KR100282153B1

KR100282153B1 - 3-알킬피롤록3,2-씨퀴놀린유도체

Info

Publication number: KR100282153B1
Application number: KR1019980026506A
Authority: KR
Inventors: 최중권; 염을균; 김성수; 강승규; 천혜경; 김효정
Original assignee: 김충섭; 한국화학연구소
Priority date: 1997-07-02
Filing date: 1998-07-02
Publication date: 2001-02-15
Also published as: KR19990013521A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 3-알킬피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체, 약학적으로 허용되는 그의 염, 그들의 제조방법 및 위궤양 치료제용 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 3-알킬피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체와 그의 염은 포유동물의 위산분비를 억제하는 작용을 가지므로 위궤양 치료제로 유용하게 사용할 수 있다.

(상기 R, R₁, R₂및 Ar은 명세서에 기재된 바와 같다.)

Description

3-알킬피롤로[3,2-ｃ]퀴놀린 유도체

본 발명은 화학식 1로 표시되는 3-알킬피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체, 약학적으로 허용되는 그의 염, 그들의 제조방법 및 위궤양 치료제용 제약 조성물에 관한 것이다.

더욱 상세하게는, 본 발명은 포유동물의 위산분비를 억제하는 작용을 가진 3-알킬피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체 및 그의 염, 그들의 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명의 퀴놀린 유도체를 유효성분으로 하는 제약 조성물은 위산분비 억제제, 위궤양 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.

화학식 1

상기식에서,

R은 C_1-4의 알킬기로서 히드록시, C_1-4의 알콕시카르보닐, C_1-4의 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알데히드, C_1-4의 알콕시, 아미노, 아미노알콜, 카르복시 또는 할로겐으로 치환될 수 있으며,

R₁은 수소, C_1-6의 알킬, 페닐, 히드록시메틸, 할로겐, C_1-6의 알킬티오, C_1-6의 알콕시 또는 히드록시로 치환되거나 치환되지 않은 C_1-8의 아미노이며,

R₂는 수소, C_1-6의 알킬, 히드록시 또는 불소로 치환되거나 치환되지 않은 C_1-6의 알콕시, 히드록시, 히드록시메틸 또는 C_1-8의 아미노이며,

Ar은 수소, 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C_1-6의 알킬, 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C_1-6의 할로알콕시, C_1-6의알킬티오, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 히드록시 등으로 치환된 페닐 또는 벤질을 나타낸다.

지금까지 위산분비 억제제로는 오메프라졸(Omeprazole)로 대표되는 피리딘을 포함하는 벤즈이미다졸 유도체들이 널리 사용되어 왔다. 피리딘을 포함하는 벤즈이미다졸 유도체는 위산분비를 억제하는 탁월한 약효를 나타내지만, 비가역적인 작용기전을 가지고 있어 장기간 투여하는 경우 약물이 체내에 축적되어 투약을 중단하여도 약효가 지속되거나, 투약에 의해 위벽이 두꺼워지는 등의 부작용이 나타나는 문제점이 보고되고 있다.

한편, 퀴놀린 유도체는 포유동물에서 위산분비를 억제하는 작용을 나타내는 것으로 알려져, 현재 이를 가역적 위산분비억제제로 개발하려는 많은 시도들이 이루어지고 있다 [유럽 특허출원 제 87-307824.0호: 미국특허 5,362,743호; PCT 출원 KR 94-29274 호; 유럽 특허출원 제 89-301801.0 호; 유럽 특허출원 제 89-301805.1 호; 유럽 특허출원 제 89-301802.8 호; 유럽 특허출원 제 88-306583.1 호; PCT 출원 KR-97-00074; 한국특허출원 제 96-38314호; 한국 특허출원 제 97-30692호; 한국 특허출원 제 97-30693호; J. Med. Chem, 1992, 35, 3413; J. Med. Chem, 1995, 38, 2742].

예를 들면, 유럽특허출원 제 88-306583.1호는 다음과 같은 구조식의 피롤로 [3,2-c]퀴놀린 유도체를 기술하고 있다.

여기에서, A 는 -CH=CH-, -(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₃-를 나타내고; R₁내지 R₄는 수소, C_1-4알킬, C_1-6알콕시, 페닐, C_1-6알킬티오, C_1-4알카노일, 아미노, C_1-6알킬아미노, 디C_1-6알킬아미노, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 니트로를 나타내고; R₅내지 R₉는 수소, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_1-6알킬티오, 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시, 카바모일, 카보닐, C_1-6알카노일, 트리플루오르메틸 또는 니트로를 나타내고; R₁₀은 수소, C_1-6알킬, 할로겐, 히드록시, -CH₂OH, C_1-6알킬티오, NH(CH₂)_nOH(여기에서 n은 0내지 4) 또는 -NR₁₁R₁₂을 나타낸다.

상기 문헌은 상기 구조의 화합물 및 이의 염이 위장의 H⁺/K⁺-ATPase 효소의 저해에 의하여 위산분비 저해 효능을 발휘하며, 포유류 특히 사람의 위장병 치료에 유용하다고 기술하고 있다.

또한, J. Med. Chem. 1992. 35. 1845-1852 에서는 가역적 위산분비 억제제인 1-아릴피롤로[3, 2-c]퀴놀린 유도체에 대하여 기술하고 있으며, 특히, R₁₀치환기의 효과에 대하여 기술하고 있다.

다른 한편으로 한국 특허 출원 97-38512 에서는 R₁의 변형으로 할로알킬에 관한 변형에 대하여 기술하고있다.

하지만 지금까지의 많은 노력에도 불구하고 합성의 어려움으로 3-위치에 치환기를 도입하지 못하였다.

이에 본 발명자들은 새로운 위산분비 억제제를 개발하고자 연구를 계속해 오던 중 최근에 개발된 팔라듐 촉매를 이용한 새로운 헤테로고리 합성법 (Tetrahedron Letter,1998,39, 627 과Heterocycles,1996,43, 1641)을 응용하여, 3-위치에 다양한 치환기를 도입한 결과 탁월한 산분비 효과를 나타내고 안전한 3-알킬피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체 및 그의 염을 제조하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 포유동물의 위산분비를 가역적으로 억제하는 작용을 하는 화학식 1로 표시되는 3-알킬피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체, 그의 제조방법 및 본 발명의 화합물을 유효성분으로 함유하는 위궤양 치료제용 제약 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명에서는 화학식 1로 표시되는 3-알킬피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염이 제공된다.

화학식 1

화학식 1에서,

또한 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 3-알킬피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체를 제조하는 방법에 관한 것으로서, 본 발명의 화합물의 제조방법은 하기 반응식 1로 표시되는제조방법 Ⅰ및 반응식 2로 표시되는제조방법 Ⅱ의 2가지 방법에 의하여 제조될 수 있다.

본 발명의 제조방법은 상기 반응식 1에 의하여,

1) 구조식 (Ⅲ)의 화합물을 염소화 반응시켜 염소 원소로 치환된 퀴놀린 화합물을 구조식 (Ⅳ)의 퀴놀린 화합물을 얻는 단계(제 1단계),

2) 구조식 (Ⅳ)의 할로겐 원소로 치환된 퀴놀린 화합물을 구조식 (Ⅴ)의 아릴아민(aryl amine; ArNH₂) 화합물과 반응시켜 구조식 (Ⅵ)의 퀴놀린 화합물을 얻는 단계(제 2단계),

3) 구조식 (Ⅵ)의 퀴놀린 화합물과 알릴할라이드(allyl halide; AX) 화합물을 염기 존재하에서 반응시켜 구조식(Ⅶ)의 화합물을 얻는 단계(제 3단계) 및

4) 팔라듐 촉매를 이용하여 구조식(Ⅶ)의 화합물을 고리화 반응시켜 화학식 1의 화합물을 얻는 단계(제 4단계)로 이루어진다.

또한, 본 발명의 제조방법은 상기 반응식 2에 의하여

1) 구조식 (Ⅲ)의 화합물을 염소화 반응시켜 염소 원소로 치환된 퀴놀린 화합물인 구조식 (Ⅳ)의 퀴놀린 화합물을 얻는 단계(제 1단계),

2) 구조식 (Ⅳ)의 할로겐 원소로 치환된 퀴놀린 화합물을 구조식 (Ⅴ)의 아릴아민(aryl amine) 화합물과 반응시켜 구조식 (Ⅵ)의 퀴놀린 화합물을 얻는 단계(제 2단계),

3) 구조식 (Ⅵ)의 퀴놀린 화합물과 구조식 (Ⅷ)의 알킬 규소가 치환된 3중 결합의 화합물을 반응시켜 구조식(Ⅸ)의 화합물을 얻는 단계(제 3단계) 및

4) 구조식(Ⅸ)의 화합물에서 규소를 제거하여 화학식 1의 화합물을 얻는 단계(제 4단계)로 이루어진다.

본 발명의 제조방법에서 출발물질인 구조식 (Ⅲ)의 화합물은 하기 화학식 2의 화합물을 출발물질로 하여 공지의 방법에 의하여 퀴놀린의 3-위치에 요오드를 도입함으로써 합성된다[Synthesis,1977, 865].

상기 화학식 2의 화합물에서 R₁과 R₂는 상기에서 기술한 바와 같다.

본 발명에 포함되는 화합물의 합성은 공지의 방법에 따라서 제조한다[Heterocyclic compounds, Quinolines, Vol. 32, PART 1].

본 발명의 각 단계의 제조방법에 대하여 하기에 구체적으로 설명하기로 한다.

