CZ2006769A3 - Pyridinové deriváty alkyloxindolu jako aktivní látka vuci 5-HT7 receptoru - Google Patents
Pyridinové deriváty alkyloxindolu jako aktivní látka vuci 5-HT7 receptoru Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2006769A3 CZ2006769A3 CZ20060769A CZ2006769A CZ2006769A3 CZ 2006769 A3 CZ2006769 A3 CZ 2006769A3 CZ 20060769 A CZ20060769 A CZ 20060769A CZ 2006769 A CZ2006769 A CZ 2006769A CZ 2006769 A3 CZ2006769 A3 CZ 2006769A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dihydro
- formula
- pharmaceutically acceptable
- indol
- acid addition
- Prior art date
Links
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 title claims description 4
- 108091005436 5-HT7 receptors Proteins 0.000 title description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title description 2
- 150000005623 oxindoles Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- -1 3,3-disubstituted indol-2-one Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 22
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 56
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 28
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 230000030833 cell death Effects 0.000 claims description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 claims description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 claims description 3
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- RLLSURDGWWYSMV-UHFFFAOYSA-N indol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 RLLSURDGWWYSMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 5
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims 3
- HLSVZWREZURZGU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-chloro-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)butyl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C1CCCCN1CC(C=C(S2)Cl)=C2CC1 HLSVZWREZURZGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GIIZJZBEFPZVKI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]butyl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCCCC3C4=CC=CC=C4NC3=O)CC=2)=C1 GIIZJZBEFPZVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 31
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 23
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 21
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 17
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- NUZSQRWYSNWMQI-UHFFFAOYSA-N 4-(2-oxo-1,3-dihydroindol-3-yl)butyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(CCCCOS(=O)(=O)C)C(=O)NC2=C1 NUZSQRWYSNWMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- AJVMAKZWIVVRDR-UHFFFAOYSA-N 4-(6-fluoro-2-oxo-1,3-dihydroindol-3-yl)butyl methanesulfonate Chemical compound FC1=CC=C2C(CCCCOS(=O)(=O)C)C(=O)NC2=C1 AJVMAKZWIVVRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 4
- IDJPRAFVIQWUTR-UHFFFAOYSA-N 4-(5-fluoro-2-oxo-1,3-dihydroindol-3-yl)butyl methanesulfonate Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CCCCOS(=O)(=O)C)C(=O)NC2=C1 IDJPRAFVIQWUTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- WSZKTJZUGPVNFY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybutyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical class C1=CC=C2C(CCCCO)C(=O)NC2=C1 WSZKTJZUGPVNFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 3
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 150000005625 indol-2-ones Chemical class 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDOVYGFMYALPEF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1NCCC2=C1C=C(Cl)S2 GDOVYGFMYALPEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFYKRMQORZOMNY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCNCC=2)=C1 IFYKRMQORZOMNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 2
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CC=CC2=C1 SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGQBKBDRNDFTCJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-3-ethyl-5-methyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C(C)C=C2C(CC)(CCCCCl)C(=O)NC2=C1 JGQBKBDRNDFTCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHZKNQQVYXAYBY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-chloro-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)butyl]-1,3-dihydroindol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1NC2=CC=CC=C2C1CCCCN1CC(C=C(S2)Cl)=C2CC1 LHZKNQQVYXAYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNDUUBLUKJOPMI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-chloro-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)butyl]-5-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(F)=CC=C2NC(=O)C1CCCCN(C1)CCC2=C1C=C(Cl)S2 WNDUUBLUKJOPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIJOPEDOBZBANB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-chloro-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)butyl]-5-methyl-1,3-dihydroindol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(C)=CC=C2NC(=O)C1CCCCN(C1)CCC2=C1C=C(Cl)S2 FIJOPEDOBZBANB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWLWNVGATUFZPU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)butyl]-1,3-dihydroindol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC=CC=C2CN1CCCCC1C2=CC=CC=C2NC1=O HWLWNVGATUFZPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIFCUNCDLWZART-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)butyl]-6-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1NC2=CC(F)=CC=C2C1CCCCN(C1)CCC2=C1C=CS2 KIFCUNCDLWZART-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHFBKAMHMDPWJA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(3-chlorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]butyl]-5-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(F)=CC=C2NC(=O)C1CCCCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(Cl)=C1 GHFBKAMHMDPWJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAQIGFQZHQJSLC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(4-chlorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]butyl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(CC1)=CCN1CCCCC1C2=CC=CC=C2NC1=O AAQIGFQZHQJSLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1NCCC2=C1C=CS2 OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUMKLSMBRGGWAH-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2CCNCC=2)=C1 GUMKLSMBRGGWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMPXTQYWYRWWPH-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1NCCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 OMPXTQYWYRWWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJTPHHHQUXBPKI-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-(4-hydroxybutyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CCCCO)C(=O)NC2=C1 BJTPHHHQUXBPKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQNHKAKZDPIDJX-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-[4-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]butyl]-1,3-dihydroindol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(F)=CC=C2NC(=O)C1CCCCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 QQNHKAKZDPIDJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKAVNVWCLGFNBS-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-(4-hydroxybutyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound FC1=CC=C2C(CCCCO)C(=O)NC2=C1 SKAVNVWCLGFNBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWACFIWTYRAIRC-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-[4-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]butyl]-1,3-dihydroindol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1NC2=CC(F)=CC=C2C1CCCCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 QWACFIWTYRAIRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- WFZKRNIMSVDNBU-UHFFFAOYSA-N Creatinine sulfate mixture with serotonin Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C[NH+]1CC(=O)N=C1N.C1=C(O)C=C2C(CC[NH3+])=CNC2=C1 WFZKRNIMSVDNBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035755 Psychosomatic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- QELDTSNVBZMBTQ-UHFFFAOYSA-N [3-(2-chlorophenothiazin-10-yl)-3-oxopropyl]-diethylazanium;chloride Chemical compound Cl.C1=C(Cl)C=C2N(C(=O)CCN(CC)CC)C3=CC=CC=C3SC2=C1 QELDTSNVBZMBTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 230000000338 anxiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 1
- 244000240602 cacao Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000011281 clinical therapy Methods 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000008517 inhibition of serotonin uptake Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000019624 protein content Nutrition 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Predlozené resení se týká nových 3,3-disubstituovaných derivátu indol-2-onu obecného vzorce (I). Slouceniny podle vynálezu jsou úcinné pri profylaxi nebo lécení poruch centrálního nervového systému.
Description
(57) Anotace:
Předložené řešení se týká nových 3,3-disubstituovaných derivátů indol-2-onu obecného vzorce (I). Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné při profylaxi nebo léčení poruch centrálního nervového systému.
O • · « • ·«« ► « »·· ··
Pyridinové deriváty alkyloxindolů jako aktivní látka vůči 5-HT7 receptoru
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových 3-substituovaných derivátů indol-2-onu, způsobu jejich přípravy, farmaceutických kompozic obsahujících nové deriváty indol-2-onu a použití uvedených sloučenin pro léčení onemocnění.
Konkrétně se předložený vynález týká nových 3,3-disubstituovaných derivátů indol-2-onu obecného vzorce (I)
kde
R1 znamená vodík, halogen nebo alkyl mající 1 až 7 atomů uhlíku; R2 reprezentuje vodík nebo alkyl mající 1 až 7 atomů uhlíku;
R3 znamená vodík nebo alkyl mající 1 až 7 atomů uhlíku;
R4 reprezentuje vodík a R5 znamená skupinu obecného vzorce (II),
(II) ·· ···· kde každý R6, R7 a R8 reprezentuje vodík, halogen, trifluormethyl nebo lineární nebo rozvětvený alkyl nebo alkoxyskupinu mající 1 až 7 atomů uhlíku, nebo R6 a R7 společně vytvářejí ethylen-dioxyskupinu, nebo
R4 a R5 vytvářejí společně se sousedními atomy uhlíku tetrahydropyridinového kruhu, fenyl nebo 5- nebo 6-ti členný heterocyklický kruh obsahující síru jako heteroatom, který může případně nést halogenový substituent;
m je 1,2, 3 nebo 4;
a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou.
Dosavadní stav techniky
Patent US č. 4 452 808 popisuje deriváty 4-aminoalkylindol-2-onu mající selektivitu vůči D2 receptoru. Tyto sloučeniny mohou být používány pro léčení hypertenze. Jedna ze sloučenin poskytovaných patentem, tj. 4-[2-(di-A-propylamino)ethyl]-2(3/7)-indolon, je používána pro klinické léčení Parkinsonovy nemoci.
Evropský patent č. 281 309 popisuje deriváty indol-2-onu nesoucí arylpiperazinyl-alkylový substituent v poloze 5, který může být aplikován pro léčení psychotických stavů. Jedna ze sloučenin popisovaných v tomto patentu, tj. 5-[2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-lpiperazinyl]-ethyl]-6-chlor-l,3-dihydro-2//-indol-2-on, interaguje s D2, 5-HTia a 5-HT2 receptory a je používána při klinickém léčení jako antipsychotikum.
Evropský patent č. 376 607 popisuje deriváty indol-2-onu substituované v poloze 3 alkylpiperazinyl-arylovou skupinou, které jsou aktivní vůči 5-HTiA receptorům a jsou účinné při léčení poruch centrálního nervového systému.
V mezinárodní patentové přihlášce č. WO 98/008816 jsou popisovány deriváty indol-2onu obsahující substituovanou alkylpiperazinylovou, substituovanou alkyl-piperidinylovou nebo alkyl-cyklohexylovou skupinu v poloze 3. Tyto sloučeniny mají psychotropní aktivitu.
Zrychlení technicko-sociálního vývoje ve dvacátém století vytváří permanentní tlak na adaptaci lidí, který v nepříznivých případech může vést k výskytu adaptačních poruch, které představují důležitý rizikový faktor při vývoji onemocnění duševního nebo psycho• · * ·· « »··· · « ·· somatického původu, např. anxiolytický syndrom, stresová porucha, deprese, schizofrenie, onemocnění gastrointestiálního traktu nebo kardiovaskulárního systému.
