JP3118738B2 - （チオ）ウレア誘導体 - Google Patents

（チオ）ウレア誘導体

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JP3118738B2
JP3118738B2 JP04356478A JP35647892A JP3118738B2 JP 3118738 B2 JP3118738 B2 JP 3118738B2 JP 04356478 A JP04356478 A JP 04356478A JP 35647892 A JP35647892 A JP 35647892A JP 3118738 B2 JP3118738 B2 JP 3118738B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な（チオ）ウレア
誘導体に関する。さらに詳しくは、アンジオテンシンII
拮抗作用を有する １）一般式(I)
【０００２】
【化１１】
【０００３】（式中、すべての記号は後記と同じ意味を
表わす。）で示される（チオ）ウレア誘導体、それらの
非毒性塩および酸付加塩、 ２）それらの製造方法、および ３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
【０００４】
【発明の背景】レニン・アンジオテンシン系は血圧、体
液または電解質代謝の調節および維持にとって重要な機
構であり、種々の高血圧疾患、うっ血性心不全、浮腫疾
患等の発症および進展に深く関与している。この系の主
役であるアンジオテンシンIIは、強力な血管収縮作用、
アルドステロン分泌刺激作用またはカテコールアミン分
泌刺激作用等を有し、直接的または間接的に血圧を上昇
させる。ゆえにこの系の抑制には、アンジオテンシンII
の産生またはその作用を抑制することが最も重要であ
る。現在、レニン・アンジオテンシン系の抑制剤として
幅広く使用されているのは、アンジオテンシンIIの産生
を抑制するアンジオテンシンII変換酵素（ＡＣＥ）阻害
剤である。これらには優れた抑制効果が認められている
が、キニン類を分解するキニナーゼIIをも阻害すること
から、ブラジキニンやプロスタグランジンの増量作用を
有するという問題がある。
【０００５】また、他方面からの抑制方法として、アン
ジオテンシンIIレセプターにおける、アンジオテンシン
IIとの拮抗がある。この拮抗によれば特異的にアンジオ
テンシンIIの作用を抑制するためＡＣＥ阻害剤のような
副作用はなく、降圧作用も強まると考えられる。このた
めの抑制剤として、まずアンジオテンシンII類似ペプチ
ドが研究された。しかしこれは作用時間が短いこと、経
口投与では無効であることと、アゴニスト作用をも有す
るなどの問題的があることから広く臨床応用されていな
い。そして現在、経口投与可能な特異的拮抗剤を見出す
べく、非ペプチド性のアンジオテンシンII拮抗剤の研究
が活発に行なわれている。
【０００６】
【従来の技術およびそれとの比較】アンジオテンシンII
拮抗剤として、Ｎ含有ヘテロ環を基本骨格とする化合物
群が多数知られている。例えば特開昭63-23868号、特開
平3-115278号等のイミダゾール誘導体、米国特許第5041
552 号等のトリアゾール誘導体、特開平3-5464号、特開
平3-27362 号等のベンズイミダゾール誘導体、または特
開昭62-240683 号、特開平3-95181 号等のイミダゾピリ
ジン誘導体等が挙げられる。またヨーロッパ特許公開第
443983号には（スルホン）アミドまたはカルバメート誘
導体が開示されている。これらのうちの例えば、米国特
許番号5041552 号には、一般式(A)
【０００７】
【化１２】
【０００８】（式中、ＲA は水素原子、ハロゲンまたは
アルキル基他を表わし、Ｒ2Aはプロピル、ブチル、プロ
ペニルまたはブテニル基他を表わし、Ｒ3AはＲ4AＮＨＣ
Ｈ（Ｒ6A）ＣＯ−、Ｒ5AＯＯＣ−ＣＨ（Ｒ6A）−ＮＨＣ
Ｏ−またはＲ5AＯＯＣ−ＣＨ（（ＣＨ2 ）n ＣＯＯ
Ｒ5A) −ＮＨＣＯ−基他を表わし、Ｒ4AはＣＢＺ、ＢＯ
ＣまたはＣＯＰｈ基を表わし、Ｒ5Aは水素原子、メチ
ル、エチルまたはｔ−ブチル基他を表わし、Ｒ6Aは水素
原子、メチル、エチルまたはプロピル基他を表わす。）
で示される化合物が開示されている。この一般式(A) で
示される化合物は、Ｒ3AがＲ5AＯＯＣ−ＣＨ（Ｒ6A）−
ＮＨＣＯ−基を表す場合には、一般式(B)
【０００９】
【化１３】
【００１０】（式中、すべての記号は後記と同じ意味を
表わす。）で示されるようなウレア基を含有する化合物
を表わす。一般式(I) で示される本発明化合物中のウレ
ア基の窒素原子の１つは必ず多種の官能基（Ｒ1 −Ａ
−）が結合している第３アミンであり、もう一方の窒素
原子も必ず官能基（ＥおよびＲ6 ）が結合している第２
または第３アミンである。これに対し上記の一般式(B)
で示される化合物中のウレア基の２つの窒素原子はとも
に第２アミンである。
【００１１】また、一般式(I) で示される本発明化合物
中のフェニル基には−ＣＯＯＲ27、−ＣＯＯＲ28基（基
中、Ｒ27およびＲ28は前記と同じ意味を表わす。）を含
有する基、テトラゾリル基またはそれを含有する基が結
合している。この本発明化合物中の−ＣＯＯＲ27、−Ｃ
ＯＯＲ28基（基中、Ｒ27およびＲ28は前記と同じ意味を
表わす。）またはテトラゾリル基に相当する一般式(A)
で示される化合物中の部分構造は、トリアゾリル基であ
ると考えられる。−ＣＯＯＲ27および−ＣＯＯＲ28基
（基中、Ｒ27およびＲ28は前記と同じ意味を表わす。）
およびテトラゾリル基はトリアゾリル基と化学構造上お
よびその性質とも全く異なるものである。従って、一般
式(I) で示される化合物は、新規な構造を有する新規化
合物である。この新規な構造を有する本発明化合物がア
ンジオテンシンII拮抗作用を有することは全く予測でき
ないことである。
【００１２】
【本発明の目的】本発明者らは、構造が新規で、アンテ
ジオテンシンII拮抗作用を有するものを見出すべく研究
を行ない、一般式(I) で示される本発明化合物がその目
的を達成することを見出し、本発明を完成した。
【００１３】
【発明の開示】本発明は、１）一般式(I)
【００１４】
【化１４】
【００１５】［式中、Ａは1)単結合、 2)Ｃ１〜７個のアルキレン基、または 3)Ｃ２〜６個のアルケニレン基を表わし、 Ｘは1)酸素原子、または 2)硫黄原子を表わし、 Ｒ1は、 （１）Ａが単結合を表わす場合、 1)Ｃ１〜１４個のアルキル基、 2)Ｃ２〜６個のアルケニル基、 3)Ｃ２〜６個のアルキニル基、 4)ハロゲン原子、Ｃ１〜４個のアルキル基、Ｃ２〜６個
のアルケニル基またはＣ１〜４個のアルコキシ基１また
は２個で置換されていてもよいＣ３〜１４個の単環また
は多環の飽和または不飽和の炭素環、または 5)窒素原子または硫黄原子を１個含有する４〜７員の単
環のヘテロ環を表わし、 （２）ＡがＣ１〜７個のアルキレン基またはＣ２〜６個
のアルケニレン基を表わす場合、 1)ハロゲン原子、 2)水酸基、 3)Ｃ１〜４個のアルコキシ基、 4)フェノキシ基、 5)Ｃ１〜４個のアルキルチオ基、 6)アミノ基、 7)−ＯＣＯＲ7基（基中、Ｒ7はＣ１〜４個のアルキル基
を表わす。）、 8)−ＣＯＯＲ8基（基中、Ｒ8は水素原子またはＣ１〜４
個のアルキル基を表わす。）、 9)ハロゲン原子、Ｃ１〜４個のアルキル基、Ｃ２〜６個
のアルケニル基またはＣ１〜４個のアルコキシ基１また
は２個で置換されていてもよいＣ３〜１４個の単環また
は多環の飽和または不飽和の炭素環、または 10)窒素原子または硫黄原子を１個含有する４〜７員の
単環のヘテロ環を表わし、 Ｅは式
【化１５】 で示される基を表わすか、あるいはＥとＲ6がそれらと
結合する窒素原子と一緒になって
【化１６】 で示される基を表わし、 Ｂは1)単結合、 2)Ｃ１〜４個のアルキレン基、 3)ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜４個のアルキル基、Ｃ
２〜６個のアルケニル基、Ｃ１〜４個のアルコキシ基、
−ＯＣＯＲ9基（基中、Ｒ9はＣ１〜４個のアルキル基を
表わす。）、−ＯＣＯＯＲ10基（基中、Ｒ10はＣ１〜４
個のアルキル基を表わす。）または−ＣＯＯＲ11基（基
中、Ｒ11は水素原子またはＣ１〜４個のアルキル基を表
わす。）１または２個で置換されていてもよいＣ３〜１
４個の単環または多環の飽和または不飽和の炭素環１個
で置換されたＣ１〜４個のアルキレン基、または 4)Ｃ２〜６個のアルケニレン基を表わし、 Ｒ2は、 （１）Ｂが（i）単結合を表わす場合、 1)水素原子、 2)Ｃ１〜１０個のアルキル基、 3)Ｃ２〜６個のアルケニル基、 4)ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜４個のアルキル基、Ｃ
２〜６個のアルケニル基、Ｃ１〜４個のアルコキシ基、
−ＯＣＯＲ9基（基中、Ｒ9は前記と同じ意味を表わ
す。）、−ＯＣＯＯＲ10基（基中、Ｒ10は前記と同じ意
味を表わす。）または−ＣＯＯＲ11基（基中、Ｒ11は前
記と同じ意味を表わす。）１または２個で置換されてい
てもよいＣ３〜１４個の単環または多環の飽和または不
飽和の炭素環、または 5)酸素原子または硫黄原子を１個含有する、または窒素
原子と酸素原子を１個ずつ含有する４〜７員の単環のヘ
テロ環を表わし、 （２）Ｂがii）Ｃ１〜４個のアルキレン基、 iii）ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜４個のアルキル
基、Ｃ２〜６個のアルケニル基、Ｃ１〜４個のアルコキ
シ基、−ＯＣＯＲ9基（基中、Ｒ9は前記と同じ意味を表
わす。）、−ＯＣＯＯＲ10基（基中、Ｒ10は前記と同じ
意味を表わす。）または−ＣＯＯＲ11基（基中、Ｒ11は
前記と同じ意味を表わす。）１または２個で置換されて
いてもよいＣ３〜１４個の単環または多環の飽和または
不飽和の炭素環１個で置換されたＣ１〜４個のアルキレ
ン基または iv）Ｃ２〜６個のアルケニレン基を表わす場合、 1)水酸基、 2)Ｃ１〜４個のアルコキシ基、 3)Ｃ１〜４個のアルキルチオ基、 4)−ＯＣＯＲ12基（基中、Ｒ12はＣ１〜４個のアルキル
基を表わす。）、 5)−ＣＯＯＲ13基（基中、Ｒ13は水素原子またはＣ１〜
４個のアルキル基を表わす。）、 6)ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜４個のアルキル基、Ｃ
２〜６個のアルケニル基、Ｃ１〜４個のアルコキシ基、
−ＯＣＯＲ9基（基中、Ｒ9は前記と同じ意味を表わ
す。）、−ＯＣＯＯＲ10基（基中、Ｒ10は前記と同じ意
味を表わす。）または−ＣＯＯＲ11基（基中、Ｒ11は前
記と同じ意味を表わす。）１または２個で置換されてい
てもよいＣ３〜１４個の単環または多環の飽和または不
飽和の炭素環、または 7)酸素原子または硫黄原子を１個含有する、または窒素
原子と酸素原子を１個ずつ含有する４〜７員の単環のヘ
テロ環を表わし、 Ｒ3は1)水素原子、または、 2)Ｃ１〜４個のアルキル基を表わすか、 Ｒ2−Ｂ−とＲ3がそれらと結合する炭素原子と一緒にな
って、 1)Ｃ３〜７個のシクロアルキル基、または 2)５〜７員のラクトン環を表わし、 Ｒ4は1)水素原子、 2)−ＣＯＯＲ14基［基中、Ｒ14は水素原子、Ｃ１〜１４
個のアルキル基、Ｃ３〜７個のシクロアルキル基または
−（ＣＨ2）l−ＣＯＮＲ15Ｒ16基（基中、Ｒ15およびＲ
16はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４個のア
ルキル基を表わすか、あるいは隣接する窒素原子と一緒
になって、−（Ｒ17）w基（基中、Ｒ17は水素原子また
はＣ１〜４個のアルキル基を表わし、ｗは１〜３の整数
を表わす。）で置換されている、窒素原子を１または２
個、窒素原子と酸素原子を１個ずつまたは窒素原子と酸
素原子を合計３個含有する４〜７員の単環の飽和のヘテ
ロ環を表わし、ｌは１〜４の整数を表わす。）を表わ
す。］、 3)−ＣＨ2ＯＲ18基［基中、Ｒ18は水素原子、Ｃ１〜４
個のアルキル基または−ＣＯＲ19基（基中Ｒ19はＣ１〜
４個のアルキル基を表わす。）を表わす。］、 4)−ＣＯＮＲ20Ｒ21基［基中、Ｒ20およびＲ21はそれぞ
れ独立して、水素原子、Ｃ１〜４個のアルキル基、−
（ＣＨ2）q−ＣＯＯＲ22基（基中、Ｒ22は水素原子また
はＣ１〜４個のアルキル基を表わし、ｑは１〜４の整数
を表わす。）または−（ＣＨ2）r−ＣＯＮＲ23Ｒ24基
｛基中、Ｒ23およびＲ24はそれぞれ独立して、水素原子
またはＣ１〜４個のアルキル基を表わすか、あるいは隣
接する窒素原子と一緒になって、−（Ｒ25）x基（基
中、Ｒ25は、水素原子またはＣ１〜４個のアルキル基を
表わし、ｘは１〜３の整数を表わす。）で置換されてい
る、窒素原子を１または２個、窒素原子と酸素原子を１
個ずつ、または窒素原子と酸素原子を合計３個含有する
４〜７員の単環の飽和のヘテロ環を表わし、ｒは１〜４
の整数を表わす。｝を表わす。］、または 5)
【化１７】 （基中、
【化１８】 は窒素原子を１または２個、窒素原子と酸素原子を１個
ずつ、または窒素原子と酸素原子を合計３個含有する４
〜７員の単環の飽和のヘテロ環を表わし、Ｒ26は水素原
子またはＣ１〜４個のアルキル基を表わし、ｐは１〜３
の整数を表わす。）を表わし、 Ｒ5は1)−ＣＯＯＲ27基（基中、Ｒ27は水素原子または
Ｃ１〜４個のアルキル基を表わす。）、 2)
【化１９】 （基中、Ｒ28は水素原子またはＣ１〜４個のアルキル基
を表わす。）、 3)１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、または 4)
【化２０】 を表わし、 Ｒ6 は1)水素原子、 2)Ｃ１〜４個のアルキル基、 3)Ｃ２〜６個のアルケニル基、 4)Ｃ２〜６個のアルキニル基、または 5)(i)−ＣＯＯＲ29基［基中、Ｒ29は水素原子、Ｃ１〜
４個のアルキル基または−（ＣＨ2）s−ＣＯＮＲ30Ｒ31
基｛基中、Ｒ30およびＲ31はそれぞれ独立して、水素原
子またはＣ１〜４個のアルキル基を表わすか、あるいは
隣接する窒素原子と一緒になって−（Ｒ32）y基（基
中、Ｒ32は水素原子またはＣ１〜４個のアルキル基を表
わし、ｙは１〜３の整数を表わす。）で置換されている
窒素原子を１または２個、窒素原子と酸素原子を１個ず
つ、または窒素原子と酸素原子を合計３個含有する４〜
７員の単環の飽和のヘテロ環を表わし、ｓは１〜４の整
数を表わす。｝を表わす。］、 (ii)−ＣＨ2ＯＲ33基［基中、Ｒ33は水素原子、Ｃ１〜
４個のアルキル基または−ＣＯＲ34基（基中、Ｒ34はＣ
１〜４個のアルキル基を表わす。）を表わす。］、 (iii)−ＣＯＮＲ35Ｒ36基［基中、Ｒ35およびＲ36はそ
れぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４個のアルキル基、
−（ＣＨ2）t−ＣＯＯＲ37基（基中、Ｒ37は水素原子ま
たはＣ１〜４個のアルキル基を表わし、ｔは１〜４の整
数を表わす。）または−（ＣＨ2）u−ＣＯＮＲ38Ｒ39基
｛基中、Ｒ38およびＲ39はそれぞれ独立して、水素原子
またはＣ１〜４個のアルキル基を表わすか、あるいは隣
接する窒素原子と一緒になって−（Ｒ40）z基（基中、
Ｒ40は水素原子またはＣ１〜４個のアルキル基を表わ
し、ｚは１〜３の整数を表わす。）で置換されている窒
素原子を１または２個、窒素原子と酸素原子を１個ずつ
または窒素原子と酸素原子を合計３個含有する４〜７員
の単環の飽和のヘテロ環を表わし、ｕは１〜４の整数を
表わす。｝を表わす。］、
【化２１】 （基中、
【化２２】 は窒素原子を１または２個、窒素原子と酸素原子を１個
ずつ、または窒素原子と酸素原子を合計３個含有する４
