JPH10167961A - 緑内障治療剤 - Google Patents
緑内障治療剤Info
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- JPH10167961A JPH10167961A JP8330581A JP33058196A JPH10167961A JP H10167961 A JPH10167961 A JP H10167961A JP 8330581 A JP8330581 A JP 8330581A JP 33058196 A JP33058196 A JP 33058196A JP H10167961 A JPH10167961 A JP H10167961A
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- JP
- Japan
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- group
- carboxy
- solution
- compound
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
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- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】１，３−ジアルキルウレア誘導体の眼科分野で
の新しい薬理作用を見いだすこと。 【解決手段】 下記一般式[I]で表される化合物または
その塩類を有効成分とする緑内障治療剤。 【化１】 ［式中、Ｒ1はカルボキシ基またはそのエステルを示
す。Ｒ2は水素原子、低級アルキル基またはヒドロキシ
基を示す。Ｒ3は低級アルキル基を示す。Ｒ4はカルボキ
シ基またはそのエステルを示す。Ｒ5は芳香族基を示
す。Ａは低級アルキレン基を示す。］ 特に、Ｒ1がカルボキシル基を、Ｒ2がヒドロキシル基
を、Ｒ3がイソブチル基を、Ｒ4がカルボキシル基を、Ｒ
5がナフチル基をそれぞれ示し、Ａがメチレン基である
化合物が好ましい。
の新しい薬理作用を見いだすこと。 【解決手段】 下記一般式[I]で表される化合物または
その塩類を有効成分とする緑内障治療剤。 【化１】 ［式中、Ｒ1はカルボキシ基またはそのエステルを示
す。Ｒ2は水素原子、低級アルキル基またはヒドロキシ
基を示す。Ｒ3は低級アルキル基を示す。Ｒ4はカルボキ
シ基またはそのエステルを示す。Ｒ5は芳香族基を示
す。Ａは低級アルキレン基を示す。］ 特に、Ｒ1がカルボキシル基を、Ｒ2がヒドロキシル基
を、Ｒ3がイソブチル基を、Ｒ4がカルボキシル基を、Ｒ
5がナフチル基をそれぞれ示し、Ａがメチレン基である
化合物が好ましい。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、１，３−ジアルキ
ルウレア誘導体を有効成分とする緑内障治療剤に関す
る。
ルウレア誘導体を有効成分とする緑内障治療剤に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】緑内障は種々の要因により眼圧が上昇
し、失明にいたる危険性のある難治性眼疾患であり、種
々の薬物の研究がなされている。一方、特開平８−２０
８５８９号および特開平８−２３１４９２号の各公報に
は新規１，３−ジアルキルウレア誘導体が報告されてい
る。これらの化合物の構造的特徴は、１，３−ジアルキ
ルウレアのアルキレン鎖の両末端にカルボン酸を有し、
さらにこのアルキレン鎖にナフチル基やビフェニリル基
等のような芳香族基を有することにあり、それらの化合
物は心血管系疾患の治療剤として有用であることが示さ
れている。しかしながら、これらの化合物の眼疾患に対
する作用、特に緑内障に対する作用については報告がな
されていない。
し、失明にいたる危険性のある難治性眼疾患であり、種
々の薬物の研究がなされている。一方、特開平８−２０
８５８９号および特開平８−２３１４９２号の各公報に
は新規１，３−ジアルキルウレア誘導体が報告されてい
る。これらの化合物の構造的特徴は、１，３−ジアルキ
ルウレアのアルキレン鎖の両末端にカルボン酸を有し、
さらにこのアルキレン鎖にナフチル基やビフェニリル基
等のような芳香族基を有することにあり、それらの化合
物は心血管系疾患の治療剤として有用であることが示さ
れている。しかしながら、これらの化合物の眼疾患に対
する作用、特に緑内障に対する作用については報告がな
されていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】１，３−ジアルキルウ
レア誘導体の眼疾患への応用研究は、未だなされておら
ず、この化合物の眼科分野における研究は非常に興味あ
る課題である。
レア誘導体の眼疾患への応用研究は、未だなされておら
ず、この化合物の眼科分野における研究は非常に興味あ
る課題である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、１，３−
