dioxid, és az (I) általános képletű vegyületek, amelyek a 2-[Z-Ó-CH(R₃)]-4-R)-(5,6 és/vagy 7)-R₂l,2-benzizotiazol-(lH)-3-on-l,l-dioxid képlettel írhatók le, 2-[Z-O-CH(R₃)]-4-R_r(5,6 és/vagy 7)-R₂-szacharinok.

Az (I)—(ΠΙ) általános képletű vegyületek esetén a „megfelelő” kifejezésen azt értjük, hogy az egyik képletben a meghatározott változók a másik képletben ugyanannak a változónak megfelelőek.

Az alábbi helyettesítők szénlánc része 1-10 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos, és egyenes vagy elágazó láncú: rövidszénláncú alkil-, perfluor-(rövidszénláncú alkil)-, perklór-(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-, (rövidszénláncú alkil)amino-, di(rövidszénláncú alkil)-amino- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, a (rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-csoport (rövidszénláncú alkil)-amino egysége, a di(rövidszénláncú alkil)-amino(rövidszénláncú alkil)-csoport (rövidszénláncú alkil)-amino egysége, a (rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkil)-csoport rövidszénláncú alkoxi egysége, a karboxi-(rövidszénláncú alkil)-amino-, 4-(rövidszénláncú alkil)-1-piperazinil-, 1-(rövidszénláncú alkil)-2-pirrolil-, (rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-, perfluor-(rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-, perklór-(rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-csoport, a (rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-csoport első rövidszénláncú alkoxi egysége, a poli(rövidszénláncú alkoxi)-rövidszénláncú alkoxi-csoport első rövidszénláncú alkoxi egysége, a (rövidszénláncú alkoxi)-poli(rövidszénláncú alkilén-oxi)-csoport rövidszénláncú alkoxi egysége, az R-oxi-karbonil-(rövidszénláncú alkoxi)-, perfluor-(rövidszénláncú alkil)-szulfonil-, perklór-(rövidszénláncú alkil)-szulfonil-, (rövidszénláncú alkil)-amino-szulfonil-, di(rövidszénláncú alkil)amino-szulfonil-, 4-(rövidszénIáncú alkil)-1-piperazinil-, fenil-(rövidszénláncú alkil)-, piridil-(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkil)-amino-karbonil-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-karbonil-, rövidszénláncú alkil-tio- és karboxi-(rövidszénláncú alkil)-amino-csoport.

A következő csoportok szénlánca 2-10 szénatomos, előnyösen 2-4 szénatomos, és egyenes vagy elágazó láncú: rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, amino-(rövidszénláncú alkil)-csoport, a (rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-csoport rövidszénláncú alkil egysége, a di(rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkii)-csoport rövidszénláncú alkil egysége, hidroxi-rövidszénláncú alkil-csoport, a (rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkilcsoport rövidszénláncú alkil egysége, a B=N-(rövidszénláncú alkoxi)-csoport rövidszénláncú alkoxi egysége, a hidroxi-(rövidszénláncú alkoxi)-csoport, a polihidroxi-(rövidszénláncú alkoxi)-csoport, a (rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-csoport második rövidszénláncú alkoxi egysége, a poli(rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-csoport második rövidszénláncú alkoxi egysége, a hidroxi-poli(rövidszénláncú alkilén-oxi)-csoport alkilén-oxi egysége, a (rövidszénláncú alkoxi)-poli(rövidszénláncú alkilén-oxi)csoport alkilén-oxi egysége, a rövidszénláncú alkanoil3

HU 211 286 A9 csoport, B=N-(rövidszénláncú alkil)-, B=N-(rövidszénláncú alkanoil)- és B=N-(rövidszénláncú alkoxi)karbonilcsoport. Az alkiléncsoport előnyösen 1,2-alkilén. A cikloalkil és cikloalkoxi-csoportok 3-6 gyűrű szénatomot tartalmaznak, és egy vagy több rövidszénláncú alkilcsoport helyettesítőt hordozhatnak. A halogénatom megjelölésen fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.

R] előnyős jelentése 2-4 szénatomos primer vagy szekunder alkilcsoport, vagy rövidszénláncú alkoxicsoport.

R₂ előnyős jelentése hidroxilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-, cikloalkoxi-, B=N-(rövidszénláncú alkoxi)-, hidroxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, polihidroxi(rövidszénláncú alkoxi)-csoport vagy ez utóbbi acetálja vagy ketálja, (rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-, poli(rövidszénláncú alkoxirövidszénláncú alkoxi)-, hidroxi-poli(rövidszénláncú alkilén-oxi)-, (rövidszénláncú alkoxi)-poli(rövidszénláncú alkilén-oxi)-, B=N-karbonil-oxi-, karboxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, R-oxi-karbonil-(rövidszénláncú alkoxi)-, metilén-dioxi- vagy di(rövidszénláncú alkil-foszfonil-oxi)-csoport, és ezen helyettesítők a metilén-dioxi helyettesítő kivételével előnyösen a 6-helyzetben kötődnek. A metiléndioxi helyettesítő az 5- és 6- vagy 6- és 7-helyzetekben kapcsolódik.

Az (I) általános képletű vegyületeknek a megfelelő (II) általános képletű vegyületből és a megfelelő (III) általános képletű vegyületből bázis jelenlétében történő előállításánál bázisként alkalmazhatunk minden olyan bázist, amely önmaga az adott reakciókörülmények között nem reagál, előnyösen alkálifém-karbonátot. alkálifém-alkoxidot, tri(rövidszénláncú alkil)amint tallium(I)-(rövidszénláncú alkoxid)-ot, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént vagy 7-metil-l,5,7-triazabiciklo[4.4.0]dec-5-ént alkalmazunk. Az alkalmazott reakciókörülmények mellett a bázis a (III) általános képletű vegyülettel bázikus sót képezhet, amely azután a (II) általános képletű vegyülettel reagál. A(III) általános képletű vegyület bázikus sója külön is elkészíthető, és ezután kondenzáltatható a (II) általános képletű vegyülettel, a (III) általános képletű vegyület bázikus sója előnyösen alkálifémsó, különösen előnyösen céziumsó vagy tallium(I)-só. A kondenzációs reakciót az adott reakciókörülmények mellett inért szerves oldószerben vagy ilyen szerves oldószerek elegyében hajtjuk végre, alkalmazhatunk például acetont, metil-etil-ketont, acetonitrilt, tetrahidrofuránt, dietil-étert, dimetil-formamidot, N-metil-pirrolidont, diklór-metánt, xilolt, toluolt, rövidszénláncú alkanolt vagy ezek elegyeit, a reagáltatást szobahőmérséklet és az oldószer vagy oldószerelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.

