JP2000001433A - ５―リポキシゲナ―ゼ阻害剤 - Google Patents
５―リポキシゲナ―ゼ阻害剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ５−リポキシゲナーゼ阻害剤を提供する。
【解決手段】 式（Ｉ）：
【化１】
〔式中、Ｒはハロゲン、Ｃ1-4アルキル、又は場合によ
りハロゲン若しくはＣ1-4アルキルで置換されいること
のあるフェノキシ基；Ｚは水素又はＣ1-4アルキル；そ
してＭは水素又は薬剤学的に許容することのできるカチ
オン〕で表される化合物を含有する。前記５−リポキシ
ゲナーゼ阻害剤組成物は、医学的状態（例えば炎症性疾
患、アレルギー、又は心臓血管疾患）の治療に用いるこ
とができる。
りハロゲン若しくはＣ1-4アルキルで置換されいること
のあるフェノキシ基；Ｚは水素又はＣ1-4アルキル；そ
してＭは水素又は薬剤学的に許容することのできるカチ
オン〕で表される化合物を含有する。前記５−リポキシ
ゲナーゼ阻害剤組成物は、医学的状態（例えば炎症性疾
患、アレルギー、又は心臓血管疾患）の治療に用いるこ
とができる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、特定の立体化学的
配置を有する特定のヒドロキシ尿素化合物を含有する、
５−リポキシゲナーゼ阻害剤に関する。
配置を有する特定のヒドロキシ尿素化合物を含有する、
５−リポキシゲナーゼ阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】アラキ
ドン酸は、内因性代謝産物のいくつかのグループ〔すな
わちプロスタグランジン（プロスタサイクリンを含
む）、トロンボキサン、及びロイコトリエン〕の生物学
的前駆体として公知である。アラキドン酸代謝の第一段
階は、ホスホリパーゼＡ２の作用による、膜リン脂質か
らの、アラキドン酸及び関連する不飽和脂肪酸の放出で
ある。次に、遊離脂肪酸は、シクロオキシゲナーゼによ
って代謝されて前記プロスタグランジン及びトロンボキ
サンを生成するか、あるいはリポキシゲナーゼによって
代謝されてヒドロペルオキシ脂肪酸（これは、更に代謝
されてロイコトリエン類に変換されることがある）を生
成するかのいずれかである。ロイコトリエンの生成の増
加が、喘息的反応を悪化させること、及びロイコトリエ
ンの合成又は作用を阻害する薬剤が、新しい種類の治療
を提供する可能性があることに関する証拠が集まってい
る。例えば、臨床的研究において、５−ＬＯ阻害剤ザイ
ルートン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）〔Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓ．Ｃ
ｒｉｔ．Ｃａｒｅ．Ｍｅｄ．，１５３（１９９６）９３
１−９３５，及びＡｎｎａｌｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｔｈｅｒ，３０（１９９６）８５８−８６４〕、並び
にＡＢＴ−７６１〔Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓ．Ｃｒｉｔ．Ｃａ
ｒｅ Ｍｅｄ．，１５５（１９９７）８７５−８８
０〕、又はＬＴＤ4レセプターアンタゴニストＭＫ−５
７１〔Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２３（１９９
０）１７３６−１７３９〕、並びにアコレート（Ａｃｃ
ｏｌａｔｅ）〔Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉ
ｓ．，１４５（１９９２）７４６−７４９〕は、喘息患
者において誘発した気管支収縮を有意に減少する。ま
た、ロイコトリエンは、他の炎症性疾患（例えば慢性関
節リウマチ、痛風、虚血再灌流傷害、乾癬、及び炎症性
腸疾患）の病態生理に関与してきた。リポキシゲナーゼ
を阻害するすべての薬剤は、急性及び慢性両方の炎症状
態に対して重要で新しい治療を提供するものと期待され
る。５−リポキシゲナーゼ阻害剤に関する参考文献とし
ては、Ｈ．Ｍａｓａｍｕｎｅ及びＬ．Ｓ．Ｍｅｌｖｉ
ｎ，Ｓｒ．，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍ
ｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２４（１９８
９）ｐｐ７１−８０（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）
を参照されたい。
ドン酸は、内因性代謝産物のいくつかのグループ〔すな
わちプロスタグランジン（プロスタサイクリンを含
む）、トロンボキサン、及びロイコトリエン〕の生物学
的前駆体として公知である。アラキドン酸代謝の第一段
階は、ホスホリパーゼＡ２の作用による、膜リン脂質か
らの、アラキドン酸及び関連する不飽和脂肪酸の放出で
ある。次に、遊離脂肪酸は、シクロオキシゲナーゼによ
って代謝されて前記プロスタグランジン及びトロンボキ
サンを生成するか、あるいはリポキシゲナーゼによって
代謝されてヒドロペルオキシ脂肪酸（これは、更に代謝
されてロイコトリエン類に変換されることがある）を生
成するかのいずれかである。ロイコトリエンの生成の増
加が、喘息的反応を悪化させること、及びロイコトリエ
ンの合成又は作用を阻害する薬剤が、新しい種類の治療
を提供する可能性があることに関する証拠が集まってい
る。例えば、臨床的研究において、５−ＬＯ阻害剤ザイ
ルートン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）〔Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓ．Ｃ
ｒｉｔ．Ｃａｒｅ．Ｍｅｄ．，１５３（１９９６）９３
１−９３５，及びＡｎｎａｌｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｔｈｅｒ，３０（１９９６）８５８−８６４〕、並び
にＡＢＴ−７６１〔Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓ．Ｃｒｉｔ．Ｃａ
ｒｅ Ｍｅｄ．，１５５（１９９７）８７５−８８
０〕、又はＬＴＤ4レセプターアンタゴニストＭＫ−５
７１〔Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２３（１９９
０）１７３６−１７３９〕、並びにアコレート（Ａｃｃ
ｏｌａｔｅ）〔Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉ
ｓ．，１４５（１９９２）７４６−７４９〕は、喘息患
者において誘発した気管支収縮を有意に減少する。ま
た、ロイコトリエンは、他の炎症性疾患（例えば慢性関
節リウマチ、痛風、虚血再灌流傷害、乾癬、及び炎症性
腸疾患）の病態生理に関与してきた。リポキシゲナーゼ
を阻害するすべての薬剤は、急性及び慢性両方の炎症状
態に対して重要で新しい治療を提供するものと期待され
る。５−リポキシゲナーゼ阻害剤に関する参考文献とし
ては、Ｈ．Ｍａｓａｍｕｎｅ及びＬ．Ｓ．Ｍｅｌｖｉ
ｎ，Ｓｒ．，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍ
ｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２４（１９８
９）ｐｐ７１−８０（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）
を参照されたい。
【０００３】５−リポキシゲナーゼ阻害剤として多数の
ヒドロキシ尿素化合物が合成されており、また、多くの
特許公報中に開示されている。例えば、特開平０６−２
９３７２６号公報、並びに国際公開ＷＯ９２／０９５６
６号、ＷＯ９２／９５６７号、ＷＯ９３／２１１４９
号、ＷＯ９４／１４７６２号、ＷＯ９４／２２８１４
号、ＷＯ９５／０３２９２号、ＷＯ９５／０５３６０
号、ＷＯ９５／１７３７９号、ＷＯ９６／１６０５４
号、及びＷＯ９６／１５１０６号各公報を参照された
い。しかしながら、いくつかの生物学的特徴におけるい
くつかの生物学的研究が必要なので、哺乳動物（例え
ば、ヒト）に使用される５−リポキシゲナーゼ阻害剤の
活性成分として、どの化合物が特に適しているかを特定
するのは困難である。
ヒドロキシ尿素化合物が合成されており、また、多くの
特許公報中に開示されている。例えば、特開平０６−２
９３７２６号公報、並びに国際公開ＷＯ９２／０９５６
６号、ＷＯ９２／９５６７号、ＷＯ９３／２１１４９
号、ＷＯ９４／１４７６２号、ＷＯ９４／２２８１４
号、ＷＯ９５／０３２９２号、ＷＯ９５／０５３６０
号、ＷＯ９５／１７３７９号、ＷＯ９６／１６０５４
号、及びＷＯ９６／１５１０６号各公報を参照された
い。しかしながら、いくつかの生物学的特徴におけるい
くつかの生物学的研究が必要なので、哺乳動物（例え
ば、ヒト）に使用される５−リポキシゲナーゼ阻害剤の
活性成分として、どの化合物が特に適しているかを特定
するのは困難である。
【０００４】本発明者は、５−リポキシゲナーゼ阻害剤
として特に適した化合物を発見することに関して集中的
に研究してきた。その結果として、特定の立体化学的配
置を有する特定のヒドロキシ尿素化合物が、薬理学的作
用（５−リポキシゲナーゼ酵素活性を阻害する向上した
能力を含む）と、イン・ビボにおける優秀な薬理と、イ
ン・ビボにおける良好な薬物動態と、代謝に対する固有
の安定性との良好な組合せを有することが発見された。
として特に適した化合物を発見することに関して集中的
に研究してきた。その結果として、特定の立体化学的配
置を有する特定のヒドロキシ尿素化合物が、薬理学的作
用（５−リポキシゲナーゼ酵素活性を阻害する向上した
能力を含む）と、イン・ビボにおける優秀な薬理と、イ
ン・ビボにおける良好な薬物動態と、代謝に対する固有
の安定性との良好な組合せを有することが発見された。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）：
【化２】 〔式中、Ｒは、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基、又は
場合によりハロゲン原子若しくはＣ1-4アルキル基で置
換されていることのあるフェノキシ基であり；Ｚは、水
素原子又はＣ1-4アルキル基であり；そしてＭは、水素
原子又は薬剤学的に許容することのできるカチオンであ
る〕で表される化合物を含有する、５−リポキシゲナー
ゼ阻害剤を提供する。
場合によりハロゲン原子若しくはＣ1-4アルキル基で置
換されていることのあるフェノキシ基であり；Ｚは、水
素原子又はＣ1-4アルキル基であり；そしてＭは、水素
原子又は薬剤学的に許容することのできるカチオンであ
る〕で表される化合物を含有する、５−リポキシゲナー
ゼ阻害剤を提供する。
【０００６】前記５−リポキシゲナーゼ阻害剤は、更
に、薬剤学的に許容することのできる担体を含有するこ
とができる。本発明の５−リポキシゲナーゼ阻害剤は、
組成物の合計重量に基づいて、式（Ｉ）で表される化合
物０．１〜９０重量％、及び薬剤学的に許容することの
できる担体１０〜９９．９重量％を含有することができ
る。好ましい薬剤学的に許容することのできる担体は、
ラクトース又はコーンスターチである。本発明の５−リ
ポキシゲナーゼ阻害剤は、数種の投与形態、例えば錠
剤、粉剤、ロゼンジ、シロップ、カプセル、水溶液、又
は懸濁液に製剤化することができる。
に、薬剤学的に許容することのできる担体を含有するこ
とができる。本発明の５−リポキシゲナーゼ阻害剤は、
組成物の合計重量に基づいて、式（Ｉ）で表される化合
物０．１〜９０重量％、及び薬剤学的に許容することの
できる担体１０〜９９．９重量％を含有することができ
る。好ましい薬剤学的に許容することのできる担体は、
ラクトース又はコーンスターチである。本発明の５−リ
ポキシゲナーゼ阻害剤は、数種の投与形態、例えば錠
剤、粉剤、ロゼンジ、シロップ、カプセル、水溶液、又
は懸濁液に製剤化することができる。
【０００７】本発明の５−リポキシゲナーゼ阻害剤は、
５−リポキシゲナーゼ酵素の作用を阻害することができ
る。従って、前記５−リポキシゲナーゼ阻害剤は、哺乳
動物（例えば、ヒト）における５−リポキシゲナーゼ阻
害剤が必要な医学的状態の治療に有用である。前記５−
リポキシゲナーゼ阻害剤は、炎症性疾患、例えば喘息の
治療に特に有用である。
５−リポキシゲナーゼ酵素の作用を阻害することができ
る。従って、前記５−リポキシゲナーゼ阻害剤は、哺乳
動物（例えば、ヒト）における５−リポキシゲナーゼ阻
害剤が必要な医学的状態の治療に有用である。前記５−
リポキシゲナーゼ阻害剤は、炎症性疾患、例えば喘息の
治療に特に有用である。
【０００８】
【発明の実施の形態】本明細書において、「薬剤学的に
許容することのできるカチオン」とは、アルカリ金属及
びアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム、リチウム、
カリウム、カルシウム、又はマグネシウム）に基づく無
毒のカチオン、あるいは無毒のアンモニウム、第四アン
モニウム（例えば、以下に限定せずに、アンモニウム、
エチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、トリエチ
ルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラメ
チルアンモニウム、又はテトラブチルアンモニウム）に
基づく無毒のカチオンを意味する。５−リポキシゲナー
ゼ阻害剤として使用するのに好ましい化合物は、Ｒがハ
ロゲン原子又は場合によりハロゲン原子で置換されてい
ることのあるフェノキシ基であり；そしてＺが水素原子
である、式（Ｉ）で表される化合物である。より好まし
くは、Ｒがフッ素原子又はフルオロフェノキシ基であ
る。最も好ましくは、Ｒが４−フルオロ基又は３−（４
−フルオロフェノキシ）基である。従って、最も好まし
い具体的な化合物は、Ｎ−｛（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４
−（４−フルオロフェノキシ）−２−シクロペンテン−
１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素、及びＮ−［（１Ｓ，
４Ｒ）−シス−４−｛３−（４−フルオロフェノキシ）
フェノキシ｝−２−シクロペンテン−１−イル］−Ｎ−
ヒドロキシ尿素である。
許容することのできるカチオン」とは、アルカリ金属及
びアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム、リチウム、
カリウム、カルシウム、又はマグネシウム）に基づく無
毒のカチオン、あるいは無毒のアンモニウム、第四アン
モニウム（例えば、以下に限定せずに、アンモニウム、
エチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、トリエチ
ルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラメ
チルアンモニウム、又はテトラブチルアンモニウム）に
基づく無毒のカチオンを意味する。５−リポキシゲナー
ゼ阻害剤として使用するのに好ましい化合物は、Ｒがハ
ロゲン原子又は場合によりハロゲン原子で置換されてい
ることのあるフェノキシ基であり；そしてＺが水素原子
である、式（Ｉ）で表される化合物である。より好まし
くは、Ｒがフッ素原子又はフルオロフェノキシ基であ
る。最も好ましくは、Ｒが４−フルオロ基又は３−（４
−フルオロフェノキシ）基である。従って、最も好まし
い具体的な化合物は、Ｎ−｛（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４
−（４−フルオロフェノキシ）−２−シクロペンテン−
１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素、及びＮ−［（１Ｓ，