Kromě stresu, vyskytujícího se během adaptace na prostředí, je dalším velkým problémem moderní společnosti rychlé stárnutí populace. Díky výsledkům moderní lékařské vědy se zvýšila průměrná délka života a onemocnění vyskytující se v důsledku stárnutí nebo vznikající v pozdějších letech, zejména pak počet duševních nemocí, se znásobily a v
rozšířily. Řešení léčby Alzheimerovy nemoci, vaskulámích demencí a senilní demence se stal sociálním problémem.
Pro léčení shora uvedených klinických stavů jsou používána léčiva, která mají největší aktivitu vůči benzodiazepinovému systému (např. diazepam) nebo vůči centrálním 5-HTia receptorům (např. buspiron, ziprasidon). V případě psychosomatických onemocnění je anxiolytická terapie často doplňována podáním léčiv majících antihypertenzivní (působící na ai nebo a2 receptory) nebo antiulcerativní (antagonisté H]-receptorů) aktivitu.
Nicméně anxiolytika benzodiazepinového typu jsou doprovázena několika nežádoucími vedlejšími účinky. Způsobují pokles síly koncentrace a paměti a fungují jako svalová relaxans. Uvedené vedlejší účinky ovlivňují kvalitu života pacientů a tím omezují rozsah použití takových farmaceutik.
Nicméně léčiva, která působí na 5-HTia receptory a byla dosud aplikována při terapii, mají několik nevýhod a nežádoucích vedlejších účinků. Nevýhodou je, že anxiolytický účinek může být dosažen pouze po léčení po dobu alespoň 10-14 dnů. Navíc se po počáteční době aplikace vyskytuje anxiogenní účinek. Co se týče vedlejších účinků, byla pozorována ospalost, somnolence, závrať, halucinace, bolest hlavy, kognitivní poruchy nebo nauzea.
Podstata vynálezu
Záměrem předloženého vynálezu je vyvinout farmaceutické složky, které nemají shora uvedené nevýhody a nežádoucí účinky, jenž jsou charakteristické pro aktivní agens vázající se na 5-HTia receptory, a současně mohou být používány k léčení poruch centrálního nervového systému.
·· ·* • · · · · • · · · • · · · * * • · · ···· ·*
Předložený vynález je založen na překvapujícím zjištění, že 3-alkyl substituované deriváty indol-2-onu obecného vzorce (I) se silně vážou na 5-HT7 receptory a inhibují vychytávání serotoninu.
·· ····
Detailní popis vynálezu
V rámci jednoho provedení poskytuje předložený vynález nové 3-substituované deriváty indol-2-onu obecného vzorce (I), kde
R1 znamená vodík, halogen nebo alkyl mající 1 až 7 atomů uhlíku;
R reprezentuje vodík nebo alkyl mající 1 až 7 atomů uhlíku;
π
R znamená vodík nebo alkyl mající 1 až 7 atomů uhlíku;
R4 reprezentuje vodík a R5 znamená skupinu obecného vzorce (II),
kde každý R6, R7 a R8 reprezentuje vodík, halogen, trifluormethyl nebo lineární nebo rozvětvený alkyl nebo alkoxyskupinu mající 1 až 7 atomů uhlíku, nebo R6 a R7 společně vytvářejí ethylen-dioxyskupinu, nebo
R4 a R5 vytvářejí společně se sousedními atomy uhlíku tetrahydropyridinového kruhu, fenyl nebo 5- nebo 6-ti členný heterocyklický kruh obsahující síru jako heteroatom, který může případně nést halogenový substituent;
m je 1, 2, 3 nebo 4;
a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Termín alkyl používaný v tomto vynálezu má znamenat lineární nebo rozvětvený řetězec nasycených alkylových skupin majících 1 až 7, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku, (např. methylovou, ethylovou, 1-propylovou, 2-propylovou, «-butylovou, isobutylovou nebo tercbutylovou skupinu atd.) <· ♦ ·· ····
Termín halogen zahrnuje všechny čtyři halogenové atomy, tj. atom fluoru, chloru, bromu a jodu a je výhodně chlor nebo brom.
Termín „odstupující skupina“ se vztahuje na alkylsulfonyloxyskupinu nebo arylsulfonyloxyskupinu, např. methylsulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu; nebo atom halogenu, výhodně brom nebo chlor.
Termín farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou se vztahuje na netoxické soli sloučenin obecného vzorce (I) vytvořené s farmaceuticky přijatelnými organickými nebo anorganickými kyselinami. Anorganické kyseliny, které jsou vhodné pro tvorbu soli, zahrnují např. kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, fosforečnou, sírovou nebo dusičnou. Jako organické kyseliny mohou být používány např. kyselina mravenčí, octová, propionová, maleinová, fumarová, jantarová (sukcinová), mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, malonová, oxalová, mandlová, glykolová, fialová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalová nebo methansulfonová. Dále jsou jako farmaceuticky přijatelné soli považovány rovněž uhličitany a hydrogenuhličitany.
V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou, který zahrnuje (a) reakci sloučeniny obecného vzorce (III),
kde L znamená hydroxyskupinu, R1, R2, R3 a m mají shora uvedený význam, s arylsulfonylchloridem nebo alkylsulfonylchloridem majícím 1 až 7 atomů uhlíku, kde alkyl má lineární nebo rozvětvený řetězec, v přítomnosti organické báze, a reakci takto získané sloučeniny obecného vzorce (III), ve kterém L reprezentuje aryl- nebo alkylsulfonyloxyskupinu, s derivátem pyridinu obecného vzorce (IV) »· ···· «9«» · ® «» · ·» «
ΗΝ
R6 (IV)
R5 ve kterém R5 a R6 mají shora uvedený význam, v přítomnosti činidla poutajícího kyselinu, nebo (b) reakci sloučeniny obecného vzorce (V),
ve kterém R , R a R mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (VII),
ve kterém R5, R6 a m mají shora uvedený význam, v přítomnosti silné báze.
Pokud je třeba, je sloučenina obecného vzorce (I), ve kterém R2 znamená vodík, připravená podle kterékoliv z výše uvedených variant halogenovaná nebo je volná báze uvolněna z její soli nebo konvertována na její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R’-R5 a m mají shora uvedený význam, mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (III), ve kterém R -R a m mají shora uvedený význam a L je odstupující skupina, se sloučeninou obecného vzorce (IV), ve kterém R4 a R5 mají shora uvedený význam, podle postupů popsaných v literatuře [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1992, 4 Edition, vol. E16d (ed.: D. Klamann); R. C. Larock: Comprehensive Organic Transformations, 2. ed., John Wiley & Sons, New York, 1999, 789; D. A. Walsh, Y-H. Chen, J. B. Green, J. C. Nolan, J. M. Yanni J. Med. Chem. 1990, 33, 1823-1827].
·· ···· <?
···· · ·
Během přípravy sloučenin obecného vzorce (III) může být tvorba substituentů provedena ve volitelném pořadí podle metod známých z literatury. Je výhodné připravit sloučeniny obecného vzorce (III) reakcí sloučeniny obecného vzorce (V), ve kterém Lam mají shora uvedený význam a L' je odstupující skupina nebo skupina, která může být konvertována na odstupující skupinu, se sloučeninou obecného vzorce (VI),
L-(CH2)m-L’ (VI) ve kterém R*-R4 mají shora uvedený význam, jenž byla připravena podle metod známých z literatury [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1977, 4th Edition, vol. V/2b; A. R. Katritzky, Ch. W. Rees: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, lth Edition, Pergamon, Oxford, 1984, vol. 4. (ed.: C. W. Bird, G. W. H. Cheeseman), 98-150 a 339-366; G. M. Karp Org. Prep. Proč. Int. 1993, 25, 481513; B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig Synthesis 2002, 595-597].
Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R’-R5 a m mají shora uvedený význam, mohou t ·>
být také připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (V), ve kterém R -R mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (VII), ve kterém R4-R5 mají shora uvedený význam a L je odstupující skupina, podle metod známých z literatury [R. J. Sundberg: The chemistry of indoles, Academie Press, New York, 1970, vol. VII; A. R. Katritzky, Ch. W. Rees: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, lth Edition, Pergamon, Oxford, 1984, vol. 4 (ed.: C. W. Bird, G. W. H. Cheeseman), 98-150 a 339-366; G. M. Karp Org. Prep. Proč. Int. 1993, 25, 481-513; A. S. Kende, J. C. Hodges Synth. Commun. 1982, 12, 1-10; W. W. Wilkerson, A. A. Kergaye, S. W. Tam J. Med. Chem. 1993, 36, 2899-2907).
Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R*-R5 a m mají shora uvedený význam, mohou být také připraveny tvorbou substituentů R*-R8 v různém pořadí v posledním reakčním kroku. V tomto případě je používána sloučenina obecného vzorce (I) jako výchozí látka, kde všechny substituenty mají shora uvedený význam kromě jediného, který může být kterýkoliv z R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8. Zavedení a konverze substituentů je provedena podle metod známých z literatury [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie,
Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1977, 4th Edition, IV/la-d; vol. V/2b], Během zavedení substituentů může být nezbytné použití či odstranění chránících skupin. Takové metody jsou uvedeny v T. W. Greene, Protective groups in organic synthesis, John Wiley & Sons, 1981.
Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R’-R5 a m mají shora uvedený význam, mohou být také připraveny tvorbou substituentů R?'R8 v různém pořadí v posledním reakčním kroku. V tomto případě je používána sloučenina obecného vzorce (I) jako výchozí látka, kde všechny substituenty mají shora uvedený význam kromě jediného, který může být kterýkoliv z R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 nebo R8. Zavedení a konverze substituentů může být provedena podle metod známých z literatury [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1977, 4th Edition, IV/la-d; vol. V/2b], Během zavedení substituentů může být nezbytné použití či odstranění chrámcích skupin. Takové metody jsou uvedeny v T. W. Greene, Protective groups in organic synthesis, John Wiley & Sons, 1981.
Sloučeniny obecných vzorců (IV), (V), (VI) a (VII) jsou známé z literatury nebo mohou být připraveny analogickými metodami.
V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález farmaceutické kompozice obsahující jako aktivní složku sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl ve směsi s jedním nebo více standardními nosiči nebo pomocnými látkami.
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu obsahují obecně 0,1-95 hmotn.%, výhodně 1-50 hmotn.%, zejména pak 5-30 hmotn.% aktivní složky.
