KR20010083884A - 눈 질환 치료제 - Google Patents

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세파론, 인코포레이티드
히라타 다다시
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Abstract

화학식 Ⅰ 로 표시되는 화합물의 눈 질환의 치료 또는 예방을 위한 용도 :
[화학식 Ⅰ]
(식 중, R1및 R2는 각기 독립적으로 저급 알킬기이고, 또한 R3및 R4는 각기 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬기이다).

Description

눈 질환 치료제{REMEDIES FOR OCULAR DISEASES}
망막은 외부로부터의 광을 수용하는 기능을 갖고 있으며, 시(視)기능에 관하여 중요한 역할을 하고 있다. 구조적으로는 망막색소 상피층을 시작으로 내망상층, 신경절 세포층, 신경섬유층 등, 10 층의 층으로 이루어지는 두께 0.1 ∼ 0.5 ㎜ 의 조직이다. 내망상층에는 아마크린 세포라는 신경절 세포돌기와 쌍을 이루어 시냅스를 형성하는 신경세포가 존재하고 있다. 이 신경세포는 광의 조사개시시와 종료시에 잘 응답하므로, 광강도의 검출기로서 작용한다고 생각되고 있다. 신경절 세포층에는 그 세포체가 망막의 가장 내측에 존재하는 신경세포가 존재하고 있으며, 운동시(視), 주변시(視), 색각, 형태각 등에 깊이 관여하고 있다. 또, 신경섬유층에는 망막 중심 동정맥의 분기인 망막혈관이 주행하고 있으며, 시신경에 산소 및 영양을 공급하는 역할을 담당하고 있다.
최근, 녹내장에 있어서, 망막순환이나 시신경 축책(axon) 수송의 장해에 의해 최종적으로는 신경절 세포사에 의한 신경섬유의 탈락이 생겨 시야장해로 진행되어 가므로, 신경절 세포사를 예방 또는 최소한으로 억제하는 치료를 생각하는 것이궁극적인 녹내장 치료에 연결된다는, 소위 「뉴로 프로텍션」이라는 사고방식이 퍼지고 있다 [안과,40, 251-273 (1998)]. 실제, 고안압 허혈 래트에 있어서 망막신경절 세포층이나 시신경 유두의 장해가 45 분의 허혈후에도 관찰된 것 [Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol.,234, 445-451 (1996)] 이나 메틸 셀룰로오스 유발 고안압 토끼에 있어서 10 일간의 고안압후, 망막신경절 세포밀도의 유의한 감소와 글리어 세포밀도의 유의한 증가를 확인하고, 신경절 세포의 탈락과 세포의 크기에 상관을 확인한 것 [Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol.,234, S209-S213 (1996)] 이 보고되어 있다.
망막혈관이 경련, 혈전, 색전, 동맥경화 등의 요인에 의해 폐색 또는 협착하면, 망막순환에 장해가 생겨 망막이나 시신경으로의 산소 및 영양의 공급이 막힌다. 망막순환장해는 망막질환 중에서 특히 중요한 위치를 차지하고 있다. 망막순환장해에 따른 증상의 대표적인 예로서, 망막정맥이나 망막동맥이 폐색 또는 협착한 망막혈관 폐색증, 망막박리까지 일으킬 가능성이 있는 당뇨병 망막증, 시(視)기능의 장해가 출현하는 허혈성 시신경증이 있다. 또한, 이 망막순환장해에 의해 산소나 영양의 공급이 부족하여 망막신경계 세포는 죽음에 이른다. 유전성 망막질환인 황반변성증, 망막색소변성증, 라벨병 등에 있어서도 이 신경계 세포사가 발증에 깊이 관여한다고 생각되고 있다.
또, 눈 질환에서의 다양한 병태에 프로그램화 세포사의 1 형태인 아포토시스가 관여하는 것이 해명되고 있다. 예컨대, 허혈-재관류에 의한 망막장해 [J. Ocul. Pharmacol. Ther.,11, 253-259 (1995)], 망막박리 [Arc. Ophthalmol.,113,880-886 (1995)], 망막변성증 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA,91, 974-978 (1994), Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.,35, 2693-2699 (1994)], 망막광장해 [Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.,37, 775-782 (1996)], 녹내장 [Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.,36, 774-786 (1995), Exp. Eye Res.,61, 33-44 (1995)] 등에 있어서, 망막신경계 세포에 아포토시스가 생기는 것이 보고되어 있다. 즉, 원인은 다양해도, 결과로서 생기는 시기능 장해는 시각정보 네트워크를 구성하고 있는 신경세포의 아포토시스가 원인이 되고 있을 가능성이 높다.