４Ｒ）−シス−４−｛３−（４−フルオロフェノキシ）
フェノキシ｝−２−シクロペンテン−１−イル］−Ｎ−
ヒドロキシ尿素である。
【０００９】式（Ｉ）で表される化合物は、反応工程式
１にまとめた反応工程に従って調製することができる。
１にまとめた反応工程に従って調製することができる。
【反応工程式１】
【化３】 （Ｒ及びＺは、前記と同じ意味である）
【００１０】反応工程式１では、ヒドロキシルアミン
（II）を、反応不活性溶媒中で、通常は周囲温度から還
流温度で、適当なトリアルキルシリルイソシアネート又
は式：ＺＮＣＯで表される低級アルキルイソシアネート
によって処理する。前記反応温度は、好ましくは、２０
〜１００℃である。反応体及び／又は生成物と反応しな
い適当な溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、塩化メチレン、又はベンゼンを挙げること
ができる。
（II）を、反応不活性溶媒中で、通常は周囲温度から還
流温度で、適当なトリアルキルシリルイソシアネート又
は式：ＺＮＣＯで表される低級アルキルイソシアネート
によって処理する。前記反応温度は、好ましくは、２０
〜１００℃である。反応体及び／又は生成物と反応しな
い適当な溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、塩化メチレン、又はベンゼンを挙げること
ができる。
【００１１】別の手順では、反応不活性溶媒（例えば、
ベンゼン又はトルエン）中で、式（II）で表される化合
物をガス状の塩化水素で処理して、続いてホスゲンで処
理する（Ｗ．Ｈａｇｅｍａｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．３７，３６６３，１９９４）。反応温度は、通常、
周囲温度から溶媒の沸点、好ましくは２５〜８０℃の範
囲である。塩化カルバモイル中間体は、単離せずに（す
なわちその場で）、水性のアンモニア又は式：ＺＮＨ2
で表されるアミンと反応させる。
ベンゼン又はトルエン）中で、式（II）で表される化合
物をガス状の塩化水素で処理して、続いてホスゲンで処
理する（Ｗ．Ｈａｇｅｍａｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．３７，３６６３，１９９４）。反応温度は、通常、
周囲温度から溶媒の沸点、好ましくは２５〜８０℃の範
囲である。塩化カルバモイル中間体は、単離せずに（す
なわちその場で）、水性のアンモニア又は式：ＺＮＨ2
で表されるアミンと反応させる。
【００１２】この手順の変法として、Ｚが水素原子であ
る場合に、酸付加塩（II）と、アルカリ金属シアネート
（例えば、シアン酸カリウム）等モル量とを、水中で反
応させることができる。こうして得られた式（Ｉ）で表
される生成物を、標準的方法で単離し、そして通常の方
法（例えば再結晶化及びクロマトグラフィー）によって
精製を実施することができる。前記のヒドロキシルアミ
ン（II）は、ＷＯ９６／１５１０６号公報中に記載の標
準的合成手順により調製することができる。
る場合に、酸付加塩（II）と、アルカリ金属シアネート
（例えば、シアン酸カリウム）等モル量とを、水中で反
応させることができる。こうして得られた式（Ｉ）で表
される生成物を、標準的方法で単離し、そして通常の方
法（例えば再結晶化及びクロマトグラフィー）によって
精製を実施することができる。前記のヒドロキシルアミ
ン（II）は、ＷＯ９６／１５１０６号公報中に記載の標
準的合成手順により調製することができる。
【００１３】反応工程式２に記載のように、式（Ｉ）で
表される化合物を、別の実施態様で調製することができ
る。
表される化合物を、別の実施態様で調製することができ
る。
【反応工程式２】
【化４】 （前記反応工程式中のＲ1はフェニル基であり、そして
Ｒ2はフェニル基又は低級アルキル基、例えばＣ1-4アル
キル基である）
Ｒ2はフェニル基又は低級アルキル基、例えばＣ1-4アル
キル基である）
【００１４】この工程では、相当するアルコールとビス
−カルボキシヒドロキシルアミン〔好ましくはＮ，Ｏ−
ビス（フェノキシカルボニル）ヒドロキシルアミン〕と
から式（III）で表される化合物を調製し、続いてアン
モニア、水酸化アンモニウム、又は式：ＺＮＨ2で表さ
れるアミンで処理することによって、式（Ｉ）で表され
る化合物に変換する（Ａ．Ｏ．Ｓｔｅｗａｒｔ及びＤ．
Ｗ．Ｂｒｏｏｋｓ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５７，
５０２０，１９９２）。アンモニア、水酸化アンモニウ
ム、又は式：ＺＮＨ2で表されるアミンとの反応に適し
た反応溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノ
ール、テトラヒドロフラン、及びベンゼンなどを挙げる
ことができる。しかしながら、前記の反応は、補助溶媒
の不在下で、すなわち必要な単独のアミン中で実施する
ことができる。反応温度は、典型的には、周囲温度から
溶媒の沸点の範囲内である。こうして得られた式（Ｉ）
で表される生成物を、標準的方法によって単離する。精
製は、通常の方法（例えば、再結晶化及びクロマトグラ
フィー）によって実施することができる。
−カルボキシヒドロキシルアミン〔好ましくはＮ，Ｏ−
ビス（フェノキシカルボニル）ヒドロキシルアミン〕と
から式（III）で表される化合物を調製し、続いてアン
モニア、水酸化アンモニウム、又は式：ＺＮＨ2で表さ
れるアミンで処理することによって、式（Ｉ）で表され
る化合物に変換する（Ａ．Ｏ．Ｓｔｅｗａｒｔ及びＤ．
Ｗ．Ｂｒｏｏｋｓ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５７，
５０２０，１９９２）。アンモニア、水酸化アンモニウ
ム、又は式：ＺＮＨ2で表されるアミンとの反応に適し
た反応溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノ
ール、テトラヒドロフラン、及びベンゼンなどを挙げる
ことができる。しかしながら、前記の反応は、補助溶媒
の不在下で、すなわち必要な単独のアミン中で実施する
ことができる。反応温度は、典型的には、周囲温度から
溶媒の沸点の範囲内である。こうして得られた式（Ｉ）
で表される生成物を、標準的方法によって単離する。精
製は、通常の方法（例えば、再結晶化及びクロマトグラ
フィー）によって実施することができる。
【００１５】前記の工程において、特定の異性体形態の
式（Ｉ）で表される化合物は、光学的に活性な必要な出
発材料から、キラル合成によって調製する。あるいは、
異性体（ここで、Ｚは水素原子である）とキラル助剤と
の混合物を誘導し、続いて得られたジアステレオマー混
合物を分離し、そして補助基を除去して、所望の異性体
を生成することによるか、又はキラル固定相を用いて分
離することによって、特定の異性体形態の式（Ｉ）で表
される化合物を調製することができる。
式（Ｉ）で表される化合物は、光学的に活性な必要な出
発材料から、キラル合成によって調製する。あるいは、
異性体（ここで、Ｚは水素原子である）とキラル助剤と
の混合物を誘導し、続いて得られたジアステレオマー混
合物を分離し、そして補助基を除去して、所望の異性体
を生成することによるか、又はキラル固定相を用いて分
離することによって、特定の異性体形態の式（Ｉ）で表
される化合物を調製することができる。
【００１６】前記の薬剤学的に許容することのできる塩
は、無毒のカチオンの場合には、遊離塩基化合物と、化
学量論的量の適当な金属の水酸化物若しくはアルコキシ
ド又はアミンとを、水溶液又は適当な有機溶媒のいずれ
かの中で、接触させることによって容易に調製すること
ができる。無毒の酸塩の場合には、水溶液又は適当な有
機溶媒のどちらか中の適当な鉱酸又は有機酸を用いるこ
とができる。次に、精製するか又は前記の溶媒を蒸発す
ることによって、前記の塩を得ることができる。
は、無毒のカチオンの場合には、遊離塩基化合物と、化
学量論的量の適当な金属の水酸化物若しくはアルコキシ
ド又はアミンとを、水溶液又は適当な有機溶媒のいずれ
かの中で、接触させることによって容易に調製すること
ができる。無毒の酸塩の場合には、水溶液又は適当な有
機溶媒のどちらか中の適当な鉱酸又は有機酸を用いるこ
とができる。次に、精製するか又は前記の溶媒を蒸発す
ることによって、前記の塩を得ることができる。
【００１７】本発明の５−リポキシゲナーゼ阻害剤は、
その組成物の全体重量に基づいて、式（Ｉ）で表される
化合物を、好ましくは０．１〜９０重量％、より好まし
くは５〜７０重量％含有し、また、薬剤学的に許容する
ことのできる担体を、好ましくは１０〜９９．９重量
％、より好ましくは３０〜９５重量％含有する。
その組成物の全体重量に基づいて、式（Ｉ）で表される
化合物を、好ましくは０．１〜９０重量％、より好まし
くは５〜７０重量％含有し、また、薬剤学的に許容する
ことのできる担体を、好ましくは１０〜９９．９重量
％、より好ましくは３０〜９５重量％含有する。
【００１８】本発明の５−リポキシゲナーゼ阻害剤は、
５−リポキシゲナーゼ酵素の活性を阻害する。本発明の
５−リポキシゲナーゼ阻害剤は、その能力により、哺乳
動物（特にヒト）におけるアラキドン酸から生じる内因
性代謝産物により誘発される症状を制御するのに有用で
ある。従って、前記薬剤は、アラキドン酸代謝産物の蓄
積が原因因子である疾病状態（例えば、アレルギー性気
管支喘息、皮膚障害、慢性関節リウマチ、変形性関節
症、及び血栓症）の予防及び治療において価値がある。
従って、本発明の５−リポキシゲナーゼ阻害剤は、ヒト
における炎症性疾患の治療又は緩和に、特に使用する。
５−リポキシゲナーゼ酵素の活性を阻害する。本発明の
５−リポキシゲナーゼ阻害剤は、その能力により、哺乳
動物（特にヒト）におけるアラキドン酸から生じる内因
性代謝産物により誘発される症状を制御するのに有用で
ある。従って、前記薬剤は、アラキドン酸代謝産物の蓄
積が原因因子である疾病状態（例えば、アレルギー性気
管支喘息、皮膚障害、慢性関節リウマチ、変形性関節
症、及び血栓症）の予防及び治療において価値がある。
従って、本発明の５−リポキシゲナーゼ阻害剤は、ヒト
における炎症性疾患の治療又は緩和に、特に使用する。
【００１９】前記５−リポキシゲナーゼ阻害剤は、多様
な通常の投与経路（例えば、経口又は非経口）による
か、又は吸入によって投与することができる。経口投与
用に適した通常用いられる担体としては、ラクトース及
びコーンスターチを挙げることができる。更に、通常、
潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）を加え
る。カプセルの場合には、有用な希釈剤は、ラクトース
及び乾燥コーンスターチである。経口使用のために水性
懸濁液が必要な場合には、活性成分を、乳化剤及び懸濁
剤と組み合わせる。所望により、或る種の甘味料及び／
又は香味料を加えることができる。筋肉内、腹腔内、皮
下、及び静脈内使用のためには、通常、活性成分の滅菌
溶液が調製され、そしてその溶液のｐＨを、適当に調整
及び緩衝化する必要がある。静脈使用のためには、溶質
の合計濃度を制御することにより調製物を等張にするの
が好ましい。
な通常の投与経路（例えば、経口又は非経口）による
か、又は吸入によって投与することができる。経口投与
用に適した通常用いられる担体としては、ラクトース及
びコーンスターチを挙げることができる。更に、通常、
潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）を加え
る。カプセルの場合には、有用な希釈剤は、ラクトース
及び乾燥コーンスターチである。経口使用のために水性
懸濁液が必要な場合には、活性成分を、乳化剤及び懸濁
剤と組み合わせる。所望により、或る種の甘味料及び／
又は香味料を加えることができる。筋肉内、腹腔内、皮
下、及び静脈内使用のためには、通常、活性成分の滅菌
溶液が調製され、そしてその溶液のｐＨを、適当に調整
及び緩衝化する必要がある。静脈使用のためには、溶質
の合計濃度を制御することにより調製物を等張にするの
が好ましい。
【００２０】ヒトにおける炎症状態の治療用に、前記の
５−リポキシゲナーゼ阻害剤を経口的に投与する際の投
与量は、単回又は分割投与で、一日当り、治療される患
者の体重当り約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは一
日当り約０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲となる
であろう。非経口投与が望ましい場合には、効果的な投
与量は、一日当り、治療される人の体重当り約０．１〜
１．０ｍｇ／ｋｇとなるであろう。投与量は、個々の患
者の年令及び応答、並びに患者の症状のタイプ及び重篤
度、並びに投与する個々の化合物の効能に応じて、必然
的に変動することがあり得るので、ある場合には、これ
らの範囲外の投与量を使用する必要があることがある。
本発明の５−リポキシゲナーゼ阻害剤の、リポキシゲナ
ーゼ酵素の活性を阻害する能力は、以下の標準的な手順
に従って、イン・ビボ及びイン・ビトロにおいて示すこ
とができる。
５−リポキシゲナーゼ阻害剤を経口的に投与する際の投
与量は、単回又は分割投与で、一日当り、治療される患
者の体重当り約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは一
日当り約０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲となる
であろう。非経口投与が望ましい場合には、効果的な投
与量は、一日当り、治療される人の体重当り約０．１〜
１．０ｍｇ／ｋｇとなるであろう。投与量は、個々の患
者の年令及び応答、並びに患者の症状のタイプ及び重篤
度、並びに投与する個々の化合物の効能に応じて、必然
的に変動することがあり得るので、ある場合には、これ
らの範囲外の投与量を使用する必要があることがある。
本発明の５−リポキシゲナーゼ阻害剤の、リポキシゲナ
ーゼ酵素の活性を阻害する能力は、以下の標準的な手順
に従って、イン・ビボ及びイン・ビトロにおいて示すこ
とができる。
【００２１】（１）ヘパリン化ヒト全血（ＨＷＢ）を用
いるイン・ビトロアッセイ 阻害は、イン・ビトロにおいては、アラキドン酸の５−
リポキシゲナーゼ（ＬＯ）代謝における前記化合物の阻
害効果を決定するヘパリン化ヒト全血〔Ｂｒｉｔｉｓｈ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：
（１９９０）９９，１３３−１１８〕を用いて示されて
きた。健康な供血者からのヘパリン化ヒト全血のアリコ
ート（１ｍｌ）を、ジメチルスルホキシド中に溶解した
薬剤（最終濃度＝０．１％）と一緒に、３７℃で１０分
間予備インキュベートし、次にカルシウムイオノファＡ
２１３８７（６０μＭ）及びＨｅｐａｒａｐｉｄ（２．
５％，積水化学工業株式会社，日本国）を加え、そして
更に３０分間インキュベートを続ける。氷浴中で急速冷
却することによって、反応を終了させる。遠心分離によ
って、Ｈｅｐａｒａｐｉｄにより誘発した血餅を除去す
る。その上清に、アセトニトリル（ＡＣＮ，１．５ｍ
ｌ）及びＰＧＢ２（２００ｎｇ，内部標準として）を加
える。Ｖｏｌｔｅｘ混合器によってサンプルを混合し、
そして沈殿したタンパク質を遠心分離によって除去す
る。上清を、水性１５％ＡＣＮに希釈し、そして予備洗
浄したＳｅｐ−ＰａｋＣ１８カートリッジ（Ｗａｔｅｒ
ｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，マサチュ
ーセッツ州，米国）上に装填し、そしてアラキドン酸代
謝産物を、７０％メタノール（４ｍｌ）で溶離する。メ
タノール性抽出物を蒸発し、次にその残さを６７％ＡＣ
Ｎ（２５０μｌ）中で再構成する。
いるイン・ビトロアッセイ 阻害は、イン・ビトロにおいては、アラキドン酸の５−
リポキシゲナーゼ（ＬＯ）代謝における前記化合物の阻
