HU229429B1 - Acetylene derivatives having mglur 5 antagonistic activity - Google Patents

Acetylene derivatives having mglur 5 antagonistic activity Download PDF

Info

Publication number
HU229429B1
HU229429B1 HU0402191A HUP0402191A HU229429B1 HU 229429 B1 HU229429 B1 HU 229429B1 HU 0402191 A HU0402191 A HU 0402191A HU P0402191 A HUP0402191 A HU P0402191A HU 229429 B1 HU229429 B1 HU 229429B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ethyl
hydroxy
ethynyl
methyl
carbamate
Prior art date
Application number
HU0402191A
Other languages
English (en)
Inventor
Fabrizio Gasparini
Yves Auberson
Silvio Ofner
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9926969&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU229429(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of HUP0402191A2 publication Critical patent/HUP0402191A2/hu
Publication of HUP0402191A3 publication Critical patent/HUP0402191A3/hu
Publication of HU229429B1 publication Critical patent/HU229429B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A találmány új acetilénszármszékokra, előállítási eljárásaikra, gyógyszerekként történő felhasználásukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
közelebbről a találmány szabad bázis vagy savaddíciös só forrnájóban lévő fi) általános képlete vegyületeket
biztosit, gyógyszerként történő felhasználásra, amely vegyületek képletében m értéke 0 vagy 1;
n értéke ö vagy 1; és
A jelentése hidroxicsoport,
X jelentése hidrogénatom, és
Y jelentése hidrogénatom; vagy
A X-szel vagy Y-nal egy egyes kötést képez;
ág jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1---4 szénatomot sikozioseport, triflnor-metil-csoport, halogénatom, olano-, nitroesöport, -COOh» általános képletn csoport, amelyben ηχ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy ~C0«3 általános képietü csoport, amelyben
Ry jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és
R jelentése -GGRz, -COORg, -CONR4R5 vagy -SOgRg általános képlete csoport, ahol
Ra jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy adott esetben szubszzitaáit fenil-, z-piridii- vagy 2~tienil~ csoport, «4 és R§ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
Rg jelentése .1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált fenilesoport;
R’ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 azénatomos alkilcsoport,
ÓS
R” jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R’ és R” együtt egy -CHy-általános képletű csoportot képez, ahoi p értéke 0, 1 vagy 2, amely esetben n és p egyikének az értéke ö-tói eltérő;
azzal a megkötéssel, hogy Rq jelentése hidrogénatomtól, trifinor~metíl~ vagy metoziosoporttől eltérő, ha m értéke 0, n értéke 0, A jelentése hldroxicsoport, X és Y mindegyikének jelentése hidrogénatom, R jelentése etoxi-karhonii-csooort, valamint R* és R” együtt egy -(0¾) 2- képletű csoportot képez,
A WO99/02497 sz, közzétett nemzetközi szabadalmi hejelen5
X **
XX *
tée leírása AGiuAS által közvetített rendellenességek kezelésére szolgáié pirimiátn'''származskokat ír le. Az U.S 4 129 oör sz, szabadalmi leírás bizonyos, az (X) általános képlet közébe eső vegyületeket Ír le, szintetikus intermedierekként történő felhasználásra.
Az (I) általános képleté, vegyöletekhen és sóikban lévő aszlmmetriás szénatomok miatt a vegyületek optikailag aktív formában vagy optikai izomerek keverékeinek a formájában, például racém keverékek formájában lehetnek. Valamennyi optikai izomer és az optikai izomerek valamennyi keveréke, köztük rácáé' keveréke e találmány oltalmi körébe tartozik,
Az (1) általános képletű vegyületek és sóik a következek szerint állíthatók elé:
a) az olyan (X) általános képleté vegyületek előállításához, amelyek képletében A jelentése biórozioseport, egy (XX) általános képletö vegyületet
(XX) — amelynek képletében m ás n értéke, valamint B, R’ és B?í jelentése a fentiekben meghatározott — egy (XXX) általános képletű vegyülettel
(XXX) — amelynek képletében Rg jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk; vagy
b) az olyan (1· általános képietű vegyületek előállításához, amelyek képletében A X-szei vagy Y-nal egy egyes kötést képet, egy olyan (X) általános képietű vegyületet dehldratálunk, amelynek képletében A jelentése hidroxicsoport;
ás a képződő (15 általános képietű vegyületet szabad bázis vagy savaddiciős sö formájában kinyerjük.
Az a) eljárás szerinti reakciót hagyományos eljárásokkal, például az 1. példa e. lépésében, a 2, példa d. lépésében, az 5. példa b. lépesében és a 8. példában ismertetett eljárással hajthatjuk végre.
A b) eljárás szerinti dehidratáoic egy olyan keveréket eredményez, amely egyrészt egy olyan (I) általános képleté vegyületből áll, amelyben A X-szei képez egy egyes kötést, másrészt egy olyan (1) általános képietű vegyületből áll, amelyben A Y-nai képez egy egyes kötést. A keverék két komponensét ezt követően hagyományos eljárásokkal, például a a, és 10, példában ismertetett eljárásokkal választjuk el egymástól.
Egy igy nyert (1) általános képleté vegyületet hagyományos eljárásokkal, például az 1. példa f, és g, lépésében, valamint a 4. és 7. példában ismertetett eljárásokkal átalakíthatunk egy másik (I) általános képietű vegyüietté,
A fenti eljárások szerinti reakciókeverékek feldolgozását, valamint az így nyert vegyületek tisztítását ismert eljárások·.·.. φφφφ φφ φ φφφφ χ' φ φ φ φφ *
Χφφ ΦΧ Φ
Φ Φ Φ Φ *
ΦΧΧ ΦΦ ΦΦΦ * kai hajthatjuk végre.
Ismert módon végezhetjük el a ov&ddlciós sóknak a szabad bázisokból, illetve a szabad bázisoknak a savaddlciós sókból történd előállítását,
A megfeleld raeemábo-kből. jól ismert eljárásokkal állíthatjuk elő az optikailag tiszta formában. lévő íl) általános képletö vegyületeket. Alternatív módon optikailag tiszta kiindulási vegyületeket is alkalmazhatunk az optikailag tiszta (1) általános képletö vegyületek előállításához«
A (II) és (III) általános képletü kiindulási vegyületek ismert vegyületek, Illetve ismert vegyületekböl hagyományos eljárásokkal egyszerűen előállítható származékok,
A fentlekben ismertetett eljárásokkal nyert (1) általános képletü vegyületeket szokásos módszerekkel átalakíthatjuk más (1) általános képletü vegyületekká.
A képződd savaddlciós sókat önmagukban ismert eljárásokkal átalakíthatjuk tós savaddlciós sókká, illetve a szabad bázisokká ,
Az (I) általános képletü vegyületek, köztük a savaddlciós sóik kinyerhetők hidrátok formájában is, illetve magukban foglalhatják a kristályosításhoz alkalmazott oldószert Is,
Az (X) általános képletü vegyületek és győgyászatilag elfogadható savaddlciós sóik értékes farmakológia! tulajdonságokat mutatnak, és igy gyógyszerekként hasznosíthatók.
Közelebbről, az (1) általános képletü vegyületek jelentős és szelektív moduláló, különösen antagonista hatást, gyakorolnak a humán metabotrop glutamat receptorokra (mdlua). Ezt a határt meghatározhatjuk in vítro például rekombínáns humán metabotrop glntamát receptoroknál, különösen erek PLC-kapcsolt altípusainál, amilyen például az mGiuRo, különféle eljárások alkalmazásával, például ágy, hogy ismert módszerrel (L. P, baggert at al., hzuaömmmp, 34, 871-886 (1995); P, ül Flór et az,, uh bsuaoümmu, 67, 58-63 (1996)1 megmérjük az / -Sintraoeilnláris Ca~ koncentráció agoniata-cndukált növekedésének a gátlását, vagy úgy, hogy ismert módon [T« Rnoepfel et ai ,, zkm, J, Fsaanacot,, 288, 389-392 (1994); L. P. Daggett et al,, bttaotaaae, 67, 58-63 (1996) és az itteni további hivatkozások) meghatározzék, hegy az inozlt-fosztás ciklusnak az egonista-indukált növekedése milyen mértékben gátolt, A humán maiak altípusok izolálását ás exprssszéláaát az 5 512 297, számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik. A kviszkalát- (quisqualate-) indukált inzoti-foszfat ciklus gátlása esetén, hm6XuRSa~t expreeszálo sejtekben mérve néhány kiválasztott találmány szerinti hatóanyag körülbelül 1 nb és körülbelül 58 UM közötti ICgg értéket mutat „
Az (1) általános képletű vegyületek tehát felhasználhatök a giutamáterg szignál transzmisszió szabálytalanságaival kapcsolatos rendellenességek, valamint részben vagy teljesen mGlnRS által médiáit idegrendszeri rendeilenességek kezelésére ,
A giutamáterg szignál transzmisszió szabálytalanságaival kapcsolatos rendellenességek körébe tartoznak — egyebek mellett — például a következők; epilepszia, cerabralie isohaemiák, különösen akut isehasmiák, a szem ischaemiás betegségei, zzomgörcsök, például lokális és generális spestioitas, valamint különösen konvulziék vagy fájdalom,
A részben vegy teljesen mGXuko éltei médiáit idegrendszeri rendelleneeségek körébe tartótnak — egyebek mellett — például a kővetkezők: et idegrendszer akut# traumát:ikue és krónikus degenerativ folyamatai, például Pa.rkinson™betegség, demantia senilis#· Aizheimer-betegség# Huntington-chores, amyotroph la™ teraiis sclsrosis ée soleresis multiplex, pszichiátriai beteg™ ségek# például skizofrénia és szorongás# depresszió# fájdalom# viszketés és narkotikum ebüzus, például alkohol és nikotin abnzus# valamint kokainhasználattal kapcsolatos rendellenességek,
As (!) általános képietű vegyületeknek a fentiekben emii™ tett rendellenességek kezelésére történő alkalmazhatóságát egész sor standard, teszttel# köztük az alábbiakban jelzett tesztekkel igazolhatjuk..
Az (I) általános képietű vegyületeknek a szorongás esetén kifejtett aktivitását standard modellekben# például egerekben a stressz-indukáit byperthermis modellben (lásd például: A, Letol et al,, Psrcaoaaaxaseot , 101# zoS-lül. (1.990)1 bizonyíthatjuk, Körülbelül 0,1 mg/kg és körülbelül 30 mg/kg közötti p,o, dózisokban a találmány szerinti hatóanyagok visszafordítják a stressz-indukált hyperthermiát,
Körülbelül 4 mg/kg és körülbelül 50 mg/kg közötti p.o, dózisokban a találmány szerinti hatóanyagok visszafordítják az FCA (Freund compiste adjnvant) által indukált hyperslgesiát (lásd például: ü. Donneter et al,# dt-mosortsot, 49, 693™690 ftft ftft ftft (1992); valamint C, J, Wcolf, Mzaaosoízrcs;, 02, 327-331 (1994)).
Az előbbiekben jelzett valamennyi indikáció esetén a megfelelő dózis természetes függ — egyebek mellett — például az alkalmazott vegyülettel, a reoipienstöi, a beadás módjától, valamint a kezelendő állapét jellegétől és súlyosságétól« Általában azonban állatokban kislégiié eredményt érünk el, he a találmány szerinti hatóanyagokat az állat 1 testtömeg-kiló- grammjára vonatkoztatva körülbelül Cg 5 mg ás körülbelül ICO mg közötti napi dózisban alkalmazzuk, Nagyobb emlősökben, például emberekben a javasolt napi dózis körülbelül 5-1500 mg, előnyösen körülbelül 10-1000 mg, ahol a hatóanyagot szokásosan naponta legfeljebb 4 részletben vagy egy tártba hatóanyag-felszabadifcásu formában adjuk be,
Az előbbieknek megfelelően a találmány tárgyát képezik a Gyógyszerészeti felhasználásra, például a giutamáterg szignál transzmisszió szabálytalanságaival kapcsolatos rendellenességek, valamint részben vagy teljesen mGluha által médiáit idegrendszeri rendellenességek kezelésében történd felhasználásra szolgáló (X) általános képletű vegyületek, ugyancsak a találmány tárgyát képezi az (1) általános képlein vegyületeknek a giutamáterg szignál transzmisszió szabálytalanságaival kapcsolatos rendellenességek, valamint részben vagy teljesen mGluüt által médiáit idegrendszeri rendellenességek kezelésére történő alkalmazása is.
A találmány tárgyát képezi továbbá az (1) általános képező vegyületek alkalmazása a giutamáterg szignál transzmiszszié szabálytalanságaival kapcsolatos rendellenességek, valamint ♦ ·Η részben vagy teljesen méiuRS által médiáit Idegrendszeri rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállításában.
Az előbbieken kívül a találmány tárgyét képezi egy elven gyógyszerkészítmény is, amely legalább egy gyógyszerészeti hordozóval vagy hígítóval kombinálva egy (I) általános képletü vegyületet tartalmaz.
Λ találmány szerinti gyógyszerkészítmények melegvérű állatoknak (embereknek és állatoknak) enteraiis, például nasalís, rectaüs vagy orális, illetve parenterális, például intramuszkuiáris vagy intravénás úton beadható kompozíciók, amelyek a farmakoiogiailag aktív komponenst önmagában vagy egy gyégyászatilag elfogadható hordozó szignifikáns mennyiségével együtt tartalmazzák. A hatóanyag dózisa függ — egyebek mellett ----például a melegvérű állat fajától, testtömegétől, korától és konkrét állapotától, az egyedi farmakokinetikai adatoktól, a kezelendő betegségtől és a beadás módjától,
A gyógyszerkészítmények hozzávetőleg 1 tömeg! és hozzávetőleg 95 tömeg1, előnyösen körülbelül 20 tömegé és körülbelül 90 tömeg! közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak, A találmány szerinti gyógyszerkészítmények például egységdézisformában, például ampullák, fiolák, kúpok, drazsék, tabletták vagy kapszulák formájában lehetnek.
