RU2414904C2 - ЗАЩИТНОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ НЕЙРОНА СЕТЧАТКИ, СОДЕРЖАЩЕЕ В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО КОМПОНЕНТА ПРОИЗВОДНОЕ ПРОСТАГЛАНДИНА F2α - Google Patents

ЗАЩИТНОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ НЕЙРОНА СЕТЧАТКИ, СОДЕРЖАЩЕЕ В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО КОМПОНЕНТА ПРОИЗВОДНОЕ ПРОСТАГЛАНДИНА F2α Download PDF

Info

Publication number
RU2414904C2
RU2414904C2 RU2007140309/15A RU2007140309A RU2414904C2 RU 2414904 C2 RU2414904 C2 RU 2414904C2 RU 2007140309/15 A RU2007140309/15 A RU 2007140309/15A RU 2007140309 A RU2007140309 A RU 2007140309A RU 2414904 C2 RU2414904 C2 RU 2414904C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
neurons
prostaglandin
derivative
retinal
Prior art date
Application number
RU2007140309/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007140309A (ru
Inventor
Нарухиро ИСИДА (JP)
Нарухиро ИСИДА
Ацуси СИМАЗАКИ (JP)
Ацуси Симазаки
Original Assignee
Асахи Гласс Компани, Лимитед
Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Асахи Гласс Компани, Лимитед, Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд filed Critical Асахи Гласс Компани, Лимитед
Publication of RU2007140309A publication Critical patent/RU2007140309A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2414904C2 publication Critical patent/RU2414904C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к защитному средству для нейронов сетчатки. Защитное средство для нейронов сетчатки, включающее фторсодержащее производное простагландина F2α в качестве активного компонента. Способ защиты нейронов сетчатки. Способ профилактики или лечения заболевания глаз, связанного с повреждением нейронов сетчатки. Вышеописанное средство эффективно защищает нейроны сетчатки. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 ил.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение имеет отношение к защитному средству для нейронов сетчатки, содержащему в качестве активного компонента производное простагландина F2α.
Уровень техники
Сетчатка - это ткань, толщиной от 0,1 до 0,5 мм, состоящая из десяти слоев: внутренней пограничной мембраны, слоя нервных волокон, слоя ганглионарных клеток, внутреннего сетчатого слоя, внутреннего ядерного слоя, внешнего сетчатого слоя, внешнего ядерного слоя, внешней пограничной мембраны, слоя фоторецепторных клеток и слоя пигментного эпителия сетчатки, а также из групп нейронов сетчатки, включающих фоторецепторные клетки, биполярные нейроны, ганглионарные клетки, горизонтальные нейроны, амакринные нейроны и клетки Мюллера.
Нейроны сетчатки играют важную роль в получении и передаче зрительной информации, такой как превращение светового раздражения в электрический сигнал и передаче сигнала в мозг.
В более точном описании механизма такой передачи, зрительная информация от глаз преобразуется в электрический сигнал с помощью фоторецепторных клеток и передается ганглиоцитам через горизонтальные нейроны, биполярные нейроны и/или амакринные нейроны. Таким образом, электрический сигнал передается мозгу с помощью зрительного нерва, который представляет собой пучок нервных волокон, включающий в себя аксоны ганглионарных клеток.
С другой стороны, когда эти нейроны сетчатки повреждаются в результате различных причин, гомеостаз (функция доставки кислорода или питательных веществ к нейронам сетчатки посредством кровообращения в сетчатке и тому подобное) нейронов сетчатки не может поддерживаться, и передача зрительной информации к мозгу подавляется. Например, широко известно, что нарушение функций нейронов сетчатки вызывается различными заболеваниями сетчатки, такими как окклюзия сосудов сетчатки, диабетическая ретинопатия, ишемическая зрительная нейропатия, глаукома, макулярная дегенерация, пигментная дегенерация сетчатки и болезнь Лебера (Brain Res. Bull., 62(6), 447-453 (2004)).
Недавно пришли к заключению, что гибель нейрона сетчатки, связанная с ретинальной ишемией, является одной из причин повреждения нейронов сетчатки, и сообщалось, что в связи с ишемией сетчатки, приводящей к гибели нейронов сетчатки, происходят следующие события (JP-A-2003-146904 и Nature Rev., 2,448-459 (2003)):
1) механизм гибели нейрона сетчатки, связанной с ишемией сетчатки, сходен с механизмом гибели нейронов головного мозга, связанной с ишемией головного мозга;
2) при кратковременной ишемии сетчатки избирательно повреждается внутренний слой сетчатки (внутренний сетчатый слой);
3) при ишемии сетчатки наблюдается избыточное освобождение глутамата;
4) введением возбуждающих аминокислот, таких как глутамат, в стекловидное тело индуцирует гибель нейронов сетчатки;
5) гиперстимуляция, опосредуемая ретинальными рецепторами М-метил-D-аспартата (NMDA), стимулирует вход кальция (Са) в клетки, что приводит к индукции клеточного повреждения в результате индукции монооксида азота (NO).
На основании этих фактов было сделано заключение, что такие лекарства, как ингибитор нейротоксичности глутамата, антагонист NMDA-рецептора или ингибитор синтеза NO, полезны для лечения глазных заболеваний, вызываемых повреждением нейронов сетчатки, и было проведено множество исследований.
