JPH10167961A - 緑内障治療剤 - Google Patents

緑内障治療剤

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JPH10167961A
JPH10167961A JP8330581A JP33058196A JPH10167961A JP H10167961 A JPH10167961 A JP H10167961A JP 8330581 A JP8330581 A JP 8330581A JP 33058196 A JP33058196 A JP 33058196A JP H10167961 A JPH10167961 A JP H10167961A
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JP
Japan
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group
carboxy
solution
compound
ester
Prior art date
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Pending
Application number
JP8330581A
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English (en)
Inventor
Eiichi Shirasawa
栄一 白澤
Masaaki Kageyama
正明 景山
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Santen Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • A61P27/06Antiglaucoma agents or miotics

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Abstract

(57)【要約】 【課題】1,3−ジアルキルウレア誘導体の眼科分野で
の新しい薬理作用を見いだすこと。 【解決手段】 下記一般式[I]で表される化合物または
その塩類を有効成分とする緑内障治療剤。 【化1】 [式中、R1はカルボキシ基またはそのエステルを示
す。R2は水素原子、低級アルキル基またはヒドロキシ
基を示す。R3は低級アルキル基を示す。R4はカルボキ
シ基またはそのエステルを示す。R5は芳香族基を示
す。Aは低級アルキレン基を示す。] 特に、R1がカルボキシル基を、R2がヒドロキシル基
を、R3がイソブチル基を、R4がカルボキシル基を、R
5がナフチル基をそれぞれ示し、Aがメチレン基である
化合物が好ましい。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、1,3−ジアルキ
ルウレア誘導体を有効成分とする緑内障治療剤に関す
る。
【0002】
【従来の技術】緑内障は種々の要因により眼圧が上昇
し、失明にいたる危険性のある難治性眼疾患であり、種
々の薬物の研究がなされている。一方、特開平8−20
8589号および特開平8−231492号の各公報に
は新規1,3−ジアルキルウレア誘導体が報告されてい
る。これらの化合物の構造的特徴は、1,3−ジアルキ
ルウレアのアルキレン鎖の両末端にカルボン酸を有し、
さらにこのアルキレン鎖にナフチル基やビフェニリル基
等のような芳香族基を有することにあり、それらの化合
物は心血管系疾患の治療剤として有用であることが示さ
れている。しかしながら、これらの化合物の眼疾患に対
する作用、特に緑内障に対する作用については報告がな
されていない。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】1,3−ジアルキルウ
レア誘導体の眼疾患への応用研究は、未だなされておら
ず、この化合物の眼科分野における研究は非常に興味あ
る課題である。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、1,3−
ジアルキルウレア誘導体の眼科分野における作用を見い
だすべく鋭意研究を行ったところ、1,3−ジアルキル
ウレア誘導体が優れた眼圧下降作用を有することを見い
だした。すなわち、1,3−ジアルキルウレア誘導体が
緑内障治療剤として有用であることを見いだすに至っ
た。
【0005】
【発明の実施の形態】本発明は、下記一般式[I]で示さ
れる化合物またはその塩類(以下、本化合物とする)を
有効成分とする緑内障の治療剤に関する。
【0006】
【化2】 [式中、R1はカルボキシ基またはそのエステルを示
す。
【0007】R2は水素原子、低級アルキル基またはヒ
ドロキシ基を示す。
【0008】R3は低級アルキル基を示す。
【0009】R4はカルボキシ基またはそのエステルを
示す。
【0010】R5は芳香族基を示す。
【0011】Aは低級アルキレン基を示す。] 上記で規定した基をさらに詳細に説明する。低級アルキ
ルとはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、
イソブチル等の炭素原子が1〜6個の直鎖または分枝の
低級アルキルを示し、低級アルキレンとは、メチレン、
エチレン、プロピレン、ブチレン、ヘキサメチレン等の
炭素原子が1〜6個の直鎖または分枝の低級アルキレン
を示す。エステルとは低級アルキルエステル、フェニル
低級アルキルエステル等のカルボン酸のエステルとして
汎用されて容易にカルボン酸に加水分解されるグループ
を示す。芳香族基とはフェニル、ナフチル、ビフェニリ
ル等の炭化水素系芳香族を示し、それらは、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基またはハロゲン
原子で置換されてもよい。また、低級アルコキシとは、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ヘキシル
オキシ等の炭素原子が1〜6個の直鎖または分枝の低級
アルコキシを示し、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、
臭素またはヨウ素を示す。
【0012】本化合物の好ましい例として下記のものが
挙げられる。
【0013】・上記一般式[I]においてR1がカルボキシ
基を示す化合物およびその塩類。
【0014】・上記一般式[I]においてR2が低級アルキ
ル基またはヒドロキシ基、より好ましくはヒドロキシ基
を示す化合物およびその塩類。
【0015】・上記一般式[I]においてR3が低級アルキ
ル基、より好ましくはイソブチル基を示す化合物および
その塩類。
【0016】・上記一般式[I]においてR4がカルボキシ
基を示す化合物およびその塩類。
【0017】・上記一般式[I]においてR5がフェニル
基、ナフチル基またはビフェニリル基、より好ましくは
ナフチル基またはビフェニリル基を示す化合物およびそ
の塩類。
【0018】・上記一般式[I]においてAが低級アルキ
レン、より好ましくはメチレン基を示す化合物およびそ