Az (1) általános képletü vegyületeket alternatív módon például egy krém, gél stb, formájában topikáiisan Is alkalmazhatjuk, illetve száraz por formájában inhaiáciőval is bejuttathatjuk a szervezetbe.
xs χ.χ *
*χ« ·>Χ
X * χχ
A kompozíciók például az Π) általános képletű vegyület szilárd diszperziói, vizes oldatai, például szoiufeilizálószezt tartalmazó vizes oldatai, mikroemulziói és szuszpenziói lehetnek. A kompozíciót egy alkalmas pufferrei például 3,5 és 9,5 közötti pH-ra pofterelhetjük.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket önmagákban ismert eljárásokkal, például hagyományos oldást, liofilizálási, keverési, granulálási és konfekoionáiási eljárásokkal állíthatjuk elő.
Az (1; általános képleté vegyületeket beadhatjuk önmagukban vagy a fentiekben említett állapotok kezelésére hatásosan alkalmazható más gyógyszerészeti hatóanyagokkal kombinálva.
Fájdalom kezelésére az (1) általános képletű vegyületeket analgetiknmokkal (opiátekkai) vagy nemszteroid gyulladáseilenes hatóanyagokkal (dSAXD-kkei) , például Fofecoxib-bel
P m (Vioxx'ó, Ceieeoxib-bel íCelebrex) vagy Lumiracoxib-bei m
Prexige'ó kombinálva alkalmazhatjuk.
dikotinhasznáiattai kapcsolatos rendellenességek kezelése esetén az (1) általános képletű vegyületeket például bnpropione-nal (áybanó kombinálva alkalmazhatjuk.
Az előnyös (1) általános képletű vegyületek közé tartozik s szabad bázis vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós só formájában lévő metil· {-} - (3aA, 4S, 7aR) -4-hidroxí-4- bm-tolil-etinii;-oktahidro-l-indolkarboxilát.
Az előbbi vegyület hmGiuü expresszalo sejtekben a kviszkalát- (guisgualate-) indukált inzoti-foszfát ciklust 3ö nü 1CSÖ koncentrációval gátolja, ugyanezzel a vegyülettel a ö,92 i
0,09 ^C-os stressz-indukáit hyperthermia 0,1 mg/kg p.o. dózisnál 0,56 ± 0,06 eC-osra csökkent, 1 mg/kg p.o. dózisnál 0,42 ± 0,06 8C~osra csökkent, ás 10 mg/kg p.o. dózisnál 0,18 ± 0,05 vC-osra csökkent (valamennyi esetben p < 0,001).
Az alábbi példák a találmány szemléltetésére szolgálnak. A példák a találmány oltalmi körét, illetve terjedelmét nem korlátozzák.
efcinil)-oktahidxo*
-XndoXkarboxiXát
a) 38,4 g (28,1 mmol) 1,5,6,7~tetrahid.ro-índoi~4-on, 66 g (302 mmol) di(terc-butil)-dikarbonát, 6 g (62,5 mmol) kálium- tez'c-butilát és 1 liter tetrahidrofurán keverékét 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük, 1 liter telített, vizes nátrium-klorid-oldatra öntöttük, majd négyszer 500 ml terc-butil-metil-éterrel extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett, szárítottuk, szűrtük, majd vákuumban bepároltuk. A maradékként izolált 51 g sárgás olajt 600 g szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 8:2 térfogatarányű hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Fehér kristályok formájában és 30,5 g mennyiségben (92 %-os kitermeléssel) a terc-butil-1,5,6,7-tetrahidro-4-oxo-1--indolkarboxiiátöt izoláltuk. Olvadáspont: 84-86 °C.
Φ ν * φ φ >' Φ ν » * ·3ί* g (255 mmol) £erc-butil-l, 5, 6, 7~tefrahídro-é-öxo-i-indolkarbcxilát, 15 g 5 tömeg%-os piatina/azén katalizátor és 1 liter metanol keverékét szobahőmérsékleten keverés közben 92 órán keresztül 1 bar nyomás mellett hidrogénezték (a katalizátort 24 óránál, 48 óránál és 72 éránál három 5 grammos részletben adagoltuk be). Ezt követően a reakciőkeveréket szűrtük, majd a szűrletböl vákuumban lapátoltuk az oldószert, A maradékként kapott barnás olajt szílikagélen osziopkromatografálva tisztítottuk, amelynek eredményeként 41,3 g mennyiségben (57 %-os kitermeléssel) a tero-butil”(3a.«S, 4SR, 7aRS) -4-hidroxi-cktahidro~l~índoi“ fcarboxilátot nyertük.
1,54 ml (17,5 mmol) oxalil-diklorid 320 mi tetrahidrofuránnal készített és -60 eC-ra hűtött oldatához keverés közben cseppenként hozzáadtuk 2,28 ml (32 mmol) dimetil-szulfoxid 32 ml tetxabídrofuránnal készített oldatát, öt perccel később az oldathoz hozzáadtuk 3,S6 g (16,4 mmol) zerc-butil-- (3a.2s, 4SA, 7aAE) -é-hídroxi-oktahidro-l-índolkarboxilát 64 mi tetrahidrof uránnal készített oldatát. A. reakciőkeveréket 100 percen keresztül -60 °C-on keverhettük, ezt követően hozzáadtunk 11,2 mi (80 mmol.) trietil-amint, majd eltávolítcttuk a hütőfürdőt. A reakciókeveréket további 60 percen keresztül keverhettük, ezt kővetően, meghígítottuk 1 liter etíl-acetáttal, majd az oldatot 150 ml telitett, vizes nátríum-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk.
A vizes fázist 300 ml etíl-acetáttal extraháltak, a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szűrletet vákuumban bepároltuk. A maradékot ISO g szilikagélon oazlopkromatografalva tisztítottak, majd a kívánt vegyűletek tartalmazó frakciókat egyesítettük ás vákuumban bepároltak. Ennek eredményeként 2,51 g mennyiségben (65 %-os kitermeléssel) a terO'butil“ {3sA0, 7aAa) -/oxo-okta'hidro-l-inöoikazboxilátét izoláltuk.
á g toro-butii-daa/á, 7axS)-4-oxo-okta.hidro-l-indölkarboxilátót feloldottunk 200 mi 00:20 térfogatarányá hexán/etanői oldoszereiegyben. Az oldatot szivattyúval egy 5 cm χ 50 cm méretű Chitalpak AD oszlopra (Daloei Chemical Industries) injektáltuk. A kromatografálásr szobahdmérsékleten és 100 ml/perc áramlási sebesség mellett hajtottuk végre, a detektálást pedig 210 nm hullámhossznál végeztük. A mozgó fázis 00:00 térfogatsrányü hexán/etsnoi oldószereiegyből állt. Az alkalmazott kromatográfiás körülmények között az (4·) -enant lomért izoláltuk először 11 és 13 pere között, majd 20 és 40 perc között gyűjtöttük a második frakcióban a (-)-enantlomért. Hat injektálással összesen 27 g racemáfot vittünk fel az oszlopra, amelynek eredményeként a megfelelő enantremeteket tartalmazó frakciók egyesítése után 12,55 g (09 %-os enantiomer-tisztaságű) (4)-enantiomert, valamint 12,25 g (99,0 %-os enantiomer'tisztaságú) (~)-enantiomert izoláltunk. Az enantiomer-tisztaságot 0,4 χ 25 cm méretű analitikai Chiralpak AO oszlopon, mozgó fázisként 90:10 térfogatsrányü hexán/efenol ozöösxereiegy alkalmazásával határoztuk meg. tero-8util-· (-) - (3sA,-7aR) -á-oxo-okfahldrd-l-indolkarboxilátí [α] u ™ -111, 6*: fcero-bntil- (4) - (3aS/?aS) -4-oxo-oktahídro-l-indolkarboxilát: }a.)o - *105,2*.
d2a) Alternatív al járás a terc-foutil- (-} ~ (3aR, ŰR)-^-oxo-oktahldro-l-indolkarboxilát előáliitására
11,76 g (47,13 mmol) kerc-hütil™· 3aRS, 466, 7aR5)“4-hidroxi-Oktahidro~l-indoikarboxilát 50 ml teru-butil-petii-éterrel készített oldatához hozzáadtunk 20 g (34,3 űrrel) v.lnil-aoetátot, majd az Így nyert keverékhez hozzáadtunk Csndids anzarctica-bol származó 0,5 g immobil izéit llpázt (bovozyme 435). A reakoiökeveréket 24 érán keresztül S2O~ bahőmérsékletan keverhettük, ezt kővetően szűrtük, majd a szürletbdl éltávoiirottuk az oldószert. A maradékként kapott olajt gyorakromatográfiás úton tisztítottuk, Ennek eredményeként 47 %-os kitermeléssel 99 %-osnál nagyobb optikai tisztaságú. (GC) tero-butil- (3sS, 43,7^3) -4-acetoxl-oktahldro-l-indoikarboxilátot Izoláltunk. w 4-1 Z t (c -= 1; metanol). A tero-butil-(3sx,33,?an)-4-bidroxi-oktarsidro-l-indolkarboxilátot 51 %-oa kitermeléssel és 95 %-osnál nagyobb optikai tisztasággal izoláltuk. - 41,3* (c -1; metanol). Az MPLC-vel végzett további tisztítás eredményeként. 99,5 %-os tisztasággal éa 99,5 %-os optikai tisztasággal (e.e.) nyertük az alkoholt, dzfo) A tero-butil—(3a3, 43,7a3) -4-hidroxi-oktahidro-l-indolkarboxiiát alkoholt az 1, példa c) lépésben Ismertetetteknek megfelelően ketonná oxidálva a terO-fentil'-(-)-(3aA,7ax)-4~ - ο χ ο - o k t a h. 1 d r ο -1 -1 ndo 1 ka rb ο x 11 á t ot nyertük.
3,248 g (28 »ol) l~atinii-3~metii-beneol 168 sb. tetranidrofuránnal készített és -22 ^C-ra hűtött oldatéhoz hozzáadtunk 17,5 ml. <20 mmol) 1,6 M hexánon butil-litium-oidatót. A reakciékeverékat 2 ötén keresztül -20 *C-on kevertettük, majd hozzáadtuk 3,346 g (14 mmol) terc-butii-(-)-4-oxo-oktahidrö-i-indölkarboxilát 70 mi tatrabidrofnránnal készített oldatát. A reakcidkeveréket két érán keresztül 0-5 U-on kevertettük, ezt követően steghigitcf tok 900 ml etil-acetáttal, majd kétszer 90 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, A vizes fázist
400 mi etil-acetáttal eztrahéltuk, a szerves oldatokat egyesítettük,· vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd. a szürletet vákuumban bepereltük, A maradékot 300 g sziiikagéien oszlopkromatografáivs tisztítottuk, majd a kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítettük es vákuumban bepároltuk. Ennek eredményeként 85 %-os kitermeléssel 4, 27 g tere-butil-(-}~{3sn, 4a,7sA)-4-hidroni-9-(m-tolil-etinii)-oktahidro-l-indolkarboxilátot izoláltunk, U-bMR (400 MHz, DMSO-dg) á (ppm): 7,3-7,1 (m, 4H) , 5,5 <d, Ü - o Hz, IH) , 3,85-3,65 (m, IH) , 3,35-3,25 (m, in), 3,25-3,1 (m, IH) , 2,6-2,45 (m., XH) , 2,28 (s, 3H), 1,9-1,4 (m, 7H), 1,38 (a, 9H), 1,13-0,98 (m,IH). 4,27 g (12 mmol) terc-butii™ (-) ~ (3aA, 49, ?a.H) -d-hidroxi-á--(m-tolil-etinil)-oktahldro-l-lndolkarboxiiátot feloldottunk 240 mi 1 M etii-aoetátos hidtogén-kiotid-cidatban, majd a reakciékeveréket 8 árán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, Miután a hidrolízis a vékonyréteg-kromaχχχ.>
« » * X tegráflás vizsgálat szerint teljesen lejátszódott, az oldószert vákuumban iepároltuk. Maradékként 93 %-os kitermeléssel 3,39 g (-) - (3aR, 4S, 7aá) -4-bid.roxi~4-(m-tolil-etinil)-oktahidro-indol—hidrokloridot nyertünk. Olvadáspont; 181-183 *C.
3,38 g (11,3 mmol) (-)-(3aá,4S,7sR)-4-hidroxi-4-(m-tolíi-etinii)-oktahidro-indol—hidrokloridot 174 mi metiién-dikioridban szuszpendáltunk, a szuszpenzióhoz hozzáadtunk
3,6 mi (35, 52 rámol) trietii-amint, ezt kővetően a keveréket 5 4C~ra hütőttük, majd cseppenként hozzáadtunk 1,2 ml (15,08 mmol) metil-(kló-formiét)-ot. A beadagolás befejezése után a hutofürdöt eitávolitottuk, a reakciokeverékst 2 órán keresztül keverhettük, majd meghigítottuk 250 mi metilán-dikloriddai. A keveréket egyszer 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattai mostuk, a vizes fázist 50 ml metilén-dikiorlddal extraháltuk, ezt követően a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szőriekből vákuumban lapároltuk az oldószert. A maradékot 240 g szilikagélen oszlopkromategrafálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 9:1 térfogatarányú toiuol/aceton eidószereiegyet alkalmaztunk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítettük, majd vákuumban bepároltuk. Ennek eredményeként 3,39 g mennyiségben (90 %-os kitermeléssel} izoláltok a metil(3sá,4S,7aR)-4-hidroxi~4~(m-tolíi-etínil)-oktahidro-1-indolkarboxilátot. Olvadáspont: 110-112 ’C. l«0o ~
-20, 6:> (o ·- 1; metanol) .