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou být vhodné pro perorální (např. ve formě prášku, tablet, tablet s povlakem, kapslí, mikrokapslí, pilulek, roztoků, suspenzí nebo emulzí), parenterální (např. injekční roztoky pro intravenózní, intramuskulární, subkutánní nebo intraperitoneální použití), rektální (např. ve formě čípků) transdermální (např. ve formě náplastí) nebo lokální (např. ve formě mastí nebo náplastí) podání nebo aplikaci ve formě implantátů. Pevné, měkké nebo tekuté farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou být připraveny metodami, které se ♦* ···· • · · • 999 • « ♦ · » · · · • · · ·· * standardně používají ve farmaceutickém průmyslu. Pevné farmaceutické kompozice pro perorální podání obsahující sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou mohou obsahovat plnidla nebo nosiče (např. laktózu, glukózu, škrob, fosforečnan draselný, mikrokrystalickou celulózu), pojivá (např. želatinu, sorbit, polyvinylpyrrolidon), dezintegrační prostředky ( např. kroskarmelózu, sodnou sůl karboxymethylcelulózy, krospovidon), pomocné prostředky pro tabletaci (např. stearát hořečnatý, talek, polyethylenglykol, kyselinu orthokřemičitou, oxid křemičitý) a povrchově aktivní prostředky (např. laurylsulfát sodný).
Tekuté kompozice vhodné pro perorální podání mohou být roztoky, suspenze nebo emulze. Takové kompozice mohou obsahovat suspendační prostředky (např. želatinu, karboxylmethylcelulózu), emulgátory (např. monooleát sorbitanu), rozpouštědla (např. vodu, oleje, glycerol, propylenglykol, ethanol), pufrovací prostředky (např. acetátové, fosfátové, citrátové pufry) a konzervační prostředky (např. methyl-4-hydroxybenzoát).
Tekuté farmaceutické kompozice vhodné pro parenterální podání jsou obecně sterilní isotonické roztoky případně obsahující kromě rozpouštědla pufrovací a konzervační prostředky.
Měkké farmaceutické kompozice obsahující jako aktivní složku sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, např. čípky, obsahují aktivní složku rovnoměrně dispergovanou v základní surovině pro čípky (např. v polyethylenglykolu nebo kakaovém oleji).
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou být připraveny metodami, které jsou známy z farmaceutického průmyslu. Aktivní složka je smíchána s farmaceuticky přijatelným pevným nebo tekutým nosičem a/nebo pomocnými látkami a směs je poté uvedena do galenické formy. Nosiče a pomocné látky společně s metodami, které mohou být používány ve farmaceutickém průmyslu, lze nalézt v literatuře (Remingtonů Pharmaceutical Sciences, Edition 18, Mack Publishing Co., Easton, USA, 1990).
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu obsahují obecně jednotkovou dávku. Denní dávka pro dospělé jedinci (lidi) může být obecně 0,1-1000 mg sloučeniny ·
··
9 *
9 9
9 9 9 9
9 9
obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou na kg tělesné hmotnosti. Uvedená denní dávka může být podávána v jednom nebo několika podílech. Skutečná denní dávka závisí na několika faktorech a je stanovena lékařem.
V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro léčení nebo profylaxi poruchy centrálního nervového systému, zejména deprese, úzkosti, kompulzivního onemocnění, panického onemocnění, sociální fóbie, schizofrenie, poruch nálady, mánie, úbytku mentálních funkcí, mrtvice, úhynu buněk v určitých částech centrálního nervového systému, úbytku mentálních schopností po úhynu mozkových buněk, Alzheimerovy nemoci, demence, posttraumatické nebo stresové poruchy.
Biologická aktivita sloučenin podle vynálezu byla prokázána testy vazby látek na receptor.
V experimentech byly používány preparáty frontálního kortexu od samců potkanů kmene Wistar, kteří vážili 120-200 g. Obsahy proteinů v membránových preparátech byly stanoveny metodou Lowryho (1951).
V průběhu vazebných testů na 5-ΗΤγ receptor byl používán jako ligand diethylamid kyseliny 3H-lizergové (LSD) a pro měření nespecifických vazeb klozapin (25 μΜ) a prazosin (1 μΜ). Při studiích inhibice vychytávání serotoninu byl používán jako tkáň kortex. Jako ligand byl používán tritiovaný serotonin a jako ligand s nespecifickou vazbou fluoxetin (100 μΜ).
Hodnota IC50 je koncentrace, při které je rozdíl mezi celkovou vazbou a nespecifickou vazbou v přítomnosti 10 μΜ serotonin-kreatinin-sulfátu 50%. Sloučeniny s hodnotou IC50 menší než 100 nmol byly považovány v tomto testu za účinné. Výsledky experimentů jsou uvedeny v tabulkách 2 a 3.
·« ·♦·· ·· * · · • · ·«·» • · a · » » * • · • » ·· ·
Tabulka 2
Inhibice vazby na 5-HT7 receptor
| Příklad č. | IC50 nmol |
| 5 | <100 |
| 6 | <100 |
| 7 | <100 |
| 8 | <100 |
| 9 | <100 |
| 10 | <100 |
| 11 | <100 |
| 12 | <100 |
| 13 | <100 |
| 14 | <100 |
Tabulka 3
Inhibice vychytávání 5-HT
| Příklad č. | IC50 nmol |
| 13 | <100 |
| 14 | <100 |
Podle výsledků uvedených výše lze říci, že testované sloučeniny vykazují značnou afinitu k 5-ΗΤγ receptorům a inhibují vychytávání serotoninu.
Na základě shora uvedených experimentů lze konstatovat, že sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být vhodné pro léčení nebo profylaxi onemocnění uvedených výše. Kombinace inhibičních účinků na 5-ΗΤγ receptor a vychytávání serotoninu je obzvláště překvapující a otevírá nové možnosti v terapii. Tento dvojitý účinek umožňuje, aby sloučeniny byly zejména vhodné pro léčení kompulzivní poruchy, ·· ·· · · • · · · • ··· • ♦ • 4»>· ·· ···♦ panického onemocnění a sociální fóbie, jelikož tyto poruchy jsou v podstatě léčeny aplikací inhibitorů vychytávání serotoninu.
Další detaily předloženého vynálezu jsou uvedeny v následujících příkladech, které nemají v žádném případě limitující charakter.
Příklady provedení vynálezu
Příprava mesylesterů (metoda „A)
3-(4-Hydroxybutyl)-oxindoly byly připraveny postupem známým z literatury [B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig Synthesis 2002, 595; B. Volk, Gy. Simig Eur. J. Org. Chem. 2003, 18, 3991-3996].
mmol 3-(4-hydroxybutyl)-oxindolu bylo rozpuštěno v 150 ml THF, poté k němu bylo přidáno 15,2 ml (110 mmol) triethylaminu a roztok byl ochlazen v ledové lázni připravené z acetonu a suchého ledu na teplotu -78 °C. Za míchání při této teplotě bylo po kapkách do směsi přidáno 8,5 ml (110 mmol) mesylchloridu a roztok se nechal ohřát na laboratorní teplotu, při které se míchal po dobu 1 hodiny, triethylamin-hydrochlorid byl odfiltrován, filtrát odpařen, zbytek vytřepán v ethylacetátu a extrahován několikrát 10 % obj. roztoku kyseliny chlorovodíkové dokud pH vodné fáze nebylo kyselé, organická fáze byla sušena nad síranem sodným, odpařována, zbylý olej byl krystalizován triturací s diisopropyletherem, míchán v 100 ml diisopropyletheru, filtrován, promýván hexanem a sušen. Produkt byl purifikován rekrystalizací z rozpouštědla. Podle změřené teploty tání se jednalo o požadovanou látku.
Příklad 1
3-(4-Mesyloxybutyl)-l,3-dihydro-2//-indol-2-on
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody A z 3-(4-hydroxybutyl)-l,3-dihydro2H-indol-2-onu jako výchozí látky.
Teplota tání: 84-85 °C (heptan-ethylacetát).
IR (KBr): 3180, 1705 (C=O) cm'1.
·· ···· ’Η-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 9,33 (1H, s), 7,22 (1H, J = 7,21 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,03 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,93 (1H, d, J = 7,6 Hz), 4,19 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,49 (1H, t, J = 6,0 Hz), 2,97 (3H, s), 2,05-1,98 (2H, m), 1,82-1,72 (2H, m) 1,58-1,40 (2H,m) ppm.
13C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 180,5, 141,6, 129,1, 127,9, 123,9, 122,3, 109,9, 69,5,
45,7, 37,2,29,6, 28,9, 21,6 ppm.
Příklad 2
5- Fluor-3-(4-mesyloxybutyl)-1,3-dihydro-2//-indol-2-on
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody A z 5-fluor-3-(4-hydroxy-butyl)-l,3dihydro-2//-indol-2-onu jako výchozí látky.
Teplota tání: 106-108 °C (hexan-ethylacetát).
IR (KBr): 3169,1702 (C=O), 1356, 1175 (SO2) cm'1.
’Η-NMR (CDCb, TMS, 500 MHz): 1,43-1,55 (2H, m), 1,73-1,83 (2H, m), 1,97-2,05 (2H, m), 2,99 (3H, s), 3,50 (1H, t, J = 5,9 Hz), 4,21 (2H, dq, J = 1,4, 6,3 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 4,3, 8,4 Hz), 6,93 (1H, dt, J = 2,3, 9,0 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 2,0, 7,3 Hz), 9,22 (1H, s) ppm.
I3C-NMR (CDCb, TMS, 125,6 MHz): 180,2, 158,9 (d, J = 240,6 Hz), 137,5 (d, J = 1,7 Hz), 130,8 (d, J = 8,5 Hz), 114,3 (d, J = 27,5 Hz), 111,9 (d, 7 = 24,8 Hz), 110,4 (d, 7= 8,1 Hz), 69,4, 46,2, 37,3,29,5, 28,9, 21,5 ppm.
Příklad 3
6- Fluor-3-(4-mesyloxybutyl)-1,3-dihydro-2//-indol-2-on
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody A z 6-fluor-3-(4-hydroxy-butyl)-l,3dihydro-2/7-indol-2-onu jako výchozí látky.
