KR20010042904A

KR20010042904A - 광학 활성 테트라하이드로벤즈인돌 유도체

Info

Publication number: KR20010042904A
Application number: KR1020007011690A
Authority: KR
Inventors: 고야마마사오; 우시로다오사무; 기쿠히치카; 안도다카시; 사토에리코; 오쿠노마사요; 히라누마도요카즈
Original assignee: 기따자또 이찌로; 메이지 세이카 가부시키가이샤
Priority date: 1998-04-22
Filing date: 1999-04-21
Publication date: 2001-05-25
Also published as: NO20005271D0; CA2329319A1; NO318796B1; CN1306510A; US6407112B1; CN1168716C; NO20005271L; WO1999054303A1; EP1081136A4; EP1081136A1

Abstract

화학식 I

화학식 II

화학식 IIIa

화학식 IIIb

화학식 IV

화학식 V

화학식 VI

화학식 XII

5-HT₇수용체 및 선택적으로 5-HT₇수용체에 결합할 수 있는 잠재력을 갖고 있는 화학식 I로 표현되는 광학 활성 테트라하이드로벤즈인돌 유도체 및 정신 질환의 치료 또는 예방에 유용한 화학식 XII로 표현되는 광학 활성 테트라하이드로벤즈인돌 화합물 및 유도체(I)을 함유하는 의약 조성물을 제공한다[화학식 I, II, IIIa, IIIb, IV, V, VI, XII 참조]. 화학식 I에서, D는 화학식 II 내지 화학식 VI를 나타내고, R¹, R³은 각각 수소원자 등이며, R², R⁴는 각각 수소원자 등이고, n은 2에서 4까지의 정수를 나타낸다.

A는 N 등을 나타내고, E¹는 벤젠 환 등을 나타내며, E²는 축합부의 이중 결합 탄소원자와 함께 벤젠 환 등을 나타내고, X는 NR⁸등을 나타내며, Y는 CH₂등을 나타내고, R^a, R⁵및 R⁶은 각각 수소원자 등을 나타내며, m은 1에서 3까지의 정수를 나타내고, 단 p + q가 1에서 3까지의 정수라는 조건 하에서 p와 q는 0 또는 1에서 3까지의 정수를 나타낸다.

R¹, R²및 n은 각각 정의된 대로이며, R¹¹은 알데히드 등이다.

Description

광학 활성 테트라하이드로벤즈인돌 유도체{Optically active tetrahydrobenzindole derivatives}

중추 신경계에서 세로토닌(5-HT)의 작용이 시사된 이래, 세로토닌 수용체의 분류, 분포가 서서히 명백하게 되어 왔다. 그리고, 최근의 분자 생물학적 수법을 이용한 세로토닌 수용체의 상세한 해석에 의해, 5-HT₁및 이의 서브타입, 5-HT₂및 이의 서브타입, 5-HT₃,5-HT₄, 5-HT₆, 5-HT₇등의 특정이 이루어져, 14종류의 세로토닌 수용체가 제창되어 있다[참조: R. D. Ward et al., Neuroscience, 64, 1105 - 1111, 1995].

이들 세로토닌 수용체 중, 5-HT₇는 뇌 속에 풍부하게 존재하고, 사람 및 동물의 대략적인 일일 리듬의 제어에 중요한 기능을 담당하고 있다고 추정된다[참조: T. W. Lovenberg et al., Neuron, 11, 449-458, 1993]. 또한, 사람 및 동물의 뇌 속만이 아니고, 평활근 조직, 즉 비장, 위, 회장, 소장, 심장 관상 혈관 등에 널리 존재하고[참조: A. J. Sleight, DN ＆ P, 214-223, 1997], 여러 가지 생리 기능을 수행하고 있는 것으로 되어 있다. 따라서, 5-HT₇수용체에 작용하는 물질의 제조는 이들 기관에서의 생리 기능의 연구 및 이들 기관에서의 기능의 이상에 의해 발생되는 질병의 치료, 예방에 매우 유익한 것이다.

본 발명자는 이미 생체 내의 5-HT₇수용체에 대해 강한 결합 능력을 갖는 물질을 발견하고 있다. 즉, 본 발명자들에 관계되는 발명[제WO 98/00400호, 특허원 제(평)9-358380호, 특허원 제(평)9-358381호 및 특허원 제(평)10-85913호]에 의하면, 생체 내의 5-HT₇수용체에 대해 강하게 결합하는 신규한 테트라하이드로벤즈인돌 유도체 및 이의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약품 조성물이 제공된다.

위의 발명에서, 생체 내의 5-HT₇수용체에 대해 강하게 결합하는 물질이 새롭게 제공되었지만, 해당 테트라하이드로벤즈인돌 유도체에 존재하는 광학 활성체에 대해서는 그 설명이 불명확하였다. 생체 내의 수용체에 결합하는 활성 물질은 각각 물질의 입체 구조가 수용체의 약물 결합 부위에 적합하기 때문이라고 현재로서는 널리 알려져 있고, 단독 광학 이성체를 수득하는 것이 수용체의 생리 기능 해명과 새로운 의약품의 제조 모두에서 매우 필요로 하고 있는 형편이다. 따라서, 본 발명의 목적은 5-HT₇수용체에 대해 보다 선택적으로 결합하는 광학 활성 화합물을 수득하는 데 있다.

＜발명의 개시＞

본 발명자는 당해 테트라하이드로벤즈인돌 유도체에 대해 여러가지 관점에서 검토를 행하였다. 즉, 광학 활성체의 상호 분리에 대해서는 종래로부터 분별 결정화와 광학 활성 산, 염기와의 염 구성에 의한 방법이 알려져 있고, 또 최근에는 광학 활성 단체를 이용한, 소위 키랄 크로마토그래피가 알려져 있지만, 어느 것도 분리, 분별의 조건을 각 화합물마다 결정할 필요가 있고, 또 관련 화합물의 전체에는 응용할 수 없는 것이었다.

본 발명자는 합성 원료의 단계에서 광학 분할과 광학 활성 원료를 이용한 신규한 합성 루트를 개척하여 위의 과제를 해결하였다. 즉, 본 발명에 의하면, 광학 활성 테트라하이드로벤즈인돌 유도체 및 당해 광학 활성 화합물을 함유하는 의약품 조성물, 이러한 광학 활성 화합물을 제조하기에 적합한 광학 활성 중간체 및 이러한 광학 활성 화합물의 제조방법이 제공된다.

따라서, 본 발명은 이하의 구성으로 이루어지는 것이다.

1. 화학식 I의 광학 활성 화합물 및 의약적으로 허용되는 이의 염.

위의 화학식 I에서,

D는 다음 화학식 II, 화학식 IIIa, 화학식 IIIb, 화학식 IV, 화학식 V 또는 화학식 VI을 나타낸다.

위의 화학식 I 내지 화학식 VI에서,

R¹및 R³은 각각 단독 또는 복수로 독립하여 수소원자, 할로겐 원자, 저급 알킬, 시아노, 트리할로메틸, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 카복시, 알콕시카보닐, 아실, 아실옥시, 아실티오, 설파모일, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 카바모일, 알킬카바모일 또는 페닐을 나타내며,

R²및 R⁴는 각각 독립하여 수소원자, 저급 알킬 또는 아르알킬을 나타내고,

n은 2에서 4까지의 정수를 나타내며,

A는 N, CH, 이중 결합을 가진 C 또는 CR⁷(여기서, R⁷은 저급 알킬, 시아노, 카바모일, 알킬카바모일, 카복시, 아실, 아실옥시, 알콕시, 알콕시카보닐, 트리할로메틸 또는 하이드록시를 나타낸다)을 나타내고,

…는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며,

G는 메틸렌 또는 카보닐을 나타내고,

E¹는 벤젠 환, 피리딘 환 또는 피리미딘 환을 형성하는 기를 나타내며,

E²는 축합부의 이중 결합 탄소원자와 함께 벤젠 환, 피리딘 환 또는 피리미딘 환을 형성하는 기를 나타내고,

J는 축합부의 이중 결합 탄소원자와 함께 벤젠 환, 티오펜 환, 푸란 환, 이미다졸 환 또는 피라졸 환을 형성하는 기를 나타내며,

X는 NR⁸, NCONR⁹R¹⁰, S, SO, SO₂또는 O(여기서, R⁸은 수소원자, 저급 알킬, 아르알킬, 요오드알킬, 알케닐, 시아노알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 알콕시카보닐알킬, 카바모일알킬, 알킬카바모일알킬, 아실 또는 알콕시카보닐을 나타내고, R⁹및 R¹⁰은 각각 독립하여 수소원자 또는 저급 알킬을 나타낸다)을 나타내고,

Y는 CH₂, S, O 또는 CO을 나타내며,

R⁵및 R⁶은 각각 독립하여 수소원자, 저급 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아실 또는 페닐을 나타내고,

R^a는 수소원자 또는 알킬을 나타내며,

m은 1에서 3까지의 정수를 나타내고,

p는 0 또는 1에서 3까지의 정수를 나타내며,

q는 0 또는 1에서 3까지의 정수를 나타낸다.

단 p + q는 1에서 3까지의 정수를 나타낸다.

2. n이 4인, 위의 1에 기재한 광학 활성 화합물 및 의약적으로 허용되는 이의 염.

3. 화학식 VII로 표시되는, 위의 1 또는 2에 기재한 광학 활성 화합물 및 의약적으로 허용되는 이의 염.

위의 화학식 VII에서,

R¹, R², R³, R⁴, A, E¹및 n은 위의 1과 동일하다.

4. E¹가 피리딘 환 또는 피리미딘 환을 형성하는 기를 나타내고, 또한 A가 N인, 위의 3에 기재한 광학 활성 화합물 및 의약적으로 허용되는 이의 염.

5. 화학식 VIIIa로 표시되는, 위의 1에 기재한 광학 활성 화합물 및 의약적으로 허용되는 이의 염.

위의 화학식 VIIIa에서,

R¹, R², R³, X 및 n은 위의 1과 동일하다.

6. 화학식 VIIIb로 표시되는, 위의 1에 기재한 광학 활성 화합물 및 의약적으로 허용되는 이의 염.

위의 화학식 VIII에서,

R¹, R², R³, X, g 및 n은 위의 1과 동일하다.

7. 화학식 IX로 표시되는, 위의 1에 기재한 광학 활성 화합물 및 의약적으로 허용되는 이의 염.