< X « « .$· ·>
Ugyanezzel ez eljárással állítottuk ele a következő vegyületeket , la, példa
Étiig(-> - (3a^, 4Ε,7^1-<-hidmtl-4g<^teiy.getíuiÍ|ypÍ£ke.hidro-1 -ladolk^tboxilá t
Olvadáspont: 118-121 ’C.
lb '' (8^E,4<,7oM>
-pkf ehidyo-1-XadoXi.l ] -metanpn Olvadáspont: 195,5-196,5 *C,
Etil- (i> - <3pW, 4Ek, 7aW y4-Mdvoxl-4- [ <3-kldAgimnilLg^tlnill ~
H-HMB Í4Ö0 MHz, OOC13) § (ppm): 1,27 Ct, 3n) , 1,60-1,80 Cm, 4H) , 1,88-2,11 Cm, Sni, 2,27 (m, 1H) , 3,38 Cm, 1H), 3,54 Cm, 1H), 4,10 (m, 2H>, 7,22-7,31 Cm, 3H), 7,40 Cm, 1H) ,
Etil- (1) - (8aRS, g<-|J3-fXugrgfwilÍg^tinilj-;á-bidxópl.-ok tahid»-1 ~ indoXkaxboxilát
HltC-tdo 354 CM+Ha) , <8) - O-IetvadádrafuzaniX) - (3^d,43>, 7aE8j -4-hldzoxi-4- (Mailφφφ
Φ X φφφ ΦΧ φ φ
XX Φ ΦΦ φ φφφφ ΦΦ φ & ,* φ φ φ φ
-etjpjX) -aktatldwpi-indólkarbexll^i BS-MS (φ) : 356 (Μ.) , (3-Wtxah.idreferaniX) ~ (3<RSf tó«; ?aR$> -4-hidráéi»4« (feni!· «efcinil) «‘Oktahidra^X^iadolkarfecMilát ttXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXKXX<KXX«iX>i»>X>>>X>M^>XMX'XWMm«W^XAXW«W^V*^
BS-MS H); 356 (8B4) .
-kjdr-tenil) -etl nil)-pHtv3^1.dxo-l -IndmiHe^CÍVllát
XH~HM R (4 00 MHZ, CDC.I3) δ (ppm); 7,39 (s, IH), 7,25 (m,
3H| .· 5, 27 (m, IH), 4 ,10-3,85 (m, 5R), 3,55 (m, ÍR), 3,4 (m,
XH} , 2,7 (m, ÍR), 2, 3 (s, IH) , 2,2-1 , 3 (m. SH) , 1,8-1,6 (m,
3K) , 1,07 ím, IH),
•“okfcatidTO-X,~i»a»Xkarbdx±Xáfc
ES-MS pö; 328,2 (mi). Olvadáspont: 123-124 *C
Ii,
BtXX- <±> - (3aRd,4O, 7«SS> ~4~ (. «-£luér-teniX) -etinill -é-hidroxi
EB-.2S (v): 332,2. Olvadáspont: 115-116 'γ0.
'} Μ
- (mtáX-^gplf gplXI-okkahXdxo-XudoX
H-HHR (CÜClg) <5 (ppm) : 7,41 (s, In), 7,35 (m. 3H5 , 3,93
(m, IH), 3,57 (m, IH), 3,35 (m, IH;, 2,85 (s, 3H) , 2,53 (m.
IH), 2,35 (széles s, IH), 2, 14 (m, IH) , Ζ., V ;.m, IH) , 1,95, m,
IH), 1,82-1,65 (m, 9n), 1,35 (m, IH;, HPLC; 1 csúcs, 99 1, ^(kbbl(li.l20d^^r2d5^1lllbÉAb02))ü£lblibÍ,Lbrrxzl®rJzXzZ;olhllüd)ílí.álütl.
Libicá2kü5h;É£hbl᣻ÉA
Ófcll- (i) - (Aá)-4-(fenXI-efciniX)-2,3,5,5, 2, 7a-bexahldxg-X-indplMpboxilát
1,0 g (3,19 mmol) etil-4-(fenil-etin.il) -4-hidroxi-oktahidro-l-lndolkarboxilát, 2,2 ml (16 mmol) trietil-amin ée 0,877 ml (15 mmol) foszforéi(V;-klorid (foszfor-oxi-klorid) oldatét 4 érén keresztül 40 *C-on -selegitettük, A sötét reakciokeverékot 0 öC-ra hütöttük, ezt kővetően hozzáadtunk 5 ml 1 M vizes nátrium-hidromid-oidatot, majd a keveréket 10 tömeg%-os vizes citromsavoldattsl megsavanyitottuk. A keveréket metiién-diklorlddsl extraháltak, a szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrinm-klorld-oldaftai mostok, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban .bepároltuk. A maradékot szilikagéíen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 4:1 tériogafarsnyü hexán/dietil-éter oldőszereisgyet alkalmaztunk. Az első terméket tartalmazó frakciókból sárgás olaj formájában és 10 mg mennyiségben (1 t-os kitermeléssel; az etil-(á)~(ASj~4-(fenii-etinii)-2,3,5,5,7,la-hexahidro-r-ln'♦♦♦ φφ X X φ χ χ χ χ·
Χ«·« X» XX φ Φ dolkarboxilátot izoláltuk, hi-KMR (400 MHz, COC13) δ (ppm) :
7,4 4 Cm, 2H) , 7,32 (m, 3H> , 4,24-3,97 (m, 3R) , 3,8 Cm, 1H) ,
3,25 (m, ÍR) , 2,93 (m, 1H), 2,56 (m, 1H) , 2,28 (m, 2b; , 1,90
(m. 1H) , 1,60 (m, 2H; , 1,23 (t, J - 7 Hz, 3R) , 1,14 (m. ÍR) .
SS-MS ( + } : 296,1, Ezt követően 50 %-os kitermeléssel 475 mg mennyiségben a két termek keverékét nyertük, majd s harmadik terméket tartalmazó frakciókból sárgás olaj formájában és 64 mg mennyiségben (7 %-os kitermeléssel; az etil-d}- (3aRS, 7^.pp) -4~ cfenii-etin.il} -2,3, 3a, 6, ?, ia-hezabidro-l-indol·
karboxilétot; 1 zoláltuk. XH~NMR (400 kHz, CoCl3) δ (ppm): 7,43
(m, 2R; , 7,31 (m, 3H· , 6,27 (m, ÍR), 4,15 Cm, 2H) , 4,01-3,83
(m, lb; , 3,46 (m, 2R), 2,82 Cm, 18;, 2,37-1,82 (e, 5 b;, 1,57
(m, ÍR), 1,27 Ct, á - 7 Hz, 3R; . SS-bS (áj; 296,2.
Ugyanezzel az eljárással állítottuk elő a következő vegyületeket, a, példa, (&)-<3FS,7<W) -2,2,2-Trifluor-l-[<-(f^nil-efcinxl)-2,3,,6,7,7s-hesahidro-l“indulil}-etanon t«W\\\W«<<wlwxWAwk\wwA%%W%^AWW«WÍÍÍAWÍrtWWWrtW>¥««W>»WW««X'<WW<WAW^^
ES-MS ( + ;: 320,3 (dél) . VRK: Rf - 0,62 (szilíkagéi, 2:1 terfogatarányű hexán/etil-scetát}♦
-etinil)-2,3,5.
ES-MS (áj; 310,2 (M*l) , VRK: Rf ~ 0,55 (szilíkagéi, 2:1
X * « « * *♦· * $ z * X térfogatarányű hexan/etli-acetár) .
Be. példa
WAH** - {W, 7aBd) {«-TeliX-etiniX] -2,3,3ρ,β,7,7ρ-bexehidro-l-indolkapboxilét
ES-MS K: 310,2 íM+l). VEK; R? 0,59 (szilikagél, 2:1 térfogatarányú hexán/etii-acetát) ,
Bd, példa
Béli-{*) - (3K3,7aRS) -4- [ (4-Blér-fénll) -eéinil]-2,3,3a, β,7,7 a-bp»bld.ro-1 - indolbaxbgxilét.
ES-RS (a;: 330,2 (Mái). VEK: Rr - 0,50 (szilikagél, 2:1 térfogatarányú haxán/etii-acotat).
Be. példa
Bfcály W <3W* 7aAd) -4- ((B-Elner-fenll) -etlnlll-B,3,3a, d, 7,7e-bexabidro-l-lndglkarboxlXáfc
ES-MS (Ή: 314,2 (M+1) . VEK: R? - 0,42 (szilikagél, 2:1 térfogatarányű hexán/étii-acetát?,
Béli-(±) - (3AS, 7eBB) -4-[(3-Bluer-fenll)-etinllj-2,3,3a,é,7,7e-be.xabidxngl-lndglkarboxliéfc ES-HS (*$ : 314,2 (9-i-l),
Etil- C±> - < W -4- ((3-FI wr-fenill -ablni... ? .
XXXXAXAV^AWSSWWAivaWM'MWWMöWieeweiMttf^Nafonaa.w.vvwKW^ í \S ,. í a í «&
S'ftftft ftft ft ft ft ft ft fcftft ft* # * ft ft ft W ft
Xxft ftft ftft* * hex&h idr o-1 -indo X karboxiiát
ES-MS (é): 336,2 (M+Na).
BtiX- (±) - (3A8,7a&$) ~4~ ( (3~Mtetoxx-£«nil> -atinilj ~2,3.3«, 6,7,7 a--hexakXdro-X-XndoXkarbo^iXát
ES-dS (é): 348,2 (M+Na).
-hevahidzo- X -XndoXk&rboxiXát
SS-MS H); 34 8,2 (MtNa).
3, példa \W\V\\*<WQAMXWAVAW>V ^tiX-(X)-(3aHS,4g8,7aSR>-4-(faniX-^tiníX)á-hidrOai-oktahidro-2-lrolndoXkarboxiXáfc
a) 718 g ί (±) ~ ( 3aAS, 4.83, 7a8S; -2-benzil-l, 3-diozo-2, 3» 3a,· 4,7,7a~hexahiáro~lH~4~izoindoiil] -ecetét [CAN 153255-27-7; J. Chsu, Soc. Pekkiu Trazs. 1, 1925-1323 (1393;)
3,5 liter tetrahidrofuránnal készített oldatát cseppenként hozzáadtuk 300 g lítium-alaminiam-hidrid 3,5 liter tetrahidrofuránnal készített és 50 °C~on melegített keverékéhez. A reakoiékeveréket egy órán keresztül visszafolyató hütő alatt forraltuk, ezt követően 0 °C-ra hütöttük, Ezt követően a reakciókeverékhez hozzáadtunk, előbb 300 mi vizet, majd 300 ml 15 tömeg%-os vizes natrium-hidroxid-oldutót, végül pedig 600 mi vizet, miközben a hőmérsékletet φφφ «ΦΦ ΦΦ φ φ φ .φ φ φ φ;
**·* X» Φφφ φ mindvégig 15 cC alatt tartottuk. Szűrést követésű halványbarna, kristályosodé olaj formájában 550 g ir)···
- |3a.ES, 4E5,7aSá) -2-benzil-4-bidroxi-2, 3,5 a, 4,7, ?a~hsxahidro~Xb-izoindo.it nyelünk. Olvadáspont; 59-71 *c,
1020 g (i) - i3aES, 4.ES,?aőá)-2-benzii-4-hidroxi-2, 3, 3a, á, 7,7a~hexahíáro~Xb~izöináoXt ás 560 g oxálsav—dihidrátot feloldottunk 1.8 litsrvizben, majd az oldatot 200 g 10 tömeg%~os paliádinm/szén katalizátor alkalmazásával 16 érán keresztül 100 ^C-cn áa 15 Hsa (100 atm) nyomás alatt hidrogéneztük. Ezt követően a katalizátort kiszűrtük, majd a szűrletet 16 literre töményitettük, A maradékhoz hozzáadtunk 4,5 liter metilén-dikloridot, majd az Így nyert oldathoz előbb részietekben öli) g káiium-hidroxid pelletet, ezt követően pedig cseppenként etil-(klőr-formiát)-ot adtunk, miközben a hőmérsékletet mindvégig 30 *C alatt tartottuk. A reakciokeveréket metiién-dikloriádat extraháltuk, majd a szerves oldatokat egyesítettük és bepároltuk. Járadékként világosbarna olaj formájában 527 g etil- (±) ~(3sáE, 4AS, 7a5a) -4-hidroxi-oktahidro-z-izoindoikarboxilátót nyertünk. Tisztaság; 98,5 r (GC),
5,5 g oxaiil-diklorid 500 mi tetrahidrofuránnal készített és -őO ^C-ra hűtött oldatához hozzáadtunk 7,4 g dimetil-ezulfoxidot. n keveréket 15 percen keresztül ksvertsttük, ezt követően -60 'C-on hozzáadtuk 10 g stii-id)- íoaáS, 4.E5, 7aS5) -4-hidroxi-oktahidro-2-izoindolkarboxiiát 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd az igy nyert keverékhez hozzáadtunk 23 g trietil-aminf, A reakΦ**Φ ΦΧ φ
»ΦΦ
ΦΦΦ’
Φ ΦΧΧΦ φφ φ ϊ »* φφφ φ oiokeveréket hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, majd a szuszpenziöt szűrtük. A azüristhez hozzáadtunk 400 ml etil-acetátot, majd az oldatot háromszor 400 mi vízzel mostuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd bepároltuk. Járadékként barna olaj formájában 0,9 g etiÍ-(±)-(3aáo, 7aSn?-4-ozo“Oktahidro“2-izoindoikarböxiiátot nyertünk. ES-JS {-} : 2.1ö RP-HPLC:
egyetlen esess.
mi 1 b tetrahidrofuránoe iltium-fenli-aoetiiid-oldatot
-10 *G~ra hütöttünk, majd 10 pere alatt hozzáadtuk 2,1 g etil- (dd - Oa.se, 7aaB) -á-oxo-oktahidro-z-lzoindoikarboxilát mi tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reskciöksve™ réket 16 érán keresztül szobahőmérsékleten kevertsttük, majd hozzáadtunk 100 mi telített, vizes amménium-kloriő-oldatot. A vizes keveréket etii-acetáttal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot szllikagélen gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként 2:1 térfogatarányú hemán/etiX-scetát eldoszerelegyet alkalmaztunk. Barna olaj formájában 2,2 g etii-íid-í3aáo,áfa,fsad}-4-(fanil-etinil; -4-hídroxl-oktahidro-2-izoindolkarbozilátot izoláltunk. BS-JS (4·): 314 (J+ÜJ .