그래서, 망막신경절 세포의 보호작용을 갖는 약물이 존재하면, 망막혈관 폐색증, 당뇨병 망막증, 허혈성 시신경증, 황반변성증, 망막색소변성증, 라벨병으로 대표되는 망막질환이나 녹내장 등의 눈 질환 치료에 유용한 것이 기대된다.
한편, 국제특허 WO 94/02488 호에, 척수 콜린아세틸트랜스페라아제 활성에 대하여 강한 촉진작용을 가지며, 알츠하이머병, 근위축경화증, 파킨슨병, 뇌허혈증 등의 신경세포변성의 치료에 유용한 K-252a 유도체가 개시되어 있다. 또, 이 유도체에 대해서는 운동 뉴런에 의한 아포토시스를 억제하는 것 [J. Neurosci.,18, 104-111 (1998)] 이나 종양괴사인자-α나 인터루킨-1β의 과잉생산을 억제하는 것 [국제특허공개 : WO 97/49406 호 팜플렛] 도 보고되어 있다.
그러나, 안과영역에 관한 검토에 대한 보고는 전혀 없다.
본 발명은 K-252a 유도체의 눈 질환 치료제 및 눈 질환 치료에 대한 용도에 관한 것이다.
발명의 개시
작용기전에 특징이 있는 망막혈관 폐색증, 당뇨병 망막증, 허혈성 시신경증,황반변성증, 망막색소변성증, 라벨병으로 대표되는 망막질환이나 녹내장 등의 눈 질환에 대한 치료제를 발견하는 것은 매우 흥미 있는 과제였다.
본 발명자들은 신경보호의 관점에서 신경세포변성의 치료제로서 사용되고 있는 공지된 약물에 착안하여 망막신경절 세포로의 영향을 검토한 결과, K-252a 유도체가 망막신경계 세포의 장해를 보호하는 것을 확인하고, 망막혈관 폐색증, 당뇨병 망막증, 허혈성 시신경증, 황반변성증, 망막색소변성증, 라벨병으로 대표되는 망막질환이나 녹내장 등의 눈 질환의 치료제로서 유용한 것을 발견하였다.
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ 로 표시되는 K-252a 유도체 [이하, 본 화합물이라고 함] 의 녹내장 치료제나 망막질환 치료제 등의 눈 질환 치료제 및 이 질환의 치료법으로의 용도에 관한 것이다.
(식 중, R1은 저급 알킬기를 나타내고;
R2는 저급 알킬기를 나타내며;
R3은 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R4는 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다).
보다 구체적으로는, 본 발명에 의하면 눈 질환의 치료 또는 예방에 유효량의 화학식 Ⅰ 로 표시되는 화합물과 부형제 또는 첨가제를 포함하여 이루어지는 눈 질환의 치료 또는 예방하기 위한 의약제제가 제공된다.
다른 태양의 본 발명으로서, 눈 질환의 치료 또는 예방이 필요한 피험체에, 상기 치료 또는 예방하는데 충분한 양의 화학식 Ⅰ 로 표시되는 화합물을 투여하는 것을 포함하여 이루어지는 눈 질환의 치료 또는 예방법이 제공된다.
또 다른 태양의 본 발명으로서는 눈 질환의 치료 또는 예방을 하기 위한 의약제제에서의 유효성분으로서의, 화학식 Ⅰ 로 표시되는 화합물의 용도가 제공된다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
본 발명의 문맥상, 저급 알킬이란, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 헥실, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸 등의 1 ∼ 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지의 알킬을 의미한다.
본 화합물의 바람직한 예로서는 R1및 R2가 모두 에틸기를, R3및 R4가 모두 메틸기를 나타내는 화합물을 들 수 있으며, 가장 바람직한 예 (이하, 본 화합물 A 로 함) 의 구체적 구조는 하기 화학식 Ⅱ 로 표시된다.
본 화합물의 망막신경계 세포로의 영향에 관하여, 상세한 것에 대해서는 후술하는 약리시험의 항에서 나타내는데, 허혈-재관류한 망막 및 카이닌산 처치를 한 눈을 사용하여 상기 영향을 검토한 결과, 본 화합물이 망막신경절 세포층의 세포수 감소를 억제하는 것을 확인했다.