〜７員の単環の飽和のヘテロ環を表わし、Ｒ41は水素原
子またはＣ１〜４個のアルキル基を表わし、ｖは１〜３
の整数を表わす。）、 (v)ハロゲン原子、Ｃ１〜４個のアルキル基、Ｃ２〜６
個のアルケニル基またはＣ１〜４個のアルコキシ基１ま
たは２個で置換されていてもよいＣ４〜７個の単環の飽
和または不飽和の炭素環または (vi)窒素原子１個を含有する４〜７員の単環のヘテロ環
１個で置換された、Ｃ１〜４個のアルキル基、Ｃ２〜６
個のアルケニル基またはＣ２〜６個のアルキニル基を表
わし、前記式
【化２３】 は窒素原子を１または２個、窒素原子と酸素原子を１個
ずつ、または窒素原子と酸素原子を合計３個含有する４
〜７員の単環の飽和のヘテロ環か、そのヘテロ環にベン
ゼン環１個が縮合している縮合環を表わし、ｍはゼロま
たは１〜４の整数を表わし、ｎは１〜４の整数を表わ
す。］で示される化合物、それらの非毒性塩またはそれ
らの酸付加塩。
【００１６】
【００１７】
【００１８】
【００１９】
【００２０】
【００２１】
【００２２】
【００２３】
【００２４】
【００２５】
【００２６】
【００２７】
【００２８】
【００２９】
【００３０】
【００３１】
【００３２】
【００３３】
【００３４】
【００３５】
【００３６】
【００３７】
【００３８】
【００３９】
【００４０】
【００４１】
【００４２】一般式(I) 中、Ｒ1 およびＲ14によって表
わされるＣ１〜１４個のアルキル基とは、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシ
ル、トリデシル、テトラデシル基およびこれらの異性体
基である。一般式(I) 中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ6 によっ
て表わされるＣ２〜６個のアルケニル基、Ｒ1 およびＲ
2 によって表わされるＣ３〜１４個の炭素環の置換基と
してのＣ２〜６個のアルケニル基、Ｒ6 によって表わさ
れるＣ１〜４個のアルキル基、Ｃ２〜６個のアルケニル
基またはＣ２〜６個のアルキニル基に置換しているＣ４
〜７個の炭素環の置換基としてのＣ２〜６個のアルケニ
ル基、およびＢによって表わされるＣ１〜４個のアルキ
レン基に置換しているＣ３〜１４個の炭素環の置換基と
してのＣ２〜６個のアルケニル基とは、エテニル、プロ
ペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル基およびこ
れらの異性体基である。
【００４３】一般式(I) 中、Ｒ1 およびＲ6 によって表
わされるＣ２〜６個のアルキニル基とは、エチニル、プ
ロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル基および
これらの異性体基である。一般式(I) 中、Ｒ1 およびＲ
2 によって表わされるＣ３〜１４個の単環または多環の
飽和または不飽和の炭素環、およびＢによって表わされ
るＣ１〜４個のアルキレン基に置換しているＣ３〜１４
個の単環または多環の飽和または不飽和の炭素環として
は、例えば、シクロペンタジエン、ベンゼン、ナフタレ
ン、インデン、アズレン、フルオレン、フェナントレ
ン、アントラセン、アセナフチレン、ビフェニレン環、
これらの一部または全部が飽和した環（例えば、シクロ
ペンタン、シクロヘキサン、インダンまたはアセナフテ
ン等が挙げられる。）およびシクロプロパン、シクロブ
タン、アダマンタン環等が挙げられる。
【００４４】一般式(I) 中、Ｒ1 によって表わされる窒
素原子または硫黄原子を１個含有する４〜７員の単環の
ヘテロ環としては、例えばピロール、ピリジン、アゼピ
ン、チオフェン、チアイン、チエピン環およびこれらの
一部または全部が飽和した環（例えば、ピロリン、ピロ
リジン、ピペリジン、チオラン、チアン等）が挙げられ
る。一般式(I) 中、Ｒ1 によって表わされるハロゲン原
子、Ｒ1 およびＲ2 によって表わされる基中のＣ３〜１
４個の炭素環の置換基としてのハロゲン原子、Ｒ6によ
って表わされるＣ１〜４個のアルキル基、Ｃ２〜６個の
アルケニル基またはＣ２〜６個のアルキニル基に置換し
ているＣ４〜７個の炭素環の置換基としてのハロゲン原
子およびＢによって表わされるＣ１〜４個のアルキレン
基に置換しているＣ３〜１４個の炭素環の置換基として
のハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素
原子である。
【００４５】一般式(I) 中、Ｒ1 およびＲ2 によって表
わされるＣ１〜４個のアルコキシ基、Ｒ1 およびＲ2 に
よって表わされるＣ３〜１４個の炭素環の置換基として
のＣ１〜４個のアルコキシ基、Ｒ6 によって表わされる
Ｃ１〜４個のアルキル基、Ｃ２〜６個のアルケニル基ま
たはＣ２〜６個のアルキニル基に置換しているＣ４〜７
個の炭素環の置換基としてのＣ１〜４個のアルコキシ
基、およびＢによって表わされるＣ１〜４個のアルキレ
ン基に置換しているＣ３〜１４個の炭素環の置換基とし
てのＣ１〜４個のアルコキシ基とは、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシ基およびこれらの異性体基で
ある。
【００４６】一般式(I) 中、Ｒ1 およびＲ2 によって表
わされるＣ１〜４個のアルキルチオ基とは、メチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ基およびこ
れらの異性体基である。一般式(I) 中、Ｒ2 によって表
わされるＣ１〜１０個のアルキル基とは、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル基およびこれらの異性体
基である。
【００４７】一般式(I) 中、Ｒ2 によって表わされる酸
素原子または硫黄原子１個を含有する４〜７員の単環の
ヘテロ環としては、例えばフラン、ピラン、オキセピ
ン、チオフェン、チアイン、チエピン環およびこれらの
一部または全部が飽和した環（例えば、オキソラン、オ
キサン、チオラン、チアン等）が挙げられる。一般式
(I) 中、Ｒ2 によって表わされる窒素原子と酸素原子を
１個ずつ含有する４〜７員の単環のヘテロ環としては、
例えば、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジ
ン、オキサゼピン環およびこれらの一部または全部が飽
和した環（例えばオキサゾリジン、モルホリン等）が挙
げられる。
【００４８】一般式(I) 中、Ｒ3 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、
Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ
18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、
Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ
34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39、Ｒ40およびＲ41に
よって表わされるＣ１〜４個のアルキル基、Ｒ1 および
Ｒ2 によって表わされるＣ３〜１４個の炭素環の置換基
としてのＣ１〜４個のアルキル基、Ｒ6 によって表わさ
れるＣ１〜４個のアルキル基、Ｃ２〜６個のアルケニル
基またはＣ２〜６個のアルキニル基に置換しているＣ４
〜７個の炭素環の置換基としてのＣ１〜４個のアルキル
基、およびＢによって表わされるＣ１〜４個のアルキレ
ン基に置換しているＣ３〜１４個の炭素環の置換基とし
てのＣ１〜４個のアルキル基とは、メチル、エチル、プ
ロピル、ブチル基およびこれらの異性体基である。
【００４９】一般式(I) 中、Ｒ14によって表わされるＣ
３〜７個のシクロアルキル基およびＲ2 −Ｂ−とＲ3 が
それらが結合する炭素原子と一緒になって表わすＣ３〜
７個のシクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロ
ヘプチル基である。一般式(I) 中、Ｒ2 −Ｂ−とＲ3 が
それらが結合する炭素原子と一緒になって表わす５〜７
員のラクトン環としては、例えば４−ブタノリド、５−
ペンタノリド、６−ヘキサノリド等が挙げられる。
【００５０】一般式(I) 中、Ｒ6 によって表わされるＣ
１〜４個のアルキル基、Ｃ２〜６個のアルケニル基また
はＣ２〜６個のアルキニル基に置換しているＣ４〜７個
の単環の飽和または不飽和の炭素環としては、例えばシ
クロペンタジエン、シクロペンテン、シクロペンタン、
ベンゼン、シクロヘキサジエン、シクロヘキセン、シク
ロヘキサン環等が挙げられる。一般式(I) 中、Ｒ6 によ
って表わされるＣ１〜４個のアルキル基、Ｃ２〜６個の
アルケニル基またはＣ２〜６個のアルキニル基に置換し
ている窒素原子を１個含有する４〜７員の単環のヘテロ
環としては、例えばピロリジン、ピロリン、ピロール、
ピペリジン、ピリジン環等が挙げられる。一般式(I)
中、
【００５１】
【化２４】
【００５２】
【化２５】
【００５３】
【化２６】
【００５４】およびＲ15とＲ16、Ｒ23とＲ24、Ｒ30とＲ
31およびＲ38とＲ39がそれぞれ隣接する窒素原子と一緒
になって表わす窒素原子１または２個、窒素原子と酸素
原子を１個ずつまたは窒素原子と酸素原子の合計が３
個、詳しく言うと窒素原子２個と酸素原子１個または窒
素原子１個と酸素原子２個を含有する４〜７員の単環の
飽和のヘテロ環としては、例えばピロリジン、ピペリジ
ン、ペルヒドロアゼピン、イミダゾリジン、ピラゾリジ
ン、ペルヒドロジアゼイン（ピペラジン等）、ペルヒド
ロジアゼピン、オキサゾリジン、ペルヒドロオキサジン
（モルホリン等）、ペルヒドロオキサゼピン、オキサジ
アゾリジン、ペルヒドロオキサジアジン、ペルヒドロオ
キサジアゼピン、ジオキサゾリジン、ペルヒドロオキサ
ジンおよびペルヒドロジオキサゼピン環等が挙げられ
る。一般式(I) 中、式
【００５５】
【化２７】
【００５６】によって表わされる窒素原子１または２
個、窒素原子と酸素原子を１個ずつまたは窒素原子と酸
素原子の合計が３個、詳しく言うと、窒素原子２個と酸
素原子１個または窒素原子１個と酸素原子２個を含有す
る４〜７員の単環の飽和のヘテロ環にベンゼン環が縮合
している縮合環としては、例えば、インドリン、イソイ
ンドリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、２，３−
ジヒドロインダゾール、２，３−ジヒドロベンズイミダ
ゾール、１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン、
１，２，３，４−テトラヒドロシンノリン、１，２，
３，４−テトラヒドロキノキサリン、１，２，３，４−
テトラヒドロフタラジン、１，３−オキサザ−２，３−
ジヒドロインデン、１，４−オキサザ−２，３，４−ト
リヒドロナフタレン、１，２，７−オキサジアザ−２，
３，８−トリヒドロナフタレン、１，４，２−ジオキサ
ザ−２，３−ジヒドロナフタレン等が挙げられる。
【００５７】一般式(I) 中、Ａによって表わされるＣ１
〜７個のアルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリ
メチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメ
チレンまたはペンタメチレン基またはこれらの異性体基
である。一般式(I) 中、Ｂによって表わされるＣ１〜４
個のアルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチ
レン、テトラメチレン基またはこれらの異性体基であ
る。一般式(I) 中、ＡおよびＢによって表わされるＣ２
〜６個のアルケニレン基とは、ビニレン、プロペニレ
ン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン基または
これらの異性体基である。
【００５８】本発明においては、特に指示しない限り異
性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、ア
ルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチ
オ基、アルキレン基およびアルケニレン基には直鎖のも
の、分枝鎖のものが含まれ、アルケニル基およびアルケ
ニレン基中の二重結合はＥ、ＺおよびＥＺ混合物である
ものを含む。また、分枝鎖のアルキル基が存在する場合
等の不斉炭素原子の存在により生ずる異性体基も含まれ
る。
【００５９】
【塩および酸付加塩】一般式(I) で示される本発明化合
物は、公知の方法で相当する塩および酸付加塩に変換さ
れる。塩および酸付加塩は毒性のない水溶性のものが好
ましい。適当な塩として、アルカリ金属（カリウム、ナ
トリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マ
グネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容さ
れる有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチ
ルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペチ
ルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリ
ジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ト
リス（ヒドロキシメチル）アミン、リジン、アルギニ
ン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられ
る。
【００６０】また、非毒性酸付加塩としては、塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機
酸塩、または、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸
塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸
塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸
塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩等
が挙げられる。好ましいのは塩酸塩である。
【００６１】本発明の具体的な化合物としては、 Ｎ−［１−エトキシカルボニル−２−（４−エトキシカ
ルボニルオキシフェニル）エチル］−Ｎ′−ブチル−
Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］ウレア、Ｎ
−［１−ブトキシカルボニル−２−（４−ｔ−ブトキシ
カルボニルオキシフェニル）エチル］−Ｎ′−ブチル−
Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］ウレア、Ｎ
−［１−ヒドロキシメチル−２−（４−メトキシカルボ
ニルオキシフェニル）エチル］−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−
［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，
１′−ビフェニル−４−イル）メチル］ウレア、
【００６２】Ｎ−（１，２−ジメトキシカルボニルエチ
ル）−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イ