우선 반응식 1로 표시되는제조방법 Ⅰ은

1) 상기 반응식 1에서 구조식 (Ⅳ)의 화합물은 포스포릴 클로라이드(POCl₃), 티오닐 클로라이드(SOCl₂), 오염화 인(PCl₅) 등을 이용하여 구조식 (Ⅲ)의 화합물을 염소화 반응을 시킴으로써 합성된다. 이 반응에는 1∼10 당량의 염소화 시약을 사용하며 반응 용매는 1,2-디클로로에탄, 메틸렌클로라이드 등을 사용할 수 있으며 용매없이 반응시킬 수도 있다.

2) 아릴 아민(V)과 구조식 (Ⅳ)의 화합물을 1,4-디옥산을 용매로 사용하거나 용매없이 100∼150^oC의 온도 범위에서 1∼2시간 동안 반응시키면 목적 화합물인 구조식 (Ⅵ)의 화합물을 얻을 수 있다. 이때 사용되는 아릴 아민의 양은 1∼10 당량이 적당하다.

3) 구조식 (Ⅶ)의 화합물은 구조식 (Ⅵ)의 화합물을 염기 존재하에서 이중결합을 포함한 여러 가지 알릴할라이드와 2∼3시간 동안 실온에서 반응시켜 얻을 수 있다. 이 때 사용가능한 용매로는 테트라히드로푸란, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 디에틸 에테르 등이 있다.

4) 이렇게 얻은 구조식 (Ⅶ)의 화합물로부터 새로운 헤테로고리 합성법인 팔라듐 촉매를 이용한 고리화 반응[Heterocycles,1996,43, 1641]을 이용하여 화학식 1의 화합물인 3-알킬피롤로[3,2-c]퀴놀린을 얻었다. 이 반응에는 1∼10 ％(mol ％)의 팔라듐 촉매, 1∼5 당량의 염기, 염소를 포함하는 유기 또는 무기염을 사용하며, 여러 가지 용매를 이용하여 80∼150^oC에서 3∼4시간 동안 반응시키면 고리화된 퀴놀린 유도체를 얻을 수 있다. 바람직하게는 팔라듐 아세테이트[(CH₃COO)₂Pd], 칼륨 아세테이트(CH₃COOK), 테트라부틸암모늄 클로라이드[(n-Bu)₄NCl], 테트라히드로푸란(THF)을 사용한다.

또한 상기 반응식 2로 표시되는제조방법 Ⅱ는

3) 구조식 (Ⅵ)의 화합물과 구조식 (Ⅷ)의 알킬 규소를 포함하는 다양한 3중 결합의 화합물을 새로운 헤테로고리 합성법[Tetrahedron Letters,1998,39, 627]을 이용하여 여러 가지 용매하에서 반응시켜 구조식 (Ⅸ)의 화합물을 합성할 수 있는데, 이 때 1∼10 ％(mol ％)의 팔라듐 촉매, 1∼5 당량의 염기, 염소를 포함하는 유기 또는 무기염과 여러 가지 용매를 이용하여 80∼150^oC에서 4∼8시간 동안 반응시키면 고리화된 구조식 (Ⅸ)의 화합물을 얻을 수 있다. 바람직하기로는 팔라듐 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 리튬 클로라이드(LiCl) 및 디메틸포름아미드(DMF)를 이용하여 구조식 (Ⅸ)의 화합물을 용이하게 얻을 수 있다.

4) 구조식 (Ⅸ)의 화합물을 산 촉매하에서 여러 가지 용매를 사용하여 알킬 규소를 제거하여 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.

상기의제조방법 Ⅰ및Ⅱ를 통하여 얻어진 3-알킬피롤로[3,2-c]퀴놀린은 산화백금(PtO₂), 소디움 보로히드리드(NaBH₄), 소디움 시아노보로히드리드(NaBH₃CN) 등의 촉매를 이용하여 선택적으로 수소화 반응을 시키면 화학식 1의 화합물에서 2번 및 3번 탄소가 수소로 포화된 3-알킬-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린을 얻을 수 있다[Reactions in Organic Chemistry,1984, M. Hudlicky, Ellis Horwood Ltd., pp 55-57].

한편, 화학식 1의 화합물에서 R₁은 공지의 방법[Heterocyclic Compound, Quinolines, Vol 32, Part I, II]에 의하여 다양한 작용기로 변환시킬 수 있다. 즉, R₁이 CH₃일 때 5번 질소를 과산화수소를 이용하여 산화시키면 5-옥사이드를 얻을 수 있고 이것을 무수 초산하에서 전이반응시키고 가수분해시키면 CH₂OH로 바꿀수 있다[J. Am. Chem. Soc.1954, 76, 1286]. 또한 R₁이 수소인 경우 5-옥사이드에 포스포릴 할라이드, 설포닐 할라이드, 티오닐 클로라이드 등과 반응시키면 4번 탄소에 염소를 도입할 수 있으며, 4번 탄소에 염소가 도입된 화합물을 여러 가지 아민류 또는 알콜과 반응시키면 상기 화학식 1의 R₁에 치환된 아미노, 알킬티오 또는 알콕시기를 도입할 수도 있다[Chem. Abstr.,1951,45, 8525; Chem. Abstr.,1957,51, 8742; Chem. Abstr.,1958,52, 14605].

상기와 같이 제조된 3-알킬피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체의 약학적으로 허용되는 염은 일반적인 방법에 따라 알맞는 유기 또는 무기산을 이용하여 제조할 수 있다. 이 때 염산, 황산, 인산, 구연산, 말레산(maleic acid), 개미산(formic acid) 등의 산이 사용될 수 있다.

본 발명의 화학식 1로 표시되는 3-알킬피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염은 가역적으로 위산분비를 억제하는 작용을 하기 때문에 이들을 유효성분으로 하는 제약 조성물은 위산분비 억제제 및 위궤양 치료제로 유용하다.

본 발명의 퀴놀린 유도체 및 그의 염을 유효성분으로 하는 위궤양 치료제용 제약 조성물은 화학식 1의 화합물에 통상의 무독성이면서 약제학적으로 수용 가능한 담체 보강제 및 부형제를 첨가하여 경구 및 비경구 투여용 제제로 제조할 수 있다.

본 발명의 제약 조성물은 정제, 트로치(troches)제, 수용성 또는 유성 현탁액, 조제 분말, 과립제, 에멀젼(emulsion), 하드 또는 소프트 캡슐, 시럽 및 엘릭시르제(elixirs) 등과 같은 경구 투여용 제형으로 제조할 수 있다. 이때, 정제 및 캡슐 등의 제형으로 제제화하기 위하여 락토오스(lactose), 수크로오스(sucrose), 솔비톨(sorbitol), 만니톨(mannitol), 전분(starch), 아밀로펙틴(amylopectin), 셀룰로오스(cellulose) 또는 젤라틴(gellatin)과 같은 결합제, 디칼슘포스페이트와 같은 부형제, 옥수수 전분 또는 고구마 전분과 같은 붕해제, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아릴 푸마르산 나트륨 또는 폴리에틸렌글리콜 등과 같은 윤활제가 포함될 수 있다. 캡슐제형의 경우는 상기에서 언급한 물질들 이외에도 지방유와 같은 액체 담체를 함유한다.

또한 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 등의 방법을 통한 비경구 투여를 위하여 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 함유하는 제약 조성물은 주사용 제제로 제조할 수 있는데, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 화학식 1의 화합물과 안정제 또는 완충제 혼합물을 증류수에 함께 녹여 수용액이나 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플(ampoule) 또는 바이얼(vial)의 단위 투여형 제제로 제조할 수 있다.

이하 하기 실시예에서 본 발명을 상세히 설명한다.

하기 실시예들은 본 발명을 예시하는 것으로 본 발명의 내용이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다. 실시예에서는 몇몇 특징적인 화합물의 제조방법에 대하여 기재하였지만, 이외의 화합물들도 본 발명의 방법에 따라 용이하게 제조될 수 있다.

한편 하기 실시예에서, 실시예 1 - 22는제조방법 Ⅰ을 적용하였으며, 실시예 23에서는 실시예 1의 화합물을제조방법 Ⅱ를 적용하여 제조하였다. 실시예 23에 나타낸제조방법 Ⅱ에 의하여 실시예 1 - 31의 화합물도 용이하게 제조할 수 있다.

〈실시예 1〉 6-메톡시-3-메틸-1-(2-메틸페닐)-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린의 제조.

(단계 1) 3-요도-4-(2-메틸페닐아미노)-8-메톡시퀴놀린의 제조.

4-클로로-3-요도-8-메톡시퀴놀린(41.47 g, 0.13 mol)과 2-메틸아닐린(41 g, 0.4 mol)을 125^oC에서 4시간 동안 환류하였다. 반응혼합물은 메틸렌클로라이드(600 ml)에 녹여 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물(42 g, 83 %)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 2.45(s, 3H), 4.07(s, 3H), 6.08(brs, 1H), 6.51(m, 1H), 6.96-7.30(m, 6H), 9.07(s, 1H).

m/e; 390(M⁺).

m.p.; 155-156 ℃.

(단계 2) 6-메톡시-3-메틸-1-(2-메틸페닐)-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린의 제조.