Teplota tání: 106-108 °C (hexan-ethylacetát).
IR (KBr): 3161,1705 (C=O), 1335, 1313, 1167 (SO2) cm·’.
*H-NMR (CDCb, TMS, 500 MHz): 1,46-1,51 (2H, m), 1,78 (2H, kv, J = 6,7 Hz), 2,00 (2H, q,J= 8,1 Hz), 2,99 (3H, s), 3,46 (1H, t, J = 5,9 Hz), 4,21 (2H, dt, J = 1,5, 6,5 Hz), 6,68 ·♦ ····
(1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,72 (1H, dt, J = 2,3, 8,9 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 5,4, 8,1 Hz), 9,15 (1H, br s) ppm.
I3C-NMR (CDC13, TMS, 125,6 MHz): 21,6, 28,9, 29,7, 37,3, 45,3, 69,5, 98,6 (d, J = 27,4 Hz), 108,7 (d, J = 22,5 Hz), 124,5 (d, J = 3,0 Hz), 124,9 (d, J = 9,5 Hz), 142,8 (d, J = 11,8 Hz), 162,6 (d, J = 244,6 Hz), 180,7 ppm.
Příklad 4
5-Methyl-3-(4-mesyloxybutyl)-1,3 -dihydro-277-indol-2-on
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody A z 3-(4-hydroxybutyl)-5-methyll,3-dihydro-2//-indol-2-onu jako výchozí látky.
Teplota tání: 89-90 °C (hexan-ethylacetát).
IR (KBr): 3175, 1710 (C=O), 1351, 1176 (SO2) cm'1.
’Η-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 9,13 (1H, s), 7,03 (1H, s), 7,01 (1H, dd, J = 7,9, 0,8 Hz), 6,81 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,20 (2H, t, J - 6,5 Hz), 3,45 (1H, t, J = 5,9 Hz), 2,98 (3H, s), 2,33 (3H, s), 1,99 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,79-1,75 (2H, m), 1,51-1,42 (2H, m) ppm.
13C-NMR (CDC13, TMS, 101 MHz): 180,4, 139,1, 131,7, 129,2, 128,2, 124,7, 109,5, 69,6,
45,8, 37,2, 29,6, 28,9, 21,5, 21,0 ppm.
Kopulační reakce mesylesterů s bázemi (metoda „B)
Tavenina sekundárního aminu (12 mmol) byla za pomalého míchání ohřátá na teplotu 120 °C a k ní pak byla za této teploty přidána mesylová sloučenina (12 mmol) a uhličitan sodný (1,36 g; 12 mmol). Reakce se nechala běžet po dobu 1 hodiny, tavenina se nechala vychladit. Poté byl do směsi přidán ethylacetát a voda a fáze byly separovány. Organická fáze byla odpařena a zbylý olej byl chromatografován na krátkém sloupci za použití ethylacetátu jako mobilní fáze. Jako majoritní produkt byla získána požadovaná sloučenina.
·· *· *· ♦ · · · * * • · · · * « 494 4 9 9
9 4 ·
4494 4 4 49
Způsob zpracování 1: Pokud byl produkt přečištění sloupcovou chromatografií získán po přidání diethyletheru v krystalické formě, byl přefiltrován a rekrystalizován ze směsi hexanu a ethylacetátu. Požadované sloučeniny byly získány ve formě bílých krystalů.
Způsob zpracování 2: V případě, kdy se nepodařilo bazický produkt zkrystalizovat přidáním diethyletheru, byl produkt rozpuštěn ve 200 ml etheru, malé množství plovoucího precipitátu bylo odfiltrováno a k čistému roztoku bylo po kapkách za intenzivního míchání přidáno vypočtené množství (1 molámí ekvivalent) chlorovodíku rozpuštěného v etheru s 50 ml diethyletheru. Oddělená bílá sůl byla odfiltrována, promyta etherem a hexanem a sušena vakuovou pistolí za pokojové teploty po dobu 3 hodin.
Způsob zpracování 3: V případě, kdy se nepodařilo bazický produkt zkrystalizovat přidáním diethyletheru a neposkytoval dobře zfiltrovatelnou sůl s hydrochloridem, byl produkt rozpuštěn v 100 ml horkého ethylacetátu a poté byl v 10 minutách za míchání přikapáván roztok 1 molámího ekvivalentu dihydrátu kyseliny oxalové v 30 ml horkého ethylacetátu. Bílá oxalátová sůl byla po ochlazení oddělena, filtrována za laboratorní teploty, promývána ethylacetátem a hexanem a sušena.
Příklad 5
3-{4-[4-(3-Trifluormethyl-fenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl]-butyl}-l,3-dihydro-2Hrindol-2-on-monooxalát
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody B za použití způsobu zpracování 3 z 3-(4-mesyloxy-butyl)-1,3-dihydro-277-indol-2-onu a 4-(3-trifluormethyl-fenyl)-l ,2,3,6tetrahydro-pyridinu jako výchozích látek.
Teplota tání: 159-161 °C.
IR(KBr): 3421, 1706 (C=O), 1332, 1169, 1125 cm·'.
'H-NMR (DMSO-de, TMS, 400 MHz): 1,40-1,20 (2H, m), 1,75-1,64 (2H, m), 1,96-1,78 (2H, m), 2,77 (2H, br s), 3,03 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,31 (2H, t, J = 5,3 Hz), 3,46 (1H, t, J = 5,9 Hz), 3,78 (2H, br s), 6,33 (1H, s), 6,84 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,95 (1H, dt, J = 0,8, 7,6 Hz), 7,18 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,27 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,62 (1H, t, J - 7,7 Hz), 7,68 (1H, d,J= 7,7 Hz), 7,77 (1H, s), 7,80-7,76 (1H, m) 9,5 (2H, br s), 10,4 (1H, s) ppm.
·· ·· • · · · • · · 9 ··· • · 9999 99
9 • • · • *
9 9
9
99 ·♦ ····
C-NMR (DMSO-dé, TMS, 101 MHz): 22,8, 23,9, 24,0, 29,6, 45,1,48,1,49,9,54,8, 109,4,
119,4, 121,4, 121,5 (q, ,7=3,8 Hz), 124,2, 124,4 (q, J = 272,5 Hz), 124,5 (q, J = 3,4 Hz),
127,8, 129,1, 129,6 (q, ,7 =31,7 Hz), 129,7, 129,9, 133,1, 139,9, 142,9, 164,6, 179,0 ppm.
Elementární analýza pro sloučeninu vzorce C26H27F3N2O5 (504,51): Vypočteno: C 61,90, H 5,39, N 5,55 %.
Naměřeno: C 61,50, H 5,40, N 5,52 %.
Příklad 6
3-(4-(6,7-Dihydro-477-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-butyl]-l,3-dihydro-277-indol-2-onmonooxalát
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody B za použití způsobu zpracování 3 z 3-(4-mesyloxybutyl)-l ,3-dihydro-2Z7-indol-2-onu a 6,7-dihydro-4/7-thieno[3,2-c]pyridinu jako výchozích látek.
Teplota tání: 168-170 °C.
IR (KBr): 1712 (C=O) cm'1.
’Η-NMR (DMSO-d6, TMS, 400 MHz): 1,25 (2H, br s), 2,0-1,6 (4H, br s), 3,06 (4H, br s), 3,39 (2H, br s)m 3,45 (1H, br s), 4,18 (2H, br s), 6,0-5,0 (2H, br s), 6,83 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,88 (1H, d, J = 4,7 Hz), 6,95 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,17 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,26 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,44 (1H, d, J = 4,8 Hz) ppm.
13C-NMR (DMSO-de, TMS, 101 MHz): 178,9, 164,0, 142,9, 131,7, 129,7, 129,7, 127,8,
125,4, 125,1, 124,2, 121,4, 109,4, 55,0, 50,6, 49,4,45,1, 29,6, 24,0, 22,7, 22,2 ppm.
Elementární analýza pro sloučeninu vzorce C21H24N2O5S (416,50): Vypočteno: C 60,56, H 5,81, N 6,73, S 7,70 %.
Naměřeno: C 59,93, H 5,86, N 6,67, S 7,58 %.
····
44 • 4 · <
• 4 · • 4 · · · • · • 444 ♦ ♦ *· · 4··
4 4
4 4 ·
Příklad 7
3-[4-(6,7-Dihydro-477-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-butyl]-5-fluor-l,3-dihydro-2//-indol-2on-monohydrochlorid
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody B za použití způsobu zpracování 2 z 5-fluor-3-(4-mesyloxybutyl)-1,3-dihydro-2//-indol-2-onu a 6,7-dihydro-4H-thieno[3,2cjpyridinu jako výchozích látek.
Teplota tání: 192-194 °C.
IR (KBr): 3428, 1706 (C=O), 1187 cm'1.
’Η-NMR (DMSO-de, TMS, 400 MHz): 1,34-1,24 (2H, m), 1,86-1,77 (4H, m), 3,07-3,19 (4H, br s), 3,27-3,39 (1H, br s), 3,51 (1H, t, J = 5,6 Hz), 3,64 (1H, br s), 4,13 (1H, br s), 4,37 (1H, br s), 6,82 (1H, dd, J = 4,5, 8,4 Hz), 6,89 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,00 (1H, dt, J = 2,4, 8,9 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 1,8, 8,3 Hz), 7,46 (1H, d, J = 5,1Hz) ppm.
13C-NMR (DMSO-dé, TMS, 101 MHz): 21,8, 22,5, 23,5, 29,3, 45,6,49,1,50,1,54,7, 109,9 (d, J = 8,0 Hz), 112,1 (d, 7=24,4 Hz), 113,0 (d, J = 23,3 Hz), 125,3,125,3,128,4, 131,5 (d, J = 10,7 Hz), 131,6,139,2 (d, J = 1,5 Hz), 158,1 (d, J = 236,1 Hz), 178,7 ppm.
Elementární analýza pro sloučeninu vzorce C19H22CIFN2OS (380,92):
Vypočteno: C 59,91, H 5,82, Cl 9,31, N 7,35, S 8,42 %.
Naměřeno: C 60,04, H 5,81, Cl 8,88, N 7,25, S 8,38 %.
