JP4176020B2 - Mglur5アンタゴニスト活性を有するアセチレン誘導体 - Google Patents
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Description
mは、0または1であり、
nは、0または1であり、そして
Aは、ヒドロキシであり、
Xは、水素であり、そして
Yは、水素であるか、または
Aは、XまたはYと一重結合を形成し;
R0は、水素、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−COOR1[式中、R1は(C1−4)アルキルである。]または−COR2[式中、R2は水素もしくは(C1−4)アルキルである。]であり、そして
Rは、−COR3、−COOR3、−CONR4R5または−SO2R6であり、ここで、R3は、(C1−4)アルキル、(C3−7)シクロアルキルまたは所望により置換されていてもよいフェニル、2−ピリジルまたは2−チエニルであり、R4およびR5は、独立して、水素または(C1−4)アルキルであり、そしてR6は、(C1−4)アルキル、(C3−7)シクロアルキルまたは所望により置換されていてもよいフェニルであり、
R'は、水素または(C1−4)アルキルであり、そして
R''は、水素または(C1−4)アルキルであるか、あるいは
R'およびR''は、一体となって−CH2−(CH2)p−を形成し、
ここで、pは、0、1または2であり、この場合においてnおよびpの一方は0ではなく、
ただし、mが1であり、nが0であり、Aはヒドロキシであり、XおよびYはともに水素であり、RはCOOEtであり、そしてR'およびR''は一体となって−(CH2)2−を形成する場合、R0は水素、トリフルオロメチルおよびメトキシでないものとする。〕
で示される化合物を提供する。
a)Aがヒドロキシである式Iの化合物の製造のために、式II
で示される化合物を、式III
で示される化合物と反応させる工程、あるいは
b)AがXまたはYとともに一重結合を形成する式Iの化合物の製造のために、Aがヒドロキシである式Iの化合物を脱水する工程、
ならびに、得られる式Iの化合物を遊離塩基または酸付加塩の形態で回収する工程
を含んでなる方法を提供する。
50mlのTBMEおよび30g(34.8mmol)のビニル酢酸中の11.76g(47.16mmol)の(3aRS,4SR,7aRS)−4−ヒドロキシ−オクタヒドロ−インドール−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルに、0.5gのCandida antarctica(Novozyme 435)由来の固定化リパーゼを添加し、そして混合物を室温にて24時間撹拌する。混合物の濾過後に、溶媒を除去し、そして得られる油性残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。当該アセテート (3aS,4R,7aS)−4−アセトキシ−オクタヒドロ−インドール−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルは、99%を超える光学純度、47%の収率で単離される(GC、[α]D 20=+54.6° c=1、MeOH)。回収されたアルコール (3aR,4S,7aR)−4−ヒドロキシ−オクタヒドロ−インドール−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルは、51%収率かつ>95%eeで単離される(GC、[α]D 20=−41.3° c=1、MeOH)。MPLCでのさらなる精製により、99.5%純度かつ99.5%eeで該アルコールが得られる。
融点=118〜121℃。
融点=195.5〜196.5℃。
1H NMR (400MHz; CDCl3): 1.27 (t, 3H), 1.60-1.80 (m, 4H), 1.88-2.11 (m, 5H), 2.27 (m, 1H), 3.38(m, 1H), 3.54 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 7.22-7.31 (m, 3H), 7.40 (m, 1H)。
HPLC−MS:354(M+Na)。
ES−MS(+):356(M+1)。
ES−MS(+):356(M+1)。
1H NMR (400MHz; CHCl3): 7.39 (s, 1H), 7.25 (m, 3H), 5.27 (m, 1H), 4.10-3.85 (m, 5H), 3.55 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.3 (s, 1H), 2.2-1.9 (m, 6H), 1.8-1.6 (m, 3H), 1.07 (m, 1H)。
ES−MS(+):328.2 [M+1]、融点=123〜124℃。
ES−MS(+):332.2、融点=115〜116℃。
NMR (CDCl3): 7.41 (s, 1H), 7.30 (m, 3H), 3.93 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.69 (m, 1H), 2.35 (bs, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.82-1.65 (m, 4H), 1.35 (m, 1H)。HPLC:1ピーク、99%。
ES−MS(+):320.3(M+1)、Rf=0.62(TLC シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル 2:1)。
ES−MS(+):310.2(M+1)、Rf=0.55(TLC シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル 2:1)。
ES−MS(+):310.2(M+1)、Rf=0.59(TLC シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル 2:1)。