3-요도-4-(2-메틸페닐아미노)-8-메톡시퀴놀린(2.8 g, 7.1 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(20 ml)에 녹이고 60 %-소디움히드리드(NaH, 1 g)를 가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 요드화알릴(CH₂CHCH₂I, 2.8 g, 16 mmol)을 가하고 5 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 염화나트륨 포화용액을 가하고 유기층을 분리하여 얻은 중간체와 테트라부틸암모늄 클로라이드[(n-Bu)₄NCl, 2.37 g, 6 mmol], 소디움 포메이트(0.84 g, 12 mmol), 칼륨 아세테이트(1.34 g, 12 mmol)와 5 %-팔라듐 아세테이트(80 mg)를 테트라히드로푸란(20 ml)에 넣고 120^oC 에서 2 시간 동안 환류하였다. 반응혼합물은 농축하고 에틸 아세테이트로 추출하여 유기층을 분리하였다. 다음 농축액을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물(l.4 g, 77 %)을 얻어 소량의 디에틸 에테르에서 결정화하였다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 1.91(s, 3H), 2.52(s, 3H), 4.08(s, 3H), 6.66-7.49(m, 8H), 9.21(s, 1H).

m/e; 302(M⁺).

m.p.; 131-133 ℃.

〈실시예 2〉 3-에틸-6-메톡시-1-(2-메틸페닐)-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린의 제조.

상기 실시예 1의 단계 1의 방법에 의하여 제조된 4-(2-메틸페닐아미노)-3-요도-8-메톡시퀴놀린(1.17 g, 3.0 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(20 ml)에 녹이고 60 %-소디움히드리드(NaH, 0.75 g)를 가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 크로틸브로마이드(CH₃CHCHCH₂Br, 1.02 g, 7.5 mmol)을 가하고 5시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 염화나트륨 포화용액을 가하고 유기층을 분리하여 얻은 중간체와 테트라부틸암모늄 클로라이드(0.72 g, 3 mmol), 소디움 포메이트(0.42 g, 6 mmol), 칼륨 아세테이트(0.61 g, 6 mmol)와 5 %-팔라듐 아세테이트(40 mg)를 테트라히드로푸란(15 ml)에 넣고 120^oC 에서 2시간 동안 환류하였다. 반응혼합물은 농축하고 에틸 아세테이트로 추출한 뒤 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물(0.4 g, 43 %)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.43(t, 3H), 1.92(s, 3H), 3.00(q, 2H), 6.67-7.49(m, 8H), 9.24(s, 1H).

m/e ; 316(M⁺)

〈실시예 3〉 3-이소프로필-6-메톡시-1-(2-메틸페닐)-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린의 제조.

상기 실시예 1의 단계 1의 방법에 의하여 제조된 4-(2-메틸페닐아미노)-3-요도-8-메톡시퀴놀린(0.78 g, 2 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(20 ml)에 녹이고 60 %-소디움히드리드(NaH, 0.24 g)를 가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 4-브로모-2-메틸-1-부텐(0.59 g, 4 mmol)을 가하고 5시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 염화나트륨 포화용액을 가하고 유기층을 분리하여 얻은 중간체와 테트라부틸암모늄 클로라이드(0.22 g, 1 mmol), 소디움 포메이트(0.14 g, 2 mmol), 칼륨 아세테이트(0.2 g, 2 mmol)와 5 %-팔라듐 아세테이트(20 mg)를 테트라히드로푸란(15 ml)에 넣고 120^oC 에서 2 시간 동안 환류하였다. 반응혼합물은 농축하고 에틸 아세테이트로 추출, 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물(0.18 g, 55 %)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 1.45(d,J=6.9Hz, 6H), 1.89(s, 3H), 3.43(m, 1H), 4.07(s, 3H), 6.67-7.47(m, 8H), 9.29(s, 1H).

m/e; 330(M⁺).

〈실시예 4〉 1-(4-플루오르-2-메틸페닐)-6-메톡시-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]퀴 놀린의 제조.

(단계 1) 4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-3-요도-8-메톡시퀴놀린의 제조.

4-클로로-3-요도-8-메톡시퀴놀린(3.83 g, 12 mmol)과 4-플루오로-2-메틸아닐린(2.3 g, 18 mmol)을 125^oC에서 4시간 동안 환류하였다. 반응혼합물을 메틸렌클로라이드(70 ml)에 녹여 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적화합물(4.67 g, 95 %)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 2.39(s, 3H), 4.05(s, 3H), 5.97(brs, 1H), 6.47-7.20(m, 6H), 9.02(s, 1H).

m/e; 408(M⁺).

m.p.; 150-151 ℃.

(단계 2) 1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-메톡시-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀 린의 제조.

4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-3-요도-8-메톡시퀴놀린(0.5g, 1.2mmol)을 무수 테트라히드로푸란(20 ml)에 녹이고 60 %-소디움히드리드(NaH, 0.2 g)를 가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 요드화알릴(CH₃CHCH₂I, 0.55 g, 4 mmol)을 가하고 5시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 염화나트륨 포화용액을 가하고 유기층을 분리하여 얻은 중간체와 테트라부틸암모늄 클로라이드(0.22 g, 1 mmol), 소디움 포메이트(0.14 g, 2 mmol), 칼륨 아세테이트(0.2 g, 2 mmol)와 5 %-팔라듐 아세테이트(20 mg)를 테트라히드로푸란(15 ml)에 넣고 120^oC에서 2 시간 동안 환류하였다. 반응혼합물은 농축하고 에틸 아세테이트로 추출, 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물(0.18 g, 64 %)을 얻어 소량의 디에틸 에테르에서 결정화하였다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 1.88(s, 3H), 2.49(s, 3H), 4.06(s, 3H), 6.64-7.37(m, 7H), 9.18(s, 1H).

m/e; 320(M⁺).

m.p.; 156-158 ℃.

〈실시예 5〉 3-에틸-1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-메톡시-1H-피롤로[3,2-c]퀴 놀린의 제조.

상기 실시예 4의 단계 1의 방법에 의하여 제조된 4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-3-요도-8-메톡시퀴놀린(0.55 g, 1.36 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(20 ml)에 녹이고 60 %-소디움히드리드(NaH, 0.2 g)를 가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 과량의 크로틸브로마이드(CH₃CHCHCH₂Br)를 적가하고 5시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 염화나트륨 포화 용액을 가하고 유기층을 분리하여 얻은 중간체(0.5 g, 80 %)와 테트라부틸암모늄 클로라이드(0.25 g, 1.08 mmol), 소디움 포메이트(0.15 g, 2.16 mmol), 칼륨 아세테이트(0.25 g, 2.16 mmol)와 5 %-팔라듐 아세테이트(20 mg)를 테트라히드로푸란(10 ml) 용매중에 120^oC 에서 2시간 동안 환류하였다. 반응혼합물은 농축하고 에틸 아세테이트로 추출, 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물(0.2 g, 56 %)을 얻어 소량의 디에틸 에테르에서 결정화하였다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 1.42(t, 3H), 1.89(s, 3H), 2.97(q, 2H), 4.08(s, 3H), 6.63-7.41(m, 7H), 9.22(s, 1H).

m/e; 334(M⁺).

m.p.; 174-175 ℃.

〈실시예 6〉 1-(4-히드록시-2-메틸페닐)-6-메톡시-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]퀴 놀린의 제조.

(단계 1) 4-(4-벤질옥시-2-메틸페닐아미노)-3-요도-8-메톡시퀴놀린의 제조.

4-클로로-3-요도-8-메톡시퀴놀린(5.1 g, 16 mmol)과 4-벤질옥시-2-메틸아닐린(6.8 g, 32 mmol)을 125^oC에서 4시간 동안 환류하였다. 반응혼합물을 염화메틸렌(100 ml)에 녹여 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적화합물(6.5 g, 82 %)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 2.38(s, 3H), 4.08(s, 3H), 5.06(s, 2H), 6.10(brs, 1H), 6.61-7.48(m, 11H), 9.02(s, 1H)

m/e; 496(M⁺).

m.p.; 162-163 ℃.

(단계 2) 3-메틸-6-메톡시-1-(4-벤질옥시-2-메틸페닐)-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀 린의 제조.

4-(4-벤질옥시-2-메틸페닐아미노)-3-요도-8-메톡시퀴놀린(1 g, 2 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(20 ml)에 녹이고 60 %-소디움히드리드(NaH, 0.5 g)를 가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 요드화알릴(0.7 g, 4 mmol)을 가하고 5시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 염화나트륨 포화용액을 가하고 유기층을 분리하여 얻은 중간체와 테트라부틸암모늄 클로라이드(0.47 g, 2 mmol), 소디움 포메이트(0.27 g, 4 mmol), 칼륨 아세테이트 (0.4 g, 4 mmol)와 5 %-팔라듐 아세테이트(23 mg)을 테트라히드로푸란(20 ml) 용매중에 120^oC에서 2시간 동안 환류하였다. 반응혼합물은 농축하고 에틸 아세테이트로 추출한 뒤 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물(0.56 g, 68 %)을 얻어 소량의 디에틸 에테르에서 결정화하였다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 1.86(s, 3H), 2.50(s, 3H), 4.08(s, 3H), 5.16(s, 2H), 6.72-7.52(m, 12H), 9.18(s, 1H).

m/e; 408(M⁺).

m.p.; 163-164 ℃.

(단계 3) 1-(4-히드록시-2-메틸페닐)-6-메톡시-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀 린의 제조.

3-메틸-6-메톡시-1-(4-벤질옥시-2-메틸페닐)-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린(0.45 g, 1.1 mmol)을 메탄올(20 ml)에 녹이고 5 %-팔라듐 촉매와 수소(H₂, 40 psi)하에 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물은 여과하고 농축하여 목적화합물(50 mg, 15 %)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 1.08(s, 3H), 2.49(s, 3H), 4.02(s, 3H), 6.76-7.18(m, 7H), 9.16(s, 1H).

m/e; 318(M⁺).

m.p.; 270 ℃.

〈실시예 7〉 1-(4-히드록시-2-메틸페닐)-3-에틸-6-메톡시-1H-피롤로[3,2-c]퀴 놀린의 제조.

