JPH11189585A - ５−ｈｔ７受容体結合能を有するテトラヒドロベンズインドール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 セロトニン受容体に対し単独に、あるいは複
数種に同時に作用する化合物を創製し、中枢、及び末梢
のセロトニン制御機能の異常によって起こりうると考え
られる様々な疾患の治療と予防に役立つ医薬品を提供す
る。 【解決手段】 下記の一般式（I）(II)で示される化合
物または医薬的に許容されるその塩。これらの化合物を
含有することを特徴する医薬組成物。 【化１】 【化２】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はテトラヒドロベンズ
インドール誘導体に関する。また本発明はこのテトラヒ
ドロベンズインドール誘導体が生体内のセロトニン受容
体に対して結合能を有することから、セロトニン制御機
能の異常によって引き起こされる様々な疾患の治療・予
防に関する。

【０００２】

【従来の技術】現代社会において、我々を取り巻く環境
は激しく変化しており、適応していくことがますます困
難となっている。そして社会環境へ対応しきれない部分
はストレスとなって我々の身体に蓄積され、それがやが
て身体機能のみならず、精神機能にまで異常を来すこと
がある。精神的な機能の異常に対する治療において、心
理学的療法とともに薬物療法の重要性はますます高まっ
ており、有用な薬物の開発が進められてきた。

【０００３】中枢神経系におけるセロトニン（5-HT）の
作用が示唆されて以来、セロトニン受容体の分類、分布
が徐々に明らかとなってきた。そして近年の分子生物学
的手法を用いたセロトニン受容体の詳細な解析により、
5-HT₁及びそのサブタイプ、5-HT₂及びそのサブタイプ、
5-HT₃、5-HT₄、5-HT₆、5-HT₇などの特定がなされ、14種
類のセロトニン受容体が提唱されている[R.D.WardらNeu
roscience,64,1105-1111,1995]。またセロトニン受容体
の生理機能についても研究が進み、食欲、体温調節、血
圧調節などの身体機能との関連だけでなく、鬱、不安、
精神分裂、睡眠障害などの精神機能との関連も明らかに
されつつある[P.L.BonateらClinical Neuropharmacolog
y,14,1-16,1991]。そして現在では実際に5-HT_1A受容体
作動薬、5-HT₂受容体阻害薬および5-HT再取り込み阻害
薬が臨床的に使われている。また5-HT₆が、すでに知ら
れている精神分裂病のうち、非定型と分類される薬物群
に特に親和性があることから、5-HT₆はそれら薬物の有
効性に密接に関連すると述べている[R.D.WardらNeurosc
ience,64,1105-1111,1995]。クロザピンをはじめとする
数種の非定形の分裂病薬が5-HT₆受容体に強い親和性を
有し、またいくつかの定型的分裂病薬は、5-HT₆、5-HT₇
の両受容体に対し高親和性を示すことが報告されている
[B.L.RothらJ.Pharmacol.Exp.Ther.,268(3),163-170,19
94]。また、5-HT_1Aパーシャルアゴニストであるブスピ
ロンは鬱と不安の症状を合わせ持つ患者に対して治療効
果が高いことが報告されている[Tollefson GDらPsycoph
armacol. Bull., 27, 163-170,1991]。またある種のN-
ブチルピペリジン類が5-HT₄を選択的に阻害し、過敏性
消化管症候群の治療に有用であると述べられ[L.M.Caste
rらJ.Med.Chem,38,4760-4763,1994]、更に5-HT₇がヒト
において概日リズムの制御に重要な機能を担っていると
推定される[T.W. LovenbergらNeuron, 11, 449-458,199
3]など、様々な生理機能におけるセロトニン受容体の重
要性が数多く報告されている。

【０００４】

【発明が解決しようとしている課題】以上のように、セ
ロトニン受容体のサブタイプそれぞれの機能が明らかに
されつつある中で、それら受容体に対し単独に、あるい
は複数種に同時に作用する化合物の創製は、中枢、及び
末梢のセロトニン制御機能の異常によって起こりうると
考えられる様々な疾患、例えば精神疾患（躁鬱、不安、
精神分裂、てんかん、睡眠障害、生体リズム障害、偏頭
痛など）、循環系疾患（高血圧など）、消化管機能異常
などの治療と予防に役立つ医薬品を提供するものであ
り、大変意義のある命題といえる。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ある種の
テトラヒドロベンズインドール誘導体が生体内のセロト
ニン5-HT₇受容体に対して強い結合能を有することを見
出した。本発明によれば、新規なテトラヒドロベンズイ
ンドール誘導体、ならびにそれらの化合物を含むことを
特徴とする医薬品組成物が提供される。

【０００６】すなわち、本発明は以下の構成からなるも
のである。 １．一般式（I）

【化３】 ［式（I）中、R¹は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル、ハイドロキシ、シアノ、トリハロメチル、アルコ
キシ、アルキルチオ、アルキルスルフェニル、アルキル
スルホニル、アミノ、置換アミノ、カルバモイル、アル
コキシカルバモイル、アセチル、カルボキシ、カルボア
ミドを表し、XはCH₂、S、O、C=Oを表し、ZはCH、Nを表
し、mは1から3までの整数を表し、nは2から6までの整数
を表し、A、Bは二重結合を介してベンゼン環またはピリ
ジン環を形成する。］で示される化合物または医薬的に
許容されるその塩。

【０００７】２．一般式（II）

【化４】 ［式（II）中、R¹は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル、ハイドロキシ、シアノ、トリハロメチル、アルコ
キシ、アルキルチオ、アルキルスルフェニル、アルキル
スルホニル、アミノ、置換アミノ、カルバモイル、アル
コキシカルバモイル、アセチル、カルボキシ、カルボア
ミドを表し、R²及びR³は独立して水素原子、低級アルキ
ル、ハイドロキシ、アルコキシ、アセチル、フェニル、
置換フェニルを表し、ZはCH、Nを表し、nは2から6まで
の整数を表す。］で示される化合物または医薬的に許容
されるその塩。

【０００８】３．前記１、２の化合物または医薬的に許
容されるその塩を含むことを特徴とする医薬品組成物。 ４．前記１、２の化合物または医薬的に許容されるその
塩を含むことを特徴とする精神疾患の治療もしくは予防
のための医薬品組成物。

【０００９】

【発明の実施の形態】本明細書の化学物質、及びそれら
の製造に関わる記述においては、例えばハロゲン原子と
はフッ素、塩素、臭素、及びヨウ素の各原子を意味し、
また低級アルキルとはメチル基、エチル基などで代表さ
れる炭素数1〜4の直鎖のアルキル、及びイソプロピル、
イソブチル、t-ブチルなどの分枝鎖アルキルとそれらの
ハロゲン置換体を意味し、触媒として用いられる塩基と
は水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン
などを意味する。

【００１０】一般式（I）において、R¹は水素原子、ハ
ロゲン原子、低級アルキル、ハイドロキシ、シアノ、ト
リハロメチル（ここでハロゲン原子は上記と同義であ
り、３個のハロゲン原子は同一であっても異なっていて
もよい。好ましくはトリフルオロメチルなど）、アルコ
キシ（好ましくは炭素数1〜4、例えばメトキシ、エトキ
シなど）、アルキルチオ（好ましくは炭素数1〜4、例え
ばメチルチオ、エチルチオなど）、アルキルスルフェニ
ル（好ましくは炭素数1〜4）、アルキルスルホニル（好
ましくは炭素数1〜4）、アミノ、置換アミノ（好ましく
は低級アルキルで置換されたアミノ、例えばジメチルア
ミノ、ジエチルアミノなど）、カルバモイル、アルコキ
シカルバモイル（好ましくは炭素数1〜4）、アセチル、
カルボキシ、カルボアミドを表す。XはCH₂、S、O、C=O
を表し、ZはCH、Nを表す。mは1から3までの整数を表
し、nは2から6までの整数を表す。A、Bは二重結合を介
してベンゼン環またはピリジン環を形成する。

【００１１】一般式（II）において、R¹、Z、ｎは前記
と同義であり、R²及びR³は独立して水素原子、低級アル
キル、ハイドロキシ、アルコキシ（好ましくは炭素数1
〜4、例えばメトキシ、エトキシなど）、アセチル、フ
ェニル、置換フェニル（好ましくはハロゲンで置換され
たフェニル、例えばクロロフェニル、ブロモフェニルな
ど）を表す。

【００１２】また、一般式（I）（II）において、R¹は
環上のすべての水素原子に対して独立に置換し得るもの
で、水素原子以外の置換基で全く置換されていなくと
も、１箇所または複数箇所にわたり同一または異なって
水素原子以外の置換基で置換されていてもよい。

【００１３】本発明によって提供される化合物は、以下
に述べる化学合成法によって製造される。まず、有機合
成原料である2a, 3, 4, 5-ベンズ[cd]インドール-2(1H)
オン（式(III)の化合物）を出発原料として式(IV)［式
中Wはハロゲン原子、アルキルスルホン酸エステル残基
（メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシな
ど）、フェニルスルホン酸エステル残基（ベンゼンスル
ホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシなど）を表
し、ｎは前記と同義である。］で示される化合物を塩基
の存在下反応させて式(V-1)の化合物とする。

【００１４】反応式１

【化５】

【００１５】上記反応式１中に示される化合物(IV)の例
としてはWがハロゲン原子のものがあり、ハロゲン原子
の例としては塩素原子、臭素原子、ヨウ素があげられ、
さらに好ましい例として、1,3-ジブロモプロパン、1,4-
ジブロモブタン、1,3-ジブロモプロパン、1,3-ジブロモ
ペンタン、1,6-ジブロモヘキサンが使用される。また化
合物(IV)のその他の例としてはジスルホン酸エステル類
があり、1,3-ジメタンスルホニルオキシプロパンなどの
アルキルスルホン酸ジエステル類もしくは1,4-ジベンゼ
ンスルホニルオキシブタンなどのアリールスルホン酸ジ
エステル類が使用される。

【００１６】式(IV)の化合物はいわゆる反応中間体に属
するものであり、通常合成試薬として入手されるか、も
しくは式 HO-(CH₂)_n-OH [本式中、nは2から6までの整数
を表す。]で示されるジオール類から合成される。すな
わちジオール類にチオニルクロリド、もしくはチオニル
ブロミドを反応させジハライドとして得るか、あるいは
メタンスルホニルクロライドのごときアルキルスルホン
酸ハライド、もしくはベンゼンスルホニルクロライドの
ごときアリールスルホン酸ハライドを反応させジスルホ
ネートとして得ることができる。さらにハロゲン化反応
のその他の例として、トリフェニルホスフィン存在下に
四塩化炭素、もしくは四臭化化炭素を用いてのハロゲン
化も使用することができる。