ES−MS(+):330.2(M+1)、Rf=0.56(TLC シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル 2:1)。
ES−MS(+):314.2(M+1)、Rf=0.42(TLC シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル 2:1)。
ES−MS(+):314.2(M+1)。
ES−MS(+):336.2(M+Na)。
ES−MS(+):348.2(M+Na)。
ES−MS(+):348.2(M+Na)。
ES−MS(+):328(M+1)、RP−HPLC:単一のピーク。
HPLC−MS:単一のピーク、350(M+Na)。
HPLC−MS:単一のピーク、361(M+Na)。
ES−MS(+):344(M+1)、HPLC:単一のピーク。
ES−MS(+):332(M+1)、HPLC:単一のピーク。
ES−MS(+):356(M+1)、RP−HPLC:単一のピーク。
HPLC−MS:372(M+Na)。
HPLC−MS:346(M+Na)。
HPLC−MS:361(M+1)、383(M+Na)。
HPLC−MS:444.2(M+Na)+。
HPLC−MS:444.2(M+Na)+。
HPLC−MS:368.2(M+Na)+。
HPLC−MS:352.2(M+Na)+。
HPLC−MS:356.2(M+Na)+。
HPLC−MS:328.2(M+Na)+。
HPLC−MS:328.2(M+Na)+。
HPLC−MS:340.2(M+Na)+。
HPLC−MS:340.2(M+Na)+。
Rf=0.31(TLC シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル 1:1)。
Rf=0.22(TLC シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル 1:1)。
HPLC−MS:294.2(M+Na)。
融点 152〜155℃。
HPLC−MS:324.2(M+Na)。
融点 106〜107℃。
HPLC−MS:328.2(M+Na)。
融点 121〜123℃。
HPLC−MS:340.2(M+Na)。
HPLC−MS:276.2(M+1)、298.2(M+Na)。
HPLC−MS:340.2(M+Na)。
HPLC−MS:288.2(M+1)、310.2(M+Na)。
HPLC−MS:288.2(M+1)、310.2(M+Na)。
HPLC−MS:368.2(M+Na)。
HPLC−MS:368.2(M+Na)。
HPLC−MS:352.2(M+Na)。
HPLC−MS:352.1(M+Na)。
HPLC−MS:356.2(M+Na)。
HPLC−MS:356.2(M+Na)。
HPLC−MS:314.2(M+Na)。
HPLC−MS:314.2(M+Na)。
ラセミ体2:1H-NMR (400 MHz): デルタ = 7.40 (m, 2H); 7.30 (m, 3H); 6.19 (s, 1H); 4.68 (broad s, 1H); 4.10 (q, 2H); 3.92 (broad s, 1H); 2.61 (d, 1H); 2.28 (broad s, 2H); 2.12, 1.85, 1.59 (3m, 3H); 1.23 (t, 3H)。
1H-NMR (400 MHz): デルタ = 7.40 (m, 2H); 7.30 (m, 3H); 6.18 (s, 1H); 4.22 (broad m, 1H); 4.15 (q, 2H); 2.8 (broad s, 3H); 2.35 (broad s, 4H); 1.80-1.60 (m, 1H); 1.15 (t, 3H)。
NMR (DMSO-D6, 500MHz): 7.84 (s, 1H), 7.45 (m, 4H), 6.95 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.41 (m, 1H)。
NMR (DMSO-D6, 500MHz): 7.83 (s, 1H), 7.43 (m, 4H), 6.95 (d, 1H), 6.62 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.46 (m, 1H), 1.22 (m, 1H)。
NMR (CDCl3): 7.42 (d,J=1.1Hz, 1H), 7.32 (m, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.08 (m, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.8-1.6 (m, 7H), 1.46 (s, 9H), 1.38 (m, 1H)。
LC−MS、M+1=403.1
LC−MS、M+1=416.2
1H NMR (400MHz; CDCl3): 1.25 (t, 3H), 1.39-1.56 (m, 2H), 1.56-1.98 (m, 8H), 1.98-2.23 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 3.55-3.79 (m, 2H), 4.04-4.20 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.15-7.25 (m, 3H)。
1H NMR (400MHz; CDCl3): 1.25 (t, 3H), 1.30-1.50 (m, 2H), 1.56-2.20 (m, 8H), 2.20-2.44 (m, 3H), 2.85-3.19 (m, 1H), 3.54-3.63 (m, 1H), 3.69-3.84 (m, 1H), 4.07-4.19 (m, 2H), 7.05-7.27 (m, 4H)。
Claims (7)
- 遊離塩基または酸付加塩の形態の、式I