위의 화학식 IX에서,

R¹, R², R³, A, E², Y, m 및 n은 위의 1과 동일하다.

8. E²가 이중 결합과 함께 피리딘 환 또는 피리미딘 환을 형성하는 기를 나타내고, 또한 A가 N인, 위의 7에 기재한 광학 활성 화합물 및 의약적으로 허용되는 이의 염.

9. 화학식 X로 표시되는, 위의 1에 기재한 광학 활성 화합물 및 의약적으로 허용되는 이의 염.

위의 화학식 X에서,

R¹, R², R³, R⁵, R⁶, A 및 n은 위의 1과 동일하다.

10. 화학식 XI로 표시되는, 위의 1에 기재한 광학 활성 화합물 및 의약적으로 허용되는 이의 염.

위의 화학식 XI에서,

R¹, R², R³, R^a, J, n, p, q 및 p + q는 위의 1과 동일하다.

11. 위의 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 기재한 광학 활성 화합물 또는 의약적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약품 조성물.

12. 위의 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 기재한 광학 활성 화합물 또는 의약적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 정신 질환의 치유 또는 예방용 의약품 조성물.

13. 위의 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 기재한 광학 활성 화합물 또는 의약적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 5-HT₇작용약(作用藥).

14. 화학식 XII의 광학 활성 화합물.

위의 화학식 XII에서,

R¹, R²및 n은 위의 1과 동일하고,

R¹¹은 알데히드, 알콕시카보닐, 카복실 및 이의 염 또는 CH₂Z(여기서, Z는 하이드록시 또는 이탈기를 나타낸다)를 나타낸다.

＜발명의 구성＞

본 명세서에서, 5-HT₇작용약은 생체 내의 5-HT₇수용체에 대해 강한 결합 능력을 갖는 물질을 의미한다.

또한, 본 명세서의 화학 물질 및 이의 제조에 관한 기술에서, 예를 들면, 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 및 요오드계의 각 원자를 의미하고, 또한 저급 알킬은 메틸기, 에틸기 등으로 대표되는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬과 이소프로필, 이소부틸, t-부틸 등의 분지쇄 알킬을 의미하며, 촉매로 사용되는 염기는 수산화나트륨, 탄산칼륨 등의 무기 염기 및 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린 등의 유기 염기를 의미한다. 또한, 치환기란, 수소원자 이외의 기를 의미한다.

치환기의 정의

화학식 I 내지 화학식 XIII에서, 치환기 R¹및R³은 각각 단독 또는 복수로 독립하여 할로겐 원자, 저급 알킬, 시아노, 트리할로메틸(여기서, 할로겐 원자는 위와 동의이고, 3개의 할로겐 원자는 동일하거나 상이해도 좋다. 바람직하게는 트리플오로메틸 등), 하이드록시, 알콕시(바람직하게는 탄소수 1 내지 4, 예를 들면, 메톡시, 에톡시 등), 알킬티오(바람직하게는 탄소수 1 내지 4, 예를 들면, 메틸티오, 에틸티오 등), 알킬설포닐(바람직하게는 탄소수 1 내지 4, 메탄설포닐), 알킬설포닐(바람직하게는 탄소수 1 내지 4), 카복시, 알콕시카보닐(바람직하게는 탄소수 1 내지 4), 아실(바람직하게는 탄소수 1 내지 4, 예를 들면, 아세틸), 아실옥시(바람직하게는 알킬 부분이 탄소수 1 내지 4, 예를 들면, 아세톡시), 아실티오(바람직하게는 탄소수 1 내지 4, 예를 들면, 아세틸티오), 설파모일, 니트로, 아미노, 알킬아미노(본 명세서에서, 알킬아미노란 질소원자에 적어도 하나의 알킬이 치환되어 있는 것을 의미하고, 바람직하게는 저급 알킬로 치환된 아미노, 예를 들면, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등을 의미한다), 카바모일, 알킬카바모일(본원 명세서에서, 알킬카바모일이란 질소원자에 적어도 하나의 알킬이 치환되어 있는 것을 의미하고, 바람직하게는 알킬 부분이 저급 알킬인 것, 예를 들면, 메틸카바모일, 디메틸카바모일 등을 의미한다) 또는 페닐을 나타낸다.

치환기 R²및 R⁴는 각각 독립하여 바람직하게는 저급 알킬 또는 아르알킬(바람직하게는 벤질, 치환된 벤질)을 나타낸다.

n은 2에서 4까지의 정수, 바람직하게는 4를 나타낸다.

치환기 R⁵및 R⁶은 각각 독립하여 저급 알킬(바람직하게는 탄소수 1 내지 4), 하이드록시, 알콕시(바람직하게는 탄소수 1 내지 4, 예를 들면, 메톡시, 에톡시 등), 아실 또는 페닐을 나타낸다.

치환기 R^a는 알킬(바람직하게는 탄소수 1 내지 4)을 나타낸다.

A는 N, CH, 이중 결합을 가진 C 또는 CR⁷을 나타낸다. 또한, 화학식 II, IV 및 V에서, A로부터의 점선은 A가 이중 결합을 가진 C의 경우에 결합손으로 되는 것을 의미한다. 또한, 여기서, R⁷은 저급 알킬(바람직하게는 탄소수 1 내지 4), 시아노, 카바모일, 알킬카바모일(바람직하게는 메틸카바모일, 디에틸카바모일 등), 카복시, 아실(바람직하게는 아세틸, 프로피오닐 등), 아실옥시, 알콕시(바람직하게는 메톡시, 에톡시 등), 알콕시카보닐(바람직하게는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 등), 트리할로메틸(바람직하게는 트리플루오로메틸 등) 또는 하이드록시를 나타낸다.

G는 메틸렌 또는 카보닐을 나타낸다.

E¹은, 화학식 II에서는 단독으로 벤젠 환, 피리딘 환 또는 피리미딘 환을 형성하는 기를 나타내고, 화학식 IV에서의 E²는 축합부의 이중 결합 탄소원자와 함께 벤젠 환, 피리딘 환 또는 피리미딘 환을 형성하는 기를 나타낸다.

E¹및 E²가 피리딘 환 또는 피리미딘 환을 형성하는 경우, A는 N인 것이 바람직하다.

J는 축합부의 이중 결합 탄소원자와 함께 벤젠 환, 티오펜 환, 푸란 환, 이미다졸 환 또는 피라졸 환을 형성하는 기를 나타내지만, 벤젠 환, 티오펜 환이 바람직하다.

X는 3환 축합 헤테로 방향족 환에서 치환되거나 치환되지 않은 헤테로 원자이고, 화학식 IIIa에서는, X가 산소원자인 경우, 인접하는 벤젠 환과 함께 벤조푸란 환을 형성하고, 황원자의 경우, 벤조티오펜 환을 형성하며, 또한 질소원자의 경우, 인돌 환을 형성하고, 마찬가지로 화학식 IIIb에서는 인접하는 벤젠 환과 함께 동시에 대응한 질소원자를 포함하는 6원 환과의 축합 환을 형성한다. X가 황원자인 경우는 산소로 치환될 수 있고, 또한 질소원자인 경우는 수소원자 이외의 치환기 R⁸또는 CONR⁹R¹⁰로 치환될 수 있다.

여기서, 치환기 R⁸은 저급 알킬(바람직하게는 탄소수 1 내지 4), 아르알킬(바람직하게는 벤질, 치환된 벤질), 요오드알킬(바람직하게는 요오드프로필), 알케닐(바람직하게는 아릴), 시아노알킬(바람직하게는 시아노메틸, 시아노에틸), 하이드록시알킬(바람직하게는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸), 알콕시알킬(바람직하게는 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸), 아미노알킬(아미노에틸, 메틸아미노에틸, 디메틸아미노에틸), 알킬아미노알킬, 알콕시카보닐알킬(바람직하게는 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐메틸, 메톡시카보닐에틸, 에톡시카보닐에틸), 카바모일알킬(바람직하게는 카바모일메틸), 알킬카바모일알킬(본원 명세서에서, 알킬카바모일알킬이란 질소원자에 적어도 하나의 알킬이 치환되어 있는 것을 의미하고, 바람직하게는 메틸카바모일메틸, 디메틸카바모일메틸이다), 아실(바람직하게는 아세틸, 프로피오닐) 또는 알콕시카보닐(바람직하게는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐)을 나타내고, 치환기 R⁹및 R¹⁰은 각각 독립하여 저급 알킬(바람직하게는 탄소수 1 내지 4)을 나타낸다.

또한, Y는 CH₂, S, O 또는 CO를 나타내고, m은 1에서 3까지의 정수, 바람직하게는 2를 나타내며, 화학식 IV에서 A에 대한 치환기로서는 전체로 1-인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로부텐-5-일, 9-요오도-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-5-일, 4-크로마닐, 4-티오크로마닐 등을 나타낸다.

p는 0 또는 1에서 3까지의 정수, 바람직하게는 1 또는 2를 나타내고, q는 0 또는 1에서 3까지의 정수, 바람직하게는 0 또는 1을 나타낸다. 단, p + q는 1에서 3까지의 정수, 바람직하게는 2를 나타낸다. 즉, 화학식 VI에서 메틸렌 쇄에 결합하는 2급 아미노기는 5 내지 7원 환을 형성하고, 바람직하게는 6원 환을 형성한다. 당해 치환기는 벤젠 환, 티오펜 환, 푸란 환, 이미다졸 환 또는 피라졸 환을 형성하는 기 J와 축합하고 있고, 화학식 VI 전체로서 인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제피닐, 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제피닐, 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제피닐, 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딜, 4,5,6,7-테트라하이드로푸로[3,2-c]피리딜, 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딜 등을 나타낸다.

화학식 XII에서 R¹¹은 알데히드, 알콕시카보닐, 카복실 및 이의 염 또는 CH₂Z(여기서, Z는 하이드록시, 이탈기를 나타낸다)를 나타낸다.

여기서, 이탈기로서는 할로겐 원자(염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), 알킬설폰산 에스테르 잔기(메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시 등), 아릴설폰산 에스테르 잔기(벤젠 설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시 등) 등을 들 수 있다.

또한, 화학식 I 내지 XII에서의 R¹또는 R³또는 화학식 VI에서의 R^a는 해당 환 상의 모든 수소원자를 대표할 수 있는 기호이고, R¹, R³또는 R^a가 치환기인 경우는 해당 환의 모든 수소원자에 대해 독립으로 치환될 수 있는 것으로, 모두 치환되지 않아도 한 군데 또는 여러 군데에 걸쳐서 동일하거나 상이하게 치환될 수 있다.