A (II) és (III) általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert módon, vagy az alábbiakban ismertetésre kerülő eljárásokkal előállíthatok.

Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben R₃ jelentése hidrogénatom, előállíthatjuk úgy, hogy a megfelelő rövidszénáncú alkil-2-amino-3,4vagy 5-R₂-6-R,-benzoát-észtert diazotáljuk, a kapott (rövidszénláncú alkil)-3-, -4- vagy -5-R₂-6-R_rbenzoát-észter-2-diazónium-sót kén-dioxiddal és réz(I)-kloriddal klór-szulfonilezzük, majd a kapott (rövidszénláncú alkil)-2-klór-szulfonil-3,4- vagy 5-R₂-6-R_rbenzoát-észtert ammóniával ciklizáljuk, így a megfelelő (IV) általános képletű vegyületet nyerjük, amelyet formaldehiddel hidroxi-metilezve a megfelelő 2-hidroximetil-4-R_]-(5,6 vagy 7)-R₂-szacharint nyerjük, ennek hidroxilcsoportját kloridra vagy bromidra cseréljük, például tionil-klorid, tionil-bromid, foszfor-triklorid vagy foszfor-tribromid alkalmazásával, így a megfelelő (II) általános képletű vegyületet nyerjük.

Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben R₃ jelentése hidrogénatom, és Q jelentése klóratom, ugyancsak előállíthatjuk egy lépésben a megfelelő (IV) általános képletű vegyületből formaldehiddel és klór-trimetil-szilánnal egy Lewis-sav, például ón(IV)-klorid jelenlétében végzett klór-metilezéssel.

Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben R₃ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, előállíthatjuk a megfelelő (IV) általános képletű vegyületek vinilezésével, amit a megfelelő helyettesített vagy helyettesítő nélküli (rövidszénláncú alkánsav)-vinilészterrel végzünk dinátrium-palládium-tetraklorid jelenlétében, majd a kapott 2-(helyettesített vagy helyettesít nélküli vinil)-4-R]-(5,6 vagy 7)-R₂-szacharint hidrogén-kloriddal kezeljük. A helyettesítő nélküli vinilacetát alkalmazásával például az olyan megfelelő (Π) általános képletű vegyületet nyerjük, amelyben R₃ jelentése metilcsoport.

Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben R₃ jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, előállíthatjuk a megfelelő (IV) általános képletű vegyület vagy bázikus sója (feniI-tio)-R₃-metilálásával, amit a megfelelő fenil-R₃-klór-metil-szulfiddal végzünk, így a megfelelő 2-(fenil-tio-R₃-metil)-4-R₁-(5,6 vagy 7)-R₂-szacharint nyerjük, ennek fenil-tio-csoportját klór- vagy brómatomra cseréljük például szulfurilklorid vagy szulfuril-bromid alkalmazásával.

A (IV) általános képletű vegyületek előállíthatok a megfelelő 2-R,-3,4- vagy 5-R₂-N,N-di-(rövidszénláncú alkil)-benzamidba lítium bevitelével (rövidszénláncú alkil)-lítiummal végzett reagáltatással, majd a kapott 2-R,-3,4- vagy 5-R₂-6-lítium-N,N-di(rövidszénláncú alkil)-benzamid aminoszulfonilezésével, amit kén-dioxiddal, majd hidroxil-amin-O-szulfonsavval vagy szulfuril-kloriddal, majd ezt követően ammóniával történő reagáltatással végzünk, és a kapott 2-R_r

3,4- vagy 5-R₂-6-amino-szulfonil-N,N-di(rövidszénláncú alkil)-benzamidot visszafolyató hűtő alatt ecetsavban forralva ciklizáljuk.

Azokat a (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben R[ jelentése 2-4 szénatomos primer vagy szekunder alkilcsoport, lítium bevitelével állíthatjuk elő az olyan megfelelő (IV) általános képletű vegyületből, amelyben R, jelentése metilcsoport. A reagáltatást (rövidszénláncú alkil)-lítium 2 mólekvivalens mennyiségének alkalmazásával inért oldószerben, például tetrahidrofuránban végezzük, majd a kapott 4-lítiummetil5,6 vagy 7-R₂-szacharint a megfelelő alkil-halogenid4

HU 211 286 A9 dél alkilezzük. Mindkét reakciót -80 °C és -50 C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az előzőekben említett 2-R_r3,4- vagy 5-R₂-N,N-di(rövidszénláncú alkil)benzamidot, amelyben R] jelentése 2-4 szénatomos primer vagy szekunder alkilcsoport, előállíthatjuk hasonló lítium bevitelből és alkilezésből álló reakciósorral, amelynél a megfelelő 2-metil-, etil- vagy propil3,4- vagy 5-R₂-N,N-di(rövidszénláncú alkil)-benzamid kiindulási anyagot alkalmazzuk.

Azokat a (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben R| jelentése 2-4 szénatomos primer vagy szekunder alkilcsoport, előállíthatjuk úgy is, hogy az R, helyettesítőt a szintézis egy korábbi szakaszában viszszük be. A megfelelő R_rkuprátnak 2-ciklohexenonhoz való konjugát-addíciója és a kapott réz-enolátnak metil-ciano-formiáttal Winkler és munkatársai eljárásával [Tetrahedron Letters, 1987, 1051; Journal of Organic Chemistry. 54, 4491 (1989)] végzett metoxi-karbonilálása a megfelelő 2-metoxi-karbonil-3-R|-ciklohexanont eredményezi, amelynek benzil-tiollal és savas agyaggal végzett enol-éterezése révén a megfelelő 6-R_r2benzil-tio-l-ciklohexénkarbonsav-metil-észter és 6-R,2-benzil-tio-3-ciklohexénkarbonsav-metil-észter elegyét nyerjük, ennek diklór-diciano-benzokinonnal történő aromatizálása révén nyerjük a megfelelő 2-R_r6benzil-tio-benzoesav-metil-észtert, amely terméket vizes ecetsavban klórral oxidációs-klórozásos-debenzilálásnak kitéve nyerjük a 2-R_r6-klór-szulfonil-benzoesav-metil-észtert, ezt ammóniával ciklizálva állítjuk elő a megfelelő (IV) általános képletű 4-R,-szacharint.