mは、0または1であり;
nは、0または1であり;そして
Aは、ヒドロキシであり、Xは、水素であり、そしてYは、水素であるか、または
Aは、XまたはYと共に単結合を形成し;
R0は、水素、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−COOR1[式中、R1は(C1−4)アルキルである。]または−COR2[式中、R2は水素または(C1−4)アルキルである。]であり;
Rは、−COR3、−COOR3、−CONR4R5または−SO2R6であり、ここで、R3は、(C1−4)アルキル、(C3−7)シクロアルキル、フェニル、2−ピリジルまたは2−チエニルであり、R4およびR5は、独立して、水素または(C1−4)アルキルであり、そしてR6は、(C1−4)アルキル、(C3−7)シクロアルキルまたはフェニルであり;
R'は、水素または(C1−4)アルキルであり、そしてR''は、水素または(C1−4)アルキルであるか、または
R'およびR''は、一体となって−CH2−(CH2)p−を形成し、ここで、pは、0、1または2であり、この場合においてnおよびpの一方は0ではない;
ただし、mが1であり、nが0であり、Aがヒドロキシであり、XおよびYがともに水素であり、RがCOOEtであり、そしてR'およびR''が一体となって−(CH2)2−を形成する場合、R0は水素、トリフルオロメチルおよびメトキシでないものとする。〕
で示される化合物。 - 遊離塩基または酸付加塩の形態の、下記から選択される化合物:
1:(−)−(3aR,4S,7aR)−4−ヒドロキシ−4−m−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−1−カルボン酸 メチルエステル;
1a:(−)−(3aR,4S,7aR)−4−ヒドロキシ−4−m−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−1−カルボン酸 エチルエステル;
1b:(−)−(3aR,4S,7aR)−フラン−2−イル−(4−ヒドロキシ−4−m−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−1−イル)−メタノン;
1c:(±)−(3aRS,4SR,7aRS)−4−(3−クロロフェニルエチニル)−4−ヒドロキシ−オクタヒドロ−インドール−1−カルボン酸 エチルエステル;
1d:(±)−(3aRS,4SR,7aRS)−4−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−4−ヒドロキシ−オクタヒドロ−インドール−1−カルボン酸 エチルエステル;
1e:(3aRS,4SR,7aRS)−4−ヒドロキシ−4−フェニルエチニル−オクタヒドロ−インドール−1−カルボン酸(S)(テトラヒドロフラン−3−イル)エステル;
1f:(3aRS,4SR,7aRS)−4−ヒドロキシ−4−フェニルエチニル−オクタヒドロ−インドール−1−カルボン酸(R)(テトラヒドロフラン−3−イル)エステル;
1g:(3aRS,4SR,7aRS)−4−ヒドロキシ−4−(3−クロロフェニルエチニル)−オクタヒドロ−インドール−1−カルボン酸−(S)(テトラヒドロフラン−3イル)エステル;
1h:(±)−(3aRS,4SR,7aRS)−4−ヒドロキシ−4−m−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−1−カルボン酸 エチルエステル;
1i:(±)−(3aRS,4SR,7aRS)−4−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−4−ヒドロキシ−オクタヒドロ−インドール−1−カルボン酸 エチルエステル;
1j:(±)−(3aRS,4SR,7aRS)−4−(3−クロロフェニルエチニル)−4−ヒドロキシ−1−メタンスルホニル−オクタヒドロ−インドール;
2:(±)−(3aRS,7aRS)−4−フェニルエチニル−2,3,3a,6,7,7a−ヘキサヒドロ−インドール−1−カルボン酸 エチルエステルおよび(±)−(RS)−4−フェニルエチニル−2,3,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−インドール−1−カルボン酸 エチルエステル;
2a:(±)−(3RS,7aRS)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−フェニルエチニル−2,3,3a,6,7,7a−ヘキサヒドロ−インドール−1−イル)−エタノン
2b:(±)−(RS)−4−m−トリルエチニル−2,3,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−インドール−1−カルボン酸 エチルエステル;
2c:(±)−(3RS,7aRS)−4−m−トリルエチニル−2,3,3a,6,7,7a−ヘキサヒドロ−インドール−1−カルボン酸 エチルエステル;
2d:(±)−(3RS,7aRS)−4−(4−クロロ−フェニルエチニル)−2,3,3a,6,7,7a−ヘキサヒドロ−インドール−1−カルボン酸 エチルエステル;
2e:(±)−(3RS,7aRS)−4−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−2,3,3a,6,7,7a−ヘキサヒドロ−インドール−1−カルボン酸 エチルエステル;
2f:(±)−(3RS,7aRS)−4−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−2,3,3a,6,7,7a−ヘキサヒドロ−インドール−1−カルボン酸 エチルエステル;
2g:(±)−(RS)−4−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−2,3,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−インドール−1−カルボン酸 エチルエステル;