ル）メチル］ウレア、Ｎ−（１，２−ジブトキシカルボ
ニルエチル）−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−
４−イル）メチル］ウレア、Ｎ−［１−カルボキシ−２
−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−Ｎ′−ブチル
−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］チオウレ
ア、
【００６３】Ｎ−［１−エトキシカルボニル−２−（４
−ヒドロキシフェニル）エチル］−Ｎ′−ブチル−Ｎ′
−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，
１′−ビフェニル−４−イル）メチル］チオウレア、Ｎ
−［１−ヒドロキシメチル−２−（４−ヒドロキシフェ
ニル）エチル］−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル
−４−イル）メチル］チオウレア、Ｎ−［１−メトキシ
カルボニル−２−（４−メトキシフェニル）エチル］−
Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチ
ル］チオウレア、
【００６４】Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチルプロピ
ル）−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イ
ル）メチル］チオウレア、Ｎ−（１−メトキシカルボニ
ル−２−メチルプロピル）−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−
［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，
１′−ビフェニル−４−イル）メチル］チオウレア、Ｎ
−（１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−
Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチ
ル］チオウレア、
【００６５】Ｎ−（１−アセチルオキシメチル−２−メ
チルプロピル）−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル
−４−イル）メチル］チオウレア、Ｎ−［１−エトキシ
カルボニル−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］
−Ｎ′−シクロヘキシル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−
イル）メチル］ウレア、Ｎ−［１−エトキシカルボニル
−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−Ｎ′−３
−クロロプロピル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）
メチル］ウレア、
【００６６】Ｎ−［１−エトキシカルボニル−２−（４
−ヒドロキシフェニル）エチル］−Ｎ′−４−エチルフ
ェニルメチル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチ
ル］ウレア、Ｎ−［１−エトキシカルボニル−２−（４
−ヒドロキシフェニル）エチル］−Ｎ′−チオニル−
Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］ウレア、Ｎ
−［１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）
エチル］−Ｎ′−３−ヒドロキシプロピル−Ｎ′−
［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，
１′−ビフェニル−４−イル）メチル］ウレア、
【００６７】Ｎ−［１−カルボキシ−２−（４−ヒドロ
キシフェニル）エチル］−Ｎ′−２−カルボキシエチル
−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］ウレア、
Ｎ−［１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）エチル］−Ｎ′−３−アミノプロピル−Ｎ′−
［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，
１′−ビフェニル−４−イル）メチル］ウレア、Ｎ−
［１−メトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニ
ル）エチル］−Ｎ′−３−メトキシプロピル−Ｎ′−
［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，
１′−ビフェニル−４−イル）メチル］ウレア、
【００６８】Ｎ−［１−メトキシカルボニル−２−（４
−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ′−３−メチルチオ
プロピル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］
ウレア、Ｎ−［１−メトキシカルボニル−２−（４−メ
トキシフェニル）エチル］−Ｎ′−２−メトキシカルボ
ニルエチル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチ
ル］ウレア、Ｎ−［１−（４−メチルピペラジノ）カル
ボニルメチルオキシカルボニル−２−メチルプロピル］
−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メ
チル］ウレア、
【００６９】Ｎ−（１−ジメチルアミノカルボニルメチ
ルアミノカルボニル−２−メチルプロピル）−Ｎ′−ブ
チル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］ウレ
ア、Ｎ−（１−モルホリノカルボニルメチルアミノカル
ボニル−２−メチルプロピル）−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−
［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，
１′−ビフェニル−４−イル）メチル］ウレア、Ｎ−エ
トキシカルボニルメチル−Ｎ−（ジエチルアミノカルボ
ニルメチルオキシカルボニルメチル）−Ｎ′−ブチル−
Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］ウレア、Ｎ
−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−モルホリノカルボニ
ルメチルオキシカルボニルメチル−Ｎ′−ブチル−Ｎ′
−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，
１′−ビフェニル−４−イル）−メチル］ウレア、
【００７０】Ｎ−アミノカルボニルメチル−Ｎ−カルボ
キシメチル−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４
−イル）メチル］ウレア、Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−
（カルボキシメチルアミノカルボニルメチル）−Ｎ′−
ブチル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］ウ
レア、Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−（ジエチル
アミノカルボニルメチルアミノカルボニルメチル）−
Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−１，１′ビフェニル−４−イル）メチ
ル］ウレア、
【００７１】Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−（モ
ルホリノカルボニルメチルアミノカルボニルメチル）−
Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチ
ル］ウレア、Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−（４
−メチルピペラジノ）カルボニルメチル−Ｎ′−ブチル
−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］ウレア、
Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−モルホリノカルボ
ニルメチル−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４
−イル）メチル］ウレア、
【００７２】Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチ
ル−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）
メチル］チオウレア、Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−メチ
ル−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）
メチル］チオウレア、Ｎ−（２−カルボキシピペリジ
ノ）チオカルボニル−Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２′−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル
−４−イル）メチル］アミン、
【００７３】Ｎ，Ｎ−ジカルボキシメチル−Ｎ′−ブチ
ル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］チオ
ウレア、Ｎ，Ｎ−ジ（２−エトキシエチル）−Ｎ′−ブ
チル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］チオ
ウレア、Ｎ−ベンジル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ′−
ブチル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］チ
オウレア、Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−（２−
ピリジル）メチル−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェ
ニル−４−イル）メチル］チオウレア、
【００７４】Ｎ−アミノカルボニルメチル−Ｎ−カルボ
キシメチル−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４
−イル）メチル］チオウレア、Ｎ−（１−ヒドロキシメ
チル−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−ブチ
ル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］ウレ
ア、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルアミノカルボニルメチ
ル）−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イ
ル）メチル］ウレア、
【００７５】Ｎ−メチル−Ｎ−モルホリノカルボニルメ
チル−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イ
ル）メチル］ウレア、Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ
−エトキシカルボニルメチル−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−
［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，
１′−ビフェニル−４−イル）メチル］ウレア、Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（ジメチルアミノカル
ボニルメチル）−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル
−４−イル）メチル］ウレア、
【００７６】Ｎ，Ｎ−ジ（ジエチルアミノカルボニルメ
チル）−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イ
ル）メチル］ウレア、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−
Ｎ−［１−（４−メチルピペラジノ）カルボニル−２−
（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−Ｎ′−ブチル−
Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］ウレア、Ｎ
−（ジエチルアミノカルボニルメチル）−Ｎ−（１−ピ
ペリジノカルボニル−２−メチルプロピル）−Ｎ′−ブ
チル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］ウレ
ア、
【００７７】Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（１−ヒ
ドロキシメチル−２−メチルプロピル）−Ｎ′−ブチル
−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］ウレア、
Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（ジメチルアミノカル
ボニルメチル）−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル
−４−イル）メチル］ウレア、Ｎ−（１−ヒドロキシメ
チル−２−メチルプロピル）−Ｎ−（２−ピロリル）メ
チル−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イ
ル）メチル］ウレア、
【００７８】Ｎ−（ジメチルアミノカルボニルメチル）
−Ｎ−（２−ピペリジル）メチル−Ｎ′−ブチル−Ｎ′
−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，
１′−ビフェニル−４−イル）メチル］ウレア、Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−モルホリノカルボニルメチル−Ｎ′−ブチ
ル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］ウレ
ア、Ｎ−（１−ピペリジノカルボニル−２−メチルプロ
ピル）−Ｎ−（２−ピリジル）メチル−Ｎ′−ブチル−
Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］ウレア、
【００７９】Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−
（１，２，４−ペルヒドロオキサジアジン−２−イル）
カルボニルメチル−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェ
ニル−４−イル）メチル］ウレア、Ｎ−［１−（１，
４，２−ペルヒドロジオキサジン−２−イル）カルボニ
ルメチルオキシカルボニル−２−メチルプロピル］−
Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチ
ル］ウレア、Ｎ−［２−（１，３−オキサゾール−２−
イル）エチル］−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル
−４−イル）メチル］ウレア、
【００８０】Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロキナ
ゾリン−２−イル）カルボニル−Ｎ−ブチル−Ｎ−
［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，
１′−ビフェニル−４−イル）メチル］アミン、Ｎ−
（１，３−オキサザ−２，３−ジヒドロインデン−３−
イル）カルボニル−Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２′−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−
４−イル）メチル］アミン、それらの塩および後述する
実施例の化合物が挙げられる。
【００８１】
【本発明化合物の製造方法】一般式(I) で示される本発
明化合物は、 （１）一般式(II)
【００８２】
【化２８】
【００８３】（式中、Ｅb は式
【化２９】
【００８４】で示される基を表わすか、あるいはＥb と
Ｒ6bはそれらと結合する窒素原子と一緒になって、式
【００８５】
【化３０】
【００８６】で示される基を表わし、Ｂb は1)単結合、 2)Ｃ１〜４個のアルキレン基、 3)ハロゲン原子、水酸基、トリメチルシリルオキシ基、
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、Ｃ１〜４個のアル
キル基、Ｃ２〜６個のアルケニル基、Ｃ１〜４個のアル
コキシ基、−ＯＣＯＲ9 基（基中、Ｒ9 は前記と同じ意
味を表わす。）、−ＯＣＯＯＲ10基（基中、Ｒ10は前記
と同じ意味を表わす。）または−ＣＯＯＲ11b 基（基
中、Ｒ11b は水素原子、Ｃ１〜４個のアルキル基、トリ
メチルシリル基、またはｔ−ブチルジメチルシリル基を
表わす。）１または２個で置換されていてもよいＣ３〜
１４個の単環または多環の飽和または不飽和の炭素環１
個で置換されたＣ１〜４個のアルキレン基、または
【００８７】4)Ｃ２〜６個のアルケニレン基を表わし、 Ｒ1bはｉ）Ａが単結合を表わす場合、 1)Ｃ１〜１４個のアルキル基、 2)Ｃ２〜６個のアルケニル基、 3)Ｃ２〜６個のアルキニル基、 4)ハロゲン原子、Ｃ１〜４個のアルキル基、Ｃ２〜６個
のアルケニル基またはＣ１〜４個のアルコキシ基１また
は２個で置換されていてもよいＣ３〜１４個の単環また
は多環の飽和または不飽和の炭素環、または 5)窒素原子または硫黄原子を１個含有する４〜７員の単
環のヘテロ環を表わし、
【００８８】ii）ＡがＣ１〜７個のアルキレン基または
Ｃ２〜６個のアルケニレン基を表わす場合、 1)ハロゲン原子、 2)水酸基、トリメチルシリルオキシ基またはｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ基、 3)Ｃ１〜４個のアルコキシ基、 4)フェノキシ基、 5)Ｃ１〜４個のアルキルチオ基、 6)アミノ基、
【００８９】7)−ＯＣＯＲ7 基（基中、Ｒ7 は前記と同
じ意味を表わす。）、 8)−ＣＯＯＲ8b基（基中、Ｒ8bは水素原子、Ｃ１〜４個
のアルキル基、トリメチルシリル基またはｔ−ブチルジ
メチルシリル基を表わす。）、 9)ハロゲン原子、Ｃ１〜４個のアルキル基、Ｃ２〜６個
のアルケニル基、またはＣ１〜４個のアルコキシ基１ま
たは２個で置換されていてもよいＣ３〜１４個の単環ま
たは多環の飽和または不飽和の炭素環、または 10) 窒素原子または硫黄原子を１個含有する４〜７員の
単環のヘテロ環を表わし、
【００９０】Ｒ2bはｉ）Ｂb が単結合を表わす場合、 1)水素原子、 2)Ｃ１〜１０個のアルキル基、 3)Ｃ２〜６個のアルケニル基、 4)ハロゲン原子、水酸基、トリメチルシリルオキシ基、
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、Ｃ１〜４個のアル
キル基、Ｃ２〜６個のアルケニル基、Ｃ１〜４個のアル
コキシ基、−ＯＣＯＲ9 基（基中、Ｒ9 は前記と同じ意
味を表わす。）、−ＯＣＯＯＲ10基（基中、Ｒ10は前記
と同じ意味を表わす。）または−ＣＯＯＲ11b 基（基
中、Ｒ11b は前記と同じ意味を表わす。）１または２個
で置換されていてもよいＣ３〜１４個の単環または多環
の飽和または不飽和の炭素環、または 5)酸素原子または硫黄原子を１個含有する、または窒素
原子と酸素原子を１個ずつ含有する４〜７員の単環のヘ
テロ環を表わし、
【００９１】ii）Ｂb がＣ１〜４個のアルキレン基、ハ
ロゲン原子、水酸基、トリメチルシリルオキシ基、ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ基、Ｃ１〜４個のアルキル
基、Ｃ２〜６個のアルケニル基、Ｃ１〜４個のアルコキ
シ基、−ＯＣＯＲ9 基（基中、Ｒ9 は前記と同じ意味を
表わす。）、−ＯＣＯＯＲ10基（基中、Ｒ10は前記と同
じ意味を表わす。）または−ＣＯＯＲ11b 基（基中、Ｒ
11b は前記と同じ意味を表わす。）１または２個で置換
されていてもよいＣ３〜１４個の単環または多環の飽和
または不飽和の炭素環１個で置換されたＣ１〜４個のア
ルキレン基またはＣ２〜６個のアルケニレン基を表わす
場合、
【００９２】1)水酸基、トリメチルシリルオキシ基また
はｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、 2)Ｃ１〜４個のアルコキシ基、 3)Ｃ１〜４個のアルキルチオ基、 4)−ＯＣＯＲ12基（基中、Ｒ12は前記と同じ意味を表わ
す。）、 5)−ＣＯＯＲ13b 基（基中、Ｒ13b は水素原子、Ｃ１〜
４個のアルキル基、トリメチルシリル基またはｔ−ブチ
ルジメチルシリル基を表わす。）、
【００９３】6)ハロゲン原子、水酸基、トリメチルシリ
ルオキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、Ｃ１
〜４個のアルキル基、Ｃ２〜６個のアルケニル基、Ｃ１
〜４個のアルコキシ基、−ＯＣＯＲ9 基（基中、Ｒ9 は
前記と同じ意味を表わす。）、−ＯＣＯＯＲ10基（基
中、Ｒ10は前記と同じ意味を表わす。）または−ＣＯＯ
Ｒ11b 基（基中、Ｒ11b は前記と同じ意味を表わす。）
１または２個で置換されていてもよいＣ３〜１４個の単
環または多環の飽和または不飽和の炭酸環、または 7)酸素原子または硫黄原子を１個含有する、または窒素
原子と酸素原子を１個ずつ含有する４〜７員の単環のヘ
テロ環を表わし、
【００９４】Ｒ4bは1)水素原子、 2)−ＣＯＯＲ14b 基（基中、Ｒ14b は、水素原子、Ｃ１
〜１４個のアルキル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチ
ルジメチルシリル基、Ｃ３〜７個のシクロアルキル基ま
たは−（ＣＨ2 ）l −ＣＯＮＲ15Ｒ16基（基中、すべて
の記号は前記と同じ意味を表わす。）、 3)−ＣＨ2 ＯＲ18b 基（基中、Ｒ18b は水素原子、Ｃ１
〜４個のアルキル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチル
ジメチルシリル基または−ＣＯＲ19基（基中、Ｒ19は前
記と同じ意味を表わす。）
【００９５】4)−ＣＯＮＲ20b Ｒ21b 基（基中、Ｒ20b
およびＲ21b はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４
個のアルキル基、−（ＣＨ2 ）q −ＣＯＯＲ22b 基（基
中、Ｒ22b は、水素原子、Ｃ１〜４個のアルキル基、ト
リメチルシリル基またはｔ−ブチルジメチルシリル基を
表わす。）または−（ＣＨ2 ）r −ＣＯＮＲ23Ｒ24基
（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
または 5)
【００９６】
【化３１】
【００９７】（基中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）を表わし、Ｒ5bは1)
【００９８】
【化３２】 または
【００９９】2)
【化３３】
【０１００】を表わし、Ｒ6bは1)水素原子 2)Ｃ１〜４個のアルキル基、 3)Ｃ２〜６個のアルケニル基、 4)Ｃ２〜６個のアルキニル基、 5)−ＣＯＯＲ29b 基（基中、Ｒ29b は水素原子、Ｃ１〜
４個のアルキル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジ
メチルシリル基または−（ＣＨ2 ）s −ＣＯＮＲ30Ｒ31
基（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
を表わす。）、−ＣＨ2 ＯＲ33b 基（基中、Ｒ33b は水
素原子、Ｃ１〜４個のアルキル基、トリメチルシリル
基、ｔ−ブチルジメチルシリル基または−ＣＯＲ34基
（基中、Ｒ34は前記と同じ意味を表わす。）を表わ
す。）、−ＣＯＮＲ35b Ｒ36b 基（基中、Ｒ35b および
Ｒ36b はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４個のア
ルキル基、−（ＣＨ2 ）t −ＣＯＯＲ37b 基（基中、Ｒ
37b は水素原子、Ｃ１〜４個のアルキル基、トリメチル
シリル基またはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わし、
ｔは１〜４の整数を表わす。）または−（ＣＨ2 ）u −
ＣＯＮＲ38Ｒ39基（基中、すべての記号は前記と同じ意
味を表わす。）を表わす。）、
【０１０１】
【化３４】
【０１０２】（基中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）、ハロゲン原子、Ｃ１〜４個のアルキル基、
Ｃ２〜６個のアルケニル基またはＣ１〜４個のアルコキ
シ基１または２個で置換されていてもよいＣ４〜７個の
単環の飽和または不飽和の炭素環または窒素原子１個を
含有する４〜７員の単環のヘテロ環１個で置換されたＣ
１〜４個のアルキル基、Ｃ２〜６個のアルケニル基また
はＣ２〜６個のアルキニル基を表わし、その他の記号は
前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を脱保護
反応に付すか、または （２）一般式(X)
【０１０３】
【化３５】
【０１０４】（式中、Ｒ1cはｉ）Ａが単結合を表わす場
合、 1)Ｃ１〜１４個のアルキル基、 2)Ｃ２〜６個のアルケニル基、 3)Ｃ２〜６個のアルキニル基、 4)ハロゲン原子、Ｃ１〜４個のアルキル基、Ｃ２〜６個
のアルケニル基、またはＣ１〜４個のアルコキシ基１ま
たは２個で置換されていてもよいＣ３〜１４個の単環ま
たは多環の飽和または不飽和の炭素環、または 5)窒素原子または硫黄原子を１個含有する４〜７員の単
環のヘテロ環を表わし、
【０１０５】ii）ＡがＣ１〜７個のアルキレン基または
Ｃ２〜６個のアルケニレン基を表わす場合、 1)ハロゲン原子、 2)トリメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ基、ベンジルオキシカルボニルオキシ（−ＯＣ
ｂｚ）またはベンジルオキシ基、 3)Ｃ１〜４個のアルコキシ基、 4)フェノキシ基、 5)Ｃ１〜４個のアルキルチオ基、 6)ベンジルオキシカルボニルアミノ（−ＮＨＣｂｚ）基
またはフタルイミドアミノ基、
【０１０６】7)−ＯＣＯＲ7 基（基中、Ｒ7 は前記と同
じ意味を表わす。）、 8)−ＣＯＯＲ8c基 （基中、Ｒ8cはＣ１〜４個のアルキル基、トリメチルシ
リル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基またはベンジル基
を表わす。）、 9)ハロゲン原子、Ｃ１〜４個のアルキル基、Ｃ２〜６個
のアルキル基またはＣ１〜４個のアルコキシ基１または
２個で置換されていてもよいＣ３〜１４個の単環または
多環の飽和または不飽和の炭素環、または 10) 窒素原子または硫黄原子を１個含有する４〜７員の
単環のヘテロ環を表わし、
【０１０７】Ｒ5cは1)−ＣＯＯＲ27b 基（基中、Ｒ27b
はＣ１〜４個のアルキル基、トリメチルシリル基、ｔ−
ブチルジメチルシリル基またはベンジル基を表わ
す。）、または 2)
【０１０８】
【化３６】
【０１０９】（基中、Ｒ28b はＣ１〜４個のアルキル
基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基
またはベンジル基を表わす。）を表わし、Ｙはハロゲン
原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わ
す。）で示される化合物と、一般式(V)
【０１１０】
【化３７】
【０１１１】（式中、Ｅc は式
【０１１２】
【化３８】
【０１１３】で示される基を表わし、Ｂc は1)単結合、 2)Ｃ１〜４個のアルキレン基、 3)ハロゲン原子、トリメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ基、ベンジルオキシカルボニル
オキシ（−ＯＣｂｚ）基、ベンジルオキシ基、Ｃ１〜４
個のアルキル基、Ｃ２〜６個のアルケニル基、Ｃ１〜４
個のアルコキシ基、−ＯＣＯＲ9 基（基中、Ｒ9 は前記
と同じ意味を表わす。）、−ＯＣＯＯＲ10基（基中、Ｒ
10は前記と同じ意味を表わす。）または−ＣＯＯＲ11c
基（基中、Ｒ11c はＣ１〜４個のアルキル基、トリメチ
ルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、またはベン
ジル基を表わす。）１または２個で置換されていてもよ
いＣ３〜１４個の単環または多環の飽和または不飽和の
炭素環１個で置換されたＣ１〜４個のアルキレン基、ま
たは、 4)Ｃ１〜６個のアルケニル基を表わし、
【０１１４】Ｒ2cはｉ）Ｂc が単結合を表わす場合、 1)水素原子、 2)Ｃ１〜１０個のアルキル基、 3)Ｃ２〜６個のアルケニル基、 4)ハロゲン原子、トリメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ基、−ＯＣｂｚ基、ベンジルオ
キシ基、Ｃ１〜４個のアルキル基、Ｃ２〜６個のアルケ
ニル基、Ｃ１〜４個のアルコキシ基、−ＯＣＯＲ9 基
（基中、Ｒ9 は前記と同じ意味を表わす。）、−ＯＣＯ
ＯＲ10基（基中、Ｒ10は前記と同じ意味を表わす。）ま
たは−ＣＯＯＲ11c 基（基中、Ｒ11c は前記と同じ意味
を表わす。）１または２個で置換されていてもよいＣ３
〜１４個の単環または多環の飽和または不飽和の炭素
環、または 5)酸素原子または硫黄原子を１個含有する、または窒素
原子と酸素原子を１個ずつ含有する４〜７員の単環のヘ
テロ環を表わし、
【０１１５】ii) Ｂc がＣ１〜４個のアルキレン基、ハ
ロゲン原子、トリメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ基、−ＯＣｂｚ基、ベンジルオキシ
基、Ｃ１〜４個のアルキル基、Ｃ２〜６個のアルケニル
基、Ｃ１〜４個のアルコキシ基、−ＯＣＯＲ9 基（基
中、Ｒ9 は前記と同じ意味を表わす。）、−ＯＣＯＯＲ
10基（基中、Ｒ10は前記と同じ意味を表わす。）または
−ＣＯＯＲ11c 基（基中、Ｒ11c は前記と同じ意味を表