Příklad 8
3-[4-(2-Chlor-6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]-pyridin-5-yl)-butyl]-l,3-dihydro-2//-indol-2on-monohydrochlorid
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody B za použiti způsobu zpracování 2 z 3-(4-mesyloxybutyl)-l ,3-dihydro-2/7-indol-2-onu a 2-chlor-6,7-dihydro-4/7-thieno-[3,2cjpyridinu jako výchozích látek.
Teplota tání: 103-106 °C.
IR (KBr): 3421, 3168, 2565, 1707 (C=O), 754 cm'1.
• · » » · • · « « • · · ♦ 9·· • · •9·· 99 ’Η-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 1,40 (2H, m), 1,99 (4H, m), 3,49-2,90 (6H, m), 3,64 (1H, br s), 3,85 (1H, m), 4,43,4,47 (1H, br s), 6,63 (1H, s), 6,92 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,02 (1H, dt, J = 1,0, 7,6 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,20 (1H, tt, J - 1,0, 7,2 Hz), 8,56-8,60 (1H, br s), 12,8 (1H, br s) ppm.
I3C-NMR (CDC13, TMS, 101 MHz): 179,7, 141,9, 130,3, 129,9, 128,8, 128,0, 125,8,
123,9, 123,7, 122,2, 110,1, 54,7, 49,8,49,1,45,4, 29,3,23,8,22,7,21,2 ppm.
Elementární analýza pro sloučeninu vzorce C19H22CI2N2OS (397,37): Vypočteno: C 57,43, H 5,58, Cl 17,84, N 7,05, S 8,07 %.
Naměřeno: C 56,26, H 5,67, Cl 17,22, N 6,58, S 7,57 %.
Příklad 9
3-[4-(6,7-Dihydro-4//-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-butyl]-6-fluor-l,3-dihydro-2//-Índol-2on-monohydrochlorid
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody B za použití způsobu zpracování 2 z 6-fluor-3-(4-mesyloxybutyl)-l ,3-dihydro-2/7-indol-2-onu a 6,7-dihydro-4/7-thieno[3,2cjpyridinu jako výchozích látek.
Teplota tání: 194-197 °C.
IR (KBr): 3160, 2566, 1710 (C=O) cm’1.
’Η-NMR (DMSO-dó, TMS, 400 MHz): 1,36-1,23 (2H, m), 1,95-1,78 (4H, m), 3,36-3,10 (4H, m), 3,39 (2H, br s), 3,46 (1H, t, J = 5,9 Hz), 4,15 (1H, br s), 4,36 (1H, br s), 6,67 (1H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 6,75 (1H, dt, J = 2,4, 9,1 Hz), 6,90 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 5,8, 8,0 Hz), 7,46 (1H, d, J = 5,2 Hz), 10,6 (1H, s), 11,2(1H, brs) ppm.
I3C-NMR (DMSO-dó, TMS, 101 MHz): 21,8, 22,6, 23,5, 29,6, 44,6, 49,1, 50,1, 54,7, 97,6 (d, J = 27,1 Hz), 107,3 (d, J = 22,1 Hz), 125,2, 125,3,125,4, 125,5, 128,4, 131,6, 144,5 (d, J = 12,2 Hz), 162,1 (d, J = 240,7 Hz), 179,2 ppm.
Elementární analýza pro sloučeninu vzorce C19H22CIFN2OS (380,92): Vypočteno: C 59,91, H 5,82, Cl 9,31, N 7,35, S 8,42 %.
·* ····
W W 9 9 w W — - • ···· · · í ···· 99 99 999 99 9
Naměřeno: C 59,67, H 5,80, Cl 9,03, N 7,06, S 8,18 %.
Příklad 10
3-[4-(2-Chlor-6,7-dihydro-4//-thieno[3,2-c]-pyridin-5-yl)-butyl]-6-fluor-l,3-dihydro-2//indol-2-on-monohydrochlorid
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody B za použiti způsobu zpracování 2 z 6-fluor-3-(4-mesyloxybutyl)-l ,3-dihydro-2//-indol-2-onu a 2-chlor-6,7-dihydro-47Tthieno[3,2-c]pyridinu jako výchozích látek.
Teplota tání: 214-216 °C.
IR (KBr): 3413,2560, 1710 (C=O) cm'1.
'H-NMR (DMSO-d6, TMS, 400 MHz): 1,29 (2H, br s), 1,93-1,76 (4H, m), 3,35-2,98 (5H, m), 3,45 (1H, t, J = 5,8 Hz), 3,68-3,63 (1H, m), 4,07-4,03 (1H, m), 4,34-4,28 (1H, m), 6,65 (1H, dd, J = 2,4, 9,3 Hz), 6,75 (1H, dt, J = 2,4, 9,1 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 5,9, 8,0 Hz), 10,6 (1H, s), 11,2 (1H, br s) ppm.
nC-NMR (DMSO-de, TMS, 101 MHz): 21,7, 22,5, 23,4, 29,5, 44,5, 48,7, 49,4, 54,6, 97,6 (d, J = 27,1 Hz), 107,4 (d, J = 22,1 Hz), 125,0, 125,4, 125,4 (d, J = 8,4 Hz), 127,3, 128,1,
131,1, 144,5 (d, J = 12,6 Hz), 162,1 (d, J = 241,1 Hz), 179,2 ppm.
Elementární analýza pro sloučeninu vzorce C19H21CI2FN2OS (415,36):
Vypočteno: C 54,94, H 5,10, Cl 17,07, N 6,74, S 7,72 %.
Naměřeno: C 53,76, H 5,19, Cl 16,50, N 6,56, S 7,76 %.
Příklad 11
3-[4-(2-Chlor-6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]-pyridin-5-yl)-butyl]-5-fluor-l,3-dihydro-2Hindol-2-on-monohydrochlorid
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody B za použití způsobu zpracování 2 z 5-fluor-3-(4-mesyloxybutyl)-l ,3-dihydro-2//-indol-2-onu a 2-chlor-6,7-dihydro-4Hthieno[3,2-c]pyridinu jako výchozích látek.
«* »···
Teplota tání: 161-163 °C.
TR (KBr): 3198,2561, 1706 (C=O) cm'1.
'H-NMR (DMSO-dó, TMS, 400 MHz): 1,40-1,20 (2H, m), 1,92-1,77 (4H, m), 3,01 (2H, m), 3,13 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,50 (1H, t,J= 5,7 Hz), 3,65 (1H, m), 4,06 (1H, d, J = 10,8 Hz), 4,33 (1H, d, 15,3 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 4,5, 8,4 Hz), 6,95 (1H, s), 7,00 (1H, dt, J = 2,7, 9,1 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 1,8, 8,3 Hz) ppm.
13C-NMR (DMSO-dó, TMS, 101 MHz): 21,7, 22,5,23,4,29,3,45,6, 48,7, 49,4, 54,6,110,0 (d, J = 8,0 Hz), 112,1 (d, J = 24,4 Hz), 114,0 (d, J = 22,9 Hz), 125,0, 127,3, 128,1, 131,1,
131,5, 139,2, 158,1 (d, J = 235,8 Hz), 178,8 ppm.
Elementární analýza pro sloučeninu vzorce C9H21CI2FN2OS (415,36):
Vypočteno: C 54,94, H 5,10, Cl 17,07, N 6,74, S 7,72 %.
Naměřeno: C 54,64, H 4,93, Cl 16,42, N 6,52, S 7,52 %.
Příklad 12
6-Fluor-3 - {4-[4-(3 -trifluormethyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1 -yl] -butyl} -1,3dihydro-2//-indol-2-on-monohydrochlorid
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody B za použití způsobu zpracování 2 z 6-fluor-3-(4-mesyloxybutyl)-l ,3-dihydro-2//-indol-2-onu a 4-(3-trifluormethyl-fenyl)I, 2,3,6-tetrahydro-pyridinu jako výchozích látek.
Teplota tání: 203-205 °C.
IR (KBr): 3122, 2576,1714 (C=O), 1336, 1136,1120 cm·'.
’Η-NMR (DMSO-dó, TMS, 400 MHz): 1,35-1,29 (2H, m), 1,96-1,79 (4H, m), 2,84 (2H, br s), 3,11 (2H, t,J= 7,8 Hz), 3,22 (2H, br s), 3,46 (1H, t, J = 5,7 Hz), 3,92-3,46 (3H, br s), 6,34 (1H, s), 6,68 (1H, dd, J = 2,4, 9,3 Hz), 6,76 (1H, dt, J = 2,4, 9,1 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 6,0, 7,4 Hz), 7,63 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,77 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 1,6 Hz), 10,6 (1H, br s),
II, 1 (1H, br s) ppm.
13C-NMR (DMSO-dó, TMS, 101 MHz): 22,6, 23,4, 23,6, 29,6, 44,6, 47,9, 49,4, 54,6, 97,6 (d, J = 27,1 Hz), 107,4 (d, J = 22,1 Hz), 118,7, 121,5 (q, J = 3,8 Hz), 124,4 (q, J - 272,4 t
Hz), 124,6, 125,4, 125,5, 129,1, 129,6 (q, J = 31,3 Hz), 129,9, 133,1, 139,6, 144,5 (d, ,7=1,2 Hz), 162,1 (d,J= 240,7 Hz), 179,3 ppm.
Elementární analýza pro sloučeninu vzorce C24H25CIF4N2O (468,93): Vypočteno: C 61,47, H 5,37, Cl 7,56, N 5,97 %.
Naměřeno: C 60,89, H 5,33, Cl 7,46, N 5,85 %.
Příklad 13
3- {4-[4-(4-Chlorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-l-yl]-butyl} -1,3-dihydro-2//-indol-2-on
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody B za použití způsobu zpracování 1 z 3-(4-mesyloxybutyl)-l ,3-dihydro-2//-indol-2-onu a 4-(4-chlorfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridinu jako výchozích látek.
Teplota tání: 122-124 °C (hexan-ethylacetát).
IR (KBr): 3193,1704 (C=O) cm’1.