【００１７】式(V-1)の化合物は、下記反応式２、３の
ように、式(VI）あるいは式(VII)で示される二級アミン
類と塩基の存在下、反応を行い、本発明の式(I)の化合
物あるいは式(II)の化合物に変えられる。すなわち、式
（I）の化合物は、上記式(V-1)の化合物に式(VI)［式
中、R¹、X、Z、A、B、mは前記と同義である。］で示さ
れる化合物を反応させて得ることができる。

【００１８】反応式２

【化６】

【００１９】また、式（II）の化合物は、式(V-1)の化
合物に式(VII)［式中、R¹、R²、R³、Zは前記と同義であ
る。］で示される化合物を反応させて得ることができ
る。

【００２０】反応式３

【化７】

【００２１】これらの反応は無溶媒下、もしくは不活性
溶媒で希釈された上で行われ、酸吸収剤の存在もしくは
非存在下、常温〜加熱の範囲で進行する。用いる不活性
溶媒の例としては、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
アセトニトリル、ジメチルホルムアミドなどがあり、酸
吸収剤の例としてはアルカリ金属の塩類、炭酸塩類（例
えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、重炭酸塩類
（重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど）、トリアル
キルアミン類、ピリジン塩基類などが使用されるほか、
原料物質として用いられる二級アミン自身を過剰に用い
酸吸収剤とすることもできる。

【００２２】また、本発明の一般式(I)および(II)の化
合物は、式(IV)の化合物に代えて、CH₂=CH-(CH₂)_n-1-W
[本式中、n、Wは前記と同義である。]で示されるアルケ
ン類、もしくはQ-(CH₂)_n-W [本式中Qは保護されたアル
コール体を表し、nは前記と同義である。]を用いても合
成されうる。すなわち、下記反応式４のように、

【００２３】反応式４

【化８】

【００２４】式(III)で示される化合物に、これらの化
合物を塩基の存在下反応させた後、アルケンに四酸化オ
スミニウム、及び過ヨウ素酸ナトリウムを作用させてア
ルデヒド体に変換するか、あるいはQの脱保護、酸化を
行うことによって式(V-2)で示されるアルデヒド体とし
た後、そのアルデヒド体と式(VI)あるいは式(VII)で示
される二級アミン類においてトリアセトキシホウ素化ナ
トリウムを用いて還元的アミノアルキル化反応を行うこ
とによって所望とする式(I)あるいは式(II)の化合物を
得ることができる。

【００２５】以下、本発明の一般式（I）の化合物の製
造に用いられる一般式(VI)の化合物の合成法について詳
述する。式(VI)の化合物は、対応する式(VIII)［式中、
R¹、X、A、B、mは前記と同義である。］のケトンを水素
化ホウ素ナトリウムにより還元して式(IX)のアルコール
体とし、

【００２６】反応式５

【化９】

【００２７】次に式(IX)の化合物を塩化チオニルを用い
て塩素化することによって式(X)の化合物とし、

【００２８】反応式６

【化１０】

【００２９】その式(X)の化合物と式(XI)で示されるN-t
-ブトキシカルボニルピペラジンを塩基の存在下に縮合
させることにより式(XII)の化合物とし、

【００３０】反応式７

【化１１】

【００３１】さらに式(XII)の化合物を酸性条件下で脱t
-ブトキシカルボニル化することによって合成される
か、

【００３２】反応式８

【化１２】

【００３３】あるいは、式(XIII)で示される4-ブロモピ
リジンと、式(VIII)で示される対応するケトンをエーテ
ル中、n-ブチルリチウムを用いて反応させ式(XIV)と
し、

【００３４】反応式９

【化１３】

【００３５】その式(XIV)を水素雰囲気下、触媒として
酸化白金を用いて還元することによって合成される。

【００３６】反応式１０

【化１４】

【００３７】次に、本発明の一般式（II）の化合物の製
造に用いられる一般式(VII)の化合物の合成法について
詳述する。式(VII)の化合物は、式(XV)［式中Yはハロゲ
ン原子を表し、R¹、R²、R³は前記と同義である。］を式
(XI)で示されるN-t-ブトキシカルボニルピペラジンを塩
基の存在下に縮合させることにより式(XVI)の化合物と
し、

【００３８】反応式１１

【化１５】

【００３９】さらに式(XVI)の化合物を酸性条件下で脱-
t-ブトキシカルボニル化することによって合成される
か、

【００４０】反応式１２

【化１６】

【００４１】あるいは、式(XIII)で示される4-ブロモピ
リジンと、式(XVII)［式中 R¹は前記と同義であり、R⁴
は低級アルキル、フェニル、置換フェニル基を表す。］
で示される対応するケトンをエーテル中、n-ブチルリチ
ウムを用いて反応させ式(XVIII)とし、

【００４２】反応式１３

【化１７】

【００４３】その式(XVIII)を水素雰囲気下、触媒とし
て酸化白金を用いて還元することによって合成される
か、

【００４４】反応式１４

【化１８】

【００４５】さらに式(VII-2)を水素雰囲気下、触媒と
してパラジウム炭素を用いて還元することによって合成
される。

【００４６】反応式１５

【化１９】

【００４７】式(VIII)の化合物は上記反応式５で示され
るように、水素化ホウ素ナトリウムにより式(IX)に変え
られる。この反応は通常アルコール、もしくは水によっ
て希釈された上で行われ、常温〜加温の範囲で進行す
る。用いるアルコールの例としてはメタノール、エタノ
ールなどがあげられる。

【００４８】式(X)の化合物は上記反応式６に示される
ように式(IX)を塩化チオニルを用いて塩素化することに
よって得られる。この反応は無溶媒下、あるいは塩素化
溶媒もしくは芳香族溶媒によって希釈された上で行われ
る。用いる溶媒の例として、塩素化溶媒ではジクロロメ
タン、クロロホルム、芳香族溶媒ではベンゼン、トルエ
ンなどがあげられる。

【００４９】式(X)あるいは式(XV)の化合物は、上記反
応式７、１１で示したように、式(XI）で示されるN-t-
ブトキシカルボニルピペラジンを塩基の存在下、反応を
行い、所望とする式(XII)あるいは式(XVI)に変えられ
る。この反応は無溶媒下、もしくは不活性溶媒で希釈さ
れた上で行われ、酸吸収剤の存在もしくは非存在下、触
媒量のヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウムの存在下
もしくは非存在下で、常温〜加熱の範囲で進行する。用
いる不活性溶媒の例としては、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、メ
チルエチルケトンなどがあり、酸吸収剤の例としてはア
ルカリ金属の塩類、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ムなどの炭酸塩類、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム
などの重炭酸塩類もしくはトリアルキルアミン類、ピリ
ジン塩基類などが使用されるほか原料物質として用いら
れる二級アミン自身を過剰に用い酸吸収剤とすることも
できる。

【００５０】式(XII)あるいは式(XVI)で示される化合物
は、上記反応式８、１２に示されるように、酸性条件下
でt-ブトキシカルボニル基を脱離されることによって、
式(VI-1)あるいは式(VII-1)に変えられる。用いる酸の
例としては、塩酸、トリフルオロ酢酸などがあげられ
る。

【００５１】式(XIII)の化合物は、上記反応式９、１３
に示されるように、式(VIII)あるいは式(XVII)の化合物
とn-ブチルリチウムを用いて反応させることによって式
(XIV)あるいは式(XVIII)に変えられる。反応はエーテル
溶媒で希釈された上で行われ、-78℃〜室温の範囲で進
行する。用いるエーテル溶媒の例としては、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等があ
げられる。

【００５２】式（XIV）あるいは式(XVIII)の化合物は上
記反応式１０、１４に示されるように、酸化白金存在下
において接触水素還元され、式（VI-2）あるいは式(VII
-2)に変えられる。この反応は、極性溶媒、もしくは非
極性溶媒によって希釈された上で行われ、常圧下、もし
くは加圧下で進行する。用いる溶媒の例として、極性溶
媒では水、アルコール、酢酸、非極性溶媒ではエーテ
ル、ベンゼン、ヘキサンなどがあげられる。

【００５３】上記の反応式で示した合成法において、原
料として用いる式(VIII)、式(XV)あるいは式(XVII)の化
合物におけるベンゼン環、及びピリジン環上の置換基は
当該反応の障害にならないものであれば任意のものが選
択される。その代表例としては、水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル、ハイドロキシ、シアノ、トリハロメ
チル（ここでハロゲン原子は前記と同義であり、３個の
ハロゲン原子は同一であっても異なっていてもよい。好
ましくはトリフルオロメチルなど）、アルコキシ（好ま
しくは炭素数1〜4、例えばメトキシ、エトキシなど）、
アルキルチオ（好ましくは炭素数1〜4、例えばメチルチ
オ、エチルチオなど）、アルキルスルフェニル（好まし
くは炭素数1〜4）、アルキルスルホニル（好ましくは炭
素数1〜4）、アミノ、置換アミノ（好ましくは低級アル
キルで置換されたアミノ、例えばジメチルアミノ、ジエ
チルアミノなど）、カルバモイル、アルコキシカルバモ
イル（好ましくは炭素数1〜4）、アセチル、カルボキ
シ、カルボアミドなどがあげられる。

【００５４】式（VIII）に示すケトン類についてさらに
具体的に以下に示す；1-インダノン、6-メチル-1-イン
ダノン、4-メチル-1-インダノン、5-フルオロ-1-インダ
ノン、5-クロル-1-インダノン、5-ブロモ-1-インダノ
ン、4-ハイドロキシ-1-インダノン、4-メトキシ-1-イン
ダノン、5-メトキシ-1-インダノン6-メトキシ-1-インダ
ノン、α-テトラロン、5-ハイドロキシ-1-テトラロン、
5-メトキシ-1-テトラロン、6-メトキシ-1-テトラロン、
7-メトキシ-1-テトラロン、1-ベンゾスベロン、8-フル
オロ-1-ベンゾスベロン、4-クロマノン、チオクロマン-
4-オン、6-フルオロ-4-クロマノン、6-メチル-4-クロマ
ノン、6-クロロ-4-クロマノン、

【００５５】式（XV）に示すハライド類についてさらに
具体的に以下に示す；ベンジルクロライド、ベンジルブ
ロマイド、（1-ブロモエチル）ベンゼン、2-フルオロベ
ンジルクロライド、2-クロロベンジルクロライド、2-ク
ロロベンジルブロマイド、2-ブロモベンジルブロマイ
ド、2-メチルベンジルブロマイド、2-メチルベンジルク
ロライド、3-フルオロベンジルクロライド、4-フルオロ
ベンジルブロマイド、4-フルオロベンジルクロライド、
3-フルオロベンジルブロマイド、3-クロロベンジルクロ
ライド、4-クロロベンジルクロライド、3-クロロベンジ
ルブロマイド、3-ブロモベンジルクロライド、3-ブロモ
ベンジルブロマイド、4-ブロモベンジルブロマイド、3-
メチルベンジルクロライド、3-メチルベンジルブロマイ
ド、4-メチルベンジルクロライド、4-メチルベンジルブ
ロマイド、4-t-ブチルベンジルブロマイド、2-トリフル
オロメチルベンジルクロライド、2-トリフルオロメチル
ベンジルブロマイド、4-トリフルオロメチルベンジルク
ロライド、4-トリフルオロメチルベンジルブロマイド、
4-ビニルベンジルクロライド、クロロ-ジフェニルメタ
ン、ブロモ-ジフェニルメタン、トリフェニルメチルク
ロライド、トリフェニルメチルブロマイド、クロロ（4-
クロロフェニル）-フェニルメタン、クロロビス（4-フ
ルオロフェニル）-メタン、