Bizonyos (IV) általános képletű vegyűletek előállítása szükségessé teszi a vegyület mindkét gyűrűjének felépítését. Például az olyan (IV) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Ri jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport, és R₂ jelentése hidroxilcsoport. 3,3-tio-bisz(propionsav)-at alakítunk tionil-kloriddal a megfelelő bisz(sav-klorid)-dá, amit benzilaminnal bisz(benzil-amid)-dá alakítunk, majd ebből szulfuril-kloriddal végzett ciklizálással nyerünk 5-klór2-benzil-2H-izotiazol-3-ont. Ezt 1 mólekvivalens persavval oxidálva 5-klór-2-benzíI-2H-izotiazoI-3-on-loxidot nyerünk, amelyet nyomás alatt 2-(rövidszénláncú alkoxi)-furánnal melegítve 4-(rövidszénláncú alkoxi)-7-hidroxi-2-benzil-l,2-benzotiazol-2H-3-on-l-oxidot nyerünk, amit 1 mólekvivalens persavval oxidálva a megfelelő 4-(rövidszénláncú alkoxi )-7-hidroxi-2benzil-l,2-benzizotiazol-2H-3-on-l,l-dioxidot nyerjük, ebből katalitikus hidrogénezéssel végzett debenzilezéssel állítjuk elő a megfelelő (IV) általános képletű

4-(rövidszénláncú alkoxi)-7-hidroxi-szacharint.

Egy így előállított a 4-(rövidszénláncú alkoxi)-7hidroxi-2-benzil-1,2-benzoizotiazol-2H-3-on-l-oxid rövidszénláncú alkil-halogeniddel vagy egy megfelelően helyettesített rövidszénláncú alkil-halogeniddel történő alkilezésével, ezt kővető oxidálással és debenzilezéssel hasonló módon a megfelelő (III) általános képletű 4-(rövidszénláncú alkoxi)-7-R₂-szacharint nyerjük, amelyben R₂ jelentése rövidszénláncú alkoxi-, cikloalkoxi-, B=N-(rövidszénláncú alkoxi)-, hidroxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, polihidroxi-(rövidszénláncú alkoxi)-csoport vagy annak acetálja vagy ketálja, (rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-, poli(rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-, hidroxipoli(rövidszénláncú alkilén-oxi)- vagy (rövidszénláncú alkoxi)-poli(rövidszénláncú alkilén-oxi)-csoport.

A gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sók bármely gyógyászati szempontból elfogadható savval alkotott addíciós sók lehetnek, de előnyös egy közönséges anion, például egy hidrogén-klorid-só. Ha a közönséges aniont tartalmazó só elfogadhatatlan, mert nem kristályosodik vagy nem kielégítően oldható vagy higroszkópos, egy kevésbé közönséges anionnal alkotott só, például metánszulfonát alkalmazható. Minden olyan esetben, ha azt emlősöknek kívánjuk adagolni, a savaddíciós só nem lehet toxikus, és nem ütközhet az (I) általános képletű szabad bázis forma elasztázgátló hatásával.

A gyógyászati szempontból elfogadható bázisaddíciós sók bármely gyógyászati szempontból elfogadható bázissal alkotott addíciós sók lehetnek, de előnyös egy közönséges kation, például nátrium- vagy káliumsó. Ha a közönséges kationt tartalmazó só elfogadhatatlan, mert nem kristályosodik vagy nem kielégítően oldható vagy higroszkópos, egy kevésbé közönséges kationnal alkotott só, például dietil-ammónium-só alkalmazható. Minden olyan esetben, ha azt emlősöknek kívánjuk adagolni, a bázisaddíciós só nem lehet toxikus, és nem ütközhet az (I) általános képletű szabad sav forma elasztázgátló hatásával.

Az alábbi referencia példákban és példákban a termékek szerkezetére a kiindulási anyagok ismert szerkezetéből és a preparatív reakciók sorából lehet következtetni. A kiindulási anyagok és termékek tisztításának ellenőrzése, tisztaságának meghatározása és szerkezetének megerősítése az olvadási tartomány (o. t.), az optikai forgatóképesség, elemanalízis, infravörös spektrum analízis, ultraibolya spektrum analízis, tömegspektrum analízis, magmágneses rezonancia spektrum analízis, gázkromatográfiás vizsgálat, oszlopkromatográfiás vizsgálat, nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat, közepes nyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat és/vagy vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján történik.

A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be a korlátozás szándéka nélkül.

2-Klór-metil-4-izopropil-szacharin előállítása

500 ml vízmentes éterben készült 2-izopropilbróm-benzol-oldathoz 0-5 ‘C hőmérsékleten, keverés mellett, nitrogéngáz atmoszférában, 10 perc alatt hozzáadunk 100 ml 2,5 mól/l-es n-butil-lítiumot. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, szobahőmérsékleten 6 órán át keveijük, majd -60 ’C hőmérsékletre hűtjük. Az elegy hőmérsékletét -50 'C-on tartva 20 perc alatt hozzáadjuk 34 g dietil-karbamil-klorid 50 ml vízmentes éterben készült oldatát. Ezután az elegyet 1 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 100 m vizel adunk hozzá, az éteres fázist 200 ml telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd lehajtjuk róla az étert. A

HU 211 286 A9 visszamaradó anyagot 80-90 °C/12,3 Pa mellett desztillálva 80%-os hozammal 44 g 2-izopropil-N,N-dietilbenzamidot nyerünk.