害効果を決定するヘパリン化ヒト全血〔Ｂｒｉｔｉｓｈ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：
（１９９０）９９，１３３−１１８〕を用いて示されて
きた。健康な供血者からのヘパリン化ヒト全血のアリコ
ート（１ｍｌ）を、ジメチルスルホキシド中に溶解した
薬剤（最終濃度＝０．１％）と一緒に、３７℃で１０分
間予備インキュベートし、次にカルシウムイオノファＡ
２１３８７（６０μＭ）及びＨｅｐａｒａｐｉｄ（２．
５％，積水化学工業株式会社，日本国）を加え、そして
更に３０分間インキュベートを続ける。氷浴中で急速冷
却することによって、反応を終了させる。遠心分離によ
って、Ｈｅｐａｒａｐｉｄにより誘発した血餅を除去す
る。その上清に、アセトニトリル（ＡＣＮ，１．５ｍ
ｌ）及びＰＧＢ２（２００ｎｇ，内部標準として）を加
える。Ｖｏｌｔｅｘ混合器によってサンプルを混合し、
そして沈殿したタンパク質を遠心分離によって除去す
る。上清を、水性１５％ＡＣＮに希釈し、そして予備洗
浄したＳｅｐ−ＰａｋＣ１８カートリッジ（Ｗａｔｅｒ
ｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，マサチュ
ーセッツ州，米国）上に装填し、そしてアラキドン酸代
謝産物を、７０％メタノール（４ｍｌ）で溶離する。メ
タノール性抽出物を蒸発し、次にその残さを６７％ＡＣ
Ｎ（２５０μｌ）中で再構成する。
【００２２】ＡＣＮ再構成産物（１００μｌ）を、逆相
Ｃ１８カラム（Ｗａｋｏｓｉｌ ５Ｃ１８，４．６×１
５０ｍｍ，和光純薬工業株式会社，日本国）上に注入す
る。カラム温度は４０℃である。ヒューレットパッカー
ドモデル１０９０Ｍ−ＨＰＬＣシステムによって、ＨＰ
ＬＣ分析を実施する。前記クロマトグラフィーは、２種
の異なる移動相（移動相Ａは、１０％ＡＣＮ、０．１％
トリフルオロ酢酸、及び０．０５％トリエチルアミンを
からなり；移動相Ｂは、８０％ＡＣＮ、０．１％トリフ
ルオロ酢酸、及び０．０５％トリエチルアミンをからな
る）を用いる勾配溶離によって実施する。各移動相を、
リチウムで連続的に分散（スパージ）する。ＨＰＬＣ勾
配は、以下の通りにプログラムする（ここで、Ａ＋Ｂ＝
１００である）：０〜９．７分間，移動相Ａが３５〜１
００％の直線勾配，流速１ｍｌ／分。溶出生成物のピー
クは、ＵＶ吸光度（それぞれ、ＬＴＢ４及びＰＧＢ２は
２７５ｎｍにおける吸光度、そしてＨＨＴ及び５−ＨＥ
ＴＥは２３５ｎｍにおける吸光度）によって定量し、そ
してＰＧＢ２回収によって訂正する。直線回帰を用い
て、ＩＣ50価を評価する。
Ｃ１８カラム（Ｗａｋｏｓｉｌ ５Ｃ１８，４．６×１
５０ｍｍ，和光純薬工業株式会社，日本国）上に注入す
る。カラム温度は４０℃である。ヒューレットパッカー
ドモデル１０９０Ｍ−ＨＰＬＣシステムによって、ＨＰ
ＬＣ分析を実施する。前記クロマトグラフィーは、２種
の異なる移動相（移動相Ａは、１０％ＡＣＮ、０．１％
トリフルオロ酢酸、及び０．０５％トリエチルアミンを
からなり；移動相Ｂは、８０％ＡＣＮ、０．１％トリフ
ルオロ酢酸、及び０．０５％トリエチルアミンをからな
る）を用いる勾配溶離によって実施する。各移動相を、
リチウムで連続的に分散（スパージ）する。ＨＰＬＣ勾
配は、以下の通りにプログラムする（ここで、Ａ＋Ｂ＝
１００である）：０〜９．７分間，移動相Ａが３５〜１
００％の直線勾配，流速１ｍｌ／分。溶出生成物のピー
クは、ＵＶ吸光度（それぞれ、ＬＴＢ４及びＰＧＢ２は
２７５ｎｍにおける吸光度、そしてＨＨＴ及び５−ＨＥ
ＴＥは２３５ｎｍにおける吸光度）によって定量し、そ
してＰＧＢ２回収によって訂正する。直線回帰を用い
て、ＩＣ50価を評価する。
【００２３】また、リポキシゲナーゼを阻害する本発明
の組成物の能力は、Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊ．Ｉｎｆｌａ
ｍａｔｉｏｎ，７：１４５−１５０（１９８７）「Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ ｂ
ｙ ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ」に
記載の方法（これは、アラキドン酸の代謝における前記
化合物の効果を決定する）に従って、ラット腹腔内常在
細胞を用いるアッセイによって示すことができる。
の組成物の能力は、Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊ．Ｉｎｆｌａ
ｍａｔｉｏｎ，７：１４５−１５０（１９８７）「Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ ｂ
ｙ ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ」に
記載の方法（これは、アラキドン酸の代謝における前記
化合物の効果を決定する）に従って、ラット腹腔内常在
細胞を用いるアッセイによって示すことができる。
【００２４】（２）血小板活性因子（ＰＡＦ）誘発マウ
ス死亡率に対して経口的に投与された供試化合物の効果
を測定するイン・ビボ系計測 ＩＣＲマウス（雄性）に供試化合物を経口投与した後の
イン・ビボでの効力を、以下の文献〔Ｊ．Ｍ．Ｙｏｕｎ
ｇ，Ｐ．Ｊ．Ｍａｌｏｎｅｙ，Ｓ．Ｎ．Ｊｕｂｂ，及び
Ｊ．Ｓ．Ｃｌａｒｋ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，
３０，５４５（１９８５）；Ｍ．Ｃｒｉｓｃｕｏｌｉ及
びＡ．Ｓｕｂｉｓｓｉ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．，
９０，２０３（１９８７）；並びにＨ．Ｔｓｕｎｏｄ
ａ，Ｓ．Ａｂｅ，Ｙ．Ｓａｋｕｍａ，Ｓ．Ｋａｔａｙａ
ｍａ，及びＫ．Ｋａｔａｙａｍａ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａ
ｎｄｉｎｓ Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ ａｎｄ Ｅｓ
ｓｅｎｔｉａｌ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ，３９，２９
１（１９９０）〕に記載の方法と同様の方法で、ＰＡＦ
死亡率アッセイを用いて決定する。ＰＡＦを、０．２５
％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）含有プロプラノールオ
ール（ｐｒｏｐａｒａｎｏｌｏｌ）−塩水（０．０５ｍ
ｇ／ｍｌ）中に、濃度１．２μｇ／ｍｌで溶解し、そし
て投与量１２μｇ／ｋｇでマウス中に静脈注射する。Ｐ
ＡＦ注射の１時間後に死亡率を決定する。化合物を、５
％Ｔｗｅｅｎ８０，５％ＥｔＯＨ−塩水中に溶解し、そ
してＰＡＦ注射の４５分前に経口投与（０．１ｍｌ／１
０ｇ）して、５−ＬＯ阻害剤の効果を調査する。直線回
帰を用いてＥＤ50価を評価する。
ス死亡率に対して経口的に投与された供試化合物の効果
を測定するイン・ビボ系計測 ＩＣＲマウス（雄性）に供試化合物を経口投与した後の
イン・ビボでの効力を、以下の文献〔Ｊ．Ｍ．Ｙｏｕｎ
ｇ，Ｐ．Ｊ．Ｍａｌｏｎｅｙ，Ｓ．Ｎ．Ｊｕｂｂ，及び
Ｊ．Ｓ．Ｃｌａｒｋ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，
３０，５４５（１９８５）；Ｍ．Ｃｒｉｓｃｕｏｌｉ及
びＡ．Ｓｕｂｉｓｓｉ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．，
９０，２０３（１９８７）；並びにＨ．Ｔｓｕｎｏｄ
ａ，Ｓ．Ａｂｅ，Ｙ．Ｓａｋｕｍａ，Ｓ．Ｋａｔａｙａ
ｍａ，及びＫ．Ｋａｔａｙａｍａ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａ
ｎｄｉｎｓ Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ ａｎｄ Ｅｓ
ｓｅｎｔｉａｌ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ，３９，２９
１（１９９０）〕に記載の方法と同様の方法で、ＰＡＦ
死亡率アッセイを用いて決定する。ＰＡＦを、０．２５
％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）含有プロプラノールオ
ール（ｐｒｏｐａｒａｎｏｌｏｌ）−塩水（０．０５ｍ
ｇ／ｍｌ）中に、濃度１．２μｇ／ｍｌで溶解し、そし
て投与量１２μｇ／ｋｇでマウス中に静脈注射する。Ｐ
ＡＦ注射の１時間後に死亡率を決定する。化合物を、５
％Ｔｗｅｅｎ８０，５％ＥｔＯＨ−塩水中に溶解し、そ
してＰＡＦ注射の４５分前に経口投与（０．１ｍｌ／１
０ｇ）して、５−ＬＯ阻害剤の効果を調査する。直線回
帰を用いてＥＤ50価を評価する。
【００２５】（３）猿肝臓ミクロソーム調製物を用いる
イン・ビボのグルクロニド化速度（ｒａｔｅ）研究 構造タイプＩのヒドロキシ尿素の主な代謝的運命は、グ
ルクロニド化（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄａｔｉｏｎ）され
ると考えられている〔Ｄ．Ｊ．Ｓｗｅｅｎｙ，Ｊ．Ｂｏ
ｎｓｋａ，Ｊ．Ｍａｃｈｉｎｉｓｔ，Ｒ．Ｂｅｌｌ，
Ｇ．Ｃａｒｔｅｒ，Ｓ．Ｃｅｐａ，及びＨ．Ｎ．Ｎｅｌ
ｌａｎｓ，Ｄｒｕｇ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ
Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，２０，３２８（１９９
２）〕。従って、グルクロニド化における相対的安定性
を引き出す化合物は、イン・ビボにおける向上した薬物
動態的特性を示すことが期待される。グルクロニド化に
おける本発明の化合物の安定性は、イン・ビボにおい
て、以下の通りにアッセイした。
イン・ビボのグルクロニド化速度（ｒａｔｅ）研究 構造タイプＩのヒドロキシ尿素の主な代謝的運命は、グ
ルクロニド化（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄａｔｉｏｎ）され
ると考えられている〔Ｄ．Ｊ．Ｓｗｅｅｎｙ，Ｊ．Ｂｏ
ｎｓｋａ，Ｊ．Ｍａｃｈｉｎｉｓｔ，Ｒ．Ｂｅｌｌ，
Ｇ．Ｃａｒｔｅｒ，Ｓ．Ｃｅｐａ，及びＨ．Ｎ．Ｎｅｌ
ｌａｎｓ，Ｄｒｕｇ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ
Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，２０，３２８（１９９
２）〕。従って、グルクロニド化における相対的安定性
を引き出す化合物は、イン・ビボにおける向上した薬物
動態的特性を示すことが期待される。グルクロニド化に
おける本発明の化合物の安定性は、イン・ビボにおい
て、以下の通りにアッセイした。
【００２６】雄性シノモルガス猿（ｃｙｎｏｍｏｌｇｕ
ｓ ｍｏｎｋｅｙ）（３〜４ｋｇ）から猿の肝臓を摘出
し、−８０℃で貯蔵し、そして入手後６月以内に使用す
る。０．２５Ｍスクロースと、１ｍＭ−ＥＤＴＡと、１
０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）と、標準的遠心分離手順
〔Ｋ．Ｗ．Ｂｏｃｋ，Ｂ．Ｂｕｒｃｂｅｌｌ，Ｇ．Ｄｕ
ｔｔｏｎ，Ｏ．Ｈａｎｎｉｎｅｎ，Ｇ．Ｊ．Ｍｕｌｄｅ
ｒ，Ｉ．Ｏｗｅｎｓ，Ｇ．Ｓｉｅｓｔ，及びＴ．Ｔｅｐ
ｈｌｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３
２，９５３（１９８３）〕によって調製したミクロソー
ムとの中で、肝臓をホモジェナイズする。１３×１００
ｍｍポリプロピレンチューブ中で、３７℃で、代謝用振
盪浴（商品名：ＴＡＩＴＥＣ）中でインキュベーション
を実施する。最終的インキュベーション容量は２．０ｍ
ｌであり、供試化合物（１００μＭ）、ミクロソームタ
ンパク質（４．０ｍｇ）、５ｍＭ−ＭｇＣｌ2、０．０
２５％トライトンＸ−１００、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ
（ｐＨ８．０）、及び３ｍＭ−ＵＤＰグルクロン酸を含
む。ＵＤＰ−グルクロン酸の添加により反応を開始し、
そしてインキュベーション混合物（２００μｌ）をＩＳ
ＴＤ〔ジレウトン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）０．５μｇ／ｍ
ｌ〕／アセトニトリル（２ｍｌ）に添加することによっ
て終了する。遠心分離によって沈殿を除去し、その上清
を傾瀉し、そしてＳｐｅｅｄ Ｖａｃ．によって乾燥す
る。ＨＰＬＣ分析の前に、その残さを、エタノール／水
アセテート（２０：８０）１２５μｌ中に溶解する。逆
相Ｃ１８カラム（ＷＡＫＯＳＩＬ ５Ｃ１８ＨＧ直径２
ｍｍ×１５０ｍｍ；５μｍ，和光純薬工業株式会社，日
本国）を用いてＨＰＬＣ分離を実施する。また、２種の
異なる移動相（移動相Ａは、１０ｍＭ酢酸アンモニウム
中の１０％アセトニトリル；移動相Ｂは、１００％アセ
トニトリル）を用いる勾配溶離によって、クロマトグラ
フィーを実施した。流速は０．３５ｍｌ／分であり、そ
して溶出液を、化合物に関して２７８ｎｍで及びＩＳＴ
Ｄに関して２６０ｎｍで監視する。ＢＳＡを標準として
用いるＢｉｏ−Ｒａｄタンパク質アッセイによって、ミ
クロソームタンパク質を定量的に分析する。供試化合物
グルクロニド化の速度論を、１０〜１００μＭの濃度範
囲で決定する。ヒトミクロソーム内における供試化合物
グルクロニド化は、ミカエリス−メンテン速度論に従
う。ミカエリス−メンテンの式を用いて、供試化合物に
関するＶｍａｘ及びＫｍを評価する。
ｓ ｍｏｎｋｅｙ）（３〜４ｋｇ）から猿の肝臓を摘出
し、−８０℃で貯蔵し、そして入手後６月以内に使用す
る。０．２５Ｍスクロースと、１ｍＭ−ＥＤＴＡと、１
０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）と、標準的遠心分離手順
〔Ｋ．Ｗ．Ｂｏｃｋ，Ｂ．Ｂｕｒｃｂｅｌｌ，Ｇ．Ｄｕ
ｔｔｏｎ，Ｏ．Ｈａｎｎｉｎｅｎ，Ｇ．Ｊ．Ｍｕｌｄｅ
ｒ，Ｉ．Ｏｗｅｎｓ，Ｇ．Ｓｉｅｓｔ，及びＴ．Ｔｅｐ
ｈｌｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３
２，９５３（１９８３）〕によって調製したミクロソー
ムとの中で、肝臓をホモジェナイズする。１３×１００
ｍｍポリプロピレンチューブ中で、３７℃で、代謝用振
盪浴（商品名：ＴＡＩＴＥＣ）中でインキュベーション
を実施する。最終的インキュベーション容量は２．０ｍ
ｌであり、供試化合物（１００μＭ）、ミクロソームタ
ンパク質（４．０ｍｇ）、５ｍＭ−ＭｇＣｌ2、０．０
２５％トライトンＸ−１００、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ
（ｐＨ８．０）、及び３ｍＭ−ＵＤＰグルクロン酸を含
む。ＵＤＰ−グルクロン酸の添加により反応を開始し、
そしてインキュベーション混合物（２００μｌ）をＩＳ
ＴＤ〔ジレウトン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）０．５μｇ／ｍ
ｌ〕／アセトニトリル（２ｍｌ）に添加することによっ
て終了する。遠心分離によって沈殿を除去し、その上清
を傾瀉し、そしてＳｐｅｅｄ Ｖａｃ．によって乾燥す
る。ＨＰＬＣ分析の前に、その残さを、エタノール／水
アセテート（２０：８０）１２５μｌ中に溶解する。逆
相Ｃ１８カラム（ＷＡＫＯＳＩＬ ５Ｃ１８ＨＧ直径２
ｍｍ×１５０ｍｍ；５μｍ，和光純薬工業株式会社，日
本国）を用いてＨＰＬＣ分離を実施する。また、２種の
異なる移動相（移動相Ａは、１０ｍＭ酢酸アンモニウム
中の１０％アセトニトリル；移動相Ｂは、１００％アセ
トニトリル）を用いる勾配溶離によって、クロマトグラ
フィーを実施した。流速は０．３５ｍｌ／分であり、そ
して溶出液を、化合物に関して２７８ｎｍで及びＩＳＴ
Ｄに関して２６０ｎｍで監視する。ＢＳＡを標準として