【００５６】式（XVII）に示すケトン類についてさらに
具体的に以下に示す；アセトフェノン、プロピオフェノ
ン、ブチロフェノン、イソブチロフェノン、バレロフェ
ノン、2,2-ジメチルプロピオフェノン、4'-メチルプロ
ピオフェノン、3'-メチルアセトフェノン、4'-メチルア
セトフェノン、4'-メチルプロピオフェノン、4'-エチル
アセトフェノン、4'-ブチルアセトフェノン、2'-メトキ
シアセトフェノン、3'-メトキシアセトフェノン、3'-
（トリフルオロメトキシ）-アセトフェノン、4'-（トリ
フルオロメトキシ）-アセトフェノン、4'-エトキシアセ
トフェノン、2'-ニトロアセトフェノン、3'-ニトロシア
セトフェノン、4'-ニトロアセトフェノン、ベンゾフェ
ノン、2-メチルベンゾフェノン、3-メチルベンゾフェノ
ン、4-メチルベンゾフェノン、4-ベンゾビフェニル、2,
4-ジフェニルベンゾフェノン、2,5-ジフェニルベンゾフ
ェノン、3,4-ジフェニルベンゾフェノン、3-（トリフル
オロメチル）-ベンゾフェノン、4-（トリフルオロメチ
ル）-ベンゾフェノン、3,3'-ビス（トリフルオロメチ
ル）-ベンゾフェノン、3,4'-ビス（トリフルオロメチ
ル）-ベンゾフェノン、4-メトキシベンゾフェノン、3,
3'-ジニトロベンゾフェノン、

【００５７】本発明の化合物の合成において、反応混合
物からの目的物の精製は、合成化学においてよく用いら
れている方法、すなわち反応物を水と、水に任意に混和
しない有機溶媒、例えばベンゼン、トルエン、酢酸エチ
ル、酢酸ブチル、メチルイソブチルケトン、クロロホル
ム、ジクロロメタンなどに分配抽出し、濃縮、結晶化な
どでおこなわれる。また、必要に応じて例えばアルミ
ナ、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによ
る分画精製も実施される。

【００５８】本発明で提供される一般式(I)（II）の化
合物はアミン類であり、塩基として存在する。従って多
くの無機酸、及び有機酸と塩を形成し、この性質は純物
質製造並びに医薬品としての提供形態に利用される。す
なわち製造時にあっては酸性とすることで例えば水など
の極性溶媒に可溶化、抽出精製がされ、好ましい物理化
学的性状を示す塩の形態として単離され、医薬の用途に
おいては、薬学的に許容される塩の形態をとることがで
きる。とりうる塩の形態としては、塩酸、硝酸、臭化水
素酸、硫酸などの無機酸との酸付加塩、もしくは脂肪族
のモノカルボン酸、ジカルボン酸、ヒドロキシアルカン
酸、ヒドロキシアルカン二酸、アミノ酸などと、また芳
香族の酸、脂肪族、芳香族のスルホン酸などの無毒な有
機酸から誘導される塩がある。このような酸付加塩の例
としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸鉛、硫
酸水素塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、
プロピオン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、
コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸
塩、安息香酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸
塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、グリコール酸塩などがあげら
れる。

【００５９】上記にあげた酸付加塩は、一方で薬理学的
に許容される医薬品組成物としての意義があり、医薬品
組成物として、製剤上の利点、また、人体に投与される
場合、分散性、吸収性などの面に有用性を示すものと思
われる。

【００６０】本発明の化合物を有効成分とする医薬組成
物は、経口および非経口（例えば、静注、筋注、皮下投
与、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で、ヒ
トおよびヒト以外の動物に投与することができる。従っ
て、本発明による化合物を有効成分とする医薬組成物
は、投与経路に応じた適当な剤型とされる。

【００６１】具体的には、経口剤としては、錠剤、カプ
セル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤などが挙げられ、非
経口剤としては、静注、筋注などの注射剤、直腸投与
剤、油脂性座剤、水性座剤などが挙げられる。これらの
各種製剤は、通常用いられている賦形剤、崩壊剤、結合
剤、滑沢剤、着色剤などを用いて常法により製造するこ
とができる。

【００６２】賦形剤としては例えば乳糖、ブドウ糖、コ
ーンスターチ、ソルビット、結晶セルロースなどが、崩
壊剤としては例えばデンプン、アルギン酸ナトリウム、
ゼラチン末、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、デ
キストリンなどが、結合剤としては例えばジメチルセル
ロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、
メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、
ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニル
ピロリドンなどが、滑沢剤としては例えばタルク、ステ
アリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、硬化
植物油などがそれぞれ挙げられる。また、上記注射剤
は、必要により緩衝剤、pH調整剤、安定化剤などを添加
して製造することができる。

【００６３】医薬組成物中の本発明による化合物の含有
量は、その剤型に応じて異なるが、通常全組成物中0.1
〜50重量％、好ましくは0.1〜20重量％程度である。投
与量は患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、症状の程
度などを考慮して、個々の場合に応じて適宜決定される
が、通常成人１日当り0.1〜100ｍｇ、好ましくは0.1〜3
0ｍｇであり、これを1日1回または数回に分けて投与す
る。

【００６４】

【実施例】本発明を以下の実施例、試験例などにより更
に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。

【００６５】実施例１ 2a-（4-ブロモブチル）-2a, 3,
4, 5 -テトラヒドロベンズ［cd］インドール-2（1H）
オン 2a, 3, 4, 5 -テトラヒドロベンズ［cd］インドール-2
（1H）オン（3.0g, 17mmol）を無水N, N-ジメチルホル
ムアミド（120ml）に溶解した後、水素化ナトリウム（7
60mg, 190mmol）を加え室温で1時間撹拌した。その反応
液に1, 4-ジブロモブタン（6.3mo, 52mmol）を加え更に
17時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチ
ル、水、塩酸（1N）を加えた。酢酸エチルにより反応生
成物を抽出した後、それを飽和食塩水で洗浄、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することによって
得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
分離精製し、上記目的物を1.8g（5.8mmol,収率33%）得
た。

【００６６】¹H-NMR（CDCl₃）δ 1.17 - 1.28 (1H,
m), 1.32 - 1.51 (2H, m), 1.72 - 1.90(5H, m), 2.06
- 2.19 (2H, m), 2.60 - 2.70 (1H, m), 2.80 - 2.89
(1H, m),3.30 (2H, t, J=7.0Hz), 6.67 (1H, d, J=7.4H
z), 6.81 (1H, d, J=7.8Hz), 7.12(1H, dd), 7.34(1H,
br s) ; MW 308.22（C₁₅H₁₈BrNO） ; マススペク
トル ESI m / z 307 : 309= 1 : 1 (M)⁺

【００６７】実施例2 2a-（3-ブロモプロピル）-2a,
3, 4, 5 -テトラヒドロベンズ［cd］インドール-2（1
H）オン 2a, 3, 4, 5 -テトラヒドロベンズ［cd］インドール-2
（1H）オン（1.0g, 5.8mmol）を無水N, N-ジメチルホル
ムアミド（40ml）に溶解した後、水素化ナトリウム（23
0mg, 5.8mmol）を加え60℃で1時間撹拌した。その反応
液に1, 3-ジブロモプロパン（1.8ml, 17mmol）を加え更
に2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチ
ル、水、塩酸（1N）を加えた。酢酸エチルにより反応生
成物を抽出した後、それを飽和食塩水で洗浄、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することによって
得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
分離精製し、上記目的物を150g（0.51mmol, 収率8.8%）
得た。

【００６８】¹H-NMR（CDCl₃）δ 1.32 - 1.44 (1H,
m), 1.62 - 1.73 (1H, m), 1.81 - 2.03(1H, m), 2.08
- 2.22 (2H, m), 2.62 - 2.71 (1H, m), 2.83 - 2.92
(1H, m),3.24 - 3.34 (2H, m), 6.69 (1H, d, J=7.6H
z), 6.82 (1H, d, J=8.0Hz), 7.13(1H, dd), 7.70(1H,
br s) ; MW 294.19（C₁₄H₁₆BrNO） ; マススペク
トルEIMS m / z 293 : 295= 1 : 1 (M)⁺

【００６９】実施例3 2a-（4-ペンテニル）-2a, 3,
4, 5 -テトラヒドロベンズ［cd］インドール-2（1H）オ
ン 2a, 3, 4, 5 -テトラヒドロベンズ［cd］インドール-2
（1H）オン（4.0g, 23mmol）を無水N, N-ジメチルホル
ムアミド（100ml）に溶解した後、水素化ナトリウム（7
60mg, 190mmol）を加え0℃で1時間撹拌した。その反応
液に1-ブロモペンテン（3.8g, 25mmol）を加え-40℃で2
時間撹拌した。反応液に酢酸エチル、水、塩酸（1N）を
加えた。酢酸エチルにより反応生成物を抽出した後、そ
れを飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を減圧留去することによって得られた物質をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、上記目的
物を2.7g（11mmol, 収率49%）得た。

【００７０】¹H-NMR（CDCl₃）δ 1.05 - 1.22 (1H,
m), 1.31 - 1.47 (2H, m), 1.73 - 1.89(3H, m), 1.89
- 2.01 (2H, m), 2.06 - 2.19 (2H, m), 2.59 - 2.69
(1H, m),2.79 - 2.89 (1H, m), 4.87 - 4.95 (2H, m),
5.68 (1H, m), 6.67 (1H, d, J=7.8Hz), 6.80 (1H, d,
J=7.8Hz), 7.11(1H, dd), 7.49 (1H, br s) ; MW 2
41.33（C₁₆H₁₉NO） ; マススペクトル EIMS m / z
241 (M)⁺

【００７１】実施例4 2a-（3-ホルミルプロピル）-2
a, 3, 4, 5 -テトラヒドロベンズ［cd］インドール-2
（1H）オン 遮光容器中において2a-（4-ペンテニル）- 2a, 3, 4, 5
-テトラヒドロベンズ［cd］インドール-2（1H）オン
（1.3g, 5.3mmol）及びN-メチルモルホリンオキシド
（1.9g, 16mmol）を1,4-ジオキサン（20ml）及び水（10
ml）の混合溶媒に溶解した後、四酸化オスミニウム（4
％水溶液3.4ml, 0.53mmol）を加え室温で2時間撹拌し
た。反応液に水（80ml）を加え、酢酸エチルにより反応
生成物を抽出した後、それを飽和食塩水で洗浄、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を1,
4-ジオキサン（20ml）及び水（10ml）の混合溶媒に溶解
した後、過ヨウ素酸ナトリウム（2.6g, 12mmol）を加
え、そのまま2時間半撹拌した。反応液に水（100ml）を
加え、反応生成物を酢酸エチルで抽出した後、それを飽
和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出
液から溶媒を減圧留去することによって上記目的物を1.
3g（5.3mmol,収率100％）得た。