RB-HPLO; egyetlen csúcs.
Ugyanezzel az eljárással állítottuk elő a kővetkező vegyületeket.
* φ φ φ φφ « φ φ φφφ φ φS Φ φ φφφ φ φ φ φ φ
Λ φ φφφ φ ^tXl-- (±| g (3^S, 4^8, -4-HXdxoxl-4- (m-feoIiX-gtiniX)
-okt'dhidxn-2-X^olndnX.ka.xl
BS-MS (-5-): 328 (h?+l). PP-HPLC; egyetlen csúcs.
WNWMWVWMWMWA (feli-(±)
ΧΚΙΡΦΧΟΧΦΜΜΜΧ
-oktakXdre-2-XznxndgXka.rdnxlXá.t { { φ\ V
Γ> 1 φ.
Μ·· £Q'
3ο, pd(
-ok'ta'hidxo- 2 -i ^olndnlkaxhoxXXafe·
HPLC-MS; egyetlen csúcs, 361 ÍM+Na).
BkiX- (1) - (3al^, 4R8,7a^) -4-hl<feoxi-”4- [ (3-metoxl-fenXÍ] -etXnlXI-ekt.ah'idxo-2-l^gXndeXkxerbnxlXát
SS-MS (-H : 344 (Ph-lí „ HPLC; egyetlen csúcs.
BtXX>
ν.νΑΑΛΛΦΛΛΦιΦΦηοΦνηΧ<(>>Χ>Χ·>>Χ>>>>>>>>>Χ*ΜΦ>Μ<*Χ-φΦ>>ΜΦΜΦΧνΛ.νν
-<sk tahidxo ~ 2 ~ £ ^oi^döXka^baxi Xát et<
tere3aRS, <BS,?aSR) -é-hidroxi-é- (fenXX-ekXnlX·)
Λ·*χ<ί χχ
2$ *
nk pakidme-2 - < $ el adó Xkwfce^X X< fe
Egy négylépéssa eljárásban tisztítás nélkül nyers tero-bu' til- (1)- (ralié, 7aő.A) -^-oxo-oktahldro-S-ljgoindolk^xboxilátot állítottunk elő, amelynek során a kiindulási vegyületként alkalmazott etil-H lesig 7süé( -i-oxo-'-oktsbldro-z-izoindolkarboxiláthől 1) tolsolban, o-toiuolszulfonsav jelenlétében etilénglikollal ketált képeztünk; 2) a kakáit egy lezárt lombikban metanolban 100 *C-on kálium-hidroxiddai reagáitatva. eítávoíítottuk az etil-karbamátot; 3) aoetonfean szobahőmérsékleten 4 H aösavoldattal reagáltatva eltávolitottuk a ketált; ás 4} eset ilén-di klór idban, kálinem karbonét jelenlétében BOC-anhidrld alkalmazásával kialakítottuk a fero-but11-karbamétót»
A tere-hntil' (±5 - (3aáo, 7a5ib -4~oaö~oktahrdro~2-izoind.oikarboxllátot a 3. példa d. lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően alakítottuk át a terc-hutii-(1) - (3aES, 4üé, 7a<éR) -4-hldroxi-i- (fenil-etinil) -okfcahldro-2-izolndolkarboxiláttá, S3-MS W: 342 (M+l) . RP-HáLC;
egyetlen csúcs,
Ugyanezzel az eljárással állítottuk elő a kővetkező vegyületet
•oköahidae -2 - i aexndo.lkar'hoaii.lá't
ES-MS H: 356 (kb-l) , RE-HFEC: egyetlen csúcs.
5, példa ibfetil- (±) - {3a3ég, 4Β8,7aSH)-4-teidTOxi-4- (m-tolií-etinii)-pktahxdyo-2 ~i xolRdolkarboxilát
a) lg terc-butil- (±) - (3ai?S# 7AS, 7sS3) -4-hidroxi—4- (m-tolil~a t inil j -oktahidro-2~i zoindolkarboziiátöt etil-acetátban szobahőmérsékleten 18 órán keresztül körülbelül 1 M sósavoldattal reagáltattunk. Ezt követően a reakcíőkeveréket telített., vizes nátríum-hidrogén-karbonát-oidattal mostuk, majd a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és hepároituk. A maradékot preparativ KPLC-vei tisztítva a (t)-(3a9S, 73S, 7aS.«; -hidroxi-4- (m-tolii-etinll)-oktahidro-izoindolt nyertük.
b) 60 mg (±) - (3aAS, 4£S, 7aS3) -hidroxi-4-(m-tolil-etinil.) -oktahidro-izoindoi, 23 mg metil-(klór-formiát), 250 mg polimer-hordozós Hünig-bázis (iV,iV-diizopropíi-etil-amin) és 5 ml mstilén-dikiorid keverékét 13 érán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően szűrtük, majd a szűrletet bepároltuk. A maradékot preparativ HPLü-vel tisztítva a metil-(i;-Í3akd, 433,7aSAÍ-4-hidrozí~4-(m-tc.1.1 i-etiní 1) -oktahidro-2--izoíndolkarboxilátot izoláltuk.
HPLC-MS: 336 (Meha).
Ugyanezzel az eljárással állítottuk elő a következő vegyületeket.
4* X > * XX X *¥ X X
X X *X -XfcX X *XXX
X **·*
HFLC-dS: 372 ókéba} .
-éktahidto-2 -xxoindc lil j tanon
HPLC-HS: 345 (Mtba) .
(i)-(3aAd,ffd,7nSH}-H-kxdrpmá-4-(vn>tolxl-<tlMl)-nktnhxdro-2xngxndeixi) - (g-pipidiX)
HPLC-M5: 361 (Pb ój , 383 CM-Hd) <
C>WtAX-4F ( (i) - (l^,34Rl-3-bxdrómx-3- {amtgliX-atinlI) eolkloheel.l]-b'-metll-karbama.táe I (±) - (IMS, 3^m -3pKi^o»i-3- <y talil^inil) -clklnhwlJ,} ->-ytxl-kxidg4^dt
1,35 g (10,8 mmol) 3-(metiX-amino)-oikiohex~£-énon (CAS 55998-74-3} ea 4,3 isi (32,4 mmol) trietli-amin £0 ml metilén-dikioriödai készített és 0 *Ü-ra hütött oldatához 15 perc alatt hozzáadtunk 2,5 sd (32,4 mmol) metil-(klór-tormiát)Ot« A reakciokeveréket 45 percen keresztül kerestettük, ezt követően sieghigitottck metilén-dikloriddal, majd az oldatot 10 tömee/térfogatá-os vizéé citromsavoldattai háromszor mostuk. A szerver fázist vákuumban betöményitettnk, majd a maradékot 20 ml 1:1 térfogatarányú viz/metanol χχ X» xxsx * X * XX X· »+♦ XX χ χ x χ· χ χ χ XXX XX Χχφ χ eldoszerelegyben 15 percen keresztül 3,0 g (21,6 svzel) kálium- karbonáttal reagáltattuk, A reakciokeveréket vákuumban betdményitettuk, a maradékot pedig megosztottuk viz és metilén-diklorid között. A szerves fázist vákuumban betöményitettük, majd a maradékként kanéit keveréket 100 g sziliksgéien kromatögrafáltuk, amelynek serén eluensként 1:1 térfogatsrányű hezán/etíi-scetst oldőszereiegyst alkalmaztunk. Halványsárga olaj formájában Ometil-H-metil-H- (3-ozo-cikiohen-l-en.iÍ)-ksrbsmátot Izoláltunk. H-HMR
(400 MHz, COüi3) 5 (ppm): 5,60 (s, IH), 3,79 (a. 33) , 3 ,20
(a. 3H), 2,32 (t. 3 - 6,5 Hz, 2H), 2,39 (t, 3 - 6,5 Hz,
z.H) , 2,00 (kvint.. 3 ::: 0,5 Hz, 23) .
412 mg (2,2 mmol) O-metil-.M-metlI-.H- (3-ozo-cikiohex-l - en—
il.) - karbamát. 20 ml metanollel. készített oldatát 30 mg 10
tömegz-os palládium/szen katalizátor jelenlétében 1 bar nyomás alatt hidrogéneztük. Szűrés után a nyers terméket 30 g sziliksgéien kromatögrafáltuk, amelynek során eiuensként 1:1 térfogatsrányű. hezán/etI.I-scetát oidészsreisgyet alkalmaztunk. Színtelen olaj formájában
-(3-ozo-cikiehezil)-karbamátot izoláltunk. '“H-HMA (400 3Hz, Cuüiy) á (ppm): 4,23 (széles, IH), 3,09 (s, 3.H), 2,83 (széles Sj 3H), 2,57-2,34 (m, 3H), 2,21 (td, a ™ 14 Hz, 3 « ű Hz, IH) , 2,05 (m, IH) , 1,91 (m, IH) , 1,80 (gd, 3 12,5 Hz, 0' - 3,5 Hz, 13), 1,6 ím, 13),
Az O-metii-M-metii-H· (3-oxe-oikÍohenii)-karbamátot az 1. példában ismertetetteknek megfeleiden iitlum-m-tolil-aoetiliddel reagáltattuk. A nyers terméket sziükagélen kre* s *** > s x·.
matografáltuk, amelynek során eiuensként 4:1 -» 1:1 térfoga te rényű hexán/etil-acetát oldészargradienst «alkalmaztunk. Bldször az O-metiX-b- ((1)- (1S8, 338} -3~bidroxi-3- (o-tolil-etlnll) -oiklohevil] ~b-metii~ksrbamát eluálédett, amit 24 á-os kitermeléssel izoláltunk. VRK: 50 - 0,S2 (szilikagél, 1:1 tértogatarányú hexán/etii-aeetát). HPLCMS: 324,2 (M+Hap. Ezt követően einálódott az O-met.iJ.~b~ - ((i) - (XRS, 3OK; -3~hiaroxl-3- (m-tolil-etiniX) -oiklohexil) ~
-b~metil-karbamát, amit 50 %-os kitermeléssel izoláltunk. VRK: Rf - 0,49 (szilikagél, 1:1 térfogatarányű hexán/etil-acetát). BPLC-KS: 324,2 [Mibap.
Ugyanezzel az eljárással állítottuk elő a következő vegyületeket .
W«í«WxXXs\\\X· példa
3RH) ~3-Mldruxl-3*
HPLC-MS; 444,2 (diba)'
Ó-BtiX-lF- ((i) g (XRd, 3Rd) -3-hxdTOxl~3- (m-tplli-ptlall) -oXklohexlX) -3?- (4-TOt©xX~fee»zXIl -karbaaát
HPLC-8S; 444,2 (M*Kap.
Őr. példa <>MétXX-^{ UkW 301 ~3-hXdroKiy3- [ (3-Mefcopx-féaii) ~<«Ο ? <£·
8ό8«ύ
ΛχχχχχχχΦχχχχχ^ΧΦΦΦΦϊΧΧΦΧΦΦΧ· íehC-Hú; 3b, fMéSa í 'tói .· V f ·:.
\ .' A x\ <5. >
>»WwWwwAwímwwiw*w*
ΦΧφφ φ,Χ φ * ' Φ Φ φ* *ΦΦ Φφ φ φ * Φ Φ Φ Φ φφ* ψφ ΦΧΦ φ *φφφ
μκκκΦχμΦκκκΦ^χχχχχχχΦχχχφμμχχΦ
-MS:
ÍMSbSí
mw«mw«^mwmww*MWK
XxXXX\X\\XXXXXXS\XXX\\S\\\WAWAVAWAWAW.VAAXXXX\\\\xXx<
~MS: 340,2 (H-;-ha)'
-pXAXOApmili •XX~»5 *
❖ # S * >
« .«
BFXXTx*'K8·$ 3'4ö<4
G-MotlX af v & £ XX X Xí3 £KX,L ,.
Η^χΑλ ’’'·£*t $> ·*\ ·ρ f' X > f'> ·Λ< ,:¾ ·$“ S< '·!·' & ·*^ t ? /> X <S> V ά ·>ν Z t·· N <·
\. sej... ·.· ·..·'\A \κ <Λ „v \X; ,·. S' tá λλΧν í\.<AA .· y <v ,^\ A <·* „ ··> Λ / Λ <‘ l«r«A \ siV. w.e< X £ X S <$ >' X V kiX & .>
,w.>w.vw<ixk^^ <±> - (X.R8,3AH) -M- [S-fexdwxí-S- -exklohexil 1 ~ ,'-\ >
vadás
1.»· \ .· ,'. 4. V.
«fciX·
Sn. példa
KD - (iRd,agg)
-«ikl χ
«' * » **'* X * x X X X í»SX $« ««<. χ
3-hldrori -3 - (^~koXXX -^.Aini X) l~fe.
ίΟΤ.Λ'^^’Χί * 7 ÍJ^4*^ Siyj
Q-KU-ff·, ( (±) - (XRd, · 'oiklohexi1]
k.4.1- V ti OCx Cs s-’Ό χ χ ',— * »χ· v.‘ t? ’w Λ. \i í \.·»
- 3-[(3-£ioor-£<anll) 'hidroxi'
OikXdtetóX) -ksrbsmát
HPLC-MS: 328,2 (M+Na) { (±) - £Xj3S, 3.ÓK -3- ((3-fXuor-foniX) -etia.il) ~3-hidroxi í\ Ú -χ. .χχ .XÍ X. ~ χ-Χ. .A χχχ «X- « ú -> 1 <· <“<
\.·· J. v <?x u ei ζ> p v i i ύ- χ χΐ χ, Jx x J v .
O-kkiluM- { (±) - <X&&> 3KS) -3- ((S-MfcossKienil) -etiail) -3-hídroxi”
340,2 (MhNa).