25,5 g Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametil-etilén-diamin 600 ml vízmentes éterben készült oldatához 170 ml, 1,3 mól/1es szek-butil-lítiumot adunk, és az elegyet nitrogéngáz atmoszférában -70 ’C hőmérsékletre hűtjük. Ezután 20 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 44 g 2-izopropilN,N-dietil-benzamid 300 ml vízmentes éterben készült oldatát. Az adagolás során az elegy hőmérsékletét -60 ’C értéken vagy az alatt tartjuk. Az adagolás befejeztével az elegyet -70 ’C-on 30 percig keverjük, majd 30 perc alatt -50 ’C hőmérsékletre hagyjuk melegedni, 10 percig -50 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd visszahűtjük -70 ’C-ra. Ezután az elegyhez 10 perc alatt pozitív nitrogéngáz nyomás mellett kanül csövön át hozzáadjuk 50 g kén-dioxid 50 ml vízmentes éterben készült, -60 ’C-ra előhűtött oldatát. A reakcióelegy hőmérsékletét az adagolás során -50 ’C alatt tartjuk. Szinte azonnal megjelenik fehér por formájában az aril-lítium-szulfinát csapadék. Az elegyet 1 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd folyamatos keverés mellett 15 perc alatt cseppenként hozzáadunk 54 g szulfuril-kloridot. Ezután az elegyet 0-5 ’C hőmérsékleten még 30 percig keverjük, a kapott fehér csapadékot kiszűrjük és 2 liter vízmentes éterrel mossuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva halványsárga olajat nyerünk, amelyet 150 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldatot 0 ’C hőmérsékletre hűtjük, és részletekben. 15 perc alatt hozzáadunk 60 ml 28%-os tömény vizes ammóniát. Az elegy hőmérsékletét az adagolás során 10 ’C értéken vagy ez alatt tartjuk. Az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd a tetrahidrofuránt és az ammónia feleslegét eltávolítjuk belőle, a visszamaradó anyagot 2 n hidrogén-kloriddal pH = 1-re savanyítjuk. A kapott fehér, szilárd anyagot kiszűrjük. 200 ml vízzel és 200 ml hexánnal mossuk, majd szárítjuk. így 90%-os hozammal 54 g 2-aminoszulfonil-6-izopropil-N,N-dietil-benzamidot nyerünk.

g 2-amino-szulfonil-6-izopropil-N.N-dietil-benzamid 400 ml ecetsavban készült oldatát 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az oldatról az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó olajos anyagot 500 ml vízben oldjuk, és pH-ját 2 n hidrogén-kloriddal 1-re állítjuk be. A kapott nyersterméket kiszűrjük, 300 ml vízzel mossuk, majd 60 ’C hőmérsékleten vákuumban 18 órán át szárítjuk. Éter és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 90%-os hozammal 40 g 4-izopropilszacharint nyerünk, amelynek olvadáspontja 177 ’C.

37,9 g 4-izopropil-szacharin, 33,3 g fenil-klór-metil-szulfid, 5,4 g tetrabutil-ammónium-bromid és 200 ml toluol elegyét visszafolyató hűtő alatt 24 órán át forraljuk, majd az illékony anyagokat lepároljuk róla. A visszamaradó anyagot 485 g töltetű szilikagél oszlopon kromatografáljuk. majd először hexánnal, utána hexán és diklór-metán 1:1 arányú elegyével, majd diklór-metánnal eluáljuk. így 92%-os hozammal

53.5 g 2-fenil-tio-metil-4-izopropil-szacharinl nyerünk halványsárga olaj formájában.

53,5 g 2-fenil-tio-metil-4-izopropil-szacharint, 40 ml, 67,2 g szulfuril-kloridot és 250 ml diklór-metánt szobahőmérsékleten keveréssel elegyítünk. Az elegyben enyhén exoterm reakció megy végbe, az elegyet 17 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az illékony anyagokat lehajtjuk róla. A visszamaradó anyagot hexánból kristályosítjuk, három hozadékot nyerünk, ezek tömege és olvadási tartománya: 33,65 g, 101-102 ’C; 3,45 g, 100-101 ’C; 0,45 g, 99-100 ’C; az összhozam 91 %, 38,55 g. A három hozadékot egyesítjük, és 30 ml izopropilalkohol és 270 ml ciklohexán elegyéből átkristályosítjuk. így két hozadék 2-klór-metil-4-izopropil-szacharint nyerünk, az első 33,5 g, olvadási tartománya 101-102,5 ’C, a második 2,65 g, olvadási tartománya 100-101 ’C.

2-Klór-metil-4-izopmpil-6-metoxi-szacharin előállítása

300 ml N.N.N'.N'-tetrametil-etilén-diamin 4 liter vízmentes éterben készült oldatához 4 liter 1,3 mól/l-es szek-butil-lítiumot adunk, és az elegyet nitrogéngáz atmoszférában -70 ’C-ra hűtjük. 454,2 g 2-izopropil-4metoxi-N,N-dietil-benzamid 300 ml vízmentes éterben készült oldatát a fenti elegyhez csepegtetjük 30 perc alatt. Az elegy hőmérsékletét az adagolás során -60 ’C hőmérsékleten vagy ez alatt tartjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet -70 ’C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd hagyjuk -50 ’C hőmérsékletre melegedni, ezen a hőmérsékleten tartjuk 30 percig, majd ismét visszahűtjük -70 ’C-ra. Az elegyhez pozitív nitrogéngáz nyomás alatt kanülcsövön át 20 perc alatt hozzáadjuk 200 g kén-dioxid 200 ml vízmentes éterben készült, -40 ’C-ra előhűtött oldatát. A reakcióelegy hőmérsékletét az adagolás során -40 ’C alatt tartjuk. Szinte azonnal kiválik egy fehér, porszerű aril-lítium-szulfinát csapadék. Az adagolás befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd -5 ’C hőmérsékletre hűtjük. Folyamatos keverés mellett, 15 perc alatt, az elegy hőmérsékletét 10 ’C alatt tartva 190 ml szulfuril-kloridot csepegtetünk hozzá. Az elegyet további 30 percen át 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten keverjük, a kapott fehér csapadékot kiszűrjük, és 2 liter vízmentes éterrel mossuk. Ezután az oldószert légköri nyomáson eltávolítjuk, a kapott sötét színű olajat 1,4 liter tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldatot -10 ’C hőmérsékletre hűtjük és részletekben, 15 perc alatt 540 ml 28%os tömény vizes ammóniát adunk hozzá. Az elegy hőmérsékletét az adagolás teljes ideje alatt 15 ’C hőmérsékleten vagy ez alatt tartjuk. Ezután az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, a tetrahidrofuránt és az ammónia feleslegét vákuumban eltávolítjuk, majd a kapott sötét olajat 6,0 liter vízzel meghígítjuk és 3 n hidrogén-kloriddal pH = 1-re savanyítjuk. A kapott halványsárga szilárd anyagot kiszűrjük, 800 ml vízzel mossuk, 60 ’C hőmérsékleten vákuumban 18 órán át szárítjuk, majd 800 ml etil-acetát és 3 liter hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 72%-os hozammal 429 g 2-amino-szulfonil-6-izopropil-4-metoxi-N,N-dietil-b enzamidot nyerünk, amelynek olvadáspontja 122— 125’C.