【００７２】¹H-NMR（CDCl₃）δ 1.21 - 1.50 (2H,
m), 1.55 - 1.70 (1H, m), 1.75 - 1.91(1H, m), 2.06
- 2.19 (2H, m), 2.27 - 2.42 (2H, m), 2.60 - 2.70
(1H, m),2.79 - 2.90 (1H, m), 6.68 (1H, d, J=7.8H
z), 6.81 (1H, d, J=7.8Hz), 7.12(1H, dd), 7.56 (1
H, br s), 9.66 (1H, s) ; MW 243.31（C₁₅H₁₇NO₂）
;マススペクトル EIMS m / z 243 (M)⁺

【００７３】実施例5 1-インダノール 1-インダノン（2.5g, 19mmol）をエタノール（25ml）に
溶解した後、水素化ホウ素ナトリウム（790mg, 21mmo
l）を加え室温で3時間撹拌した。その反応液に酢酸エチ
ルを加え、塩酸（1N）及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する事によって得
られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分
離精製し、上記目的物を2.4g（18mmol, 93%）得た。

【００７４】¹H-NMR（CDCl₃）δ 1.74 (1H, br s), 1.
91 - 1.99 (1H, m), 2.45 - 2.54 (1H, m), 2.78 - 2.8
6 (1H, m), 3.03 - 3.10 (1H, m), 5.20 (1H, br s),
7.22 -7.27 (3H, m), 7.42 (1H, d, J=5.6Hz) ; MW
134.18（C₉H₁₀O） ; マススペクトル EIMS m / z 1
34 (M)⁺

【００７５】実施例6 1-t-ブトキシカルボニル-4-
（1-インダニル）-ピペラジン 1-インダノール（2.3g, 17mmol）をクロロホルム（25m
l）に溶解した後、塩化チオニル（1.4ml, 19mmol）を加
え0℃で30分、室温で30分撹拌した。その反応液から溶
媒を減圧留去する事によって得られた残渣にt-ブトキシ
カルボニルピペラジン（3.1g, 17mmol）、炭酸カリウム
（6.0g, 48mmol）及びヨウ化カリウム（2.8g, 17mmol）
を加え、メチルエチルケトン（100ml）中、100℃で一晩
撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにより反応生
成物を抽出した後、それを水及び飽和食塩水で洗浄、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する事によ
って得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで分離精製し、上記目的物を3.6g（12mmol, 72%）得
た。

【００７６】¹H-NMR（CDCl₃）δ 1.45 (9H, s), 2.03
- 2.10 (2H, m), 2.39 - 2.51 (4H, m), 2.78 - 2.98
(2H, m), 3.36 - 3.49 (4H, m), 4.35 (1H, dd, J=6.8H
z, 7.1Hz), 7.17 - 7.23 (3H, m), 7.32 - 7.36 (1H,
m) ; MW 302.42（C₁₈H₂₆N₂O₂） ; マススペクトル
EIMS m / z 302 (M)⁺

【００７７】実施例7 1-（1-インダニル）ピペラジ
ン塩酸塩 1-t-ブトキシカルボニル-4-（1-インダニル）ピペラジ
ン（2.4g, 7.9mmol）を酢酸エチル（6ml）に溶解した
後、塩酸飽和メタノール（20ml）を加え室温で5時間半
撹拌した。その反応液から溶媒を減圧留去する事によっ
て得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄、乾燥
させることによって上記目的物を2.2g（7.9mmol, 100
%）得た。

【００７８】¹H-NMR（CDCl₃）δ 2.38 - 2.50 (1H,
m), 2.88 - 3.00 (1H, m), 3.10 - 3.76(10H, m), 5.03
(1H, br s), 7.31 - 7.44 (3H, m), 7.83 (1H, d, J=
7.3Hz),12.48 (1H, br s) ; MW 274.22（C₁₃H₁₉Cl₂N
₂） ; マススペクトル EIMSm / z 202 (M)⁺

【００７９】実施例8 2a-（4-（4-（1-インダニル）-
ピペラジン-1-イル）ブチル）-2a, 3,4, 5 -テトラヒド
ロベンズ［cd］インドール-2（1H）オン 2a-（3-ホルミルプロピル）-2a, 3, 4, 5 -テトラヒド
ロベンズ［cd］インドール-2（1H）オン（210mg, 0.90m
mol）、1-（1-インダニル）ピペラジン塩酸塩（270mg,
1.0mmol）、酢酸（540mg, 9.0mmol）及びトリアセトキ
シホウ素化ナトリウム（380mg, 1.8mmol）を1,2-ジクロ
ロエタン（3ml）中、室温で20時間撹拌した。反応液に
酢酸エチル（80ml）を加え、水酸化ナトリウム水溶液
（1N.）及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、溶媒を減圧留去することによって得られ
た物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精
製することにより、上記目的物を430mg（1.0mmol,収率1
00％）得た。

【００８０】¹H-NMR（CDCl₃）δ 1.00 - 1.11 (1H,
m), 1.24 - 1.52 (4H, m), 1.72 - 1.88(3H, m), 2.04
- 2.16 (4H, m), 2.22 - 2.68 (11H, m), 2.75 - 2.96
(3H, m), 4.32 - 4.35 (1H, m), 6.65 (1H, d, J=7.8H
z), 6.80 (1H, d, J=7.8Hz), 7.11(1H, dd), 7.15 - 7.
22 (3H, m), 7.28 - 7.36 (2H, m) ; MW 429.61 （C
₂₈H₃₅N_3O）; マススペクトル EIMS m / z 429 (M)⁺
得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解すること
によって、塩酸塩を得た。MW 441.02（C₂₈H₃₇Cl₂N₃O）
; マススペクトル EIMS m / z 429 (M-2HCl)⁺

【００８１】実施例9 1-t-ブトキシカルボニル-4-（1,
2,3,4-テトラハイドロナフタレン-1-イル）ピペラジン 1-インダノールに代えて、1,2,3,4-テトラハイドロ-1-
ナフトールを用いた他は実施例6と同様の方法で合成し
た（収率85％）。

【００８２】¹H-NMR（CDCl₃）δ 1.45 (9H, s), 1.61
- 1.71 (2H, m), 1.89 - 2.02 (2H, m), 2.40 - 2.48
(2H, m), 2.52 - 2.60 (2H, m), 2.67 - 2.82 (2H, m),
3.38 -3.50 (4H, m), 3.80 - 3.86 (1H, m). 7.04 -
7.07 (1H, m), 7.10 - 7.18 (3H, m), 7.68 - 7.70 (1
H, m) ; MW 316.44 （C₁₉H₂₈N₂O₂）; マススペクト
ルEIMS m / z 316 (M)⁺

【００８３】実施例10 1-（1,2,3,4-テトラハイドロ
ナフタレン-1-イル）ピペラジン 1-t-ブトキシカルボニル-4-（1-インダニル）ピペラジ
ンに代えて、1-t-ブトキシカルボニル-4-（1,2,3,4-テ
トラハイドロナフタレン-1-イル）ピペラジンを用いた
他は実施例7と同様の方法で合成した（収率61%）。

【００８４】¹H-NMR（CDCl₃）δ 1.62 - 1.76 (2H,
m), 1.90 - 2.03 (2H, m), 2.44 - 2.52(2H, m), 2.58
- 2.65 (2H, m), 2.70 - 2.85 (2H, m), 2.85 - 2.94
(4H, m),3.75 - 3.80 (1H, m), 7.04 (1H, d, J=7.3H
z), 7.09 - 7.17 (3H, m), 7.70 (1H, d, J=7.3Hz) ;
MW 216.33 （C₁₄H₂₀N₂）; マススペクトル EIMS m
/ z216 (M)⁺

【００８５】実施例11 2a-（4-（4-（1,2,3,4-テト
ラハイドロナフタレン-1-イル）-ピペラジン-1-イル）
ブチル）-2a, 3, 4, 5 -テトラヒドロベンズ［cd］イン
ドール-2（1H）オン 1-（1-インダニル）ピペラジン塩酸塩に代えて、1-（1,
2,3,4-テトラハイドロナフタレン-1-イル）-ピペラジン
を用いた他は実施例8と同様の方法で合成した（収率91
%）。

【００８６】¹H-NMR（CDCl₃）δ 1.00 - 1.12 (1H,
m), 1.23 - 1.50 (4H, m), 1.63 - 1.71(2H, m), 1.71
- 1.88 (3H, m), 1.88 - 2.02 (2H, m), 2.03 - 2.15
(2H, m),2.18 - 2.30 (2H, ), 2.30 - 2.53 (6H, m),
2.53 - 2.88 (6H, m), 3.74 - 3.82 (1H, m), 6.66 (1
H, d, J=7.6Hz), 6.80 (1H, d, J=7.8Hz), 7.01 - 7.15
(4H, m), 7.37 (1H, br s), 7.65 (1H, d, J=7.1Hz)
; MW 443.63 （C₂₉H₃₇N₃O）; マススペクトル EIMS
m / z 443 (M)⁺

【００８７】実施例12 4-チオクロマノール 1-インダノンに代えて、4-チオクロマノンを用いた他は
実施例5と同様の方法で合成した（収率94%）。

【００８８】¹H-NMR（CDCl₃）δ 1.98 (1H, br s), 2.
00 - 2.08 (1H, m), 2.28 - 2.35 (1H, m), 2.81 - 2.8
7 (1H, m), 3.30 (1H, dt, J=2.9Hz, 12Hz), 4.76 - 4.
78 (1H, m), 7.03 - 7.07 (1H, m), 7.10 - 7.17 (2H,
m), 7.29 - 7.33 (1H, m) ;MW 166.24 （C₉H₁₀OS）;
マススペクトル EIMS m / z 166 (M)⁺

【００８９】実施例13 1-t-ブトキシカルボニル-4-（4
-チオクロマニル）-ピペラジン 1-インダノールに代えて、4-チオクロマノールを用いた
他は実施例6と同様の方法で合成した（収率79％）。

【００９０】¹H-NMR（CDCl₃）δ 1.45 (9H, s), 2.05
- 2.12 (1H, m), 2.15 - 2.24 (1H, m), 2.32 - 2.40
(2H, m), 2.51 - 2.64 (2H, br s), 2.97- 3.05 (1H,
m), 3.13- 3.21 (1H, m), 3.36 - 3.48 (4H, m), 3.62
(1H, dd, J=3.6Hz, 8.0Hz), 6.99 - 7.04 (1H, m), 7.0
9 - 7.11 (2H, m), 7.43 - 7.45 (1H, m) ; MW 334.
48 （C₁₈H₂₆N₂O₂S）; マススペクトル EIMS m / z
334 (M)⁺