’Η-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 1,46-1,38 (2H, m), 1,64-1,58 (2H, m), 2,04-1,95 (2H, m), 2,49 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,54 (2H, br s), 2,73 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,17 (2H, br s), 3,46 (1H, t, J = 5,9 Hz), 6,01 (1H, t, J = 1,7 Hz), 7,01 (1H, dt, J = 0,9, 7,5 Hz), 7,18 (1H, t, J =
7,7 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,29-7,23 (4H, m), 9,33 (1H, s) ppm.
13C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 23,7, 26,7, 27,5, 30,3, 45,9, 49,9, 52,7, 57,7, 109,8,
121,6, 122,1,124,0,126,1,127,8,128,3,129,6,132,7,134,0,138,9,141,8,180,6 ppm.
Elementární analýza pro sloučeninu vzorce C23H25CIN2O (380,92): Vypočteno: C 72,52, H 6,62, Cl 9,31, N 7,35 %.
Naměřeno: C 72,08, H 6,63, Cl 9,07, N 7,23 %.
Příklad 14
5-Fluor-3-{4-[4-(3-trifluormethyl-fenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl]-butyl}-l,3dihydro-2//-indol-2-on-monohydrochlorid ·· 9··· ·· • ·
9··· ·· •
9 •
9 • 9 ·»
9
9 9
9
99«
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody B za použití způsobu zpracování 2 z 5-fluor-3-(4-mesyloxybutyl)-l ,3-dihydro-2//-indol-2-onu a 4-(3-trifluormethyl-fenyl)1,2,3,6-tetrahydro-pyridinu jako výchozích látek.
Teplota tání: 201-204 °C.
IR (KBr): 3243, 1706 (C=O), 1331, 1162, 1113 cm'1.
’Η-NMR (DMSO-dé, TMS, 400 MHz): 1,31-1,17 (2H, m), 2,00-1,78 (4H, m), 2,90-2,76 (2H, m), 3,12 (2H, br s), 3,21-3,18 (1H, m), 3,51 (1H, t, J = 5,6 Hz), 3,99-3,58 (3H, m), 6,34 (1H, s), 6,83 (1H, dd, J = 4,6, 8,5 Hz), 7,01 (1H, dt, J = 2,5, 9,1 Hz), 7,21 (1H, d, J =
6,8 Hz), 7,63 (1H, t, J = 1,6 Hz), 7,69 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,78 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 7,6 Hz), 10,46 (1H, s), 11,0 (1 H,brs) ppm.
I3C-NMR (DMSO-de, TMS, 101 MHz): 22,5, 23,4, 23,5, 45,6, 47,9, 49,4, 54,5, 109,9 (d, J = 8,4 Hz), 112,1 (d, J = 24,8 Hz), 113,9 (d, J = 23,3 Hz), 118,6, 121,5 (q, J = 3,8 Hz), 124,3 (q, J = 272,4 Hz), 124,6, 129,1, 129,6 (q, J - 31,7 Hz), 129,9, 131,5 (d, J = 8,4 Hz),
133,1, 139,1,139,6,158,1 (d, J = 235,8 Hz), 178,7 ppm.
Elementární analýza pro sloučeninu vzorce C24H25CIF4N2O (468,93): Vypočteno: C 61,47, H 5,37, Cl 7,56, N 5,97 %.
Naměřeno: C 60,91, H 5,38, Cl 7,48, N 5,93 %.
Příklad 15
3-[4-(3,4-Dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-butyl]-l,3-dihydro-2//-indol-2-onmonohydrochlorid
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody B za použití způsobu zpracování 2 z 3-(4-mesyloxybutyl)-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu a 3,4-dihydro-l//-isochinolinu jako výchozích látek.
Teplota tání: 98-100 °C.
IR (KBr): 3421, 2571,1709 (C=O) cm'1.
’Η-NMR (DMSO-d6, TMS, 400 MHz): 1,40-1,27 (2H, m), 1,99-1,78 (4H, m), 3,1 (4H, t, J = 8,0 Hz), 3,5-2,8 (2H, m), 3,47 (1H, t,J= 5,9 Hz), 4,30 (2H, br s), 6,85 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,96 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,29-7,15 (6H, m), 10,4 (1H, s), 11,2 (1H, br s) ppm.
• ·· ···· ·· · · · • · · · • · · · · • · · · ··· η· ·
·· « · · • · ···· ·· • r · · ·· 13C-NMR (DMSO-dé, TMS, 101 MHz): 22,5, 23,2, 24,8, 29,4, 44,8, 48,9, 51,4, 54,8, 109,2,121,2,124,0, 126,5,127,5,127,6, 128,5,128,6,129,5,131,5,142,8,178,7 ppm.
Elementární analýza pro sloučeninu vzorce C21H25CIN2O (356,90): Vypočteno: C 70,67, H 7,06, Cl 9,93, N 7,85 %.
Naměřeno: C 68,92, H 7,16, Cl 9,63, N7,68%.
Příklad 16
3-[4-(2-Chlor-6,7-dihydro-4//-thieno[3,2-c]-pyridin-5-yl)-butyl]-5-methyl-l,3-dihydro2H-indol-2-on-monohydrochlorid
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody B za použití způsobu zpracování 2 z 3-(4-chlorbutyl)-3-ethyl-5-methyl-l ,3-dihydro-2H-indol-2-onu a 2-chlor-6,7-dihydro-4//thieno[3,2-c]pyridinu jako výchozích látek.
Teplota tání: 109-114 °C.
IR (KBr): 3185, 2566, 1705 (C=O) cm'1.
’Η-NMR (DMSO-de, TMS, 400 MHz): 1,31-1,23 (2H, m), 1,92-1,76 (4H, m), 2,26 (3H, s), 3,00 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,14 (3H, m), 3,38-3,27 (1H, m), 3,67-3,64 (1H, m), 4,05 (1H, dd, J = 6,9, 14,6 Hz), 4,32 (1H, d, J - 15,2 Hz), 6,72 (1H, d,J= 7,8 Hz), 6,94 (1H, s), 6,97 (1H, dq, J = 0,8, 7,8 Hz), 7,09 (1H, s), 10,31 (1H, s), ll,3(lH,brs) ppm.
13C-NMR (DMSO-d6, TMS, 101 MHz): 20,9, 21,7,22,7, 23,5, 29,6, 45,1, 48,7, 49,4, 54,6, 109,1,124,8,125,0, 127,3, 128,0, 128,1, 129,7,130,2,131,1, 140,5,178,8 ppm.
Elementární analýza pro sloučeninu vzorce C20H24CI2N2OS (411,40): Vypočteno: C 58,39, H 5,88, Cl 17,24, N 6,81, S 7,79 %.
Naměřeno: C 56,54, H 6,11, Cl 15,64, N 6,43, S 7,20 %.
Příklad 17
6-Fhior-3-{4-[4-(4-fluorfenyl)-3,6-dihydro-2//-pyridin-l-yl]-butyl}-l,3-dihidro-2//'-indol2- on-monohydrochlorid
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody B za použití způsobu zpracování 2 z 6-fluor-3-(4-mesyloxybutyl)-l ,3-dihydro-2//-indol-2-onu a 4-(4-fluorfenyl)-l ,2,3,6tetrahydropyridinujako výchozích látek.
Teplota tání: 176-178 °C.
IR (KBr): 3123, 2573, 1717 (C=O) cm'1.
‘H-NMR (CDCIj, TMS, 400 MHz): 1,39-1,25 (2H, m), 2,05-1,90 (4H, m), 4,2-2,5 (8H, m), 3,38 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,93 (1H, s), 6,67 (1H, dt, J = 2,3, 8,9 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 7,02 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 5,3, 8,1 Hz), 7,33 (H, dd, J = 5,3,
8,9 Hz), 9,32 (1H, br s) ppm.
,3C-NMR (CDC13, TMS, 101 MHz): 22,7, 23,8, 23,9, 29,4, 44,9, 48,5, 49,8, 55,1, 98,7 (d, J=27,5 Hz), 108,5 (d, J = 22,5 Hz), 114,4, 115,5 (d, J = 21,8 Hz), 124,2 (d, 7- 3,1 Hz), 124,8 (d, J = 9,9 Hz), 126,8 (d, J = 8,0 Hz), 134,3 (d, J = 3,1 Hz), 135,0, 143,2 (d, J = 12,2 Hz), 162,7 (d, J = 244,1 Hz), 162,7 (d, J = 248,7 Hz), 179,8 ppm.
Elementární analýza pro sloučeninu vzorce C23H25CIF2N2O (418,92):
Vypočteno: C 65,95, H 6,02, Cl 8,46, N 6,69 %.
Naměřeno: C 65,42, H6,15, Cl 8,60, N 6,72 %.
Příklad 18
3- [4-(4-fenyl-3,6-dihydro-27/-pyridin-l-yl)-butyl] -1,3-dihydro-277-indol-2-on
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody B za použití způsobu zpracování 1 z
3-(4-mesyloxy-butyl)-l,3-dihydro-2//-indol-2-onu a 4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydro-pyridinu jako výchozích látek.
Teplota tání 121-126 °C.
IR (KBr): 3191,1704 (C=O) cm'1.
·· ·· ·· · ······ • ····· · · · · · · • ···· · · · ···· · · ·· · ·· ·· · 'H-NMR (DMSO-de, TMS, 500 MHz): 1,34-1,22 (2H, m), 1,49-1,42 (2H, m), 1,85-1,77 (1H, m), 1,94-1,87 (1H, m), 2,32 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,42 (2H, s), 2,55 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,00 (2H, d, J = 2,4 Hz), 3,43 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,11 (1H, s), 6,82 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,94 (1H, t, J - 7,3 Hz), 7,16 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,25-7,21 (2H, m), 7,32 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,41 (2H, d, J = 7,3 Hz), 10,35 (lH,s) ppm.
13C-NMR (DMSO-d6, TMS, 125,6 MHz): 23,4, 26,7, 27,6, 29,9, 45,3, 50,1, 52,9, 57,6, 109,3, 121,4, 122,2, 124,1, 124,6, 127,1, 127,7, 128,5, 129,9, 134,1, 140,3, 142,9, 179,1 ppm.
Elementární analýza pro sloučeninu vzorce C23H26N2O (346,48) Vypočteno: C 79,73, H 7,56, N 8,09 %.
Naměřeno: C 78,64, H 7,43, N 8,07 %.