Например, документ JP-A-2001-072591 раскрывает защитное средство для нейрона сетчатки, содержащее в качестве активного компонента нипрадилол, который является одним из β-блокаторов. Публикация WO 01/056606 раскрывает защитное средство для клетки зрительного ганглия, содержащее в качестве активного компонента белок антагонист рецептора интерлейкина-1. WO 03/004058 раскрывает защитное средство для клетки зрительного ганглия, содержащее в качестве активного компонента антагонист α1 рецептора, такой как бримонидин гидрохлорид. Experimental Eye Res., 72, 479-486 (2001) раскрывает защищающий нервные клетки эффект латанопроста, который является одним из производных простагландина, и так далее.
С другой стороны, в документах JP-A-59-1418, JP-T-3-501025, JP-T-8-501310, JP-A-10-182465, WO 98/12175, European Patent Application Publication No. 850926, JP-A-2004-002462, JP-A-10-259179, JP-A-2002-293771 и JP-A-2003-321442 в качестве терапевтических соединений для глаукомы с пониженным внутриглазным давлением были раскрыты производные простагландина F2α. JP-A-59-1418 раскрывает природное производное простагландина F2α. JP-T-3-501025 раскрывает латанопростподобное соединение. JP-T-8-501310 раскрывает биматопростподобное соединение. JP-A-10-182465 раскрывает травопростподобное соединение. WO 98/12175 раскрывает монофторпроизводное простагландина F2α. European Patent Application Publication No. 850926 и JP-A-2004-002462 раскрывает дифторпроизводное простагландина F2α. JP-A-10-259179 раскрывают фторсодержащее производное простагландина F2α, имеющее полизамещенные арилоксигруппы. JP-A-2002-293771 раскрывает дифторпроизводное простагландина F2α в виде эфира. JP-A-2003-321442 раскрывает амид дифторпроизводного простагландина F2α.
Однако ни один из этих документов совсем не описывает защитный эффект фторсодержащего производного простагландина F2α для нейронов сетчатки.
Раскрытие изобретения
Задачи, которые должны быть решены
Представляет большой интерес обнаружить новое фармакологическое применение производного простагландина F2α (в частности фторсодержащего простагландина F2α).
Способы решения задач
Таким образом, авторы настоящего изобретения проводили интенсивные исследования с целью найти новое фармацевтическое приложение производного простагландина F2α. В результате этих исследований, в опытах на нейронах сетчатки эмбрионов крысы они обнаружили, что производное простагландина F2α ингибирует зависимым от концентрации образом индуцируемую глутаматом гибель нейронов сетчатки, другими словами, действие производного простагландина F2α направлено непосредственно на нейроны сетчатки и проявляет защитный эффект, и таким образом совершили настоящее изобретение.
Настоящее изобретение имеет отношение к защитному средству для нейрона сетчатки, содержащему в качестве активного компонента производное простагландина F2α.
Дополнительно, настоящее изобретение имеет отношение к способу защиты нейронов сетчатки и способу предотвращения или лечения заболевания глаза, связанного с повреждением нейронов сетчатки.
В настоящем изобретении термин «производное простагландина F2α» означает родственное простагландину F2α соединение, полученное на основе углеродного скелета простаноевой кислоты.
А именно защитным средством для нейрона сетчатки является, например, такое средство, которое содержит в качестве активного компонента производное простагландина F2α или его соль, такое как натуральное производное простагландина F2α, раскрытое в JP-A-59-1418, латанопростподобное соединение (при условии, что латанопростподобное соединение или его соль исключают латанопрост), раскрытое в JP-Т-3-501025, биматопростподобное соединение (предпочтительно биматопрост или его соль), раскрытое в JP-T-8-501310, травопростподобное соединение (предпочтительно травопрост или его соль), раскрытое в JP-A-10-182465, или фторсодержащее производное простагландина F2α; раскрытое в WO 98/12175, WO 98/12175, European Patent Application Publication No. 850926, JP-A-2004-002462, JP-A-10-259179, JP-A-2002-293771 или в JP-А-2003-321442.
Предпочтительно, защитным средством для нейрона сетчатки является, например, такое средство, которое содержит «фторсодержащее производное простагландина F2α» в качестве активного компонента. Термин «фторсодержащее производное простагландина F2α» означает производное простагландина F2α, имеющее один или более атомов фтора.
А именно защитным средством для нейрона сетчатки является, например, такое средство, которое содержит фторсодержащее производное простагландина F2α, раскрытое в качестве активного компонента в WO 98/12175, European Patent Application Publication No. 850926, JP-A-2004-002462, JP-A-10-259179, JP-A-2002-293771 или JP-A-2003-321442.
Более предпочтительно, защитным средством для нейрона сетчатки является, например, такое средство, которое содержит 15,15-дифторпроизводное простагландина F2α; раскрытое в качестве активного компонента в European Patent Application Publication No. 850926, JP-A-2004-002462, JP-A-10-259179, JP-A-2002-293771 или JP-A-2003-321442.