(XRS, 3JW (3- [ <3~FXuor~£«mil) -efcinil] -3-hidroxi' *
***» φφ' » * χ **» xy * φ X *φφ φφ φ* §
φφ X φφχίί
-eikXoheatll }
a-Ha) * γ ν·\ γ· .·-> .. ϊ$.| > Ej ·Ί Γ»
ÍM+Ha) (1) - (10¾ 300) -^-{S-hidroxxgS- ((3-m^toxá-fenáX) -etXuxl)-cxkXohexiX> -ecetamid
288 .· ΚΛ λ} .. ' (1) - (100^ 300) -^-(3-Sidro^'l-3- [ (3-mt<3xá-£enáX) -etXnxX] 7 ft d. k.' o ,
O“texO“Butá.l-f?-( (±> - (X0d,3JRS) -3-hádroxá-3- [ (3-^mtpxá-feRáX) etXnáX} -ciklohexil} -karlxwét ,-N
Re / M4*' * * ft A $“ ft « * «* A ♦ ft* ftft * « , ft A ft ft ft «XX $$ *$ft ft fttftftft
O fe«»«-ButXX-Í?~ < (X) - (XBd, 388) -3-hXdr«xi«~3
(±) - (1RS, 3RS) ~3~M<feexx~3~ (m-boliX-efeinil) 'karbamát
HPLC-MS; 352,2 (M*N«)
Otarc-BafcXXWAVAVAV.
·*' ·' KA t ΧΪ '. \ .<. f .?. ih+nó; ,
0”fc&3?c~Sufcil~a?~{ <£) - <XASf 3H8) -3- [ <3-£Xwr»hldgaxi~ciklah«xXl)-karbemát
KOT Γ«Μλ ' 9^9 a : * *. .>.,'w :· .·.{·.·? «. y? v í .·:. \ i. A > <\ \A /
X} -efcxniX] -3(M
-BufeXX-B^< (±|- (1.83,338) -3- [ (3;
-hXdTOxX-cikXtÍhexiX } ·
-MS: 355,2
XniX] -3€MfetXX-N-{ <±> - (XKS. 388) ~3~ ((3~£Xw»r~£enXX) -atinXX] -3«φφφ
-hidroxl-ciklghexii) -ks.rbeméfc HPLOMS: 314,2 (M+ba).
CMfetiX-AW (±) - (lAAt3«) -3- [ {3~£Xuor~£«miX) -efcinXlj-3HPLC-MS; 314,2 (M-kNa) .
O-RtllpM- [ (±) - 3- (£enil-etini.i) -exklohax-2 -enl.lj -karbamát és
O-etil~H- | (1) -3- (£enil-etinil) -ciklohex~3-enii] -ka.rbwáfe
100 mg (0,35 mmol) O-etíl-N-[3-(fenii-etínil)-3-hidrcxi-ciklohexil 1 -karbamát (2. diaaztereomer keverék) 15 ml tcluollal készített oldatához hozzáadtunk lö mg p-to.luoiszulfonsavat. A reakcíókeveréket 6 órán keresztül 120 #C-on kevertettük, ezt követően lehűtötték, majd hozzáadtunk 50 mi etil-acetátot. Az oldatot kevés nátriam-hidrogén-karbonátot tartalmazó vízzel, majd telített, vizes nátrinm-klorid-oldattal mostuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményitottük. A. maradékot osziopkromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során elnensként 3:1 térfogatarányú petroiéter/etil-aeetát oidöszerelegyet alkalmaztunk. Az oszlopról először 23 %-os kitermeléssel az O-etil-b-[(i)-3~(£e~ níl-etinil)-oiklohex-2-enilj-karhamátot, majd 48 %-os kitermeléssel az O-etii-b·- [ (±) -3- (fenil-etinii) ~ciklohex-3-en.il] -karbamátot izoláltok.
1. rácomét: 'lH-bMR (400 MHz) § (ppm); 7,41 (m, 2H) / 7,30 ***
Φ ΦΦΧΦ »* Φ (m, 3Η); 6,0« (s, IH); 4,63 (széles s, IH) ? 4,35 (széles s,
IH) ; 4,10 (q, 2H;; 2,20 (e. 2H;; 1, 90 (m, IH) ; 1 ,'70, (m, 2H) ;
1,50 ím, IH) ; 1,23 (t, 3H) .
2. racérnát; (400 MHz) δ (pprn): 7,4ö (m. 2H) ; 7,30
ím, 3H); 6,19 (s, IH); 4,62 (széles Sy IH) ; 4,10 íq, 2H) ; 3, 92
(széles s, IH); 2,61 <d, IH) < ·> ·;· 0 ? λ. v (széles s, 2h; < 0 ? <*· A 12, 1,85,
1,59 (3m, 3H); 1,23 (t, 3H) .
((±) -3- (fettil-efexnll) -ciklohex-3-ettlI]
-karbasaát mg <0,082 mmol) 0-eti.l-g-í(±)-3-(fenil-etinil)-ciklohex-3-ení 1 ] -karbamátot feloldottunk. 2 ml N-dímetíl-íormamid ás 1 ml tetrahidrofurán elegyében. Az oldathoz argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 8 mg (0,165 mmol) 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-őiszperziót, majd a keveréket 90 percen keresztül szobahőmérsékleten keverhettük. Ezt követően a keveréket 0 4C-ra kötöttük, majd cseppenként hozzáadtuk 16 μ.1 metil-jodid 0,5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciőkeverékét egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően ismét 0 öC~.ra hütöttük, jeget adtunk hozzá, majd a vizes keveréket etii-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 4:1 térf'ogatarányú petroiéter,zetil-acetát oidószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 43 %-os kitermeléssel izoláltuk a cimvegyületet, (40Ö MHz) § (ppm): 7,40 (m, 2Η) ; 7,30 (m, 383; 6,13 (s, IH) í 4,22 (széles m, IH); 4,15 (q, 2H} ; 2,8 (széles s,
303; 2,35 (széles s, 4b}; 1,80-1,00 (m, 1.3} ; 1,15 (t, 3H), (±) - (4aH^, 5Kg, Ba.S8)pS”(f^tli^t!feÁpil}z“5pMdxes£i-ekbaMdxp~' -I-kinpiinkaz:boxiláfe
a) 1,50 g (6,17 mmol) (1) - (4sAS, 3a33) -oktahidro-kinolin-5-en—szálát, 5 ml toluol és 5 ml víz keverékéhez szilére kálium- karbonétot adtunk. A keveréket néhány percen keresztül keverhettük, majd hozzáadtunk 0,71 ed. (7,4 rímel} etil-(klör-formiát)-et. A reakciókeveréket ezt követően 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverhettük, majd s szerves fázist elkülönítettük, a vizes réteget pedig háromszor 10 ml metilén-őlkioriddai extraháltuk, A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban fcetóményÍtéltük, Járadékként 28 %-os kitermeléssel 1,22 g etil-(1)-(4sAS, BaSA)-5-oxo-oktahidro-l-kinolinkarbozilálot nyertünk, (400 Jhz, COC1<) δ (ppm}; 1,28 (t, 3H), 1,40-1,70 (m, 3H), 1,72-1,00 (m, la}, 2,0-2,20 (m, 3b), 2,30-2,48 (m., 3H) , 2,55 -lö, la}, 3,32 ítd, In), 3,50 (m, 20}, 4,12 (u, 20} .
b) 0, 372 g (1,65 mmol) etil-(1) - (4a.RS, saah)-5-oxo-oktahzörn-X-klnolinkarbozllét 15 ml tetrahidrofuránnal készített és -50 V-ra hűtött oldatához hozzáadtunk 3,30 ml (3,30 mmol} l,0 A tetrahldrofuránns iitinm-fenil-acetilid-oldstot, A ***’>
reakoiókeveréket 1,5 órán keresztül -50 ac-on kevertettük, ezt követően szobahőmérsékletre melegítettük, majd meghígítottuk 100 ml dietil-éterrel, Az oldatot kétszer 10 mi telített, vizes nátrlum-hidrogén-karbonát-oldattal. és 10 mi vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban betöményítettük. A maradékként kapott 0,860 g nyers terméket sziiikagélen kromatográfáivá tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:3 térfogatárányú etil-aoetát/hexán oldőszerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,144 g mennyiségben (26,7 %-os kitermeléssel) izoláltuk az etil-(±) - (4aRS, 5RS, 8aSR)-5-(fenil—stinii)-S-hidroxi-oktahidro-l-kínolinkarfooxiiátot.
Ugyanezzel az eljárással állítottuk elő a következő vegyüre ts (±) - { (4aRg, 8&8R) ~5~ Π3-Κ1όχ~£«ηί1) -etinilj -5-hidroxi-okt.akidre-1 -kínolil) - (2-f uril) -metánon
R-NMR (500 MHz, DMSO-dg ) δ (ppm) : /, 8 4 (s, ih; , 7,45 Cm,
OH; , 0,95 :d, ÍR), 6, 63 Cd, ÍH), 5,51 (a, ÍR), 4,03 (m, ÍR) ,
3,94 Cm, 1K) , 3,32 (m. , IRC, 2,06 (m, 1H), 2,04 (m, ÍR), 1,9<
Cm, ÍR) , 1,94 Cm, ÍR ), 1,85 Cm, ÍR), 1,74 Cm, 2H) , 1,71 Cm,
1H), 1,60 (m, ÍH) , 1,50 (m, ÍH), 1,41 (m, ÍR).
,< Α
\.· '· φφφ φ·» X * ΦΦ ΦΦ Φ Φ
ΦΦΦ Φ » ΦΦΦ' X» ΦΦΦ Φί
ΦΦΦ»
X*
ΦΦΦΧ
-mkt<Hxdrm™X-k.XeeXXX} ~ <2-fwiX> ««etam 'S'H-MMR (500 MHz, DMSű-zu) 5 (ppm): 7,33 Cs, 16}, 7,43 Cm,
46) , 6, 05 Cd, IH), 5, 62 Cm, XH), 5,77 is, IH), 3, 69 Cm, 16} ,
3,50 (m, XH}, 3,31 Cm, 16} , 2,12 (m, IH), 2,06 Cm, XH) , 1, 37
im. IH) , 1,68 Cm, IH), 1,63 Cm, XH), 1,77 (m, 16} , 1,66 (a,
XH) , 1,50 Cm, 2H), 1,46 Cm, XH), 1,22 Cm, Ifí),
tem«-WdXX- <£> ~ MaRS, W,8<BM) ™S~ ({3-kXw-fenxX> -etlniXl -5^ΜΜΜΛΜΧφ<Χ>νΧ>>>νφν5ΜΜ£ΜΜΜ>ΜΧφΦφΧ\^ΦΧχχχ^^%%Μ>%ν>νΑηΛΜν*Χ'*ΦίΧΝ«ν*>·>>Χ·Ν>Ν>Μ>Ν>ίφίφ(<(<ΦΧ<ΦΧνφΧφΦ^
-kXdewi-öktahXdmo-X-kXneXXnkarbo^XXát
:'H-HMR C500 MRz, OHSO-dg) 6 (ppm): 7,42 Cd, J «= 1,1 Hz,
IH) , 7,32 Cm, 36}, 3, 56 Cm, IH) , 3,4 6 Cm, 16), 3,10 Cm, XH),
2,03 Cm, 3H), 1,30 Cm, XH), 1,8-1,6 Cm, 76), 1,46 Cs, 66},
1,38 Cm, XH) .
“«skfc&Mdro'
LC-MS, Mól 403,1,
S-hidremi-oktéhldTOyX-kxngXXll
LC-MS, Mól - 416,2.
HtXX
il > -wfclai. X ] - 5 -hldteoxiΦΧφφ ΦΦ φφφ *
ΦΧ« χ* X « χ*
ΦΦ φφ
1,54 ml (10,8 mmol) (trimetil-szilil) -acetilén. 10 ml tétrahidréfuránnal készített és 0 °C™ra hűtött oldatához hozzáadtunk 6,75 ml (10,8 mmol) 1,6 d hexánon n-butil-litiom™ “'öldstot, A reakoiökaverékef 45 peroan keresztül 0 °C-on, majd 20 érán át szobahőmérsékleten kevertettdk. Ezt követően a reakeiókeveréket megkigitoétuk 150 ml dietil-éterrel, az oldatot kétszer 10 mi telített, vizes nátríum-hidrogén-karbonát-oidattai mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban bekeményítettük. A maradékként kapott 2,0 g nyers terméket szilikagéien kromatografáiva tisztítottuk, amelynek sorén eiuensként herén
--> 40:60 térfogatarányú etii-acetát/hsxán oldöszergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként 84 %-os kitermeléssel 1,48 g etil-ii) - <4s.«S,SAS, SaSE)-S-hidroxi-O-g itrimetll-eziiii) -etinil}-ektahidro-i-kineiinkarboxiiátot izoláltunk. ÁH-dME (400 MHz, COCXy) 8 (ppm); 0,1 is - átfedd, OH) , 1,05 it, 3H), 1,10-1,30 ;m, 2H) , 1,30-1,50 im, 6ü) ,
1.50- 1,85 (m, 4H) , 2,80-3,0 im, IH) , 3,25-3,50 (m, IH),
3.50- 3,65 (m, Id), 3,95 im, 2H), A további kromatográfiás frakciók a etil-(1) -i 4aES,SES,8aSE)-5~hiöroxi~S~[(trióétil-szilli)-etinil]-oktahidro-l-kinolinkarboriiát és az etil- (i) - i4a.HS, 5SE, SaSR) -S-hidroxi-5- [ (trimetil-sziiii) -etinil]-ektahidro-l-kinolinkarboxilát változó arányé keverékeit tartalmazták.