ジアルキルウレア誘導体の眼科分野における作用を見い
だすべく鋭意研究を行ったところ、１，３−ジアルキル
ウレア誘導体が優れた眼圧下降作用を有することを見い
だした。すなわち、１，３−ジアルキルウレア誘導体が
緑内障治療剤として有用であることを見いだすに至っ
た。
ジアルキルウレア誘導体の眼科分野における作用を見い
だすべく鋭意研究を行ったところ、１，３−ジアルキル
ウレア誘導体が優れた眼圧下降作用を有することを見い
だした。すなわち、１，３−ジアルキルウレア誘導体が
緑内障治療剤として有用であることを見いだすに至っ
た。
【０００５】
【発明の実施の形態】本発明は、下記一般式[I]で示さ
れる化合物またはその塩類（以下、本化合物とする）を
有効成分とする緑内障の治療剤に関する。
れる化合物またはその塩類（以下、本化合物とする）を
有効成分とする緑内障の治療剤に関する。
【０００６】
【化２】 ［式中、Ｒ1はカルボキシ基またはそのエステルを示
す。
す。
【０００７】Ｒ2は水素原子、低級アルキル基またはヒ
ドロキシ基を示す。
ドロキシ基を示す。
【０００８】Ｒ3は低級アルキル基を示す。
【０００９】Ｒ4はカルボキシ基またはそのエステルを
示す。
示す。
【００１０】Ｒ5は芳香族基を示す。
【００１１】Ａは低級アルキレン基を示す。］ 上記で規定した基をさらに詳細に説明する。低級アルキ
ルとはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、
イソブチル等の炭素原子が１〜６個の直鎖または分枝の
低級アルキルを示し、低級アルキレンとは、メチレン、
エチレン、プロピレン、ブチレン、ヘキサメチレン等の
炭素原子が１〜６個の直鎖または分枝の低級アルキレン
を示す。エステルとは低級アルキルエステル、フェニル
低級アルキルエステル等のカルボン酸のエステルとして
汎用されて容易にカルボン酸に加水分解されるグループ
を示す。芳香族基とはフェニル、ナフチル、ビフェニリ
ル等の炭化水素系芳香族を示し、それらは、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基またはハロゲン
原子で置換されてもよい。また、低級アルコキシとは、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ヘキシル
オキシ等の炭素原子が１〜６個の直鎖または分枝の低級
アルコキシを示し、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、
臭素またはヨウ素を示す。
ルとはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、
イソブチル等の炭素原子が１〜６個の直鎖または分枝の
低級アルキルを示し、低級アルキレンとは、メチレン、
エチレン、プロピレン、ブチレン、ヘキサメチレン等の
炭素原子が１〜６個の直鎖または分枝の低級アルキレン
を示す。エステルとは低級アルキルエステル、フェニル
低級アルキルエステル等のカルボン酸のエステルとして
汎用されて容易にカルボン酸に加水分解されるグループ
を示す。芳香族基とはフェニル、ナフチル、ビフェニリ
ル等の炭化水素系芳香族を示し、それらは、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基またはハロゲン
原子で置換されてもよい。また、低級アルコキシとは、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ヘキシル
オキシ等の炭素原子が１〜６個の直鎖または分枝の低級
アルコキシを示し、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、
臭素またはヨウ素を示す。
【００１２】本化合物の好ましい例として下記のものが
挙げられる。
挙げられる。
【００１３】・上記一般式[I]においてＲ1がカルボキシ
基を示す化合物およびその塩類。
基を示す化合物およびその塩類。
【００１４】・上記一般式[I]においてＲ2が低級アルキ
ル基またはヒドロキシ基、より好ましくはヒドロキシ基
を示す化合物およびその塩類。
ル基またはヒドロキシ基、より好ましくはヒドロキシ基
を示す化合物およびその塩類。
【００１５】・上記一般式[I]においてＲ3が低級アルキ
ル基、より好ましくはイソブチル基を示す化合物および
その塩類。
ル基、より好ましくはイソブチル基を示す化合物および
その塩類。
【００１６】・上記一般式[I]においてＲ4がカルボキシ
基を示す化合物およびその塩類。
基を示す化合物およびその塩類。
【００１７】・上記一般式[I]においてＲ5がフェニル
基、ナフチル基またはビフェニリル基、より好ましくは
ナフチル基またはビフェニリル基を示す化合物およびそ
の塩類。
基、ナフチル基またはビフェニリル基、より好ましくは
ナフチル基またはビフェニリル基を示す化合物およびそ
の塩類。
【００１８】・上記一般式[I]においてＡが低級アルキ
レン、より好ましくはメチレン基を示す化合物およびそ