2h:(±)−(3RS,7aRS)−4−(3−メトキシ−フェニルエチニル)−2,3,3a,6,7,7a−ヘキサヒドロ−インドール−1−カルボン酸 エチルエステル;
2i:(±)−(RS)−4−(3−メトキシ−フェニルエチニル)−2,3,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−インドール−1−カルボン酸 エチルエステル;
3:(±)−(3aRS,4RS,7aSR)−4−ヒドロキシ−4−フェニルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸 エチルエステル;
3a:(±)−(3aRS,4RS,7aSR)−4−ヒドロキシ−4−m−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸 エチルエステル;
3b:(±)−(3aRS,4RS,7aSR)−4−ヒドロキシ−4−p−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸 エチルエステル;
3c:(±)−(3aRS,4RS,7aSR)−4−(3−シアノ−フェニルエチニル)−4−ヒドロキシ−オクタヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸 エチルエステル;
3d:(±)−(3aRS,4RS,7aSR)−4−ヒドロキシ−4−(3−メトキシ−フェニルエチニル)−オクタヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸 エチルエステル;
3e:(±)−(3aRS,4RS,7aSR)−4−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−4−ヒドロキシ−オクタヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸 エチルエステル;
4:(±)−(3aRS,4RS,7aSR)−4−ヒドロキシ−4−フェニルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸 tert−ブチル エステル;
4a:(±)−(3aRS,4RS,7aSR)−4−ヒドロキシ−4−m−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
5:(±)−(3aRS,4RS,7aSR)−4−ヒドロキシ−4−m−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸 メチルエステル;
5a:(±)−(3aRS,4RS,7aSR)−フラン−2−イル−(4−ヒドロキシ−4−m−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
5b:(±)−(3aRS,4RS,7aSR)−シクロプロピル−(4−ヒドロキシ−4−m−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
5c:(±)−(3aRS,4RS,7aSR)−(4−ヒドロキシ−4−m−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピリジン−3−イル−メタノン;
6:(±)−((1SR,3SR)−3−ヒドロキシ−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸 メチルエステルおよび(±)−((1RS,3SR)−3−ヒドロキシ−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸 メチルエステル;
6a:(±)−(1RS,3SR)−((3−ヒドロキシ−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−(4−メトキシ−ベンジル)−カルバミン酸 エチルエステル;
6b:(±)−(1RS,3RS)−((3−ヒドロキシ−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−(4−メトキシ−ベンジル)−カルバミン酸 エチルエステル;
6c:(±)−[(1RS,3SR)−3−ヒドロキシ−3−(3−メトキシ−フェニルエチニル)−5,5−ジメチル−シクロヘキシル]−メチル−カルバミン酸 メチルエステル;
6d:(±)−(1RS,3SR)−(3−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸 メチルエステル;
6e:(±)−[(1RS,3SR)−3−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−シクロヘキシル]−メチル−カルバミン酸 メチルエステル;
6f:(±)−[(1RS,3RS)−3−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−メチル−カルバミン酸 メチルエステル;
6g:(±)−[(1RS,3SR)−3−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−メチル−カルバミン酸 メチルエステル;
6h:(±)−[(1RS,3RS)−3−ヒドロキシ−3−(3−メトキシ−フェニルエチニル)−シクロヘキシル]−メチル−カルバミン酸 メチルエステル;
6i:(±)−[(1RS,3SR)−3−ヒドロキシ−3−(3−メトキシ−フェニルエチニル)−シクロヘキシル]−メチル−カルバミン酸 メチルエステル;
6j:(±)−[(1RS,3RS)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−メチル−カルバミン酸 メチルエステル;
6k:(±)−[(1RS,3SR)−3−(3−クロロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−メチル−カルバミン酸 メチルエステル;