φφφχ ' φ Φ Φ X Φ Φ φχφ φφ χ χ φ φ φ φ' *
ΦΦΦ ΧΦ ΦΦΦ φ·
0,272 g (0,84 mmol) körülbelül 5:1 arányú etil- (1)- C4aA3, SAS, Ss66) '5-hÍdroxx~ 5- [ (trimetxl-szilil) -otinil.1 -oktahiűro-l-kinollnkarboxiiát / etil- (r) - (4ζΑ6, 5SA, 3aSx) -5-hidroxi-5-[Ctrimeiii-azilil)-etinil)-oktahídro-i.-kinoixnkarborilát keverék, 0,161 g (0,84 mmol) l-brém-3-kxérbenzol, 0,016 g (0,083 mmol) ráz(X)-jodid, 0,02 g (0,074 mmol) trifenil-foszfin, 0,0X27 g (0,92 mmol) kálium-karbonét, 10 mg 10 tbmegt-os palládium/szén katalizátor, 2 mi 1,2-dimetoxi-etán és 1 ml viz keverékét argonatmoszféra alatt 24 érán keresztül 00 öC-on melegítettük, őzt követéen a reakoiókeverékat szebahómérsékxetra hűtöttük, Celite'' rétegen szűrtük, dletil-éterrel mostuk, majd vákuumban betöményitettűk. A maradékként kapott 0,181 g nyers olajt szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eíuensként hexán -a 30:70 térfogatarányü etil-aeetát/hexán oldöszergradienst alkalmaztunk, A kívánt vegyületeket. tartalmazó frakciókat egyesítettük és vákuumban betöményltettük, Ennek eredményeként első termékként 46 %-os kitermeléssel 140 mg etxl-(i}-{4aAS,oA5,»sSA}~S-H3-klör-fsnii} -etinil]-S-hldroxi-oktahidro-l-kinolinkarboxílátót izoláltunk, (400 MHz, CDCÍ3} a (ppm): 1,28 (t, 3h), 1,20-1,50 Cm, 2«), 1,50-2,00 Cm, 7«), 2,0-2,20 Cm, 3H), 3,09 (m, In), 3,55 (tm, In), 3,80 (m, IH), 4,15 (g, 2H), 7,24-7,40 (m, 4K), básodlk termékként 10 %-os kitermeléssel 30 mg etil-(1)-(4axS,56«,8a6A)-5 - ( (3-klór-feni!)-etinil]-5-hidrexx-ektahidro-1-klnoiinkarboxiiátót izoláltunk, e)bbR (400 MHz, CÖC.Í3) 5 (ppm) : 1,29 (t, 3H) , 1,41-1,58 (m.
χ» * X *
Χ.*Χ ΦΦ
Φ X X
X Φ <· X »
29} , 1,58-2,00 Cm, 89), 2,08-2,18 Cm, 29) , 3,15 (m, 19} ,
3, 61 (zg 19), .3,7 0 Cm, 19), 4,10 (m, 29) , 7,15 '7,30 {m,
9; ,
Ugyanezzel « eljárással állítottuk elő a következő vegyületeket.
10a, példa
-égbldtéaigSy (^ytsplll-mfciaxl) -eatehlöre-l-klamllaáevbamllét 1H-NMR (400 99z, ÜDCyy B Cppm); 1,25 (t, 35), 1,39-1,56 (m, 29), 1,56-1,98 Cm, 39), 1,53-2,23 (m, 29;, 2,35 (a, 35),
3,15 (m, 19), 3,55-3,59 {m, 29), 4,04-4,20 Cm, 2H), 7,10 Cm,
19) 7,15-7,25 (m, 39},
BfexX- (±) - (4aHE,SW,BaO -5-Mdaoa:l-5- (amlgmUl-afcxnlll -ektakldrö-X-kia^lxákéxba^xlát
Χ9-988 (400 H9Z, CDClg) § Cppm) : 1,25 (t, 35} 1,30-1,50
Cm, 29), 1,56-2,20 (m, 89}, 2,20-2,44 (m. 39), 2, 85 -3,18 (m,
19) , 3,54-3,53 (m, 19), 3,69-3,84 Cm, 19} , 4,07-4, 19 Cm, 29),
7,05-7,27 Cm, 49).
11, példa
0-MétxX-(±)-^txX-^I(20,3ÉA)-3-MdroaX-3-.(m-feeXxl-atxalll-kaabeaét „ég tál- (X) -16-ePxl -.9- [ (139, 3&g> -3-kXdrexi-3y (xmkélxlyefexaiX) X ' * ί * sss ,Λ .4 ... * φ > χ * * < 9 -,χ ,·.· kő .>- <. * <.
m ¢. * * < ♦ * #· >>%>< X χ· <<· ς· >
~ ggMepan tj 1 j -ka.rb.mát
a) 800 mg (7,13 mmol) 3-msfoxl-cikXop®nt”2-ano?x 30 ml (60 mmol) 2,0 M tetrahidrofuránoa etiX-amin-oldattal készített oldatához hozzáadtunk 200 gl ecetsavat. A reakcíőkeveréket 2 őrán kérésztől 70 cC~on kevertettük, majd vákuumban be™ töményttettük. A maradékot aoatonnal szilikagélen szúrtok. Az Így nyert szilárd anyagot matiién-diklorid/dietii-éter oldőszstelegyfod.1 kristályosítottuk, amelynek eredményeként teher kristályok formájában 3™(atii-emino)-ciklopeot-z-en™ ont nyertünk. Olvadáspont: 136-136,5 *C.
b) 500 mg (á mmol) 3™(etil-amino)-ciklopent™2™enen 4 ml tét™ rahidrof urén és 1 ml b, b-diasetil-formamid elegyével készitett oldatához hozzáadtunk 12 mg nátrium-hidridet. A reakciőkeveréket 20 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 613 μΐ (8 eszel) metil-(klór-for™ miát)-ot. A reekoidkeveréket 15 percen keresztül kevertettűk, ezt követően telített, vizes ammóninm-klorid-oidet hozzáadásával leállítottuk a reakciót, majd a keveréket vákuumban betöményitettük. A maradékot megosztottuk telített , vizes nátrium-klorid-oldst és metilén-díklorid között, majd a szerves extraktomot 30 g szilikagélen kromatograféltük, amelynek során eiuensként 35:3 térfogatarányü metilén-őiklorid/metenoi oidbszerelegyet alkalmaztunk. Az igy kapott terméket metiién-dikioriö/dietii-éter oldószer™ elegyböl kristályosítva G-metii-dAetll-b™ (3-oxo- ciklopent™l-enil;-karbemátot izoláltunk. Olvadáspont: 63-68,3 *C„
c) áüö mg (2,13 mmol) ö-metil-b-etii-b™ (3™oxo~uiklöpent™l™en~ il)-karbamátot 80 mg 10 tömeg%-es pailádium/szén katalizátor jelenlétében metanolban hidrogéneztünk, amelynek eredményeként sárgás olaj formájában az 0-metil-·±)~b~etil~b~ - [ (E, S) ~3-oxo-cikl.opent.il) -karbamátot nyertük,
Az 0-metil- (±) -ö-etii-.k- [ (R, S) ~3-oxo~ciklopentil) - karbarnátok az 1, példában ismertetetteknek megfelelően litium-m-tolíi-acetiliddel reagáltattuk, A nyers terméket szilikagéien kromatografáltuk, amelynek során előőrsként 5:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldészerelegyet alkalmaztunk. Először halványsárga olaj formájában az O-metil-íi)-N-etil-N- ( (ISA, 3RS) -3-hidroxi-3- (m~tol.il-étin 11} -cikiopentiij-karbamátot izoláltuk. VEK; Rf - 0,48 (szilikagél,
1:1 térfogatarányű hexán/etil-acetát}. HELC-MS: 324,2 (baba)'. Ezt követően eiuáiódott az ugyancsak halványsárga olaj formájában izolált 0-metii-í±)-ö-etii-b-( í 1S.K, 3S.R)--3-hidroxi-3-(m-tolii-etinil)-oikiopentilj-karbamát. VEK: Es ™ 0,39 (szilikagél, 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát). HPLC-MS: 324,2 (btha)b

Claims (10)

  1. SζAΒ AD ALHl IGBS Ϊ FON TOK
    1. Egy (!) általános képletű vegyület
    ....... amelynek képletében m értéke 0 vagy 1;
    n értéke 0 vegy 1; és
    A jelentése hidroxicsoport,
    X jelentése hidrogénatom, és
    Y jelentése hidrogénatom; vagy
    A X-szel vagy Y-nal egy egyes kötést képez;
    Ro jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos aikoxicsoport, trifluor-metil-csoport, halogénatom, ciano-, nitrocsoport, -COORj. ál talános képletű csoport, amelyben
    Rg jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy -CORs általános képletű csoport, amelyben
    Ro jelentése hidrogénatom vagy I~4 szénatomos alkilcsoport; és
    R jelentése -COR3, -COORs, “CONR4R5 vagy -5O?Eg általános képletű csoport, ahol
    R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szén47 * ΦΦΦ» ΦΦ»« »Φ * *
    ΦΦ Φ « * Φ Φ » * * φ φφ» φφφ * φ * * ♦ * * Φ * ♦ ΦΦΚΦ * φ φ * * φφ φ» «φ φ» φ φ * atomos cikloalkilcsoport vagy adott esetben szubsztítuáit fenil-, 2-piridii- vagy 2-tieníicsöpört,
    Rá és R$ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos· aíkilcsoport, és
    Ry jelentése 1-4 szénatomos aíkilcsoport, 3-7' szónát omos cikloalkilcsoport vagy adott esetben szubsztítuáit feniicsoport;
    R' jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos aíkilcsoport, és
    R” jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos aíkilcsoport, vagy
    R’ és R” együtt egy “CHy-(CRy)p~ általános képletü csoportot képez, ahol p értéke 0, 1 vagy 2, amely esetben n és m egyikének az értéke ö—tél eltérő?
    azzal a megkötéssel, hogy Ry jelentése hidrogénatomtól, trifluor-mefcil- vagy metoxicsopcrttól eltérő, ha m értéke 1, n értéke 0, A jelentése hídroxicsoport, X és ¥ mindegyikének jelentése hidrogénatom, R jelentése etoxí-karbonil-csoport, valamint R’ és R” együtt egy -<€H2)2~ képletü csoportot képez — szabad bázis vagy savaddiciós só formájában, gyógyszerészeti célú felhasználásra.
  2. 2. Egy, az alábbiak közül választott vegyüiet, szabad formában vagy savaddiciós sóként:
    1: rn.et.il~ (-) - (3-aR, 4S, 7eR) -4-hidroxí-4- (m-toli.l~eti.nil) -o ktahid.ro-1 - indol karboxi lát.
    X Φ * » « * X* V * * ·φ * φ * φ * φ» .«.φφ X la: etil- (-)-( 3a/?, 4S, 7aí?) -4-nidroxi-4- (m-toliI-etÍrd 1) oktahidro-1-indolkardonIlát
    1b: 3ai?, 4S, 7a/?} - (2-furi1) - H-hidroxi-i- (m-tolí 1 ~eti.nl 1) -oktahidro-l-índoíil) -metánon.
    le; etil-(±)-í 3a/?S, 4S.R, 7add) -4 -hidroxí-4- [ ( 3-klór-feni1) -étiη í 1; - o k t. a n i d r o - i - i nd o i ka r b o z ízét
    Id: etil- (±? - (3adS,add;-4~ [ (3-.f inor-feni i) -etinil]-4h i .dr ο x i - o k t a h id r o -1- ί n de 1 ka r bo x i 1 á. t le: (Sj - O-tetrahidrofnrani I) - (3aR.S, 4SR, 7aR.S) -4-hidroxi-4(fen í 1 - - e t i n 1 i) - o k t a h i d r o -1 -1 n d ο 1 ka r fc ο χ ϊ 1 á t
    If(x) - (3-tetrahidrofuranÍl) - (3adSf 4 SE, 7aSS; -4-hídroxí~4~ (f en 11 ~e t in 11.) -ok t ab i dr ο -1 - í ndő l ka rb exí Iá t lg: (Sj - {.3-tetrahídroforanil) - (3aES, 4 SE, 7aES) -i-hídrozí-4- ( (
    -kldr-íeníi) -etinil] -oktahidro-1-indolkartoxilát lh: etil- (1) -(3aES,4S.R, ?a.ES) -4-hidroxi-4- Um-toiil-etinil) - o k t a h i d r ο -1 - i nd ο 1 k a r b οχ ί I á t li: etil-í±;-f3aES,4Sd,7aES)-4- [(4-finor-fenil)-etinilj-4h i d r ο x i-oktahid r ο-1-ίndo1karfoοxi1a t
    1 j : (±) - ( 3aES, 4 SE, 7a.RS) ~4- ( (3-klór--fenil) -etinil ] -4-hidroxi-(metil-sonifonil5-oktshidro-indci
    2 : etil- (±) - <3a./?S, 7aSS) -4- (fenil-etini1} -2, 3,3a, 6,7,7ahe x a h i d r ο -1 - i n d ο 1 k a r h ox 11 á t és etil-(±)-(ESI-4-(fenii-etinili-2,3,5,6,7,7a~hexahidro~l— indolkarboxilát
    2a (±) - (3RS, 7aES) -2,2,2-trífloor-í- (4- (fenil-etinil) -2,3,· 3 a ,6,7, a-hexahidro-1-indol il] ~e tanon.