用いるＢｉｏ−Ｒａｄタンパク質アッセイによって、ミ
クロソームタンパク質を定量的に分析する。供試化合物
グルクロニド化の速度論を、１０〜１００μＭの濃度範
囲で決定する。ヒトミクロソーム内における供試化合物
グルクロニド化は、ミカエリス−メンテン速度論に従
う。ミカエリス−メンテンの式を用いて、供試化合物に
関するＶｍａｘ及びＫｍを評価する。
【００２７】（４）ヒト肝臓ミクロソーム調製物を用い
るイン・ビトロのグルクロニド化速度研究 グルクロニド化における本発明の化合物の安定性も、イ
ン・ビトロにおいて、ヒト肝臓を用いて以下の通りにア
ッセイした。肝臓を、０．２５Ｍスクロースと、１ｍＭ
−ＥＤＴＡと、１０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）
と、標準的遠心分離手順〔Ｋ．Ｗ．Ｂｏｃｋ，Ｂ．Ｂｕ
ｒｃｂｅｌｌ，Ｇ．Ｄｕｔｔｏｎ，Ｏ．Ｈａｎｎｉｎｅ
ｎ，Ｇ．Ｊ．Ｍｕｌｄｅｒ，Ｉ．Ｏｗｅｎｓ，Ｇ．Ｓｉ
ｅｓｔ，及びＴ．Ｔｅｐｈｌｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．，３２，９５３（１９８３）〕によっ
て調製したミクロソームとの中でホモジェナイズする。
１３×１００ｍｍポリプロピレンチューブ中で、３７℃
で、代謝用振盪浴（商品名：ＴＡＩＴＥＣ）中でインキ
ュベーションを実施する。最終的インキュベーション容
量は２ｍｌであり、供試化合物（１〜１００μＭ）、ミ
クロソームタンパク質（４ｍｇ）、５ｍＭ−ＭｇＣ
ｌ2、０．０１２５％トライトンＸ−１００、５０ｍＭ
トリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、及び３ｍＭ−ＵＤＰグ
ルクロン酸を含む。ＵＤＰ−グルクロン酸の添加により
反応を開始し、そしてインキュベーション混合物（２０
０μｌ）をＩＳＴＤ（０．５μｇ／ｍｌ）／アセトニト
リル（２ｍｌ）に添加することによって終了する。遠心
分離によって沈殿を除去し、その上清を傾瀉し、そして
真空条件下で乾燥する。ＨＰＬＣ分析の前に、その残さ
を、エタノール／水（２０：８０）１２５μｌ中に溶解
する。逆相Ｃ１８カラム（ＷＡＫＯＳＩＬ ５Ｃ１８Ｈ
Ｇ直径２ｍｍ×１５０ｍｍ；５μｍ，和光純薬工業株式
会社，日本国）を用いてＨＰＬＣ分離を実施する。ま
た、２種の異なる移動相（移動相Ａは、１０ｍＭ酢酸ア
ンモニウム中の１０％アセトニトリルからなり；移動相
Ｂは、１００％アセトニトリルである）を用いる勾配溶
離によって、クロマトグラフィーを実施する。流速は
０．３５ｍｌ／分であり、そして溶出液を、ダイオード
配列（ａｒｒａｙ）分光光度計で監視する。ＢＳＡを標
準として用いるＢｉｏ−Ｒａｄタンパク質アッセイによ
って、ミクロソームタンパク質を定量的に分析する。供
試化合物グルクロニド化の速度論を、１０〜１００μＭ
の濃度範囲で決定する。ヒトミクロソーム内における供
試化合物グルクロニド化は、ミカエリス−メンテン速度
論に従う。ミカエリス−メンテンの式を用いて、供試化
合物に関するＶｍａｘ及びＫｍを評価する。
るイン・ビトロのグルクロニド化速度研究 グルクロニド化における本発明の化合物の安定性も、イ
ン・ビトロにおいて、ヒト肝臓を用いて以下の通りにア
ッセイした。肝臓を、０．２５Ｍスクロースと、１ｍＭ
−ＥＤＴＡと、１０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）
と、標準的遠心分離手順〔Ｋ．Ｗ．Ｂｏｃｋ，Ｂ．Ｂｕ
ｒｃｂｅｌｌ，Ｇ．Ｄｕｔｔｏｎ，Ｏ．Ｈａｎｎｉｎｅ
ｎ，Ｇ．Ｊ．Ｍｕｌｄｅｒ，Ｉ．Ｏｗｅｎｓ，Ｇ．Ｓｉ
ｅｓｔ，及びＴ．Ｔｅｐｈｌｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．，３２，９５３（１９８３）〕によっ
て調製したミクロソームとの中でホモジェナイズする。
１３×１００ｍｍポリプロピレンチューブ中で、３７℃
で、代謝用振盪浴（商品名：ＴＡＩＴＥＣ）中でインキ
ュベーションを実施する。最終的インキュベーション容
量は２ｍｌであり、供試化合物（１〜１００μＭ）、ミ
クロソームタンパク質（４ｍｇ）、５ｍＭ−ＭｇＣ
ｌ2、０．０１２５％トライトンＸ−１００、５０ｍＭ
トリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、及び３ｍＭ−ＵＤＰグ
ルクロン酸を含む。ＵＤＰ−グルクロン酸の添加により
反応を開始し、そしてインキュベーション混合物（２０
０μｌ）をＩＳＴＤ（０．５μｇ／ｍｌ）／アセトニト
リル（２ｍｌ）に添加することによって終了する。遠心
分離によって沈殿を除去し、その上清を傾瀉し、そして
真空条件下で乾燥する。ＨＰＬＣ分析の前に、その残さ
を、エタノール／水（２０：８０）１２５μｌ中に溶解
する。逆相Ｃ１８カラム（ＷＡＫＯＳＩＬ ５Ｃ１８Ｈ
Ｇ直径２ｍｍ×１５０ｍｍ；５μｍ，和光純薬工業株式
会社，日本国）を用いてＨＰＬＣ分離を実施する。ま
た、２種の異なる移動相（移動相Ａは、１０ｍＭ酢酸ア
ンモニウム中の１０％アセトニトリルからなり；移動相
Ｂは、１００％アセトニトリルである）を用いる勾配溶
離によって、クロマトグラフィーを実施する。流速は
０．３５ｍｌ／分であり、そして溶出液を、ダイオード
配列（ａｒｒａｙ）分光光度計で監視する。ＢＳＡを標
準として用いるＢｉｏ−Ｒａｄタンパク質アッセイによ
って、ミクロソームタンパク質を定量的に分析する。供
試化合物グルクロニド化の速度論を、１０〜１００μＭ
の濃度範囲で決定する。ヒトミクロソーム内における供
試化合物グルクロニド化は、ミカエリス−メンテン速度
論に従う。ミカエリス−メンテンの式を用いて、供試化
合物に関するＶｍａｘ及びＫｍを評価する。
【００２８】
【実施例】以下の実施例により本発明を説明する。融点
は、融点計測器（５３５）によって計測し、修正してい
ない。旋光度は、ＪＡＳＣＯ ＤＩＰ−３７０旋光計上
で得た。全てのＮＭＲスペクトルは、特に断らない限
り、ＪＥＯＬ ＮＭＲスペクトルメーター（ＪＮＭ−Ｇ
Ｘ２７０，２７０ＭＨｚ）によってＣＤＣｌ3中で測定
し、そしてピーク位置は、テトラメチルシランからダウ
ンフィールドしたｐｐｍ（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌ
ｌｉｏｎ）で表わす。ピークの形状は、以下のように示
す：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重
線、ｑｕａｎｔ＝五重線、ｍ＝多重線、及びｂｒ＝広幅
（ｂｒｏａｄ）。以下の省略記号を使用する：Ｂｏｃ＝
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＤＭＦ＝ジメチルホル
ムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＴＨＦ＝
テトラヒドロフラン、及びＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸。
は、融点計測器（５３５）によって計測し、修正してい
ない。旋光度は、ＪＡＳＣＯ ＤＩＰ−３７０旋光計上
で得た。全てのＮＭＲスペクトルは、特に断らない限
り、ＪＥＯＬ ＮＭＲスペクトルメーター（ＪＮＭ−Ｇ
Ｘ２７０，２７０ＭＨｚ）によってＣＤＣｌ3中で測定
し、そしてピーク位置は、テトラメチルシランからダウ
ンフィールドしたｐｐｍ（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌ
ｌｉｏｎ）で表わす。ピークの形状は、以下のように示
す：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重
線、ｑｕａｎｔ＝五重線、ｍ＝多重線、及びｂｒ＝広幅
（ｂｒｏａｄ）。以下の省略記号を使用する：Ｂｏｃ＝
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＤＭＦ＝ジメチルホル
ムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＴＨＦ＝
テトラヒドロフラン、及びＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸。
【００２９】
【実施例１】《Ｎ−｛（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−（４
−フルオロフェノキシ）−２−シクロペンテン−１−イ
ル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素》 〈Ａ〉（１Ｒ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロ
フェノキシ）−２−シクロペンテン−１−イルアセテー
ト 乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−フルオロフェノール
（０．７８５ｇ；７ｍＭ）、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４
−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オール（１
ｇ；７．０３ｍＭ）、及びトリフェニルホスフィン
（２．０２ｇ；７．７ｍＭ）の攪拌した溶液に、ジイソ
プロピルアゾジカルボキシレート（ＤＰＡＤ；１．５６
ｇ；７．７ｍＭ）を室温で加えた。一晩攪拌した後に、
蒸発により揮発物を除去した。得られた残さを、酢酸エ
チル／ｎ−ヘキサン（１：２０）で溶離するフラッシュ
クロマトグラフィーによって精製して、副表題化合物
１．５５ｇ（９４％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；６．９７（ｔ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，
４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，
１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．
８７−５．８２（ｍ，１Ｈ），５．４４−５．３８
（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．
０５（ｓ，３Ｈ）
−フルオロフェノキシ）−２−シクロペンテン−１−イ
ル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素》 〈Ａ〉（１Ｒ，４Ｒ）−トランス−４−（４−フルオロ
フェノキシ）−２−シクロペンテン−１−イルアセテー
ト 乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−フルオロフェノール
（０．７８５ｇ；７ｍＭ）、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４
−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オール（１
ｇ；７．０３ｍＭ）、及びトリフェニルホスフィン
（２．０２ｇ；７．７ｍＭ）の攪拌した溶液に、ジイソ
プロピルアゾジカルボキシレート（ＤＰＡＤ；１．５６
ｇ；７．７ｍＭ）を室温で加えた。一晩攪拌した後に、
蒸発により揮発物を除去した。得られた残さを、酢酸エ
チル／ｎ−ヘキサン（１：２０）で溶離するフラッシュ
クロマトグラフィーによって精製して、副表題化合物
１．５５ｇ（９４％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；６．９７（ｔ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，
４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，
１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．
８７−５．８２（ｍ，１Ｈ），５．４４−５．３８
（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．
０５（ｓ，３Ｈ）
【００３０】〈Ｂ〉（１Ｒ，４Ｒ）−トランス−４−
（４−フルオロフェノキシ）−２−シクロペンテン−１
−オール メタノール（１０ｍｌ）中の（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４
−フルオロフェノキシ）−２−シクロペンテン−１−イ
ルアセテート（１．５５ｇ；６．５６ｍＭ）の攪拌した
溶液に、水（８ｍｌ）中のＫＯＨ（０．６５ｇ；９．８
４ｍＭ）を室温で加えた。１５分間攪拌した後に、蒸発
によって揮発物を除去した。その残さを、酢酸エチル
（７０ｍｌ）によって回収し、そしてその全量を水（５
０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム（ＭｇＳＯ4）上で乾燥し、そして真空条件下
で濃縮して、副表題化合物１．２５ｇ（９８％）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；６．９７（ｔ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，
４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．１８−６．１２（ｍ，２
Ｈ），５．４４−５．４２（ｍ，１Ｈ），５．１４−
５．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝
１４．３Ｈｚ，６．６Ｈｚ，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．
１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，６．６Ｈｚ，３．３
Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
（４−フルオロフェノキシ）−２−シクロペンテン−１
−オール メタノール（１０ｍｌ）中の（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４
−フルオロフェノキシ）−２−シクロペンテン−１−イ
ルアセテート（１．５５ｇ；６．５６ｍＭ）の攪拌した
溶液に、水（８ｍｌ）中のＫＯＨ（０．６５ｇ；９．８
４ｍＭ）を室温で加えた。１５分間攪拌した後に、蒸発
によって揮発物を除去した。その残さを、酢酸エチル
（７０ｍｌ）によって回収し、そしてその全量を水（５
０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム（ＭｇＳＯ4）上で乾燥し、そして真空条件下
で濃縮して、副表題化合物１．２５ｇ（９８％）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；６．９７（ｔ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，
４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．１８−６．１２（ｍ，２
Ｈ），５．４４−５．４２（ｍ，１Ｈ），５．１４−
５．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝
１４．３Ｈｚ，６．６Ｈｚ，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．
１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，６．６Ｈｚ，３．３
Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【００３１】〈Ｃ〉Ｎ，Ｏ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）−Ｎ−｛（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−（４
