NO833541L - Ortosubstituerte dihydroksy-2(1h)kinazolinon-1-alkansyrer og fremgangsmaate for deres fremstilling - Google Patents

Abstract

Ortosubstituert dihydroksy-2(1H)kinazolinon-l-alkansyre med den generelle formel:. hvor Rer hydrogen, amino og nitro; Rer hydrogen, alkyl, cykloalkyl,. cykloalkylalkyl, halogenalkyl og bicykloalkyl; R 3 og Rer like eller forskjellige, og kan være hydrogen, lavere-alky1, aryl, substituert aryl, hvor substituenten er alkyl, lavere-alkoksy og hydroksy; R,- kan. være hydrogen, lavere-alkyl, benzyl eller substituert benzyl, forutsatt. at når R,, er forskjellig fra hydrogen, så er forbindelsen et kvaternært. salt; X er benzyl, karboksy, karboalkoksy, cyano, karboksamido, metansulfonyl, formyl, alkanoyl, aroyl eller heteroaroyl; Y og Z er hydroksy og hydrogen, forutsatt at minst en av gruppene Y og Z er hydroksy, og når Y og Z begge er hydroksy, så er hydroksygruppene enten i 5,6- eller 6,7-stillingen; og hvor nevnte forbindelse innbefatter kvaternære salter ved Nfremstilt ved hjelp av lavere-alkylhalogenider; samt alkalimetall og alkalijordmetallsaltene av fenolen og karboksygruppen ved såvel som aminsaltene, aminalkoholsaltene og aminosyresaltene.Fremstilling av de substituerte kinazolinonene er beskrevet. De er vasodilaterende midler for nyrene og øker derved blodgjennomstrmningen i dette organ, og de kan følgelig brukes som kardiovaskulære midler.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår substituerte kinazolinoner med funksjonalitet ved N-^atomet. De substituerte kinazolinoner ifølge foreliggende oppfinnelse har følgende formel

hvor R-^er hydrogen, amino eller nitro; R ? er hydrogen, en alkylgruppe med fra 1-20 karbonatomer, cykloalkyl med fra 4 til 8 karbonatomer, cykloalkylalkyl hvor cykloalkylgruppen

har fra 4 til 8 karbonatomer og alkylgruppen har fra 1 til

3 karbonatomer, halogenalkyl med fra 1 til 3 halogenatomer

og 1 til 4 karbonatomer, og hvor nevnte halogen er klor, brom eller fluor, og bicykloalkyl, så som norbornyl og nor-bornylmetyl; R, og R^kan være de samme eller forskjellige, og er hydrogen, lavere alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, aryl og substituert aryl, så som fenyl, 2-, 3- og 4-pyridyl, o-, m- eller p-hydroksyfenyl, halogengenyl så som p-klorfenyl, p-fluorfenyl, o-klorfenyl, 2,4-difluorfenyl, lavere alkoksyfenyl så som metoksy, etoksy og butoksyfenyl, alkyl-fenyl hvor alkylgruppen har fra 1 til 6 karbonatomer; X

er benzyl, karboksy, karboalkoksy hvor alkoksygruppen har fra 1 til 3 karbonatomer, cyano, karboksamido, metansulfonyl, formyl, aroyl, så som benzoyl, substituert benzoyl hvor substituenten er en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, heteroaryl så som 2-, 3-, og 4-pyridyl, og 2-tienyl; heteroaroyl, så som 2-, 3- og 4-pyridoyl, 2-tienoyl, 2-furoyl og 3-(1,2,5)-tiaadiazolyl; R,- er hydrogen, lavere alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer; benzyl eller substituertbenzyl hvor substituenten er fluor, klor, brom, alkyl eller alkoksy, hvor alkylgruppen har fra 1 til 6 karbonatomer;

forutsatt at når R^er forskjellig fra hydrogen, så er forbindelsen et kvaternært salt når 3,4-imin bindingen er umettet; (nærværet av en umettet iminbinding mellon og kan være tilstede eller fraværende, og kan være substituert eller usubstituert); Y og Z er hydrogen eller hydroksy, forutsatt at minst en av Y og Z er hydroksy (når Y og Z begge er hydroksy, så vil hydroksylgruppene være plassert inntil hverandre og enten være i 5,6- eller 6,7-stilling); og innbefatter alkalimetall og alkalijordmetall-salter av de fenoliske hydroksylgrupper og karboksygruppen ved N-l, og utvalgte aminsalter så som salter av meglumin, piperazin, N-metylpiperazin, morfolin og alifatiske aminer med fra 1 til 5 karbonatomer; aminoalkoholer, så som etanolamin, 2-amino-l,3-propan-diol og bis(hydroksymetyl)metyl-amin; og aminosyrer så som arginin, lysin og ornitin.

De foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er de hvor R^er hydrogen, R2er hydrogen, alkyl, cykloalkyl, bicykloalkyl og haloalkyl; R^og R^er hydrogen, lavere alkyl, aryl eller substituert aryl; X er karboksy, karboalkoksy, cyano, karboksamido og formyl; R^ er hydrogen, lavere alkyl, benzyl, substituert benzyl, forutsatt at når R,- er forskjellig fra hydrogen, så er forbindelsen et

kvaternært salt når 3,4-imin bindingen er umettet (den umettede imin bindingen mellom N-, og C. kan være<*>tilstede eller fraværende, og N, kan være substituert eller usubstituert); Y og Z er hydrogen eller hydroksy, forutsatt at minst en av gruppene Y og Z er hydroksy; og innbefatter ;alkalimetall og alkalijordmetall-salter av de fenoliske;1hydroksylgrupper og av karboksygruppen på N^, foruten utvalgte aminsalter, så som salter av meglumin, piperazin, N-metylpiperasin, morfolin og alifatiske aminer med fra 1 til 5 karbonatomer; aminoalkoholer, så som etanolamin, ;2-amino-l,3-propandiol og bis(hydroksymetyl)metylamin, og;i aminosyre, så som arginin, lysin og ornitin. Når Y og Z ;begge er hydroksy, så er hydroksygruppene plassert inntil hverandre og plassert enten i 5,6- eller 6,7-stillingen. ;Det er i litteraturen angitt flere 6,7-dialkoksy-4-alkyl 2(1H)kinazolinoner (Budesinsky et al., Coll. Czech. Chem. Commun., 37, 2779 (1972); belgisk patent nr. 765947 (1971)). Ingen av de angitte substituerte kinazolinoner har hydroksy-grupper substituert på benzenringen. Dessuten så er ingen av de kjente kinazolinoner tilsvarende substituert ved N^. ;De nye kinazolinoner ifølge foreliggende oppfinnelse er nyere vasodilaterende midler. Som sådanne øker de gjennom-strømning av blod i nyrene og kan derfor brukes som kardiovaskulære midler. I tillegg til dette, vil noen av for-bindelsene og noen av de mellomprodukter som brukes for å fremstille de nye kinazolinoner, ha kardiotonisk aktivitet. ;De substituerte kinazolinoner kan syntetiseres ved hjelp;av følgende skjematiske diagram. ; ; hvor R^, R2/R^ , R4 1 R- og X er som definert ovenfor, og R er en lavere alkylgruppe med fra 1 til 5 karbonatomer. ;Det fremgår fra diagrammet at det N, substituerte kinazolinon (2) kan fremstilles ved å reagere et substituert kinazolinon med en passende substituert olefin, så som metylcinnamat, metylakrylat, metylkrotonat, akrylonitril, og metylalkrylat f.eks. Den spesielle olefin som man vil an-vende, vil være avhengig av den type substitusjon som er ønskelig i sluttproduktet. Reaksjonen utføres i nærvær av en basisk katalysator så som natriumkarbonat, kalium-karbonat, kaliumfluorid, natriumfluorid, kaliumhydroksyd, natriumhydroksyd, alkalimetallalkoksyder så som kaliumetok-syd, og natriummetoksyd, kvaternære ammoniumhydroksyder, ;så som benzyltrimetylammoniumhydroksyd, kvaternære. ammonium-fluorider, så som tetraetylammoniumfluorid og tertiære aminer så som trietylamin. Reaksjonstemperaturen vil ligge mellom -10 og 100°C, fortrinnsvis omkring ca. 65°C. ;De substituerte kinazolinoner (2) kan brukes for å fremstille andre N-^substituerte kinazolinoner ved hjelp av de veier som er vist på diagrammet. F.eks. kan det N, substituerte kinazolinon (2) hensiktsmessig alkyleres med et alkyljodid, så som metyl- eller etyljodid, eller et benzyl-jodid så som o-, m- eller p-fluorbenzyl, o-, m- ;eller p-metylbenzyl og o-, m- eller p-metoksybenzyljodid, hvorved man får fremstilt det tilsvarende kvaternære salt. Dette salt kan så igjen hydrolyseres med en syre så som ;hydrobromsyre eller hydrojodsyre, hvorved man får den tilsvarende dihydroksyforbindelsen (3). Det N, substituerte kinazolinon (2) kan omdannes direkte til den tilsvarende dihydroksy-forbindelsen (5) ved en reaksjon med en syre, ;så som hydrobromsyre eller hydrojodsyre. Dihydroksyforbind-elsene (3 og 5) kan så delvis mettes (4 og 6) ved en reaksjon med hydrogen i nærvær av en katalysator så som platina, pallaldium, rodium eller nikkel. Ammoniumformat, boraner og metallhydrider, så som natriumborhydrid, kan også brukes ;som reagenser under reduksjonstrinnet.;Utgangsforbindelsen (1) som brukes for fremstilling av de substituerte hydroksykinazolinoner hvor substituentene på benzenringen er i 6,7-stillingen, kan fremstilles ved hjelp av to forskjellige synteseveier. I den første blir et passende substituert alkoksyanilin omdannet til det tilsvarende isocyanat. Omdannelsen utføres med fosgen i et egnet opp-løsningsmiddel, så som benzen, toluen eller xylen. Isocyana-tet kan så kondenseres med et passende karboksamid for fremstilling av det tilsvarende addukt. Kondensasjonen kan ut-føres som sådan uten oppløsningsmiddel eller i et inert oppløsningsmiddel så som xylen eller toluen. Det er fore-trukket å gjennomføre reaksjonen ved temperaturer mellom 100 og 150°C. Adduktet kan så cykliseres for fremstilling av et kinazolinon. Egnede cykliseringsmidler som kan an-vendes, innbefatter polyfosforsyre, polyfosforsyreestere eller en blanding av fosforpentaoksyd og metansulfonsyre. Forholdet mellom cykliseringsmiddel til addukt kan variere mellom 1,1 og 25:1, men det foretrukne forholdet er 5:1. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved temperaturer mellom ;100 og 130°C i en inert atmosfære, så som nitrogen. I den annen syntesevei nitrerer man et passende substituert acetofenon. Etter separasjon av isomerene, kan det substituerte o-nitroacetofenon reduseres til det tilsvarende -amin. Dette kan så akyleres med et alkylhalogenformat til det tilsvarende uretan. Cyklisering av uretanet ved hjelp av ammoniakk gir det tilsvarende kinazolinon. Eksempler på disse omdan-ninger er illustrert i det etterfølgende. ;Farmasøytiske preparater som inneholder en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse som aktiv ingrediens i intim blanding med et farmasøytisk fortynningsmiddel eller bærestoff, kan fremstilles ved hjelp av vanlig kjent farmasøy-tisk teknikk. Bærestoffet eller fortynningsmidlet kan ha en rekke forskjellige former, alt avhengig av det preparat man ønsker å tilføre, f.eks. et intravenøst preparat, et oralt eller parenteralt preparat. Ved fremstillingen av preparater i oral doseringsform, så kan man bruke forskjellige farmasøytiske media, f.eks. vann, glykoler, oljeer, alkoholer, smaksstoffer, konfereringsmidler, fargestoffer o.l., i forbindelse med orale flytende preparater, som f.eks. suspensjoner, eleksirer og oppløsninger. Man kan også bruke fortynningsmidler, så som stivelse, sukker, granuleringsmidler, smøremidler, bindemidler, nedbrytningsmidler o.l. når man ønsker å fremstille faste preparater som f.eks. pulvere, kapsler og tabletter. På grunn av at de lett kan tilføres, vil tabletter og kapsler vanligvis representere den mest hensiktsmessige doseringsform, og i slike tilfeller bruker man faste farmasøytiske fortynningsmidler. Hvis det er ønskelig, kan tablettene sukkerbelegges på vanlig kjent måte. For parenteral tilførsel vil fortynningsmidlet vanligvis innbefatte sterilt vann, men kan også innbefatte andre ingredienser for å lette oppløsligheten eller for å beskytte de aktive ingredienser. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles og i dette tilfellet vil man bruke passende flytende fortynningsmidler, suspenderingsmidler o.l. De farmasøytiske preparater vil vanligvis pr. doser-ingsenhet så som i en tablett, en kapsel, et pulver, eller for injeksjon e.l., inneholde fra 15 til 300 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis fra ca. 30 til 200 mg/kg kroppsvekt av den aktive ingrediens. ;De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen uten at denne er begrenset til disse eksempler. ;Eksempel 1;6, 7- dihydroksy- 4- metyl- 2( 1H) kinazolinon- 1-( 3'-metyl) propionsyre monohydrobromid monohydrat. ;En oppløsning av 1,0 g (3,2 mM) 6,7-dimetoksy-4-mety1-2(1H)-kinazolinon-1-(3'-metyl)propionat i 10 ml eddiksyre og 10 ;ml 48% vandig hydrogenbromid ble kokt under tilbakeløp i 66 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt. Man fikk et grønt bunnfall som ble frafiltrert, vasket med 20 ml ;kald eter og tørket under vakuum, hvorved man fikk 300 mg produkt (25% utbytte). ;TFA ;Smp. 220-222°C; &^£t1,71-1,95 (d, 3H, 3 '-CH3) , 3,04 (s, 3H, 4-CH3) 3,18-3,53 (m. 1H, -C-CH-j), 5,21-5,82 (m, 2H, ;H ;-CH2-), 7,62 (s, 1H, C5-H), 7,79 (s. 1H, CglH); M<+>278. ;Eksempel 2. ;6, 7- dihydroksy- 3, 4- dimetyl- 2( 1H)k inazolinonium-1- propi onsyre bromid. ;En oppløsning av 1,5 g (33 mM) 6,7-dimetoksy-3,4-dimetyl-2(1H)-kinazolinonium-l-propionatjodid i 10,5 ml eddiksyre og 10,5 ml 48% vandig hydrobromsyre ble kokt under tilbake-løp og røring i 48 timer. Den brune reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og det gule bunnfallet ble isolert ved filtrering. Etter vasking med 25 ml kald eter og tørking under vakuum, fikk man 650 mg produkt (300 mg-, 25%- utbytte. ;Smp. 270-272°C; 3,22 (s, 3H, 4-CH3), 3,01-3,42 ;(m, 2H, 2'-CH2), 4,12 (s, 3H, =NCH3), 4,67-5,11 (t, 2H, ;2'=CH2), 7,47 (s, 1H, C5"H), 7,93 (s. 1H, Cg-H); M<+>278 (M-80). ;Eksempel 3.;6, 7- dihydroksy- 4- metyl- 2( lH) kinazolinon- l-( 2' - metyl) propionsyre. ;En oppløsning av 2,4 g (7,5 mM) metyl 6,7-dimetoksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-1-(2<1->metyl)propionat, 25 ml eddiksyre og 25 ml 48% vandig hydrogenbromid ble kokt under tilbakeløp i 48 timer under nitrogen. Reaksjonsblandingen bl»* avkjølt på et isbad, konsentrert i vakuum til halvparten at sitt opprinnelige volum og så gjort basisk til en pH 12 med 25 ml IN natriumhydroksydoppløsning. Blandingen ble igjen avkjølt og surgjort med iseddik til pH 5. Man fikk et gult bunnfall som ble frafiltrert, vasket med kald eter og tørket under vakuum, hvorved man fikk det forønskede produkt i en mengde på 1,6 g (76,9% utbytte);

TFA

Smp. 266-268°C; 6^ 1, 38-1, 65 (d, 3H, 2 1-CH3) , 2,99 (s,

H

3H-4-CH3), 3,10-3,49 (m, 1H, -C-), 3,91-5,09 (m, 2H,

-N-

CH2-C),7,37 (s, 1H, C5-H), 7,72 (s. 1H, Cg-H); M<+>278.

Når man i den ovennevnte fremgangsmåte bruker metyl 6-metoksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-l-propionat, metyl 7-metoksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-l-propionat, metyl 6-metoksy-2(1H)kinazolinon-l-propionat, metyl 7-metoksy-2(1H)-kinazolinon-l-propionat, metyl 6-metoksy-4-trifluormetyl-2(1H)kinazolinon-l-propionat og metyl 7-metoksy-4-trifluor-metyl-2(1H)kinazolinon-l-propionat istedet for metyl 6,7-dimetoksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-1-(2<1->metyl)propionat så får man fremstilt den tilsvarende 6-hydroksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-l-propionsyre, 7-hydroksy-4-mety1-2(1H) - kinazolinon-1-propionsyre, 6-hydroksy-2(1H)kinazolinon-l-propionsyre, 7-hydroksy-2(1H)kinazolinon-l-propionat, 6-hydroksy-4-trifluormetyl-2(1H)kinazolinon-l-propionsyre og 7-hydroksy-4-trifluormetyl-2(1H)kinazolinon-l-propionsyre .

Eksempel 4.

6, 7- dihydroksy- 4- metyl- 2( lH) kinazolinon- 1-( 2 ' - metyl) propionsyre trikaliumsalt monohydrat.

En suspensjon av 1,5 g (5,39 mM) 6,7-dihydroksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-1-(2<1->metyl)propionsyre i 100 ml metanol b '.€■ behandlet med 16,17 ml (16,1 mM) av en 1, ON metanolisk KOH oppløsning under god røring og under nitrogen. Den resulterende mørke oppløsning ble filtrert under nitrogen og konsentrert i vakuum til et gult fast stoff. Dette ble behandlet med 40 ml aceton og frafiltrert. Etter vasking med 20 ml eter, ble produktet tørket i et tørkekammer under vakuum i 16 timer ved romtemperatur, hvorved man fikk 2,2

g (100% utbytte) av 6,7-dihydroksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-l-(2'-metyl) propionsyre trikaliumsalt monohydrat (2,2 g, 100%). Smp. over 300°C.

Eksempel 5.

6, 7- dihydroksy- 4- metyl- l-( 3' - fenylpropyl)- 2( 1H)-kinazolinon monohydrat.

En blanding av 1,25 g (3,6 mM) 6,7-dimetoksy-4-metyl-l-(3'-fenylpropyl)-2(1H)kinazolinon og 10 ml 48% vandig hydrogenbromid i 10 ml iseddik ble kokt under tilbakeløp og under røring i 24 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen tilsatt 100 g is. Man fikk et gulbrunt bunnfall som ble frafiltrert, vasket med 2 x 20 ml vann og så med 3 x 40 ml eter. Etter tørking i luft, fikk man 1,21 g produkt (100% ubtytte).

TF A

Smp. over 275°C dek • <" 2, 00-2, 70 (m, 2H, -CH2~), 2,75-3,30 (m, 2H, -CH2~0), 3,00 (s. 3H, CH3), 4,30-5,00 (t, 2H, -CH2N), 7,07 og 7,65 (2s, 2H, C5H, CgH), 7,25 (s, 5H,0-); M<+>310.

Når man i ovennevnte fremgangsmåte bruker 6,7-dimetoksy-4-mety1-2(1H)-kinazolinon-1-(2-metansulfonyl)etan, 6,7-dimetoksy-4 -mety 1-2 ( 1H ) kinazolinon-1- ( 2 -benzoyl ) etan , og 6,7-dimetoksy-4-mety1-2(1H)kinazolinon-1-2-(2'-pyridy1)-etan istedet for 6,7-dimetoksy-4-metyl-l-(3-fenylpropyl)-2(1H)-kinazolinon så får man fremstilt det tilsvarende 6,7-dihydroksy-4-mety1-1-(2-metansulfonyl)etan-2(1H)-kinazolinon monohydrat, 6,7-dihydroksy-4-mety1-1-2(benzoyl)etan-2(1H)-kinazolinon monohydrat og 6,7-dihydroksy-4-metyl-l-2(21 - pyridy1)etan-2(1H)kinazolinon monohydrat.

Når man i ovennevnte fremgangsmåte bruker 6,7-dimetoksy-4-metyl-2(1H)-kinazolinon-l-propionaldehyd, 6,7-dimetoksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-l-propionitril og metyl 6,7-dimetoksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-1-(1-fenyl)propionat istedet for 6,7-dimetoksy-4-metyl-1-(3-fenylpropyl)-2(lH)kinazolinon, så får man fremstilt det tilsvarende 6,7-dihydroksy-4-mety1-2(1H)kinazolinon-l-propionaldehyd, 6,7-dihydroksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-l-propionsyre og 6,7-dihydroksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-1-(1-fenyl)propionsyre.

De følgende forbindelser ble fremstilt ved hjelp av fremgangs-måten fra eksmplene 3, 4 eller 5, idet man brukte et passende substituert kinazolinon som utgangsmateriale: hvor Rg er kalium eller hydrogen og R2er som definert ovenfor.

Eksempel 6.

Etyl 6, 7- dihydroksy- 4- metyl- 2( 1H) kinazolinon- l-propionat .

En suspensjon av 2,0 g (6,5 mM) 6,7-dihydroksy-4-metyl-2(1H)-kinazolinon-l-propionsyre i 35 ml absolutt etanol inneholdende 1,0 ml etansulfonsyre ble kokt under tilbakeløp i 3 døgn. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og tilsatt 200 is. Man fikk et gulgrønt bunnfall som ble frafiltrert, vasket med vann, aceton og med eter og så tørket i vakuum, hvorved man fikk 1,75 g produkt (92,2% utbytte); smp. over 3 08°C (dek.);

6^g 1, 35-1, 60 (t, 3H, CH2CH3), 2, 95-3, 30 (m. 2H,

31,0 (s, 3H, CH3), 4,20-4,60 (q, 2H, CH2-0), 4,65-5,00 (t,

2H, CH2-N), 7,35 (s, 1H, Cg-H), 7,75 (s. 1H, Cg-H); M<+>292.

Eksempel 7.

6, 7- dihydroksy- 3, 4- dimetyl- 3, 4- dihydro- 2( 1H)-inazolinon- l- propionsyre.

En oppløsning av det kvaternære saltet 6,7-dihydroksy-3,4-dimetyl-2(1H)kinazolinonium-l-propionsyrebromid (1 mekv.)

i 15 ml iseddik ble behandlet med 0,1 g 5% Pd/C, og reaksjonsblandingen ble hydrogenert ved ca. 3 kg/cm 2 i 12 timer. Katalysatoren ble frafiltrert, og moderluten helt over i

100 ml vann. Bunnfallet av 6,7-dihydroksy-3,4-dimetylr3,4-dihydro-2(1H)kinazolinon-l-propionsyre ble frafiltrert, vasket med vann og tørket i vakuum.

Eksempel 8.

6, 7- dihydroksy- 3, 4- dihydro- 4- mety1- 2( 1H) kinazolinon- l- propionsyre monohydrat.

En suspensjon av 5,0 g (17,7 mM) 6,7-dihydroksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-l-propionsyre monohydrat i 270 ml metanol ble behandlet med 2,5 g (10%) Pd/C, og blandingen ble hydrogenert ved ca. 3 kg/cm 2 i 16 timer. Filtrering, fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum og titrering av residuet med aceton gis produktet som et blekbrunt faststoff (4,3 g, 91,4%);

Smp. 202-204°C;6,86 (s, 1H, 5-H), 6,83 (s, 1H, 8-H), 4,78 (d, 1H, J=7,0 Hs, 4-H), 4,36 (t, 2H, J=10 Hz, 2'-H),

3,03 (t, 2H, J=10 Hz, l'-H), 1,55 (d, 3H, J=l Hz, 4-CH3);

M<+>2 66.

Eksempel 9.

6, 7- dihydroksy- 3- benzyl- 4- metyl- 2( 1H) kinazolinon-l- propionsyre bromid.

En oppløsning av 10 g metyl 6,7-dimetoksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-l-propionat i 100 ml aceton ble behandlet med 10 ekvivalenter benzylbromid, og oppløsningen eldet over natten ved romtemperatur. De krystallinske bunnfall ble isolert og tørket i vakuum. Det urene kvaternære salt ble så opp-løst i en blanding av 70 ml iseddik og 70 ml 48% vandig HBr, hvoretter blandingen ble kokt under tilbakeløp i 3 døgn. Ved avkjøling til romtemperatur fikk man utfelt 6,7-dihydroksy-3-benzyl-4-metyl-2(1H)kinazolinon-l-propionsyre bromid som et krystallinsk produkt.

Hvis man bruker identiske betingelser og anvender p-fluorbenzyl bromid og p-klorbenzyl bromid, så får man fremstilt de tilsvarende substituerte benzyl kvaternære salter.

Eksempel 10.

6, 7- dihydroksy- 4- norbornyImety1- 2( 1H) kinazolinon-l- propionsyre hydrobromid.

En blanding av 5 g metyl 6,7-dimetoksy-4-norbornylmetyl-2(1H)kinazolinon-l-propionat, 40 ml 48% vandig HBr og 40 ml iseddik ble kokt under tilbakeløp og røring i 3 døgn. Oppløsningen ble så avkjølt, og det resulterende gyldne bunnfall ble frafiltrert, vasket med 25 ml aceton og tørket i vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen.

Når man i ovennevnte fremgangsmåte bruker metyl 6,7-dimetoksy-5-amino-4-metyl-2(1H)kinazolinon-l-propionat og metyl 6,7-dimetoksy-5-nitro-4-metyl-2(1H)kinazolinon-l-propionat istedet for metyl 6,7-dimetoksy-4-norbornylmetyl-2(1H)kinazolinon-l-propionat , så får man fremstilt de tilsvarende hydrobromider 6,7-dihydroksy-5-amino-4-metyl-2(lH)kinazolinon-l-propionsyre dihydrobromid og 6,7-dimetoksy-5-nitro-4-metyl-2(1H)kinazolinon-l-propionsyre hydrobromid. Pro-pionatutgangsforbindelsene ble fremstilt ved hjelp av frem-gangsmåten som er angitt i eksempel G.

Eksempel 11.

6, 7- dihydroksy- 4- metyl- 2( 1H) kinazolinon- l- propionsyre monokaliumsalt.

En suspensjon av 9,97 g (37,10 mM) , 6,7-dihydroksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-l-propionsyre i 30 ml metanol under nitrogen ble behandlet med 37,10 ml (37,10 mM) IN KOH i metanol. Den resulterende gule suspensjonen ble rørt ved romtemperatur under nitrogen i 22 timer. Den ble så avkjølt på et isvann-bad og filtrert. Det resulterende gule produkt ble vasket med 3 x 17 ml kald metanol og så tørket i vakuum ved 120°C

i 336 timer (14 døgn). Man fikk 10,41 g produkt som et gult faststoff med smp. på 303-305°C.

Eksempel 12.

6, 7- dihydroksy- 4- metyl- 2( 1H) kinazolinon- l- propionsyre dikaliumsalt.

En suspensjon av 45,0 g (167,47 mM) 6,7-dihydroksy-4-mety1-2(1H)kinazolinon-l-propionsyre i 600 ml metanol ble behandlet med 334,94 ml (334,94 mM) IN KOH i metanol ved romtemperatur under nitrogen. Man fikk utfelt en større mengde av et gult faststoff etter tilsetningen av KOH. Man tilsatte så ytterligere 200 ml metanol. Vann ble tilsatt inntil produktet løste seg. Den totale vannmengden var 300 ml. Reaksjonsblandingen ble så rørt ved romtemperatur under nitrogen i h time. Den svakt uklare oppløsningen ble så filtrert og konsentrert til tørrhet i vakuum, hvorved man fikk et gulbrunt, halvfast produkt. Dette ble behandlet med 300 ml aceton, og det resulterende gule faste stoff ble frafiltrert og tørket, hvorved man fikk dikaliumsaltet: 54,26 g, smp. over 325°C.

Eksempel 13.

6, 7- dihydroksy- 4- mety1- 2( 1H) kinazolinon- l-propionsyre monoargininsalt monohydrat.

En blanding av 4,0 g (14,6 mM) 6,7-dihydroksy-4-metyl-2(1H)-kinazolinon-l-propionsyre og 2,34 g (13,6 mM) L-arginin i 150 ml vann ble eldet ved romtemperatur i 3 timer. Etter 15 minutter ble den opprinnelige løsningen klar, og det begynte å danne seg et gult bunnfall. Etter 3 timer ble bunnfallet frafiltrert, vasket med 15 ml vann, 20 ml aceton og så med 2 x 20 ml eter. Bunnfallet ble tørket i vakuum ved 60° i 3 timer, hvorved man fikk aminosyresaltet i en mengde på 5,81 g (93,8% utbytte).

Eksempel 14.

6, 7- dihydroksy- 4- metyl- 2( 1H) kinazolinon- l- propionsyre N- metylglukaminsalt.

En blanding av 0,79 g (3 mM) 6,7-dihydroksy-4-metyl-2(1H)-kinazolinon-l-propionsyre, 0,59 g (3 mM) meglumin og 40

ml metanol og 4 ml vann ble blandet og hensatt ved romtemperatur over natten. Den resulterende suspensjonen ble filtrert og bunnfallet vasket med 2 x 20 ml eter. Etter tørking i luft i 3 timer ble aminsaltet isolert som et gult fast stoff (0,88 g, 62,51%, smp. = dekomp. 197-198°C).

Saltene fra monoetanolamin, piperazin, N-metylpiperazin og morfolin ble fremstilt på lignende måte.

Eksempel 15.

6, 7- dihydroksy- 4- mety1- 2( 1H) kinazolinon- l- propionsyre mono( 2- metyl- 2- amio- l, 3- propandiol) salt monohydrat.

En suspensjon av 6,7-dihydroksy-4-mety1-2(1H)kinazolinon-l-propionsyre (1,0 g, 3,6 mM) i 40 ml metanol og 10 ml vann, ble behandlet med 0,38 g (3,6 mM) mono(2-metyl-2-amino-l,3-propandiol) og blandingen hensatt ved romtemperatur i 16 timer. Det resulterende blekgule bunnfallet ble frafiltrert, vasket med 10 ml metanol og så med 2 x 10 ml eter. Etter tørking i vakuum i 6 timer ved 60° fikk man isolert 1,18

g av aminsaltet (85,5%), smp. 212-213°C.

Eksempel 16.

6, 7- 4- mety1- 2( 1H) kinazolinon- l- propionsyre mono( l- amino- 2, 3- propandiol) salt hemihydrat.

En blanding av o,84 g (3mM) 6,7-dihydroksy-4-mety1-2(1H)-kinazolinon-l-propionsyre, 0,27 g (3 mM) mono (l-amino-2,3-propan-diol), 40 ml metanol og 10 ml vann ble hensatt over natten ved romtemperatur. Bunnfallet ble isolert og vasket med 10 ml metanol og 1 x 20 ml eter. Etter tørking under en strøm av nitrogen i 3 timer, fikk man fremstilt aminsaltet i en mengde på 0,94 g (84,7% utbytte).

Eksempel 17.

5, 6- dihydroksy- 4- mety1- 2( 1H) kinazolinon- 1-propionsyre monohydrojodid.

1,173 g (3,83 mM) metyl 5,6-dimetoksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-l-propionat ble behandlet med 13 ml 50% vandig HI ved romtemperatur, hvorved man fikk en klar orange oppløsning som ble kokt under tilbakeløp og under nitrogen i 11 timer

og så rørt ved romtemperatur over natten. Det orange, krystallinske bunnfall ble frafiltrert, vasket med aceton og tørket til et produkt på 0,972 g (65%), smeltepunkt 240-241°C(d) IR (KBr)u, 3,23 (bred, OH), 5,78 (C=0).

Når man i ovennevnte fremgangsmåte bruker metyl 5,6-dimetoksy-4-trifluormetyl-2(1H)kinazolinon-lpropionat, metyl 5,6-dimetoksy-4-isopropyl-2(1H)kinazolinon-l-propionat metyl 4-cyklopentyl-5,6-dimetoksy-2(1H)kinazolinon 1-propionat,

og metyl 4-cykloheksylmetyl-5,6-dimetoksy-2(1H)kinazolinon-l-propionat istedet for metyl 5,6-dimetoksy-4-metyl-2(1H)-kinazolinon-l-propionat så får man fremstilt de tilsvarende 5,6-dihydroksy-4-trifluormetyl-2(1H)kinazolinon-l-propionsyre monohydrojodid, 5,6-dihydroksy-4-isopropyl-2(1H)kinazolinon-l-propionsyre monohydrojodid, 4-cyklopentyl-5,6-dihydroksy-2(1H)kinazolinon-l-propionsyre monohydrojodid og 4-cykloheksylmetyl-5,6-dihydroksy-2(1H)kinazolinon-l-propionsyre monohydrojodid. Esterutgangsforbindelsene ble fremstilt ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel G.

Eksempel 18.

6, 7- dihydroksy- 4- mety1- 2( 1H) kinazolinon- l-propionsyre monohydrat.

En suspensjon av 1,53 g (5 mM) 6,7-dimetoksy-4-metyl-2(1H)-kinazolinon-l-propionat, 20 ml eddiksyre og 15 ml 48% vandig HBr ble kokt under tilbakeløp i 120 timer under nitrogen. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvorved man fikk

et grønnaktig hydrobromidsalt (utbytte 1,5 g, 88,2%), smp. 292-295°C. En oppløsning av saltet i 5 ml metanol ble behandlet med en mettet vandig NaHCO^oppløsning inntil pH

var nøytral. Den utfelte frie basen ble frafiltrert og vasket med aceton, hvorved man fikk 1,0 g produkt (76,9% utbytte) som et blekt grønt fast stoff, smeltepunkt 308-310°C.

TFA

NMR 6TMS 7,80 (s, 1H, 5-H), 7,46 (s, 1H, 8-H), 4,66-5,08

(m, 2H, 2'H), 3,13 (m, 5H, l'-H, 4-CH3) M<+>264.

Forskjellige andre substituerte mono- og dihydroksy-2(1H)-kinazolinoner som inngår i foreliggende oppfinnelse, kan fremstilles ved enhver av de ovennevnte fremgangsmåter idet man bruker passende mono- eller dialkoksy-2(1H)kinazolinoner fremstilt ved hjelp av de etterfølgende eksempler hvor man har brukt forskjellige utgangsforbindelser.

Den biologiske aktiviteten for de nye kinazolinoner ble bestemt ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet av Goldberg, L.I., Sonneville, P.F. og McNay, J.L. (1968).

An investigation of the structural requirements for dopamin-like renal vasodilation; phenetylamines and apomorphine,

J. Pharmacol. Exp. Ther. 163.

Voksne bastardhunder ble bedøvet og kirurgisk operert for elektromaganetisk måling av nyrearterieblodstrøm. En karotid-arterie ble gjennomhullet for innsetting av en kanyle for måling av det arterielle blodtrykket, og de aktive ingredienser ble tilført intravenøst. Puls ble målt ved hjelp av et kardiotakometer. Nyreåremotstanden ble beregnet som forholdet mellom det midlere arterielle blodtrykket/. arterieblodgjennomstrømningen i nyren. Dopamin ble infusert intravenøst i en mengde på 3 ug/kg kroppsvekt pr. min i 10 minutter (1 ml/min) for å bestemme reaksjonen for hver enkelt hund overfor en nyredopaminreseptor-stimulering. Kumulerte doserelaterte data ble oppnådd ved infusere den aktive ingrediensen i progressivt økende mengder (vanligvis 3 ganger) idet hver dose ble infusert i 5 minutter. Den maksimalt prosentvise økningen fra kontrollen før tilførsel av den aktive ingrediensen på blodgjennomstrømningen inyren(eller nedsatt nyrevaskulær motstand) ble kvantifisert for hver infusjonsdose.

Fremstilling av utgangsforbindelser.

Eksempel A.

3, 4- dimetoksyfenylisocyanat.

4 ekvivalente fosgen ble boblet i en moderat hastighet inn i en 3-halskolbe inneholdende en oppløsning av 1 ekvivalent 3,4-dimetoksyanilin i 2 liter benzen. Kolben ble avkjølt i et isbad i 15 minutter, hvoretter oppløsningen ble kokt under tilbakeløp i 1 time og 3 kvarter, mens ytterligere fosgen ble tilsatt. Blandingen ble så kokt under tilbakeløp over natten, hvorpå oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Aceton ble tilsatt, og oppløsningsmidlet igjen fjernet under vakuum, hvorved man fikk et mørke brunt, oljeaktig residum som ble destillert ved 132-134°C/0,6 mm. Utbytte 22,5 g.

Eksempel B.

N-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- N'- propionylurea.

En blanding av 26,0 g (145 mM) 3,4-dimetoksyfenylisocyanat og 10,61 g (145 mM) propionamid ble holdt på 160-165°C i 1H time. Man fikk en homogen, blekt gul oppløsning som stivnet etter 15 minutter. Oppvarmingen ble stoppet, og kolben avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble behandlet med aceton, og man fikk et hvitt, fast stoff som ble frafiltrert og tørket. Utbytte 32,45 g, smp. 192-197°.

Eksempel C.

6, 7- dimetoksy- 4- etyl- 2( 1H) kinazolinon.

En suspensjon av 32,45 g (128 mM) N-(3,4-dimetoksyfenyl)-N'-propionylurea i 375,12 g (1109 mM) polyfosforsyre ble holdt på 130-135°C under nitrogen og kraftig røring i 3,5 timer. Blandingen ble så helt over i 500 g isvann og rørt. Den ble så justert til pH 5,5 ved hjelp av konsentrert NH^OH og så hensatt ved romtemperatur over natten. Det brune bunnfallet ble frafiltrert og tørket, hvorved man fikk 7,40 g av et hvitt, fast stoff. Filtratet ble ekstrahert med 5 x 250 ml kloroform, og det organiske ekstrakt ble tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum, noe som ga et blekbrunt faststoff. Dette ble behandlet med aceton og filtrert, hvorved man fikk 4,98 g produkt.

En prøve ble utrørt i vann og tørket på ny for ytterligere rensing, og hadde da et smeltepunkt på 263-265°C.

TF A

6TMS 7,50 (S' 1H' 5_H)' 7,23 (S' 1H' 8_H)' 4,30 {S' 3H' 6 eller 7-OCH3) 4,17 (s, 3H, 6 eller 7-OCH3), 3,50 (q, 2H, J=8,0 Hz, CH2CH3), 1,70 (t, 3H, J=8,0 Hz, CH2CH3).

Det er nedenfor angitt enkelte eksempler på 2(1H) kinazolinoner fremstilt på den måte som er beskrevet ovenfor.

Eksempel D.

3, 4- dimetoksy- 6- nitroacetofenon.

1,8 ekvivalneter 3,4-dimetoksyacetofenon ble i løpet av h time tilsatt 18 kevivalenter salpetersyre ved 0°. Etter ytterligere 1 time ved 20°C, ble den mørke brune oppløs-ningen helt over i isvann. Råproduktet ble frafiltrert. Omkrystallisering fra etylalkohol gir det rensede produkt,

CDC1 smeltepunkt 124-126°C;STRS3 2,50 (s, 3H, CH3), 4,00 (s, 6H, OCH3's), 6,80, 7,59 (2s, 1H ea., C2H, CgH).,

Eksempel E.

6- amino- 3, 4- dimetoksyacetofenon.

En suspensjon av en ekvivalent 3,4-dimetoksy-6-nitroacetofenon i metanol ble behandlet med Pd/C 10%, og blandingen ble hydrogenert ved ca. 3 kg/cm 2 i 24 timer. Etter filtrering og fjerning av oppløsningsmidlet ble residumet omkrystallisert fra etylalkohol, noe som ga det rensede produkt, CDC1 smp. 98-100°C; «^MS 2,50 (s' 3H' CH3)' 3'80-3'85 (2s' 3H ea-. OCH3); 6,05, 7,05 (2s, 1H ea-. C2H, C5H).

Eksempel F.

2-( N- karbetoksyamino)- 4, 5- dimetoksyacetofenon.

1 ekvivalent etylklorformat ble forsiktig under røring tilsatt 0,3 ekvivalenter 6-amino-3,4-dimetoksyacetofenon ved romtemperatur. Man fikk en mørke brun: reaksjonsblanding som ble rørt ved romtemperatur i h time. ' Vandig natriumhydroksyd ble tilsatt', og reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur i ytterligere 1 time. Den ble så ekstrahert med kloroform, hvorpå kloroformen ble fjernet og man fikk et oljeaktig residum. Omkrystallisering fra eter gir pro-rnr i

i duktet, smp. 97-99°C; 6TMS i'10-1'50 (t'3H'€H3)'2'60

(s, 3H, CH3), 3,85 og 3,95 (2s, 3H ea., OCH3's), 4,0-4,4 (q, 2H, CH2), 7,15 og 8,20 (2s, 1H ea., C2H, C5H).

Eksempel G.

)

Generell fremstilling av metyl 2( 1H) kinazolinon-1-propionater.

Et passende substituert 2(1H)kinazolinon (5g) ble plassert

i en blanding av 75 ml metanol, 100 ml kloroform, 125 ml metylakrylat og et overskudd av triton B (40% metanol),

og blandingen ble kokt under tilbakeløp og røring i fra 4 til 16 timer. Oppløsningen ble så avkjølt, og etter fordampning av oppløsningsmidlet, ble esteren oppnådd ved hjelp av kromatografi på silisiumdioksydgel.

De følgende forbindelser ble fremstilt ved hjelp av ovennevnte generelle fremgangsmåte:

i Når man i ovennevnte fremgangsmåte bruker 6-metoksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon, 4-metyl-7-metoksy-2(1H)kinzolinon, 6-metoksy-2(1H)kinazolinon, 7-metoksy-2(1H)kinazolinon, 6-

metoksy-2(1H)kinazolinon, 7-metoksy-2(1H)kinazolinon, 6-metoksy-4-trifluormetyl-2(1H)kinazolinon og 7-metoksy-4-trifluormetyl-2(1H)kinazolinon som utgangsforbindelser,

så får man fremstilt de tilsvarende 1-propionsyreestere.

Når man i ovennevnte fremgangsmåte bruker 3,4-dihydro-5,6-dimetoksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon, 5,6-dimetoksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon, 5,6-dimeteoksy-4-trifluormetyl-2(1H)kinazolinon som det substituerte kinazolinon, så får man fremstilt de tilsvarende 1-propionsyreestere.

Eksempel H.

6, 7- dimetoksy- 4- mety1- 2( 1H) kinazolinon- 1-( 2-metansulfonyl) etan.

En oppløsning av 10 g 6,7-dimetoksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon

i 100 ml kloroform, 100 ml metanol og 40 ekvivalenter metyl-vinylsulfon, ble behandlet med 1,1 ekvivalenter Triton B (benzyltrimetylammoniumhydroksyd, 40% i metanol), hvoretter oppløsningen ble kokt under tilbakeløp og røring i 24 timer. Oppløsningen ble så avkjølt til romtemperatur, og oppløsnings-midlet fjernet ved konsentrasjon i vakuum. Residuet ble kromatografert på silisiumdioksydgel, hvorved man fikk et renset 6,7-dimetoksy-4-mety1-2(1H)kinazolinon-1-12-metan-sulf onyl )etan.

Eksempel I.

6, 7- dimetoksy- 4- mety1- 2( lH) kinazolinon- l-( 2-benzoyl) etan.

En oppløsning av 10 g 6,7-dimetoksy-6-metyl-2(1H)kinazolinon i 100 ml kloroform, 100 ml metanol og 40 ekvivalenter fenylvinylketon ble behandlet med 1,1 ekvivalenter Triton B (40% i metanol), hvoretter oppløsningen ble kokt under tilbakeløp og røring i 24 timer. Etter avkjøling til rom temperatur ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum, og residuet kromatografert på silisiumdioksydgel. Man fikk fremstilt renset 6,7-dimetoksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-1- (2-benzoyl)etan.

Eksempel J.

6, 7- dimetoksy- 4- mety1- 2( 1H) kinazolinon- 1-[ 2-( 2'-pyridyl) etan].

En oppløsning av 10 g 6,7-dimetoksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon i 100 ml kloroform, 100 ml metanol og 25 ekvivalenter 2- vinylpyridin ble behandlet med 1,1 ekvivalenter Triton B (40% i metanol), og oppløsningen ble så kokt under til-bakeløp i 24 timer. Den resulterende oppløsningen ble av-kjølt til romtemperatur, hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi på silisiumdioksydgel, hvorved man fikk et renset 6,7-dimetoksy-4-mety1-2(1H)kinazolinon-1-[2-(2'-pyridyl)etan].

Når man i ovennevnte fremgnagsmåte bruker 4-vinylpyridin istedet for 2-vinylpyridin, så får man fremstilt det tilsvarende 4<1->pyridyl-derivatet.

Eksempel K.

6, 7- dimetoksy- 4- mety1- 2( 1H) kinazolinon- l- propion-aldehyd.

i En oppløsning av 10 g 6,7-dimetoksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon i 100 ml metanol, 100 ml kloroform og 40 ekvivalenter acrolein ble behandlet med 1,1 ekvivalenter Triton B (40% i metanol). Den resulterende blanding ble konsentrert i

vakuum, og residuet kromatografert på silisiumdioksydgel, noe som ga renset 6,7-dimetoksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-l-propionaldehyd.

Eksempel L.

6, 7- dimetoksy- 4- mety1- 2( 1H) kinazolinon- 1-propionitril.

En oppløsning av 10 g 6,7-dimetoksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon i 100 ml kloroform, 100 ml metanol og et overskudd av akrylonitril ble behandlet med Triton B (40% i metanol). Oppløs-ningen ble kokt under tilbakeløp i 24 timer. Den resulterende oppløsningen ble så avkjølt til romtemperatur, og opp-løsningsmidlet fjernet ved fordampning i vakuum. Residuet ble kromatografert på silisiumdioksydgel, noe som ga et renset 6,7-dimetoksy-4-mety1-2(1H)kinazolinon-1-pro-pionitril.

Eksempel M.

Metyl 6, 7- dimetoksy- 4- mety1- 2( 1H) kinazolinon- 1-( 1- fenyl) propionat.

En oppløsning av 10 g 6,7-dimetoksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon i 100 ml kloroform, 100 ml metanol og et overskudd av metyl a-fenylakrylat ble behandlet med 1,1 ekvivalenter Triton B (40% i metanol), og oppløsningen ble så kokt under tilbakeløp i 24 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum, og residuet renset ved kromatografi på silisiumdioksydgel, og som ga et renset metyl 6,7-dimetoksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-1-(1-fenyl)-propionat.

Når man i ovennevnte fremgangsmåte bruker metyl (2,4-difluorfenyl)akrylat, metyl (4-klorfenyl)akrylat og metyl (4-metoksyfenylakrylat istedet for metyl a-fenylakrylat, så

får man fremstilt de tilsvarende kinazolinoner, nemlig metyl 6,7-dimetoksy-4-mety1-2(lH)kinazolinon-l-[l-(2,4-di-fluorfenyl)propionat]; metyl 6,7-dimetoksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-1- [1-(4-klorfenyl)propionat]; og metyl 6,7-dimetoksy-

4-metyl-2(1H)kinazolinon-1- 1-(4-klorfenyl)propionat ; og metyl 6,7-dimetoksy-4-mety1-2(1H)kinazolinon-1-[1-(4-metoksy-fenyl)propionat].

Eksempel N.

Metyl 6, 7- dimetoksy- 4- mety1- 2( 1H) kinazolinon- 1-( 2- fenyl propionat).

En oppløsning av 10 g 6,7-dimetoksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon i 100 ml kloroform, 100 ml metanol og metylcinnamat i et overskudd ble behandlet med 1,1 ekvivalenter Triton B (50%

i metanol), hvoretter oppløsningen ble kokt under tilbakeløp og røring i 24 timer. Den ble så konsentrert i vakuum for å fjerne oppløsningsmidlet, og residuet ble renset ved kroma-tograf i på silisiumdioksydgel. Man fikk på denne måten fremstilt rent metyl 6,7-dimetoksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-1-(2-fenylpropionat).

Når man i ovennevnte fremgangsmåte bruker metyl, 2,4-difluor-cinnamat, metyl 4-klorcinnamat og metyl 4-metoksycinnamat istedet for metylcinnamat,'så får man fremstilt de tilsvarende kinazolinoner, nemlig metyl 6,7-dimetoksy-4-metyl-2(1H)-kinazolinon-1-[2-(2,4-difluorfenyl)propionat]; metyl 6,7-

i dimetoksy-4-mety1-2-(1H)kinazolinon-1-[2-(4-klorfenyl)-propionat] og metyl 6,7-dimetoksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-1-[2-(4-metoksyfenyl)propionat].

Eksempel 0.

)

6, 7- dimetoksy- 4-( 2- norbornyImety1)- 2( lH) kinazolinon

En oppløsning av 25,0 g (16 m) norborny1-2-eddiksyre i 50

ml benzen ble behandlet med 75 1 tionylklorid, hvoretter

i blandingen ble kokt under tilbakeløp i 12 timer. De flyk-tige forbindelser ble fjernet i et roterende fordampnings-apparat ved 50°. Det resulterende syrekloridet ble oppløst

i 150 ml tetrahydrofuran, hvoretter man langsomt under røring tilsatte 200 ml vandig konsentrert ammoniakk. Det dannet seg et bunnfall i løpet av den etterfølgende halvtime. Produktet ble isolert ved filtrering og vasket med kaldt vann. Etter tørking fikk man 15,3 g (62,5%), smp. 144-146°C av norbornyl-2-acetamid.

En blanding av 0,95 g (0,05m) 3,4-dimetoksyfenylisocyanat

og 6,12 g (0,04 m) norbornyl-2-acetamid ble smeltet under nitrogen ved 130-140°C i løpet av 1 time. Etter avkjøling tilsatte man 100 ml aceton, og blandingen brutt opp ved hjelp av håndkraft. Etter 1 times elding ved romtemperatur, ble bunnfallet isolert og tørket i vakuum. En oppløsning av dette adduktet, 9,0 g (0,027 m) i 200 g polyfosforsyre ble holdt på 130-140° i 3 timer under røring. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen tilsatt 1500 g is og rørt. Den blekt grønne oppløsningen ble justert til pH ca. 8,0 ved hjelp av konsentrert ammoniakk. Det resulterende bunnfall ble isolert, vasket med 2 x 50 ml destillert vann og så tørket, noe som ga 6,7-dimetoksy-4-(2-norbornylmetyl)-2-(1H)kinazolinon som et blektbrunt, fast stoff. Etter omkrystallisering fra 95% etanol, fikk man fremstilt blekt gule krystaller, 2,0 g, smp. 231-232°C.

Eksempel P.

Metyl 6, 7- dimetoksy- 4- metyl- 2( 1H) kinazolinon- 1-( 3'- metyl) propionat.

I 26,0 ml Triton B (40% i metanol) ble langsomt og under røring tilsatt en oppløsning av 20,0 g (91 mM) 6,7-dimetoksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon i 90,0 g (900 mM) metyl krotonat,

i 80 ml metanol og 126 ml kloroform avkjølt til 0°C. Reaksjonsblandingen ble rørt og kokt under tilbakeløp i 18

i timer. Den ble så avkjølt til romtemperatur, og suspensjonen ble isolert ved filtrering. Filtratet ble konsentrert i vakuum, hvoretter man fikk et luftig, fast stoff som ble

kromatografert på SilicAR CC-7, 125 m, fremstilt i 1:1 CH2C12/etylacetat. Eluering med 5-20% metanol/CH2Cl2gir produktet som et orange, fast stoff i et utbytte på 560 mg (1,9%);

smp. 5 5-5 6°C.

Eksempel Q.

Metyl 6, 7- dimetoksy- 4- metyl- 2( 1H) kinazolinon- 1-( 2'- metyl) propionat.

26,0 ml Triton B (40% i metanol) ble langsomt og under røring tilsatt en oppløsning av 20,0 g (91 mM) 6,7-dimetoksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon i 206 ml metylmetakrylat, 79 ml metanol og 127,5 ml kloroform avkjølt til 0°C. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer og så holdt på 50°C i 66 timer. Suspensjonen ble avkjølt på et isbad, og bunnfallet frafiltrert. 75 ml vann ble tilsatt filtratet, og opp-løsningen ble ekstrahert med 4 x 100 ml metylenklorid. Ekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum til en rødaktig olje som ble kromatografert på SilicAR CC-7 fremstil i etylacetat. Eluering med 5-10% etylacetat/etanol gir en olje. Behandling av denne oljen med kald etylacetat/eter 1:1, gir en utfelling

av hvite krystaller som ble frafiltrert, vasket med 25 ml

i eter og tørket i vakuum, hvorved man fikk metyl t>, 7-dimetoksy-4-mety1-2(lH)kinazolinon-l-(2'-metyl)propionat.

Eksmpel R.

)Metyl 6, 7- dimetoksy- 4- norbornyImety1- 2( lH) kinazolinon- 1-( 2'- metyl) propionat.

En oppløsning av 10 g 6,7-dimetoksy-4-norbornylmetyl-2(1H)-kinazolinon i 50 ml kloroform, 50 ml metanol og 50 ml metyl-

iakrylat ble behandlet med Triton B (benzyltrimetylammonium-hydroksyd, 40% i metanol, 20 ml, overskudd), og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 24 timer. Etter opparbeiding

og rensing via kromatografi fikk man fremstilt det rensede produkt.

Eksempel S.

Metyl 6, 7- dimetoksy- 3, 4- dihydro- 3, 4- dimetyl- 2( 1H)-kinazolinon- l- propionat.

En oppløsning av 1 ekvivalent metyl 6,7-dimetoksy-3,4-dimetyl-2(1H)kinazolinon-l-propionat bromid i 700 ml

etanol ble behandlet med 10 g 10% Pd/C. Blandingen ble hydrogenert ved ca. 3 kg/cm 2 i 16 timer inntil hydrogen-absorbsjonen stoppet opp. Oppløsningen ble frafiltrert katalysatoren, og filtratet ble konsentrert i vakuum.

Det resulterende produkt ble omkrystallisert fra aceton, hvorved man fikk et 60-70% utbytte av renset metyl 6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-3,4-dimetyl-2(1H)kinazolinon-l-propionat .

Eksempel T.

6, 7- dimetoksy- 5- nitro- 4- mety1- 2( 1H) kinazolinon.

En ekvivalent 6,7-dimetoksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon ble

i løpet av tre kvarter tilsatt en 5:1 blanding av 6 ekvivalenter konsentrert salpetersyre (70%) og konsentrert svovel-syre ved 0° t 3°C. Etter 1 time ved samme temperatur ble oppløsningen helt over 1000 ml knust is. Råproduktet ble frafiltrert, opparbeidet med kokende alkohol hvoretter suspensjonen ble filtrert. Utkrystallisering fra etylalkohol gir 6,7-dimetoksy-5-nitro-4-mety1-2(1H)kinazolinon.

Eksempel U.

6, 7- dimetoksy- 5- amino- 4- metyl- 2( 1H) kinazolinon.

En oppløsning av 13 ekvivalenter FeSO^.7H2O i 6 deler vann ble oppvarmet til 95°C. En suspensjon av 1 ekvivalent 6,7-dimetoksy-5-nitro-4-metyl-2(1H)kinazolinon i 800 ml vann ved 80° ble tilsatt, og den resulterende gule blandingen ble holdt på 98-100°C i et kvarter. 13 ekvivalenter ammo-niumhydroksyd ble dråpevis tilsatt i løpet av et kvarter mens temperaturen ble holde på 98-100°C. Man fikk en svart reaksjonsblanding som ble rørt ved nevnte temperatur i h time, hvoretter den ble filtrert og det svarte residum vasket med varmt vann. Det brune filtratet ble ekstrahert med kloroform. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvorved man fikk et mørke brunt, halvfast råprodukt som ble kromatografert på silisiumdioksyd. Omkrystallisering av råproduktet fra etylalkohol gir det rensede produktet.

Eksempel V.

6, 7- dimetoksy- 3, 4- dimetyl- 2( 1H) kinazolinon propionsyre metylester jodid hemihydrat.

Et stort overskudd av 20 ml CH^I ble tilsatt en oppløsning av 2,0 g (6,53 mM) 6,7-dimetoksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon propionat i 300 ml aceton, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 3 døgn. Fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum og en etterfølgende behandling med eter gir 2,4 g av et mørke brunt faststoff. Omkrystallisering fra is-opropylalko-hol og deretter fra metanol gir produktet som et gult, fast stoff, utbytte 1,2 g (41,3%).

Utgangsforbindelser for de forbindelser hvor hydroksylgruppene for den aromatiske ringen er i 5-, 6- eller 7-stilling-ene, kan fremstilles ved hjelp av de fremgangsmåter, som er beskrevet i de etterfølgende eksempler.

Eksempel W.

2- hydroksy- 3- metoksybenzaldehyd- 2- benzensulfonat.

En suspensjon av 45,6 g (299 mM) 3-metoksysalisylaldéhyd

i 138 ml NaOH (15% vandig oppløsning) ble behandlet med 66 g (373 mM) benzensulfonylklorid, og blandingen ble kraftig rørt i 1 time. Den ble så helt over i 500 ml isvann, og det resulterende faste produkt ble frafiltrert, vasket med kaldt vann og så omkrystallisert fra eddiksyre, noe som ga produktet som et hvitt, fast stoff, utbytte 72,2 g (85%), smp. 119-120°C.

Eksempel X.

2- hydroksy- 3- metoksy- 6- nitrobenzaldehyd- 2-benzensulfonat. 50 g (171 mM) 2-hydroksy-3-metoksybenzaldehyd-2-benzensulfonat ble tilsatt 500 ml salpetersyre ved 0-5°C, og opp-løsningen ble holdt i 5 minutter på 5°C og så helt over i 1,5 liter isvann. Råproduktet som hadde en blek brun farge ble frafiltrert, vasket med kaldt vann, alkohol og så omkrystallisert fra 650 ml eddiksyre, noe som ga produktet som et hvitt, fast stoff i et utbytte på 30,3 g -(52,6%),

smp. 152-154°C.

Eksempel Y.

2- hydroksy- 3- metoksy- 6- nitrobenzaldehyd.

En suspensjon av 10,12 g (30 mM) 2-hydroksy-3-metoksy-6-nitrobenzaldehyd-2-benzensulfonat i 120 ml metanol ble oppvarmet til koking under tilbakeløp. Man tilsatt så en opp-løsning av 6 g KOH i 24 ml vann og 12 ml metanol, og den to-fasede blandingen ble koke under tilbakeløp i h time.

Man fikk dannet et lyst rødt bunnfall som ble frafiltrert og så oppløst i 120 ml kokende vann. Surgjøring av den varme vandige oppløsningen med 10% HC1 til pH 4 gir 5,0

g av et gult bunnfall. Omkrystallisering fra isopropylalkohol gir produktet som et gult, fast stoff, utbytte 4,5 g, (76,2%), smp. 102-104°C.

Eksempel Z.

2, 3- dimetoksy- 6- nitrobenzaldehyd.

En suspensjon av 16,0 g NaH (50% oljeaktig dispersjon, 337 mM) i 200 ml dimetylformamid ble dråpevis behandlet med en oppløsning av 49,0 g (248 mM) 2-hydroksy-3-metoksy-6-nitrobenzaldehyd i 300 ml DMF slik at temperaturen aldri oversteg 35°C. Blandingen ble eldet ved romtemperatur i 1 time, hvoretter man dråpevis tilsatte et stort overskudd av 100 ml metyljodid. Man fikk en svak eksotermisk reaksjon. Blandingen ble så rørt kraftig i 19 timer ved romtemperatur. Etter fjerning av overskuddet av metyljodidet, ble reaksjonsblandingen helt over i 1 liter isvann. Råproduktet, et brunt fast stoff ble frafiltrert, vasket med kaldt vann og så omkrystallisert fra 700 ml isopropylalkohol, noe som ga 27,9 g (53,5%) av produktet som et blekbrunt, fast stoff, smp. 106-108°C:

Eksempel AA.

2, 3- dimetoksy- 6- nitrobenzaldehyd- etylenketal.

En blanding av 16,0 g (75 mM) 2,3-dimetoksy-6-nitrobenzaldehyd, 64 g (103 mM) etylenglykol og 0,2 g p-toluensulfonsyre monohydrat i 750 ml benzen ble kokt under tilbakeløp i et Dean-Stark apparat i 48 timer. Oppløsningen ble så helt over i 1 liter vann, og den organiske fasen vasket med 2

x 20 ml mettet, vandig NaHCO^, tørket over natriumsulfat, filtrert, hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Råproduktet ble omkrystallisert fra 2 liter n-heksan, utbytte 15,2 g (78,2%), smp. 74-76°C.

Eksempel BB.

2- amino- 5, 6- dimetoksybenzaldehyd etylenketal.

En oppløsning av 12,1 g (62,7 mM) 2,3-dimetoksy-6-nitrobenzaldehyd-etylenketal i 350 ml etylacetat inneholdende 0,5 g natriumacetat ble behandlet med 1,0 g platinaoksyd, og blandingen ble hydrogenert i 24 timer ved ca. 3,5 kg/cm 2. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum etter fjerning av katalysatoren, hvorved man fikk en blekt brun olje.

Etter omkrystallisering fra n-heksan ble produktet oppnådd som et blekbrunt, fast stoff, utbytte 12,8 g (85,1%),

smp. 78-80°C.

Eksempel CC.

2-( N- karbetoksyamino)- 5, 6- dimetoksybenzaldehyd etylenketal.

1,9 g (17,5 mM) etylklorformat ble under røring tilsatt 1,6 g (7,1 mM) 2-amino-5,6-dimetoksybenzaldehyd-etylenketal oppløst i 50 ml tetrahydrofuran. En oppløsning av 0,72

g natriumhydroksyd i 3,5 ml vann ble tilsatt, og oppløsningen

ble rørt i 2 timer ved romtemperatur. Tetrahydrofuranen ble fjernet i vakuum, og residuet ekstrahert med 2 x 100

ml kloroform. Ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Råproduktet ble omkrystallisert f ra n—heksan og ga 1,2 g (57,1%), smp. 95-96°C: Eksempel DD.

2-( N- karbetoksyamino)- 5, 6- dimetoksybenzaldehyd.

5,0g (16,8 mM) 2-(N-karbetoksyamino)-5,6-dimetoksybenzaldehyd-etylen-ketal ble oppløst i 36 ml aceton og 3 ml av en IN oppløsning av HC1. Blandingen ble rørt ved romtemp-

eratur i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og man fikk 3,9 g av et gult, fast stoff. Omkrystallisering fra n-heksan gir det rene produkt som et gult, fast stoff i et utbytte på 3,6 g (84,7%), smp. 86-88°C.

Eksempel EE.

5, 6- dimetoksy- 2( 1H) kinazolinon.

En strøm av tørr ammoniakkgass ble ført gjennom en oppløsning av 12,4 g (48,9 mM) 2-(N-karbetoksyamino)-5,6-dimetoksybenzaldehyd og 95 g ammoniumacetat holdt på 155-160°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og helt over i

en isvannblanding. Man fikk dannet et blekbrunt, fast stoff. Den vandige blandingen ble behandlet med 50 g natriumklorid og så ekstrahert med 3 x 200 ml kloroform. De organiske ekstrakter ble slått sammen, og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum, noe som ga 9,2 g av en blek brun olje. Behandling

av denne med varm aceton gir produktet som et gult fast

i stoff, utbytte 2,1 g (20,8%), smp. 242-244°C:

Eksempel FF.

3, 4- dihydro- 5, 6- dimetoksy- 4- mety1- 2( 1H) kinazolinon.

En delvis oppløsning av 10,0 g (48,5 mM) 5, 6-dimetoksy-2(1H)-kinazolinon i 1100 ml tørr tetrahydrofuran ble under nitrogen ved 0° i løpet av 20 minutter tilsatt et overskudd av

) 62,6 ml metylmagnesiumbromid i en 3,1 M oppløsning i eter (194,06 mM). Reaksjonsblandingen ble tatt vekk fra kjøle-badet, oppvarmet til romtemperatur og rørt i 16 timer.Ytterligere metylmagnesiumbromid ble tilsatt 15,65 ml av

en 3,1 M oppløsning i eter (48,52 mM), og blandingen ble

i kokt under tilbakeløp i 2 timer, avkjølt på et isvannsbad hvoretter man tilsatte 100 ml av en mettet NH^Cl oppløs-ning i 100 ml vann. Deretter tilsatte man 10% vandig

saltsyre inntil man fikk en pH på ca. 6,0. Lagene ble skilt, og det vandige lag ekstrahert med 3 x 250 ml kloroform. Kloroformekstraktet ble slått sammen med det på forhånd utskilte tetrahydrofuran-laget, og de samlede organiske lag ble vasket med 200 ml av en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid, og tørket over natriumsulfat. Filtrering fulgt av konsentrasjon til ca. 250 ml gir et løst, hvitt bunnfall som ble frafiltrert og omkrystallisert fra 200

ml isopropanol, hvorved man fikk 9,7 g produkt som et farge-løst fast stoff (87,8%), smp. 210-212°C.

Eksempel GG.

5, 6- dimetoksy- 4- mety1- 2( 1H) kinazolinon.

26,5 g (162,38 mM) kaliumpermanganat ble tilsatt en opp-løsning av 18,04 g (81,19 mM) 3,4-dihydro-5,6-dimetoksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon i 5 liter aceton, og blandingen ble rørt ved romtemperatur under nitrogen og beskyttet mot lys ved hjelp av en aluminiumsfolie i 96 timer. Det dannede brune bunnfall ble frafiltrert og vasket med 500 ml aceton og så delvis oppløst i 1000 ml kokende vann. Den varme, vandige oppløsningen ble etter filtrering nøytralisert med 10% vandig HC1 og så ekstrahert med 4 x 250 ml kloroform,

og 4 x 250 ml 10% isopropylalkohol/etylacetat. Kloroform-ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til 500 ml, og på dette tidspunkt begynte et fast stoff å danne seg. Dette ble frafiltrert, og filtratet ytterligere konsentrert i vakuum til 3,25 g av et blekbrunt, fast stoff som ble kromatografert på en 350 SilicAR kolonne som var fremstilt i CHCl^(500 ml fraksjoner). Eluering med en \% metanol/kloroform blanding gir et gult fast stoff i et utbytte på 1,92 g som ved omkrystallisering fra 75

ml isopropanol gir produktet som et gult, fast stoff, utbytte 0,940 g (5,3%), smp. 230-232°C.

Hvis man i ovennevnte fremgangsmåte bruker 3,4-dihydro-5,6- dimetoksy-4-trifluormetyl-2(1H)kinazolinon, 3,4-dihydro-5,6-dimetoksy-4-isopropyl-2(1H)kinazolinon og 3,4-dihydro-4-cykloheksyl-5,6-dimetoksy-2(1H)kinazolinon istedet for 3,4-dihydro-5,6-dimetoksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon, så får man fremstilt de tilsvarende 5,6-dimetoksy-4-trifluormetyl-2(1H)kinazolinon, 5,6-dimetoksy-4-isopropy1-2(1H)kinazolinon og 4-cykloheksyl-5,6-dimetoksy-2(1H)kinazolinoner.

Eksempel HH.

2-( N- karbetoksyamino)- 5- metoksy- acetofenon.

8,6 g (0,80 m) etylklorformat ble forsiktig under røring tilsatt 8,0 g (0,0479 m) 2-amino-5-metoksyacetofenon under avkjøling. Man tilsatte så langsomt en oppløsning av 3,2

g natriumhydroksyd i 50 ml vann. Reaksjonen ble eksotermisk, og alle faste stoffer løste seg. Den gule reaksjonsblandingen ble fjernet fra isbadet og rørt ved romtemperatur i 2 timer. Den ble så ekstrahert med 3 ganger 100 ml kloroform, i tørket over natriumsulfat, filtrert, hvoretter oppløsnings-midlet ble fjernet i vakuum, og man fikk et gult, fast stoff. Omkrystallisering fra heksan gir produktet som et gult fast stoff, utbytte 7,4 g (65%), smp. 90-92°C.

i Eksempel II.

6- metoksy- 4- mety1- 2( lH) kinazolinon.

En strøm av tørr ammoniakkgass ble i løpet av 3 timer ført

I gjennom en oppløsning av 14,0 g (0,058 m) 2-(N-karbetoksy-amino ) -5-metoksy-acetof enon og ammoniumacetat holdt på 155-165°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og helt over i 700 ml isvann, hvorved man fikk en mørke organge oppløsning.

Denne ble ekstrahert med 3 x 500 ml Cr^C^ fulgt av

i 2 x 500 ml etylacetat og 2 x 500 ml n-butanol, hvoretter

de samlede organiske ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet fjernet, noe som ga et brunt residum.

Dette ble utrørt i aceton, og den uoppløselige delen frafiltrert, noe som ga produktet som et blekt gult, fast stoff, utbytte 3,25 g (25%), smp. 232-236°C (dekomp.)

Eksempsl JJ.

4- metyl- 7- metoksy- 2( 1H) kinazolinon.

En blanding av 32,5 g (0,156 m) 1-acety1-3(3-metoksyfeny1)-urea og 912,5 g polyfosforsyre ble holdt på 120-130°C i 2 timer. Etter avkjøling til 50° ble smeiten helt over

i 2 liter isvann, og oppløsningen ble gjort svakt basisk med ammoniakk og hensatt over natten. Det brunrøde bunnfallet ble frafiltrert, vasket med kaldt vann og deretter med varm aceton, og deretter ble produktet utkrystallisert fra etanol (etter behandling med trekull) noe som ga produktet som et blekt, gult, fast stoff, utbytte 11,5 g (39,1%), smp. 251-254°C.

i De 5,6-2(1H)kinazolinoner som har en substituent forskjellig fra metoksygruppen på Cg og C^og en substituent forskjellig fra en lavere alkylgruppe ved C^, kan fremstilles ved hjelp av de fremgangsmåter som er beskrevet for fremstilling av de tilsvarende 6,7-2(1H)kinazolinoner.

i

Claims (33)

1. Kjemisk forbindelse, karakterisert ved formelen

hvor er hydrogen, amino og nitro; R2 er hydrogen, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, halogenalkyl og bicykloalkyl; R^ og R^ er de samme eller forskjellige, og kan være hydrogen, laverealkyl, aryl, substituert aryl, hvor substituenten er alkyl, lavere alkoksy og hydroksy; Rj- kan være hydrogen, lavere alkyl, benzyl eller substituert benzyl, forutsatt at når R^ er forskjellig fra hydrogen, så er forbindelsen et kvaternært salt; X er benzyl, karboksy, karboalkoksy, cyano, karboksamido, metansulfonyl, formyl, alkanoyl, aroyl eller heteroaroyl; Y og Z er hydroksy og hydrogen, forutsatt at minst en av gruppene Y og Z er hydroksy, og når Y og Z begge er hydroksy, så er hydroksygruppene plassert enten i 5,6-eller 6,7-stillingen; og hvor nevnte forbindelser innbefatter kvaternære salter ved fremstilt ved hjelp av lavere alkylhalogenider; samt alkalimetall og alkalijordmetallsaltene av fenolen og karboksygruppen ved N-^ såvel som aminsaltene, aminalkoholsaltene og aminosyresaltene.

2. Kjemisk forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved å være 6,7-dihydroksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-l-propionsyre.

3. Kjemisk forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved å være 6,7-dihydroksy-4-trifluor-metyl-2 (1H) kinazolinon-l-propionsyre.

4. Kjemisk forbindelse ifølge krav 1,. karakterisert ved å være 6,7-dihydroksy-4-oktyl-2(1H)kinazolinon-l-propionsyre.

5. Kjemisk forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved å være 6,7-dihydroksy-4-cyklo-pentyl-2(1H)kinazolinon-l-propionsyre.

6. Kjemisk forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved å være 5,6-dihydroksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-l-propionsyre monohydrojodid.

7. Kjemisk forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved å være 6,7-dihydroksy-2(1H)-kinazolinon-1-(2'-metyl)propionsyre.

8. Kjemisk forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved å være 6,7-dihydroksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-l-propionsyre N-metylglukaminsalt.

9. Kjemisk forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved å være 6,7-dihydroksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-l-propionsyre mono(2-metyl-2-amino-l,3-propandiol)salt.

10. Kjemisk forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved å være 6,7-dihydroksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-l-propionsyre mono(l-amino-2,3-propandiol)-salt.

11. Kjemisk forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved å være 6,7-dihydroksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon-l-propionsyre monoargininsalt.

12. Kjemisk forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved å være 5,6-dihydroksy-2(1H)kinazolinon-l-propionsyre .

13. Kjemisk forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved å være 6,7-dihydroksy-4-metyl-2(1H)-kinazolinon-l-propionsyre monoetylaminsalt.

14. Kjemisk forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved å være 6,7-dihydroksy-4-metyl-2(1H)-kinazolinon-l-propionsyre piperazinsalt.

15. Kjemisk forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved å være 6,7-dihydroksy-4-metyl-2 (1H) kinazolinon-1-p'ropionsyre N-metylpiperazinsalt.

16. Kjemisk forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved å være 6,7-dihydroksy-4-metyl-2(1H)-kinazolinon-l-propionsyre morfolinsalt.

17. Kjemisk forbindelse, karakterisert ved formelen

hvor R~ er hydrogen, lavere alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, halogenalkyl eller bicykloalkyl; Rg er lavere alkyl og R^ er hydrogen, forutsatt at R^ bare er hydrogen når R^ -imin-bindingen er mettet. L

18. Kjemisk forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved å være 5,6-dimetoksy-4-metyl-2(1H)kinazolinon.

19. Kjemisk forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved å være 3,4-dihydro-5,6-dimetoksy- 4-mety1-2(1H)kinazolinon.

20. Kjemisk forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved å være 5,6-dimetoksy-2(1H)kinazolinon.

21. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen

karakterisert ved at man reagerer en forbind else med formelen

med en olefin med følgende formeln i nærvær av en base slik at man får fremstilt en forbiidelse med følgende formel

hvoretter produktet reageres med syre; hvor R er hydrogen eller metyl; R-^ er hydrogen, amino og nitro; R2 er hydrogen, alkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkyl, halogenalkyl og bicykloalkyl; R^ og R4 er de samme eller forskjellige; og er hydrogen, lavere alkyl, aryl og substituert aryl; og X er benzyl, karboksy, karboalkoksy, cyano, karboksamido, metansulfonyl, formyl alkanoyl, aroyl og heteroaroyl og heteroaryl.

22. Fremgangsmåte ifølge krav 21, karakterisert ved at olefinen velges fra gruppen bestående av metylcynnamat, metylakrylat, metylkrotonat og arkylo-nitril.

23. Fremgangsmåte ifølge krav 21, karakterisert ved at syren er hydrobromsyre.

24. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen

karakterisert ved at man reagerer en forbindelse med følgende formel

med et jodid med formelen

hvoretter det fremstilte produktet reageres med en syre, hvor R er lavere alkyl, R 1 er hydrogen, amino eller nitro; R2 er hydrogen, cykloalkylalkyl, alkyl, cykloalkyl, halogenalkyl eller bicykloalkyl; R^ og R^ er de samme eller forskjellige og er hydrogen, laverealkyl, aryl, substituert aryl; R^ er lavere alkyl, benzyl eller substituert benzyl; og X er benzyl, karboksy, karboalkoksy, cyano, karboksamido, metansulfonyl, formyl alkanoyl, aroyl, heteroaryl og heteroaryl.

25. Fremgangsmåte ifølge krav 24, karakterisert ved at Rj er benzyl.

26. Fremgangsmåte ifølge krav 24, karakterisert ved at syren er hydrobromsyre.

27. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med følgende formel

karakterisert ved at man reagerer en forbindelse med formelen med et olefin med følgende formel

for fremstilling av en forbindelse med formelen

hvoretter det fremstilte produktet reageres med et jodid med formelen

hvoretter det fremstilte produkt reageres med en hydrohalo-gensyre for fremstilling av et salt med formelen

hvoretter dette saltet hydrogeneres, og hvor R er lavere alkyl; R^ er hydrogen, amino eller nitro; R2 er hydrogen, cykloalkylalkyl, alkyl, cykloalkyl, halogenalkyl eller bicykloalkyl; R^ og R4 er de samme eller forskjellige og er hdyrogen, laverealkyl, aryl eller substituert aryl; R^ er lavere alkyl, benzyl eller substituert benzyl; og X er benzyl, karboksy, karboalkoksy, cyano, karboksamido, metansulfonyl, formyl, alkanoyl, aroyl, heteroaroyl og heteroaryl.

28. Fremgangsmåte ifølge krav 27, karakterisert ved at hydrohalogensyren er hydrogenbromid.

29. Fremgangsmåte ifølge krav 27, karakterisert ved at jodidet er metyljodid.

30. Fremgangsmåte ifølge krav 27, karakterisert ved at olefinen er valgt fra gruppen bestående av metylcinnamat, metylakrylat, metylprotanat og akrylonitril.

31. Farmasøytisk preparat som kan brukes for behandling av kardiovaskulære lidelser i enhetsdoseform, karakterisert ved å inneholde fra ca. 15 mg/kg kroppsvekt til ca. 300 mg/kg kroppsvekt av en forbindelse ifølge krav 1 i blanding med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærestoff.

32. Fremgangsmåte for behandling av pasienter med hypertensjon eller andre kardiovaskulære lidelser som er karaktisert ved dårlig blodgjennomgang i nyrene, karakterisert ved at nevnte pasient til-føres en effektiv antihypertensiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 sammen med et farmasøytisk akseptabelt bærestoff eller fortynningsmiddel.

33. Fremgangsmåte for behandling av en pasient med kardiotoniske lidelser, karakterisert ved at nevnte pasient tilføres en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 17, sammen med et farmasøytisk akseptabelt bærestoff eller fortynningsmiddel.