    ** * * ♦♦
    2b: etil- (±) - (RS) -4- (.e-töiil-et inil) -2,3, 5, 6,7,7a~hsxahidro~l inbólka rfooxilát
    2o: ebtii - kb) - (305, 7anS; ~4~ (m-tolói-étinél} ~2,3, 3e, 6, 7, 7a~
    -hexahidro-l-indol karboxiiát
    23: etil-(1)-(305,7a05}-4-((4-klór-£enii}-etinil1 2,3, 3a, 6,7,ia-hexahidro-l-índelkarborilát
    2e: etil-(±}-(305,7aR5)-4-((2-fluor-fenil)-étin11j2,3, 3a, 6,7,7a~hexahidro~i-indolkarboxliát
    2f: etil-(is ~ (335, 7 a RS) -4--( (3-fluor - fenil) -e tinói ] 2,3,3a,6,7,7a-hexshidro-1-indolkarboxliát
    2q: etil-(i)-(RS)-4-((3-fiuor-fenii)-etínil]-2,3,5,6,7,7a-he xah1dro-1-ind ο1karbo x11á t
    2h: etil-(b)-(3SS,7aRS)-4-[(3-metoxl-fenii}-etínil]2,3, 3a, 6,7,7s~he.xahidro~l~índolkarboxí iát
    21: etil- (1) - (.05)-4- [ (3-metoxi-fenil) -etínil) -2, 3,5,6, 7,7a- b e x ab 1 d r ο -1 - ϊ n d ο 1 ka r bo x 11 á t
  3. 3; etil-(1)-(3a05,405,7eSR)-4-(fenii~etinil)~4-bidroxlo k t a h 1 d r o - 2 - i z o 1 n do 1. k a r b ο x i 1 é t
    3a: etil-(i)-(3aRS,405,7aS0)-l-b.iároxi-4-(m-tolil-etínii)- o k t a b I d r o - 2 - i z o 1 n do 1 k a r b ο χ. 11 á t
    3b: etil-(±)-(oaRS,405,7sSR)-i-hidroxi-4-(p-tolil-etíni1}- o k t a b 1 d r o - 2 -1 z o i n d o i. k a r b o x i 1 á t.
    3e: etil-(1)-(3a05,405,7aSR}-4-((3-ciano-fen11)-etínilI-4h i dr ο x 1 - o k t e. h i d r o - 2 - i ζ ο 1 n d ο 1 k a r b ο z 1 i. á t
    3d: etil- (±) - (ÜsRS, 48.$., 7aSR) -4-hídroxi-i- [ (3-metoxi~fen.il} - e 11 n i 1 j - o kt a b 1 dr o - 2 - i z o i n do 1 k a r to ox 1 í á t
    3e: etil-(i)-(3aR5,4RS,7aSR)-4-((3-fluor-feníl)-etínil]-450 >*·»·^ ♦ * ♦ *»* * ♦ * ♦ * ·*-·♦ * hi d rox i -oktehi d ro-2 -izeindől karboxil át
  4. 4 : tero-butil- (i)· - (3 a 55, 435, 7 a 53} -4-hidroxi-4 ~ (feni l~etinii}-oktahidro2-izoindciksrboxiiát
    4 a: te re-bút ii~ ( ±) - (3a.E5, 455, 7«S») - 4-hidroxi - 4 ~ hotel 11 -éti ni 1)--oktahidro-2-.izoindolkarhoxilét
  5. 5: metil·-{+)~ (3aR5,4.35,7aS8j-4-hidroxi-4-(m-toiil-exinil)-oktahiáro~2~izoiüdolkarboxilát.
    5a: (±·-(3a3S,455,7a53}-<2-fari!}-[4-hidroxi-4-(nt ο 1 i 1 - e t i n i 1) ·· o k t a h i d r o - 2 - i. z o í ndo l· i 1 ] -ne t a n o n
    5 b: i±) ~ (5a35, 435, 7aS5) -ciklopropil-(4-hidroxi-4- (ηt o 1 i1-e t ini1}—o kt ah idro-2-izo índo1i. 1]-metaη οn
    5c: (±) - ( 3 a 85, 435, 7a55> - [4-hidroxi ~4 - í n~toiil--etin.il) oktahidro-2-izoinöoiiiΊ-(3-piridii)-metánon ö-metil-b- f (±)~ (155, 33.3) -3-h.idroxi-.3~ (n-tolii-etinil) -ciklonénál]-b-metil-karfoamát és
    O-metil-b- ((±) -(135,355}~3~bidroxi-3~ (n-toiii-et inil) -cikiohex i1]- b-meti1-ka rbarnat
  6. 6a: O-et ii-b- [ (±) - Cl 55, 358} -3~hidrc<xi~3~ (m-toiil-etinii;· -eiklohexiij-b- <4- metοxi-benzíi}-karb am át
    6b: 0-etii-b- ( (±) - (185, 385} -3-hidroxí-3- (m-tolii-etinii) -eiklohexiij~b~(4-metoxi-benzili-karbarnát
    6c: O-metil-b-{ (±) - (155, 353} ~3~híároxi~.3~ [ (3-metoxi-fenii) -etinii j ~S, 3-dimetíl-oiklohsxii }~b~metíi~karbamát
    6-d: 5-mefci.l~.b~ [ (1) - (155, 355} -3-hidroxi-ő, 5— dómét 11-3- (o-toiii
    -etinii) - c i ki ohe x.i 1 ] - b-me t i 1 - ka rbarna t
    Se: 0-m.etii-b-{ (±) - (135, 355}-3- [ (3-fiuor-fenil)-etinii]-3hidroxi-5,5-dómétil-oiklohexil;-b-metii-karhamát
    1’” . * X « φ φ
    6ί ' O-me ti 1-Ν- { (i; - {1RS', 3RS) ~3~ ( <3-f luor-fenil) -etinl 1 j -3hidroxi-clkiohex11)-N-metil-karbamát
    Sg: 0~metii~.M~ í íi3 - (Iád, 3 dl; -3- f <3-f.laor~.férni í -etinil] -3hidroxi-cikiohexiIb-N-metii-karbamát
    6h; Ö-Metii-N-{ (i)- ( Iád, 3ád?-3-hidroxi-3~ í (3~metoxi-fenil'5 -« t i ni .1 ]: - c i k i o he x i 1} - b-me t i 1 - k a r b am á t
    6.1: CHnetii-N-< íi) - (IftS, 3SR):-3-hidroxi-3- [ (3-metoxi~.fen.il}-etifiii1 -cíklohexil j -h~metll-karbamát
    6j : O-raetil-íV-t (i) - (1 d,S, 3rS) -3-htdroxi-3- [ í3-klór-ienil· -etinil j -ciklohexí1} -N-meti.l-kar barnát.
    ők: ö-métil -?i~ < <±) - (idd, 3SR)' -3-hidroxi-3- ( (3-klór-fenii} ~etirn.11 -cíklohexil} -b-meti1-karbamát ől: ii; - (idd, 3dS) -d~ [3-hidroxi-3- ío-töiil-etínil; -cíklohexil;
    S Cé t 300. O őm: (:i) - (idd, 3Sd; -N- [3-hidroxi-3~ (o-toiii-etinil) -eikiohex 11] acetamid bn: ö-etil-b-iíi i-(1dd,rád;-3-hidroxi-3~(m-tolil-etinl.1)-cíklohexil]-karbamát
    6o: ö-étil-b-fii)-ílöd,3Sd)-3-hídroxi-3-(m-tolil-etínil}-cíklohexil}-karb amát
    6p: O-étil-b- í <±f-ílöd,3öd)-3-<i3-fiuor-feni1)-etiníl]-3hidrcxi-ciklohexil1-karbamát őq: Ö-etii~M~{ <± 1 - (Idd, 3dd;-3- [ (3-fiuo-r-fenil; ~etin.il] -Ιο i dr o.x i - c i k 1 oh ex i 11- ka r b ama t őr: O-Etil-b-í (±í - (Idd, 3öS}~3~ [ (3-m.etoxl-fenii) -etinil] -3hidroxi-ciklohexil<-karbamát ős: (il-iláS, 3dSí -b~í 3-f (3-fiaor-fénil) -etinil 1 --3-hidroxi ~ * ftft* ft * * ftft ft ftft* ft « ♦ ftft ftft ftft M *
    -cíklohexi1) -ecetamid
    3t: (±) - (IBS, 3Sd) ~.V~{ 3- [ (3-fluor-fsnil; -etinil ) ~3-hidroxi-cikiohexii}-acetamid
    6u: O-atil-d-f {±) ~{1.RS, 3.SH)-.3~hidroxi~3-[ í 3~met.oxi~fenil} ~ etinil] ~ciklohexii} -karbamát
    Sv; (± ; ~ í IBS, 3RS7 ~d~ { 3-hidro-xi”3~ f (3-raetoxi-fen.il) -etinil 1 ~d kl.ohexi.1} -acetami d
    6w : í i) - í 1RS, 3330 -d-{3-hidroxi~3-·· f ('3-raetoxí-fenil) -etinil 1 ~ ~ci klohexil} -acet.am.id fíx : 0- terc-butil-N-< (±) - (1.RS, 3R5> -3-hidroxi-3~ [ (S-metoxífenil;-etinil]-cikiohexii}-karbamát
    6y: O-terc-bntil-lM (±) -(IKS,3S8i-3-hidroxi-3~[ (3-metoxifenil j -etinil] -cikiohexii)-karbamát
    62: 0~ terc-buti 1 -17- [ (±) -(XKS,3KS)-3-hidroxl~3-(ra-toiil-etinil; -clklohex.il j -karbamát
    6aa: O-terc-butil-N-f. 3SR)-3-hidroxi-3- (ra~toiil~
    -etinil)-cikiohexii]-karbamát
    6ab: 0-tere-butíX~d~i [±>- {1RS, 3RS] -3-·( (3-íluor-feni 1} -etinil] 3-hidrcxi-ciklohe.x.iI} -karbamát
    Sec: O-terc-butil-iV-1 (±.) - ΠΕ3, 3S/0 -3.....[ (3-fluor-fenil;· -etinil] 3-hidroxí-ciklohexil}-karbamát
    6ad: ű-metii-d-í (±; - (l.ES, 3.7S: ~3~ í (3-fluor-íenii) -etinil] -3-hidroxi-eiklohezi1i-karbamát
    6ae: O-raetii-N-{ (±í - [ 1RS, 3Sd) -3- [ (3-f iuor~fen.il) -etinil] ~3~ ~h i d roxi - cl klo'hexi 1} - ka rbaraát
  7. 7 ; a~etil~.iV- H±)-3-ífenil-etinil) -ciklohex-2-enil]-karbamát és
    O-etíi-b- ί (1)-3- (fe.n.il~etínilI -oiklohex--3-enil]-karbamát ♦ ♦ * ♦
    X Φ X Φ Φ ·♦ X« X Φ X *
    ΦΦΧ ** ΦΦ* »
  8. 8 ; 3--et 1.1 - Ε- ί ( ± 3 -3- (fenil-etinil.) -ci klohex-3-eníil -ii-me tűké rbarnát
  9. 9: etil-í i)-{iadd,5 Ed,8 add):-5-(fenil-etinil)-5-hidroxio k t a h id r ο -1 - k i n o 1 i n k a r b ο x 1. 1 á t
    9a: (±) -Π4a.dd, o.Sd, SaSd) -5~((3-klör-fení1) -etinii] -5~hidroxi-oktahidro-l-kinolal | - (2-fu.rii.) -metánon
    9 b; (±) ·{ (4adS, őbd, 8ad.d) -5-( (3-klór-fení1) -et.ini.11 -5-hidroxi-oktahídro-l-kinoliij - (2-fu.rii) -metánon
    9c: terc-foütil (±) - (4adS, add, öe.dd' -2- [ (3-kiór-fenil) -etinii) 5 - h i d r ox i - o k t a h i d r ο -1 - k i π ο 1. i n k a r b ο χ ί I á t
    9d: ( i) - ( (4 add, ödd, 8add) -5-1 (3-kl.őr- fenii) -etinii 1 -5-hadroxi-oktahidro-l-kinolü ) - (4-neríoli.nii) -metánon
    9e: (.1) -{ (iadd, 5Sd, 8add)-a-[ (3-kiőr-fenil)-eti.nil]:-5~hidroxí~
    - o k t a h i d r ο -1 - k i η ο 1 i 1) - (4 - m.e t í 1 -1 - p i p e r a £ 1 n i 1; - n e t a η ο n
  10. 10; etil- (i) ~ (4add, S.dd, 8 add) - 5- [ ( 3-klór-f enii) -etinii ] -5~
    -hidroxi-okfahidro-1-kinélínkarboxilát és etil- {±) - (4 add, add, 8 add) -5 - [ ( 3-ki őr-fenéi ). ~etini 1 ] -S-hídroxí—o k tahidé o~l~ kinő 1. inkaröoxiiát
    10a: etil- (±) - (ta.RS, 5Sd, Bead) ~5~hidroxi-5~ (m-tolíl-etínii) - o k t a n i d r ο -1 - k i η ο 1 in k a r b ο x i 1 á t
    10b: etil- (i) ~ (4adSf 5dS, SaSd) -5-hidroxi-ö- (n-íolil-eti.ni.l) -oktahidro-I-kinolinkarboxilát
    3. Egy 1, igénypont szerinti vegyület, ami a metíi-(---)(3ed, 4S,7ad)-4-bidroxi-i-(m-tolil-etiníi)-oktahidro-1indolkarboxilát.
    3. Eljárás A 3. igénypont szerinti (1) általános képietü vegyület vagy sója előállítására, azj&l jelleaezre, hogy > <·»»♦ χχ « XX* 6 » Λ X X X * »·♦ «X Λ X
    X X X X « XXX XX χχχ X l-etinil~3~metil~benzol t és í- ; ~4:-oxo-oktah.idro-indol”lkarbonsav-teroibutilésztert reagálhatunk és a kapott vegyü letet szabad bázis vagy savaddiciós só formájában kinyerjük.
    5. Sgy 2. vagy 3 igénypont szerinti, szabad bázis vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós só formájában lévő vegyület, gyógyszerészeti felhasználásra,
    6. Gyógyszerkészítmény, amely egy gyógyszerészeti hordozóval vagy hígítóval kombinálva egy 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti, szabad bázis vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós só formájában lévő vegyületet tartalmaz.
    7. Sgy 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti, szabad bázis vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós só formájában lévő vegyületnek az alkalmazása a glutamáterg szignál transzmisszió szabálytalanságaival kapcsolatos rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
    S. Egy 1. , 2. vagy 3. igénypont szerinti, szabad bázis vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós só formájában lévő vegyületnek az alkalmazása részben vagy teljesen mGluRS által médiáit idegrendszeri rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
    9, Egy 1., 2, vagy 3, igénypont szerinti, szabad bázis vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós só formájában lévő vegyületnek az alkalmazása as epilepszia, carabaiis ischaemlák, különösen akut ischaemíáfc, a szem ischaemiás betegségei, izomgercsök, mint lokális és generális spastieítas, küiönösesen konvulziók vagy fájdalom csoportból választott egy vagy több rendellenesség kezelésére szolgáló gyógyszerkészít meny előállítására.