−フルオロフェノキシ）−２−シクロペンテン−１−イ
ル｝ヒドロキシルアミン ＴＨＦ（１２ｍｌ）中の（１Ｒ，４Ｒ）−トランス−４
−（４−フルオロフェノキシ）−２−シクロペンテン−
１−オール（０．６２ｇ；３．２ｍＭ）の攪拌した溶液
に、トリフェニルホスフィン（０．９２ｇ；３．５７ｍ
Ｍ）、ＢｏｃＮＨ−ＯＢｏｃ（０．８２ｇ；３．５１ｍ
Ｍ）、及びＤＰＡＤ（０．７１ｇ；３．５７ｍＭ）を、
室温で加えた。一晩攪拌した後に、蒸発によって揮発物
を除去した。その残さを、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
（１：２０〜１：１０）で溶離するフラッシュクロマト
グラフィーによって精製して、副表題化合物１．０５ｇ
（８０％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；６．９６（ｔ，Ｊ＝９．
２Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，
４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），
６．０３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．２９（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），５．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，７．７Ｈｚ，７．７Ｈｚ，１
Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５３
（ｓ，９Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）
カルボニル）−Ｎ−｛（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−（４
−フルオロフェノキシ）−２−シクロペンテン−１−イ
ル｝ヒドロキシルアミン ＴＨＦ（１２ｍｌ）中の（１Ｒ，４Ｒ）−トランス−４
−（４−フルオロフェノキシ）−２−シクロペンテン−
１−オール（０．６２ｇ；３．２ｍＭ）の攪拌した溶液
に、トリフェニルホスフィン（０．９２ｇ；３．５７ｍ
Ｍ）、ＢｏｃＮＨ−ＯＢｏｃ（０．８２ｇ；３．５１ｍ
Ｍ）、及びＤＰＡＤ（０．７１ｇ；３．５７ｍＭ）を、
室温で加えた。一晩攪拌した後に、蒸発によって揮発物
を除去した。その残さを、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
（１：２０〜１：１０）で溶離するフラッシュクロマト
グラフィーによって精製して、副表題化合物１．０５ｇ
（８０％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；６．９６（ｔ，Ｊ＝９．
２Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，
４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），
６．０３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．２９（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），５．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，７．７Ｈｚ，７．７Ｈｚ，１
Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５３
（ｓ，９Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）
【００３２】〈Ｄ〉Ｎ−｛（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−
（４−フルオロフェノキシ）−２−シクロペンテン−１
−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素 ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中のＮ，Ｏ−ビス（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛（１Ｓ，４Ｒ）−シス−
４−（４−フルオロフェノキシ）−２−シクロペンテン
−１−イル｝ヒドロキシルアミン（１．０５ｇ；２．５
７ｍＭ）及びＴＦＡ（２ｍｌ；２５．７ｍＭ）の溶液
を、３時間攪拌した。揮発物を除去した後に、その残さ
を酢酸エチル（１００ｍｌ）によって回収し、そしてそ
の全量を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍｌ）、水（５０
ｍｌ）、及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、そして真空条件下で濃縮してヒド
ロキシルアミン０．４３ｇを得た。ＴＨＦ（１０ｍｌ）
中の前記で得られたヒドロキシルアミン（０．４３ｇ）
の攪拌した溶液に、トリメチルシリルイソシアネート
（０．３６ｇ；２．６７ｍＭ）を室温で加えた。１時間
攪拌した後に、エタノール（５ｍｌ）を加え、そして蒸
発により揮発物を除去した。その残さを、酢酸エチル／
ｎ−ヘキサン（２：１）から再結晶化処理して、無色結
晶として標記化合物０．１７４ｇ（２７％）を得た。 融点：１４２−１４３℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ；９．０３（ｓ，１
Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９
９−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｓ，２Ｈ），
６．０３−６．０１（ｍ，１Ｈ），５．９２−５．８８
（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．１５（ｍ，２Ｈ），２．
６６（ｄｔ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，７．７Ｈｚ，１Ｈ），
１．７４（ｄｔ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，６．３Ｈｚ，１
Ｈ） 元素分析（Ｃ12Ｈ13Ｎ2Ｏ3Ｆ） 理論値：Ｃ，５７．１４；Ｈ，５．１９；Ｎ，１１．１１ 実測値：Ｃ，５７．３２；Ｈ，５．２３；Ｎ，１１．１４
（４−フルオロフェノキシ）−２−シクロペンテン−１
−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素 ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中のＮ，Ｏ−ビス（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛（１Ｓ，４Ｒ）−シス−
４−（４−フルオロフェノキシ）−２−シクロペンテン
−１−イル｝ヒドロキシルアミン（１．０５ｇ；２．５
７ｍＭ）及びＴＦＡ（２ｍｌ；２５．７ｍＭ）の溶液
を、３時間攪拌した。揮発物を除去した後に、その残さ
を酢酸エチル（１００ｍｌ）によって回収し、そしてそ
の全量を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍｌ）、水（５０
ｍｌ）、及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、そして真空条件下で濃縮してヒド
ロキシルアミン０．４３ｇを得た。ＴＨＦ（１０ｍｌ）
中の前記で得られたヒドロキシルアミン（０．４３ｇ）
の攪拌した溶液に、トリメチルシリルイソシアネート
（０．３６ｇ；２．６７ｍＭ）を室温で加えた。１時間
攪拌した後に、エタノール（５ｍｌ）を加え、そして蒸
発により揮発物を除去した。その残さを、酢酸エチル／
ｎ−ヘキサン（２：１）から再結晶化処理して、無色結
晶として標記化合物０．１７４ｇ（２７％）を得た。 融点：１４２−１４３℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ；９．０３（ｓ，１
Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９
９−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｓ，２Ｈ），
６．０３−６．０１（ｍ，１Ｈ），５．９２−５．８８
（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．１５（ｍ，２Ｈ），２．
６６（ｄｔ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，７．７Ｈｚ，１Ｈ），
１．７４（ｄｔ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，６．３Ｈｚ，１
Ｈ） 元素分析（Ｃ12Ｈ13Ｎ2Ｏ3Ｆ） 理論値：Ｃ，５７．１４；Ｈ，５．１９；Ｎ，１１．１１ 実測値：Ｃ，５７．３２；Ｈ，５．２３；Ｎ，１１．１４
【００３３】
【実施例２】《Ｎ−［（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−｛３
−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ｝−２−シク
ロペンテン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素》 〈Ａ〉３−（４−フルオロフェノキシ）フェノール 乾燥ＴＨＦ（２０００ｍｌ）中の１−ブロモ−３−（４
−フルオロフェノキシ）ベンゼン（１９７．５６ｇ；
０．７４ｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ヘキサン中のｎ−
ブチルリチウム（１．６９ｍｏｌ溶液）（４４０ｍｌ；
０．７４ｍｏｌ）を、Ｎ2雰囲気下で、−７６℃で滴下
した。その混合物を同じ温度で３０分間攪拌し、次に前
記混合物にホウ酸トリメチル（９０ｍｌ；０．７９ｍｏ
ｌ）を、−７６℃で加えた。同じ温度で３０分間攪拌し
た後に、−５０℃で酢酸（６０ｍｌ）を加え、次に０℃
で水性３０％過酸化水素（９０ｍｌ）を加えた。その混
合物を放置して室温まで暖めた。一晩攪拌した後に、そ
の混合物を水（５００ｍｌ）中に注いだ。その全量を酢
酸エチル（１０００ｍｌ×１；５００ｍｌ×２）で抽出
し、一緒にした有機層を水（５００ｍｌ×２）及びブラ
イン（５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、そして蒸発した。その残さを、蒸留法によって精
製して、淡黄色油状体として３−（４−フルオロフェノ
キシ）フェノール（１３０ｇ；８６％）を得た。 沸点：１１８−１６３℃（１−２ｍｍＨｇにおいて）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．１５（ｔ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９５（ｍ，４Ｈ），
６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），
６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），
６．４５（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４２
（ｓ，１Ｈ）
−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ｝−２−シク
ロペンテン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素》 〈Ａ〉３−（４−フルオロフェノキシ）フェノール 乾燥ＴＨＦ（２０００ｍｌ）中の１−ブロモ−３−（４
−フルオロフェノキシ）ベンゼン（１９７．５６ｇ；
０．７４ｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ヘキサン中のｎ−
ブチルリチウム（１．６９ｍｏｌ溶液）（４４０ｍｌ；
０．７４ｍｏｌ）を、Ｎ2雰囲気下で、−７６℃で滴下
した。その混合物を同じ温度で３０分間攪拌し、次に前
記混合物にホウ酸トリメチル（９０ｍｌ；０．７９ｍｏ
ｌ）を、−７６℃で加えた。同じ温度で３０分間攪拌し
た後に、−５０℃で酢酸（６０ｍｌ）を加え、次に０℃
で水性３０％過酸化水素（９０ｍｌ）を加えた。その混
合物を放置して室温まで暖めた。一晩攪拌した後に、そ
の混合物を水（５００ｍｌ）中に注いだ。その全量を酢
酸エチル（１０００ｍｌ×１；５００ｍｌ×２）で抽出
し、一緒にした有機層を水（５００ｍｌ×２）及びブラ
イン（５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、そして蒸発した。その残さを、蒸留法によって精
製して、淡黄色油状体として３−（４−フルオロフェノ
キシ）フェノール（１３０ｇ；８６％）を得た。 沸点：１１８−１６３℃（１−２ｍｍＨｇにおいて）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．１５（ｔ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９５（ｍ，４Ｈ），
６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），
６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），
６．４５（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４２
（ｓ，１Ｈ）
【００３４】〈Ｂ〉［（１Ｒ，４Ｒ）−トランス−４−
｛３−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ｝−２−
シクロペンテン−１−イル］オキシアセテート 乾燥ＴＨＦ（３５０ｍｌ）中の３−（４−フルオロフェ
ノキシ）フェノール（２８．４４ｇ；０．１３９ｍｏ
ｌ）、（１Ｓ，４Ｒ）−４−アセトキシ−２−シクロペ
ンテン−１−オール（１８ｇ；０．１２７ｍｏｌ）、及
びトリフェニルホスフィン（３６．４６ｇ；０．１３９
ｍｏｌ）の攪拌した溶液に、乾燥ＴＨＦ（７０ｍｌ）中
のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＰＡＤ）
（２９．５９ｇ；０．１３９ｍｏｌ）を、室温で滴下し
た。一晩攪拌した後に、蒸発により揮発物を除去した。
沈殿に、ヘキサン（５００ｍｌ）及びＥｔ2Ｏ（２００
ｍｌ）を加え、そして酸化トリフェニルホスフィンを除
去した。ろ液を、真空条件下で濃縮し、そしてその残さ
を、酢酸エチル／ヘキサン（１：３０続いて１：２０）
で溶離するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル
＝１ｋｇ）によって精製して、無色油状体として［（１
Ｒ，４Ｒ）−トランス−４−｛３−（４−フルオロフェ
ノキシ）フェノキシ｝−２−シクロペンテン−１−イ
ル］オキシアセテート（３０．５８ｇ；７４％）を得
た。 ［α］D＝＋１５４．７２゜（ｃ＝０．３６，エタノー
ル）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．２０（ｔ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−６．９５（ｍ，４Ｈ），
６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．０及び２．２Ｈｚ，１Ｈ），