【００９１】実施例14 1-（4-チオクロマニル）ピペラ
ジン塩酸塩 1-t-ブトキシカルボニル-4-（1-インダニル）ピペラジ
ンに代えて、1-t-ブトキシカルボニル-4-（4-チオクロ
マニル）ピペラジンを用いた他は実施例7と同様の方法
で合成した（収率79%）。

【００９２】MW 307.28 （C₁₃H₂₀Cl₂N₂S）; マススペ
クトル EIMS m / z 235 (M-2HCl+H)⁺

【００９３】実施例15 2a-（4-（4-（4-チオクロマ
ニル）-ピペラジン-1-イル）ブチル）-2a, 3, 4, 5 -テ
トラヒドロベンズ［cd］インドール-2（1H）オン 1-（1-インダニル）ピペラジン塩酸塩に代えて、1-（4-
チオクロマニル）ピペラジン塩酸塩を用いた他は実施例
8と同様の方法で合成した（収率79%）。

【００９４】¹H-NMR（CDCl₃）δ 1.09 - 1.12 (1H,
m), 1.24 - 1.46 (4H, m), 1.72 - 1.90(3H, m), 2.00
- 2.14 (3H, m), 2.14 - 2.30 (3H, m), 2.39 (6H, br
s), 2.56 - 2.68 (3H, m), 2.78 - 2.87 (1H, m), 2.95
- 3.02 (1H, m), 3.13 - 3.20(1H, m), 3.56 (1H, dd,
J=3.4Hz, 8.0Hz), 6.66 (1H, d, J=7.5Hz), 6.80 (1H,
d, J=7.8Hz), 6.97 - 7.02 (1H, m), 7.06 - 7.13 (3H,
br s), 7.41 (2H, m); MW 461.67 （C₂₈H₃₅N₃OS）;
マススペクトル EIMS m / z 461 (M)⁺

【００９５】実施例16 4-クロマノール 1-インダノンに代えて、クロマノンを用いた他は実施例
5と同様の方法で合成した（収率100%）。

【００９６】¹H-NMR（CDCl₃）δ 1.95 - 2.02 (1H,
m), 2.05 - 2.13 (1H, m), 2.15 (1H, d, J=4.4Hz), 4.
20 - 4.28 (2H, m), 4.74 (1H, dd, J=4.4Hz, 8.5Hz),
6.83 (1H, dd, J=1.2Hz, 8.3Hz), 6.90 (1H, dt, J=1.2
Hz, 7.6Hz), 7.16 - 7.23 (1H, M9, 7.28 (1H, dd, J=
1.7Hz, 7.6Hz) ; MW 150.18 （C₉H₁₀O₂）; マスス
ペクトル EIMS m / z 150 (M)⁺

【００９７】実施例17 1-t-ブトキシカルボニル-4-（4
-クロマニル）ピペラジン 1-インダノールに代えて、4-クロマノールを用いた他は
実施例6と同様の方法で合成した（収率58％）。

【００９８】¹H-NMR（CDCl₃）δ 1.46 (9H, s), 1.89
- 1.97 (1H, m), 2.01 - 2.11 (1H, m), 2.38 - 2.48
(2H, br s), 2.53 - 2.65 (2H, br s), 3.37 - 3.48 (4
H, m),3.85 - 3.90 (1H, m), 4.09 - 4.17 (1H, m), 4.
32 - 4.38 (1H, m), 6.79 (1H,dd, J=1.2Hz, 8.2Hz),
6.88(1H, dt, J=1.2Hz, 7.3Hz), 7.10 - 7.15 (1H, m),
7.46 - 7.50 (1H, m) ; MW 318.42 （C₁₈H₂₆N
₂O₃）; マススペクトル EIMS m / z 318 (M)⁺

【００９９】実施例18 1-（4-クロマニル）ピペラジ
ン塩酸塩 1-t-ブトキシカルボニル-4-（1-インダニル）ピペラジ
ンに代えて、1-t-ブトキシカルボニル-4-（クロマニ
ル）ピペラジンを用いた他は実施例7と同様の方法で合
成した（収率50%）。

【０１００】MW 291.22 （C₁₃H₂₀Cl₂N₂O）; マススペ
クトル EIMS m / z 218 (M-2HCl)⁺

【０１０１】実施例19 2a-（4-（4-（4-クロマニ
ル）-ピペラジン-1-イル）ブチル）-2a,3, 4, 5 -テト
ラヒドロベンズ［cd］インドール-2（1H）オン 1-（1-インダニル）ピペラジン塩酸塩に代えて、1-（4-
クロマニル）ピペラジン塩酸塩を用いた他は実施例8と
同様の方法で合成した（収率75%）。

【０１０２】¹H-NMR（CDCl₃）δ 1.00 - 1.11 (1H,
m), 1.23 - 1.48 (4H, m), 1.73 - 1.95(4H, m), 2.03
- 2.15 (3H, m), 2.17 - 2.30 (2H, m), 2.30 - 2.55
(6H, m),2.57 - 2.68 (3H, m), 2.79 - 2.90 (1H, m),
3.81 (1H, dd, J=5.5Hz, 8.5Hz), 4.07 - 4.16 (1H,
m), 4.29 - 4.38 (1H, m), 6.67 (1H, d, J=7.6Hz), 6.
76(1H, d, J=8.3Hz), 6.79 (1H, d, J=7.8Hz), 6.85 (1
H, dd, J=7.3Hz,7.6Hz), 7.10 (2H, m), 7.44 (1H, d),
7.93(1H, s) ; MW 445.60 （C₂₈H₃₅N₃O₂）; マスス
ペクトル EIMS m / z 445 (M)⁺

【０１０３】実施例20 6,7,8,9-テトラハイドロ-5Ｈ
−ベンゾシクロヘプテン-5-オール 1-インダノンに代えて、1-ベンゾスベロンを用いた他は
実施例5と同様の方法で合成した（収率92％）。

【０１０４】¹H-NMR（CDCl₃）δ 1.49 - 1.64 (2H,
m), 1.78 - 1.84 (2H, m), 1.94 - 2.14(2H, m), 2.69
- 2.80 (1H, m), 2.89 - 2.95 (1H, m), 4.93 - 4.95
(1H, m),7.09 - 7.23 (3H, m), 7.44 (1H, d, J=7.3Hz)
; MW 162.23 （C₁₁H₁₄O）;マススペクトル EIMS
m / z 162 (M)⁺

【０１０５】実施例21 1-t-ブトキシカルボニル-4-
（6,7,8,9-テトラハイドロ-5Ｈ−ベンゾシクロヘプテン
-5-イル）ピペラジン 1-インダノールに代えて、6,7,8,9-テトラハイドロ-5Ｈ
−ベンゾシクロヘプテン-5-オールを用いた他は実施例6
と同様の方法で合成した（収率31％）。

【０１０６】¹H-NMR（CDCl₃）δ 1.33 - 1.50 (10H,
m), 1.60 - 1.70 (2H, m), 1.89 - 1.98 (1H, m), 2.02
- 2.20 (4H, m), 2.34 - 2.52 (3H, m), 3.15 (1H, d,
J=6.1Hz), 3.31 - 3.35 (5H, m), 7.04 - 7.22 (4H,
m) ; MW 330.47 （C₂₀H₃₀N₂O ₂）; マススペクトル
EIMS m / z 330 (M)⁺

【０１０７】実施例22 2a-（4-（4-（6,7,8,9-テト
ラハイドロ-5Ｈ−ベンゾシクロヘプテン-5-イル）-ピペ
ラジン-1-イル）ブチル）-2a, 3, 4, 5 -テトラヒドロ
ベンズ［cd］インドール-2（1H）オン 1-t-ブトキシカルボニル-4-（6,7,8,9-テトラハイドロ-
5Ｈ−ベンゾシクロヘプテン-5-イル）ピペラジン（340m
g, 1.0mmol）を10%塩酸メタノール（4ml）に溶解し、40
℃で3時間半撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残
渣に2a-（4-ブロモブチル）-2a, 3, 4, 5 -テトラヒド
ロベンズ［cd］インドール-2（1H）オン（310mg, 1.0mm
ol）および炭酸カリウム（490mg, 3.5mmol）を加え、そ
れらをN,N-ジメチルホルムアミド（3ml）中、室温で一
晩撹拌した。水を加え、沈殿物を濾取した後、母液から
酢酸エチルによって反応生成物を抽出した。抽出液を
水、および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸水素ナトリウム
で乾燥した後、溶媒を減圧留去する事によって得られた
物質をカラムクロマトグラフィーで分離精製した。精製
された物質と上記沈殿物とをあわせて酢酸エチルで十分
に洗浄する事によって、上記目的物を370mg（0.81mmol,
80%）得た。

【０１０８】¹H-NMR（CDCl₃）δ 0.97 - 1.10 (1H,
m), 1.21 - 1.50 (5H, m), 1.71 - 1.93(4H, m), 1.93
- 2.69 (16H, m), 2.78 - 2.88 (1H, m), 3.14 (1H, d,
J=5.8Hz), 3.46 (1H, t, J=7.8Hz), 6.67 (1H, d, J=
7.8Hz), 6.79 (1H, d, J=7.6Hz),7.02 - 7.12 (5H, m),
7.84 - 7.88 (1H, m) ; MW 457.66 （C₃₀H₃₉N₃O）;
マススペクトル EIMS m / z 457 (M)⁺

【０１０９】実施例23 9-ブロモ-6,7,8,9-テトラハイ
ドロベンゾシクロヘプテン-5-オン 1-ベンゾスベロン（960mg, 6.0mmol）、N-ブロモこはく
酸イミド（1.1g, 6.3mmol）及びアゾビスイソブチロニ
トリル（99mg, 0.60mmol）を四塩化炭素（8ml）中、80
℃で一晩撹拌した。反応液にクロロホルム（60ml）を加
え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び、飽和食塩水
で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
する事によって得られた物質をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで分離精製し、上記目的物を770mg（3.2mm
ol, 54%）得た。

【０１１０】¹H-NMR（CDCl₃）δ 1.98 - 2.11 (2H,
m), 2.22 - 2.35 (2H, m), 2.45 - 2.54(1H, m), 2.70
- 2.76 (1H, m), 3.18 - 3.26 (1H, m), 5.57 (1H, dd,
J=2.4Hz, 6.0Hz), 7.36 - 7.47 (3H, m), 7.60 (1H,
d, J=7.6Hz) ; MW 239.11 （C ₁₁H₁₁OBr）; マススペ
クトル FAB m / z 239 : 241=1 : 1 (M+H)⁺