(단계 1) 1-(4-벤질옥시-2-메틸페닐)-3-에틸-6-메톡시-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀 린의 제조.

4-(4-벤질옥시-2-메틸페닐아미노)-3-요도-8-메톡시퀴놀린(1 g, 2 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(20 ml)에 녹이고 60 %-소디움히드리드(NaH, 0.5 g)를 가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 크로틸브로마이드(CH₃CHCHCH₂Br, 0.63 g, 4 mmol)을 가하고 5시간 동안 교반한다. 반응혼합물에 염화나트륨 포화용액을 가하고 유기층을 분리하여 얻은 중간체와 테트라부틸암모늄 클로라이드(0.47 g, 2 mmol), 소디움 포메이트(0.27 g, 4 mmol), 칼륨 아세테이트 (0.4 g, 4 mmol)와 5 %-팔라듐 아세테이트(23 mg)을 테트라히드로푸란(20 ml) 용매중에 120^oC에서 2시간 동안 환류하였다. 반응혼합물은 농축하고 에틸 아세테이트로 추출한 뒤 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물(0.25 g, 30 %)을 얻어 소량의 디에틸 에테르에서 결정화하였다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 1.42(t, 3H), 1.87(s, 3H), 2.97(q, 2H), 4.08(s, 3H), 5.17(s, 2H), 6.75-7.50(m, 12H), 9.18(s, 1H).

m/e; 422(M⁺).

m.p.; 55-57 ℃.

(단계 2) 1-(4-히드록시-2-메틸페닐)-3-에틸-6-메톡시-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀 린의 제조.

상기 실시예 7의 단계 1의 방법에 의하여 제조된 1-(4-벤질옥시-2-메틸페닐)-3-에틸-6-메톡시-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린(0.25 g, 0.59 mmol)을 메탄올(10 ml)에 녹이고 5 %-팔라듐 촉매와 수소(H₂, 40 psi)하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합물은 여과하고 농축하여 목적화합물(0.12 g, 62 %)을 얻었다.

¹H NMR(DMSO-d₆) δ 1.45(t, 3H), 1.82(s, 3H), 2.98(s, 2H), 4.07(s, 3H), 6.80-7.25(m, 7H), 9.15(s, 1H).

m/e; 332(M⁺).

m.p.; 247-250 ℃.

〈실시예 8〉 1-(4-히드록시-2-메틸페닐)-3-이소프로필-6-메톡시-1H-피롤로 [3,2-c]퀴놀린의 제조.

상기 실시예 7의 단계 1의 방법에 의하여 제조된 1-(4-벤질옥시-2-메틸페닐)-3-이소프로필-6-메톡시-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린(448 mg, 1.03 mmol)을 메탄올(10 ml)에 녹이고 5 %-팔라듐 촉매와 수소(H₂, 40 psi)하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합물은 여과하고 농축하여 원하는 목적화합물(240 mg, 69 %)을 얻었다.

¹H NMR(DMSO-d₆) δ1.45(d, 6H), 1.78(s, 3H), 3.41(m, 1H), 4.08(s, 3H), 6.76-7.23(m, 7H), 9.23(s, 1H).

m/e; 346(M⁺).

m.p.; 264-266 ℃.

〈실시예 9〉 6-메톡시-3-메틸-1-(1-페닐에틸)-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린의 제조.

(단계 1) 3-요도-8-메톡시-4-(1-페닐에틸아미노)퀴놀린의 제조.

4-클로로-3-요도-8-메톡시퀴놀린(2 g, 6.2 mmol)과 1-페닐-1-에틸아민(2 g, 16 mmol)을 125^oC에서 4시간 동안 환류하였다. 반응혼합물을 메틸렌클로라이드(50 ml)에 녹여 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물(1.6 g, 63 %)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 1.64(d, 3H), 4.04(s, 3H), 4.70(brd, 1H), 5.10(m, 1H), 6.97-7.53(m, 8H), 8.87(s, 1H).

m/e; 404(M⁺).

m.p.; 166-167 ℃.

(단계 2) 6-메톡시-3-메틸-1-(1-페닐에틸)-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린의 제조.

3-요도-8-메톡시-4-(1-페닐에틸아미노)퀴놀린(0.6 g, 4.4 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(20 ml)에 녹이고 60 %-소디움히드리드(NaH, 0.2 g)를 가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 과량의 요드화알릴을 가하고 5시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 염화나트륨 포화용액을 가하고 유기층을 분리하여 얻은 중간체와 테트라부틸암모늄 클로라이드(0.39 g, 1.7 mmol), 소디움 포메이트(0.23 g, 3.4 mmol), 칼륨 아세테이트(0.34 g, 3.4 mmol)과 5 %-팔라듐 아세테이트(20 mg)를 테트라히드로푸란(10 ml) 용매중에 120^oC에서 2시간 동안 환류하였다. 반응혼합물은 농축하고 에틸 아세테이트로 추출한 뒤 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물(0.4 g, 70 %)을 얻어 소량의 디에틸 에테르에서 결정화하였다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 1.96(s, 3H), 2.45(s, 3H), 4.05(s, 3H), 6.29(q, 1H), 6.92-7.71(m, 9H), 9.13(s, 1H).

m/e; 316(M⁺).

m.p.; 142-144 ℃.

〈실시예 10〉 3-에틸-6-메톡시-1-(1-페닐에틸)-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린의 제조.

4-클로로-3-요도-8-메톡시퀴놀린 대신 4-클로로-3-요도-8-에톡시퀴놀린을 출발물질로 하여 실시예 9와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 목적화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 1.42(t, 3H), 2.04(d, 3H), 2.96(q, 2H), 4.07(s, 3H), 6.34(q, 1H), 6.97-7.76(m, 9H), 9.22(s, 1H).

m/e; 330(M⁺).

m.p.; 89-90 ℃.

〈실시예 11〉 6-메톡시-3,4-디메틸-1-(2-메틸페닐)-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린의 제조.

(단계 1) 3-요도-8-메톡시-2-메틸-4-(2-메틸페닐아미노)퀴놀린의 제조.

4-클로로-3-요도-8-메톡시-2-메틸퀴놀린(33 g, 0.1 mol)과 2-메틸아닐린(30 g, 0.27 mol)을 125^oC에서 4시간 동안 환류하였다. 반응혼합물을 메틸렌 클로라이드(400 ml)에 녹여 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물(30 g, 75 %)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 2.45(s, 3H), 3.04(s, 3H), 4.06(s, 3H), 6.13(brs, 1H), 6.41(m, 1H), 6.93-7.28(m, 6H).

m/e; 404(M⁺).

(단계 2) 6-메톡시-3,4-디메틸-1-(2-메틸페닐)-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린의 제 조.

3-요도-8-메톡시-2-메틸-4-(2-메틸페닐아미노)퀴놀린(2.8 g, 7.1 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(30 ml)에 녹이고 60 %-소디움히드리드(NaH, 1 g)를 가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 과량의 요드화알릴을 가하고 5시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 염화나트륨 포화용액을 가하고 유기층을 분리하여 얻은 중간체와 테트라부틸암모늄 클로라이드(2.37 g, 6 mmol), 소디움 포메이트(0.84 g, 12 mmol), 칼륨 아세테이트(1.34 g, 12 mmol)와 5 %-팔라듐 아세테이트(80 mg)를 테트라히드로푸란(20 ml) 용매중에 120^oC에서 2시간 동안 환류하였다. 반응혼합물은 농축하고 에틸 아세테이트로 추출, 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물(l.4 g, 77 %)을 얻어 소량의 디에틸 에테르에서 결정화하였다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 1.92(s, 3H), 2.61(s, 3H), 3.10(s, 3H), 4.05(s, 3H), 6.60-7.50(m, 8H).

m/e; 316(M⁺).

〈실시예 12〉 3-에틸-6-메톡시-4-메틸-1-(2-메틸페닐)-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 의 제조.

알릴할라이드 대신 크로틸 브로마이드을 사용하여 실시예 11과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 목적화합물을 제조하였다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 1.40(t,J=7.3Hz, 3H), 1.91(s, 3H), 3.09(q,J=7.3Hz, 2H), 3.10(s, 3H), 4.05(s, 3H), 6.60-7.52(m, 8H).

m/e; 330(M⁺).

〈실시예 13〉 1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-메톡시-3,4-디메틸-1H-피롤로[3, 2-c]퀴놀린의 제조.

(단계 1) 4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-3-요드-8-메톡시-2-메틸퀴놀린의 제조.

4-클로로-3-요도-8-메톡시-2-메틸퀴놀린(7 g, 20.9 mmol)과 4-플루오로-2-메틸아닐린(5 g, 40 mmol)을 125^oC에서 4시간 동안 환류하였다. 반응혼합물을 메틸렌클로라이드(100 ml)에 녹여 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물(6 g, 68 %)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 2.42(s, 3H), 3.04(s, 3H), 4.05(s, 3H), 6.04(brs, 1H), 6.37-7.17(m, 6H).

m/e; 422(M⁺).

m.p.; 180-181 ℃.

(단계 2) 1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-메톡시-3,4-디메틸-1H-피롤로[3,2-c] 퀴놀린의 제조.