    10, Egy 1,, 2. vagy 3, igénypont szerinti, szabad bázis vagy gyógyászatiing elfogadható savaddícíós só formájában lévő ve gyű letnek az alkalmazása a Parkinson-betegség, dementla senilis, Alzheimer-betegség, Kuntington-chorea, amyotropb laterális scelorís ss sclero-sís multiplex, pszichiátriai betegségek, például skizofrénia és szorongás, depresszió, fájdalom, viszketés és drog függőség csoportból választott egy vagy több rendellenesség kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény elöállátására.
HU0402191A 2001-12-04 2002-12-03 Acetylene derivatives having mglur 5 antagonistic activity HU229429B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0128996.6A GB0128996D0 (en) 2001-12-04 2001-12-04 Organic compounds
PCT/EP2002/013670 WO2003047581A1 (en) 2001-12-04 2002-12-03 Acetylene derivatives having mglur 5 antagonistic activity

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0402191A2 HUP0402191A2 (hu) 2005-02-28
HUP0402191A3 HUP0402191A3 (en) 2010-03-29
HU229429B1 true HU229429B1 (en) 2013-12-30

Family

ID=9926969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0402191A HU229429B1 (en) 2001-12-04 2002-12-03 Acetylene derivatives having mglur 5 antagonistic activity

Country Status (32)

Country Link
US (4) US7348353B2 (hu)
EP (1) EP1453512B8 (hu)
JP (2) JP4176020B2 (hu)
KR (2) KR100959204B1 (hu)
CN (2) CN101366714B (hu)
AR (2) AR037682A1 (hu)
AT (1) ATE327755T1 (hu)
AU (1) AU2002358585B2 (hu)
BR (1) BR0214666A (hu)
CA (1) CA2466560C (hu)
CO (1) CO5590929A2 (hu)
CY (1) CY1105460T1 (hu)
DE (1) DE60211944T2 (hu)
DK (1) DK1453512T3 (hu)
EC (1) ECSP045139A (hu)
EG (1) EG24936A (hu)
ES (1) ES2263842T3 (hu)
GB (1) GB0128996D0 (hu)
HK (1) HK1071510A1 (hu)
HU (1) HU229429B1 (hu)
IL (1) IL161990A0 (hu)
MX (1) MXPA04005456A (hu)
MY (1) MY137774A (hu)
NO (1) NO327005B1 (hu)
NZ (1) NZ533266A (hu)
PE (1) PE20030640A1 (hu)
PL (1) PL212996B1 (hu)
PT (1) PT1453512E (hu)
RU (1) RU2341515C2 (hu)
TW (1) TWI328578B (hu)
WO (1) WO2003047581A1 (hu)
ZA (1) ZA200403713B (hu)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0128996D0 (en) * 2001-12-04 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
GB0325956D0 (en) * 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
GB0503646D0 (en) * 2005-02-22 2005-03-30 Novartis Ag Organic compounds
GB0508319D0 (en) * 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0508314D0 (en) * 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0508318D0 (en) * 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0514296D0 (en) * 2005-07-12 2005-08-17 Novartis Ag Organic compounds
WO2008031550A2 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Novartis Ag Nicotinic acid derivatives as modulators of metabotropic glutanate receptors
ES2393885T7 (es) 2007-06-04 2014-01-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
SG185293A1 (en) * 2007-10-12 2012-11-29 Novartis Ag Organic compounds
AU2012254934B2 (en) * 2007-10-12 2013-10-17 Novartis Ag Metabotropic glutamate receptor modulators for the treatment of Parkinson's disease
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
AU2009265760B2 (en) * 2008-06-30 2013-07-18 Novartis Ag Combinations comprising mGluR modulators for the treatment of parkinson's disease
US8084487B2 (en) * 2008-08-12 2011-12-27 Novartis Ag Processes for the preparation of 4-oxo-octahydro-indole-1-carbocyclic acid methyl ester and derivatives thereof
US8334287B2 (en) 2009-07-17 2012-12-18 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazoles
EP2456438A2 (en) 2009-07-23 2012-05-30 Novartis AG Use of azabicycloalkyl derivatives or pyrrolidine-2-one derivatives
TWI558398B (zh) 2009-09-22 2016-11-21 諾華公司 菸鹼乙醯膽鹼受體α７活化劑之用途
EP2490691A1 (en) 2009-10-20 2012-08-29 Novartis AG Use of 1h-quinazoline-2,4-diones
KR20130100906A (ko) 2010-04-30 2013-09-12 노파르티스 아게 취약 ｘ 증후군 （ｆｘｓ） 치료에 유용한 예측용 마커
EP2585070A1 (en) 2010-06-24 2013-05-01 Novartis AG Use of 1h-quinazoline-2,4-diones
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012084873A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Novartis Ag 4- (hetero) aryl - ethynyl - octahydro - indole - 1 - carboxylic acid esters
US9067881B2 (en) 2011-01-24 2015-06-30 Novartis Ag 4-tolyl-ethynyl-octahydro-indole-1-ester derivatives
BR112013018726A2 (pt) 2011-01-27 2016-10-25 Novartis Ag uso de ativadores de alfa 7 do receptor nicotínico de acetilcolina
BR112013023813A2 (pt) 2011-03-18 2016-12-13 Novartis Ag combinações de ativadores do receptor acetilcolina nicotínico alfa 7 e antagonistas de mglur5 para uso em dopamina induzida por discinesia na doença de parkinson
CA2846503A1 (en) 2011-09-07 2013-03-14 Novartis Ag Use of 1h-quinazoline-2,4-diones for use in the prevention or treatment of photosensitive epilepsy
WO2013131981A1 (en) 2012-03-08 2013-09-12 Novartis Ag Predictive markers useful in the diagnosis and treatment of fragile x syndrome (fxs)
GB201215033D0 (en) 2012-08-23 2012-10-10 Novartis Ag Diazepinone derivatives
CN105263492B (zh) 2013-01-15 2018-04-10 诺华有限公司 α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂在治疗发作性睡病中的应用
WO2014111837A1 (en) 2013-01-15 2014-07-24 Novartis Ag Use of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor agonists
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US10011637B2 (en) 2013-06-05 2018-07-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
WO2014199316A1 (en) * 2013-06-12 2014-12-18 Novartis Ag Modified release formulation
CN105669686B (zh) * 2014-11-19 2018-08-03 上海合全药业股份有限公司 一种6-(叔丁氧羰基)八氢呋喃[2,3-c]吡啶-4-羧酸的合成方法
JP2020529975A (ja) 2017-07-31 2020-10-15 ノバルティス アーゲー コカイン使用の低減又はコカイン使用再燃の予防におけるマボグルラントの使用
CA3067688A1 (en) 2017-07-31 2019-02-07 Novartis Ag Use of mavoglurant in the reduction of alcohol use or in preventing relapse into alcohol use
US20220175793A1 (en) 2019-01-29 2022-06-09 Novartis Ag The use of an mglur5 antagonist for treating opioid analgesic tolerance
CA3181961A1 (en) 2020-07-17 2022-01-20 Novartis Ag Use of mglur5 antagonists
US20240050408A1 (en) 2020-12-11 2024-02-15 Novartis Ag Use of mglur5 antagonists for treating amphetamine addiction
US20240082215A1 (en) 2020-12-14 2024-03-14 Novartis Ag Use of mglur5 antagonists for treating gambling disorder

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2741009A1 (de) * 1976-09-22 1978-03-23 Sandoz Ag 4-styryl-4-indolinol-derivate, ihre verwendung und herstellung
DE2802833A1 (de) 1978-01-23 1979-07-26 Sandoz Ag 4-styryl-4-indolinol-derivate, ihre verwendung und herstellung
US5264456A (en) 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5284957A (en) * 1992-09-03 1994-02-08 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
US5593994A (en) 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
DE69634822T2 (de) 1995-08-22 2006-04-27 Japan Tobacco Inc. Amid-verbindungen und ihre anwendung
WO1997048697A1 (en) 1996-06-19 1997-12-24 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
TW544448B (en) * 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
US6313071B1 (en) 1998-06-04 2001-11-06 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Phenylacetylene derivatives and agricultural/horticultural fungicides
ID29095A (id) 1998-10-02 2001-07-26 Novartis Ag Cs Antagonis mglur5 untuk pengobatan rasa sakit dan kegelisahan
TR200200066T2 (tr) 1999-07-06 2002-04-22 Eli Lilly And Company Migrenin tedavisi için seçici iGluR5 reseptör antagonistleri
GB0007108D0 (en) 2000-03-23 2000-05-17 Novartis Ag Organic compounds
AU1339302A (en) 2000-10-20 2002-05-06 Biocryst Pharm Inc Biaryl compounds as serine protease inhibitors
ATE288898T1 (de) 2000-12-04 2005-02-15 Hoffmann La Roche Phenylethenyl- oder phenylethinylderivate als glutamatrezeptorantagonisten
GB0103045D0 (en) * 2001-02-07 2001-03-21 Novartis Ag Organic Compounds
US7138404B2 (en) 2001-05-23 2006-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. 4-aminopyrimidine derivatives
TW200303309A (en) 2001-12-04 2003-09-01 Bristol Myers Squibb Co Novel n-[4-(1h-imidazol-1-yl)-2-fluorophenyl]-3-trifluoromethyl)-1h-pyrazole-5-carboxamides as factor Xa inhibitors
GB0128996D0 (en) * 2001-12-04 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
HUP0402344A2 (hu) 2001-12-04 2005-02-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Helyettesített 2-amino-cikloalkán-karboxamidok, felhasználásuk cisztein-proteáz-inhibitorként, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Also Published As

Publication number Publication date
KR100980901B1 (ko) 2010-09-07
IL161990A0 (en) 2005-11-20
MY137774A (en) 2009-03-31
HUP0402191A2 (hu) 2005-02-28
CA2466560A1 (en) 2003-06-12
ATE327755T1 (de) 2006-06-15
TW200304910A (en) 2003-10-16
JP4176020B2 (ja) 2008-11-05
RU2341515C2 (ru) 2008-12-20
JP2008303226A (ja) 2008-12-18
AR037682A1 (es) 2004-12-01
KR20050044657A (ko) 2005-05-12
HK1071510A1 (en) 2005-07-22
EP1453512B8 (en) 2006-07-19
NO327005B1 (no) 2009-04-06
GB0128996D0 (en) 2002-01-23
US7348353B2 (en) 2008-03-25
JP2005514381A (ja) 2005-05-19
NZ533266A (en) 2005-02-25
CY1105460T1 (el) 2010-04-28
US20120010263A1 (en) 2012-01-12
MXPA04005456A (es) 2004-10-11
PL212996B1 (pl) 2012-12-31
DE60211944T2 (de) 2007-05-16
US8536229B2 (en) 2013-09-17
HUP0402191A3 (en) 2010-03-29
US20050065191A1 (en) 2005-03-24
AR088921A2 (es) 2014-07-16
DK1453512T3 (da) 2006-08-28
JP5036648B2 (ja) 2012-09-26
PL368739A1 (en) 2005-04-04
CN101366714A (zh) 2009-02-18
CN101366714B (zh) 2014-09-17
US20130331568A1 (en) 2013-12-12
AU2002358585B2 (en) 2006-01-19
CN1592623A (zh) 2005-03-09
KR20100020044A (ko) 2010-02-19
CO5590929A2 (es) 2005-12-30
AU2002358585A1 (en) 2003-06-17
ES2263842T3 (es) 2006-12-16
CA2466560C (en) 2010-07-27
PT1453512E (pt) 2006-10-31
NO20042673L (no) 2004-06-25
EP1453512B1 (en) 2006-05-31
EG24936A (en) 2011-01-11
EP1453512A1 (en) 2004-09-08
WO2003047581A1 (en) 2003-06-12
US20080146647A1 (en) 2008-06-19
KR100959204B1 (ko) 2010-05-19
DE60211944D1 (de) 2006-07-06
TWI328578B (en) 2010-08-11
CN100430059C (zh) 2008-11-05
PE20030640A1 (es) 2003-09-12
RU2004120781A (ru) 2006-01-10
ZA200403713B (en) 2005-10-26
BR0214666A (pt) 2004-11-03
ECSP045139A (es) 2004-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU229429B1 (en) Acetylene derivatives having mglur 5 antagonistic activity
US10941107B2 (en) Prodrugs of gamma-hydroxybutyric acid, compositions and uses thereof
CN1968924B (zh) 作为β-分泌酶抑制剂用于治疗阿尔茨海默氏病的吡咯烷-3-基化合物
US20080096935A1 (en) Heterocyclic Indanone Potentiators of Metabotropic Glutamate Receptors
CA2188427C (en) Neurotransmitter release enhancers
JP2000505063A (ja) アテローム性動脈硬化症の治療のためのアゼチジノン化合物
JP2001515886A (ja) Ｐｋｃの置換された２−ピロリジノン活性化剤
EP1791811B1 (en) Aminoalcohol derivatives
WO2013106756A2 (en) Antimicrobial agents
AU731394B2 (en) Quinoline-2-carboxylic acid derivative and its use as excitatory amino acids antagonist
AU769232B2 (en) Heterocyclic derivatives
KR20240031347A (ko) 아제티디닐 피리미딘 및 그의 용도
JP2002212179A (ja) 新規アニリド誘導体又はその塩及びこれを含有する医薬
EP0110484B1 (en) Derivatives of aminopyridinecarboxylic acids, methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR20210102900A (ko) 알츠하이머 병의 치료를 위한 감마-세크레타제 조절제로서 7-페녹시-N-(3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민 유도체 및 관련 화합물
JP2000001433A (ja) ５―リポキシゲナ―ゼ阻害剤
CZ340599A3 (cs) Derivát kyseliny chinolin-2-karboxylové