の塩類。
レン、より好ましくはメチレン基を示す化合物およびそ
の塩類。
【００１９】上記一般式[I]において、好ましい置換基
の組み合わせを有する化合物として、下記のものが例示
される。
の組み合わせを有する化合物として、下記のものが例示
される。
【００２０】・上記一般式[I]においてＲ1およびＲ4が
カルボキシ基またはそのエステルを、Ｒ2がヒドロキシ
基を、Ｒ3が低級アルキル基を、Ｒ5がナフチル基または
ビフェニリル基を、Ａが低級アルキレン基をそれぞれ示
す化合物およびその塩類。
カルボキシ基またはそのエステルを、Ｒ2がヒドロキシ
基を、Ｒ3が低級アルキル基を、Ｒ5がナフチル基または
ビフェニリル基を、Ａが低級アルキレン基をそれぞれ示
す化合物およびその塩類。
【００２１】上記一般式[I]において、特に好ましい置
換基の組み合わせを有する化合物として、下記のものが
例示される。
換基の組み合わせを有する化合物として、下記のものが
例示される。
【００２２】・上記一般式[I]においてＲ1およびＲ4が
カルボキシ基を、Ｒ2がヒドロキシ基を、Ｒ3がイソブチ
ル基を、Ｒ5がナフチル基を、Ａがメチレン基をそれぞ
れ示す化合物およびその塩類。
カルボキシ基を、Ｒ2がヒドロキシ基を、Ｒ3がイソブチ
ル基を、Ｒ5がナフチル基を、Ａがメチレン基をそれぞ
れ示す化合物およびその塩類。
【００２３】特に好ましい化合物の具体例として下記式
[II]で示される（２Ｓ）−２−［３−（２Ｓ）−２−カ
ルボキシ−２−ヒドロキシエチル）−３−イソブチルウ
レイド］−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（以下、
化合物Ａ）、または、その塩類が挙げられる。
[II]で示される（２Ｓ）−２−［３−（２Ｓ）−２−カ
ルボキシ−２−ヒドロキシエチル）−３−イソブチルウ
レイド］−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（以下、
化合物Ａ）、または、その塩類が挙げられる。
【００２４】
【化３】
【００２５】上記の塩類とは、医薬として許容される塩
類であればよく、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、乳
酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、メタン
スルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩等が挙げられ
る。また、上記化合物にはジアステレオ異性体および光
学異性体が存在するが、それらはすべて本発明に含まれ
る。さらに上記化合物は水和物の形態をとっていてもよ
い。
類であればよく、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、乳
酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、メタン
スルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩等が挙げられ
る。また、上記化合物にはジアステレオ異性体および光
学異性体が存在するが、それらはすべて本発明に含まれ
る。さらに上記化合物は水和物の形態をとっていてもよ
い。
【００２６】本化合物は心血管系疾患の治療剤として有
用な薬物であるが、眼における作用は知られていなかっ
た。そこで、本発明者等は、本化合物を眼科分野に応用
することを検討した結果、詳細は薬理試験の項で説明す
るが、本化合物をカニクイザルに投与したところ、顕著
な眼圧下降が認められた。このことから本化合物が緑内
障の治療剤として有用であることが期待される。
用な薬物であるが、眼における作用は知られていなかっ
た。そこで、本発明者等は、本化合物を眼科分野に応用
することを検討した結果、詳細は薬理試験の項で説明す
るが、本化合物をカニクイザルに投与したところ、顕著
な眼圧下降が認められた。このことから本化合物が緑内
障の治療剤として有用であることが期待される。
【００２７】本化合物は経口でも非経口でも投与するこ
とが可能である。投与剤型としては点眼剤、注射剤、錠
剤、カプセル剤、顆粒剤等が挙げられ、それらの製剤は
汎用される技術を用いて調製することが出来る。例え
ば、点眼剤であれば、塩化ナトリウム、濃グリセリンな
どの等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど
の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレー
ト、ステアリン酸ポリオキシ４０、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油などの界面活性剤、クエン酸ナトリウム、
エデト酸ナトリウムなどの安定化剤、塩化ベンザルコニ
ウム、パラベンなどの防腐剤などを必要に応じて用いて
製剤化することができ、ｐＨは眼科製剤に許容される範
囲内にあればよいが、４〜８の範囲が好ましい。また、
錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤は、必要に応じ
て、乳糖、デンプン、結晶セルロース、植物油等の増量
剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等
の結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の
崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロ
ゴール、シリコン樹脂等のコーティング剤、ゼラチン皮
膜剤を用いて製剤化することができる。
とが可能である。投与剤型としては点眼剤、注射剤、錠
剤、カプセル剤、顆粒剤等が挙げられ、それらの製剤は
汎用される技術を用いて調製することが出来る。例え
ば、点眼剤であれば、塩化ナトリウム、濃グリセリンな
どの等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど
の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレー
ト、ステアリン酸ポリオキシ４０、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油などの界面活性剤、クエン酸ナトリウム、
エデト酸ナトリウムなどの安定化剤、塩化ベンザルコニ
ウム、パラベンなどの防腐剤などを必要に応じて用いて
製剤化することができ、ｐＨは眼科製剤に許容される範
囲内にあればよいが、４〜８の範囲が好ましい。また、
錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤は、必要に応じ
て、乳糖、デンプン、結晶セルロース、植物油等の増量
剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等
の結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の
崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロ
ゴール、シリコン樹脂等のコーティング剤、ゼラチン皮
膜剤を用いて製剤化することができる。
【００２８】投与量は症状、年齢、剤型等により適宜選
択されるが、点眼剤であれば、０.００１〜３％（ｗ／
ｖ）のものを１日１回〜数回点眼すればよく、経口剤で
あれば通常１日あたり１ｍｇ〜１０００ｍｇを１回また
は数回に分け投与すればよい。
択されるが、点眼剤であれば、０.００１〜３％（ｗ／
ｖ）のものを１日１回〜数回点眼すればよく、経口剤で
あれば通常１日あたり１ｍｇ〜１０００ｍｇを１回また
は数回に分け投与すればよい。
【００２９】以下、実施例として薬理試験を示す。
【００３０】
（薬理試験）１，３−ジアルキルウレア誘導体の緑内障
に対する有用性を調べるため、カニクイザルに本化合物
を投与し眼圧に対する作用を検討した。
に対する有用性を調べるため、カニクイザルに本化合物
を投与し眼圧に対する作用を検討した。
【００３１】１．被験化合物溶液の調製 （化合物Ａ０．１ｍＭ溶液の調製） １）化合物Ａ４ｍｇを秤取り、これに生理食塩水９ｍｌ
を加える。
を加える。
【００３２】２）８０℃加温溶解の後、０．１Ｍ水酸化
ナトリウム溶液でｐＨを６とする。
ナトリウム溶液でｐＨを６とする。
【００３３】３）メスフラスコで生理食塩水の追加によ
って全量を１０ｍｌに調節し、０．１ｍＭ溶液を調製す
る。
って全量を１０ｍｌに調節し、０．１ｍＭ溶液を調製す
る。
【００３４】（化合物Ａ０．０１ｍＭ溶液の調製） １）上記で調製した化合物Ａ０．１ｍＭ溶液１ｍｌに生
理食塩水９ｍｌを加え、この溶液を１０倍希釈して０．
０１ｍＭ溶液とする。
理食塩水９ｍｌを加え、この溶液を１０倍希釈して０．
０１ｍＭ溶液とする。
【００３５】２．実験方法 １）被験化合物溶液投与直前のカニクイザル（５〜７．
５ｋｇ，５〜１０才齢）の眼圧（初期眼圧）を測定し
た。
５ｋｇ，５〜１０才齢）の眼圧（初期眼圧）を測定し
た。
【００３６】２）カニクイザルに被験化合物溶液を投与
し、２時間後および４時間後の眼圧を空圧圧平式眼圧計
を用いて測定した。
し、２時間後および４時間後の眼圧を空圧圧平式眼圧計
を用いて測定した。
【００３７】３．結果 実験結果の一例として被験化合物溶液をカニクイザルの
前房内に注入したときの初期眼圧（注入直前の眼圧）に
対する眼圧の経時変化を表１に示す。
前房内に注入したときの初期眼圧（注入直前の眼圧）に
対する眼圧の経時変化を表１に示す。
【００３８】
【化４】
【００３９】
【表１】
【００４０】表１に示したように、初期眼圧に対して、
０．１ｍＭの化合物Ａ投与群では、注入２時間後および
注入４時間後で１．８ｍｍＨｇの眼圧降下が認められ、
また１ｍＭの化合物Ａ投与群では、注入２時間後で１．
２ｍｍＨｇ、注入４時間後で２．８ｍｍＨｇの眼圧降下
が認められた。
０．１ｍＭの化合物Ａ投与群では、注入２時間後および