4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-3-요드-8-메톡시-2-메틸퀴놀린(0.89 g, 1.2 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(30 ml)에 녹이고 60 %-소디움히드리드(NaH, 0.3 g)를 가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 과량의 요드화알릴을 가하고 5시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 염화나트륨 포화용액을 가하고 유기층을 분리하여 얻은 중간체와 테트라부틸암모늄 클로라이드(0.48 g, 2.1 mmol), 소디움 포메이트(0.28 g, 4.2 mmol), 칼륨 아세테이트(0.41 g, 4.2 mmol)와 5 %-팔라듐 아세테이트(23 mg)를 테트라히드로푸란(20 ml) 용매중에 120^oC에서 2 시간 동안 환류하였다. 반응혼합물은 농축하고 에틸 아세테이트로 추출한 뒤 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물(0.33 g, 47 %)을 얻어 소량의 디에틸 에테르에서 결정화하였다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 1.86(s, 3H), 2.57(s, 3H), 3.06(s, 3H), 4.01(s, 3H), 6.55-7.33(m, 7H).

m/e; 334(M⁺).

m.p.; 199-200 ℃.

〈실시예 14〉 3-에틸-4-메틸-6-메톡시-1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피롤로 [3,2-c]퀴놀린의 제조.

상기 실시예 13의 단계 1의 방법에 의하여 제조된 4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-3-요도-8-메톡시-2-메틸퀴놀린(0.89 g, 2.1 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(30 ml)에 녹이고 60 %-소디움히드리드(NaH, 0.5 g)를 가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 크로틸브로마이드(CH₃CHCHCH₂Br, 0.67 mg, 5.0 mmol)을 가하고 5시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 염화나트륨 포화용액을 가하고 유기층을 분리하여 얻은 중간체와 테트라부틸암모늄 클로라이드(0.48 mg, 2.1 mmol), 소디움 포메이트(0.28 g, 4.2 mmol), 칼륨 아세테이트 (0.41 mg, 4.2 mmol)와 5 %-팔라디움아세테이트(23 mg)을 테트라히드로푸란(20 ml) 용매중에 120^oC에서 2시간 동안 환류하였다. 반응혼합물은 농축하고 에틸 아세테이트로 추출한 뒤 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물(0.37 mg, 51 %)을 얻어 소량의 디에틸 에테르에서 결정화하였다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 1.39(t, 3H), 1.89(s, 3H), 3.09(q, 2H), 3.10(s, 3H), 4.04(s, 3H), 6.61-7.39(m, 7H).

m/e ; 348(M⁺)

m.p. ; 162.5-136.5 ℃

〈실시예 15〉 6-히드록시-3-메틸-1-(2-메틸페닐)-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린의 제 조.

상기 실시예 11의 단계 1 및 2의 방법에 의하여 3-요도-8-메톡시-2-메틸-4-(2-메틸페닐아미노)퀴놀린 대신 3-요도-8-메톡시-4-(2-메틸페닐아미노)퀴놀린을 출발물질로 하여 제조된 6-메톡시-3-메틸-1-(2-메틸페닐)-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린(0.86 g, 2.84 mmol)을 메틸렌클로라이드(20 ml)에 녹이고, 보론트리브로마이드(BBr₃, 1 g, 3.9 mmol)을 천천히 적가하고 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응혼합물은 묽은 가성소다 수용액(aqueous soda solution)으로 세척, 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적화합물(0.57 g, 70 %)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 1.89(s, 3H), 2.49(s, 3H), 6.49(dd, 1H), 6.89-7.50(m, 7H), 9.00(s, 1H).

m/e ; 228(M⁺).

m.p.; 137-139 ℃.

〈실시예 16〉 6-(2-히드록시에톡시)-3-메틸-1-(2-메틸페닐)-1H-피롤로[3,2-c] 퀴놀린의 제조.

상기 실시예 11의 단계 1 및 2의 방법에 의하여, 3-요도-8-메톡시-2-메틸-4-(2-메틸페닐아미노)퀴놀린 대신 3-요도-8-히드록시-4-(2-메틸페닐)퀴놀린을 출발물질로 하여 제조된 6-히드록시-3-메틸-1-(2-메틸페닐)-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린(0.29 g, 1 mmol), 에틸렌 카보네이트(1,3-dioxolan-2-one, 3 g)와 탄산칼륨(K₂CO₃, 0.3 g)을 130 ℃에서 3 시간 동안 환류하였다. 반응혼합물은 메틸렌클로라이드(20 ml)에 녹여 증류수로 세척하고 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적화합물(0.3 g, 90 %)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 1.93(s, 3H), 2.54(s, 3H), 4.04(t,J=4.3Hz,2H), 4.32(t,J=4.3Hz, 2H), 6.72-7.52(m, 8H), 9.16(s, 1H).

m/e; 332(M⁺).

〈실시예 17〉 6-트리플루오로메톡시-3-메틸-1-(2-메틸페닐)-1H-피롤로[3,2-c]퀴 놀린의 제조

(단계 1) 에틸 4-옥소-8-트리플루오로메톡시-1,4-디히드로-3-퀴놀린카복실레이 트의 제조.

2-트리플루오로메톡시아닐린(17.7 g, 0.1 mol)과 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트(diethyl ethoxy methylene malonate, 17.7 g, 0.1 mol)를 혼합하여 90 ℃에서 30분 동안 환류하였다. 30 분 후에 반응혼합물을 감압하에서 농축시켜 반응 중 생성된 에탄올을 제거하여 얻은 중간체를 디페닐 에테르(200 ml)에 녹인 다음 260 ℃에서 2 시간 동안 환류시켰다. 반응혼합물을 상온으로 식힌 후 석유 에테르(200 ml)를 첨가하여 30분 동안 교반시켰다. 형성된 고체를 여과하여 목적화합물(23.1 g, 77 %)을 얻었다.

¹H NMR(DMSO-d₆) δ 1.30(t, 3H), 4.25(q, 2H), 7.50(t, 1H), 7.82(d, 1H), 8.18(d, 1H), 8.42(d, 1H), 12.38(d, 1H).

m/e; 301(M⁺)

m.p.; 228-230 ℃.

(단계 2) 8-트리플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-퀴놀린온의 제조.

에틸 4-옥소-8-트리플루오로메톡시-1,4-디히드로-3-퀴놀린카복실레이트(30.1 g, 0.1 mol)에 10 %-가성소다 수용액 140 ㎖를 가하여 3 시간 동안 환류하였다. 반응혼합물을 상온으로 식힌 후 묽은 염산으로 중화하여(pH=2) 형성된 백색고체를 분리하고 건조하였다. 여기에 디페닐 에테르(250 ml)를 가하여 260 ℃에서 3시간 동안 환류하였다. 반응물을 상온으로 식힌 후 석유 에테르(250 ml)에 부어 30분 동안 교반시켰다. 형성된 고체를 여과하여 목적화합물(22 g, 96 %)을 얻었다.

¹H NMR(DMSO-d₆) δ 6.15(d, 1H), 7.40-8.10(m, 4H), 11.85(brs, 1H).

m/e; 229(M⁺).

m.p.; 145-146 ℃.

(단계 3) 3-요도-8-트리플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-퀴놀린온의 제조.

8-트리플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-퀴놀린온(22.9 g, 0.1 mol)을 10%-가성소다액(200 ml)에 녹이고, 요드(36.5 g)를 20 %-요드화칼륨 수용액에 녹여 상기 반응물에 천천히 적가하였다. 반응혼합물은 상온에서 3 시간 동안 교반하여 반응을 완결시켰다. 반응혼합물은 과량의 아세트산과 증류수(300 ml)를 가한 후 형성된 고체를 여과하여 목적화합물(27.6 g, 79 %)을 얻었다.

¹H NMR(DMSO-d₆) δ 7.50(t, 1H), 7.83(d, 1H), 8.18(d, 1H), 8.43(d, 1H), 12.40(br, 1H).

m/e; 355(M⁺)

m.p.; 278-279 ℃.

(단계 4) 4-클로로-3-요도-8-트리플루오로메톡시퀴놀린의 제조.

3-요도-8-트리플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-퀴놀린온(33 g)을 포스포러스 옥시클로라이드(80 ml)와 섞고 110 ℃에서 환류하여 1시간 동안 반응시킨 후 반응혼합물을 얼음물에 천천히 부은 뒤 묽은 가성소다액으로 중화하여 형성된 고체를 여과하여 목적화합물(33.5g, 95 % )을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 7.60-7.75(m, 2H), 8.25(dd, 1H), 9.21(s, 1H).

m/e; 373(M⁺)

m.p.; 95-96 ℃.

(단계 5) 3-요도-4-(2-메틸페닐아미노)-8-트리플루오로메톡시퀴놀린의 제조.

4-클로로-3-요도-8-트리플루오로메톡시퀴놀린(10 g, 26.8 mmol)과 2-메틸아닐린(10 g)을 125^oC에서 4시간 동안 환류하였다. 반응혼합물은 메틸렌클로라이드(100 ml)에 녹여 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물(9 g, 76 %)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 2.42(s, 3H), 6.18(s, 1H), 6.59(m, 1H), 7.00-7.56(m, 6H), 9.12(s, 1H).

m/e; 444(M⁺).

m.p.; 104-106 ℃.

(단계 6) 6-트리플루오로메톡시-3-메틸-1-(2-메틸페닐)-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀 린의 제조.

3-요도-4-(2-메틸페닐아미노)-8-트리플루오로메톡시퀴놀린(1.14 g, 2.5 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(20 ml)에 녹이고 60 %-소디움히드리드(NaH, 0.3 g)를 가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 요드화알릴(2.8 g, 16 mmol)을 가하고 5시간 동안 교반한다. 반응혼합물에 염화나트륨 포화용액을 가하고 유기층을 분리하여 얻은 중간체와 테트라부틸암모늄 클로라이드(0.45 g, 2 mmol), 소디움 포메이트(0.28 g, 4 mmol), 칼륨 아세테이트(0.45 g, 4 mmol)와 5 %-팔라듐 아세테이트(30 mg)를 테트라히드로푸란(10 ml)에 넣고 120^oC에서 2 시간 동안 환류하였다. 반응혼합물은 농축하고 에틸 아세테이트로 추출한 뒤 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물(0.25 g, 28 %)을 얻어 소량의 디에틸 에테르에서 결정화하였다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 1.92(s, 3H), 2.52(s, 3H), 6.95-7.50(m, 8H), 9.28(s, 1H).

m/e; 356(M⁺), 341(15.6), 271(11.8), 257(11.8), 255(19.8), 69(79.2).

m.p.; 103-105 ℃.