6l:(±)−(1RS,3RS)−N−(3−ヒドロキシ−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−アセトアミド;
6m:(±)−(1RS,3SR)−N−(3−ヒドロキシ−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−アセトアミド;
6n:(±)−(1RS,3RS)−(3−ヒドロキシ−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−カルバミン酸 エチルエステル;
6o:(±)−(1RS,3SR)−(3−ヒドロキシ−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−カルバミン酸 エチルエステル;
6p:(±)−(1RS,3RS)−[3−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−カルバミン酸 エチルエステル;
6q:(±)−(1RS,3SR)−[3−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−カルバミン酸 エチルエステル;
6r:(±)−(1RS,3RS)−[3−(3−メトキシ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−カルバミン酸 エチルエステル;
6s:(±)−(1RS,3RS)−N−[3−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アセトアミド;
6t:(±)−(1RS,3SR)−N−[3−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アセトアミド;
6u:(±)−(1RS,3SR)−[3−ヒドロキシ−3−(3−メトキシ−フェニルエチニル)−シクロヘキシル]−カルバミン酸 エチルエステル;
6v:(±)−(1RS,3RS)−N−[3−ヒドロキシ−3−(3−メトキシ−フェニルエチニル)−シクロヘキシル]−アセトアミド;
6w:(±)−(1RS,3SR)−N−[3−ヒドロキシ−3−(3−メトキシ−フェニルエチニル)−シクロヘキシル]−アセトアミド;
6x:(±)−(1RS,3RS)−[3−ヒドロキシ−3−(3−メトキシ−フェニルエチニル)−シクロヘキシル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル;
6y:(±)−(1RS,3SR)−[3−ヒドロキシ−3−(3−メトキシ−フェニルエチニル)−シクロヘキシル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル;
6z:(±)−(1RS,3RS)−(3−ヒドロキシ−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル;
6aa:(±)−(1RS,3SR)−(3−ヒドロキシ−3−m−トリルエチニル−シクロヘキシル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル;
6ab:(±)−(1RS,3RS)−(3−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル;
6ac:(±)−(1RS,3SR)−(3−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル;
6ad:(±)−(1RS,3RS)−[3−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−カルバミン酸 メチルエステル;
6ae:(±)−(1RS,3SR)−[3−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−カルバミン酸 メチルエステル;
7:(±)−(3−フェニルエチニル−シクロヘキサ−2−エニル)−カルバミン酸 エチルエステルおよび(±)−3−フェニルエチニル−シクロヘキサ−3−エニル)−カルバミン酸 エチルエステル;
8:(±)−メチル−(3−フェニルエチニル−シクロヘキサ−3−エニル)−カルバミン酸 エチルエステル;
9:(±)−(4aRS,5RS,8aSR)−5−ヒドロキシ−5−フェニルエチニル−オクタヒドロ−キノリン−1−カルボン酸 エチルエステル;
9a:(±)−[(4aRS,5SR,8aSR)−5−(3−クロロ−フェニルエチニル)−5−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−1−イル]−フラン−2−イル−メタノン;
9b:(±)−[(4aRS,5RS,8aSR)−5−(3−クロロ−フェニルエチニル)−5−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−1−イル]−フラン−2−イル−メタノン;
9c:(±)−(4aRS,5RS,8aSR)−5−(3−クロロ−フェニルエチニル)−5−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステル;
9d:(±)−[(4aRS,5SR,8aSR)−5−(3−クロロ−フェニルエチニル)−5−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−1−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
9e:(±)−[(4aRS,5SR,8aSR)−5−(3−クロロ−フェニルエチニル)−5−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−1−イル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