【０１１１】実施例24 1-t-ブトキシカルボニル-4-（9
-オキソ-6,7,8,9-テトラハイドロ-5H-ベンゾシクロヘプ
テン-5-イル）ピペラジン 9-ブロモ-6,7,8,9-テトラハイドロベンゾシクロヘプテ
ン-5-オン（590mg, 2.5mmol）、1-t-ブトキシカルボニ
ルピペラジン（500mg, 2.7mmol）、及び炭酸カリウム
（510mg, 3.7mmol）をDMF中、室温で一晩撹拌した。反
応液に水を加え、酢酸エチルにより反応生成物を抽出し
た後、それを水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する事によって得られた
物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製
し、上記目的物を450mg（1.3mmol, 53%）得た。

【０１１２】¹H-NMR（CDCl₃）δ 1.40 - 1.50 (10H,
m), 1.64 - 1.98 (3H, m), 2.08 - 2.15 (2H, m), 2.20
- 2.64 (3H, m), 2.84 - 2.93 (2H, m), 3.20 - 3.42
(5H, m), 7.24 - 7.48 (4H, m) ; MW 344.46 （C₂₀H
₂₈N₂O₃）; マススペクトル EIMS m / z 344 (M)⁺

【０１１３】実施例25 2a-（4-（4-（9-オキソ-6,7,
8,9-テトラハイドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イ
ル）-ピペラジン-1-イル）ブチル）-2a, 3, 4, 5 -テト
ラヒドロベンズ［cd］インドール-2（1H）オン 1-t-ブトキシカルボニル-4-（6,7,8,9-テトラハイドロ-
5Ｈ−ベンゾシクロヘプテン-5-イル）ピペラジンに代え
て、1-t-ブトキシカルボニル-4-（9-オキソ-6,7,8,9-テ
トラハイドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル）ピペ
ラジンを用いた他は実施例22と同様の方法で合成した
（収率81%）。

【０１１４】¹H-NMR（CDCl₃）δ 0.93 - 1.08 (1H,
m), 1.20 - 1.40 (5H, m), 1.55 - 1.90(6H, m), 2.00
- 2.70 (14H, m), 2.75 - 2.92 (2H, m), 3.27 - 3.35
(1H, m), 6.65 (1H, d, J=7.8Hz), 6.79 (1H, d, J=7.6
Hz), 7.10(1H, dd), 7.23 - 7.45 (8H, m), ; MW 4
71.65 （C₃₀H₃₇N₃O₂）; マススペクトル EIMS m / z4
71 (M)⁺

【０１１５】実施例26 7-メトキシ-1,2,3,4-テトラハ
イドロ-1-ナフトール 1-インダノンに代えて、7-メトキシテトラロンを用いた
他は実施例5と同様の方法で合成した（収率97%）。

【０１１６】¹H-NMR（CDCl₃）δ 1.70 - 2.03 (4H,
m), 2.61 - 2.80 (2H, m), 3.80(3H, s), 4.74 (1H, d
d, J=6.1Hz, 10.7Hz), 6.78 (1H, dd, J=2.7Hz, 8.4H
z), 6.98 -7.04 (2H, m) ; MW 178.23 （C₁₁H
₁₄O₂）; マススペクトル EIMS m / z178 (M)⁺

【０１１７】実施例27 1-t-ブトキシカルボニル-4-（7
-メトキシ-1,2,3,4-テトラハイドロナフタレン-1-イ
ル）-ピペラジン 1-インダノールに代えて、7-メトキシ-1,2,3,4-テトラ
ハイドロ-1-ナフトールを用いた他は実施例6と同様の方
法で合成した（収率85％）。

【０１１８】¹H-NMR（CDCl₃）δ 1.46 (9H, s), 1.56
- 1.68 (2H, m), 1.91 - 1.99 (2H, m), 2.40 - 2.48
(2H, m), 2.54 - 2.61 (2H, m), 2.64 - 2.70 (2H, m),
3.37 -3.49 (4H, m), 3.78 - 3.83 (4H, m), 6.71 (1
H, dd, J=2.9Hz, 8.3Hz), 6.97(1H, d), 7.32 (1H, d)
; MW 346.47 （C₂₀H₃₀N₂O₃）; マススペクトル EIM
S m / z 346 (M)⁺

【０１１９】実施例28 2a-（4-（4-（7-メトキシ-1,
2,3,4-テトラハイドナフタレン-1-イル）-ピペラジン-1
-イル）ブチル）-2a, 3, 4, 5 -テトラヒドロベンズ［c
d］インドール-2（1H）オン 1-t-ブトキシカルボニル-4-（6,7,8,9-テトラハイドロ-
5Ｈ−ベンゾシクロヘプテン-5-イル）ピペラジンに代え
て、1-t-ブトキシカルボニル-4-（7-メトキシ-1,2,3,4-
テトラハイドロナフタレン-1-イル）-ピペラジンを用い
た他は実施例22と同様の方法で合成した（収率95%）。

【０１２０】¹H-NMR（CDCl₃）δ 0.99 - 1.11 (1H,
m), 1.25 - 1.48 (4H, m), 1.55 - 1.68(2H, m), 1.75
- 2.00 (5H, m), 2.04 - 2.18 (2H, m), 2.18 - 2.31
(2H, m),2.31 - 2.71 (11H, m), 2.79 - 2.89 (1H, m),
3.73 - 3.77 (4H, m), 6.68 -6.70 (2H, m), 6.79 (1
H, d, J=7.8Hz), 6.95 (1H, d, J=8.5Hz), 7.10(1H, d
d), 7.28 (1H, d, J=2.7Hz), 8.44 (1H, br s) ; MW
473.66 （C₃₀H₂₉N₃O₂）;マススペクトル EIMS m /
z 473 (M)⁺

【０１２１】実施例29 5,6,7,8-テトラハイドロキノリ
ンN-オキサイド 5,6,7,8-テトラハイドロキノリン（2.5g, 19mmol）を30
%過酸化水素水溶液（4ml）、及び酢酸（7.5ml）に溶解
し、90℃で6時間半撹拌した。更に過酸化水素水溶液（4
ml）を加え一晩撹拌した。反応液から溶媒を減圧留去
し、そこに炭酸ナトリウム水溶液を加えて中和した後、
クロロホルムによって反応生成物を抽出、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し
た。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、沈殿して
きた結晶をろ取し、それをジエチルエーテルでよく洗浄
した後に乾燥することによって上記目的物を1.9g（13mm
ol,67%）得た。

【０１２２】¹H-NMR（CDCl₃）δ 1.74 - 1.80 (2H,
m), 1.88- 1.94 (2H, m), 2.77 (2H, t, J=6.3Hz), 2.
94 (2H, t, J=6.6Hz), 6.99 - 7.05 (2H, m), 8.13 (1
H, d, J=5.8Hz) ; MW 149.19 （C₉H₁₁NO）; マスス
ペクトル TSP m / z 150 (M+H)⁺

【０１２３】実施例30 8-アセトキシ-5,6,7,8-テトラ
ハイドロキノリン 5,6,7,8-テトラハイドロキノリンN-オキサイド（1.6g,
11mmol）に無水酢酸（9.2ml）を加え、90℃で7時間撹拌
した。溶媒を減圧留去した後、水酸化ナトリウム水溶液
（1N）で中和し、クロロホルムで反応生成物を抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、溶媒を減圧流去することによって得られた
物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製
することにより上記目的物を690mg（3.6mmol, 33%）得
た。

【０１２４】¹H-NMR（CDCl₃）δ 1.80 - 2.00 (2H,
m), 2.01 - 2.20 (5H, m), 2.71 - 2.81 (1H, m), 2.83
- 2.91 (1H, m), 5.98 (1H, t, J=4.6Hz), 7.16 (1H,
dd, J=4.7Hz, 7.8Hz), 7.45 (1H, d), 8.49 (1H, d) ;
MW 191.23 （C₁₁H₁₃NO₂）;マススペクトル TSP m
/ z 192 (M+H)⁺

【０１２５】実施例31 8-ハイドロキシ-5,6,7,8-テト
ラハイドロキノリン 8-アセトキシ-5,6,7,8-テトラハイドロキノリン（630m
g, 3.3mmol）に10%塩酸水溶液を加え、加熱還流しなが
ら一晩撹拌した。室温に戻した後、水酸化ナトリウム水
溶液で中和、クロロホルムで反応生成物を抽出した。抽
出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、溶媒を減圧留去する事によって上記目的物を490m
g（3.3mmol, 100%）得た。

【０１２６】¹H-NMR（CDCl₃）δ 1.78 - 1.88 (2H,
m), 1.90 - 2.10 (1H, m), 2.20 - 2.35 (1H, m), 2.74
- 2.89 (2H, m), 4.11 (1H, br s), 4.49 - 4.74 (1H,
m), 7.12 (1H, dd, J=4.6Hz, 7.8Hz), 7.41 (1H, d),
8.41 (1H, d) ; MW 149.19（C₉H₁₁NO）; マススペク
トル EIMS m / z 149 (M)⁺

【０１２７】実施例32 1-t-ブトキシカルボニル-4-
（5,6,7,8-テトラハイドロキノリン-8-イル）ピペラジ
ン 1-インダノールに代えて、8-ハイドロキシ-5,6,7,8-テ
トラハイドロキノリンを用いた他は実施例6と同様の方
法で合成した（収率59％）。

【０１２８】¹H-NMR（CDCl₃）δ 1.45 (9H, s), 1.92
- 2.04 (4H, m), 2.46 - 2.58 (4H, m), 2.65 - 2.74
(1H, m), 2.78 - 2.86 (1H, m), 3.36 - 3.50 (4H, m),
3.88 (1H, t, J=6.3Hz), 7.07 (1H, dd, J=4.9Hz, 7.7
Hz), 7.37 (1H, d), 8.48 (1H,d) ; MW 317.43 （C
₁₈H₂₇N₃O₂）; マススペクトル TSP m / z 318 (M+H)
⁺

【０１２９】実施例33 2a-（4-（4-（5,6,7,8-テト
ラハイドロキノリン-8-イル）-ピペラジン-1-イル）ブ
チル）-2a, 3, 4, 5 -テトラヒドロベンズ［cd］インド
ール-2（1H）オン 1-t-ブトキシカルボニル-4-（6,7,8,9-テトラハイドロ-
5Ｈ−ベンゾシクロヘプテン-5-イル）ピペラジンに代え
て、1-t-ブトキシカルボニル-4-（5,6,7,8-テトラハイ
ドロキノリン-8-イル）ピペラジンを用いた他は実施例2
2と同様の方法で合成した（収率81％）。

【０１３０】¹H-NMR（CDCl₃）δ 0.96 - 1.09 (1H,
m), 1.22 - 1.47 (4H, m), 1.61 - 2.17 (10H, m), 2.
17 - 2.30 (2H, m), 2.30 - 2.73 (9H, m), 2.73 - 2.8
9 (2H, m), 3.85 (1H, dd, J=5.8Hz, 6.8Hz), 6.65 (1
H, d, J=7.8Hz), 6.78 (1H, d, J-7.8Hz), 7.05 (1H, d
d, J=4.6Hz, 7.6Hz), 7.09 (1H, dd), 7.35 (1H, d),
7.88 (1H, d), 8.44 - 8.46 (1H, m) ; MW 444.62
（C₂₈H₃₆N₄O）; マススペクトル EIMS m / z 444
(M)⁺ 得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解すること
によって、塩酸塩を得た。 MW （C₂₈H₃₉Cl₃N₄O）554.00 ; マススペクトル EIMS
m / z 444 (M-3HCl)⁺