Дополнительно, более предпочтительным защитным средством для нейронов сетчатки является, например, такое средство, которое в качестве активного компонента содержит 15,15-дифторпроизводное простагландина F2α, имеющее следующую общую формулу (1), которое является дополнительно более предпочтительным фторсодержащим производным простагландина F2α или его соли.
Figure 00000001
[R означает гидроксиалкильную группу, формальную группу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, арилоксикарбонильную группу, аминокарбонильную группу, алкиламинокарбонильную группу или ариламинокарбонильную группу, и если R является арилоксикарбонильной группой или ариламинокарбонильной группой, их арильная часть может иметь заместителя. То же самое относится и к дальнейшему в этом документе.]
Соответствующие группы и термины, определенные в этом описании изобретения, будут приведены ниже.
Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или йод.
Термин «алкил» означает алкил с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6 атомов углерода. Их специфические примеры включают метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил и им подобные.
Термин «алкокси» означает алкоксигруппы с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6 атомов углерода. Специфические примеры этих групп включают метокси, этокси, н-пропокси, н-бутокси, н-пентокси, н-гексилокси, изопропокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, изопентилокси и им подобные.
Термин «арил» означает моноциклический ароматический углеводород, или бициклический или трициклический конденсированный полициклический ароматический углеводород, имеющий от 6 до 14 атомов углерода. Специфические примеры этих соединений включают фенил, нафтил, антрил, фенантрил и им подобные.
Термин «арилокси» означает моноциклический ароматичесий углеводород, имеющий оксигруппу, или бициклический или трициклический конденсированный полициклический ароматический углеводород, имеющий оксигруппу, в состав которого входит от 6 до 14 атомов углерода. Специфические примеры этих групп включают фенокси, нафтилокси, антрилокси, фенантрилокси и им подобные.
Термин «алкиламино» означает моноалкиламиногруппу или диалкиламиногруппу, имеющую от 1 до 12 атомов углерода. Специфические примеры этих групп включают метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу и им подобные.
Термин «ариламино» означает моноариламиногруппу или дириламиногруппу, имеющую от 6 до 28 атомов углерода. Специфические примеры этих групп включают фениламиногруппу, нафтиламиногруппу, метилфениламиногруппу, этилфенилиногруппу, дифениламиногруппу, диантриламиногруппу и им подобные.
В случае когда R является «арилоксикарбонильной группой» или «ариламинокарбонильной группой», арильная часть этой группы может иметь заместитель. В качестве заместителя предпочитают атом или группу, которые выбирают из атома галогена, алкильной группы, галогенированной алкильной группы и алкоксигруппы, и предпочтительно, чтобы число заместителей было от 1 до 3.
Дополнительным более предпочтительным фторсодержащим производным простагландина F2α является, например, 15,15-дифторпроизводное простагландина F2α, имеющее приведенную выше общую формулу (1), в которой R представлен карбоксигруппой или ее солью или алкоксикарбонильной группой.
Особенно предпочтительным фторсодержащим производным простагландина F2α является, например, 15,15-дифторпроизводное простагландина F2α, имеющее приведенную выше общую формулу (1), в которой R представлен карбоксигруппой, или ее солью, или изопропоксикарбонильной группой.
Дополнительно, другим предпочтительным соединением является, например, 15-монофторпроизводное простагландина F2α, описанное в вышеупомянутой публикации WO 98/12175.
Эти производные простагландина F2α могут быть в виде солей с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота или фосфорная кислота, в виде солей с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота или лимонная кислота, в виде солей со щелочными металлами, такими как литий, натрий или калий, в виде солей со щелочноземельными металлами, такими как кальций или магний, в виде солей аммония или им подобных. Эти соли также включены в настоящее изобретение.
В настоящем изобретении термин «нейрон сетчатки» означает нейрон, вовлеченный в передачу зрительного сигнала в мозг. А именно, это означает фоторецепторную клетку, горизонтальный нейрон, биполярный нейрон, зрительную ганглионарную клетку, амакринный нейрон и им подобные.
В настоящем изобретении термин «заболевание глаза» означает заболевание глаза, связанное с повреждением нейрона сетчатки.
А именно, это означает нарушение поля зрения, окклюзию сосудов сетчатки, диабетическую ретинопатию, ишемическую зрительную нейропатию, глаукому, макулярную дегенерацию, пигментную дегенерацию сетчатки и болезнь Лебера или им подобные заболевания и, предпочтительно, это означает нарушение поля зрения, окклюзию сосудов сетчатки, диабетическую ретинопатию, ишемическую зрительную нейропатию, глаукому, макулярную дегенерацию, пигментную дегенерацию сетчатки или болезнь Лебера.