HU 211 286 A9

429,6 g 2-amino-szulfonil-6-izopropil-4-metoxiN,N-dietilbenzamid 1,5 liter ecetsavban készült oldatát 20 órán át visszafolyató hűtó alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az oldatról az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó olajos anyagot 6 liter vízben oldjuk, az oldatot 6 n hidrogén-kloriddal pH = 1-re állítjuk be. A nyersterméket kiszűrjük, 2 liter vízzel mossuk, 60 ’C hőmérsékleten vákuumban 18 órán át szárítjuk, majd etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 91 %-os hozammal 303 g 4-izopropil -6-metoxi-szacharint nyerünk.

g paraformaldehid és 86,4 g klór-trimetil-szilán 200 ml 1,2-diklór-etánban készült szuszpenziójához 0,8 ml száraz ón(IV)-kloridot adunk, és a kapott oldatot gőzfürdőn 1 órán át keverjük. A kapott tiszta oldathoz 51,4 g 4-izopropil-6-metoxi-szacharint adunk, az elegyet visszafolyató hűtő alatt 18 órán át forraljuk, szobahőmérsékletre hűtjük, majd vízbe öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, 50 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A viszszamaradó anyagot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. így 87%-os hozammal 57 g 2-klórmetil-4-izopropil-6-metoxi-szacharint nyerünk, amelynek olvadáspontja 151 ’C.

A következő példák az (I) általános képletű vegyületek előállítását mutatják be.

1A példa (V) képletű vegyület

0,22 g tetronsav 5 ml dimetil-formamidban készült oldatát hozzáadjuk 0,10 g, 60%-os ásványolajos diszperzió formájú, nátrium-hidrid 4 ml dimetil-formamidban készült szuszpenziójához, az adagolást nitrogéngáz atmoszférában, keverés mellett, jéghűtőben történő hűtéssel végezzük. Az adagolás befejeztével a jégfürdőt eltávolítjuk, a keverést még 15 percig folytatjuk, majd az elegyhez cseppenként hozzáadjuk 0,547 g 2-klórmetil-4-izopropil-szacharin 10 ml dimetil-formamidban készült oldatát, és a keverést 2,5 napon át folytatjuk, majd az elegyet vízbe öntjük. A kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldatról az etil-acetátot lehajtjuk. A kapott 0,60 g színtelen, szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk, így 51 %-os hozammal 0,34 g 2-[(2,5-dihidro-5-oxo-3-furanil)-oxi-metil]-4izopropil-szacharinl nyerünk, amelynek olvadási tartománya 174-175 ’C.

1B-1R. példák

Az előzőekben az 1A példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő az I. táblázatban ismertetett vegyületeket 2-klór-metil-4-izopropil-szacharinból vagy 2klór-metil-4-izopropil-6-metoxi-szacharinból, és a megfelelő (III) általános képletű (H-O-Z) vegyületből.

I. táblázat (VI) általános képletű vegyületek

Példa		-Z	Hozam (%) Olvadási tartomány (’C) Átkristályosító oldószer
, IB.	H	(2) képletű csoport	40 229-230 etil-acetát
IC.	H	(3) képletű csoport	51 185-188 etanol
ÍD.	H	(4) képletű csoport	58 188-189,5 etanol-hexán
lE.	H	(5) képletű csoport	13 204-207 etanol
1F.	H	(6) képletű csoport	18 178-189,5 izopropil-alkohol
1G.	CH₃O-	(4) képletű csoport	50 172,5-174 etil-acetát
ÍH.	ch₃o-	(5) képletű csoport	24 175-177 etanol
II.	ch₃o-	(8) képletű csoport	42 165,5-157,5 etil-acetát
IJ.	ch₃o-	(9) képletű csoport	34 168-170 etil-acetát

HU 211 286 A9

Példa	^R2	-z	Hozam (%) Olvadási tartomány (’C) Átkristályosító oldószer
1K.	CH,O-	(10) képletű csoport	47 126,5-128,5 etil-acetát
IL.	CH,O-	(2) képletű csoport	39 261,5-263 etil-acetát
IM*	CH₃O-	(11) képletű csoport	6 129-131 etil-acetát-ciklohexán
IN.	CH,O-	(12) képletű csoport	33 195-196,5 etil-acetát
10.	CH,O-	(13) képletű csoport	48 136,5-137,5 szén-tetraklorid
IP	CH3O-	(14) képletű csoport	8 145-147 etil-acetát-ciklohexán
]Q.	CH_?O-	(15) képletű csoport	32 115-117 szén-tetraklorid
ÍR. 1	CH3O-	(16) képletű csoport	29 149,5-150,5 szén-tetraklorid

” Az IM példában a (I) általános képletű vegyület mellett 2-(l-metil-2.6-dioxociklohexil)-inetil-4-izopropil-6-metoxi-szacharint is nyerünk 387-os hozammal Ennek a vegyületnek az olvadási tartománya etil-acetátból történő kristályosítás mellett 159.5-161.5 C.

2. példa (VII) képletű vegyület

1.44 g 4-hidroxi-l-metil-karbosztirilt 0,36 g 60%os olajos diszperzió formájában lévő, nátrium-hidrid dimetil-formamidban készült szuszpenziójához adunk keverés mellett. Az elegyet további keverés közben 3/4 órán át 100 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékleten fél órán át ultrahanggal kezeljük. Ezután

1,83 g 2-klór-metil-4-izopropil-6-metoxi-szacharint adunk hozzá, a kapott elegyet folyamatos keverés mellett 2 órán át 100 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd 300 ml vízbe öntjük. 25 ml 1 n hidrogén-kloridot adunk hozzá, és az elegyet kloroformmal extraháljuk, a kloroformos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd lehajtjuk róla a kloroformot. A kapott 3,3 g szilárd anyagot szilikagélen flash kromatográfiás eljárással kezeljük etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyének eluensként történő alkalmazásával. A 28%-os hozammal kapott 0.7 szilárd anyagot 90%-os etanolból átkristályosítva 15%-os hozammal 0,39 g sárga, szilárd 2-(l metil-karbosztiril-4-il)-oxi-metil-4-izopropil-6-metoxiszacharint nyerünk. A termék olvadási tartománya 198-200’C.