の塩類。
【0019】上記一般式[I]において、好ましい置換基
の組み合わせを有する化合物として、下記のものが例示
される。
【0020】・上記一般式[I]においてR1およびR4
カルボキシ基またはそのエステルを、R2がヒドロキシ
基を、R3が低級アルキル基を、R5がナフチル基または
ビフェニリル基を、Aが低級アルキレン基をそれぞれ示
す化合物およびその塩類。
【0021】上記一般式[I]において、特に好ましい置
換基の組み合わせを有する化合物として、下記のものが
例示される。
【0022】・上記一般式[I]においてR1およびR4
カルボキシ基を、R2がヒドロキシ基を、R3がイソブチ
ル基を、R5がナフチル基を、Aがメチレン基をそれぞ
れ示す化合物およびその塩類。
【0023】特に好ましい化合物の具体例として下記式
[II]で示される(2S)−2−[3−(2S)−2−カ
ルボキシ−2−ヒドロキシエチル)−3−イソブチルウ
レイド]−3−(2−ナフチル)プロピオン酸(以下、
化合物A)、または、その塩類が挙げられる。
【0024】
【化3】
【0025】上記の塩類とは、医薬として許容される塩
類であればよく、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、乳
酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、メタン
スルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩等が挙げられ
る。また、上記化合物にはジアステレオ異性体および光
学異性体が存在するが、それらはすべて本発明に含まれ
る。さらに上記化合物は水和物の形態をとっていてもよ
い。
【0026】本化合物は心血管系疾患の治療剤として有
用な薬物であるが、眼における作用は知られていなかっ
た。そこで、本発明者等は、本化合物を眼科分野に応用
することを検討した結果、詳細は薬理試験の項で説明す
るが、本化合物をカニクイザルに投与したところ、顕著
な眼圧下降が認められた。このことから本化合物が緑内
障の治療剤として有用であることが期待される。
【0027】本化合物は経口でも非経口でも投与するこ
とが可能である。投与剤型としては点眼剤、注射剤、錠
剤、カプセル剤、顆粒剤等が挙げられ、それらの製剤は
汎用される技術を用いて調製することが出来る。例え
ば、点眼剤であれば、塩化ナトリウム、濃グリセリンな
どの等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど
の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレー
ト、ステアリン酸ポリオキシ40、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油などの界面活性剤、クエン酸ナトリウム、
エデト酸ナトリウムなどの安定化剤、塩化ベンザルコニ
ウム、パラベンなどの防腐剤などを必要に応じて用いて
製剤化することができ、pHは眼科製剤に許容される範
囲内にあればよいが、4〜8の範囲が好ましい。また、
錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤は、必要に応じ
て、乳糖、デンプン、結晶セルロース、植物油等の増量
剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等
の結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の
崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロ
ゴール、シリコン樹脂等のコーティング剤、ゼラチン皮
膜剤を用いて製剤化することができる。
【0028】投与量は症状、年齢、剤型等により適宜選
択されるが、点眼剤であれば、0.001〜3%(w/
v)のものを1日1回〜数回点眼すればよく、経口剤で
あれば通常1日あたり1mg〜1000mgを1回また
は数回に分け投与すればよい。
【0029】以下、実施例として薬理試験を示す。
【0030】
【実施例】
(薬理試験)1,3−ジアルキルウレア誘導体の緑内障
に対する有用性を調べるため、カニクイザルに本化合物
を投与し眼圧に対する作用を検討した。
【0031】1.被験化合物溶液の調製 (化合物A0.1mM溶液の調製) 1)化合物A4mgを秤取り、これに生理食塩水9ml
を加える。
【0032】2)80℃加温溶解の後、0.1M水酸化
ナトリウム溶液でpHを6とする。
【0033】3)メスフラスコで生理食塩水の追加によ
って全量を10mlに調節し、0.1mM溶液を調製す
る。
【0034】(化合物A0.01mM溶液の調製) 1)上記で調製した化合物A0.1mM溶液1mlに生
理食塩水9mlを加え、この溶液を10倍希釈して0.
01mM溶液とする。
【0035】2.実験方法 1)被験化合物溶液投与直前のカニクイザル(5〜7.
5kg,5〜10才齢)の眼圧(初期眼圧)を測定し
た。
【0036】2)カニクイザルに被験化合物溶液を投与
し、2時間後および4時間後の眼圧を空圧圧平式眼圧計
を用いて測定した。
【0037】3.結果 実験結果の一例として被験化合物溶液をカニクイザルの
前房内に注入したときの初期眼圧(注入直前の眼圧)に
対する眼圧の経時変化を表1に示す。
【0038】
【化4】
【0039】
【表1】
【0040】表1に示したように、初期眼圧に対して、
0.1mMの化合物A投与群では、注入2時間後および
注入4時間後で1.8mmHgの眼圧降下が認められ、
また1mMの化合物A投与群では、注入2時間後で1.
2mmHg、注入4時間後で2.8mmHgの眼圧降下
が認められた。
【0041】上記のことから、化合物A(上記式[II])
は優れた眼圧下降作用を有していることが明らかとなっ
た。
【0042】
【発明の効果】以上のことから、1,3−ジアルキルウ
レア誘導体は優れた眼圧下降作用を有しており、緑内障
の治療剤として有用であることが認められた。

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 下記一般式[I]で表される化合物または
    その塩類を有効成分とする緑内障治療剤。 【化1】 [式中、R1はカルボキシ基またはそのエステルを示
    す。R2は水素原子、低級アルキル基またはヒドロキシ
    基を示す。R3は低級アルキル基を示す。R4はカルボキ
    シ基またはそのエステルを示す。R5は芳香族基を示
    す。Aは低級アルキレン基を示す。]
  2. 【請求項2】(2S)−2−[3−(2S)−2−カル
    ボキシ−2−ヒドロキシエチル)−3−イソブチルウレ
    イド]−3−(2−ナフチル)プロピオン酸またはその
    塩類を有効成分とする緑内障治療剤。
JP8330581A 1996-12-11 1996-12-11 緑内障治療剤 Pending JPH10167961A (ja)

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