６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．０及び２．２Ｈｚ，１Ｈ），
６．５０（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２５−
６．１４（ｍ，２Ｈ），５．８６−５．８３（ｍ，１
Ｈ），５．４７−５．４３（ｍ，１Ｈ），２．４２−
２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）
｛３−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ｝−２−
シクロペンテン−１−イル］オキシアセテート 乾燥ＴＨＦ（３５０ｍｌ）中の３−（４−フルオロフェ
ノキシ）フェノール（２８．４４ｇ；０．１３９ｍｏ
ｌ）、（１Ｓ，４Ｒ）−４−アセトキシ−２−シクロペ
ンテン−１−オール（１８ｇ；０．１２７ｍｏｌ）、及
びトリフェニルホスフィン（３６．４６ｇ；０．１３９
ｍｏｌ）の攪拌した溶液に、乾燥ＴＨＦ（７０ｍｌ）中
のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＰＡＤ）
（２９．５９ｇ；０．１３９ｍｏｌ）を、室温で滴下し
た。一晩攪拌した後に、蒸発により揮発物を除去した。
沈殿に、ヘキサン（５００ｍｌ）及びＥｔ2Ｏ（２００
ｍｌ）を加え、そして酸化トリフェニルホスフィンを除
去した。ろ液を、真空条件下で濃縮し、そしてその残さ
を、酢酸エチル／ヘキサン（１：３０続いて１：２０）
で溶離するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル
＝１ｋｇ）によって精製して、無色油状体として［（１
Ｒ，４Ｒ）−トランス−４−｛３−（４−フルオロフェ
ノキシ）フェノキシ｝−２−シクロペンテン−１−イ
ル］オキシアセテート（３０．５８ｇ；７４％）を得
た。 ［α］D＝＋１５４．７２゜（ｃ＝０．３６，エタノー
ル）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．２０（ｔ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−６．９５（ｍ，４Ｈ），
６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．０及び２．２Ｈｚ，１Ｈ），
６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．０及び２．２Ｈｚ，１Ｈ），
６．５０（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２５−
６．１４（ｍ，２Ｈ），５．８６−５．８３（ｍ，１
Ｈ），５．４７−５．４３（ｍ，１Ｈ），２．４２−
２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）
【００３５】〈Ｃ〉（１Ｒ，４Ｒ）−トランス−４−
｛３−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ｝−２−
シクロペンテン−１−オール メタノール（１４０ｍｌ）中の［（１Ｒ，４Ｒ）−トラ
ンス−４−｛３−（４−フルオロフェノキシ）フェノキ
シ｝−２−シクロペンテン−１−イル］オキシアセテー
ト（３０．４ｇ；０．０９２７ｍｏｌ）の攪拌した溶液
に、水（１４０ｍｌ）中の水酸化カリウム（純度＝８５
％，９．１８ｇ；０．１３９ｍｏｌ）を室温で加えた。
一晩攪拌した後に、蒸発によって揮発物を除去した。水
（３５０ｍｌ）を加え、そしてその全量を酢酸エチル
（４００ｍｌ×１；３００ｍｌ×１）で抽出し、一緒に
した有機層を水（２５０ｍｌ）及びブライン（２５０ｍ
ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真
空条件下で濃縮して、淡黄色油状体として（１Ｒ，４
Ｒ）−トランス−４−｛３−（４−フルオロフェノキ
シ）フェノキシ｝−２−シクロペンテン−１−オール
（２６．１ｇ；９８％）を得た。 ［α］D＝＋１２７．７３゜（ｃ＝０．２２，エタノー
ル）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．２０（ｔ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−６．９６（ｍ，４Ｈ），
６．６３−６．４８（ｍ，３Ｈ），６．１８−６．１１
（ｍ，２Ｈ），５．４７−５．４４（ｍ，１Ｈ），５．
１４−５．０８（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝
１４．７，６．９及び２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１５
（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．９及び３．３Ｈｚ，１
Ｈ），１．６０（ｓ，１Ｈ）
｛３−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ｝−２−
シクロペンテン−１−オール メタノール（１４０ｍｌ）中の［（１Ｒ，４Ｒ）−トラ
ンス−４−｛３−（４−フルオロフェノキシ）フェノキ
シ｝−２−シクロペンテン−１−イル］オキシアセテー
ト（３０．４ｇ；０．０９２７ｍｏｌ）の攪拌した溶液
に、水（１４０ｍｌ）中の水酸化カリウム（純度＝８５
％，９．１８ｇ；０．１３９ｍｏｌ）を室温で加えた。
一晩攪拌した後に、蒸発によって揮発物を除去した。水
（３５０ｍｌ）を加え、そしてその全量を酢酸エチル
（４００ｍｌ×１；３００ｍｌ×１）で抽出し、一緒に
した有機層を水（２５０ｍｌ）及びブライン（２５０ｍ
ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真
空条件下で濃縮して、淡黄色油状体として（１Ｒ，４
Ｒ）−トランス−４−｛３−（４−フルオロフェノキ
シ）フェノキシ｝−２−シクロペンテン−１−オール
（２６．１ｇ；９８％）を得た。 ［α］D＝＋１２７．７３゜（ｃ＝０．２２，エタノー
ル）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．２０（ｔ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−６．９６（ｍ，４Ｈ），
６．６３−６．４８（ｍ，３Ｈ），６．１８−６．１１
（ｍ，２Ｈ），５．４７−５．４４（ｍ，１Ｈ），５．
１４−５．０８（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝
１４．７，６．９及び２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１５
（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．９及び３．３Ｈｚ，１
Ｈ），１．６０（ｓ，１Ｈ）
【００３６】〈Ｄ〉Ｎ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−［（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−｛３−（４
−フルオロフェノキシ）フェノキシ｝−２−シクロペン
テン−１−イル］ヒドロキシルアミン 乾燥ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の（１Ｒ，４Ｒ）−トラン
ス−４−｛３−（４−フルオロフェノキシ）フェノキ
シ｝−２−シクロペンテン−１−オール（２６ｇ；０．
０９１ｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルヒドロキシルアミン（２４．３６ｇ；０．１０
５ｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（２７．４２
ｇ；０．１０５ｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ＴＨＦ（５
０ｍｌ）中のＤＰＡＤ（２２．２４ｇ；０．１０４ｍｏ
ｌ）を、室温で加えた。３．５時間攪拌した後に、蒸発
によって揮発物を除去した。沈殿に、ヘキサン（６００
ｍｌ）及びＥｔ2Ｏ（２００ｍｌ）を加え、そして酸化
トリフェニルホスフィンを除去した。ろ液を真空条件下
で蒸発し、そしてその残さを、ヘキサン／酢酸エチル
（３０：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル＝１ｋｇ）により精製して、無色油状体と
してＮ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
［（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−｛３−（４−フルオロフ
ェノキシ）フェノキシ｝−２−シクロペンテン−１−イ
ル］ヒドロキシルアミン（４０．５５ｇ；８９％）を得
た。 ［α］D＝−５６．３２゜（ｃ＝０．１７，エタノー
ル）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．２０（ｔ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−６．９８（ｍ，４Ｈ），
６．６３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５−
６．５１（ｍ，２Ｈ），６．０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），
６．０３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．２８（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），５．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．８２−２．７
０（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９５（ｍ，１Ｈ），
１．４８（ｓ，１８Ｈ）
カルボニル−［（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−｛３−（４
−フルオロフェノキシ）フェノキシ｝−２−シクロペン
テン−１−イル］ヒドロキシルアミン 乾燥ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の（１Ｒ，４Ｒ）−トラン
ス−４−｛３−（４−フルオロフェノキシ）フェノキ
シ｝−２−シクロペンテン−１−オール（２６ｇ；０．
０９１ｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルヒドロキシルアミン（２４．３６ｇ；０．１０
５ｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（２７．４２
ｇ；０．１０５ｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ＴＨＦ（５
０ｍｌ）中のＤＰＡＤ（２２．２４ｇ；０．１０４ｍｏ
ｌ）を、室温で加えた。３．５時間攪拌した後に、蒸発
によって揮発物を除去した。沈殿に、ヘキサン（６００
ｍｌ）及びＥｔ2Ｏ（２００ｍｌ）を加え、そして酸化
トリフェニルホスフィンを除去した。ろ液を真空条件下
で蒸発し、そしてその残さを、ヘキサン／酢酸エチル
（３０：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル＝１ｋｇ）により精製して、無色油状体と
してＮ，Ｏ−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
［（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−｛３−（４−フルオロフ
ェノキシ）フェノキシ｝−２−シクロペンテン−１−イ
ル］ヒドロキシルアミン（４０．５５ｇ；８９％）を得
た。 ［α］D＝−５６．３２゜（ｃ＝０．１７，エタノー
ル）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．２０（ｔ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−６．９８（ｍ，４Ｈ），
６．６３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５−
６．５１（ｍ，２Ｈ），６．０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），
６．０３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．２８（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），５．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．８２−２．７
０（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９５（ｍ，１Ｈ），
１．４８（ｓ，１８Ｈ）
【００３７】〈Ｅ〉Ｎ−［（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−
｛３−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ｝−２−
シクロペンテン−１−イル］ヒドロキシルアミン 乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２３０ｍｌ）中のＮ，Ｏ−ビス−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−［（１Ｓ，４Ｒ）−シス−
４−｛３−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ｝−
２−シクロペンテン−１−イル］ヒドロキシルアミン
（３０．０２ｇ；５９．９ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液
に、トリフルオロ酢酸（４６．１６ｍｌ；５９９ｍｍｏ
ｌ）を室温で加えた。５時間攪拌した後に、蒸発により
揮発物を除去した。その残さを、酢酸エチル（３００ｍ
ｌ）中に溶解し、そしてその混合物を水性ＮａＨＣＯ3
（２００ｍｌ）で洗浄した。その水性層を、酢酸エチル
（２００ｍｌ×２）で抽出し、そして一緒にした有機相
を水（１５０ｍｌ）及びブライン（１５０ｍｌ）で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空条件下で
濃縮して、無色油状体としてＮ−［（１Ｓ，４Ｒ）−シ
ス−４−｛３−（４−フルオロフェノキシ）フェノキ
シ｝−２−シクロペンテン−１−イル］ヒドロキシルア
ミン（１７．８ｇ；定量的）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．２０（ｔ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−６．９６（ｍ，４Ｈ），
６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４及び１．８Ｈｚ，１Ｈ），
６．５６−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．１８−６．１２
（ｍ，２Ｈ），５．１７−５．１２（ｍ，１Ｈ），４．
５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１
４．７，７．３及び７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｄ
ｔ，Ｊ＝１４．７及び３．７Ｈｚ，１Ｈ）
｛３−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ｝−２−
シクロペンテン−１−イル］ヒドロキシルアミン 乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２３０ｍｌ）中のＮ，Ｏ−ビス−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−［（１Ｓ，４Ｒ）−シス−
４−｛３−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ｝−
２−シクロペンテン−１−イル］ヒドロキシルアミン
（３０．０２ｇ；５９．９ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液
に、トリフルオロ酢酸（４６．１６ｍｌ；５９９ｍｍｏ
ｌ）を室温で加えた。５時間攪拌した後に、蒸発により
揮発物を除去した。その残さを、酢酸エチル（３００ｍ
ｌ）中に溶解し、そしてその混合物を水性ＮａＨＣＯ3
（２００ｍｌ）で洗浄した。その水性層を、酢酸エチル
（２００ｍｌ×２）で抽出し、そして一緒にした有機相
を水（１５０ｍｌ）及びブライン（１５０ｍｌ）で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空条件下で
濃縮して、無色油状体としてＮ−［（１Ｓ，４Ｒ）−シ
ス−４−｛３−（４−フルオロフェノキシ）フェノキ
シ｝−２−シクロペンテン−１−イル］ヒドロキシルア
ミン（１７．８ｇ；定量的）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．２０（ｔ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−６．９６（ｍ，４Ｈ），
６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４及び１．８Ｈｚ，１Ｈ），
６．５６−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．１８−６．１２
（ｍ，２Ｈ），５．１７−５．１２（ｍ，１Ｈ），４．
５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１
４．７，７．３及び７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｄ
ｔ，Ｊ＝１４．７及び３．７Ｈｚ，１Ｈ）
【００３８】〈Ｆ〉Ｎ−［（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−
｛３−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ｝−２−
シクロペンテン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素 乾燥ＴＨＦ（１８０ｍｌ）中のＮ−［（１Ｓ，４Ｒ）−
シス−４−｛３−（４−フルオロフェノキシ）フェノキ
シ｝−２−シクロペンテン−１−イル］ヒドロキシルア
ミン（１７．８ｇ；５９．１ｍｍｏｌ）及びトリメチル
シリルイソシアネート（純度＝８５％，１０．４２ｇ；
７６．９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。
その混合物にエタノール（３０ｍｌ）を加えた後に、蒸
発によって揮発物を除去した。得られた残さを、酢酸エ
チル／ヘキサン（１：１続いて２：１）で溶離するフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル＝８００ｇ）に
よって精製し、続いてＥｔ2Ｏ及びヘキサンから結晶化
処理して、淡黄色固形物としてＮ−［（１Ｓ，４Ｒ）−
シス−４−｛３−（４−フルオロフェノキシ）フェノキ
シ｝−２−シクロペンテン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキ
シ尿素（８．７ｇ；４２％）を得た。更に、酢酸エチル
／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィー精製を実施
し、続いてＥｔ2Ｏから再結晶化処理して、無色固形物
としてＮ−［（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−｛３−（４−
フルオロフェノキシ）フェノキシ｝−２−シクロペンテ
ン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素（第１生成物とし
て４．３ｇ，第２生成物として０．７６ｇ）を得た。 融点：１３６．５−１３８．５℃ ［α］D＝−３６．３６゜（ｃ＝０．２２，エタノー
ル）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９．０１（ｓ，１
Ｈ），７．２９−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１３−
７．０５（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．４及
び２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４−６．４８（ｍ，２
Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝５．
８Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１
Ｈ），５．２１−５．１２（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｄ
ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．７及び７．７Ｈｚ，１Ｈ），
１．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．８及び５．８Ｈ
ｚ，１Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４９０，３３０
０，２９００，１６５０，１５９０，１５００，１３７
０，１２００，１１４０，８４５，７７０ 元素分析（Ｃ18Ｈ17Ｎ2Ｏ4Ｆ） 理論値：Ｃ，６２．７９；Ｈ，４．９８；Ｎ，８．１４ 実測値：Ｃ，６２．７８；Ｈ，４．９０；Ｎ，８．１０
｛３−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ｝−２−
シクロペンテン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素 乾燥ＴＨＦ（１８０ｍｌ）中のＮ−［（１Ｓ，４Ｒ）−
シス−４−｛３−（４−フルオロフェノキシ）フェノキ
シ｝−２−シクロペンテン−１−イル］ヒドロキシルア
ミン（１７．８ｇ；５９．１ｍｍｏｌ）及びトリメチル
シリルイソシアネート（純度＝８５％，１０．４２ｇ；
７６．９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。
その混合物にエタノール（３０ｍｌ）を加えた後に、蒸
発によって揮発物を除去した。得られた残さを、酢酸エ
チル／ヘキサン（１：１続いて２：１）で溶離するフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル＝８００ｇ）に
よって精製し、続いてＥｔ2Ｏ及びヘキサンから結晶化
処理して、淡黄色固形物としてＮ−［（１Ｓ，４Ｒ）−
シス−４−｛３−（４−フルオロフェノキシ）フェノキ
シ｝−２−シクロペンテン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキ
シ尿素（８．７ｇ；４２％）を得た。更に、酢酸エチル
／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィー精製を実施
し、続いてＥｔ2Ｏから再結晶化処理して、無色固形物
としてＮ−［（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−｛３−（４−
フルオロフェノキシ）フェノキシ｝−２−シクロペンテ
ン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素（第１生成物とし
て４．３ｇ，第２生成物として０．７６ｇ）を得た。 融点：１３６．５−１３８．５℃ ［α］D＝−３６．３６゜（ｃ＝０．２２，エタノー
ル）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９．０１（ｓ，１
Ｈ），７．２９−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１３−
７．０５（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．４及
び２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４−６．４８（ｍ，２
Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝５．
８Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１
Ｈ），５．２１−５．１２（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｄ
ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．７及び７．７Ｈｚ，１Ｈ），
１．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．８及び５．８Ｈ
ｚ，１Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４９０，３３０
０，２９００，１６５０，１５９０，１５００，１３７
０，１２００，１１４０，８４５，７７０ 元素分析（Ｃ18Ｈ17Ｎ2Ｏ4Ｆ） 理論値：Ｃ，６２．７９；Ｈ，４．９８；Ｎ，８．１４ 実測値：Ｃ，６２．７８；Ｈ，４．９０；Ｎ，８．１０
【００３９】
【比較例】ＷＯ９６／１５１０６号公報に記載の方法と
同じ方法で、以下の比較用化合物を調製した。 比較例１：Ｎ−｛（１Ｒ，４Ｒ）−トランス−４−（４
−フルオロフェノキシ）−２−シクロペンテン−１−イ
ル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素 比較例２：Ｎ−｛（１Ｒ，４Ｓ）−シス−４−（４−フ
ルオロフェノキシ）−２−シクロペンテン−１−イル｝
−Ｎ−ヒドロキシ尿素 比較例３：Ｎ−｛（１Ｓ，４Ｓ）−トランス−４−（４
−フルオロフェノキシ）−２−シクロペンテン−１−イ
ル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素 比較例４：Ｎ−［（１Ｒ，４Ｒ）−トランス−４−｛３
−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ｝−２−シク
ロペンテン−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素
同じ方法で、以下の比較用化合物を調製した。 比較例１：Ｎ−｛（１Ｒ，４Ｒ）−トランス−４−（４
−フルオロフェノキシ）−２−シクロペンテン−１−イ
ル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素 比較例２：Ｎ−｛（１Ｒ，４Ｓ）−シス−４−（４−フ
ルオロフェノキシ）−２−シクロペンテン−１−イル｝
−Ｎ−ヒドロキシ尿素 比較例３：Ｎ−｛（１Ｓ，４Ｓ）−トランス−４−（４
−フルオロフェノキシ）−２−シクロペンテン−１−イ
ル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素 比較例４：Ｎ−［（１Ｒ，４Ｒ）−トランス−４−｛３
−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ｝−２−シク
ロペンテン−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素
【００４０】
【生物学的実施例】実施例１及び２、並びに比較例１〜
４で得られた化合物に対して、（１）ヘパリン化ヒト全
血（ＨＷＢ）を用いるイン・ビトロアッセイ、（２）血
小板活性因子（ＰＡＦ）誘発マウス死亡率に関して、供
試化合物の経口投与の効果を測定するイン・ビボアッセ
イ、及び（３）猿及びヒト肝臓ミクロソーム調製物を用
いるイン・ビトロのグルクロニド化速度研究を実施し
た。その結果を以下の表１に示す。
４で得られた化合物に対して、（１）ヘパリン化ヒト全
血（ＨＷＢ）を用いるイン・ビトロアッセイ、（２）血
小板活性因子（ＰＡＦ）誘発マウス死亡率に関して、供
試化合物の経口投与の効果を測定するイン・ビボアッセ
イ、及び（３）猿及びヒト肝臓ミクロソーム調製物を用
いるイン・ビトロのグルクロニド化速度研究を実施し
た。その結果を以下の表１に示す。
【００４１】
【表１】
【００４２】最初に、Ｎ−｛４−（４−フルオロフェノ
キシ）−２−シクロペンテン−１−イル｝−Ｎ−ヒドロ
キシ尿素の４種のジアステレオマー（実施例１及び比較
例１〜３）のデータを比較した。表１中に示したＨＷＢ
アッセイの結果によると、（１Ｒ，４Ｒ）−トランス−
４−（４−フルオロフェノキシ）−２−シクロペンテニ
ル化合物（比較例１）が、５−ＬＯ阻害剤の活性成分と
して最良の化合物と考えられる。より詳細にこれらの化
合物のＩＣ50価を比較すると、（１Ｒ，４Ｒ）−トラン
ス−化合物（比較例１）は、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−化
合物（実施例１）よりも活性が約３倍大きく、（１Ｒ，
４Ｓ）−シス−化合物（比較例２）よりも活性が３４倍
を超えて大きく、そして（１Ｓ，４Ｓ）−トランス−化
合物（比較例３）よりも活性が約４．６倍大きい。しか
しながら、驚くべきことに、これらの化合物に対してイ
ン・ビボにおけるグルクロニド化アッセイを実施したと
ころ、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−化合物（実施例１）が、
他の立体異性体よりも予想外に良好な５−リポキシゲナ
ーゼ阻害剤の活性成分であることが発見された。
キシ）−２−シクロペンテン−１−イル｝−Ｎ−ヒドロ
キシ尿素の４種のジアステレオマー（実施例１及び比較
例１〜３）のデータを比較した。表１中に示したＨＷＢ
アッセイの結果によると、（１Ｒ，４Ｒ）−トランス−
４−（４−フルオロフェノキシ）−２−シクロペンテニ
ル化合物（比較例１）が、５−ＬＯ阻害剤の活性成分と
して最良の化合物と考えられる。より詳細にこれらの化
合物のＩＣ50価を比較すると、（１Ｒ，４Ｒ）−トラン
ス−化合物（比較例１）は、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−化
合物（実施例１）よりも活性が約３倍大きく、（１Ｒ，
４Ｓ）−シス−化合物（比較例２）よりも活性が３４倍
を超えて大きく、そして（１Ｓ，４Ｓ）−トランス−化
合物（比較例３）よりも活性が約４．６倍大きい。しか
しながら、驚くべきことに、これらの化合物に対してイ
ン・ビボにおけるグルクロニド化アッセイを実施したと
ころ、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−化合物（実施例１）が、
他の立体異性体よりも予想外に良好な５−リポキシゲナ
ーゼ阻害剤の活性成分であることが発見された。
【００４３】前記の通りに、このタイプのヒドロキシ尿
素化合物の主な代謝的運命は、グルクロニド化されるも
のと考えられている〔Ｄ．Ｊ．Ｓｗｅｅｎｙ，Ｊ．Ｂｏ