3Λ. példa (Vili) képletű vegyület

0,52 g 3-acetil-4-hidroxi-l-fenil-karbosztiril. 0,28 g kálium-karbonát és 7 ml dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük. Az elegyhez 0.71 g 2-klór-metil-4-izopropil-6-metoxi-szacharint adunk, majd 1 órán át 40 ’C hőmérsékleten ultrahanggal kezeljük, ezután szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat tanúsága szerint a fentinél hosszabb ultrahangos kezelés nem változ35 tatott a reakció lejátszódásának mértékén. A reakcióelegyet vízbe öntjük, az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos extraktumot szárítjuk, majd lehajtjuk róla az etil-acetátot. A visszamaradó 0,5 g anyagot közepes nyomású folyadékkromatográfiás eljárással szilikagélen tisz40 títjuk, eluensként etil-acetát és hexán 3:7 arányú elegyét alkalmazzuk. A terméket metanolból átkristályosítva 24%-os hozammal 0,24 g 2-(l-fenil-3-acetil-karbosztiril4-il)-oxi-metil-4-izopropil-6-metoxi-szacharint nyerünk, amelynek olvadási tartománya 210-212 ’C.

3B. példa (IX) képletű vegyület

A fenti 3A példában leírt eljáráshoz hasonlóan 0,63 g 3-acetil-4-hidroxi-l-metil-karbosztirilt 1,10 g 250 klór-metil-4-izopropil-6-metoxi-szacharinnal kondenzálunk, és a terméket metanol és éter elegyéből történő kristályosítással tisztítjuk. így 20%-os hozammal 0,28 g 2-(l-metil-3-acetil-karbosztiril-4-il)-oxi-metil4-izopropil-6-metoxi-szacharint nyerünk piszkosfehér por formájában. A termék olvadási tartománya 194196 ’C.

4A. példa (X) képletű vegyület

0,88 g 3-fenil-2(5H)-furanon 15 ml metanolban ké8

HU 211 286 A9 szült oldatához 0,82 g cézium-karbonátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd lehajtjuk róla a metanolt. A visszamaradó anyagot 15 ml dimetil-formamidban oldjuk, és 1,52 g 2-klórmetil-4-izopropil-6-metoxi-szacharint adunk hozzá, majd az elegyet szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük. Ezután 4,4 g szilikagélt adunk hozzá, az illékony anyagokat vákuumban lehajtjuk róla, a visszamaradó anyagot szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 3:7 arányú elegyét alkalmazzuk. A terméket etanol és éter elegyéből átkristályosítva 20%-os hozammal 0,45 g 2-(2,5dihidro-2-oxo-3-feniI-furán-4-iI)-oxi-metil-4-izopropil-6-metoxi-szacharint nyerünk színtelen, szilárd anyag formájában. A kapott tennék olvadási tartománya 180-182’C.

4B-4G. példák

A 4A példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő a II. táblázatban bemutatott vegyületeket 2-klór-metil4-izopropil-6-metoxi-szacharinból és a megfelelő (III) általános képletű vegyületből (H-O-Z).

II. táblázat (X!) általános képletű vegyületek

Példa	-Z	Hozam (%) Olvadási tartomány (’C) Átkristályosító oldószer
4B.	(17) képletű csoport	46 204-206 diklór-metán-éter
4C.	(18) képletű csoport	61 173-176 metanol
4D.	(19) képletű csoport	9 225-227metanol/di- klór-metán
4E.	(20) képletű csoport	58 141-142,5 nincs
4F.	(21) képletű csoport	51 85-87 nincs
4G.	(22) képletű csoport	19 83-88 nincs

5. példa (XII) képletű vegyület

0,6 g 3-(4-morfolinil-metil)-pirido[ 1,2-a]pirimidin2,4-dion-hidrogén-klorid és 0,49 g kálium-terc-butoxid 20 ml dimetil-formamidban készült elegyét szobahőmérsékleten 5 percig kevetjük. Az elegyhez 0,61 g

2-klór-metil-4-izopropil-6-metoxi-szacharint adunk, és a keverést szobahőmérsékleten 1 órán át folytatjuk. Az elegyet ezután 50 ml vízzel meghígítjuk, és 3x200 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az illő anyagokat lepároljuk róla, a lepárlást nagy vákuumban fejezzük be. A 780 mg nyersterméket 0,65 g, egy másik, azonos léptékű műveletből származó nyerstermékkel egyesítjük, az utóbbinál a kálium-terc-butoxid helyett 0,19 g, 60%-os ásványolajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidridet alkalmazunk, és a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiás eljárással végezzük, eluensként diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyének alkalmazásával. így 23%-os hozammal 500 mg

2- {3-(4-morfolinil-metil)-4-oxo-4H-pirido[ 1,2-a]piri midin-2-il}-oxi-metil-4-izopropil-6-metoxi-szacharint nyerünk, amelynek egy részét etanolból átkristályosítjuk (a tennék olvadási tartománya 177-180 ’C).

6. példa (XIII) képletű vegyület

0,182 g 2-hidroxi-3,5,6-trimetil-l,4-kinon és 0,18 g metil-triazabiciklodecén 20 ml acetonitrilben készült oldatához szobahőmérsékleten, keverés mellett hozzáadunk 0,34 g 2-klór-metil-4-izopropil-6-metoxi-szacharint. A keverést szobahőmérséldeten még 24 órán át végezzük, majd a sötét színű oldatot néhány csepp hidrogén-kloridot tartalmazó jeges vízbe öntjük. A kapott cserszínű szilárd anyagot először szilikagél oszlopon végzett kromatografálással, majd forró etanolból történő átkristályosítással tisztítjuk. így 12,7%-os hozammal 60 mg 2-(3,5,6-trimetil-l,4-dioxo-2,5-ciklohexadien-2-il)-oxi-metil-4-izopropil-6-metoxi-szacharint nyerünk. A tennék olvadási tartománya 164-166 ’C.