【０１３１】実施例34 5,6,7,8-テトラハイドロイソキ
ノリンN-オキサイド 5,6,7,8-テトラハイドロキノリンに代えて、5,6,7,8-テ
トラハイドロイソキノリンを用いた他は実施例29と同様
の方法で合成した（収率53％）。

【０１３２】¹H-NMR（CDCl₃）δ 1.77 - 1.86 (4H,
m), 2.65- 2.80 (4H, m), 6.96 (1H, d, J=6.6Hz), 7.9
3 - 8.00 (2H, m) ; MW 149.19 （C₉H₁₁NO）; マス
スペクトル EIMS m / z 149 (M)⁺

【０１３３】実施例35 5-アセトキシ-5,6,7,8-テトラ
ハイドロイソキノリン 5,6,7,8-テトラハイドロキノリンN-オキサイドに代え
て、5,6,7,8-テトラハイドロイソキノリンN-オキサイド
を用いた他は実施例30と同様の方法で合成した（収率40
％）。

【０１３４】¹H-NMR（CDCl₃）δ 1.80 - 2.20 (7H,
m), 2.70 - 2.80 (1H, m), 5.93 (1H, t, J=5.4Hz), 7.
16 (1H, d, J=5.1Hz), 8.38 - 8.42 (2H, m) ; MW 1
91.23（C₁₁H₁₃NO₂）; マススペクトル EIMS m / z 1
91 (M)⁺

【０１３５】実施例36 5-ハイドロキシ-5,6,7,8-テト
ラハイドロイソキノリン 8-アセトキシ-5,6,7,8-テトラハイドロキノリンに代え
て、5-アセトキシ-5,6,7,8-テトラハイドロイソキノリ
ンを用いた他は実施例31と同様の方法で合成した（収率
100％）。

【０１３６】¹H-NMR（CDCl₃）δ 1.80 - 1.87 (2H,
m), 1.97 - 2.07 (1H, m), 2.08 - 2.18(1H, m), 2.55
(1H, br s), 2.70 - 2.84 (2H, m), 4.74 (1H, br s),
7.39 (1H, d, J=5.1Hz), 8.33 (1H, m), 8.38 (1H, d)
; MW 149.19 （C₉H₁₁NO）;マススペクトル EIMS
m / z 149 (M)⁺

【０１３７】実施例37 1-t-ブトキシカルボニル-4-
（5,6,7,8-テトラハイドロイソキノリン-5-イル）-ピペ
ラジン 8-ハイドロキシ-5,6,7,8-テトラハイドロキノリンに代
えて、5-ハイドロキシ-5,6,7,8-テトラハイドロイソキ
ノリンを用いた他は実施例31と同様の方法で合成した。

【０１３８】¹H-NMR（CDCl₃）δ 1.46 (9H, m), 1.59-
1.75 (2H, m), 1.95 - 2.09 (2H, m), 2.41 - 2.57 (2
H, m), 2.69 - 2.78 (2H, m), 3.38 - 3.50 (4H, m),
3.78 -3.83 (1H, m), 7.61 (1H, d, J=5.1Hz), 8.32 (1
H, s), 8.36 (1H, d) ; MW317.43 （C₁₈H₂₇N₃O₂）;
マススペクトル EIMS m / z 317 (M)⁺

【０１３９】実施例38 2a-（4-（4-（5,6,7,8-テト
ラハイドロイソキノリン-5-イル）-ピペラジン-1-イ
ル）ブチル）-2a, 3, 4, 5 -テトラヒドロベンズ［cd］
インドール-2（1H）オン 1-t-ブトキシカルボニル-4-（6,7,8,9-テトラハイドロ-
5Ｈ−ベンゾシクロヘプテン-5-イル）ピペラジンに代え
て、1-t-ブトキシカルボニル-4-（5,6,7,8-テトラハイ
ドロイソキノリン-5-イル）-ピペラジンを用いた他は実
施例22と同様の方法で合成した（収率59％）。

【０１４０】¹H-NMR（CDCl₃）δ 1.00 - 1.11 (1H,
m), 1.23 - 1.46 (1H, m), 1.60 - 1.90 (7H, m), 1.9
4 - 2.18 (3H, m), 2.18 - 2.77 (12H, m), 2.77 - 2.8
9 (1H, m), 3.74 - 3.77 (1H, m), 6.66 (1H, d, J=7.
6Hz), 6.80 (1H, d, J=7.8Hz), 7.11 (1H, dd), 7.31
(1H, br s), 7.31 (1H, br s), 7.57 (1H, d, J=5.1H
z), 8.29 (1H, s), 8.33 (1H, d) ; MW 444.62 （C
₂₈H₃₆N₄O）; マススペクトルEIMS m / z 444 (M)⁺

【０１４１】実施例39 1-t-ブトキシカルボニル-4-
（1-フェニル-エチル）ピペラジン 9-ブロモ-6,7,8,9-テトラハイドロベンゾシクロヘプテ
ン-5-オンに代えて、1-ブロモエチル-ベンゼンを用いた
他は実施例24と同様の方法で合成した（収率99%）。

【０１４２】¹H-NMR（CDCl₃）δ 1.36 (3H, d, J=6.8H
z), 1.43 (9H, s), 2.30 - 2.42 (4H,m), 3.34 - 3.41
(5H, m), 7.21 - 7.37 (5H, m) ; MW 290.41 （C₁₇H
₂₆N₂O ₂）; マススペクトル EIMS m / z 290 (M)⁺

【０１４３】実施例40 2a-（4-（4-（1-フェニル-エ
チル）-ピペラジン-1-イル）ブチル）-2a, 3, 4, 5 -テ
トラヒドロベンズ［cd］インドール-2（1H）オン 1-t-ブトキシカルボニル-4-（6,7,8,9-テトラハイドロ-
5Ｈ−ベンゾシクロヘプテン-5-イル）ピペラジンに代え
て、1-t-ブトキシカルボニル-4-（1-フェニル-エチル）
ピペラジンを用いた他は実施例22と同様の方法で合成し
た（収率27％）。

【０１４４】¹H-NMR（CDCl₃）δ 0.97 - 1.08 (1H,
m), 1.22 - 1.43 (7H, m), 1.57 - 1.89 (6H, m), 2.0
4 - 2.68 (11H, m), 2.76 - 2.86 (1H, m), 6.64 (1H,
d, J=7.8Hz), 6.79 (1H, d, J=7.8Hz), 7.10 (1H, dd),
7.19 - 7.31 (9H, m) ; MW 417.60 （C₂₇H₃₅N
₃O）; マススペクトル EIMS m / z 417 (M)⁺ 得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解すること
によって、塩酸塩を得た。 MW 490.51（C₂₇H₃₇Cl₂N₃O） ; マススペクトル EIMS
m / z 417 (M-2HCl)⁺

【０１４５】実施例41 2a-（4-（4-（4-クロロ-フェニ
ル）-フェニル-メチル）-ピペラジン-1-イル）ブチル）
-2a, 3, 4, 5 -テトラヒドロベンズ［cd］インドール-2
（1H）オン 1-インダニルピペラジン塩酸塩に代えて、1-（4-クロロ
-フェニル）-フェニル-メチル）-ピペラジンを用いた他
は実施例8と同様の方法で合成した（収率86％）。

【０１４６】¹H-NMR（CDCl₃）δ 1.00 - 1.43 (8H,
m), 1.72 - 1.89 (2H, m), 2.04 - 2.89(12H, m), 4.17
(1H, s), 6.64 (1H, d, J=7.6Hz), 6.79 (1H, d, J=8.
0Hz), 7.10 (1H, dd), 7.14 - 7.37 (10H, m) ; MW
514.11 （C₃₂H₃₆ClN₃O）; マススペクトル EIMS m /
z 513 : 515 = 3 : 1 (M)⁺ 得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解すること
によって、塩酸塩を得た。 MW 587.03（C₃₂H₃₈Cl₃N₃O） ; マススペクトル EIMS
m / z 513 : 515 = 3: 1 (M-2HCl)⁺

【０１４７】実施例42 4-（1-ハイドロキシ-1,2,3,4-
テトラハイドロナフタレン-1-イル）-ピリジン 4-ブロモピリジン（3.2g, 20mmol）のエーテル溶液（50
ml）をドライアイス-アセトン混合物により冷却した。
この溶液に1.6Mブチルリチウムヘキサン溶液（16ml, 26
mmol）を少量ずつ滴下し、滴下終了後30分撹拌した。反
応液にα-テトラロン（3.3g, 23mmol）を加え、20分間
かけて室温に戻し、更に2時間撹拌した。反応混合物に
酢酸エチル（100ml）および水（50ml）を加え、酢酸エ
チル層を分液後水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。酢酸エチル溶液を減圧下に濃縮して得た残渣にジイ
ソプロピルエーテル（30ml）を加え、析出した結晶を濾
取することによって上記目的物1.7g（7.3mmol,収率37
%）得た。

【０１４８】¹H-NMR（CDCl₃）δ 1.85 (1H, m), 2.04
(2H, m), 2.14 (1H, m), 2.42 (1H, br s), 2.91 (2H,
m), 6.93 (1H, dd, J=1.0Hz, 7.8Hz), 7.12 (1H, t, J=
6.8Hz), 7.21 (2H, m), 7.27 (1H, dd, J=1.6Hz, 4.5H
z), 8.51 (1H, dd, J=1.6Hz, 4.5Hz) ; MW 225.29
（C₁₅H₁₅NO）; マススペクトル EIMS m / z 225 (M)
⁺

【０１４９】実施例43 1-（1,2,3,4-テトラハイドロナ
フタレン-1-イル）-ピペリジン塩酸塩 1-ハイドロキシ-1-（4-ピリジル）-1,2,3,4-テトラハイ
ドロナフタレン（540mg, 2.4mmol）にエタノール（20m
l）、濃塩酸（1.0ml）および酸化白金（50mg）を加え、
1気圧の水素気流中で5日間還元反応を行った。反応液か
ら触媒を濾取し、濾液を減圧下に濃縮、残留物を乾燥
後、イソプロピルアルコール（1.0ml）および酢酸エチ
ル（10ml）を加え析出した結晶を濾取することによって
上記目的物を410mg（1.9mmol,収率68%）得た。

【０１５０】¹H-NMR（CDCl₃）δ 1.43 (1H, m), 1.67
(2H, m), 1.78 (2H, m), 1.89 (2H, m), 2.25 (2H, m),
2.60 - 2.77 (5H, m), 3.28 (2H, t), 7.10 (4H, dd)
; MW215.34 （C₁₅H₂₁N）; マススペクトル EIMS m
/ z 215 (M)⁺