Защитное средство для нейрона сетчатки настоящего изобретения может быть введено перорально или парентерально. Примеры лекарственных форм для введения включают глазные капли, глазную мазь, инъекцию, таблетку, капсулу, гранулу, порошок и им подобные, особенно предпочтительными являются глазные капли. Такой препарат может быть приготовлен с помощью любого из широко используемых способов, например, с помощью способа, раскрытого в документах JP-A-59-1418, JP-T-3-501025, JP-Т-8-501310, JP-A-10-182465, WO 98/12175, European Patent Application Publication No. 850926, JP-A-2004-002462, JP-A-10-259179, JP-A-2002-293771, JP-A-2003-321442, WO 02/22131 или им подобных.
Например, глазные капли могут быть приготовлены, при необходимости, с использованием вещества, поддерживающего тоничность раствора, такого как хлорид натрия или концентрированный глицерин, с использованием буфера, такого как фосфат натрия или ацетат натрия, с использованием поверхностно-активного вещества, такого как моноолеат полиоксиэтиленсорбитана, полиоксил-40-стеарата или полиоксиэтилен гидрогенированного касторового масла, с использованием стабилизатора, такого как цитрат натрия или эдетат натрия, консерванта, такого как бензалконий хлорид или парабен. Допускается снижение pH раствора глазных капель в тех пределах, которые приемлемы для глазного лекарства. Предпочтительным уровнем pH является диапазон от 4 до 8.
Глазная мазь может быть приготовлена по необходимости с помощью широко применяемой основы, такой как белый мягкий парафин или жидкий парафин.
Дополнительно, препарат для приема внутрь, такой как таблетка, капсула, гранула или порошок, может быть по необходимости приготовлен с применением наполнителя, такого как лактоза, кристаллическая целлюлоза, крахмал или растительное масло, с применением смазывающего вещества, такого как стеарат магния или тальк, с применением связующего вещества, такого как гидроксипропилцеллюлоза или поливинилпирролидон, с применением дезинтегрирующего вещества, такого как карбоксиметилцеллюлоза в кальциевой форме или малозамещенная гидроксипропилметилцеллюлоза, с применением вещества для оболочки, такого как гидроксипропилметилцеллюлоза, макрогола или силиконовой смолы, с применением вещества, образующего пленку, такого как желатиновая пленка или ей подобная.
Доза может быть соответствующе подобрана в зависимости от симптомов, возраста, лекарственной формы и тому подобных условий. Глазные капли закапывают от одного до нескольких раз в день в концентрации от 0.00001 до 1% (w/v), предпочтительно от 0.0001 до 1% (w/v). Лекарственный препарат для перорального приема можно принимать однократно или его можно вводить в несколько приемов в дозе обычно от 0.01 до 5000 мг в день, предпочтительно от 0.1 до 1000 мг в день.
Преимущество изобретения
Как будет подробно описано ниже в разделе «Фармакологический тест», эффект производного простогландина F2α на индуцированную глутаматом гибель нейронов сетчатки исследовали на нейронах сетчатки зародышей крыс. В результате было показано, что производное простогландина F2α ингибирует индуцированную глутаматом гибель нейронов сетчатки зависимым от концентрации образом. То есть производное простогландина F2α защищает нейроны сетчатки и пригодно для профилактики или лечения заболеваний глаза, связанной с гибелью нейронов сетчатки.
Краткое описание чертежа
Чертеж - это график, показывающий коэффициент выживаемости для каждой концентрации в случае применения тестируемого соединения при добавлении глутамата.
Лучший способ осуществления изобретения
В дальнейшем в этом документе будут описаны примеры лекарственных препаратов настоящего изобретения и результаты фармакологического теста. Однако эти примеры описаны с целью лучшего понимания настоящего изобретения и не означают, что ими ограничивается объем настоящего изобретения.
[Примеры лекарственных препаратов]
В дальнейшем в этом документе согласно настоящему изобретению будут описаны примеры основных лекарственных препаратов, содержащих производное простагландина F2α.
1) Глазные капли (в 100 мл)
Производное простагландина F2α 10 мг
Концентрированный глицерин 2500 мг
Полисорбат 80 2000 мг
Дигидрат фосфата натрия однооснованный 200 мг
Стерильная очищенная вода q.s.
1 н. соляная кислота или  
1 н. гидроксид натрия q.s.
pH 6.0
Желаемые глазные капли могут быть получены путем соответствующих изменений типов и количества производного простагландина F2α и добавок.
2) Глазная мазь (на 100 г)
Производное простагландина F2α 0.1 г
Жидкий парафин 20 г
Белый мягкий парафин 77.9 г
Очищенный ланолин 2 г
Желаемая глазная мазь может быть получена путем соответствующих изменений типов и количества производного простагландина F2α и добавок.
[Фармакологический тест]
С целью найти новое фармакологическое приложение производного простагландина F2α на нейронах сетчатки эмбрионов крыс был оценен и изучен эффект производного простагландина F2α на защиту нейронов сетчатки от индуцированной глутаматом гибели нейронов сетчатки.