본 화합물의 투여경로는 비경구, 경구의 어느것이어도 된다. 비경구 투여의 제형으로서는 점안제, 주사제, 점비제 등을, 경구 투여의 제형으로서는 정제, 캡슐제, 산제 등을 들 수 있으며, 당업 기술분야에서 상용되는 부형제 또는 첨가제, 및 기술을 사용하여 본 화합물을 제형화할 수 있다. 예컨대, 점안제이면, 부형제 또는 첨가제로서 염화나트륨, 농글리세린 등의 등장화제, 인산나트륨, 아세트산나트륨 등의 완충화제, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트 (이하, 폴리솔베이트 80 으로 함), 스테아린산 폴리옥실 40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등의 계면활성제, 시트르산나트륨, 에데트산나트륨 등의 안정화제, 염화벤잘코늄, 파라벤 등의 방부제 등을 필요에 따라 사용하여 본 화합물을 제제화할 수 있으며, pH 는 안과제제에 허용되는 범위내에 있으면 되는데, 4 ∼ 8 의 범위가 바람직하다.
투여량은 증상, 연령, 제형 등에 따라 적당히 선택할 수 있는데, 점안제이면 0.01 ∼ 10 % (w/v) 의 것을 1 일 1 회 ∼ 수회 점안하면 되고, 주사제이면 통상 1 일 0.0001 ∼ 1 ㎎ 을 1 회 또는 수회에 나누어 투여하면 된다. 또, 경구제이면 통상 1 일당 10 ㎍ ∼ 1 g 을 1 회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다.
이하에 약리시험의 결과를 나타내는데, 이들 예는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
실시예
약리시험 :
본 화합물의 유용성을 조사하기 위해, 허혈-재관류 망막 및 카이닌산 처치를 한 눈에서의 망막으로의 영향에 대하여 검토하였다.
1. 허혈-재관류 망막에 대하여
신경영양인자인 brain-derived neurotrophic factor (이하, BDNF 라고 함) 가 망막허혈에 의한 신경절 세포사에 대하여 보호작용을 갖는 것이 보고되어 있다 [Invest. Ophtalmol. Vis. Sci.,35, 907-915 (1994)].
그래서, 이 문헌에 기재된 방법에 준하여 본 화합물의 망막허혈-재관류 모델에서의 망막신경절 세포로의 영향을 검토하였다.
(실험 방법)
케타랄-세라크탈 혼합액으로의 마취하, Sprague-Dawley 계 웅성 래트 (300 ∼ 450 g) 의 결막을 절개하여 시신경을 노출시키고, 봉합사로 결찰(結紮)함으로써 허혈상태로 하였다. 허혈 60 분후에 봉합사를 떼고, 망막의 혈류를 재관류시켰다. 재관류 7 일후에 안구를 적출하고, 파라포름알데히드에 의해 고정시켜 파라핀 포매(包埋)한 후, 시신경이 노출한 부위로부터 60 ㎛ 간격으로 두께 3 ㎛ 횡단면의 파라핀 절편을 작성하였다. 이 절편을 헤마톡실린-에오진 염색하고, 시신경 유두부로부터 좌우 어느 하나 약 1 ㎜ 의 망막의 사진촬영을 하여 신경절 세포층중의 세포수를 측정하였다.
그리고, 본 화합물은 폴리에틸렌글리콜 660 히드록시스틸레이트에 용해시켜 허혈의 2 일전에 유리체내로 1 ㎕ 주입하였다.
(결과)
표 1 에 실험 결과의 일례로서, 3 ㎎/㎖ 의 농도로 조제한 본 화합물 A 용액을 주입한 경우 (주입량 : 3 ㎍/눈) 의 신경절 세포층중의 세포수를 나타낸다. 그리고, 허혈-재관류를 행하지 않고, 본 화합물의 주입을 하지 않은 경우 (이하, 정상군 ① 로 함), 및 허혈-재관류는 행하는데, 본 화합물의 주입을 하지 않고 폴리에틸렌글리콜 660 히드록시스틸레이트만을 주입한 경우 (이하, 대조군 ① 로 함) 도 함께 나타낸다.
신경절 세포층중의 세포수(cells/㎜)
정상군 ① (5) 38.8
대조군 ① (7) 20.5
본 화합물 A 주입군 (3 ㎍/눈) (10) 27.5
주 : 표중의 값은 ( ) 내의 예(例)수의 평균치를 나타낸다.
표 1 에 나타낸 바와 같이, 본 화합물 A 를 3 ㎍ 주입함으로써, 허혈-재관류에 의한 신경절 세포층중의 세포수 감소를 억제하여 정상군 ① 의 세포수의 70.9 %까지의 회복이 확인되었다.
이것으로부터, 본 화합물 A 는 허혈-재관류에 의한 망막의 신경계 세포의 장해에 대하여 우수한 보호작용을 갖는 것이 명확해졌다.
2. 카이닌산 처치를 한 눈에서의 망막에 대하여
신경독인 카이닌산을 유리체내 주입하면, 아마크린 세포의 세포사에 의해 시냅스가 붕괴하여 내망상층이 얇아지거나, 신경절 세포층중의 세포가 아포토시스를 일으켜 감소하는 것이 보고되어 있다 (Neurochem. Int.,31, 251-260 (1997)).