ｎｓｋａ，Ｊ．Ｍａｃｈｉｎｉｓｔ，Ｒ．Ｂｅｌｌ，
Ｇ．Ｃａｒｔｅｒ，Ｓ．Ｃｅｐａ，及びＨ．Ｎ．Ｎｅｌ
ｌａｎｓ，Ｄｒｕｇ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄＤ
ｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，２０，３２８（１９９２）〕。
一般的に、Ｖｍａｘ／Ｋｍ価が、グルクロニド化の速度
を反映しており、イン・ビトロにおいてより小さいＶｍ
ａｘ／Ｋｍ価を示す化合物は、イン・ビボにおいてグル
クロニド化されにくく、従って良好な生物学的安定性を
有する。
素化合物の主な代謝的運命は、グルクロニド化されるも
のと考えられている〔Ｄ．Ｊ．Ｓｗｅｅｎｙ，Ｊ．Ｂｏ
ｎｓｋａ，Ｊ．Ｍａｃｈｉｎｉｓｔ，Ｒ．Ｂｅｌｌ，
Ｇ．Ｃａｒｔｅｒ，Ｓ．Ｃｅｐａ，及びＨ．Ｎ．Ｎｅｌ
ｌａｎｓ，Ｄｒｕｇ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄＤ
ｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，２０，３２８（１９９２）〕。
一般的に、Ｖｍａｘ／Ｋｍ価が、グルクロニド化の速度
を反映しており、イン・ビトロにおいてより小さいＶｍ
ａｘ／Ｋｍ価を示す化合物は、イン・ビボにおいてグル
クロニド化されにくく、従って良好な生物学的安定性を
有する。
【００４４】表１中に示したイン・ビトロ代謝アッセイ
の結果によると、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−化合物（実施
例１）のＶｍａｘ／Ｋｍ価（０．３１）が、他の立体異
性体のＶｍａｘ／Ｋｍ価よりも予想外に低い。ヒト肝臓
内の場合では、比較例１よりも約６．５倍安定であり、
比較例２よりも約５．５倍安定であり、そして比較例３
よりも約３倍安定である。従って、Ｎ−｛４−（４−フ
ルオロフェノキシ）−２−シクロペンテン−１−イル｝
−Ｎ−ヒドロキシ尿素の４種の立体異性体の中で、５−
リポキシゲナーゼ阻害剤用の最良の活性成分は、Ｎ−
｛（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−（４−フルオロフェノキ
シ）−２−シクロペンテン−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキ
シ尿素（実施例１）であることが分かった。
の結果によると、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−化合物（実施
例１）のＶｍａｘ／Ｋｍ価（０．３１）が、他の立体異
性体のＶｍａｘ／Ｋｍ価よりも予想外に低い。ヒト肝臓
内の場合では、比較例１よりも約６．５倍安定であり、
比較例２よりも約５．５倍安定であり、そして比較例３
よりも約３倍安定である。従って、Ｎ−｛４−（４−フ
ルオロフェノキシ）−２−シクロペンテン−１−イル｝
−Ｎ−ヒドロキシ尿素の４種の立体異性体の中で、５−
リポキシゲナーゼ阻害剤用の最良の活性成分は、Ｎ−
｛（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−（４−フルオロフェノキ
シ）−２−シクロペンテン−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキ
シ尿素（実施例１）であることが分かった。
【００４５】更に、Ｎ−［（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−
｛３−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ｝−２−
シクロペンテン−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素（実
施例２）と、相当する（１Ｒ，４Ｒ）−トランス−化合
物（比較例４）とを比較したところ、同様の傾向が確認
された。これらの化合物に関して、ＨＷＢアッセイにお
けるＩＣ50価を比較した場合には、（１Ｒ，４Ｒ）−ト
ランス−化合物（比較例４）が、（１Ｓ，４Ｒ）−シス
−化合物（実施例２）よりも約３倍大きい活性を示し
た。猿及びヒトの肝臓調製物を用いて試験する前記のイ
ン・ビトロ代謝試験を再度査定したところ、驚くべき発
見であるが、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−化合物が、相当す
る（１Ｒ，４Ｒ）−トランス−化合物よりも、グルクロ
ニド化における安定性が予想外に向上したことが分かっ
た（猿の肝臓において３２倍安定である）。更に、実施
例１及び実施例２の（１Ｓ，４Ｒ）−シス−化合物が、
いずれも良好なイン・ビボ活性を有することが、ＰＡＦ
生存率アッセイによって分かった。
｛３−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ｝−２−
シクロペンテン−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素（実
施例２）と、相当する（１Ｒ，４Ｒ）−トランス−化合
物（比較例４）とを比較したところ、同様の傾向が確認
された。これらの化合物に関して、ＨＷＢアッセイにお
けるＩＣ50価を比較した場合には、（１Ｒ，４Ｒ）−ト
ランス−化合物（比較例４）が、（１Ｓ，４Ｒ）−シス
−化合物（実施例２）よりも約３倍大きい活性を示し
た。猿及びヒトの肝臓調製物を用いて試験する前記のイ
ン・ビトロ代謝試験を再度査定したところ、驚くべき発
見であるが、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−化合物が、相当す
る（１Ｒ，４Ｒ）−トランス−化合物よりも、グルクロ
ニド化における安定性が予想外に向上したことが分かっ
た（猿の肝臓において３２倍安定である）。更に、実施
例１及び実施例２の（１Ｓ，４Ｒ）−シス−化合物が、
いずれも良好なイン・ビボ活性を有することが、ＰＡＦ
生存率アッセイによって分かった。
【００４６】また、Ｎ−ヒドロキシ尿素化合物のグルク
ロニド化の立体選択性が、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉ
ｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９２，ｐ
ｐ１３１７１−１３１７４；及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅ
ｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１９９５，ｐｐ
７２４−７３１中で報告されている。これらの出版物中
には、Ｎ−ヒドロキシ尿素部分に隣接する炭素原子にお
けるキラル中心が、代謝において独自の役割を果たすこ
とが報告されている。特定のエナンチオマー（Ｒ−エナ
ンチオマー）が、イン・ビトロにおいて優れた代謝安定
性を有すること〔これは、別のエナンチオマー（Ｓ−エ
ナンチオマー）に関するより長い作用の持続によって、
イン・ビボにおいて反映される〕が報告されている。本
発明の化合物は、ジアステレオマーである。驚くべきこ
とに、Ｎ−ヒドロキシ尿素部分に隣接する炭素原子（す
なわち、１−位置の炭素原子）における特定のキラリテ
ィーに加えて、更にシクロペンテニル環中の遠位のキラ
ル中心（すなわち、４−位置の炭素原子）における特定
のキラリティーが、生物学的安定性にかなりの影響を有
することも、本発明において発見された。
ロニド化の立体選択性が、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉ
ｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９２，ｐ
ｐ１３１７１−１３１７４；及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅ
ｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１９９５，ｐｐ
７２４−７３１中で報告されている。これらの出版物中
には、Ｎ−ヒドロキシ尿素部分に隣接する炭素原子にお
けるキラル中心が、代謝において独自の役割を果たすこ
とが報告されている。特定のエナンチオマー（Ｒ−エナ
ンチオマー）が、イン・ビトロにおいて優れた代謝安定
性を有すること〔これは、別のエナンチオマー（Ｓ−エ
ナンチオマー）に関するより長い作用の持続によって、
イン・ビボにおいて反映される〕が報告されている。本
発明の化合物は、ジアステレオマーである。驚くべきこ
とに、Ｎ−ヒドロキシ尿素部分に隣接する炭素原子（す
なわち、１−位置の炭素原子）における特定のキラリテ
ィーに加えて、更にシクロペンテニル環中の遠位のキラ
ル中心（すなわち、４−位置の炭素原子）における特定
のキラリティーが、生物学的安定性にかなりの影響を有
することも、本発明において発見された。
【００４７】前記のことから、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−
配置を有する前記の置換フェノキシシクロペンテニルヒ
ドロキシ尿素化合物は、他の立体異性体と比べて、予想
外に向上した生物学的安定性、及び良好なイン・ビボ活
性を有すると考えられる。グルクロニド化における前記
の向上した安定性は、イン・ビボにおける薬物動態の向
上に直接関係しており、これは、優秀な薬剤として最も
重要な要素の１つである。従って、本発明の化合物が、
５−ＬＯ阻害剤の活性成分として特に良好な化合物であ
ることが確認された〔Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．１９８９，２９，Ａ２２；Ｎｏｎ−Ｓｔｅｒｏｉｄ
ａｌ Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇ
ｓ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ
Ｕｓｅｒｓ，第２版，Ａ．Ｊ．Ｌｅｗｉｓ及びＤ．
Ｅ．Ｆｕｒｓｔ編，ＤｅｋｋｅｒＩｎｃ．，１９９４，
ｐｐ３７６−３７７；並びにＤｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌ
ｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ；１９９２，
２０（２），ｐｐ３２８−３２９を参照されたい〕。
配置を有する前記の置換フェノキシシクロペンテニルヒ
ドロキシ尿素化合物は、他の立体異性体と比べて、予想
外に向上した生物学的安定性、及び良好なイン・ビボ活
性を有すると考えられる。グルクロニド化における前記
の向上した安定性は、イン・ビボにおける薬物動態の向
上に直接関係しており、これは、優秀な薬剤として最も
重要な要素の１つである。従って、本発明の化合物が、
５−ＬＯ阻害剤の活性成分として特に良好な化合物であ
ることが確認された〔Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．１９８９，２９，Ａ２２；Ｎｏｎ−Ｓｔｅｒｏｉｄ
ａｌ Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇ
ｓ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ
Ｕｓｅｒｓ，第２版，Ａ．Ｊ．Ｌｅｗｉｓ及びＤ．
Ｅ．Ｆｕｒｓｔ編，ＤｅｋｋｅｒＩｎｃ．，１９９４，
ｐｐ３７６−３７７；並びにＤｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌ
ｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ；１９９２，
２０（２），ｐｐ３２８−３２９を参照されたい〕。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６２９ 43/00 ６２９Ａ ６４３Ｄ
Claims (8)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒは、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基、又は
場合によりハロゲン原子若しくはＣ1-4アルキル基で置
換されていることのあるフェノキシ基であり；Ｚは、水
素原子又はＣ1-4アルキル基であり；そしてＭは、水素
原子又は薬剤学的に許容することのできるカチオンであ
る〕で表される化合物を含有する、５−リポキシゲナー
ゼ阻害剤。 - 【請求項２】 Ｒが、ハロゲン原子又は場合によりハロ
ゲン原子で置換されていることのあるフェノキシ基であ
り；そしてＺが、水素原子である、請求項１に記載の５
−リポキシゲナーゼ阻害剤。 - 【請求項３】 Ｒが、フッ素原子又はフルオロフェノキ
シ基である、請求項２に記載の５−リポキシゲナーゼ阻
害剤。 - 【請求項４】 Ｒが、４−フルオロ基、又は３−（４−
フルオロフェノキシ）基である、請求項３に記載の５−
リポキシゲナーゼ阻害剤。 - 【請求項５】 薬剤学的に許容することのできる担体を
更に含有する、請求項１に記載の５−リポキシゲナーゼ
阻害剤。 - 【請求項６】 組成物の合計重量に基づいて、式（Ｉ）
で表される化合物０．１〜９０重量％、及び薬剤学的に
許容することのできる担体１０〜９９．９重量％を含有
する、請求項５に記載の５−リポキシゲナーゼ阻害剤。 - 【請求項７】 薬剤学的に許容することのできる担体
が、ラクトース又はコーンスターチである、請求項１に
記載の５−リポキシゲナーゼ阻害剤。 - 【請求項８】 形態が、錠剤、粉剤、ロゼンジ、シロッ
プ、カプセル、水溶液、又は懸濁液である、請求項１に
記載の５−リポキシゲナーゼ阻害剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA98/00901 | 1998-06-11 | ||
| IB9800901 | 1998-06-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000001433A true JP2000001433A (ja) | 2000-01-07 |
Family
ID=11004724
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11157696A Pending JP2000001433A (ja) | 1998-06-11 | 1999-06-04 | ５―リポキシゲナ―ゼ阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000001433A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11311501B2 (en) | 2017-03-15 | 2022-04-26 | Lunella Biotech, Inc. | Mitoriboscins: mitochondrial-based therapeutics targeting cancer cells, bacteria, and pathogenic yeast |
-
1999
- 1999-06-04 JP JP11157696A patent/JP2000001433A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11311501B2 (en) | 2017-03-15 | 2022-04-26 | Lunella Biotech, Inc. | Mitoriboscins: mitochondrial-based therapeutics targeting cancer cells, bacteria, and pathogenic yeast |
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