10:(±)−(4aRS,5RS,8aSR)−5−(3−クロロ−フェニルエチニル)−5−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−1−カルボン酸 エチルエステルおよび(±)−(4aRS,5SR,8aSR)−5−(3−クロロ−フェニルエチニル)−5−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−1−カルボン酸 エチルエステル;
10a:(±)−(4aRS,5SR,8aSR)−5−ヒドロキシ−5−m−トリルエチニル−オクタヒドロ−キノリン−1−カルボン酸 エチルエステル;および
10b:(±)−(4aRS,5RS,8aSR)−5−ヒドロキシ−5−m−トリルエチニル−オクタヒドロ−キノリン−1−カルボン酸 エチルエステル。 - 遊離塩基または酸付加塩の形態の、下記から選択される化合物:
1:(−)−(3aR,4S,7aR)−4−ヒドロキシ−4−m−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−1−カルボン酸 メチルエステル;
1a:(−)−(3aR,4S,7aR)−4−ヒドロキシ−4−m−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−1−カルボン酸 エチルエステル;
1b:(−)−(3aR,4S,7aR)−フラン−2−イル−(4−ヒドロキシ−4−m−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−1−イル)−メタノン;
1c:(±)−(3aRS,4SR,7aRS)−4−(3−クロロフェニルエチニル)−4−ヒドロキシ−オクタヒドロ−インドール−1−カルボン酸 エチルエステル;
1d:(±)−(3aRS,4SR,7aRS)−4−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−4−ヒドロキシ−オクタヒドロ−インドール−1−カルボン酸 エチルエステル;
1e:(3aRS,4SR,7aRS)−4−ヒドロキシ−4−フェニルエチニル−オクタヒドロ−インドール−1−カルボン酸(S)(テトラヒドロフラン−3−イル)エステル;
1f:(3aRS,4SR,7aRS)−4−ヒドロキシ−4−フェニルエチニル−オクタヒドロ−インドール−1−カルボン酸(R)(テトラヒドロフラン−3−イル)エステル;
1g:(3aRS,4SR,7aRS)−4−ヒドロキシ−4−(3−クロロフェニルエチニル)−オクタヒドロ−インドール−1−カルボン酸−(S)(テトラヒドロフラン−3イル)エステル;
1h:(±)−(3aRS,4SR,7aRS)−4−ヒドロキシ−4−m−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−1−カルボン酸 エチルエステル;
1i:(±)−(3aRS,4SR,7aRS)−4−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−4−ヒドロキシ−オクタヒドロ−インドール−1−カルボン酸 エチルエステル;
1j:(±)−(3aRS,4SR,7aRS)−4−(3−クロロフェニルエチニル)−4−ヒドロキシ−1−メタンスルホニル−オクタヒドロ−インドール;
2:(±)−(3aRS,7aRS)−4−フェニルエチニル−2,3,3a,6,7,7a−ヘキサヒドロ−インドール−1−カルボン酸 エチルエステルおよび(±)−(RS)−4−フェニルエチニル−2,3,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−インドール−1−カルボン酸 エチルエステル;
2a:(±)−(3RS,7aRS)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−フェニルエチニル−2,3,3a,6,7,7a−ヘキサヒドロ−インドール−1−イル)−エタノン;
2b:(±)−(RS)−4−m−トリルエチニル−2,3,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−インドール−1−カルボン酸 エチルエステル;
2c:(±)−(3RS,7aRS)−4−m−トリルエチニル−2,3,3a,6,7,7a−ヘキサヒドロ−インドール−1−カルボン酸 エチルエステル;
2d:(±)−(3RS,7aRS)−4−(4−クロロ−フェニルエチニル)−2,3,3a,6,7,7a−ヘキサヒドロ−インドール−1−カルボン酸 エチルエステル;
2e:(±)−(3RS,7aRS)−4−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−2,3,3a,6,7,7a−ヘキサヒドロ−インドール−1−カルボン酸 エチルエステル;
2f:(±)−(3RS,7aRS)−4−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−2,3,3a,6,7,7a−ヘキサヒドロ−インドール−1−カルボン酸 エチルエステル;
2g:(±)−(RS)−4−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−2,3,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−インドール−1−カルボン酸 エチルエステル;
2h:(±)−(3RS,7aRS)−4−(3−メトキシ−フェニルエチニル)−2,3,3a,6,7,7a−ヘキサヒドロ−インドール−1−カルボン酸 エチルエステル;
2i:(±)−(RS)−4−(3−メトキシ−フェニルエチニル)−2,3,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−インドール−1−カルボン酸 エチルエステル;