わす。）１または２個で置換されていてもよいＣ３〜１
４個の単環または多環の飽和または不飽和の炭素環１個
で置換されたＣ１〜４個のアルキレン基またはＣ２〜６
個のアルケニレン基を表わす場合、 1)トリメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ基、−ＯＣｂｚ基またはベンジルオキシ基、
【０１１６】2)Ｃ１〜４個のアルコキシ基、 3)Ｃ１〜４のアルキルチオ基、 4)−ＯＣＯＲ12基（基中、Ｒ12は前記と同じ意味を表わ
す。）、 5)−ＣＯＯＲ13c基（式中、Ｒ13cはＣ１〜４個のアルキ
ル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル
基またはベンジル基を表わす。）、
【０１１７】6)ハロゲン原子、トリメチルシリルオキシ
基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、−ＯＣｂｚ
基、ベンジルオキシ基、Ｃ１〜４個のアルキル基、Ｃ２
〜６個のアルケニル基、Ｃ１〜４個のアルコキシ基、−
ＯＣＯＲ9 基（基中、Ｒ9 は前記と同じ意味を表わ
す。）、−ＯＣＯＯＲ10基、（基中、Ｒ10は前記と同じ
意味を表わす。）または−ＣＯＯＲ11c 基（基中、Ｒ
11c は前記と同じ意味を表わす。）１または２個で置換
されていてもよいＣ３〜１４個の単環または多環の飽和
または不飽和の炭素環、または 7)酸素原子または硫黄原子を１個含有する、または窒素
原子と酸素原子を１個ずつ含有する４〜７員の単環のヘ
テロ環を表わし、
【０１１８】Ｒ4cは1)水素原子、 2)−ＣＯＯＲ14c 基（基中、Ｒ14c はトリメチルシリル
基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｃ１〜１４個のアル
キル基、Ｃ４〜７個のシクロアルキル基、ベンジル基ま
たは−（ＣＨ2 ）l −ＣＯＮＲ15Ｒ16基（基中、すべて
の記号は前記と同じ意味を表わす。）、 3)−ＣＨ2 ＯＲ18c 基（基中、Ｒ18c はトリメチルシリ
ル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｃ１〜４個のアル
キル基、ベンジル基、Ｃｂｚ基または−ＣＯＲ19基（基
中、Ｒ19は前記と同じ意味を表わす。）を表わす。）、
【０１１９】4)−ＣＯＮＲ20c Ｒ21c 基（基中、Ｒ20c
およびＲ21c は、水素原子、Ｃ１〜４個のアルキル基、
−（ＣＨ2 ）q −ＣＯＯＲ22c 基（基中、Ｒ22c はトリ
メチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｃ１〜
４個のアルキル基またはベンジル基を表わす。）または
−（ＣＨ2 ）r −ＣＯＮＲ23Ｒ24基（基中、すべての記
号は前記と同じ意味を表わす。）を表わす。）、または 5)
【０１２０】
【化３９】
【０１２１】（基中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）を表わし、Ｒ6dは水素原子を表わし、その他
の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物
をカップリング反応に付すか、または必要により、カッ
プリング反応にひき続いて脱イミド反応に付すかまたは
カップリング反応にひき続いて脱保護反応または水素添
加反応に付すか、またはカップリング反応にひき続いて
脱イミド反応および脱保護反応または水素添加反応に付
すか、または （３）一般式(XI)
【０１２２】
【化４０】
【０１２３】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物と、一般式(VII)
【０１２４】
【化４１】
【０１２５】（式中、Ｒ6eは 1)Ｃ１〜４個のアルキル基、 2)Ｃ２〜６個のアルケニル基、 3)Ｃ２〜６個のアルキニル基、 4)−ＣＯＯＲ29e 基
【０１２６】（基中、Ｒ29e はトリメチルシリル基、ｔ
−ブチルジメチルシリル基、Ｃ１〜４個のアルキル基、
ベンジル基または−（ＣＨ2 ）s −ＣＯＮＲ30Ｒ31基
（基中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。）
を表わす。）、−ＣＨ2 ＯＲ33e 基（基中、Ｒ33e はト
リメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｃ１
〜４個のアルキル基、ベンジル基、Ｃｂｚ基または−Ｃ
ＯＲ34基（基中、Ｒ34は前記と同じ意味を表わす。）を
表わす。）、−ＣＯＮＲ35e Ｒ36e 基（基中、Ｒ35e お
よびＲ36e はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４個
のアルキル基、−（ＣＨ2 ）t −ＣＯＯＲ37e 基（基
中、Ｒ37e はトリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチル
シリル基、Ｃ１〜４個のアルキル基またはベンジル基を
表わし、ｔは１〜４の整数を表わす。）または−（ＣＨ
2 ）u −ＣＯＮＲ38Ｒ39基（基中、すべての記号は前記
と同じ意味を表わす。）を表わす。）、
【０１２７】
【化４２】
【０１２８】（基中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）、ハロゲン原子、Ｃ１〜４個のアルキル基、
Ｃ２〜６個のアルケニル基またはＣ１〜４個のアルコキ
シ基１または２個で置換されていてもよいＣ４〜７個の
単環の飽和または不飽和の炭素環または窒素原子１個を
含有する４〜７員の単環のヘテロ環１個で置換されたＣ
１〜４のアルキル基、Ｃ２〜６個のアルケニル基または
Ｃ２〜６個のアルキニル基を表わすか、あるいは、ＥC
とＲ6eがそれらと結合する窒素原子と一緒になって、式
【０１２９】
【化４３】
【０１３０】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される基を表わし、その他の記号は前記
と同じ意味を表わす。）で示される化合物を、カップリ
ング反応に付すか、または必要によりカップリング反応
にひき続いて脱イミド反応に付すか、またはカップリン
グ反応にひき続いて脱保護反応または水素添加反応に付
すか、またはカップリング反応にひき続いて脱イミド反
応および脱保護反応または水素添加反応に付すことによ
って製造することができる。
【０１３１】製造方法（２）および（３）中、脱イミド
反応が必要な場合は、Ｒ1Cがフタルイミドアミノ基を表
わす化合物の時である。また、製造方法（２）および
（３）中、脱保護反応または水素添加反応が必要な場合
がある。脱保護反応が必要な場合は、ＢC 、Ｒ1C、
Ｒ2C、Ｒ4C、Ｒ5CまたはＲ6Cの少なくともひとつがトリ
メチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ基、トリメチルシリルオキシカルボニル基、ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシカルボニル基またはそれらを含
有する基を表わす化合物の時である。
【０１３２】また、水素添加反応が必要な場合は、
ＢC 、Ｒ1C、Ｒ2C、Ｒ4C、Ｒ5CまたはＲ6Cの少なくとも
ひとつが、−ＯＣｂｚ基、ベンジルオキシ基、ベンジル
オキシカルボニル基またはそれらを含有する基または−
ＮＨＣｂｚ基を表わす化合物の時である。また、一般式
(Ia)
【０１３３】
【化４４】
【０１３４】（式中、Ｅa は式
【０１３５】
【化４５】
【０１３６】で示される基を表わすか、あるいはＥa と
Ｒ6aがそれらと結合する窒素原子と一緒になって
【０１３７】
【化４６】
【０１３８】で示される基を表わし、 Ｂaは1)単結合、 2)Ｃ１〜４個のアルキレン基、 3)ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜４個のアルキル基、Ｃ
２〜６個のアルケニル基、Ｃ１〜４個のアルコキシ基、
−ＯＣＯＯＲ10基（基中、Ｒ10は前記と同じ意味を表わ
す。）または−ＣＯＯＲ11a基（基中、Ｒ11aは水素原子
を表わす。）１または２個で置換されていてもよいＣ３
〜１４個の単環または多環の飽和または不飽和の炭素環
１個で置換されたＣ１〜４個のアルキレン基、または 4)Ｃ２〜６個のアルケニル基を表わし、
【０１３９】Ｒ1aはｉ）Ａが単結合を表わす場合、 1)Ｃ１〜１４個のアルキル基、 2)Ｃ２〜６個のアルケニル基、 3)Ｃ２〜６個のアルキニル基、 4)ハロゲン原子、Ｃ１〜４個のアルキル基、Ｃ２〜６個
のアルケニル基またはＣ１〜４個のアルコキシ基１また
は２個で置換されていてもよいＣ３〜１４個の単環また
は多環の飽和または不飽和の炭素環、または 5)窒素原子または硫黄原子を１個含有する４〜７員の単
環のヘテロ環を表わし、
【０１４０】ii）ＡがＣ１〜７個のアルキレン基または
Ｃ２〜６個のアルケニレン基を表わす場合、 1)ハロゲン原子、 2)水酸基、 3)Ｃ１〜４個のアルコキシ基、 4)フェノキシ基、 5)Ｃ１〜４個のアルキルチオ基、
【０１４１】6)アミノ基、 7)−ＣＯＯＲ8a基（基中、Ｒ8aは水素原子を表わ
す。）、 8)ハロゲン原子、Ｃ１〜４個のアルキル基、Ｃ２〜６個
のアルケニル基またはＣ１〜４個のアルコキシ基１また
は２個で置換されていてもよいＣ３〜１４個の単環また
は多環の飽和または不飽和の炭素環、または 9)窒素原子または硫黄原子を１個含有する４〜７員の単
環のヘテロ環を表わし、
【０１４２】Ｒ2aはｉ）Ｂa が単結合を表わす場合、 1)水素原子、 2)Ｃ１〜１０個のアルキル基、 3)Ｃ２〜６個のアルケニル基、 4)ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜４個のアルキル基、Ｃ
２〜６個のアルケニル基、Ｃ１〜４個のアルコキシ基、
−ＯＣＯＯＲ10基（基中、Ｒ10は前記と同じ意味を表わ
す。）または−ＣＯＯＲ11a 基（基中、Ｒ11a は前記と
同じ意味を表わす。）１または２個で置換されてもよい
Ｃ３〜１４個の単環または多環の飽和または不飽和の炭
素環、または 5)酸素原子または硫黄原子を１個含有する、または窒素
原子と酸素原子を１個ずつ含有する４〜７員の単環のヘ
テロ環を表わし、
【０１４３】ii）Ｂa がＣ１〜４個のアルキレン基、ハ
ロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜４個のアルキル基、Ｃ２〜
６個のアルケニル基、Ｃ１〜４個のアルコキシ基、−Ｏ
ＣＯＯＲ10基（基中、Ｒ10は前記と同じ意味を表わ
す。）または−ＣＯＯＲ11a 基（基中、Ｒ11a は前記と
同じ意味を表わす。）１または２個で置換されていても
よいＣ３〜１４個の単環または多環の飽和または不飽和
の炭素環１個で置換されたＣ１〜４個のアルキレン基ま
たはＣ２〜６個のアルケニレン基を表わす場合、 1)水酸基、 2)Ｃ１〜４個のアルコキシ基、
【０１４４】3)Ｃ１〜４個のアルキルチオ基、 4)−ＣＯＯＲ13a 基（基中、Ｒ13a は水素原子を表わ
す。）、 5)ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜４個のアルキル基、Ｃ
２〜６個のアルケニル基、Ｃ１〜４個のアルコキシ基、
−ＯＣＯＯＲ10基（基中、Ｒ10は前記と同じ意味を表わ
す。）または−ＣＯＯＲ11a 基（基中、Ｒ11a は前記と
同じ意味を表わす。）１または２個で置換されていても
よいＣ３〜１４個の単環または多環の飽和または不飽和
の炭素環、または 6)酸素原子または硫黄原子を１個含有する、または窒素
原子と酸素原子を１個ずつ含有する４〜７員の単環のヘ
テロ環を表わし、
【０１４５】Ｒ4aは1)水素原子、 2)−ＣＯＯＲ14a 基（基中、Ｒ14a は水素原子、Ｃ３〜
７個のシクロアルキル基または−（ＣＨ2 ）t −ＣＯＮ
Ｒ15Ｒ16基（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表
わす。）、 3)−ＣＨ2 ＯＲ18a 基（基中、Ｒ18a は水素原子または
Ｃ１〜４個のアルキル基を表わす。）、 4)−ＣＯＮＲ20a Ｒ21a 基（基中、Ｒ20a およびＲ21a
はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４個のアルキル
基、−（ＣＨ2 ）q −ＣＯＯＲ22a 基（基中、Ｒ22a は
水素原子を表わし、ｑは１〜４の整数を表わす。）、ま
たは−（ＣＨ2 ）r −ＣＯＮＲ23Ｒ24基（基中、すべて
の記号は前記と同じ意味を表わす。）を表わす。）、ま
たは 5)
【０１４６】
【化４７】
【０１４７】（基中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）を表わし、Ｒ5aは1)−ＣＯＯＲ27a 基（基
中、Ｒ27a は水素原子を表わす。）、 2)
【０１４８】
【化４８】
【０１４９】（基中、Ｒ28a は水素原子を表わす。） 3)１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、または 4)
【０１５０】
【化４９】
【０１５１】を表わし、Ｒ6aは1)水素原子、 2)Ｃ１〜４個のアルキル基、 3)Ｃ２〜６個のアルケニル基、 4)Ｃ２〜６個のアルキニル基、 5)−ＣＯＯＲ29a 基（基中、Ｒ29a は水素原子、または
−（ＣＨ2 ）s−ＣＯＮＲ30Ｒ31基（基中、すべての記
号は前記と同じ意味を表わす。）を表わす。）、−ＣＨ
2 ＯＲ33a 基（基中、Ｒ33a は水素原子またはＣ１〜４
個のアルキル基を表わす。）、−ＣＯＮＲ35a Ｒ36a 基
（基中、Ｒ35a およびＲ36a はそれぞれ独立して、水素
原子、Ｃ１〜４個のアルキル基、−（ＣＨ2 ）t −ＣＯ
ＯＲ37a 基（基中、Ｒ37a は水素原子を表わし、ｔは１
〜４の整数を表わす。）または−（ＣＨ2 ）u −ＣＯＮ
Ｒ38Ｒ39基（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表
わす。）を表わす。）、
【０１５２】
【化５０】
【０１５３】（基中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）、ハロゲン原子、Ｃ１〜４個のアルキル基、
Ｃ２〜６個のアルケニル基またはＣ１〜４個のアルコキ
シ基１または２個で置換されていてもよいＣ４〜７個の
単環の飽和または不飽和の炭素環、または窒素原子１個
を含有する４〜７員の単環のヘテロ環１個で置換された
Ｃ１〜４のアルキル基、Ｃ２〜６個のアルケニル基また
はＣ２〜６個のアルキニル基を表わし、その他の記号は
すべて前記と同じ意味を表わす。）で示される本発明化
合物は、一般式(I) で示される本発明化合物を、アルカ
リ加水分解反応または酸性条件下による加水分解反応に
付して製造することができる。
【０１５４】本発明化合物(I) の製造方法中、（１）、
（２）および（３）の脱保護反応は公知であり、例え
ば、不活性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキ
サン等）中、フッ化物塩、好ましくは四級アンモニウム
塩（例えば、テトラメチルアンモニウムフロライド、テ
トラエチルアンモニウムフロライドまたはテトラブチル
アンモニウムフロライド（ＴＢＡＦ））等）を用いて、
０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。また、
一般式(II)で示される化合物中、Ｒ1b、Ｂb 、Ｒ2b、Ｒ
4bまたはＲ6bがトリメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ基、トリメチルシリルオキシカル