그래서, 이 문헌에 기재된 방법에 준하여 카이닌산을 유리체내에 주입하여 유발시킨 망막장해에 대한 본 화합물의 영향을 검토하였다.
(실험 방법)
펜트발비탈 마취하의 Sprague-Dawley 계 웅성 래트 (180 ∼ 250 g) 에 카이닌산의 폴리에틸렌글리콜 660 히드록시스틸레이트 용액 (1 mM) 을 실체 현미경하, 양 눈의 유리체내에 5 ㎕ 주입하였다. 카이닌산 처치의 7 일후에 안구를 적출하고, 글루타르알데히드-파라포름알데히드에 의한 고정, 파라핀 포매한 후, 시신경이 노출한 부위로부터 60 ㎛ 간격으로 두께 3 ㎛ 횡단면의 파라핀 절편을 작성하였다. 이 절편을 헤마톡실린-에오진 염색하고, 시신경 유두부로부터 좌우 어느 하나 약 1 ㎜ 의 망막의 사진촬영을 하여 내망상층의 두께 및 신경절 세포층중의 세포수를 측정하였다.
본 화합물은 폴리에틸렌글리콜 660 히드록시스틸레이트에 용해시켜 카이닌산 처치의 2 일전, 처치와 동시 및 처치의 1 일후에 각각 유리체내로 5 ㎕ 주입하였다.
(결과)
표 2 에 실험 결과의 일례로서, 6 ㎍/㎖ 의 농도로 조제한 본 화합물 A 용액을 주입한 경우 (주입량 : 30 ng/눈) 와 600 ㎍/㎖ 의 농도로 조제한 본 화합물 A 용액을 주입한 경우 (주입량 : 3 ㎍/눈) 의 내망상층의 두께 및 신경절 세포층중의 세포수를 나타낸다. 그리고, 카이닌산 및 본 화합물의 주입을 하지 않고, 폴리에틸렌글리콜 660 히드록시스틸레이트만을 주입한 경우 (이하, 정상군 ② 로 함), 및 카이닌산 처치는 행하는데, 본 화합물의 주입을 하지 않고, 폴리에틸렌글리콜 660 히드록시스틸레이트만을 주입한 경우 (이하, 대조군 ② 로 함) 도 함께 나타낸다.
내망상층의 두께(㎛) 신경절 세포층중의 세포수(cells/㎜)
정상군 ② 47.5 64.2
대조군 ② 20.8 36.8
본 화합물 A 주입군(30 ng/눈) 23.8 42.3
본 화합물 A 주입군(3 ㎍/눈) 28.8 51.8
주 : 표중의 값은 5 예의 평균치를 나타낸다.
표 2 에 나타낸 바와 같이, 본 화합물 A 를 3 ㎍ 주입함으로써, 카가닌산에 의한 내망상층 박화 및 신경절 세포층중의 세포수 감소를 억제하였다. 특히, 신경절 세포층중의 세포수에 대해서는 정상군 ② 의 세포수의 80.7 % 까지의 회복이 확인되었다.
이것으로부터, 본 화합물 A 는 카이닌산 처치에 의한 망막의 신경계 세포의장해에 대하여 우수한 보호작용을 갖는 것이 명확해졌다.
본 화합물은 허혈-재관류 및 카이닌산 처치에서의 망막의 신경계 세포의 장해를 보호하고, 망막혈관 폐색증, 당뇨병 망막증, 허혈성 시신경증, 황반변성증, 망막색소변성증, 라벨병으로 대표되는 망막질환이나 녹내장 등의 눈 질환에 대한 치료제로서 유용한 것이 발견되었다.
따라서, 본 발명은 제약산업 또는 의료업에 있어서 이용 가능성을 갖는다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물을 유효성분으로 하는 눈 질환 치료제 :
    [화학식 Ⅰ]
    (식 중, R1은 저급 알킬기를 나타내고;
    R2는 저급 알킬기를 나타내며;
    R3은 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    R4는 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다).
  2. R1및 R2가 모두 에틸기를, R3및 R4가 모두 메틸기를 나타내는 제 1 항에 기재된 화합물을 유효성분으로 하는 눈 질환 치료제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 눈 질환이 녹내장인 치료제.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 눈 질환이 망막질환인 치료제.
  5. 제 4 항에 있어서, 망막질환이 망막혈관 폐색증, 당뇨병 망막증, 허혈성 시신경증, 황반변성증, 망막색소변성증 또는 라벨병인 치료제.
KR1020017004194A 1998-10-13 1999-10-12 눈 질환 치료제 KR20010083884A (ko)

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