〈실시예 18〉 3-에틸-6-트리플루오로메톡시-1-(2-메틸페닐)-1H-피롤로[3,2-c]퀴 놀린의 제조.

상기 실시예 17의 단계 1 내지 5의 방법에 의하여 제조된 4-(2-메틸페닐아미노)-3-요도-8-트리플루오로메톡시퀴놀린(1.14 g, 2.5 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(20 ml)에 녹이고 60 %-소디움히드리드(NaH, 0.3 g)를 가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 크로틸브로미드(CH₃CHCHCH₂Br, 2.8 g, 16 mmol)을 가하고 5시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 염화나트륨 포화용액을 가하고 유기층을 분리하여 얻은 중간체와 테트라부틸암모늄 클로라이드(0.45 g, 2 mmol), 소디움 포메이트(0.28 g, 4 mmol), 칼륨 아세테이트(0.45 g, 4 mmol)와 5 %-팔라듐 아세테이트(30 mg)를 테트라히드로푸란(10 ml)에 넣고 120^o에서 2 시간 동안 환류하였다. 반응혼합물은 농축하고 에틸 아세테이트로 추출한 뒤 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물(0.33 g, 35 %)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.42(t, 3H), 1.95(s, 3H), 2.98(q, 2H), 6.95-7.55(m, 8H), 9.31(s, 1H).

m/e ; 370(M⁺), 355(100), 69(60)

〈실시예 19〉 3-이소프로필-6-트리플루오로메톡시-1-(2-메틸페닐)-1H-피롤로[3, 2-c]퀴놀린의 제조.

상기 실시예 17의 단계 1 내지 5의 방법에 의하여 제조된 4-(2-메틸페닐아미노)-3-요도-8-트리플루오로메톡시퀴놀린(1.14 g, 2.5 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(20 ml)에 녹이고 60 %-소디움히드리드(NaH, 0.3 g)를 가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 4-브로모-2-메틸-1-부텐(2.8 g, 16 mmol)을 가하고 5시간 동안 교반한다. 반응혼합물에 염화나트륨 포화용액을 가하고 유기층을 분리하여 얻은 중간체와 테트라부틸암모늄 클로라이드(0.45 g, 2 mmol), 소디움 포메이트(0.28 g, 4 mmol), 칼륨 아세테이트(0.45 g, 4 mmol)와 5 %-팔라듐 아세테이트(30 mg)를 테트라히드로푸란(10 ml)에 넣고 120^oC에서 2 시간 동안 환류하였다. 반응혼합물은 농축하고 에틸 아세테이트로 추출한 뒤 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물(0.23 g, 24 %)을 얻어 소량의 디에틸 에테르에서 결정화하였다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 1.45(d, 6H), 1.92(s, 3H), 3.41(m, 1H), 6.94(s, 1H), 7.00-7.55(m, 7H), 9.37(s, 1H).

m/e; 384(M⁺), 370(24.2), 369(100), 69(31.5).

m.p.; 111-112 ℃.

〈실시예 20〉 1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-트리플루오로메톡시-3-메틸-1H-피롤 로[3,2-c]퀴놀린의 제조.

(단계 1) 4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-3-요도-8-트리플루오로메톡시퀴놀 린의 제조.

4-클로로-3-요도-8-트리플루오로메톡시퀴놀린(4.25 g, 11.3 mmol)과 4-플루오로-2-메틸아닐린(4.25 g)을 125^oC에서 36시간 동안 환류하였다. 반응혼합물을 메틸렌클로라이드(100 ml)에 녹여 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물(4.5 g, 86 %)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 2.40(s, 3H), 6.10(brs, 1H), 6.55-7.55(m, 6H), 9.10(s, 1H).

m/e; 462(M+).

m.p.; 116-117 ℃.

(단계 2) 1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-트리플루오로메톡시-3-메틸-1H-피롤로 [3,2-c]퀴놀린의 제조.

4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-3-요도-8-트리플루오로메톡시퀴놀린(1.14 g, 2.5 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(20 ml)에 녹이고 60 % 소디움히드리드(NaH, 0.3 g)를 가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 요드화알릴(2.8 g, 16 mmol)을 가하고 5시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 염화나트륨 포화용액을 가하고 유기층을 분리하여 얻은 중간체와 테트라부틸암모늄 클로라이드(0.45 g, 2 mmol), 소디움 포메이트(0.28 g, 4 mmol), 칼륨 아세테이트(0.45 g, 4 mmol)와 5 %-팔라듐 아세테이트(30 mg)를 테트라히드로푸란(10 ml)에 넣고 120^oC에서 2시간 동안 환류하였다. 반응혼합물은 농축하고 에틸 아세테이트로 추출한 뒤 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물(0.25 g, 27 %)을 얻어 소량의 디에틸 에테르에서 결정화하였다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 1.90(s, 3H), 2.54(s, 3H), 6.92(s, 1H), 7.00-7.47(m, 6H), 9.26(s, 1H).

m/e; 374(M⁺, 100), 359(7.4), 69(72.4).

m.p.; 129-131 ℃.

〈실시예 21〉 3-에틸-1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-트리플루오로메톡시-1H-피롤 로[3,2-c] 퀴놀린의 제조.

상기 실시예 20의 단계 1 의 방법에 의하여 제조된 4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-3-요도-8-트리플루오로메톡시퀴놀린(1.14 g, 2.5 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(20 ml)에 녹이고 60 % 소디움히드리드(NaH, 0.3 g)를 가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 크로틸브로마이드(CH₃CHCHCH₂Br, 2.8 g, 16 mmol)을 가하고 5시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 염화나트륨 포화용액을 가하고 유기층을 분리하여 얻은 중간체와 테트라부틸암모늄 클로라이드(0.45 g, 2 mmol), 소디움 포메이트(0.28 g, 4 mmol), 칼륨 아세테이트(0.45 g, 4 mmol)와 5 %-팔라듐 아세테이트(30 mg)를 테트라히드로푸란(10 ml)에 넣고 120^oC에서 2시간 동안 환류하였다. 반응혼합물은 농축하고 에틸 아세테이트로 추출, 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물(0.24 g, 25 %)을 얻어 소량의 디에틸 에테르에서 결정화하였다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 1.42(t, 3H), 1.91(s, 3H), 2.97(q, 2H), 7.02-7.47(m, 6H), 9.30(s, 1H).

m/e; 389(M⁺+1, 54.7), 388(M⁺), 373(100), 358(5.7), 303(14.5), 287(10), 273(11.4), 69(34.2).

m.p.; 155-156 ℃.

〈실시예 22〉 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-메틸-1-(2-메틸페닐)-1H-피롤로 [3,2-c]퀴놀린의 제조.

(단계 1) 에틸 4-옥소-8-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,4-디히드로-3-퀴놀린 카르복실레이트의 제조.

2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아닐린(19.1 g, 0.1 mol)과 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트(17.7 g, 0.1 mol)를 혼합하여 90^oC에서 30 분 동안 환류시켰다. 30 분 후에 반응혼합물을 감압하에서 농축시켜 반응중 생성된 에탄올을 제거하여 얻은 중간체를 디페닐에테르(200 ml)에 녹인 다음 260^oC에서 2시간 동안 환류시켰다. 다음 반응혼합물을 상온으로 식힌 뒤 석유 에테르(200 ml)를 첨가하여 30분 동안 교반시켰다. 이때 형성된 고체를 여과하여 목적화합물(25.2 g, 80 %)을 얻었다.

¹H NMR(DMSO-d₆) δ 1.30(t, 3H), 4.24(q, 2H), 5.05(q, 2H), 7.35-7.85(m, 3H), 8.42(br, 1H), 11.80(brd, 1H).

m/e; 315(M⁺).

m.p.; 236-238 ℃.

(단계 2) 8-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,4-디히드로-4-퀴놀린온의 제조.

에틸 4-옥소-8-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트(31.5 g, 0.1 mmol)에 10 %-가성소다 수용액(140 ml)을 가하여 3 시간 동안 환류시켰다. 반응혼합물은 상온으로 식힌 후 묽은 염산으로 중화하여 pH 2가 되도록 조절하였고 이때 형성된 백색의 고체를 분리하여 건조시켰다. 여기에 디페닐에테르(250 ml)를 가하여 260℃에서 3 시간 동안 환류시켰다. 다음 반응혼합물을 상온으로 식힌 후 석유 에테르(250 ml)에 부어 30 분 동안 교반시켜 형성된 고체를 여과하여 목적화합물(23 g, 95 %)을 얻었다.

¹H NMR(DMSO-d₆) δ 4.98(q, 2H), 6.07(d, 1H), 7.21-7.85(m, 4H), 11.25 (brs, 1H).

m/e; 243(M⁺).

m.p.; 173-175 ℃.

(단계 3) 3-요도-8-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,4-디히드로-4-퀴놀린온의 제 조.