3:(±)−(3aRS,4RS,7aSR)−4−ヒドロキシ−4−フェニルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸 エチルエステル;
3a:(±)−(3aRS,4RS,7aSR)−4−ヒドロキシ−4−m−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸 エチルエステル;
3b:(±)−(3aRS,4RS,7aSR)−4−ヒドロキシ−4−p−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸 エチルエステル;
3c:(±)−(3aRS,4RS,7aSR)−4−(3−シアノ−フェニルエチニル)−4−ヒドロキシ−オクタヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸 エチルエステル;
3d:(±)−(3aRS,4RS,7aSR)−4−ヒドロキシ−4−(3−メトキシ−フェニルエチニル)−オクタヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸 エチルエステル;
3e:(±)−(3aRS,4RS,7aSR)−4−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−4−ヒドロキシ−オクタヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸 エチルエステル;
4:(±)−(3aRS,4RS,7aSR)−4−ヒドロキシ−4−フェニルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸 tert−ブチル エステル;
4a:(±)−(3aRS,4RS,7aSR)−4−ヒドロキシ−4−m−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
5:(±)−(3aRS,4RS,7aSR)−4−ヒドロキシ−4−m−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸 メチルエステル;
5a:(±)−(3aRS,4RS,7aSR)−フラン−2−イル−(4−ヒドロキシ−4−m−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
5b:(±)−(3aRS,4RS,7aSR)−シクロプロピル−(4−ヒドロキシ−4−m−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;および
5c:(±)−(3aRS,4RS,7aSR)−(4−ヒドロキシ−4−m−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピリジン−3−イル−メタノン。 - 遊離塩基または酸付加塩の形態の、下記から選択される化合物:
1:(−)−(3aR,4S,7aR)−4−ヒドロキシ−4−m−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−1−カルボン酸 メチルエステル;
1a:(−)−(3aR,4S,7aR)−4−ヒドロキシ−4−m−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−1−カルボン酸 エチルエステル;
1b:(−)−(3aR,4S,7aR)−フラン−2−イル−(4−ヒドロキシ−4−m−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−1−イル)−メタノン;
1c:(±)−(3aRS,4SR,7aRS)−4−(3−クロロフェニルエチニル)−4−ヒドロキシ−オクタヒドロ−インドール−1−カルボン酸 エチルエステル;
1d:(±)−(3aRS,4SR,7aRS)−4−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−4−ヒドロキシ−オクタヒドロ−インドール−1−カルボン酸 エチルエステル;
1e:(3aRS,4SR,7aRS)−4−ヒドロキシ−4−フェニルエチニル−オクタヒドロ−インドール−1−カルボン酸(S)(テトラヒドロフラン−3−イル)エステル;
1f:(3aRS,4SR,7aRS)−4−ヒドロキシ−4−フェニルエチニル−オクタヒドロ−インドール−1−カルボン酸(R)(テトラヒドロフラン−3−イル)エステル;
1g:(3aRS,4SR,7aRS)−4−ヒドロキシ−4−(3−クロロフェニルエチニル)−オクタヒドロ−インドール−1−カルボン酸−(S)(テトラヒドロフラン−3イル)エステル;
1h:(±)−(3aRS,4SR,7aRS)−4−ヒドロキシ−4−m−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−1−カルボン酸 エチルエステル;
1i:(±)−(3aRS,4SR,7aRS)−4−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−4−ヒドロキシ−オクタヒドロ−インドール−1−カルボン酸 エチルエステル;および
1j:(±)−(3aRS,4SR,7aRS)−4−(3−クロロフェニルエチニル)−4−ヒドロキシ−1−メタンスルホニル−オクタヒドロ−インドール。 - 遊離塩基または酸付加塩の形態の、(−)−(3aR,4S,7aR)−4−ヒドロキシ−4−m−トリルエチニル−オクタヒドロインドール−1−カルボン酸メチルエステル。
- 請求項5に記載の化合物の製造方法であって、1−エチニル−3−メチル−ベンゼンと(−)−4−オキソ−オクタヒドロ−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを反応させることを特徴とする方法。
- 医薬として使用される、請求項1−5のいずれかに記載の化合物。
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