또한, 본 발명의 화학식 I의 광학 활성 화합물(이하, 「화합물 I」로도 기술한다. 다른 화학식의 경우도 마찬가지) 및 화합물 XII는 이의 테트라하이드로벤즈인돌 골격의 2a 위치의 부제 탄소의 절대 배치는 S 배치이다.

본 발명에 의해 제공되는 광학 활성 화합물은 다음에서 기술하는 화학 합성법에 의해 제조된다.

화합물 I의 합성법

먼저, 화합물 I은 다음의 반응식으로 나타내는 바와 같이 본 발명의 반응성 광학 활성 중간체인 화합물 XIII과 D-H로 표시되는 아민류를 반응시킴으로써 수득할 수 있다.

위의 반응식에서,

R¹, R², n 및 D는 위의 것을 나타내고,

R¹²는 알데히드 또는 CH₂W(여기서,W는 이탈기를 나타낸다)를 나타낸다.

R¹²가 CH₂W인 경우, 화합물 I을 수득하는 반응은 무용매하에, 또는 불활성 용매로 희석된 상에서 행해지고, 염기의 존재 또는 비존재하에 상온 내지 가열의 범위에서 진행된다. 사용되는 불활성 용매의 예로서는 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세트니트릴, 디메틸포름아미드 등이 있고, 염기의 예로서는 알칼리 금속의 염류, 탄산염류(예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등), 중탄산염류(중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등), 트리알킬아민류, 피리딘 염기류 등이 사용되는 외에, 원료 물질로서 사용되는 2급 아민 자체를 과잉으로 이용할 수도 있다. 또한, 해당 이탈기 W의 예로는 위의 Z와 마찬가지인 것을 들 수 있다.

또한, R¹²가 알데히드를 나타내는 경우, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 환원적 아미노알킬화 반응을 행함으로써 목적 화합물 I의 광학 활성 화합물을 수득할 수 있다.

광학 활성 중간체인 화합물 XII 또는 화합물 XIII의 합성법

다음에, 본 발명에서 화학식 I로 표시되는 광학 활성 화합물의 합성에 사용되는 한 원료인 광학 활성 중간체인 화합물 XII 또는 화합물 XIII(이하, 「본 발명 중간체」라고도 함)은 시판 시약으로부터 다음과 같이 제조된다.

즉, 2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온(XIV)을 출발 원료로 하여 화합물 XV을 염기의 존재하에 반응시켜 화합물 XVI으로 한다.

위의 반응식에서,

W는 이탈기를 나타내고,

n은 2에서 4까지의 정수를 나타내며,

R¹³은 저급 알킬기를 나타낸다.

위의 반응식 중에서 표시되는 화합물 XV의 예로서는 W가 할로겐 원자(염소 원자, 붕소 원자, 요오드 원자 등), 알킬설폰산 에스테르 잔기(메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시 등), 아릴설폰산 에스테르 잔기(벤젠설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시 등) 등인 화합물을 예로 들 수 있으며, 화합물 XV의 바람직한 예로서는 클로로아세트산 에스테르류, 브로모아세트산 에스테르류, 3-브로모프로피온산 에스테르류, 4-브로모부티르산 에스테르류가 사용된다.

이들은 통상 합성 시약으로서 입수되거나, 화학식 HO-(CH₂)_n-1-COOR¹³의 하이드록시산 에스테르류[여기서, n 및 R¹³은 위의 것을 나타낸다]로부터 할로겐화 반응에 의해 합성된다.

할로겐화제의 예로서는, 염화티오닐, 브롬화티오닐이 있고, 그외의 예로서, 트리페닐포스핀의 존재하에 사염화탄소 또는 사브롬화탄소의 사용을 예로 들 수 있다.

또한, W로서 할로겐 원자 대신에 알킬설포닐옥시 잔기, 아릴설포닐옥시 잔기 등의 설폰산 에스테르 잔기를 도입해도, 동일하게 출발 원료로 할 수 있다. 즉, 메탄설포닐클로라이드마다 알킬설폰산 할라이드 또는 벤젠설포닐클로라이드마다 아릴설폰산 할라이드를 반응시켜 설포네이트로서 수득할 수 있다.

다음에, 화합물 XVI은 가수분해에 의해 다음 반응식과 같이 화학식 XVII의 카복실산으로 변환된다.

위의 반응식에서,

n 및 R¹³은 위의 것을 나타낸다.

가수분해는 통상 알칼리, 예를 들면, 수산화나트륨의 존재하에 물, 물과 임의로 혼합하는 유기 용매(예를 들면, 메탄올 등의 알콜류, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등의 에테르류 등) 또는 이러한 유기 용매와 물과의 혼합물 속에서 행할 수 있다.

화합물 XVII은 또한 아래 반응식처럼 광학 활성의 염기류와의 염을 형성함으로써, 광학 활성체 XVIII로 분별된다.

위의 반응식에서,

n은 위의 것을 나타낸다.

위의 반응식에서 염기란 광학 활성 유기 염기를 총칭하는 것이고, 키랄 아민류(바람직하게는 광학 활성의 페네틸아민 등), 키랄 아미노알콜류(바람직하게는 광학 활성의 바리놀 등)가 본 공정에서 사용되지만, 그 밖의 보다 잘 알려진 천연 화학 물질, 예를 들면, 신코닌, 신코니딘 등도 광학 활성체의 분리의 목적에 합치한다.

염으로서 분리된 광학 활성 카복실산은 유리산(遊離酸)으로 된 후, 다음 반응식에 나타낸 바와 같이 후속 공정에서 사용된다. 즉, 유리산 XIX을 다시 에스테르화(XX)한 후, 알콜(XXI)로 환원시키고, 또한 하이드록실기를 반응성의 할로겐 또는 기타의 치환기로 변화시켜 반응성 광학 활성 중간체(XXII)로 하거나, 유리산을 직접 환원시켜 알데히드(XXIII) 또는 알콜(XXI)로 하는 방법이 있고, 그 밖에 알데히드(XXIII)는 알콜(XXI)의 산화에 의해서도 제조할 수 있다.

위의 반응식에서,

R¹³, n 및 W는 위의 것을 나타낸다.

재에스테르화의 구체적인 예를 들면, 염산, 황산 등의 산 촉매의 존재하에 알콜, 예를 들면, 메탄올에 의한 메틸 에스테르 등으로의 변환을 들 수 있고, 이들 에스테르(XX)로부터 알콜체(XXI)의 합성은 보다 알려진 환원제, 예를 들면, 리튬 보로하이드라이드, 보란 등으로 행할 수 있다. 이렇게 하여 수득한 알콜체(XXI)는 이의 하이드록실기를 할로겐 유도체로 하거나, 설폰산 에스테르로서 활성화된 화합물 XXII로 된다. 이들 외에, 카복실산의 직접 환원 또는 알콜체(XXI)의 산화, 예를 들면, 이산화망간, 기타의 산화제에 의한 산화에 의해 수득되는 알데히드체(XXIII)도 유용한 물질이고, 본 발명의 제조법에서, 활성화된 화합물 XXII과 동일한 효과를 나타내는 것이 부기된다.

본 발명에 의해 제공되는 광학 활성 중간체 화합물은 광학 활성 중심의 탄소원자가 4급이고, 이들 공정에서 광학 활성이 유지되어, 다시 말하면 라세미화에 의한 광학 순도의 저하가 극히 적은 특징이 있다.

또한, 소망에 따라, 광학 활성을 유지한 채 테트라하이드로벤즈인돌 환에 치환기를 도입하는 것도 가능하다.

즉, 아래의 반응식에 나타내는 바와 같이 벤젠 환으로의 임의의 치환기의 도입 및/또는 아미드 질소로의 치환기 도입 등이 광학 순도를 손상시키지 않고 실시가능하다.

위의 반응식에서,

R¹, R², R¹¹및 n은 위의 것을 나타낸다.

또한, 라세미체에서 이들 치환기 도입에 대한 상세한 설명은 본 발명자에 관한 발명인 제WO 98/00400호에 기재되어 있다.

이렇게 하여 수득한 각종 광학 활성인 본 발명의 중간체 XII는 의약품의 제조 원료로서 유용한 물질 군이고, 구체적으로 그 예를 들면, 본 발명에 의해 제공되는 화학식 I의 광학 활성 화합물의 제조에 매우 유용하다.

본 발명의 중간체 XII는 그 의의가 여기에서 명백하게 되었지만, 그 중에서도 특히 반응성의 본 발명 중간체 XIII은 이들 예로 한정되지 않고, 넓은 응용이 가능하며, 그 외의 의약품, 특히 생리 활성 아민류의 제조에 적합한 물질인 것이 특별히 기술된다.

아민류 D-H

한편, 본 발명에서 화학식 I의 광학 활성 화합물의 합성에 이용되는 다른쪽 원료인 아민류 D-H의 상세한 내용은 이하와 같다. 또한, 이들 아민류의 합성 등의 상세한 설명에 대해서는 제WO 98/00400호나 제PCT/JP98/05827호를 참조할 수 있다.

먼저, D가 화학식 II로 표시되는 아민류에 대해서는, 예를 들면, 1-페닐피페라진류, 4-페닐피페리딘류, 4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘류, 1-(2-피리딜) 피페라진류, 1-(2-피리미딜) 피페라진류 등을 예로 들 수 있다.

이어서, D가 화학식 IIIa로 표시되는 아민류의 합성법에 대해 상세하게 설명한다.

화학식 IIIa에서, X가 NR⁸및 NCONR⁹R¹⁰중의 어느 것을 나타내는 경우는 시판중인 2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌류를 사용하지만, 시판중인 트립타민 유도체와 포름알데하이드로부터 핏테트-스펜글러(Pictet-Spengler) 반응(예를 들면, Organic Reactions, 6, 151, 1951) 등에 의해서도 유도할 수 있다. 또한, 이들로부터 각종 화학 반응에 의해 유도되는 2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌의 9위치 수식체를 이용해도 좋다. 그 예로서는 9-알킬 유도체, 9-알케닐 유도체, 9-아실 유도체, 9-카바모일 유도체, 9-알콕시카보닐 유도체를 예로 들 수 있다.