Příklad 19
3- {4-(4-(3-Chlorfenyl)-3,6-dihydro-2//-pyridin-1 -ylj-butyl} -1,3 -dihydro-2H-indol-2-onmonohydrochlorid
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody B za použití způsobu zpracování 2 z 3-(4-mesyloxy-butyl)-l,3-dihydro-2//-indol-2-onu a 4-(3-chlorfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu jako výchozích látek.
Teplota tání 92-95 °C.
IR (KBr): asi 3150,2574,1708 (C=O), 1100 cm'1.
'H-NMR (DMSO-dó, TMS, 500 MHz): 1,34-1,26 (2H, m), 1,74 (2H, sz), 1,93-1,80 (2H, m), 2,75 (2H, sz), 3,06 (2H, sz), 3,40-3,10 (2H, sz), 3,46 (1H, t, J - 6,0 Hz), 3,7 (2H, sz), 6,27 (1H, s), 6,83 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,96 (1H, dt, J = 1,0, 7,6 Hz), 7,18 (1H, tt, J = 0,9, 7,6 Hz), 7,27 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,38 (1H, td, J = 1,7, 7,7 Hz), 7,41 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,45 (1H, td, J = 1,6, 7,5 Hz), 7,53 (1H, t, J = 1,6 Hz), 10,40 (1H, s), 10,6 (1H, sz) ppm.
nC-NMR (DMSO-dé, TMS, 125,6 MHz): 22,7, 23,6, 23,8, 29,6, 45,1, 48,0, 49,6, 54,8,
109,4, 121,4, 123,7, 124,2, 124,9, 127,8, 127,8, 129,7, 130,5, 133,1, 133,6, 140,8, 143,0,
178,9 ppm.
• * • · · · • · · • · · · • · · ···· ·· · ·
Elementární analýza pro sloučeninu vzorce C23H26CI2N2O (417,38)
Vypočteno: C 66,19, H 6,28, Cl 16,99, N 6,71 %.
Naměřeno: C 64,97, H 6,58, Cl 16,27, N 6,51 %.
Příklad 20
- {4-(4-(3 -Chlorfenyl)-3,6-dihydro-2//-pyridin-1 -yl] -butyl} -6-fluor-1,3-dihydro-2/7-indol2-on-monohydrochlorid
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody B za použití způsobu zpracování 2 z 6-fluor-3 -(4-mesyloxy-butyl)-1,3 -dihydro-2H-indol-2-onu a 4-(3 -chlorfenyl)-1,2,3,6tetrahydro-pyridinu jako výchozích látek.
Teplota tání 147-149 °C
IR (KBr): 3144,2576, 1716 (C=O) cm’1.
’Η-NMR (DMSO-de, TMS, 500 MHz): 1,34-1,25 (2H, m), 1,95-1,78 (4H, m), 3,93-2,74 (9H, m), 6,27 (1H, s), 6,78-6,27 (2H, m), 7,54-7,28 (5H, m), 10,63 (1H, s), 11,07 (1H, sz) ppm.
13C-NMR (DMSO-de, TMS, 125,6 MHz): 22,6, 23,4, 23,6, 29,6, 44,6, 47,9, 49,4, 54,6, 97,6 (d, J = 26,4 Hz), 107,4 (d, J = 22,5 Hz), 118,1, 123,7, 124,9, 125,5, 127,9, 130,6,
133,1, 133,7, 140,7, 144,5 (d, J = 12,2 Hz), 162,1 (d, J = 241,2 Hz), 179,3 ppm.
Elementární analýza pro sloučeninu vzorce C23H25CI2FN2O (435,37)
Vypočteno: C 63,45, H 5,79, Cl 16,29, N 6,43 %.
Naměřeno: C 61,93, H 5,98, Cl 16,24, N 5,98 %.
Příklad 21
3-(4-(4-(3 -Chlorfenyl)-3,6-dihydro-2//-pyridin-l-yl] -butyl} -5-fluor-1,3 -dihydro-2/7-indol2-on-monohydrochlorid
Požadovaná sloučenina byla připravena podle metody B za použití způsobu zpracování 2 z 5-fluor-3-(4-mesyloxy-butyl)-l ,3-dihydro-2//-indol-2-onu a 4-(3-chlorfenyl)-l ,2,3,6tetrahydro-pyridinu jako výchozích látek.
Teplota tání 96-101 °C.
IR (KBr): 3391, 2580, 1705 (C=O) cm'1.
’Η-NMR (DMSO-de, TMS, 500 MHz): 1,33-1,28 (2H, m), 1,95-1,76 (4H, m), 2,74 (1H, m), 2,86 (1H, m), 3,18-3,09 (3H, m), 3,51 (1H, t,J= 5,8 Hz), 3,57 (1H, m), 3,73 (1H, m), 3,94 (1H, m), 6,27 (1H, s), 6,83 (1H, m), 7,01 (1H, m), 7,22 (1H, m), 7,47-7,37 (3H, m), 7,53 (1H, s), 10,5 (1H, s), 11,0 (1H, sz) ppm.
Elementární analýza pro sloučeninu vzorce C23H25CI2FN2O (435,37) Vypočteno: C 63,45, H 5,79, Cl 16,29, N 6,43 %.
Naměřeno: C 63,25, H 5,70, Cl 15,85, N 6,51 %.
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 3-Alkylderiváty indol-2-onu obecného vzorce (I), (I) kdeR1 znamená vodík, halogen nebo alkyl mající 1 až 7 atomů uhlíku; R2 reprezentuje vodík nebo alkyl mající 1 až 7 atomů uhlíku;R3 znamená vodík nebo alkyl mající 1 až 7 atomů uhlíku;R4 reprezentuje vodík a R5 znamená skupinu obecného vzorce (II),
- 2.
- 3-Alkylderiváty indol-2-onu obecného vzorce (I), kde R6, R7 a R8 každý reprezentuje vodík, halogen, trifluormethyl nebo lineární nebo rozvětvený alkyl nebo alkoxyskupinu mající 1 až 7 atomů uhlíku, nebo R6 a R7 společně vytvářejí ethylen-dioxyskupinu, neboR4 a R5 vytvářejí, společně se sousedními atomy uhlíku tetrahydropyridinového kruhu, fenyl nebo 5- nebo 6-ti členný heterocyklický kruh obsahující síru jako heteroatom, který může případně nést halogenový substituent;m je 1, 2, 3 nebo 4;a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.·· ··· · ··· · · · ··· • ····· · · · · ·· • ···· · · · ···· ·· · · ··· · · · kdeR1 reprezentuje vodík, halogen nebo alkyl mající 1 až 7 atomů uhlíku;R znamená vodík nebo alkyl mající 1 až 7 atomů uhlíku;R3 je vodík;R4 znamená vodík a R5 je skupina obecného vzorce (II), kde každý R6, R7 a R8 reprezentuje vodík, halogen, trifluormethyl nebo lineární nebo rozvětvený alkyl nebo alkoxyskupinu mající 1 až 7 atomů uhlíku, nebo R a R společně vytvářejí ethylendioxyskupinu;m je 1, 2, 3 nebo 4;a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.3. 3-Alkylderiváty indol-2-onu obecného vzorce (I), kdeR1 znamená vodík, halogen nebo alkyl mající 1 až 7 atomů uhlíku;R2 reprezentuje vodík nebo alkyl mající 1 až 7 atomů uhlíku;R znamená vodík;R4 a R5 vytvářejí, společně se sousedními atomy uhlíku tetrahydropyridinového kruhu, fenyl nebo 5-ti nebo 6-ti členný heterocyklický kruh obsahující síru jako heteroatom, který může případně nést halogenový substituent;m je 1, 2, 3 nebo 4;a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
- 4. 3-{4-[4-(3-Trifluormethyl-fenyl)-l,2,3,6-tetrahydro-pyridin-l-yl]-butyl}-l,3dihydro-27/-indol-2-on podle nároku 1 a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
- 5. 3 - [4-(6,7-Dihydro-4//-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-butyl] -1,3-dihydro-2//-indol-2-on podle nároku 1 a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
- 6. 3-[4-(6,7-Dihydro-47/-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-butyl]-5-fluor-l,3-dihydro-277indol-2-on podle nároku 1 a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
- 7. 3-[4-(2-Chlor-6,7-dihydro-4/í-thieno[3,2-c]pyridin-5 -yl)-buty 1] -1,3 -dihydro-2/řindol-2-on podle nároku 1 a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.• · · · ·· * ······ • · « · · · · · ·· · ·····* · · · • ····· · · ·· ·· • ···· ··· ···· ·· ·· ··· ·· ·
- 8. 3-(4-(6,7-Dihydro-4//-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-butyl]-6-fluor-l,3-dihydro-2Hindol-2-on podle nároku 1 a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
- 9. 3-[4-(2-Chlor-6,7-dihydro-4//-thieno(3,2-c]pyridin-5-yl)-butyl]-6-fluor-l,3dihydro-2//-indol-2-on podle nároku 1 a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
- 10. 3'[4-(2-Chlor-6,7-dihydro-4//-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-butyl]-5-fluor-l,3dihydro-2íř-indol-2-on podle nároku 1 a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
- 11. 6-Fluor-3-{4-[4-(3-trifluormethyl-fenyl)-l ,2,3,6-tetra-hydropyridin-l -yl] -butyl} l,3-dihydro-2//-indol-2-on-monohydrochlorid podle nároku 1 a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
- 12. 3-{4-[4-(4-Chlorfenyl)-l,2,3,6-tetrahydro-pyridin-l-yl]-butyl}-l,3-dihydro-277indol-2-on podle nároku 1 a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
- 13. 5-Fhior-3-{4-[4-(3-trifluormethyl-fenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-l -yl] -butyl} -1,3dihydro-2//-indol-2-on podle nároku 1 a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
- 14. Farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, že zahrnují jako aktivní složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou ve směsi s jedním nebo více standardními nosiči nebo pomocnými prostředky.
- 15. Farmaceutické kompozice podle nároku 14, vyznačující se tím, ž e jsou použitelné pro léčení nebo profylaxi poruch centrálního nervového systému, zejména deprese, úzkosti, kompulzivního onemocnění, panického onemocnění, sociální fóbie, schizofrenie, poruch nálady, mánie, úbytku mentálních funkcí, mrtvice, úhynu buněk v určitých oblastech centrálního nervového systému, neurodegenerace následované *·· ·· ·· úbytkem mentálních funkcí, Alzheimerovy nemoci, demence, posttraumatické nebo stresové poruchy.