【０１５１】実施例44 2a-（4-（4-（1,2,3,4-テト
ラハイドロナフタレン-1-イル）-ピペリジン-1-イル）
ブチル）-2a, 3, 4, 5 -テトラヒドロベンズ［cd］イン
ドール-2（1H）オン 1-インダニルピペラジン塩酸塩に代えて、1-（1,2,3,4-
テトラハイドロナフタレン-1-イル）-ピペリジン塩酸塩
を用いた他は実施例8と同様の方法で合成した（収率53
％）。

【０１５２】¹H-NMR（CDCl₃）δ 1.00 - 1.10 (1H,
m), 1.20 - 1.50 (4H, m), 1.60 - 1.90 (14H, m), 2.
00 - 2.25 (4H, m), 2.58 - 2.77 (4H, m), 2.77 - 2.9
5 (3H, m), 6.65 (1H, d, J=7.8Hz), 6.80 (1H, d, J=
7.8Hz), 7.03 - 7.15 (5H, m), 7.37 (1H, s) ; MW
442.64 （C₃₀H₃₈N₂O）; マススペクトル EIMS m / z
442 (M)⁺

【０１５３】実施例45 2a-（4-（4-（1-インダニル）-
ピペラジン-1-イル）ブチル）-2a, 3,4, 5 -テトラヒド
ロベンズ［cd］インドール-2（1H）オン 2a-（4-ブロモブチル）-2a, 3, 4, 5 -テトラヒドロベ
ンズ［cd］インドール-2（1H）オンに代えて2a-（3-ブ
ロモプロピル）-2a, 3, 4, 5 -テトラヒドロベンズ［c
d］インドール-2（1H）オンを、1-t-ブトキシカルボニ
ル-4-（6,7,8,9-テトラハイドロ-5Ｈ−ベンゾシクロヘ
プテン-5-イル）ピペラジンに代えて1-t-ブトキシカル
ボニル-4-（1-インダニル）-ピペラジンを用いた他は実
施例22と同様の方法で合成した（収率30％）。

【０１５４】¹H-NMR（CDCl₃）δ 1.30 - 1.41 (1H,
m), 1.44 - 1.59 (1H, m), 1.75 - 1.88 (4H, m), 2.0
3 - 2.19 (4H, m), 2.19 - 2.31 (2H, m), 2.31 - 2.69
(8H, m), 2.75 - 2.97 (4H, m), 4.32 (1H, m), 6.64
(1H, d, J=7.6Hz), 6.78 (1H, d,J=7.8Hz), 7.09 (1H,
dd), 7.12 - 7.25 (3H, m), 7.28 - 7.38 (2H, m) ;
MW 415.58 （C₂₇H₃₃N₃O）; マススペクトル EIMS m
/ z 415 (M)⁺

【０１５５】実施例46 2a-（4-（4-ベンジル-ピペリジ
ン-1-イル）ブチル）-2a, 3, 4, 5 -テトラヒドロベン
ズ［cd］インドール-2（1H）オン 2a-（4-ブロモブチル）-2a, 3, 4, 5 -テトラヒドロベ
ンズ［cd］インドール-2（1H）オン（190mg, 0.62mmo
l）、4-ベンジル-ピペリジン（110mg, 0.65mmol）、及
び炭酸カリウム（120mg, 0.88mmol）を無水N, N-ジメチ
ルホルムアミド（2ml）中、60℃で一晩撹拌した。溶媒
を減圧留去し、残渣に酢酸エチル、水を加えた。酢酸エ
チルにより反応生成物を抽出した後、それを飽和食塩水
で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
することにより得られた物質をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで分離精製し、上記目的物を210mg（1.1mm
ol,収率85%）得た。

【０１５６】¹H-NMR（CDCl₃）δ 0.99 - 1.11 (1H,
m), 1.21 - 1.65 (9H, m), 1.72 - 1.91(2H, m), 2.02
- 2.31 (2H, m), 2.51 (2H, d, J=6.6Hz), 2.59 - 2.69
(1H, m), 2.78 - 2.94 (3H, m), 6.65 (1H, d, J=7.4
Hz), 6.79 (1H, d, J=7.8Hz), 7.08 - 7.30 (6H, m),
7.34 (1H, br s) ; MW 402.58 （C₂₇H₃₄N₂O）; マス
スペクトル EIMS m / z 402 (M)⁺ 得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解すること
によって、塩酸塩を得た。 MW （C₂₇H₃₅ClN₂O）439.04 ; マススペクトル PB m
/ z 403 (M-HCl+H)⁺

【０１５７】実施例47 2a-（4-（4-ベンジル-ピペラジ
ン-1-イル）ブチル）-2a, 3, 4, 5 -テトラヒドロベン
ズ［cd］インドール-2（1H）オン 4-ベンジル-ピペリジンに代えて、1-ベンジル-ピペラジ
ンを用いた他は実施例46と同様の方法で合成した（収率
99％）。

【０１５８】¹H-NMR（CDCl₃）δ 0.99 - 1.10 (1H,
m), 1.22 - 1.48 (3H, m), 1.72 - 1.89(3H, m), 2.05
- 2.18 (2H, m), 2.18 - 2.30 (2H, m), 2.57 - 2.59
(1H, m),2.68 - 2.78 (1H, m), 6.65 (1H, d, J=7.8H
z), 6.79 (1H, d, J=7.8Hz), 7.10(1H, dd), 7.22 - 7.
32 (5H, m), 7.41 (1H, br s) ; MW 403.57 （C₂₆H
₃₃N ₃O）; マススペクトル EIMS m / z 403 (M)⁺ 得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに溶解すること
によって、塩酸塩を得た。 MW （C₂₆H₃₅Cl₂N₃O）476.49 ; マススペクトル EIMS
m / z 403 (M-2HCl)⁺

【０１５９】試験例1 5-HT₇受容体との結合親和性実験 ヒトセロトニン5-HT₇受容体サブタイプを発現する培養
細胞をアッセイ緩衝液（10mM MgCl₂、及び 0.5mM EDTA
を含む50mM Tris-HCl pH7.4）中で収穫し、ポッター型
ホモジナイザーでホモジナイズした後に、膜画分を4℃
で39000gで20分間遠心分離した。得られたペレットに、
直径10cmの培養シャーレ1枚分の細胞当たり1mlのアッセ
イ緩衝液を加えて再懸濁させ、再度ホモジナイズした。
結合実験は、最終濃度1nM[³H]-5CT（カルボキサイドト
リプタミン）及び1〜1000nMの被験物質（実施例１〜４
７のうち、一般式（I）(II)で表される化合物）で行
い、膜画分懸濁液100μlを加えて最終アッセイ容量を30
0μlにし、37℃で30分間インキュベーションした。GF/B
フィルター上で迅速濾過させることによりインキュベー
ションを停止させ、6mlの冷却50mM Tris-HCl（pH7.4）
で洗浄した。放射活性は液体シンチレーションカウンタ
ーで計測した。非特異的結合は10μMメテルゴリンによ
り決定し、これとの差から特異的結合を算出した。各化
合物の阻害曲線よりIC₅₀を求め、これから結合阻害定数
Kiを計算した。この結合実験において本発明の化合物の
多くがKi値、0.1μM以下であることが確認された。

【０１６０】試験例2 5-HT₂受容体との結合親和性試験 ラット脳大脳皮質を10倍量の0.32Mシュクロース液中で
ホモジナイズし、900xgで10分間の遠心分離により得た
上清を、さらに11,500xgで20分間遠心分離した。得られ
た沈査に50mM Tris-HCl（pH7.4）緩衝液を加えて再懸濁
後、39,900xgで20分間遠心分離し、得られた沈査をP2画
分とした。P2画分を、1nMの[³H]ケタンセリン及び本発
明の化合物を含む50mM Tris-HCl（pH7.4）緩衝液中37℃
で15分間インキュベーションし、反応後、ワットマンGF
/Bグラスフィルターで濾過した。フィルターの放射活性
を液体シンチレーションカウンターで計測した。非特異
的結合は10μMケタンセリンにより決定し、これとの差
から特異的結合を算出した。各化合物の阻害曲線よりIC
₅₀を求め、これから結合阻害定数Kiを計算した。5-HT₂
のKiと、試験例1より得られた5-HT₇のKiとその比を表１
に示した。表１からわかるように、本願発明の化合物は
5-HT₇受容体に対してより選択的に結合することが明ら
かになった。

【０１６１】

【表１】

【０１６２】

【発明の効果】本発明の化合物は、クローナル細胞系に
発現したヒト・セロトニン5-HT₇受容体サブタイプに結
合する[³H]-5CTを強く阻害する。したがって本発明の一
般式（I）（II）で表される化合物または薬理学的に許
容されるその塩は、中枢、及び末梢のセロトニン制御機
能の異常によって起こりうると考えられる様々な疾患、
例えば精神疾患（躁鬱、不安、精神分裂、てんかん、睡
眠障害、生体リズム障害、偏頭痛など）、循環系疾患
（高血圧など）、消化管機能異常などの予防もしくは治
療のための医薬として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＡＫ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＡＫ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２０９ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２０９ 401/12 ２０９ 401/12 ２０９ (72)発明者 小山 正夫 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 奥野 昌代 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 平沼 豊一 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品総合研究所内

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（I） 【化１】 ［式（I）中、R¹は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
   キル、ハイドロキシ、シアノ、トリハロメチル、アルコ
   キシ、アルキルチオ、アルキルスルフェニル、アルキル
   スルホニル、アミノ、置換アミノ、カルバモイル、アル
   コキシカルバモイル、アセチル、カルボキシ、カルボア
   ミドを表し、XはCH₂、S、O、C=Oを表し、ZはCH、Nを表
   し、mは1から3までの整数を表し、nは2から6までの整数
   を表し、A、Bは二重結合を介してベンゼン環またはピリ
   ジン環を形成する。］で示される化合物または医薬的に
   許容されるその塩。
2. 【請求項２】 一般式（II） 【化２】 ［式（II）中、R¹は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
   キル、ハイドロキシ、シアノ、トリハロメチル、アルコ
   キシ、アルキルチオ、アルキルスルフェニル、アルキル
   スルホニル、アミノ、置換アミノ、カルバモイル、アル
   コキシカルバモイル、アセチル、カルボキシ、カルボア
   ミドを表し、R²、及びR³は独立して水素原子、低級アル
   キル、ハイドロキシ、アルコキシ、アセチル、フェニ
   ル、置換フェニルを表し、ZはCH、Nを表し、nは2から6
   までの整数を表す。］で示される化合物または医薬的に
   許容されるその塩。
3. 【請求項３】 請求項１、２いずれか１項記載の化合物
   または医薬的に許容されるその塩を含むことを特徴とす
   る医薬品組成物。
4. 【請求項４】 請求項１、２いずれか１項記載の化合物
   または医薬的に許容されるその塩を含むことを特徴とす
   る精神疾患の治療もしくは予防のための医薬品組成物。