위의 2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4,-b]인돌의 9위치 수식체는 2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4,-b]인돌류의 2위치 2급 아미노기를 통상 사용되는 보호기로 보호하고, 알킬화, 아실화 등의 화학 반응을 행한 후, 탈보호하여 수득할 수 있다. 이용되는 보호기는 알킬화, 아실화 등의 화학 반응의 조건에서 안정하게 탈보호가 용이한 것이 바람직하고, 그 예로서는 t-부톡시카보닐기, 벤질옥시카보닐기 등의 카바메이트 외에 벤질기 등을 예로 들 수 있다.

위의 2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4,-b]인돌의 9위치 수식체의 합성예로서는 2위치 아미노기를 보호하는 2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4,-b]인돌 유도체에, 수소화나트륨, n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드 등의 강염기의 존재하에 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 톨루엔, 1,2-디메톡시에탄, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등의 불활성 용매로 희석된 위에, 저온 ~ 가열의 범위에서 행하는 것이 바람직하다. 사용되는 알킬화제의 예로서는 요오드화 메틸, 브롬화 에틸 등의 직쇄 할로겐화 알킬, 브롬화 이소프로필, 브롬화 이소부틸 등의 분지쇄 할로겐화 알킬 등 외에, 클로로메틸메틸에테르, 브로모아세트니트릴, 브롬화 벤질, 브로모아세트아미드, 브로모아세트산 메틸, 2-클로로-N,N-디메틸에틸아민 등이 있고, 또는 사용되는 아실화제의 예로서는 염화 아세틸, 염화 프로피오닐, 염화 이소부티릴 등의 할로겐화 아실 외에, 염화 디메틸카바모일, 염화 디에틸카바모일, 클로로메틸 포르메이트, 클로로에틸 포르메이트 등을 예로 들 수 있다.

또한, 2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4,-b]인돌의 9-카바모일 유도체, 9-알콕시카보닐 유도체는 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 톨루엔, 1,2-디메톡시에탄, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등의 불활성 용매 중, 수소화나트륨, n-부틸리듐, 리튬 디이소프로필아미드 등의 강염기의 존재하에 트리포스겐에 의해 클로로포르밀화한 후, 암모니아, 메틸아민 등의 아민류를 반응시키지만, 메탄올, 에탄올 등의 알콜류를 반응시켜 합성할 수도 있다.

또한, 화학식 IIIa에서, X가 S, SO, SO₂및 0 중의 어느 것을 나타내는 경우는 종래 공지된 방법으로 합성할 수 있다. 예를 들면, 3,4-디하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[2.3-c]피리딘은 치환되거나 치환되지 않은 티오페놀과 4-클로로아세토에틸 아세테이트 에스테르에 의해 수득되는 4-(페닐티오)아세토아세산 에틸 에스테르를 환원, 아미드화, 아미드의 환원, 핏테트-스펜글러 환화를 통해 합성할 수 있다[참조: J. Heterocyclic Chem., 16, 1321, 1979]. 또한, 9위치 황원자를 산화시킴으로써, 설폭사이드 유도체 및 설폰 유도체로 할 수도 있다. 예를 들면, 3,4-디하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘의 2위치 아미노기를 t-부톡시카보닐기, 벤질옥시카보닐기 등의 보호기로 보호한 후, m-클로로 퍼벤조산 또는 과산화수소 등으로 선택적으로 황원자를 산화시키고, 탈보호함으로써 3,4-디하이드로-9-요오도-9-λ⁴-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘 또는 3,4-디하이드로-9,9-디요오도-9-λ⁶-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘을 수득할 수 있다. 한편, 3,4-디하이드로-1H-벤조[4,5]푸로[2,3-c]피리딘은, 예를 들면, 3-(2H)-벤조 [b]푸라논과 디에틸시아노메틸 포스페이트로부터 수득되는 3-시아노메틸벤조[b]푸란을 니트릴 환원, 포름아미드화, 환화, 이민의 환원을 통해 합성할 수 있다[일본 공개특허공보 제(소)63-22581호].

이어서, 화학식 IIIb로 표시되는 아민류에 대해 설명한다.

X가 0을 나타내고 G가 메텔렌을 나타내는 경우는 종래 공지된 방법으로 합성할 수 있다. 즉, 하기 반응식에 표시되는 바와 같이, 벤즈옥사진 유도체(3b-1)(Gupta. S. P. et al., Synthesis, 9, 660, 1974)의 1급 아미노기를 벤질옥시카보닐기 등의 적절한 보호기(Q)로 보호하여 화합물 IIIb-2을 얻고, 클로로아세틸화 유도체(IIIb-3), 피라디노벤즈옥사진 유도체(IIIb-4)로의 환화, 아미드의 환원에 의한 화합물(IIIb-5), 보호기(Q)의 제거를 통해 화학식 IIIb를 갖는 아민 화합물(IIIb-6)을 합성할 수 있다[참조: E. W. Baxter et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 7,763, 1997].

또한, X가 S, SO 및 SO₂중의 어느 하나를 나타내고 G가 메틸렌을 나타내는 경우는 종래 공지된 화합물인 3,4-디하이드로-3-아미노메틸-2H-1,4-벤즈티아진(P. Melloni. et al., J. Heterocyclic Chem., 20, 139, 1983)으로부터 반응식 7에 나타낸 방법으로 1,2,3,4,4a,5-헥사하이드로피라진[2,1-c]-1,4-벤즈티아진을 합성할 수 있고, 또한 화합물 IIIb-5의 6위치 황원자를 m-클로로퍼벤조산 또는 과산화수소 등으로 선택적으로 산화시키고, 탈보호하면 설폭사이드 유도체 및 설폰 유도체의 화학식 IIIb를 갖는 아민 화합물을 수득할 수 있다.

또한, X가 NR⁸및 NCONR⁹R¹⁰중의 어느 하나를 나타내고 G가 카보닐 또는 메티렌을 나타내는 경우는 종래 공지된 화합물인 2,3,4,4a-테트라하이드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-5(6H)-온 유도체 또는 2,3,4,4a,5,6-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린 유도체[일본 공개특허공보 제(소)52-114000호]로부터 알킬화, 아실화 등의 화학 수식을 행하여 화학식 IIIb을 갖는 화합물을 합성할 수 있다. 예를 들면, 2,3,4,4a-테트라하이드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-5(6H)-온의 3위치가 벤질옥시카보닐기 등의 적절한 보호기로 보호된 화합물에, 수소화나트륨 등의 염기의 존재하에 요오드화메틸, 브롬화에틸 등의 알킬화제와 반응시킴으로써 아미드 질소에 알킬기를 도입할 수 있다. 또한, 2,3,4,4a,5,6-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린의 3위치가 벤질옥시카보닐기 등의 적절한 보호기로 보호된 화합물에, 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에, 염화 아세틸, 염화 프로피오닐, 염화 이소부티릴 등의 할로겐화 아실 외에, 무수 트리플루오로아세테이트, 염화 디메틸카바모일, 염화 디에틸카바모일, 클로로메틸 포르메이트, 클로로에틸 포르메이트 등의 아실화제를 반응시킴으로써 6위치 수식체인 화학식 IIIb을 갖는 화합물이 수득된다.

이어서, D가 화학식 IV로 표현되는 아민류의 합성법에 대해 설명한다.

D가 화학식 IV로 표현되는 아민류(IV-6)는 대응하는 화학식 IV-1의 케톤[여기서, R³, E², Y 및 m은 위의 것을 나타낸다]을 나트륨 보로하이드라이드로 환원시켜 화학식 IV-2의 알콜체로 하고, 이어서 화합물 IV-2를 염화 티오닐을 이용하여 염소화함으로써 화합물 IV-3으로 하며, 화합물 IV-3과 화학식 IV-4의 N-t-부톡시카보닐피페라진을 염기의 존재하에 축합시킴으로써 화합물(V-5)로 하며, 추가로 화합물(IV-5)을 산성 조건하에서 탈 t-부톡시카보닐화함으로써 합성되거나, 이어서 D가 화학식 IV로 표현되는 아민류의 합성법에 대해 상세하게 설명한다.

D가 화학식 IV에서 표현되는 아민류(IV-6)은 대응하는 화학식 IV-1의 케톤[여기서, R³, E², Y 및 m은 위의 것을 나타낸다]을 나트륨 보로하이드라이드로 환원시켜 화학식 IV-2의 알콜체로 하고, 이어서 화합물(IV-2)를 염화 티오닐을 이용하여 염소화함으로써 화합물(IV-3)으로 하며, 화합물(IV-3)과 화학식 IV-4의 N-t-부톡시카보닐피페라진을 염기의 존재하에 축합시켜 화합물(IV-5)로 하고, 또한 화합물(IV-5)를 산성 조건하에서 탈 t-부톡시카보닐화하여 합성되거나,

동일 화학식 IV로 표시되는 아민류(IV-9)는 화학식 IV-7로 표시되는 4-브로모피리딘과, 화학식 IV-1로 표시되는 대응하는 케톤을 에테르 중, n-부틸리튬을 이용하여 반응시켜 화합물(IV-8)로 하고, 그 화합물(IV-8)을 수소 대기하에, 촉매로서 산화 백금을 사용하여 환원함으로써 합성된다.

이어서, D가 화학식 V로 표현되는 아민류의 합성법에 대해 상세하게 설명한다.

D가 화학식 V에서 표현되는 아민류(V-3)은 화합물(V-1)[여기서, Ha1은 할로겐 원자를 나타내고, R⁵및 R⁶은 위와 동의하다]를 화학식 IV-4의 N-t-부톡시카보닐피페라진을 염기의 존재하에 축합시켜 화합물(V-2)로 하고, 또한 화합물(V-2)을 산성 조건하에서 탈-t-부톡시카보닐화하여 합성되거나,

화학식 V로 표현되는 아민류(V-6) 및 (V-7)은 화학식 IV-7의 4-브로모피리딘과 화합물(V-4)[여기서, R³은 위와 동의이고, R^5,는 저급 알킬 또는 페닐을 나타낸다]로 표현되는 대응하는 케톤을 에테르 중, n-부틸리튬을 이용하여 반응시켜 화합물(IV-5)로 하고, 화합물(IV-5)을 수소 대기하에서 촉매로서 산화 백금을 사용하여 환원시킴으로써 합성되거나, 수소 대기하에 촉매로서 팔라듐 탄소를 사용하여 환원함시킴로써 합성된다.

이어서, D가 화학식 VI인 아민류[이하, 화합물(VI)이라고도 한다]의 합성법에 대해 기술한다.