8-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,4-디히드로-3-퀴놀린온(24.3 g, 0.1 mmol)을 10 %-가성소다 수용액(200 ml)에 녹인 후, 요드(36.5 g)를 20%-요드화칼륨 수용액에 녹여 상기 반응물에 천천히 적가하였다. 이 반응혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하여 반응을 완결시켰다. 다음 반응혼합물에 과량의 아세트산과 증류수(300 ml)를 가하였고 이때 형성된 고체를 여과하여 목적화합물(30.6 g, 83 %)을 얻었다.

¹H NMR(DMSO-d₆) δ 5.00(q, 2H), 7.29-8.30(m, 4H), 11.65(br, 1H).

m/e; 369(M⁺).

m.p.; 187-189 ℃.

(단계 4) 4-클로로-3-요도-8-(2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴놀린의 제조.

3-요도-8-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,4-디히드로-3-퀴놀린온(9.2 g, 24.9 mmol)을 포스포러스 옥시클로라이드(20 ml)와 혼합하고 110 ℃에서 환류시켰다. 이 반응혼합물을 1시간 동안 반응시킨 후 반응혼합물에 얼음물을 천천히 부은 뒤 묽은 가성소다 수용액으로 중화하고 에틸 아세테이트로 추출하여 유기층을 분리하였다. 다음 분리된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 목적화합물(8.0 g, 83 %)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 4.47(q, 2H), 7.30(d, 1H), 7.56(t, 1H), 7.99(q, 1H), 9.13(s, 1H).

m/e; 387(M+).

m.p.; 135-136 ℃.

(단계 5) 3-요도-4-(2-메틸페닐아미노)-8-(2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴놀린의 제조.

4-클로로-3-요도-8-(2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴놀린(6.9 g, 17.8 mmol)과 2-메틸아닐린(8.0 g)을 125 ℃에서 4 시간 동안 환류시켰다. 다음 반응혼합물은 메틸렌클로라이드(100 ml)에 녹여 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켰고, 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물(7.0 g, 85 %)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 2.42(s, 3H), 4.72(q, 2H), 6.10(brs, 1H), 6.50-7.30(m, 7H), 9.07(s, 1H).

m/e; 458(M⁺).

m.p.; 115-117 ℃.

(단계 6) 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-메틸-1-(2-메틸페닐)-1H-피롤로[3, 2-c]퀴놀린의 제조.

3-요도-4-(2-메틸페닐아미노)-8-(2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴놀린(1.15 g, 2.5 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(20 ml)에 녹이고 60%-소디움히드리드(NaH, 0.3 g)를 가하여 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 여기에 요드화알릴(2.8 g, 16 mmol)을 가하고 5 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 염화나트륨 포화 수용액을 가하여 유기층을 분리하였으며, 이때 얻은 중간체와 테트라부틸 암모늄클로라이드(0.45 g, 2 mmol), 소디움 포메이트(0.28 g, 4 mmol), 칼륨 아세테이트(0.45 g, 4 mmol)와 5 %-팔라듐 아세테이트(30 mg)를 테트라히드로푸란(10 ml)에 넣고 120 ℃에서 2 시간 동안 환류시켰다. 이 반응혼합물을 감압하에서 농축한 뒤 에틸 아세테이트로 추출하여 유기층을 분리하였다. 다음 분리된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 뒤 감압하에서 농축시켰으며, 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물(0.5 g, 54 %)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 1.90(s, 3H), 2.52(s, 3H), 4.78(q, 2H), 6.80-7.50(m, 8H), 9.22(s, 1H).

m/e; 370(M⁺).

하기 실시예 23-31은 제조방법 II에 의한 3-알킬피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체의 제조에 관한 것이다.

〈실시예 23〉 6-메톡시-3-메틸-1-(2-메틸페닐)-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린의 제조.

(단계 1) 6-메톡시-3-메틸-1(2-메틸페닐)-2-트리메틸실릴-1H-피롤로[3,2-c]퀴 놀린의 제조.

상기 실시예 1의 (단계 1)의 방법에 의하여 제조된 3-요도-4-(2-메틸페닐아미노)-8-메톡시퀴놀린(2 g, 5.3 mol)과 트리메틸실릴-1-프로핀(1.8 g, 16 mol), 리튬 클로라이드(0.22 g, 5.3 mol), 칼륨 아세테이트(1 g, 10.6 mol) 및 팔라듐 아세테이트(59 mg, 5 mol %)를 디메틸포름아미드(50 ㎖)에 넣고 100 ℃에서 4 시간 동안 환류시켰다. 이 반응혼합물을 감압하에서 농축한 뒤 디에틸에테르로 유기층을 추출하였다. 다음 추출된 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 뒤 감압하에서 농축시켰으며, 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물(1.51 g, 72 %)을 얻어 소량의 디에틸에테르에서 결정화하였다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.10(s, 9H), 1.85(s, 3H), 2.64(s, 3H), 4.08(s, 3H), 6.45-7.49(m, 7H), 9.20(s, 1H).

m/e; 376(M⁺).

6-메톡시-3-메틸-1-(2-메틸페닐)-2-트리메틸실릴-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린(1.51 g, 4 mmol)을 트리플루오로 아세트산(TFA, 8 ㎖)에 녹여 3 시간 동안 환류시켰다. 이 반응혼합물은 농축하고 에틸아세테이트로 추출하여 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하에서 농축시켰으며, 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물(1.1 g, 92 %)을 얻어 소량의 디에틸에테르에서 결정화하였다.

상기 실시예 23 과 동일한 방법으로 트리메틸실릴-1-프로핀 대신 3-트리메틸실릴-2-프로핀-1-올과 4-트리메틸실릴-3-부틸-1-올을 사용하여 실시예 24-31의 화합물을 합성하였다.

〈실시예 24〉 6-메톡시-3-히드록시메틸-1-(2-메틸페닐)-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 의 제조

수율= 82%.

¹H NMR(CDCl₃) δ 1.91(s, 3H), 2.10(brs,1H), 4.08(s, 3H), 5.10 (s, 2H), 6.66-7.49(m, 8H), 9.21(s, 1H).

m/e; 318(M⁺).

m.p.; 96-98 ℃.

〈실시예 25〉 1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-메톡시-3-히드록시메틸-1H-피롤로 [3,2-c]퀴놀린의 제조.

수율= 80 %.

¹H NMR(CDCl₃) δ 1.88(s, 3H), 2.25(brs, 1H), 4.06(s, 3H), 5.10(s, 2H), 6.64-7.37(m, 7H), 9.18(s, 1H).

m/e; 336(M⁺).

m.p.; 168-170 ℃.

〈실시예 26〉 1-(4-메톡시-2-메틸페닐)-6-메톡시-3-히드록시메틸-1H-피롤로[3, 2-c]퀴놀린의 제조.

수율= 78%.

¹H NMR(CDCl₃) δ 1.80(s, 3H), 2.25(s, 1H), 4.02(s, 3H), 5.10(s,2H), 6.76 -7.18(m, 7H), 9.16(s, 1H).

m/e; 334(M⁺).

m.p.; 198-200 ℃.

〈실시예 27〉 6-메톡시-3-(2-히드록시에틸)-1-(2-메틸페닐)-1H-피롤로[3,2-c] 퀴놀린의 제조

수율= 75%.

¹H NMR(CDCl₃) δ 1.91(s, 3H), 2.10(brs,1H), 3.20(t,2H), 4.00(t,2H), 4.08 (s, 3H), 6.66-7.49(m, 8H), 9.21(s, 1H).

m/e; 332(M⁺).

m.p.; 86-88 ℃.

〈실시예 28〉 1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-메톡시-3-(2-히드록시에틸)-1H-피롤 로[3,2-c]퀴놀린의 제조.

수율= 79 %.

¹H NMR(CDCl₃) δ 1.88(s, 3H), 2.25(brs, 1H), 3.20(t,2H), 4.00(t,2H), 4.06(s, 3H), 6.64-7.37(m, 7H), 9.18(s, 1H).

m/e; 350(M⁺).

m.p.; 150-152 ℃.

〈실시예 29〉 1-(4-메톡시-2-메틸페닐)-6-메톡시-3-(2-히드록시에틸)-1H-피롤로 [3,2-c]퀴놀린의 제조.

수율= 73 %.

¹H NMR(CDCl₃) δ 1.80(s, 3H), 2.25(s, 1H), 3.20(t,2H), 4.00(t,2H), 4.02(s, 3H), 6.76-7.18(m, 7H), 9.16(s, 1H).

m/e; 348(M⁺).

m.p.; 170-172 ℃.

〈실시예 30〉 1-(4-메톡시-2-메틸페닐)-6-메톡시-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀 린의 제조.

수율= 74 %

¹H NMR(CDCl₃) δ 1.88(s, 3H), 2.51(s, 3H), 3.92(s, 3H), 4.09(s, 3H), 6.73-7.31(m, 7H), 9.19(s, 1H).

m/e; 332(M⁺).

m.p.; 192.5-193.5 ℃.

〈실시예 31〉 1-(4-메톡시-2-메틸페닐)-6-메톡시-3-에틸-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀 린의 제조.

수율= 78 %

¹H NMR(CDCl₃) δ 1.39(t, 3H), 1.84(s, 3H, J = 7.5 Hz), 2.95(q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.88(s, 3H), 4.05(s, 3H), 6.70-7.30(m, 7H), 9.19(s, 1H).

m/e; 346(M⁺).

m.p.; 138-140 ℃.

제조 방법 I 및 II을 통하여 실시예 1-31의 화합물 뿐만 아니라 본 발명의 3-알킬피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체들을 용이하게 제조할 수 있다.

본 발명의 3-알킬피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 약제의 제조실시예를 하기에 나타내었다.

하기 제조실시예들은 본 발명을 예시하는 것으로 본 발명의 내용이 제조실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

〈제조실시예 1〉 3-알킬피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체를 유효성분으로 함유하는 시럽제의 제조.