В этой связи, в качестве тестируемого компонента было применено производное простагландина F2α 16-фенокси-15-дезокси-15,15-дифтор-17,18,19,20-тетранор-простогландин F2α.
(1) Выделение культуры нейронов сетчатки
Беременную крысу SD подвергали лапаротомии под общим наркозом, матку переносили на чашку, содержавшую раствор сбалансированных солей Хенкса (HBSS). Из матки изолировали плод крысы, и извлекали глазные яблоки плода крысы. Сетчатку отделяли от глазных яблок под стереоскопическим микроскопом и разрезали на кусочки с помощью хирургического ножа. Затем сетчатку разрушали дальше, до клеточного уровня, и пропускали через нейлоновую сетку (No.305, производство NBC Industries Co., Ltd.) для удаления клеточных агрегатов, и затем полученный фильтрат центрифугировали при 1000 об/мин в течение 4 минут. Супернатант отбрасывали, а к оставшимся клеткам для суспендирования добавляли подходящее количество модифицированной среды Игла (MEM), содержавшей 10% сыворотки эмбриона теленка (FBS). После подсчета числа клеток с помощью гемоцитометра, к ним добавляли МЕМ-среду, содержавшую 10% FBS, и таким образом получали суспензию клеток с плотностью клеток равной 0.8×106 клеток/мл. Клеточная суспензия была посеяна в количестве 80 мкл каждая на покрытые полиэтиленимином пластиковые диски, и эти диски оставляли в инкубаторе (37°С, 5% СО2). День посева обозначали как 1-й день роста культуры, замену культуральной среды производили по четным дням. В этой связи, до 4-го дня применяли МЕМ-среду, содержавшую 10% FBS, и после 8-го дня применяли МЕМ-среду, содержавшую 10% сыворотки лошади (HS). В этой связи, на 6-й день, для удаления пролиферативных клеток применяли 6 мл среды, содержавшей цитарабин (Ara-С) (1.5×10-5 М в МЕМ-среде, содержавшей 10% FBS).
(2) Приготовление HS-содержащей МЕМ-среды, содержащей тестируемое соединение
2 мг тестируемого соединения растворяли в 100%-ном этаноле, и полученный раствор был последовательно разведен HS-содержащей МЕМ-средой, таким способом была приготовлена HS-содержащая МЕМ-среда, содержащая тестируемое соединение в концентрации 0,1 нМ, 1 нМ, 10 нМ или 100 нМ.
(3) Приготовление свободной от сыворотки МЕМ-среды, содержащей тестируемое соединение
2 мг тестируемого соединения растворяли в 100%-ном этаноле, полученный раствор был последовательно разведен свободной от сыворотки МЕМ-средой, таким способом была приготовлена свободная от сыворотки МЕМ-среда, содержащая тестируемое соединение в концентрации 0,1 нМ, 1 нМ, 10 нМ или 100 нМ.
(4) Оценка гибели клеток
На 10-й день роста культуры пластиковые диски, на которые были посеяны и выращены клетки, переносили в HS-содержащую МЕМ-среду, содержащую тестируемое соединение, и инкубировали в течение 24 часов (37°С, 5%-ный СО2). Пластиковые диски переносили в свободную от сыворотки МЕМ-среду, содержащую 1 мМ глутамат, и инкубировали в течение 10 минут, и затем переносили в свободную от сыворотки МЕМ-среду, содержащую тестируемое соединение, и инкубировали в течение 1 часа (37°С, 5%-ный СО2). Затем, клетки красили 1,5%-ным трипановым синим в течение 10 минут и фиксировали добавлением туда 10%-ного формалинового фиксирующего раствора. После промывки клеток физиологическим солевым раствором окрашенные и неокрашенные клетки подсчитывали под инверсионным микроскопом.
В этой связи была подготовлена группа крыс, которым вводили растворитель, для проведения такого же теста, как был описан выше, за исключением того, что применяли HS-содержащую МЕМ-среду вместо вышеуказанной HS-содержащей МЕМ-среды, содержащей тестируемое соединение, и за исключением того, что применяли свободную от сыворотки МЕМ-среду вместо вышеуказанной свободной от сыворотки МЕМ-среды, содержащей тестируемое соединение.
Дополнительно была подготовлена группа крыс, не подвергавшаяся обработке, для проведения такого же теста, как был описан выше, за исключением того, что применяли HS-содержащей МЕМ-среду вместо вышеуказанной HS-содержащей МЕМ-среды, содержащей тестируемое соединение, и за исключением того, что применяли свободную от сыворотки МЕМ-среду вместо вышеуказанной свободной от сыворотки МЕМ-среды, содержащей тестируемое соединение, но затем обработку свободной от сыворотки МЕМ-средой, содержащей глутамат, не проводили.
Коэффициент выживаемости рассчитывали с помощью следующего уравнения для расчетов: коэффициент выживаемости (%) = {(число неокрашенных клеток) / (число неокрашенных клеток + число окрашенных клеток)} × 100
(5) Результаты и обсуждение
Как показано на чертеже, в группе крыс, которым вводили растворитель, наблюдали около 40% клеточной гибели нейронов сетчатки, связанной с обработкой глутаматом. Однако когда в качестве инкубационной среды применяли HS-содержащую МЕМ-среду, содержащую тестируемое соединение, то наблюдали зависимое от концентрации ингибирование индуцированной глутаматом гибели нейронов сетчатки и было подтверждено, что тестируемое соединение защищает нейроны сетчатки.