J가 축합부의 이중 결합 탄소원자와 함께 벤젠 환을 형성하고, 또한 p + q가 3인 경우는 종래 공지된 화합물인 2,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]아제핀-1-온 또는 1,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-2-온[참조: Tetrahedron, 49, 1807, 1993]으로부터 유도하는 것이 가능하다.

또한, 화합물(VI)에서, J가 축합부의 이중 결합 탄소원자와 함께 티오펜 환을 형성하는 경우는 종래 공지된 화합물인 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카복실산[일본 공개특허공보 제(평)5-60836호], 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리딘-2-카복실산, 5,6,7,8-테트라하이드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-2-카복실산 또는 5,6,7,8-테트라하이드로-4H-티에노[2,3-c]아제핀-2-카복실산으로부터 각종 유도체를 합성하는 것이 가능하다[제WO 94/21599호].

또한, 화합물(VI)에서, J가 축합부의 이중 결합 탄소원자와 함께 푸란 환을 형성하는 경우는 종래 공지된 화합물인 4,5,6,7-테트라하이드로푸로[3,2-c]피리딘, 4,5,6,7-테트라하이드로푸로[2,3-c]피리딘, 5,6,7,8-테트라하이드로-4H-푸로[2,3-c]아제핀 또는 5,6,7,8-테트라하이드로-4H-푸로[2,3-d]아제핀으로부터 각종 유도체를 합성하는 것이 가능하다[일본 공개특허공보 제(평)9-118681호].

또한, J가 축합부의 이중 결합 탄소원자와 함께 피라졸 환을 형성하는 경우에서, p가 0인 경우는 종래 공지된 방법에 의해 합성할 수 있다[일본 공개특허공보 제(평)6-73056호].

염 및 의약품 조성물

본 발명에서 제공되는 화학식 I의 광학 활성 화합물은 아민류이고, 염기로서 존재한다. 따라서, 많은 무기산 및 유기산과 염을 형성하고, 이 성질은 순물질을 제조하거나 의약품으로서 제공되는 형태로 이용된다. 즉, 제조시에서는 산성화 함으로써, 예를 들면, 물 등의 극성 용매에 가용화, 추출 정제하여, 바람직한 물리 화학적 형상을 나타내는 염의 형태로서 단리시키고, 의약 용도로는 약학적으로 허용되는 염의 형태를 취할 수 있다. 수득할 수 있는 염의 형태로서는 염산, 질산, 브롬화수소산, 황산 등의 무기산과의 산 부가염 또는 지방족 모노카복실산, 디카복실산, 하이드록시알칸산, 하이드록시알칸이산, 아미노산 등과, 또는 방향족 산, 지방족, 방향족의 설폰산 등의 무독한 유기산으로부터 유도되는 염이 있다. 이와 같은 산 부가염의 예로서는 염산염, 브롬화수소산염, 질산염, 황산염, 황산수소염, 인산일수소염, 인산이수소염, 아세트산염, 프로피온산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 푸마르산염, 말레산염, 만델산염, 벤조산염, 프탈산염, 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염, 시트르산염, 락트산염, 말산염, 글리콜산염 등이 선택된다.

위의에 예로 든 산 부가염은 일면 약리학적으로 허용되는 의약품 조성물로서의 의의가 있고, 의약품 조성물로서 조제상의 이점, 또는 인체에 투여되는 경우, 분산성, 흡수성 등의 면에 유용성을 나타내는 것으로 고려된다.

본 발명을 유효 성분으로 하는 의약품 조성물은 경구 및 비경구(예를 들면, 안정 주사, 근육 주사, 피하 투여, 직장 투여, 경피 투여) 중 어느 투여 경로를 통해 사람 및 사람 이외의 동물에 투여할 수 있다. 따라서, 화합물 I을 유효 성분으로 하는 의약품 조성물은 투여 경로에 따른 적당한 제형이 된다.

구체적으로, 경구제로서는 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 시럽제 등을 예로 들 수 있고, 비경구제로서는 안정 주사, 근육 주사 등의 주사제, 직장 투여제, 유지성 좌제, 수성 좌제 등을 예로 들 수 있다.

이들 각종 제제는 통상 사용되고 있는 부형제, 붕괴제, 결합제, 윤택제, 착색제 등을 사용하여 통상의 방법으로 제조할 수 있다.

부형제로서는, 예를 들면, 유당, 포도당, 콘 스타치, 솔비톨, 결정 셀룰로스 등을, 붕괴제로서는, 예를 들면, 전분, 알긴산나트륨, 젤라틴 분말, 탄산칼슘, 시트르산칼슘, 덱스트린 등을, 결합제로서는, 예를 들면, 디메틸 셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 에테르, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 아라비아 고무, 젤라틴, 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등이, 윤택제로서는, 예를 들면, 탈크, 스테아르산 마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜, 경화 식물유 등을 각각 예로 들 수 있다. 또한, 위의 주사제는 필요에 따라 완충제, pH 조정제, 안정화제 등을 첨가하여 제조할 수 있다.

의약품 조성물 중의 본 발명에 의한 화합물 I의 함유량은 그 제형에 따라 다르지만, 통상 전체 조성물 중 0.1 내지 50중량%, 바람직하게는 0.1 내지 20중량% 정도이다. 투여량은 환자의 연령, 체중, 성별, 질환의 차이, 병 상태의 정도 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절히 결정되지만, 통상 성인 1인당 0.1 내지 100mg, 바람직하게는 0.1 내지 30mg이며, 이것을 1일 1회 또는 수회로 분할하여 투여한다.

＜발명을 실시하기 위한 최량의 형태＞

본 발명을 이상의 실시예, 시험예 등에 의해 상세히 설명하지만, 본 발명은 이것에 한정되는 것은 아니다. 또한, 이하의 「(본 발명 화합물)」의 기재는 화합물 I을 의미한다.

실시예

합성예 1 (RS)-2a-(메톡시카보닐메틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온

(RS)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온(8.65g, 50mmol)을 무수 N, N-디메틸포름아미드(70ml)에 용해시킨 후, 60% 수소화나트륨(1.90g, 48mmol)을 첨가하여 25℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응액을 -10℃로 냉각시키고, 메틸 브로모아세테이트(4.65ml, 50mmol)을 첨가하여 추가로 2시간 동안 교반한다. 반응액에 에틸 아세테이트, 물을 첨가하여 반응 생성물을 추출한다. 에틸 아세테이트 용액을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압류 제거하여 수득한 물질에 디이소프로필 에테르를 첨가하여 결정화하여, 위의 목적물 7.99g(수율 62%)을 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ 7.70(1H, br s), 7.14(1H, t), 6.81(1H, d), 6.70(1H, d), 3.53(3H, s), 2.85(2H, dd), 2.83(1H, m), 2.70(1H, m), 2.20(2H, m), 1.87(1H, m), 1.28(1H, m) ; MW 245.28(C₁₄H₁₅NO₃) ; 질량 스펙트럼 EIMS m/z 245(M)⁺

합성예 2(본 발명 중간체) (S)-2a-(카복시메틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온·(R)-페네틸 아민염

(RS)-2a-(메톡시카보닐메틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온(1.3g, 5.3mmol)을 메탄올(10ml)에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 용액(5.5ml, 5.4mmol)을 첨가하여 25℃에서 2일 동안 반응시킨다. 반응액에 에틸 아세테이트과 염산수를 첨가하여 반응 생성물을 추출한다. 에틸 아세테이트 용액을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압류 제거하여 수득한 물질을 아세톤(50ml)에 용해시키고, (R)-페네틸아민(360 mg, 3mmol)을 첨가하여 석출한 결정 814mg(수율 44%)을 여과하여 수득한다.

MW 352.43(C₂₁H₂₄N₂O₃) ; [α]_D+ 22.1°(c = 1, 메탄올)

합성예 3(본 발명 중간체) (S)-2a-(카복시메틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온

(S)-2a-(메톡시카보닐메틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온·(R)-페네틸 아민염(1.76g, 5mmol)에 물(30ml) 및 1N 염산 용액(15ml)을 첨가하여 교반하고, 석출한 결정 1.14g(수율 98%)를 여과하여 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ 8.61(br s), 7.13(1H, t), 6.87(1H, dd), 6.60(1H, d), 3.41(1H, m), 3.08(1H, d), 2.91 ~ 2.81(2H, m), 2.45(1H, d), 1.92(3H, m), 1.65(1H, m) ; MW 231.25(C₁₃H₁₃NO₃) ; 질량 스펙트럼 EIMS m/z 231(M)⁺; [α]_D+ 44.1°(c = 1, 80% 아세톤 수)

합성예 4 (RS)-2a-(2-에톡시카보닐메틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈 [cd]인돌-2-온

(RS)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온(3.46g, 20mmol)을 무수 N, N-디메틸포름아미드(20ml)에 용해시킨 후, 60% 수소화나트륨(0.8g, 20mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응액을 -20℃로 냉각시키고, 3-브로모프로피온산 에틸(2.55ml, 20mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 추가로 교반한다. 반응액에 에틸 아세테이트, 물을 첨가하여 반응 생성물을 추출한다. 에틸 아세테이트 용액을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압류 제거하여 수득한 물질에 디이소프로필 에테르를 첨가하여 결정화하고, 위의 목적물 3.80g(수율 70%)을 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ 107.57(1H, br s), 7.12(1H, t), 6.80(1H, d), 6.68(1H, d), 3,98(2H, q), 2.87(1H, m), 2.64(1H, m), 2.33(1H, m), 2.14(5H, m), 1.84(1H, m), 1.38(1H, m), 1.18(3H, t) ; MW 273.33(C₁₆H₁₉NO₃) ; 질량 스펙트럼 EIMS m/z 273 (M)⁺

합성예 5(본 발명 중간체) (S)-2a-(2-카복시에틸)-2a,3,4,5- 테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온·(R)-페네틸 아민염

(RS)-2a-(2-에톡시카보닐에틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온(19.07g, 70mmol)을 메탄올(250ml)에 용해시킨 후, 1N 수산화나트륨 용액(70ml, 70mmol)을 첨가하여 25℃에서 18시간 동안 반응시킨다. 반응액에 에틸 아세테이트와 염산수를 첨가하여 반응 생성물을 추출한다. 에틸 아세테이트 용액을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압류 제거하여 수득한 물질(20g)을 에틸 아세테이트 150ml 및 아세톤 150ml의 혼합물에 용해시키고, (R)-페네틸아민(7.2g, 60mmol)을 첨가하여 석출한 결정 8.54g(수율 33%)을 여과하여 수득한다.

MW 366.46(C₂₂H₂₆N₂O₃) ; [α]_D+ 42.2°(c = 1, 메탄올)

합성예 6(본 발명 중간체) (S)-2a-(2-카복시에틸)-2a,3,4,5 -테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온

(S)-2a-(2-카복시에틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온·(R)-페네틸 아민염(1.83g, 5mmol)에 물(30ml) 및 1N 염산(15ml)을 첨가하여 교반하고, 석출한 결정 1.12g(수율 91%)을 여과하여 수득한다.

MW 245.28(C₁₄H₁₅NO₃) ; 1H-NMR(CDCl₃)δ 8.57(br s), 7.12(1H, t), 6.79(1H, d), 6.71(1H, d), 2.86(1H, m), 2.65(1H, m), 2.35 ~ 2.08(7H, m), 1.86(1H, m), 1.38(3H, m) ; 질량 스펙트럼 EIMS m/z 245(M)⁺; [α]_D+ 79.9°(c = 1, 클로로포름)

합성예 7 (RS)-2a-(3-에톡시카보닐프로필)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈 [cd]인돌-2-온

(RS)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온(8.65g, 50mmol)을 무수 N, N-디메틸포름아미드(70ml)에 용해시킨 후, 60% 수소화나트륨(2.0g, 50mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응액을 -20℃로 냉각시키고, 3-브로모 에틸 아세테이트(7.15ml, 50mmol)을 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응액에 에틸 아세테이트, 물을 첨가하여 반응 생성물을 추출한다. 에틸 아세테이트 용액을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압류 제거하여 수득한 물질에 디이소프로필 에테르를 첨가하여 결정화하고, 위의 목적물 8.01g(수율 56%)을 수득하다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ 7.71(1H, br s), 7.11(1H, t), 6.81(1H, d), 6.68(1H, d), 4.07(2H, q), 2.82(1H, m), 2.70(1H, m), 2.21(2H, t), 2.12(2H, m), 1.84(3H, m), 1.65(1H, m), 1.38(2H, m), 1.21(3H, t) ; MW 287.36(C₁₇H₂₁NO₃)

; 질량 스펙트럼 EIMS m/z 287(M)⁺

합성예 8 (RS)-2a-(3-카복시프로필)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온

(RS)-2a-(3-에톡시카보닐프로필)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온(6.20g, 21.6mmol)을 디메톡시에탄(70ml)에 용해시킨 후, 1N 수산화나트륨 용액(22ml, 22mmol)을 첨가하여 25℃에서 18시간 동안 반응한 반응액을 농축하고, 잔류물에 염산수를 첨가하여 석출한 결정 5.45g(수율 97%)을 여과하여 수득한다.

MW 259.30(C₁₅H₁₇NO₃) ; 질량 스펙트럼 EIMS m/z 259(M)⁺

합성예 9 (본 발명 중간체) (S)-2a-(3-카복시프로필)-2a,3,4,5- 테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온·(S)-바리놀염

(RS)-2a-(3-카복시프로필)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온(12.47g, 48.1mmol)을 디메톡시에탄(250ml)에 용해시킨 후, (S)-바리놀(5.0g, 48.5mmol)을 첨가하여 40 ℃에서 용해시키고, 추가로 20 ℃에서 방치하여 석출한 결정 6.37g(수율 37%)을 여과하여 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ 8.93(1H, s), 7.11(1H, t), 6.80(1H, d), 6.72(1H, d), 2.84(1H, m), 2.64(1H, ddd), 2.19(4H, m), 1.86(3H, m), 1.65(1H, m), 1.38(2H, m) ; MW 362.47(C₂₀H₃₀N₂O₄) ; [α]_D+ 37.2°(c = 1, 메탄올)

합성예 10(본 발명 중간체) (S)-2a-(3-카복시프로필)-2a,3,4,5- 테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온

(S)-2a-(3-카복시프로필)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온·(S)-발리놀염(36.2g, 10mmol)을 물(50ml)에 용해시킨 후, 5N 염산을 첨가하여, 석출한 결정 2.28g(수율 88%)을 여과하여 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ 7.42(1H, s), 7.11(1H, t), 6.80(1H, d), 6.67(1H, d), 3.62(3H, s), 2.84(1H, m), 2.64(1H, ddd), 2.23(2H, dt), 2.10(2H, m), 1.84(3H, m), 1.66(1H, m), 1.66(1H, m) ; MW 259.30(C₁₅H₁₇NO₃) ; 질량 스펙트럼 EIMS m/z 259 (M)⁺; [α]_D+ 53.3°(c = 1, 클로로포름)

합성예 11(본 발명 중간체) (S)-2a-(3-메톡시카보닐프로필)-2a,3,4,5- 테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온

(S)-2a-(3-카복시프로필)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온(7.00g, 27mmol)을 메탄올(200ml)에 용해시킨 후, 36% 염산 0.1ml을 첨가하여 실온에서 2일 동안 교반한다. 반응액으로 용매를 감압류 제거하고, 남은 찌꺼기에 에틸 아세테이트, 물을 첨가한다. 에틸 아세테이트에 의해 반응 생성물을 추출한 후, 그것을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압류 제거하여 수득한 물질을 디이소프로필 에테르를 첨가하여 결정화하고, 위의 목적물 6.89g(수율 93%)을 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 8.67(1H, s), 7.09(1H, t), 6.79(1H, d), 6.68(1H, d), 3.52(2H, t), 2.84(1H, m), 2.63(1H, ddd), 2.25(1H, br s), 2.11(2H, m), (1H, dd), 1.83(3H, m), 1.39(4H, m), 1.10(1H, m) ; MW 273.33(C₁₆H₁₉NO₃) ; 질량 스펙트럼 EIMS m/z 273 (M)⁺; [α]_D+ 56.6°(c = 1, 클로로포름)

합성예 12(본 발명 중간체) (S)-2a-(4-하이드록시부틸)-2a,3,4,5- 테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온

(S)-2a-(3-메톡시카보닐프로필)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온(4.1g, 15mmol)을 디메톡시에탄(60ml)에 용해시킨 후, 1.6 M 리튬 보로하이드라이드의 테트라하이드로푸란 용액(9.0ml, 18mmol)을 첨가하여 실온에서 2일 동안 교반한다. 반응액으로 용매를 감압류 제거하고, 남은 찌꺼기에 에틸 아세테이트, 물, 염산(1N)을 첨가한다. 에틸 아세테이트에 의해 반응 생성물을 추출한 후, 그것을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압류 제거하여 수득한 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하고, 위의 목적물 2.15g(수율 58%)를 수득하는다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ 7.44(1H, s), 7.12(1H, t), 6.81(1H, d), 6.68(1H, d), 3.31(2H, t), 2.85(1H, m), 2.65(1H, ddd), 2.13(2H, m), 1.81(5H, m), 1.42(2H, m), 1.22(1H, m) ; MW 245.32(C₁₅H₁₉NO₂) ; 질량 스펙트럼 EIMS m/z 245 (M)⁺; [α]_D+ 34.3°(c = 1, 클로로포름)

합성예 13(본 발명 중간체) (S)-2a-(4-브로모부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로 -1H-벤즈[cd]인돌-2-온

(S)-2a-(4-하이드록시부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온(1.96g, 8.0mmol)을 아세토니토릴(50ml)에 용해시키고, 사브롬화 탄소(3.31g, 10.0mmol) 및 트리페닐포스핀(2.72g, 9.6mmol)을 첨가하여, 실온에서 4시간 동안 반응시킨다. 반응액으로 용매를 감압류 제거하고, 남은 찌꺼기에 에틸 아세테이트, 물, 염산(1N)을 첨가한다. 에틸 아세테이트에 의해 반응 생성물을 추출한 후, 이를 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압류 제거하여 수득한 물질을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피로 분리 정제하고, 위의 목적물 2.40g(수율 97%)을 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ 1.17 - 1.28(1H, m), 1.32 - 1.51(2H, m), 1.72-1.90(5H, m), 2.06 - 2.19(2H, m), 2.60 - 2.70(1H, m), 2.80 - 2.89(1H, m), 3.30(2H, t, J = 7.0 Hz), 6.67(1H, d, J = 7.4 Hz), 6.81(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.12(1H, dd), 7.34(1H, br s) ; MW 308.2(C₁₅H₁₈BrNO) ; 질량 스펙트럼 EIMS m/z 307 : 309 = 1 : 1 (M)⁺; [α]_D+ 41.6°(c = 0.31, 클로로포름)

합성예 14(본 발명 화합물) (S)-2a-(4-(4-(2-메톡시페닐)피페라지닐)부틸) -2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온

(S)-2a-(4-브로모부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온(308 mg, 1.0mmol), 4-(2-메톡시페닐)피페라진(415 mg, 2.1mmol) 및 탄산칼륨(280 mg, 2.0mmol)을 무수 N, N-디메틸포름아미드(10ml) 중 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 반응액에 에틸 아세테이트(80ml)을 첨가하고, 물 및 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압류 제거하여 수득한 물질을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피로 분리 정제함으로써, 위의 목적물을 350 mg(수율 84%) 수득하는다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ 7.42(1H, br s), 7.12(1H, dd), 6.88 - 7.00(3H, m), 6.84(1H, d), 3.85(3H, s), 3.05(4H, br s), 2.80 - 2.90(1H, m), 2.54 - 2.68(5H, m), 2.25 - 2.38(2H, m), 2.07 - 2.20(2H, m), 1.76 - 1.92(3H, m), 1.26 - 1.51(4H, m), 1.04 - 1.15(1H, m) ; MW 419.57(C₂₆H₃₃N₃O₂) ;

수득한 유리 염기를 염산 포화 메탄올에 용해시켜 염산염을 수득한다.

MW 456.03(C₂₆H₃₄CIN₃O₂) ; 질량 스펙트럼 EIMS m/z 419 (M-HCl)⁺; [α]_D+ 14.8°(c = 1, 메탄올)

합성예 15(본 발명 화합물) (S)-2a-(4-(4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘)-1-일부틸)-2a,3,4,5- 테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온

(S)-2a-(4-브로모부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온(132 mg, 0.43mmol), 4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 염산염(100 mg, 0.51mmol) 및 탄산 칼륨(207 mg, 1.5mmol)을 무수 N, N-디메틸포름아미드(2ml) 중 실온에서 2일 동안 교반한다. 반응액에 에틸 아세테이트(80ml)를 첨가하여, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압류 제거하여 수득한 물질을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피로 분리 정제함으로써, 위의 목적물 41 mg(수율 84%)을 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ 7.54(1H, br s), 7.19 - 7.38(5H, m), 7.11(1H, dd), 6.80(1H, d), 6.67(1H, d), 6.02(1H, s), 3.10(2H, dd), 2.80 - 2.89(1H, m), 2.60 - 2.69(3H, m), 2.50 - 2.57(5H, m), 2.29 - 2.42(2H, m), 2.07 - 2.20(2H, m), 1.77 - 1.93(3H,m), 1.25 - 1.55(4H, m), 1.04 - 1.06(1H, m) ; MW 386.54(C₂₆H₃₀N₂₀); 질량 스펙트럼 EIMS m/z 386 (M)⁺; [α]_D+ 22.4°(c = 1, 메탄올)

합성예 16(본 발명 화합물) (2aS)-2a-(4-(4-((1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)피페라진-1-일)부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온

(S)-2a-(4-브로모부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온(2g, 6.49mmol), (R)-테트라하이드로나프틸피페라진 옥살산염(2.98g, 9.73mmol) 및 탄산칼륨(7.18g, 51.95mmol)을 디메틸포름아미드 40ml에 현탁하고, 실온에서 10시간 동안 교반한다. 반응액을 감압류 제거하고, 나머지 찌꺼기에 디클로로메탄을 첨가한다. 디클로로메탄 용액을 물로 세정한 후, 무수 탄산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압류 제거함으로써 유상 물질을 수득한다. 이것을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피로 정제하고, 헥산, 에틸 아세테이트를 이용하며 결정화시킴으로써, 위의 목적물 2.2g(수율 76%)을 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ 0.98 - 1.12(1H, m), 1.25 - 1.48(4H, m), 1.63 - 1.72(3H, m), 1.73 - 2.00(5H, m), 2.04 - 2.17(2H, m), 2.17 - 2.30(2H, m), 2.32 - 2.55(5H, m), 2.55 - 2.90(6H, m), 3.75 - 3.82(1H, m), 6.68(1H, d, J = 7.7 Hz), 6.82(1H, d, J = 7.7 Hz), 7.02 - 7.16(3H, m), 7.33(1H, s), 7.67(1H, d, J = 8.52 Hz) ; MW 443.63(C₂₉H₃₇N₃₀); 질량 스펙트럼 EIMS m/z 443 ; [α]_D- 16.9°(c = 1, 클로로포름)

합성예 17(본 발명 화합물) (S)-2a-[4-(9-디메틸카바모일-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-부틸]-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온

(S)-2a-(4-브로모부틸)-3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온 65 mg(0.21mmol)과 9-디메틸카바모일-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 염산염 71mg(0.25mmol)의 DMF 용액 1.4ml에 탄산칼륨 87mg(0.75mmol)을 첨가하여 실온에서 2일 동안 교반한다. 반응액은 에틸 아세테이트로 추출하여, 물로 세정한다. 건조(Na₂SO₄) 후, 감압하 용매를 제거하여 얻어진 유상물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(20ml : 클로로포름-메탄올 = 10 : 1로 용출)로 정제하고, 추가로 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로 재결정화하여 목적 화합물 86mg(수율 86%)을 수득하는다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ 1.10(1H, m), 1.33(2H, m), 1.52(2H, m), 1.83(3H, m), 2.10(2H, m), 2.51(2H, m), 2.62(1H, ddd), 2.81(5H, m), 3.03(6H, s), 3.71(2H, s), 6.65(1H, d), 6.77(1H, d), 7.07(2H, t), 7.11 - 7.22(3H, m), 7.42(1H, d), 8.48(1H, s) ; 질량 스펙트럼 TSP m/z 471 (M + H)⁺

합성예 18(본 발명 화합물) (S)-2a-(4-(1,2,3,4-테트라하이드로가소퀴놀린-2-일)부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온

(S)-2a-(4-브로모부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온 (120mg, 0.40mmol), 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(59mg, 0.44mmol) 및 탄산칼륨(83mg, 0.60mmol)을 무수 N, N-디메틸포름아미드(1ml) 중 실온에서 2일 동안 교반한다. 반응액에 에틸 아세테이트(80ml)를 첨가하여, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압류 제거하여 수득한 물질을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피로 분리 정제함으로써, 위의 목적물을 150 mg(0.40mmol, 수율 100%) 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ 1.05 - 1.17(1H, m), 1.30 - 1.42(2H, m), 1.42 - 1.59(2H, m), 1.76 - 1.94(3H, m), 2.06 - 2.20(2H, m), 2.35 - 2.46(2H, m), 2.59 - 2.69(3H, m), 2.79 - 2.89(3H, m), 3.35(2H, s), 6.66(1H, d, J = 7.8 Hz), 6.80(1H, d, J = 7.8 Hz), 6.97(1H, dd), 7.05 - 7.17(4H, m), 7.58(1H, br s) ; MW 360.50(C₂₄H₂₈N₂₀) ; 질량 스펙트럼 EIMS m/z 360 (M)⁺

MW (C₂₄H₂₈CIN₂O) 396.96; 질량 스펙트럼 EIMS m/z 360 (M-HCl)⁺; [α]_D+ 9.5°(c = 1, 메탄올)

합성예 19(본 발명 화합물) (S)-2a-(4-(3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온

4-(2-메톡시페닐)피페라진 대신에, 3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피에노[3,2-c]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 합성예 14와 동일 방법으로 합성을 행하고, 위의 목적물을 수득한다(수율 78%).

¹H-NMR(CDCl₃)δ 1.05 - 1.17(1H, m), 1.31 - 1.56(4H, m), 1.78 - 1.93(3H, m), 2.03 - 2.19(5H, m), 2.40 - 2.52(2H, m), 2.60 - 2.71(3H, m), 2.79 - 2.89(3H, m), 3.34(2H, s), 6.65 - 6.67(2H, m), 6.80(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.11(1H, dd, J = 7.8 Hz), 7.23(1H, br s) ; MW 380.55(C₂₃H₂₈N₂0S) ; 질량 스펙트럼 EIMS m/z 380 (M)⁺

합성예 20(본 발명 화합물) (S)-2a-(4-(2,3-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온

4-(2-메톡시페닐)피페라진 대신에, 2,3-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 합성예 14와 동일한 방법으로 합성을 행하고, 위의 목적물을 수득한다(수율 89%).

¹H-NMR(CDCl₃)δ 1.04 - 1.16(1H, m), 1.30 - 1.56(4H, m), 1.77 - 1.93(6H, m), 2.05 - 2.19(2H, m), 2.27(3H, s), 2.40 - 2.50(2H, m), 2.60 - 2.70(3H, m), 2.71 - 2.76(2H, m), 2.80 - 2.89(1H, m), 3.29(2H, s), 6.66(1H, d, J = 7.6 Hz), 6.80(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.11(1H, dd), 7.22(1H, br s) ; MW 394.58(C₂₄H₃₀N₂OS) ; 질량 스펙트럼 EIMS m/z 394 (M)⁺

합성예 21 (본 발명 화합물) (S)-2a-(4-(2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온

4-(2-메톡시페닐)피페라진 대신에, 2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘을 사용한다는 것을 제외하고는 합성예 14와 동일 방법으로 합성한다(수율 51%).

¹H-NMR(CDCl₃)δ 1.03 - 1.16(1H, m), 1.29 - 1.53(4H, m), 1.76 - 1.92(3H, m), 2.06 - 2.18(2H, m), 2.36 - 2.47(5H, m), 2.59 - 2.89(6H, m), 3.38(2H, s), 6.33(1H, s), 6.65(1H, d, J = 7.8 Hz), 6.80(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.09 - 7.14(2H, m) ; MW 380.55(C₂₃H₂₃N₂OS) ; 질량 스펙트럼 EIMS m/z 380 (M)⁺

합성예 22(본 발명 화합물) (S)-2a-(4-(9-메틸카바모일메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈 [cd]인돌-2-온

9-메틸카바모일메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌·트리플루오로아세테이트(450mg, 1.26mmol) 및 (S)-4-브로모부틸-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온(308mg, 1.0mmol)을 디메틸포름아미드(5ml)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.9ml, 6mmol)을 첨가하여 실온에서 3일 동안 반응시킨다. 반응액에 에틸 아세테이트(50ml)를 첨가하고, 물(50ml x 2) 및 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 감압하에서 농축시켜 수득한 조악한 반응물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물 376 mg(수율 80%)을 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ 1.14(1H, m), 1.31 - 1.40(2H, m), 1.48 - 1.55(2H, m), 1.78 - 1.94(3H, m), 2.06 - 2.14(2H, m), 2.55 - 2.59(2H, m), 2.64(1H, m), 2.69(3H, d), 2.79(5H, m), 3.52(2H, s), 4.61(2H, s), 5.46(1H, q), 6.67(1H, d, J = 7.8 Hz), 6.80(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.10 - 7.20(4H, m), 7.50(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.60(1H, brs);

MW 417.01(C₂₉H₃₄N₂O₂) ; 질량 스펙트럼 EIMS m/z 470 (M)⁺

합성예 23(본 발명 화합물) (S)-2a-(4-(9-(2-하이드록시)에틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)부틸)-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온

(2-아세톡시)에틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌·트리플루오로아세테이트(230mg, 0.73mmol) 및 (S)-4-브로모부틸-2a,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈[cd]인돌-2-온(185mg, 0.6mmol)을 디메틸포름아미드(5ml)에 용해시키고, 무수 탄산칼륨(280mg, 2mmol)을 첨가하여 반응액을 실온에서 2일 동안 교반한다. 반응액에 에틸 아세테이트(50ml)를 첨가하고, 물(50ml x 2) 및 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 감압하에서 농축시키고, 메탄올 30ml 및 트리에틸아민 3ml를 첨가한 다음, 50 ℃에서 5시간 동안 가열하고, 다시 감압하에 농축시켜 수득한 조악한 반응물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물 246 mg(수율 76%)을 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ 1.10(1H, m), 1.26(2H, m), 1.34(2H, m), 1.42(2H, m), 1.51(2H, m), 1.85(4H, m), 2.10(3H, m), 2.50(2H, m), 2.64(1H, m), 2.83(1H, m), 3.65(2H, q), 3.83(1H, t), 4.09(2H, t), 6.64(1H, d, J = 7.8 Hz), 6.80(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.10(3H, m), 7.25(1H, d), 7.44(1H, d), 7.85(1H, br s); MW 443.58(C₂₈H₃₃N₃O₂) ; 질량 스펙트럼 EIMS m/z 443 (M)⁺

시험예 1 5-HT₇수용체와의 결합 친화성 실험

히토세로토닌 5-HT₇수용체 서브타입을 발현하는 배양 세포를 검정 완충액(10mM MgCl₂및 0.5mM EDTA을 포함하는 50mM Tris-HCl pH7.4) 중에서 수확하고, 포터형 균질화기로 균질화한 후, 막 분획을 4 ℃에서 39000 xg로 20분 동안 원심분리한다. 얻어진 베레트에, 직경 10cm의 배양 샬레 1매분의 세포 당 1ml의 검정 완충액을 첨가하여 재현탁시켜, 다시 균질화한다.

결합 실험은 최종 농도 1 nM[³H]-5CT(카복사미드트리플라민) 및 1 내지 1000 nM의 피험 물질(합성예 1 내지 26 중, 본 발명 화합물)에 행하고, 막 분획 현탁액 100μl를 첨가하여 최종 검정 용량을 300μl로 하며, 37 ℃에서 30분 동안 인큐베이션한다. GF/B 필터에서 신속하게 여과하여 인큐베이션을 정지시키고, 6ml의 차가운 50mM Tris-HCl(pH7.4)로 세정했다. 방사 활성은 액체 신틸레이션 카운터로 계측했다. 비특이적 결합은 10μM 메테르골린으로 결정하고, 이것과의 차이로부터 특이적 결합을 산출한다. 각 화합물의 저해 곡선으로 IC₅₀를 구하고, 이들로부터 결합 저해 정수 Ki를 계산한다. 결과를 표 1에 나타낸다.

시험예 2 5-HT₂수용체와의 결합 친화성 시험

래트 뇌 대뇌 피질을 10배량의 0.32M 수크로스액 속에서 균질화하고, 900 xg에서 10분간의 원심분리로 수득한 상등액을 11,500 xg에서 20분 동안 추가로 원심분리한다. 수득한 침사(pellet)에 50mM Tris-HCl(pH7.4) 완충액을 첨가하여 재현탁 후, 39,900 xg에서 20분간 원심분리하고, 수득한 침사를 P2 분획으로 한다.

P2 분획을 1nM의 [³H] 케탄세린과 본 발명 화합물을 포함하는 50mM Tris-HCl(pH7.4) 완충액 중 37 ℃에서 15분 동안 인큐베이션하고, 반응 후, 왓트만 gF/B 글라스 필터에서 여과한다. 필터의 방사 활성을 액체 신틸레이션 카운터로 계측한다. 비특이적 결합은 10μM 케탄세린으로 결정하고, 이것과의 차이로부터 특이적 결합을 산출한다. 각 화합물의 저해 곡선으로 IC₅₀를 구하고, 이들로부터 결합 저해 정수 Ki를 계산한다.

5-HT₂의 Ki, 시험예 1에서 수득한 5-HT₂의 Ki 및 이들의 비를 표 1에 나타낸다. 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명 화합물은 5-HT₇수용체에 대해 보다 선택적으로 결합하는 것이 명백해진다.

	수용체 결합 Ki값(nM)
시험 화합물	Ki값(5-HT₇)	Ki값(5-HT₂)	선택성 비
합성예 14의 화합물	1.7	84	49
위의 라세미체	8.9	60	7
합성예 15의 화합물	1.3	42	32
위의 라세미체	9.0	92	10
합성예 17의 화합물	4.0	＞100	＞250
위의 라세미체	8.0	970	121
합성예 18의 화합물	7.7	＞1000	＞125
위의 라세미체	8.0	628	79
합성예 20의 화합물	1.5	＞1000	＞667
위의 라세미체	3.6	＞1000	＞278

본 발명은 광학 활성 테트라하이드로벤즈인돌 유도체 및 당해 광학 활성 화합물을 함유하는 의약품 조성물에 관한 것이다. 또한, 이러한 광학 활성 화합물을 제조하기에 적합한 광학 활성 중간체 및 이러한 광학 활성 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 클로날 세포계에서 발현한 사람·세로토닌 5-HT₇수용체 서브타입에 결합하는 [³H]-5CT를 강하고, 또한 선택적으로 저해한다. 따라서, 본 발명 화합물 및 의약적으로 허용되는 이의 염은 중추 및 말초의 세로토닌 제어 기능의 이상에 의해 발생한다고 고려되는 여러 가지 질환, 예를 들면, 정신 질환(조울, 불안, 정신 분열, 간질, 수면 장해, 생체 리듬 방해, 편두통 등), 순환계 질환(고혈압 등), 소화관 기능 이상 등의 예방 또는 치료를 위한 의약으로서 유용하다.

또, 본 발명에 의해 제공되는 본 발명의 중간체와 이에 관련하는 제법에서는 보다 선택적으로 5-HT₇수용체에 작용하는 물질이 제공된다.

Claims

화학식 I의 광학 활성 화합물 및 의약적으로 허용되는 이의 염.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

D는 다음 화학식 II, 화학식 IIIa, 화학식 IIIb, 화학식 IV, 화학식 V 또는 화학식 VI을 나타낸다.

화학식 II

화학식 IIIa

화학식 IIIb

화학식 IV

화학식 V

화학식 VI

위의 화학식 I 내지 화학식 VI에서,

R¹및 R³은 각각 단독 또는 복수로 독립하여 수소원자, 할로겐 원자, 저급 알킬, 시아노, 트리할로메틸, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 카복시, 알콕시카보닐, 아실, 아실옥시, 아실티오, 설파모일, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 카바모일, 알킬카바모일 또는 페닐을 나타내며,

R²및 R⁴는 각각 독립하여 수소원자, 저급 알킬 또는 아르알킬을 나타내고,

n은 2에서 4까지의 정수를 나타내며,

A는 N, CH, 이중 결합을 가진 C 또는 CR⁷을 나타내고(여기서, R⁷은 저급 알킬, 시아노, 카바모일, 알킬카바모일, 카복시, 아실, 아실옥시, 알콕시, 알콕시카보닐, 트리할로메틸 또는 하이드록시를 나타낸다)을 나타내고,

…는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며,

G는 메틸렌 또는 카보닐을 나타내고,

E¹는 벤젠 환, 피리딘 환 또는 피리미딘 환을 형성하는 기를 나타내며,

E²는 축합부의 이중 결합 탄소원자와 함께 벤젠 환, 피리딘 환 또는 피리미딘 환을 형성하는 기를 나타내고,

J는 축합부의 이중 결합 탄소원자와 함께 벤젠 환, 티오펜 환, 푸란 환, 이미다졸 환 또는 피라졸 환을 형성하는 기를 나타내며,

X는 NR⁸, NCONR⁹R¹⁰, S, SO, SO₂또는 O(여기서, R⁸은 수소원자, 저급 알킬, 아르알킬, 요오드알킬, 알케닐, 시아노알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 알콕시카보닐알킬, 카바모일알킬, 알킬카바모일알킬, 아실 또는 알콕시카보닐을 나타내고, R⁹및 R¹⁰은 각각 독립하여 수소원자 또는 저급 알킬을 나타낸다)을 나타내고,

Y는 CH₂, S, O 또는 CO을 나타내며,

R⁵및 R⁶은 각각 독립하여 수소원자, 저급 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아실 또는 페닐을 나타내고,

R^a는 수소원자 또는 알킬을 나타내며,

m은 1에서 3까지의 정수를 나타내고,

p는 0 또는 1에서 3까지의 정수를 나타내며,

q는 0 또는 1에서 3까지의 정수를 나타낸다.

단 p + q는 1에서 3까지의 정수를 나타낸다.
제1항에 있어서, n이 4인 광학 활성 화합물 및 의약적으로 허용되는 이의 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 VII의 광학 활성 화합물 및 의약적으로 허용되는 이의 염.

화학식 VII

위의 화학식 VII에서,

R¹, R², R³, R⁴, A, E¹및 n은 청구항 1과 동일하다.
제3항에 있어서, E¹이 피리딘 환 또는 피리미딘 환을 형성하는 기를 나타내고, 또한 A가 N인 광학 활성 화합물 및 의약적으로 허용되는 이의 염.
제1항에 있어서, 화학식 VIIIa의 광학 활성 화합물 및 의약적으로 허용되는 이의 염.

화학식 VIIIa

위의 화학식 VIIIa에서,

R¹, R², R³, X 및 n은 청구항 1과 동일하다.
제1항에 있어서, 화학식 VIIIb의 광학 활성 화합물 및 의약적으로 허용되는 이의 염.

화학식 VIIIb

위의 화학식 IX에서,

R¹, R², R³, X, G 및 n은 청구항 1과 동일하다.
제1항에 있어서, 화학식 IX의 광학 활성 화합물 및 의약적으로 허용되는 이의 염.

화학식 IX

위의 화학식 IX에서,

R¹, R², R³, A, E², Y, m 및 n은 청구항 1과 동일하다.
제7항에 있어서, E²가 이중 결합과 함께 피리딘 환 또는 피리미딘 환을 형성하는 기를 나타내고, 또한 A가 N인 광학 활성 화합물 및 의약적으로 허용되는 이의 염.
제1항에 있어서, 화학식 X의 광학 활성 화합물 및 의약적으로 허용되는 이의 염.

화학식 X

위의 화학식 X에서,

R¹, R², R³, R⁵, R⁶, A 및 n은 청구항 1과 동일하다.
제1항에 있어서, 화학식 XI의 광학 활성 화합물 및 의약적으로 허용되는 이의 염.

화학식 XI

위의 화학식 XI에서,

R¹, R², R³, R^a, J, n, p, q 및 p + q는 청구항 1과 동일하다.
제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 기재된 광학 활성 화합물 또는 의약적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약품 조성물.
제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 기재된 광학 활성 화합물 또는 의약적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 정신 질환의 치유 또는 예방용 의약품 조성물.
제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 기재된 광학 활성 화합물 또는 의약적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 5-HT₇작용약.
화학식 XII의 광학 활성 화합물.

화학식 XII

위의 화학식 XII에서,

R¹, R²및 n은 청구항 1과 동일하고,

R¹¹은 알데히드, 알콕시카보닐, 카복실 및 이의 염 또는 CH₂Z(여기서, Z는 하이드록시 또는 이탈기를 나타낸다)를 나타낸다.