7. példa (XIV) képletű vegyület

0,39 g 4,7-dimetoxi-5-acetil-6-hidroxi-benzofurán és 0,28 g metil-triazabiciklodecén 20 ml acetonitrilben készült oldatához keverés mellett, szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,5 g 2-klór-metil-4-izopropil-6-metoxiszacharint. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Mivel a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat reagálatlan 4,7-dimetoxi-5-acetil-6-hidroxi-benzofurán jelenlétét mutatta ki, az elegyhez további 2-klórmetil-4-izopropil-6-metoxi-szacharint és egy csepp bázist adunk, és a keverést összesen 24 óráig folytatjuk, majd a reakcióelegyet hidrogén-kloridot tartalmazó jeges vízbe öntjük. A kapott aranyszínű szilárd anyagot diklór-metán eluens alkalmazásával részlegesen tisztítjuk. A reakciót megismételjük szobahőmérséklet helyett 35-40 ’C hőmérsékleten éjszakán át végzett keveréssel. A terméket, és az első reakció részlegesen tisztított termékét egyesítjük, és szilikagél oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk. így 24%-os hozammal 0,4 g 2-(4,7-dimetoxi-5-acetil-benzofurán-6-il)-oximetil-4-izopropil-6-metoxi-szacharint nyerünk.

0,98 g tricérium-tetraammónium-hexanitrát 3 ml vízben készült oldatát cseppenként hozzáadjuk 0,3 g

2-(4,7-dimetoxi-5-acetiI-benzofurán-6-tI)-oxi-metil-4izopropil-6-metoxi-szacharin 5 ml acetonitrilben készült oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A kapott aranyszínű szilárd anyagot gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélen, eluensként diklór-metán

HU 211 286 A9 értéket a k_in = k^/fl] egyenletből nyerjük, ahol [I] jelentése az inhibitor koncentrációja. Hasonló módon határozható meg a k,_e érték és a KJ konstans ezután a

KJ = ^1ς_η egyenletből nyerhető.

A ΠΙ. táblázatban bemutatott eredményeket a példák szerinti (I) általános képletű vegyületekre nyertük.

és éter 95:5 arányú elegyét alkalmazva, majd etanolból, ultrahangos kezeléssel végzett kristályosítást végzünk. így 46,6%-os hozammal 0,13 g 2-(5-acetil-4,7dihidro-4,7-dioxo-benzofurán-6-il)-oxi-metil-4-izopropil-6-metoxi-szacharint nyerünk, amelynek olvadási tartománya 193-195 ’C (bomlik).

További olyan (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyekben Z helyettesítő jelentése bármely az előbbi 1-7. példák valamelyikében leírt egység, és R, jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, npropil-, 2-butil-, dimetil-amino-, metoxi-, etoxi- vagy izopropoxicsoport, és R₂ jelentése hidrogénatom, Ίmetil-, 6-(4-metil-l-piperazinil)-, 6-(l-metil-2-pirrolil)-, 6-dimetil-amino-, 5-nitro-, 6-nitro-, 6-hidroxi-, 7hidroxi-, 5-metoxi-, 7-metoxi-, 5,6-dimetoxi-, 5,7-dimetoxi-, 6,7-dimetoxi-, 6-etoxi-, 6-izopropoxi-, 6-ciklobutil-oxi-, 6-[2-(4-morfolinil)-etoxi]-, 6-[(2,3-dihidroxi)-propoxi]-, 6-[(2,3-propilén-dioxi)-propoxi]-, 6[2,3-dimetoxi-propoxi]-, 6-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-,

7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-, 7-karboxi-metoxi-, 6metoxi-karbonil-metoxi-, 6-(terc-butoxi-karbonil)-metoxi-. 6-benzil-oxi-karbonil-metoxi-, 7-(terc-butoxikarbonib-metoxi-. 7-dimetil-amino-karbonil-oxi-, 6,7metilén-dioxi-, 6-fluor-, 7-klór-, 6-(n-propil)-7-metoxi-,

6-metil-5.7-dimetoxi-, 5-hidroxi-6-metoxi- vagy 6-dimetil-amino-7-klór-csoport.

Amint azt az előzőekben már ismertettük, az (I) általános képletű vegyületek proteolitikus enzimek aktivitását gátolják, és degeneratív megbetegedések kezelésében hasznosak. Közelebbről, gátolják a humán leukocita elasztázt és a kimotripszinszerű enzimeket, és hasznosak emfizéma, reumatoid artritisz, pankreatitisz, cisztás fibrózis, krónikus bronchitisz esetén, felnőttkori légzési nehézség szindrómánál, gyulladásos bélmegbetegedésnél, pszoriázisnál, pemphigusszerű rendellenességnél és α-1-antitripszin-hiánynál. Az alkalmazhatóságot in vitro vizsgálatban mutattuk ki az (I) általános képletű vegyületek humán leukocita elasztázt gátló hatása alapján.

A humán leukocita elasztáz inhibitor komplex inhibíciós konstansának (KJ meghatározási módját [a Cha, Biochemical Pharmacology 24, 2177-2185 (1975) szakirodalmi helyen] ismertették „valódi reverzibilis inhibíciós konstansokra”, általában kompetitív inhibitorokra vonatkozóan. Az (I) általános képletű vegyületek nem képeznek valódi reverzibilis inhibitor komplexeket, inkább bizonyos mértékig az enzimek használják fel ezeket. Ezért inkább a KJ értéket határozzuk meg, amelyet úgy definiálunk, mint az enzim reaktiválás sebessége/az enzim inaktiválás sebessége (k^/k,,,). A k_rc és k_in értékeket mérjük, és ezekből számítjuk a K,* konstanst.

A k,_n értéket úgy határozzuk meg, hogy az enzim alikvot részének enzimaktivitását mérjük a vizsgálandó vegyület (inhibitor) adagolása után az idő függvényében. Az enzimaktivitás logaritmusának az idő függvényében való grafikus ábrázolásával egy észlelt (obszervált) inaktiválási sebességet (k_obs) nyerünk a k_obs= In 2/i|/i egyenlet alapján, ahol t_(/2 az az idő, amely az enzimaktivitás 50%-os csökkenéséhez szükséges. A k,_n

III. táblázat

Humán leukocita elasztáz gátlása

Előállítási példa szerinti vegyület	kJ (nmól/1)
1A.	0,4
1B.	0,22
IC.	0,7
1D.	0,25
1E.	0,035
if.	0,22
1G.	0,05
IH.	0,027
11.	0,25
ÍJ.	0,85
1K.	0,013
IL.	0,10 0,09
1M.	0,18
IN.	0,052
1O.	0,016
IP.	0,041
IQ.	0,06
ÍR.	0,038
2	0,5
3A.	0,43
3B.	0,27
4A.	0,025
4B	0,9
4C	0,078
4D.	0,066
4E	0,093
5.	0,23
6.	0,92
7.	17

Az (I) általános képletű vegyület proteolitikus enzimet gátló mennyisége a humán leukocita elasztáz gátlást vizsgálat eredményeiből becsülhető meg, és továbbá változtatható az adott beteg esetén a beteg állapotától, az adagolás módjától, a kezelés időtartamától és a beteg reakciójától függően. így az (I) általános képletű vegyület hatásos dózisának megállapítása az orvos feladata, aki minden befolyásoló tényező figyelembevételével, és a beteg ismeretében legjobb ítélő képességével tudja megállapítani a szükséges dózist.

Az (1) általános képletű vegyületek gyógyászati célra

HU 211 286 A9 orális, parenterális vagy aeroszol-inhalálásos adagolás útján beadható készítményekké alakíthatók, amely készítmények lehetnek szilárdak vagy folyékonyak, ezen belül például tabletták, kapszulák, oldatok, szuszpenziók és emulziók, amelyek egy vagy több megfelelő segédanyagot tartalmaznak. Orális adagolásra előnyösek a szilárd egységdózis készítmények, így a tabletták vagy kapszulák. Eme a célra segédanyagokként alkalmazhatunk például a kalcium-karbonát, keményítő, laktóz, talkum, magnézium-sztearát és akácmézga segédanyagok közül egyet vagy többet. A készítményeket a gyógyszerkészítési technológiában szokásos módon állítjuk elő.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Egy (I) általános képletü vegyület, ahol

R] jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport; és

R₂ jelentése az 5-, 6- és 7-helyzetek bármelyikében vagy mindegyikében kötődő 1-3 helyettesítő, amelyek jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-( 1-6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkoxi)-(l-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxi-(l-6 szénatomos alkoxi)- vagy (Ιό szénatomos alkoxi)-(l-6 szénatomos alkoxi)-csoport;

R₃ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy fenilcsoport;

X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, fenil-(l—6 szénatomos alkil)-, fenil-karbonil-, 1-6 szénatomos aíkanoil-, B=N-, B=N-(l-6 szénatomos alkil)-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy fenil-oxi-csoport, ahol a fenilcsoport helyettesítő nélküli vagy 1-3 helyettesítőt hordoz, és a helyettesítő jelentése 1-6 szénatomos alkil-. 1-6 szénatomos alkoxi-csoport és halogénatom, és B=N-jelentése 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil vagy 4-morfolinil-csoport; és

-Y- jelentése a monociklusos vagy biciklusos, helyettesített vagy helyettesítő nélküli 5- vagy 6-tagú karbociklusos vagy 5-, 6-, 9- vagy 10-tagú heterogyűrűs rendszer maradék atomjai; ahol a heterogyűrűs rendszer 1 vagy 2 azonos vagy különböző heteroatomot tartalmaz, amely nitrogén vagy oxigén lehet;

valamint a fenti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sói, ha a vegyület bázikus funkciós csoporttal bír, vagy gyógyászati szempontból elfogadható bázis addíciós sói, ha a vegyület savas funkciós csoporttal bír.
2. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben

Y jelentése -(CH₂)_m-, -<CH₂)_ni-O-, -CHR-O-, -CR₂-O- _(CH₂)_m-N(R’)- -C(R')=C(R')-O-,

-C(R’ )=C(R’ )-N(R’)-. -C(=O)-C(R)=C(R)-,

C(Z’)=C(Z’)-O-, -C(Z’)=C(Z’)-N(R’)- vagy -N=C(Z) -N(Z) -, ahol m értéke 1, 2, 3 vagy 4, az R helyettesítők azonosak vagy különbözőek, jelentésük

1-6 szénatomos alkil-, fenil- vagy fenil-(l-6 szénatomos alkilj-csoport, R' jelentése hidrogénatom vagy R, R jelentése hidrogénatom vagy R, vagy az R csoportok a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, furanocsoportot alkotnak, a Z' csoportok a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, benzovagy piridocsoportot alkotnak, és a Z csoportok a szén- vagy nitrogénatomokkal együtt, amelyhez kapcsolódnak, piridocsoportot alkotnak.
3. Egy a 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben R, jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, R₃jelentése hidrogénatom és X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, fenil-(l—6 szénatomos alkil)-, fenil-karbonil-, 1-6 szénatomos alkanoil-, B=N-, B=N-(l-6 szénatomos alkil)-vagy fenil-oxi-csoport.
4. Egy a 3. igénypont szerinti vegyület, amelyben Rí jelentése izopropilcsoport, R₂ jelentése hidrogénatom vagy 6-metoxicsoport, és X jelentése hidrogénvagy klóratom, metil-, fenil-, fenil-metil-, fenil-karbonil-, acetil-, 1 -piperidinil-, 4-morfolinil-metil- vagy fenil-oxi-csoport.
5. Egy a 4. igénypont szerinti (VI) általános képletü vegyület, amelyben R₂ jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport és Z jelentése (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (20), (21), (22), (23), (24), (25), (26) vagy (27) képletü csoport.
6. Eljárás egy az 1. igénypont szerinti vegyület elállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (Π) általános képletü vegyületet - ahol Q jelentése klórvagy brómatom - a megfelelő (III) általános képletü vegyülettel egy bázis jelenlétében vagy a (ΙΠ) általános képletü vegyület bázisos sójával reagáltatjuk.
7. Eljárás egy a 2. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyület előállítására, ahol -Y- jelentése -C(=O)-C(R)=C(R)-, és az R csoportok a szénatomokkal együtt, amelyhez kapcsolódnak, furanocsoportot alkotnak, és X jelentése 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő 2-[4,7-dimetoxi-5-(l-6 szénatomos alkanoil)-benzofurán-6-il]oxi-R₃-metil-4-R,-5-, -6- vagy -7-R₂-szacharint egy cériumsóval oxidáljuk.
8. Egy gyógyászati készítmény degeneratív betegségek kezelésére való alkalmazásra, azzal jellemezve, hogy az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület proteolitikus enzimet gátló koncentrációját és egy gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagot tartalmaz.
9. Egy 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület degeneratív betegségek ilyen kezelésre szoruló betegben való kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.