Claims (10)

1. Защитное средство для нейронов сетчатки, включающее фторсодержащее производное простагландина F2α в качестве активного компонента, где фторпроизводное простагландина F2α является соединением, имеющим следующую общую формулу (1), или его солью:
Figure 00000002

где R означает гидроксиалкильную группу, формильную группу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, арилоксикарбонильную группу, аминокарбонильную группу, алкиламинокарбонильную группу или ариламинокарбонильную группу, и если R является арилоксикарбонильной группой или ариламинокарбонильной группой, то арильная часть этих групп может иметь заместитель.
2. Защитное средство для нейронов сетчатки по п.1, где в общей формуле (1) R представлен карбоксильной группой, или солью этой группы, или алкоскикарбонильной группой.
3. Защитное средство для нейронов сетчатки по любому из пп.1 и 2, где нейронами сетчатки являются фоторецепторные клетки, биполярные нейроны, зрительные ганглионарные клетки, горизонтальные нейроны или амакринные нейроны.
4. Защитное средство для нейронов сетчатки по любому из пп.1 и 2, которое применяют для профилактики или лечения заболевания глаз, иного, чем глаукома.
5. Способ защиты нейронов сетчатки, включающий введение эффективного количества фторсодержащего производного простагландина F2α пациенту, где фторпроизводное простагландина F2α является соединением, имеющим следующую общую формулу (1), или его солью:
Figure 00000003

где R означает гидроксиалкильную группу, формильную группу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, арилоксикарбонильную группу, аминокарбонильную группу, алкиламинокарбонильную группу или ариламинокарбонильную группу, и если R является арилоксикарбонильной группой или ариламинокарбонильной группой, то арильная часть этих групп может иметь заместитель.
6. Способ защиты по п.5, где в общей формуле (1) R представлен карбоксильной группой, или солью этой группы, или алкоскикарбонильной группой.
7. Способ защиты по любому из пп.5 и 6, где нейронами сетчатки являются фоторецепторные клетки, биполярные нейроны, зрительные ганглионарные клетки, горизонтальные нейроны или амакринные нейроны.
8. Способ профилактики или лечения заболевания глаз, связанного с повреждением нейронов сетчатки, иного, чем глаукома, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества фторсодержащего производного простагландина F2α, где фторпроизводное простагландина F2α является соединением, имеющим следующую общую формулу (1), или его солью:
Figure 00000004

где R означает гидроксиалкильную группу, формильную группу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, арилоксикарбонильную группу, аминокарбонильную группу, алкиламинокарбонильную группу или ариламинокарбонильную группу, и если R является арилоксикарбонильной группой или ариламинокарбонильной группой, то арильная часть этих групп может иметь заместитель.
9. Способ профилактики или лечения по п.8, где в общей формуле (1) R представлен карбоксильной группой, или солью этой группы, или алкоскикарбонильной группой.
10. Способ профилактики или лечения по любому из пп.8 и 9, где нейронами сетчатки являются фоторецепторные клетки, биполярные нейроны, зрительные ганглионарные клетки, горизонтальные нейроны или амакринные нейроны.
RU2007140309/15A 2005-03-31 2006-03-31 ЗАЩИТНОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ НЕЙРОНА СЕТЧАТКИ, СОДЕРЖАЩЕЕ В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО КОМПОНЕНТА ПРОИЗВОДНОЕ ПРОСТАГЛАНДИНА F2α RU2414904C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005-100348 2005-03-31
JP2005100348 2005-03-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007140309A RU2007140309A (ru) 2009-05-10
RU2414904C2 true RU2414904C2 (ru) 2011-03-27

Family

ID=37073466

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007140309/15A RU2414904C2 (ru) 2005-03-31 2006-03-31 ЗАЩИТНОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ НЕЙРОНА СЕТЧАТКИ, СОДЕРЖАЩЕЕ В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО КОМПОНЕНТА ПРОИЗВОДНОЕ ПРОСТАГЛАНДИНА F2α

Country Status (14)