본 발명의 3-알킬피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분 2 % (중량/부피)로 함유하는 시럽을 하기의 방법으로 제조하였다.

3-알킬피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체의 산부가염, 당, 사카린(saccharin)을 따뜻한 증류수 80 g에 용해시키고, 이 용액을 냉각시킨 다음 여기에 글리세린, 사카린, 향미료, 소르브산(sorbic acid) 및 증류수로 이루어진 용액을 제조하여 용기에 담았다. 이 혼합물 용액의 양이 100 ml가 되도록 증류수를 첨가하였다. 여기서, 3-알킬피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체의 산부가염은 다른 염으로 대치시킬 수 있다.

본 시럽제의 구성성분은 다음과 같다.

6-메톡시-3-메틸-1-(2-메틸페닐)-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린· HCl 염 · 2 g

사카린 ··························· 0.8 g

당 ····························· 25.4 g

글리세린 ··························· 8.0 g

향미료 ··························· 0.04 g

에탄올 ··························· 4.0 g

소르브산 ··························· 0.4 g

증류수 ··············· ·············정량

〈제조실시예 2〉 3-알킬피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체를 유효성분으로 함유하는 정제의 제조.

3-알킬피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염이 유효성분 15 mg으로 함유된 정제는 하기의 방법으로 제조하였다.

6-메톡시-3-메틸-1-(2-메틸페닐)-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린·HCl 염 250 g을 락토오스 175.9 g, 감자 전분 180 g 및 콜로이드성 규산 32 g과 혼합하였다. 이 혼합물에 10 % 젤라틴 용액을 첨가한 다음, 분쇄하여 14 메쉬체(No. 14 mesh sieve)에 통과시시킨 후 건조하였다. 건조된 혼합물에 감자 전분 160 g, 활석 50 g 및 스테아린산 마그네슘 5 g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다. 이와 같은 방법을 통하여 제조한 정제의 구성성분은 다음과 같다.

6-메톡시-3-메틸-1-(2-메틸페닐)-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린· HCl 염·250g

락토오스 ··························175.9 g

감자 전분 ·························· 180 g

콜로이드성 규산 ························32 g

감자 전분 ·························· 160 g

활석 ····························· 50 g

스테아린산 마그네슘 ······················ 5 g

10 % 젤라틴 용액

〈제조실시예 3〉 3-알킬피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체를 유효성분으로 함유하는 주사제의 제조

3-알킬피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염이 유효성분 10 mg으로 함유된 주사제는 하기의 방법으로 제조하였다.

6-메톡시-3-메틸-1-(2-메틸페닐)-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린·HCl 염 1 g, 염화나트륨 0.6 g 및 아스코르브산(ascorbic acid) 0.1 g을 증류수에 용해시켜서 100 ml를 만들었다. 이 용액을 용기에 담은 뒤 20 ℃에서 30분 동안 가열하여 멸균시켰다. 이와 같은 방법을 통하여 제조한 주사제의 구성성분은 다음과 같다.

6-메톡시-3-메틸-1-(2-메틸페닐)-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린·HCl 염· 1 g

염화나트륨 ························· 0.6 g

아스코르브산 ························ 0.1 g

증류수 ····························정량

본 발명의 화학식 1로 표시되는 3-알킬피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체 화합물의 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도 등에 따라서 달라질 수 있는데, 일반적으로 성인 남자를 기준으로 하였을 때의 1일 투여량은 15 ∼ 25 ㎎ 정도가 바람직하다.

본 발명의 화학식 1로 표시되는 3-알킬피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체 화합물들이 위산분비 억제제로서 우수한 효과를 나타내는 것을 확인하기 위하여 생체 약리활성을 검색하였다.

〈실험예 1〉 생체 약리활성 검색

시험관내 효소반응 실험은 돼지의 위에서 채취한 H⁺/K⁺-ATPase의 Mg²⁺으로 자극된 H⁺/K⁺-ATPase 활성도를 음성 대조군으로 하고 Mg²⁺과 K⁺으로 자극된 H⁺/K⁺- ATPase 활성도를 양성 대조군으로 하였다.

스프래그 다우리(Sprague Dawley)계 웅성 흰쥐(150-200 g, 6주령)을 24시간 절식시킨 후에 본 발명의 물질을 0.5 % CMC에 현탁시키고 30, 100, 300 mg/Kg 용량으로 경구투여하였다. 1시간 후에 97 % 에탄올 1 mL를 경구투여하고 다시 1 시간 후에 에테르 마취하에 치사시켰다. 위를 적출하여 1 % 포르말린 13 mL를 위내로 주입하고 1 % 포르말린 액에 넣어 1 시간 동안 고정하였다. 위의 대만부를 따라 절개하여 펼친 후에 위병변 길이를 특정하고 용매만 투여한 대조군과 비교하여 % 보호를 구하고 50 % 보호용량을 결절하였다.

시험 결과는 하기 표 1에 나타내었다.

실시예	오메프라졸에 대한 상대적인 위궤양 억제율	시험관내 효소반응 실험
1	+++	+++
2	++	+
3	+	++
4	+++	++
5	+++	+++
7	+	+++
8	+	+++
15	+	+++
* 비교물질에 대한 생체내 약효; +++(강함), ++(비슷), +(약함)* 오메프라졸; 유럽 특허출원 EP 9105959.0호의 물질

이상의 결과로 본 발명의 3-알킬피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염은 기존의 오메프라졸에 비하여 탁월한 위궤양 발생 억제효과를 나타냄을 알 수 있다.

〈실험예 2〉 안전성 시험

실시예 5의 화합물 3000 mg/Kg을 5 % CMC에 현탁시켜 흰쥐(mouse) 5 마리에 투여한 결과 급성독성을 나타내지 않았고 2주간 관찰에도 이상이 발견되지 않았다. 실시예 1의 화합물 300 mg/Kg을 스프래그 다우리계 웅성 흰쥐(rat, 150-200 g) 5마리에 3주간 투여하면서 관찰한 결과 이상없이 성장을 계속하였으며 투여가 종료된 후 장기를 해부한 결과도 이상을 발견할 수 없었다.

이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 3-알킬피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염은 탁월한 위산분비 억제효과를 나타내며, 위산분비를 억제하는 작용기전이 가역적이므로 기존의 위산분비 억제제에서 유발되는 장시간 투여시의 부작용 등의 문제를 해결할 수 있어 새로운 위궤양 치료제로서 유용하게 이용될 수 있다.

Claims

화학식 1로 표시되는 3-알킬피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염:

화학식 1

화학식 1에서,

R은 C_1-4의 알킬기로서 히드록시, C_1-4의 알콕시카르보닐, C_1-4의 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알데히드, C_1-4의 알콕시, 아미노, 아미노알콜, 카르복시 또는 할로겐으로 치환될 수 있으며,

R₁은 수소, C_1-6의 알킬, 페닐, 히드록시메틸, 할로겐, C_1-6의 알킬티오, C_1-6의 알콕시 또는 히드록시로 치환되거나 치환되지 않은 C_1-8의 아미노이며,

R₂는 수소, C_1-6의 알킬, 히드록시 또는 불소로 치환되거나 치환되지 않은 C_1-6의 알콕시, 히드록시, 히드록시메틸 또는 C_1-8의 아미노이며,

Ar은 수소, 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C_1-6의 알킬, 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C_1-6의 할로알콕시, C_1-6의알킬티오, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 히드록시 등으로 치환된 페닐 또는 벤질을 나타낸다.
제 1항에 있어서,

R은 C_1-4의알킬기로서알킬기로서 히드록시, C_1-4의 알콕시카르보닐, C_1-4의 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알데히드를 포함하며,

R₁은 수소 또는 메틸이며,

R₂는 수소 또는 불소로 치환되거나 치환되지 않은 C_1-3의 알콕시, 히드록시 또는 2-히드록시에톡시기이며,

Ar은 수소, 치환되지 않은 C_1-3의 알킬, 할로겐 또는 히드록시로 치환된 페닐기인 것을 특징으로 하는 3-알킬피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염.
제 1항에 있어서, 화학식 1의 화합물은 6-메톡시-3-메틸-1-(2-메틸페닐)-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린인 것을 특징으로 하는 3-알킬피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염.
제 1항에 있어서, 화학식 1의 화합물은 1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-메톡시-3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린인 것을 특징으로 하는 3-알킬피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염.
제 1항에 있어서, 화학식 1의 화합물은 3-에틸-1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-메톡시-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린인 것을 특징으로 하는 3-알킬피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염.
구조식(Ⅵ)의 화합물과 알릴할라이드(AX)를 염기 존재하에서 반응시켜 구조식 (Ⅶ)의 N-알릴 퀴놀린 유도체를 합성하는 단계; 및 구조식 (Ⅶ)의 화합물을 팔라듐 촉매(cat-Pd)하에서 고리화 반응시켜 화학식 1의 화합물을 얻는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 반응식 3으로 표시되는 3-알킬피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체의 제조방법.
구조식 (Ⅵ)의 퀴놀린 화합물과 구조식 (Ⅷ)의 알킬 규소가 치환된 3중 결합의 화합물을 팔라듐 촉매를 사용하여 고리화시켜 구조식 (Ⅸ)의 화합물을 얻는 단계; 및 구조식 (Ⅸ)의 화합물에서 규소를 제거하여 화학식 1의 화합물을 얻는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 반응식 4로 표시되는 3-알킬피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체의 제조방법.
화학식 1로 표시되는 3-알킬피롤로[3,2-c]퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 하는 위궤양 치료제용 제약 조성물.