ボニル基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシカルボニル
基、またはそれらを含有する基を表わさない場合は、上
記のフッ化物塩の代わりに有機塩基（例えば、１，８−
ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢ
Ｕ）、１，５−ジアザビシクロ［３．４．０］−５−ノ
ネンまたは１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］−オ
クタン等）を用いて、同様の操作で反応させることによ
り行なわれる。
【０１５５】（２）のカップリング反応は公知であり、
例えば、不活性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）、塩化メチレン、ＴＨＦ）中、Ｎ，Ｎ′−
カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）またはＮ，Ｎ′−
チオカルボニルジイミダゾール（ｔｈｉｏ−ＣＤＩ）を
用いて、アミン類（例えば、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在
下０〜８０℃で反応させることにより行なわれる。
（３）のカップリング反応は公知であり、例えば、不活
性有機溶媒（例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、
クロロベンゼン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテ
ル、ＴＨＦ、酢酸エチル等）中、アミン類（例えば、ト
リエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン
等）の存在下または非存在下０〜８０℃で反応させるこ
とにより行なわれる。
【０１５６】（２）および（３）の脱イミド反応は公知
であり、例えば、不活性有機溶媒（例えば、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、ジオキサン、ＴＨ
Ｆ等）中、ヒドラジンおよび希酸（例えば、希塩酸、希
硫酸、希硝酸等）の存在下、０〜４０℃で反応させるこ
とにより行なわれる。（２）および（３）の水素添加反
応は公知であり、例えば、不活性有機溶媒（例えば、Ｔ
ＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、メ
タノール、エタノール、塩化メチレン等）中、水素雰囲
気下、触媒（例えば、パラジウム炭素、パラジウム、水
酸化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウム黒、白金
黒、ニッケル、ラネーニッケル等）を用いて０〜８０
℃、常圧または加圧下で反応させることにより行なわれ
る。
【０１５７】本発明化合物(Ia)の製造方法中、アルカリ
加水分解反応は公知であり、例えば、水と混和しうる不
活性有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ジオ
キサン等）中、アルカリ（例えば、水酸化カリウム、水
酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）の
水溶液を用いて、０〜５０℃で反応させることにより行
なわれる。また、酸性条件による加水分解反応は公知で
あり、例えば、不活性有機溶媒（例えば、酢酸エチル、
ジオキサン等）中で塩化水素を用いてまたは溶媒を用い
ずに酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸等）を用いて
０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。一般式
(I) で示される本発明化合物およびその中間体である一
般式(II)で示される化合物の製造方法は、次の反応工程
式［Ａ］および［Ｂ］にまとめることができる。
【０１５８】
【化５１】
【０１５９】
【化５２】
【０１６０】反応工程式［Ａ］および［Ｂ］中、Ｒ6cは
1)水素原子、 2)Ｃ１〜４個のアルキル基、 3)Ｃ２〜６個のアルケニル基、 4)Ｃ２〜６個のアルキニル基、 5)−ＣＯＯＲ29c 基（基中、Ｒ29c はトリメチルシリル
基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｃ１〜４個のアルキ
ル基、ベンジル基または−（ＣＨ2 ）s−ＣＯＮＲ30Ｒ
31基（すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）を表
わす。）、−ＣＨ2 ＯＲ33c 基（基中、Ｒ33c はトリメ
チルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｃ１〜４
個のアルキル基、ベンジル基、Ｃｂｚ基または−ＣＯＲ
34基（基中、Ｒ34は前記と同じ意味を表わす。）を表わ
す。）、−ＣＯＮＲ35c Ｒ36c 基（基中、Ｒ35c および
Ｒ36c はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４個のア
ルキル基、−（ＣＨ2 ）t −ＣＯＯＲ37c 基（基中、Ｒ
37c はトリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル
基、Ｃ１〜４個のアルキル基またはベンジル基を表わ
し、ｔは１〜４の整数を表わす。）または−（ＣＨ2 ）
u −ＣＯＮＲ38Ｒ39基（基中、すべての記号は前記と同
じ意味を表わす。）を表わす。）、
【０１６１】
【化５３】
【０１６２】（基中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）、ハロゲン原子、Ｃ１〜４個のアルキル基、
Ｃ２〜６個のアルケニル基またはＣ１〜４個のアルコキ
シ基１または２個で置換されていてもよいＣ４〜７個の
単環の飽和または不飽和の炭素環、または窒素原子１個
を含有する４〜７員の単環のヘテロ環１個で置換された
Ｃ１〜４個のアルキル基、Ｃ２〜６個のアルケニル基ま
たはＣ２〜６個のアルキニル基を表わすか、あるいはＥ
C とＲ6cがそれらと結合する窒素原子と一緒になって、
式、
【０１６３】
【化５４】
【０１６４】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される基を表わし、Ｒ1dはｉ）Ａが単結
合を表わす場合、 1)Ｃ１〜１４個のアルキル基、 2)Ｃ２〜６個のアルケニル基、 3)Ｃ２〜６個のアルキニル基、 4)ハロゲン原子、Ｃ１〜４個のアルキル基、Ｃ２〜６個
のアルケニル基、またはＣ１〜４個のアルコキシ基１ま
たは２個で置換されていてもよいＣ３〜１４個の単環ま
たは多環の飽和または不飽和の炭素環、または 5)窒素原子または硫黄原子を１個含有する４〜７員の単
環のヘテロ環を表わし、
【０１６５】ii）ＡがＣ１〜７個のアルキレン基または
Ｃ２〜６個のアルケニレン基を表わす場合、 1)ハロゲン原子、 2)トリメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ基、ベンジルオキシカルボニルオキシ（−ＯＣ
ｂｚ）またはベンジルオキシ基、 3)Ｃ１〜４個のアルコキシ基、 4)フェノキシ基、 5)Ｃ１〜４個のアルキルチオ基、 6)ベンジルオキシカルボニルアミノ（−ＮＨＣｂｚ）基
またはアミノ基、
【０１６６】7)−ＯＣＯＲ7 基（基中、Ｒ7 は前記と同
じ意味を表わす。）、 8)−ＣＯＯＲ8d基（基中、Ｒ8dはＣ１〜４個のアルキル
基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基
またはベンジル基を表わす。）、 9)ハロゲン原子、Ｃ１〜４個のアルキル基、Ｃ２〜６個
のアルキル基またはＣ１〜４個のアルコキシ基１または
２個で置換されていてもよいＣ３〜１４個の単環または
多環の飽和または不飽和の炭素環、または 10) 窒素原子または硫黄原子を１個含有する４〜７員の
単環のヘテロ環を表わし、その他の記号はすべて前記と
同じ意味を表わす。
【０１６７】本明細書中の各反応において反応生成物は
通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における蒸
留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速
液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あ
るいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等
の方法により精製することができる。精製は各反応ごと
に行なってもよいし、いくつかの反応終了後、行なって
もよい。本発明における一般式（IV）、(V) 、(VII) お
よび(X) で示される出発物質および各試薬はそれ自体公
知であるか、または公知の方法により製造することがで
きる。例えば、出発物質として用いる、一般式（Ｖ）で
示される化合物のうち、式
【０１６８】
【化５５】
【０１６９】で示される化合物は、市販のＤＬ−チロシ
ンより公知の方法で製造される。
【０１７０】
【薬理活性】一般式(I) で示される本発明化合物は、前
述したようにアンジオテンシンII拮抗作用を有する。例
えば、実験室の実験では次に示されるような結果を得
た。［実験方法］ウサギ摘出大動脈を用いたアンジオテンシンII拮抗作用 日本白色家兎（体重２〜４ｋｇ）を放血致死させた後、
胸部大動脈を摘出した。大動脈はラセン状標本（幅１〜
２ｍｍ、長さ２０〜２５ｍｍ）にし、クレブス−ヘンセ
ライト液（３７℃、９５％Ｏ2 −５％ＣＯ2 ）を満たし
た１０ｍｌの組織容器中に懸垂した。大動脈標本に１ｇ
の負荷を与え、約９０分間安定させた後、実験を開始し
た。アンジオテンシンIIに対する拮抗活性は、被験薬を
添加して１５分後にアンジオテンシンIIを１０-10 から
１０-6Ｍまで累積的に添加し検討した。大動脈の等張性
または等尺性の変化は、トランスデューサーを用い、増
幅器を介して、記録器に記録した。反応はアンジオテン
シンIIによる最大反応のパーセントとして表示し、Schi
ld法に従いｐＡ2 値を算出した。結果を表１に示す。
【０１７１】
【表１】
【０１７２】
【毒性】本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、
医薬として使用するために十分安全であると判断でき
る。
【０１７３】
【医薬品への適用】一般式(I) で示される本発明化合物
は、アンジオテンシンII拮抗作用を有しているので、種
々の高血圧症、うっ血性心不全、浮腫疾患等の予防およ
び／または治療に有用である。一般式(I) で示される本
発明化合物、その非毒性の酸付加塩、またはその水和物
を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的
に、経口または非経口の形で投与される。投与量は、年
齢、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異な
るが、通常、成人一人あたり、一回につき、１ｍｇから
1000ｍｇの範囲で、一日一回から数回経口投与される
か、または成人一人あたり、一回につき、１ｍｇから１
００ｍｇの範囲で、一日一回から数回非経口投与（好ま
しくは、静脈内投与）されるか、または一日１時間から
２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
【０１７４】もちろん前記したように、投与量は、種々
の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で
十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もあ
る。本発明化合物を投与する際には、経口投与のための
固体組成物、液体組成物およびその他の組成物、非経口
投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられ
る。経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カ
プセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤に
は、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
【０１７５】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリ
キシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤
（水、エタノール等）を含んでいてもよい。非経口投与
のための注射剤としては、無菌の水性、または非水性の
溶液剤、懸濁剤、乳濁剤が含まれる。非経口投与のため
のその他の組成物としては、ひとつまたは、それ以上の
活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟
膏、塗布剤のような外用剤、直腸内投与のための坐剤お
よびペッサリー等が含まれる。
【０１７６】
【参考例および実施例】以下、参考例および実施例によ
って、本発明を詳述するが、本発明は、これらに限定さ
れるものではない。クロマトグラフィーによる分離の箇
所に示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒
または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。特別な
記載がない場合、ＮＭＲはジメチルスルホキシド−ｄ６
溶液中で測定している。
【０１７７】参考例１ Ｎ−［１−エトキシカルボニル−２−（４−ベンジルオ
キシフェニル）エチル］−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−
［（２′−（１−（２−シアノエチル）テトラゾール−
５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチ
ル］ウレア
【０１７８】
【化５６】
【０１７９】ＤＬ−Ｏ−ベンジルチロシンエチルエステ
ル・塩酸塩（３３６ｍｇ）のＤＭＦ溶液（ 3.5ｍｌ）に
Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を加え
た。混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で３時間撹拌し
た。反応混合物に、Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２′−（１−
（２−シアノエチル）テトラゾール−５−イル）−１，
１′−ビフェニル−４−イル）メチル］アミン・塩酸塩
（３９７ｍｇ）およびトリエチルアミン（0.14ｍｌ）を
加えた。混合物をアルゴン雰囲気下、室温で一夜撹拌し
た。反応混合物に水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−
ヘキサン＝１：１）で精製し、下記の物性値を有する標
題化合物（３７７ｍｇ）を得た。
【０１８０】ＴＬＣ（酢酸エチル）：Ｒｆ 0.65； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ 7.70〜7.50(4H,m), 7.50〜
7.30(5H,m), 7.17(2H,d), 7.08(2H,d), 7.02(2H,d), 6.
87(2H,d), 5.03(2H,s), 4.80〜4.70(2H,m), 4.42(2H,
s), 4.18(2H,q), 3.74(2H,t), 3.20〜3.00(4H,m), 2.30
(2H,t), 1.50〜1.20(4H,m), 1.26(3H,t), 0.87(3H,t)。
【０１８１】参考例２ Ｎ−［１−エトキシカルボニル−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）エチル］−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−
（１−（２−シアノエチル）テトラゾール−５−イル）
−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］ウレア
【０１８２】
【化５７】
【０１８３】参考例１で製造した化合物（３０９ｍｇ）
の１，４−ジオキサン溶液（７ｍｌ）に、５％パラジウ
ム炭素（１５５ｍｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気
下、常温、常圧で３日間撹拌した。反応混合物をセライ
トろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）で
精製し、下記の物性値を有する標題化合物（２２８ｍ
ｇ）を得た。
【０１８４】ＴＬＣ（酢酸エチル）：Ｒｆ 0.53； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ 7.80〜7.50(4H,m), 7.07(4
H,s), 6.93(2H,d), 6.68(2H,d), 4.90〜4.70(2H,m), 4.
51(1H,d), 4.31(1H,d), 4.19(2H,q), 3.81(2H,t), 3.20
〜2.90(4H,m), 2.37(2H,t), 1.50〜1.20(4H,m), 1.27(3
H,t), 0.87(3H,t)。
【０１８５】参考例３ Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２′−（１−（２−シアノエチ
ル）テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル
−４−イル）メチル］カルバミン酸クロライド
【０１８６】
【化５８】
【０１８７】ピリジン（0.18ｍｌ）の塩化メチレン溶液
（５ｍｌ）にアルゴン雰囲気下、−３０℃でクロロギ酸
トリクロロメチル（0.34ｍｌ）をゆっくりと滴下した。
混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に、Ｎ−ブ
チル−Ｎ−［（２′−（１−（２−シアノエチル）テト
ラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イ
ル）メチル］アミン・塩酸塩（７９４ｍｇ）およびトリ
エチルアミン（0.31ｍｌ）の塩化メチレン溶液（５ｍ
ｌ）を−３０℃でゆっくりと滴下した。反応混合物を室
温で１時間撹拌し、濃縮して、下記の物性値を有する標
題化合物（８４５ｍｇ）を得た。
【０１８８】ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
３）：Ｒｆ 0.80； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ 7.8 〜7.5(4H,m), 7.3〜7.
1(4H,m), 4.70 and 4.55(2H,s), 3.9 〜3.75(2H,m), 3.
5 〜3.3(2H,m), 2.45 〜2.28(2H,m), 1.73〜1.48(2H,
m), 1.45〜1.23(2H,m), 1.0 〜0.86(3H,m)。
【０１８９】参考例４ Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチル−Ｎ′−ブ
チル−Ｎ′−［（２′−（１−（２−シアノエチル）テ
トラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−
イル）メチル］ウレア
【０１９０】
【化５９】
【０１９１】ザルコシン塩酸塩（３６９ｍｇ）とトリエ
チルアミン（0.84ｍｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍｌ）
に、氷冷下で参考例３で製造した化合物（８４５ｍｇ）
の塩化メチレン溶液（２ｍｌ）を滴下した。混合物を室
温で２日間撹拌し、さらに２時間環流した。さらに、ザ
ルコシン塩酸塩（３６９ｍｇ）とトリエチルアミン（0.
84ｍｌ）を加え、２時間環流した。反応混合物を氷−希
塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、水およ
び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製
し、下記の物性値を有する標題化合物（８６８ｍｇ）を
得た。
【０１９２】ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：
３）：Ｒｆ 0.47； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ 7.8 〜7.5(4H,m), 7.28(2
H,d), 7.10(2H,d), 4.34(2H,s), 4.20(2H,q), 3.94(2H,
s), 3.78(2H,t), 3.10(2H,dd), 2.98(3H,s), 2.19(2H,
t), 1.67〜1.49(2H,m), 1.4 〜1.1(2H,m), 1.27(3H,t),
0.92(3H,t) 。
【０１９３】実施例１ Ｎ−［１−エトキシカルボニル−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）エチル］−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェ
ニル−４−イル）メチル］ウレア
【０１９４】
【化６０】
【０１９５】参考例２で製造した化合物（１２６ｍｇ）
のＴＨＦ溶液（0.5 ｍｌ）に、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］−７−ウンデセン（0.5 ｍｌ）を加え
た。混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物に少量の
氷および１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮して下記の物性値を有する標題化
合物（１１４ｍｇ）を得た。
【０１９６】ＴＬＣ（メタノール：クロロホルム＝１：
４）：Ｒｆ 0.36； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ 7.80(1H,d), 7.60〜7.40(3
H,m), 7.03(2H,d), 6.95(2H,d), 6.84(2H,d), 6.67(2H,
d), 4.83(1H,d), 4.62(1H,m), 4.38(1H,d), 4.23(1H,
d), 4.12(2H,q), 3.17(2H,m), 2.95(2H,m), 1.50〜1.10
(4H,m), 1.25(3H,t), 0.85(3H,t)。
【０１９７】実施例１（１）〜１（７） 相当する化合物を用いて参考例１および実施例１と同様
の操作をし、または参考例３、参考例４、参考例２およ
び実施例１と同様の操作をし、またはそれに引き続いて
塩酸で処理をし、または参考例３、参考例４および実施
例１と同様の操作をし、それに引き続いて塩酸で処理を
して次の表２に示す化合物を得た。
【０１９８】
【表２】
【０１９９】
【表３】
【０２００】
【表４】
【０２０１】
【表５】
【０２０２】実施例２ Ｎ−（１−メトキシカルボニル−２−メチルプロピル）
−Ｎ′−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ′−［（２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェ
ニル−４−イル）メチル］ウレア
【０２０３】
【化６１】
【０２０４】Ｎ−（１−メトキシカルボニル−２−メチ
ルプロピル）−Ｎ′−（４−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシブチル）−Ｎ′−［（２′−（１−（２−シアノ
エチル）テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェ
ニル−４−イル）メチル］ウレア（５２０ｍｇ；相当す
る化合物を用いて参考例１と同様の操作をして製造し
た。）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）に１Ｍ ＴＢＡＦ／ＴＨ
Ｆ溶液（3.2 ｍｌ）を室温で滴下した。混合物を１時間
撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
（クロロホルム：メタノール＝１００：１→５０：１→
２０：１→１０：１）で精製し、下記の物性値を有する
標題化合物（２４９ｍｇ）を得た。
【０２０５】ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール：酢酸
＝１０：１：１）：Ｒｆ 0.78； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ 8.10(1H,d), 7.7 〜7.4(3
H,m), 7.34(2H,d), 7.22(2H,d), 5.0(1H,br,d), 4.50(3
H,m), 3.8〜3.3(4H,m), 3.70(3H,s), 2.1(1H,m)。
【０２０６】実施例３ Ｎ−［１−エトキシカルボニル−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）エチル］−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェ
ニル−４−イル）メチル］ウレア・ナトリウム塩
【０２０７】
【化６２】
【０２０８】実施例１で製造した化合物（１１４ｍｇ）
の、１，４−ジオキサン溶液（２ｍｌ）に、氷冷下で１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（0.21ｍｌ）を加えた。混合
物を凍結乾燥し、下記の物性値を有する標題化合物（１
１７ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ（メタノール：クロロホルム＝１：４）：Ｒｆ
0.36； ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）：δ 7.6 〜7.3(4H,m), 7.1〜7.
0(4H,m), 6.85(2H,d),6.59(2H,d), 4.4(3H,m), 4.13(2
H,m), 3.1(2H,br), 2.93(2H,m), 1.4(2H,br),1.2(5H,
m), 0.86(3H,m) 。
【０２０９】実施例３（１）〜３（６８） 相当する化合物および参考例１中、ＣＤＩまたはＣＤＩ
の代わりにチオカルボニルジイミダゾール（ｔｈｉｏ−
ＣＤＩ）を用いて、参考例１、参考例２、実施例１およ
び実施例３、または参考例１、実施例１および実施例
３、または参考例１および実施例３、または実施例２お
よび実施例３、または参考例１、参考例２および実施例
３、または参考例３、参考例４、実施例１および実施例
３と同様の操作をして次の表３に示す化合物を得た。
【０２１０】
【表６】
【０２１１】
【表７】
【０２１２】
【表８】
【０２１３】
【表９】
【０２１４】
【表１０】
【０２１５】
【表１１】
【０２１６】
【表１２】
【０２１７】
【表１３】
【０２１８】
【表１４】
【０２１９】
【表１５】
【０２２０】
【表１６】
【０２２１】
【表１７】
【０２２２】
【表１８】
【０２２３】
【表１９】
【０２２４】
【表２０】
【０２２５】
【表２１】
【０２２６】
【表２２】
【０２２７】
【表２３】
【０２２８】
【表２４】
【０２２９】
【表２５】
【０２３０】
【表２６】
【０２３１】
【表２７】
【０２３２】
【表２８】
【０２３３】
【表２９】
【０２３４】
【表３０】
【０２３５】
【表３１】
【０２３６】
【表３２】
【０２３７】
【表３３】
【０２３８】
【表３４】
【０２３９】
【表３５】
【０２４０】
【表３６】
【０２４１】
【表３７】
【０２４２】
【表３８】
【０２４３】
【表３９】
【０２４４】実施例４ Ｎ−［１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）エチル］−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−
４−イル）メチル］ウレア・二ナトリウム塩
【０２４５】
【化６３】
【０２４６】実施例１で製造した化合物（１９０ｍｇ）
の、１，４−ジオキサン溶液（ 3.5ｍｌ）に、１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液（ 2.1ｍｌ）を加えた。混合物を室
温で1.5時間撹拌した。反応混合物に、少量の氷および
１Ｎ塩酸（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
残留物の１，４−ジオキサン溶液（５ｍｌ）に氷冷下
で、１Ｎ水酸化ナトリウム（0.70ｍｌ）を加えた。混合
物を凍結乾燥し、下記の物性値を有する標題化合物（１
９５ｍｇ）を得た。
【０２４７】ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール：酢酸
＝１００：２０：１）：Ｒｆ 0.36； ＮＭＲ：δ 7.52(1H,dd), 7.42 〜7.29(3H,m), 7.08(2
H,d), 6.98(2H,d), 6.83(2H,d), 6.51(2H,d), 5.81(1H,
d), 4.42(1H,d), 4.18(1H,d), 3.90(1H,dd), 3.15 〜2.