Country Link
US (2) US20090234005A1 (ru)
EP (1) EP1864666B1 (ru)
KR (1) KR101396731B1 (ru)
CN (2) CN102293774A (ru)
CA (1) CA2602573C (ru)
CY (1) CY1113473T1 (ru)
DK (1) DK1864666T3 (ru)
ES (1) ES2389500T3 (ru)
NO (1) NO339794B1 (ru)
PL (1) PL1864666T3 (ru)
PT (1) PT1864666E (ru)
RU (1) RU2414904C2 (ru)
SI (1) SI1864666T1 (ru)
WO (1) WO2006106915A1 (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI348386B (en) * 2003-08-12 2011-09-11 R Tech Ueno Ltd Composition and method for promoting hair growth
CA2681668C (en) 2006-03-23 2014-04-01 Michael S. Singer Compositions comprising prostaglandin f2-alpha analogs and methods for reducing body fat
WO2008133021A1 (ja) * 2007-04-12 2008-11-06 R-Tech Ueno, Ltd. プロスタグランジンＦ２α化合物を有効成分として含む視神経障害改善剤組成物
WO2009025763A2 (en) * 2007-08-16 2009-02-26 Schepens Eye Research Institute Therapeutic compositions for treatment of inflammation of ocular and adnexal tissues
CA2735825C (en) 2008-09-04 2016-06-21 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Hair growth promoting agent containing 15,15-difluoroprostaglandin f2.alpha. derivative as active ingredient
US20120014970A1 (en) * 2009-01-09 2012-01-19 Reza Dana Therapeutic Compositions for Treatment of Corneal Disorders
CA2749537C (en) 2009-01-09 2018-11-20 The Schepens Eye Research Institute, Inc. Il-1 antagonist compositions for corneal nerve regeneration and protection
EP4108216A1 (en) 2009-06-03 2022-12-28 Forsight Vision5, Inc. Anterior segment drug delivery
US8939948B2 (en) 2010-06-01 2015-01-27 Forsight Vision5, Inc. Ocular insert apparatus and methods
US10272040B2 (en) 2010-08-12 2019-04-30 Nanyang Technological University Liposomal formulation for ocular drug delivery
EP3378480A1 (en) 2011-01-19 2018-09-26 Topokine Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treating obesity
US8426471B1 (en) 2011-12-19 2013-04-23 Topokine Therapeutics, Inc. Methods and compositions for reducing body fat and adipocytes
PT2911623T (pt) 2012-10-26 2019-11-21 Forsight Vision5 Inc Sistema oftálmico para libertação prolongada de fármaco no olho
NO2753788T3 (ru) 2013-05-10 2018-06-16
US9820993B2 (en) 2013-05-15 2017-11-21 Topokine Therapeutics, Inc. Methods and compositions for topical delivery of prostaglandins to subcutaneous fat
US9956195B2 (en) 2014-01-07 2018-05-01 Nanyang Technological University Stable liposomal formulations for ocular drug delivery
US10188661B2 (en) 2014-06-27 2019-01-29 Topokine Therapeutics, Inc. Topical dosage regimen
US20160296532A1 (en) 2015-04-13 2016-10-13 Forsight Vision5, Inc. Ocular Insert Composition of a Semi-Crystalline or Crystalline Pharmaceutically Active Agent

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4599353A (en) 1982-05-03 1986-07-08 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Use of eicosanoids and their derivatives for treatment of ocular hypertension and glaucoma
US4822820A (en) * 1986-11-24 1989-04-18 Alcon Laboratories, Inc. Use of tri-methyl PG-F2 a and derivatives in glaucoma therapy
JPH0251225A (ja) 1988-08-15 1990-02-21 Shin Etsu Chem Co Ltd 半導体拡散炉用炉芯管
WO1990002553A1 (en) 1988-09-06 1990-03-22 Pharmacia Ab Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US5352708A (en) 1992-09-21 1994-10-04 Allergan, Inc. Non-acidic cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents
US5510383A (en) 1993-08-03 1996-04-23 Alcon Laboratories, Inc. Use of cloprostenol, fluprostenol and their salts and esters to treat glaucoma and ocular hypertension
JP3625946B2 (ja) * 1995-03-10 2005-03-02 株式会社アールテック・ウエノ 視神経障害改善剤
TW420611B (en) * 1995-03-10 2001-02-01 R Tech Ueno Ltd Pharmaceutical composition containing prostanoic acid compounds for the treatment of optic nerve disorder
JP3501310B2 (ja) 1995-03-10 2004-03-02 日産ディーゼル工業株式会社 ディーゼルエンジンの燃料噴射管の保持装置
ZA9610741B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
DE69714698T2 (de) * 1996-06-10 2002-12-05 Sucampo Ag Endothelin-antagonisten
JP4004109B2 (ja) * 1996-09-17 2007-11-07 参天製薬株式会社 含フッ素プロスタグランジン誘導体および医薬
JPH1087607A (ja) 1996-09-17 1998-04-07 Asahi Glass Co Ltd 含フッ素プロスタグランジン誘導体の製造方法
DE69714274T3 (de) 1996-09-17 2006-06-01 Asahi Glass Co., Ltd. Fluorierte prostaglandinderivate und medikamente
JPH10259179A (ja) 1996-09-19 1998-09-29 Santen Pharmaceut Co Ltd 多置換アリールオキシ基を有するプロスタグランジン類およびその用途
JP3480549B2 (ja) * 1996-12-26 2003-12-22 参天製薬株式会社 ジフルオロプロスタグランジン誘導体およびその用途
US5877211A (en) * 1997-11-21 1999-03-02 Allergan EP2 receptor agonists as neuroprotective agents for the eye
US6225348B1 (en) * 1998-08-20 2001-05-01 Alfred W. Paulsen Method of treating macular degeneration with a prostaglandin derivative
KR20010083884A (ko) * 1998-10-13 2001-09-03 세파론, 인코포레이티드 눈 질환 치료제
JP4372905B2 (ja) 1999-09-02 2009-11-25 興和株式会社 網膜神経細胞保護剤
AU2001228863A1 (en) 2000-01-31 2001-08-14 Santen Pharmaceutical Co. Ltd. Remedies for ophthalmic diseases
US7217722B2 (en) * 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
KR100788226B1 (ko) * 2000-03-24 2007-12-26 수캄포 아게 15-케토-프로스타글란딘 또는 이의 유도체를 포함하는세포자연사 억제 조성물
PT1321144E (pt) 2000-09-13 2011-03-10 Santen Pharmaceutical Co Ltd Colírio
JP2002293771A (ja) 2001-03-30 2002-10-09 Asahi Glass Co Ltd 新規なエーテル型ジフルオロプロスタグランジン誘導体またはその塩
CA2707827A1 (en) * 2001-04-11 2002-10-24 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Visual function disorder improving agents containing rho kinase inhibitors
EP1403255A4 (en) 2001-06-12 2005-04-06 Sumitomo Pharma INHIBITORS OF RHO KINASE
KR20040014600A (ko) 2001-07-02 2004-02-14 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 알파1 수용체 차단약을 유효 성분으로 하는 시신경 보호제
JP2003146904A (ja) 2001-11-08 2003-05-21 Nippon Shinyaku Co Ltd 緑内障治療薬
JP2003321442A (ja) 2002-04-24 2003-11-11 Santen Pharmaceut Co Ltd 新規なジフルオロプロスタグランジンアミド誘導体
CN1863779B (zh) 2003-10-15 2010-05-05 宇部兴产株式会社 吲唑衍生物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HAYAMI К. et al. Photoreceptor protection against constant light-induced damage by isopropyl unoprostone, a prostaglandin F(2alpha) metabolite-related compound. Ophthalmic Res. 2001, 33(4), 203-209 PMID: 11464072. DRAGO F. et al. Latanoprost exerts neuroprotective activity in vitro and in vivo. Experimental eye research, 2001, 72(4), 479-486, PMID: 11273675. *