- 16. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I), vyznačující se tím, ž e zahrnuje (a) reakci sloučeniny obecného vzorce (III), kde L znamená hydroxyskupinu, R1, R2, R3 a m mají shora uvedený význam, s arylsulfonylchloridem nebo alkylsulfonylchloridem mající 1 až 7 atomů uhlíku, kde alkyl má lineární nebo rozvětvený řetězec, v přítomnosti organické báze, reakci takto získané sloučeniny obecného vzorce (III), ve kterém L reprezentuje aryl- nebo alkylsulfonyloxyskupinu, s derivátem pyridinu obecného vzorce (IV) ve kterém R5 a R6 mají shora uvedený význam, v přítomnosti činidla poutajícího kyselinu, nebo (b) reakci sloučeniny obecného vzorce (V), ve kterém R1, R2 a R3 mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (VII),R6 (VII)R5 ·· ···· ·· 99 ·99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·9 9 9 9 9 9 9 9 99 999 999 999999 9 9 9 9 9 9 99999 99 99 999 99 9 '(CH2) ,Ν.2'm ve kterém R5, R6 a m mají shora uvedený význam a L je odstupující skupina, v přítomnosti silné báze.
- 17. 3-Alkylderiváty indol-2-onu obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13 pro použití jako léčebného prostředku.
- 18. Způsob přípravy léčiva vhodného pro léčení nebo profylaxi poruch centrálního nervového systému, zejména deprese, úzkosti, kompulzivního onemocnění, panického onemocnění, sociální fóbie, schizofrenie, poruch nálady, mánie, úbytku mentálních schopností, mrtvice, úhynu buněk v určitých oblastech centrálního nervového systému, úbytku mentálních schopností po úhynu mozkových buněk, Alzheimerovy nemoci, demence, posttraumatické poruchy nebo stresové poruchy, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13 nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou s farmaceutickým nosičem a případně další pomocnou látkou a uvedení směsi do galenické formy.
- 19. Způsob léčení nebo profylaxe poruch centrálního nervového systému, zejména deprese, úzkosti, kompulzivního onemocnění, panického onemocnění, sociální fóbie, schizofrenie, poruch nálady, mánie, úbytku mentálních schopností, mrtvice, úhynu buněk v určitých oblastech centrálního nervového systému, úbytku mentálních schopností po úhynu mozkových buněk, Alzheimerovy nemoci, demence, posttraumatické poruchy nebo stresové poruchy, vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství farmaceutické kompozice obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s organickou nebo anorganickou kyselinou pacientovi při potřebě takového ošetření.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0400956A HU0400956D0 (en) | 2004-05-11 | 2004-05-11 | Pyridine derivatives of alkyl oxindoles |
| HU0500462A HUP0500462A3 (en) | 2005-05-05 | 2005-05-05 | Pyridine derivatives of alkyloxindoles as 5ht7 receptor active agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2006769A3 true CZ2006769A3 (cs) | 2007-03-14 |
Family
ID=89985996
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20060769A CZ2006769A3 (cs) | 2004-05-11 | 2005-05-10 | Pyridinové deriváty alkyloxindolu jako aktivní látka vuci 5-HT7 receptoru |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20070265300A1 (cs) |
| EP (1) | EP1751134A1 (cs) |
| JP (1) | JP2007537225A (cs) |
| KR (1) | KR20070011552A (cs) |
| AU (1) | AU2005240841A1 (cs) |
| BG (1) | BG109767A (cs) |
| CA (1) | CA2565061A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2006769A3 (cs) |
| EA (1) | EA010154B1 (cs) |
| HR (1) | HRP20060402A2 (cs) |
| IL (1) | IL178891A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA06012991A (cs) |
| NO (1) | NO20065696L (cs) |
| NZ (1) | NZ551543A (cs) |
| PL (1) | PL381612A1 (cs) |
| RS (1) | RS20060619A (cs) |
| SK (1) | SK51052006A3 (cs) |
| WO (1) | WO2005108388A1 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016192657A1 (en) | 2015-06-03 | 2016-12-08 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof |
| WO2017076931A1 (en) * | 2015-11-06 | 2017-05-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Indolin-2-one derivatives for use in the treatment of cns and related disorders |
| CN108137555B (zh) * | 2015-11-06 | 2021-02-19 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 可用于治疗cns疾病的二氢吲哚-2-酮衍生物 |
| AU2016348493B2 (en) | 2015-11-06 | 2021-02-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Indolin-2-one derivatives |
| EP3371174B1 (en) | 2015-11-06 | 2021-03-17 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Indolin-2-one derivatives |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8830312D0 (en) * | 1988-12-28 | 1989-02-22 | Lundbeck & Co As H | Heterocyclic compounds |
| US6355642B1 (en) * | 1996-06-28 | 2002-03-12 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Tetrahydrobenzindole compounds |
| WO1998008816A1 (fr) * | 1996-08-26 | 1998-03-05 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Derives d'indoxyle et psychotropes |
| ZA9711376B (en) * | 1996-12-20 | 1998-07-21 | Lundbeck & Co As H | Indole or dihydroindole derivatives |
| JP4459437B2 (ja) * | 1997-12-25 | 2010-04-28 | 明治製菓株式会社 | テトラヒドロベンズインドール誘導体 |
| JPH11189585A (ja) * | 1997-12-25 | 1999-07-13 | Meiji Seika Kaisha Ltd | ５−ｈｔ７受容体結合能を有するテトラヒドロベンズインドール誘導体 |
| WO1999054303A1 (fr) * | 1998-04-22 | 1999-10-28 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Derives tetrahydrobenzindoles actifs au plan optique |
| JP2004231514A (ja) * | 2000-08-31 | 2004-08-19 | Meiji Seika Kaisha Ltd | ５−ｈｔ７受容体結合能を有し、かつ代謝的に安定なテトラヒドロベンズインドール誘導体 |
| AR035521A1 (es) * | 2000-12-22 | 2004-06-02 | Lundbeck & Co As H | Derivados de 3-indolina y composicion farmaceutica que los comprende |
| AU2003257407A1 (en) * | 2002-08-29 | 2004-03-19 | H. Lundbeck A/S | S-(+)-3-{1-(2-(2,3-dihydro-1h-indol-3-yl)ethyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl}-6-chloro-1h-indole and acid addition salts thereof |
| US20070232662A1 (en) * | 2004-05-11 | 2007-10-04 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Indol-2-One Derivatives for the Treatment of Central Nervous Disorders, Gastrointestinal Disorders and Cardiovascular Disorders |
-
2005
- 2005-05-10 EA EA200602081A patent/EA010154B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-05-10 NZ NZ551543A patent/NZ551543A/en unknown
- 2005-05-10 MX MXPA06012991A patent/MXPA06012991A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-05-10 PL PL381612A patent/PL381612A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2005-05-10 RS RSP-2006/0619A patent/RS20060619A/sr unknown
- 2005-05-10 SK SK5105-2006A patent/SK51052006A3/sk unknown
- 2005-05-10 EP EP05745441A patent/EP1751134A1/en not_active Withdrawn
- 2005-05-10 CA CA002565061A patent/CA2565061A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-10 HR HR20060402A patent/HRP20060402A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2005-05-10 WO PCT/HU2005/000047 patent/WO2005108388A1/en active Application Filing
- 2005-05-10 CZ CZ20060769A patent/CZ2006769A3/cs unknown
- 2005-05-10 AU AU2005240841A patent/AU2005240841A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-10 JP JP2007512355A patent/JP2007537225A/ja active Pending
- 2005-05-10 US US11/596,472 patent/US20070265300A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-10 KR KR1020067025137A patent/KR20070011552A/ko not_active Withdrawn
-
2006
- 2006-10-26 IL IL178891A patent/IL178891A0/en unknown
- 2006-12-11 NO NO20065696A patent/NO20065696L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-12-11 BG BG109767A patent/BG109767A/bg unknown
-
2009
- 2009-07-28 US US12/510,872 patent/US20090306144A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20070265300A1 (en) | 2007-11-15 |
| WO2005108388A1 (en) | 2005-11-17 |
| EP1751134A1 (en) | 2007-02-14 |
| SK51052006A3 (sk) | 2007-05-03 |
| MXPA06012991A (es) | 2007-05-04 |
| PL381612A1 (pl) | 2007-06-11 |
| CA2565061A1 (en) | 2005-11-17 |
| RS20060619A (sr) | 2008-06-05 |
| EA010154B1 (ru) | 2008-06-30 |
| JP2007537225A (ja) | 2007-12-20 |
| US20090306144A1 (en) | 2009-12-10 |
| IL178891A0 (en) | 2007-03-08 |
| NZ551543A (en) | 2009-12-24 |
| KR20070011552A (ko) | 2007-01-24 |
| HRP20060402A2 (hr) | 2007-06-30 |
| AU2005240841A1 (en) | 2005-11-17 |
| BG109767A (bg) | 2008-05-30 |
| EA200602081A1 (ru) | 2007-04-27 |
| NO20065696L (no) | 2007-02-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20090306144A1 (en) | Pyridine derivatives of alkyl oxindoles as 5-ht7 receptor active agents | |
| IL179028A (en) | 3-{4-[4-(pyridine)-piperazine-1-yl]-butyl}-1,3-dihydro-2h- indole- 2 -one derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them for the treatment and prophylaxis of disorders of the central nervous system and psychosomatic disorders | |
| AU2005240842B2 (en) | Piperazine derivatives of alkyl oxindoles | |
| ES2299033T3 (es) | Derivados de indol-2-ona para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos gastrointestinales y trastornos cardiovasculares. | |
| HUP0500462A2 (en) | Pyridine derivatives of alkyloxindoles as 5ht7 receptor active agents | |
| HUP0500461A2 (en) | Pyperazine derivatives of alkyl-oxindoles | |
| HUP0500463A2 (en) | Pyridine derivatives of dialkyl-oxindoles | |
| KR20070021252A (ko) | 알킬 옥스인돌의 피페라진 유도체 |