70(4H,m), 1.35(2H,m), 1.18(2H,m), 0.82(3H,t)。
【０２４８】実施例４（１）〜４（８８） 相当する化合物および参考例１中、ＣＤＩまたはＣＤＩ
の代わりにｔｈｉｏ−ＣＤＩを用いて、参考例１、参考
例２、実施例１および実施例４、または参考例１、実施
例１および実施例４、または参考例１、実施例２および
実施例４、または参考例１および実施例４、または参考
例１、参考例２および実施例４、または参考例３、参考
例４、実施例１および実施例４と同様の操作をして、次
の表４に示す化合物を得た。
【０２４９】
【表４０】
【０２５０】
【表４１】
【０２５１】
【表４２】
【０２５２】
【表４３】
【０２５３】
【表４４】
【０２５４】
【表４５】
【０２５５】
【表４６】
【０２５６】
【表４７】
【０２５７】
【表４８】
【０２５８】
【表４９】
【０２５９】
【表５０】
【０２６０】
【表５１】
【０２６１】
【表５２】
【０２６２】
【表５３】
【０２６３】
【表５４】
【０２６４】
【表５５】
【０２６５】
【表５６】
【０２６６】
【表５７】
【０２６７】
【表５８】
【０２６８】
【表５９】
【０２６９】
【表６０】
【０２７０】
【表６１】
【０２７１】
【表６２】
【０２７２】
【表６３】
【０２７３】
【表６４】
【０２７４】
【表６５】
【０２７５】
【表６６】
【０２７６】
【表６７】
【０２７７】
【表６８】
【０２７８】
【表６９】
【０２７９】
【表７０】
【０２８０】
【表７１】
【０２８１】
【表７２】
【０２８２】
【表７３】
【０２８３】
【表７４】
【０２８４】
【表７５】
【０２８５】
【表７６】
【０２８６】
【表７７】
【０２８７】
【表７８】
【０２８８】
【表７９】
【０２８９】
【表８０】
【０２９０】
【表８１】
【０２９１】
【表８２】
【０２９２】
【表８３】
【０２９３】実施例５ Ｎ−（Ｓ）−（１−カルボキシ−２−シクロヘキシルエ
チル）−Ｎ′−ペンチル−Ｎ′−（４−カルボキシフェ
ニルメチル）ウレア
【０２９４】
【化６４】
【０２９５】相当する化合物を用いて、参考例１および
参考例２と同様の操作をして、下記の物性値を有する標
題化合物を得た。
【０２９６】ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＋酢酸
＝７：１＋ 0.5％）：Ｒｆ 0.77； ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）：δ 7.97(2H,d), 7.32(2H,d),
4.70(2H,d), 4.53(2H,d), 4.36(1H,t), 3.03〜3.48(2H,
m), 1.43〜1.88(9H,m), 1.07〜1.43(6H,m), 0.71〜1.07
(2H,m), 0.88(3H,t)。
【０２９７】
【製剤例】
製剤例１ 以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中
に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。 ・Ｎ−［１−エトキシカルボニル−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］− Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′ −ビフェニル−４−イル）メチル］ウレア・ナトリウム塩 …… 5.0ｇ ・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） …… 0.2ｇ ・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） …… 0.1ｇ ・微結晶セルロース …… 4.7ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/235 Ａ６１Ｋ 31/235 31/41 31/41 Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｐ 9/12 (56)参考文献 特開 昭63−23868（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−115278（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−5464（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−27362（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−240683（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−95181（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−235149（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−72985（ＪＰ，Ａ) 米国特許5041552（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式(I) 【化１】 ［式中、Ａは1)単結合、 2)Ｃ１〜７個のアルキレン基、または 3)Ｃ２〜６個のアルケニレン基を表わし、 Ｘは1)酸素原子、または 2)硫黄原子を表わし、 Ｒ1は、 （１）Ａが単結合を表わす場合、 1)Ｃ１〜１４個のアルキル基、 2)Ｃ２〜６個のアルケニル基、 3)Ｃ２〜６個のアルキニル基、 4)ハロゲン原子、Ｃ１〜４個のアルキル基、Ｃ２〜６個
    のアルケニル基またはＣ１〜４個のアルコキシ基１また
    は２個で置換されていてもよいＣ３〜１４個の単環また
    は多環の飽和または不飽和の炭素環、または 5)窒素原子または硫黄原子を１個含有する４〜７員の単
    環のヘテロ環を表わし、 （２）ＡがＣ１〜７個のアルキレン基またはＣ２〜６個
    のアルケニレン基を表わす場合、 1)ハロゲン原子、 2)水酸基、 3)Ｃ１〜４個のアルコキシ基、 4)フェノキシ基、 5)Ｃ１〜４個のアルキルチオ基、 6)アミノ基、 7)−ＯＣＯＲ7基（基中、Ｒ7はＣ１〜４個のアルキル基
    を表わす。）、 8)−ＣＯＯＲ8基（基中、Ｒ8は水素原子またはＣ１〜４
    個のアルキル基を表わす。）、 9)ハロゲン原子、Ｃ１〜４個のアルキル基、Ｃ２〜６個
    のアルケニル基またはＣ１〜４個のアルコキシ基１また
    は２個で置換されていてもよいＣ３〜１４個の単環また
    は多環の飽和または不飽和の炭素環、または 10)窒素原子または硫黄原子を１個含有する４〜７員の
    単環のヘテロ環を表わし、 Ｅは式 【化２】 で示される基を表わすか、あるいはＥとＲ6がそれらと
    結合する窒素原子と一緒になって 【化３】 で示される基を表わし、 Ｂは1)単結合、 2)Ｃ１〜４個のアルキレン基、 3)ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜４個のアルキル基、Ｃ
    ２〜６個のアルケニル基、Ｃ１〜４個のアルコキシ基、
    −ＯＣＯＲ9基（基中、Ｒ9はＣ１〜４個のアルキル基を
    表わす。）、−ＯＣＯＯＲ10基（基中、Ｒ10はＣ１〜４
    個のアルキル基を表わす。）または−ＣＯＯＲ11基（基
    中、Ｒ11は水素原子またはＣ１〜４個のアルキル基を表
    わす。）１または２個で置換されていてもよいＣ３〜１
    ４個の単環または多環の飽和または不飽和の炭素環１個
    で置換されたＣ１〜４個のアルキレン基、または 4)Ｃ２〜６個のアルケニレン基を表わし、 Ｒ2は、 （１）Ｂが（i）単結合を表わす場合、 1)水素原子、 2)Ｃ１〜１０個のアルキル基、 3)Ｃ２〜６個のアルケニル基、 4)ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜４個のアルキル基、Ｃ
    ２〜６個のアルケニル基、Ｃ１〜４個のアルコキシ基、
    −ＯＣＯＲ9基（基中、Ｒ9は前記と同じ意味を表わ
    す。）、−ＯＣＯＯＲ10基（基中、Ｒ10は前記と同じ意
    味を表わす。）または−ＣＯＯＲ11基（基中、Ｒ11は前
    記と同じ意味を表わす。）１または２個で置換されてい
    てもよいＣ３〜１４個の単環または多環の飽和または不
    飽和の炭素環、または 5)酸素原子または硫黄原子を１個含有する、または窒素
    原子と酸素原子を１個ずつ含有する４〜７員の単環のヘ
    テロ環を表わし、 （２）Ｂが(ii）Ｃ１〜４個のアルキレン基、 (iii）ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜４個のアルキル
    基、Ｃ２〜６個のアルケニル基、Ｃ１〜４個のアルコキ
    シ基、−ＯＣＯＲ9基（基中、Ｒ9は前記と同じ意味を表
    わす。）、−ＯＣＯＯＲ10基（基中、Ｒ10は前記と同じ
    意味を表わす。）または−ＣＯＯＲ11基（基中、Ｒ11は
    前記と同じ意味を表わす。）１または２個で置換されて
    いてもよいＣ３〜１４個の単環または多環の飽和または
    不飽和の炭素環１個で置換されたＣ１〜４個のアルキレ
    ン基または （iv）Ｃ２〜６個のアルケニレン基を表わす場合、 1)水酸基、 2)Ｃ１〜４個のアルコキシ基、 3)Ｃ１〜４個のアルキルチオ基、 4)−ＯＣＯＲ12基（基中、Ｒ12はＣ１〜４個のアルキル
    基を表わす。）、 5)−ＣＯＯＲ13基（基中、Ｒ13は水素原子またはＣ１〜
    ４個のアルキル基を表わす。）、 6)ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜４個のアルキル基、Ｃ
    ２〜６個のアルケニル基、Ｃ１〜４個のアルコキシ基、
    −ＯＣＯＲ9基（基中、Ｒ9は前記と同じ意味を表わ
    す。）、−ＯＣＯＯＲ10基（基中、Ｒ10は前記と同じ意
    味を表わす。）または−ＣＯＯＲ11基（基中、Ｒ11は前
    記と同じ意味を表わす。）１または２個で置換されてい
    てもよいＣ３〜１４個の単環または多環の飽和または不
    飽和の炭素環、または 7)酸素原子または硫黄原子を１個含有する、または窒素
    原子と酸素原子を１個ずつ含有する４〜７員の単環のヘ
    テロ環を表わし、 Ｒ3は1)水素原子、または、 2)Ｃ１〜４個のアルキル基を表わすか、 Ｒ2−Ｂ−とＲ3がそれらと結合する炭素原子と一緒にな
    って、 1)Ｃ３〜７個のシクロアルキル基、または 2)５〜７員のラクトン環を表わし、 Ｒ4は1)水素原子、 2)−ＣＯＯＲ14基［基中、Ｒ14は水素原子、Ｃ１〜１４
    個のアルキル基、Ｃ３〜７個のシクロアルキル基または
    −（ＣＨ2）l−ＣＯＮＲ15Ｒ16基（基中、Ｒ15およびＲ
    16はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４個のア
    ルキル基を表わすか、あるいは隣接する窒素原子と一緒
    になって、−（Ｒ17）w基（基中、Ｒ17は水素原子また
    はＣ１〜４個のアルキル基を表わし、ｗは１〜３の整数
    を表わす。）で置換されている、窒素原子を１または２
    個、窒素原子と酸素原子を１個ずつまたは窒素原子と酸
    素原子を合計３個含有する４〜７員の単環の飽和のヘテ
    ロ環を表わし、ｌは１〜４の整数を表わす。）を表わ
    す。］、 3)−ＣＨ2ＯＲ18基［基中、Ｒ18は水素原子、Ｃ１〜４
    個のアルキル基または−ＣＯＲ19基（基中Ｒ19はＣ１〜
    ４個のアルキル基を表わす。）を表わす。］、 4)−ＣＯＮＲ20Ｒ21基［基中、Ｒ20およびＲ21はそれぞ
    れ独立して、水素原子、Ｃ１〜４個のアルキル基、−
    （ＣＨ2）q−ＣＯＯＲ22基（基中、Ｒ22は水素原子また
    はＣ１〜４個のアルキル基を表わし、ｑは１〜４の整数
    を表わす。）または−（ＣＨ2）r−ＣＯＮＲ23Ｒ24基
    ｛基中、Ｒ23およびＲ24はそれぞれ独立して、水素原子
    またはＣ１〜４個のアルキル基を表わすか、あるいは隣
    接する窒素原子と一緒になって、−（Ｒ25）x基（基
    中、Ｒ25は、水素原子またはＣ１〜４個のアルキル基を
    表わし、ｘは１〜３の整数を表わす。）で置換されてい
    る、窒素原子を１または２個、窒素原子と酸素原子を１
    個ずつ、または窒素原子と酸素原子を合計３個含有する
    ４〜７員の単環の飽和のヘテロ環を表わし、ｒは１〜４
    の整数を表わす。｝を表わす。］、または 5) 【化４】 （基中、 【化５】 は窒素原子を１または２個、窒素原子と酸素原子を１個
    ずつ、または窒素原子と酸素原子を合計３個含有する４
    〜７員の単環の飽和のヘテロ環を表わし、Ｒ26は水素原
    子またはＣ１〜４個のアルキル基を表わし、ｐは１〜３
    の整数を表わす。）を表わし、 Ｒ5は1)−ＣＯＯＲ27基（基中、Ｒ27は水素原子または
    Ｃ１〜４個のアルキル基を表わす。）、 2) 【化６】 （基中、Ｒ28は水素原子またはＣ１〜４個のアルキル基
    を表わす。）、 3)１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、または 4) 【化７】 を表わし、 Ｒ6 は1)水素原子、 2)Ｃ１〜４個のアルキル基、 3)Ｃ２〜６個のアルケニル基、 4)Ｃ２〜６個のアルキニル基、または 5)(i)−ＣＯＯＲ29基［基中、Ｒ29は水素原子、Ｃ１〜
    ４個のアルキル基または−（ＣＨ2）s−ＣＯＮＲ30Ｒ31
    基｛基中、Ｒ30およびＲ31はそれぞれ独立して、水素原
    子またはＣ１〜４個のアルキル基を表わすか、あるいは
    隣接する窒素原子と一緒になって−（Ｒ32）y基（基
    中、Ｒ32は水素原子またはＣ１〜４個のアルキル基を表
    わし、ｙは１〜３の整数を表わす。）で置換されている
    窒素原子を１または２個、窒素原子と酸素原子を１個ず
    つ、または窒素原子と酸素原子を合計３個含有する４〜
    ７員の単環の飽和のヘテロ環を表わし、ｓは１〜４の整
    数を表わす。｝を表わす。］、 (ii)−ＣＨ2ＯＲ33基［基中、Ｒ33は水素原子、Ｃ１〜
    ４個のアルキル基または−ＣＯＲ34基（基中、Ｒ34はＣ
    １〜４個のアルキル基を表わす。）を表わす。］、 (iii)−ＣＯＮＲ35Ｒ36基［基中、Ｒ35およびＲ36はそ
    れぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４個のアルキル基、
    −（ＣＨ2）t−ＣＯＯＲ37基（基中、Ｒ37は水素原子ま
    たはＣ１〜４個のアルキル基を表わし、ｔは１〜４の整
    数を表わす。）または−（ＣＨ2）u−ＣＯＮＲ38Ｒ39基
    ｛基中、Ｒ38およびＲ39はそれぞれ独立して、水素原子
    またはＣ１〜４個のアルキル基を表わすか、あるいは隣
    接する窒素原子と一緒になって−（Ｒ40）z基（基中、
    Ｒ40は水素原子またはＣ１〜４個のアルキル基を表わ
    し、ｚは１〜３の整数を表わす。）で置換されている窒
    素原子を１または２個、窒素原子と酸素原子を１個ずつ
    または窒素原子と酸素原子を合計３個含有する４〜７員
    の単環の飽和のヘテロ環を表わし、ｕは１〜４の整数を
    表わす。｝を表わす。］、 【化８】 （基中、 【化９】 は窒素原子を１または２個、窒素原子と酸素原子を１個
    ずつ、または窒素原子と酸素原子を合計３個含有する４
    〜７員の単環の飽和のヘテロ環を表わし、Ｒ41は水素原
    子またはＣ１〜４個のアルキル基を表わし、ｖは１〜３
    の整数を表わす。）、 (v)ハロゲン原子、Ｃ１〜４個のアルキル基、Ｃ２〜６
    個のアルケニル基またはＣ１〜４個のアルコキシ基１ま
    たは２個で置換されていてもよいＣ４〜７個の単環の飽
    和または不飽和の炭素環または (vi)窒素原子１個を含有する４〜７員の単環のヘテロ環
    １個で置換された、 Ｃ１〜４個のアルキル基、Ｃ２〜６個のアルケニル基ま
    たはＣ２〜６個のアルキニル基を表わし、 前記式 【化１０】 は窒素原子を１または２個、窒素原子と酸素原子を１個
    ずつ、または窒素原子と酸素原子を合計３個含有する４
    〜７員の単環の飽和のヘテロ環か、そのヘテロ環にベン
    ゼン環１個が縮合している縮合環を表わし、 ｍはゼロまたは１〜４の整数を表わし、 ｎは１〜４の整数を表わす。］で示される化合物、それ
    らの非毒性塩またはそれらの酸付加塩。
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