注入４時間後で１．８ｍｍＨｇの眼圧降下が認められ、
また１ｍＭの化合物Ａ投与群では、注入２時間後で１．
２ｍｍＨｇ、注入４時間後で２．８ｍｍＨｇの眼圧降下
が認められた。
【００４１】上記のことから、化合物Ａ（上記式[II]）
は優れた眼圧下降作用を有していることが明らかとなっ
た。
は優れた眼圧下降作用を有していることが明らかとなっ
た。
【００４２】
【発明の効果】以上のことから、１，３−ジアルキルウ
レア誘導体は優れた眼圧下降作用を有しており、緑内障
の治療剤として有用であることが認められた。
レア誘導体は優れた眼圧下降作用を有しており、緑内障
の治療剤として有用であることが認められた。
Claims (2)
- 【請求項１】 下記一般式[I]で表される化合物または
その塩類を有効成分とする緑内障治療剤。 【化１】 ［式中、Ｒ1はカルボキシ基またはそのエステルを示
す。Ｒ2は水素原子、低級アルキル基またはヒドロキシ
基を示す。Ｒ3は低級アルキル基を示す。Ｒ4はカルボキ
シ基またはそのエステルを示す。Ｒ5は芳香族基を示
す。Ａは低級アルキレン基を示す。］ - 【請求項２】（２Ｓ）−２−［３−（２Ｓ）−２−カル
ボキシ−２−ヒドロキシエチル）−３−イソブチルウレ
イド］−３−（２−ナフチル）プロピオン酸またはその
塩類を有効成分とする緑内障治療剤。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8330581A JPH10167961A (ja) | 1996-12-11 | 1996-12-11 | 緑内障治療剤 |
| PCT/JP1997/004539 WO1998025602A1 (fr) | 1996-12-11 | 1997-12-10 | Remede contre le glaucome |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8330581A JPH10167961A (ja) | 1996-12-11 | 1996-12-11 | 緑内障治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10167961A true JPH10167961A (ja) | 1998-06-23 |
Family
ID=18234257
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8330581A Pending JPH10167961A (ja) | 1996-12-11 | 1996-12-11 | 緑内障治療剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10167961A (ja) |
| WO (1) | WO1998025602A1 (ja) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57197255A (en) * | 1981-03-23 | 1982-12-03 | Merck & Co Inc | Urea compound as antihypertensive |
| GB9114006D0 (en) * | 1991-06-28 | 1991-08-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New propionamide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| JP3118738B2 (ja) * | 1992-12-22 | 2000-12-18 | 小野薬品工業株式会社 | （チオ）ウレア誘導体 |
| AU1423795A (en) * | 1994-02-08 | 1995-08-29 | Novartis Ag | Treatment of normotensive glaucoma with angiotensin ii antagonists |
| JP2829501B2 (ja) * | 1994-11-04 | 1998-11-25 | 参天製薬株式会社 | ヒドロキシ基を含有する新規１，３−ジアルキルウレア誘導体 |
| JP2920741B2 (ja) * | 1994-12-14 | 1999-07-19 | 参天製薬株式会社 | 新規１，３−ジアルキルウレア誘導体 |
-
1996
- 1996-12-11 JP JP8330581A patent/JPH10167961A/ja active Pending
-
1997
- 1997-12-10 WO PCT/JP1997/004539 patent/WO1998025602A1/ja active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1998025602A1 (fr) | 1998-06-18 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20040330 |