Also Published As

Publication number Publication date
KR101396731B1 (ko) 2014-05-19
PT1864666E (pt) 2012-09-06
EP1864666B1 (en) 2012-08-15
CA2602573C (en) 2013-10-08
PL1864666T3 (pl) 2013-02-28
NO20075464L (no) 2007-12-18
US20090234005A1 (en) 2009-09-17
CA2602573A1 (en) 2006-10-12
ES2389500T3 (es) 2012-10-26
CN102293774A (zh) 2011-12-28
CY1113473T1 (el) 2016-06-22
CN101151034A (zh) 2008-03-26
RU2007140309A (ru) 2009-05-10
NO339794B1 (no) 2017-01-30
WO2006106915A1 (ja) 2006-10-12
EP1864666A4 (en) 2008-04-02
SI1864666T1 (sl) 2012-10-30
CN101151034B (zh) 2012-06-06
US20120010288A1 (en) 2012-01-12
US9138438B2 (en) 2015-09-22
EP1864666A1 (en) 2007-12-12
KR20070116632A (ko) 2007-12-10
DK1864666T3 (da) 2012-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2414904C2 (ru) ЗАЩИТНОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ НЕЙРОНА СЕТЧАТКИ, СОДЕРЖАЩЕЕ В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО КОМПОНЕНТА ПРОИЗВОДНОЕ ПРОСТАГЛАНДИНА F2α
EP2156833B1 (en) Prophylactic or therapeutic agent for posterior ocular disease comprising non-ergot selective d2 receptor agonist as active ingredient
EP2163548B1 (en) Prophylactic or therapeutic agent for age-related macular degeneration
EP3747471A1 (en) Medicine for preventing or treating ophthalmic disease associated with enhanced intraocular neovascularization and/or intraocular vascular permeability
KR20200123095A (ko) 각막 보호용의 조성물
JP5100025B2 (ja) プロスタグランジンＦ２α誘導体を有効成分として含む網膜神経細胞保護剤
KR980008226A (ko) 시각기능장애의 예방 및 치료제
WO2019065838A1 (ja) ピリジルアミノ酢酸化合物を含有する医薬
CA2454544A1 (en) Optic nerve protecting agents containing .alpha.1 receptor blocker as active ingredient
WO2010056710A1 (en) Compositions and methods for treating eye diseases
JP2011144111A (ja) 軸性近視の予防または治療剤
JPWO2006098292A1 (ja) 眼疾患治療剤
AU778148B2 (en) 2-aminotetralin derivatives for the therapy of glaucoma
JP7197112B2 (ja) 水泡性角膜症治療用医薬組成物
JP2009235069A (ja) ３’，５−ジ−２−プロペニル−（１，１’−ビフェニル）−２，４’−ジオールを有効成分として含有する視神経障害の予防又は治療剤
JP2010235535A (ja) ＰＰＡＲαアゴニストを有効成分として含有する網脈絡膜疾患の予防又は治療剤
JPH10120569A (ja) 眼疾患予防または治療剤
JP2001240543A (ja) 虚血性網膜疾患並びに網膜及び視神経障害の治療及び／または予防薬
US20130267488A1 (en) Pharmaceutical formulation having neuroprotective activity
JPH10167961A (ja) 緑内障治療剤
CA2346086A1 (en) Composition for treatment of light-injured retinal degeneration disease
JPH10218766A (ja) 涙液分泌促進および角結膜障害治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner