KR20000016784A - 안 순환 장해 개선제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 5-{1-히드록시-2-[2-(2-메톡시페녹시)에틸아미노]에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드 또는 이의 산 부가염을 유효 성분으로서 함유하는 안 순환 장해 개선제에 관한 것이다. 본 발명의 안 순환 장해 개선제는 안 순환 장해에 기인하는 각종 질환, 예컨대 정상 안압 녹내장, 망막 색소 변성증, 황반 변성증, 허혈성 시신경증, 홍채 모양체염, 망막 동맥 폐색증, 망막 정맥 폐색증, 당뇨병성 망막증, 망막 병변에 속발하는 맥락막 질환, 전신 질환이 수반되는 망막 맥락막 질환 등의 예방·치료제로서 이용할 수 있고, 부작용을 수반하지 않으며, 점안에 의해서도 우수한 효과를 나타낸다.
Description
눈안의 혈액 순환(이하,「안 순환」이라 함)에는 주로 2개의 계가 존재하고, 이중 1 개는 모양체 동맥을 통한 순환이고, 다른 1개는 망막 중심 동맥을 통한 순환이다. 모양체 동맥은 맥락막, 시신경 유두부, 홍채, 모양체 등의 동맥으로 통하고, 혈액은 활동맥을 통과하여 눈 밖으로 배출된다. 한편, 망막 중심 동맥은 시신경을 통해 망막 중심 정맥으로 통해 있지만, 또한, 그 일부는 시신경 유두부에서 세동맥으로 분지되어 다시 모세혈관이 된다. 이들 중, 모양체 동맥계의 순환 장해로서는 정상 안압 녹내장, 망막 색소 변성증, 황반 변성증, 허혈성 시신경증, 홍채 모양체염 등을 들 수 있다. 망막 중심 동맥계의 순환 장해로서는 망막 동맥 폐색증, 망막 정맥 폐색증, 당뇨병성 망막증, 허혈성 시신경증, 망막 병변에 속발하는 맥락막 질환, 전신 질환이 수반되는 망막 맥락막 질환 등의 질환을 들 수 있다. 이상의 안 순환 장해에 기인하는 질환은 상술한 안 순환의 경로에 대한 기재로부터 밝혀진 바와 같이, 망막, 시신경 유두부, 맥락막, 홍채, 모양체 등의 순환에 장해가 일어나면 발증한다.
근래, 정상 안압 녹내장(저 안압 녹내장이라 함)의 발증 빈도가 높다. 정상 안압 녹내장은 근래의 역학적 연구에 의해 안압은 정상 범위에 있음에도 불구하고, 가장 발증 빈도가 높은 녹내장의 병형(病型)인 것이 점차로 밝혀지고 있고, 일반적으로 녹내장이라고 불리고 있는 고 안압에 기인한 고 안압 녹내장과는 구별된다. 그리고, 정상 안압 녹내장은 일반적으로 (1) 1 일내 변동을 포함하는 안압이 21 ㎜Hg 이하이고, (2) 개방 우각(隅角)이며, (3) 녹내장성 시신경 유두요와 그것과 대응하는 시야 장해가 인지되고, (4) 시신경 위축의 원인이 될 수 있는 두개내 병변이나 부비강 질환이 없고, (5) 대량 출혈, 쇼크의 발증이 없는 질환이라고 여겨지고 있다[참고문헌 : 저안압 녹내장과 엔도텔린(ET-1), 안기(Folia Ophthalmologica Japonica),43, 554∼559페이지 1992년 및 저안압 녹내장-역사와 개념, 새로운 안과(Journal of the Eye), 8권, 493∼500페이지, 1991년].
정상 안압 녹내장 발증의 메카니즘으로서, (1) 시신경 유두부의 순환 장해나 (2) 기계적 압박이 지적되고 있지만, 그 원인은 명백하지 않았다. 그러나, 정상 안압 녹내장 환자에 대하여 순환 개선제를 경구 투여함으로써 시신경 유두부의 혈류량을 증가시켜 정상 안압 녹내장에 있어서의 시야 장해가 개선된 것이 보고되어 있다[참고문헌 : Ca2+길항제의 저 안압 녹내장 시야 변화에 미치는 영향, 히간카이시(Journal of Japanese Ophthalmological Society),92, 792∼797 페이지, 1988년]. 또한, 정상 안압 녹내장 환자는 생체내 혈관 수축 작용을 갖는 엔도텔린-1(이하,「ET-1」이라고도 함)의 혈중 농도가 정상인보다도 훨씬 높은 것으로 보고되어 있다[참고문헌 : 저 안압 녹내장과 엔도텔린-1(ET-1), 안기(Folia Ophthalmologica Japonica),43, 554∼559 페이지, 1992년]. 따라서, 정상 안압 녹내장의 병태에 ET-1이 관여하고 있는 것으로 생각된다.
더욱이, ET-1을 유리체내에 주입함으로써, 시신경 유두부의 혈류량이 감소하는 것으로 기재되어 있기 때문에[참고문헌 : 엔도텔린-1의 안 순환에 미치는 영향, 히간카이시(Journal of Japanese Ophthalmological Society),97, 제6호, 678∼682 페이지, 1993년], ET-1이 시신경 유두부의 혈류량을 감소시킴으로써 망막 맥락막 순환 장해를 일으키고 있을 가능성이 시사된다. 따라서, ET-1에 의해 야기된 안 순환 장해를 개선하는 것이 정상 안압 녹내장의 하나의 유효한 치료 방법이 될 수 있다고 생각된다.
안 순환 장해는 망막 맥락막 질환중에서 가장 높은 빈도로 일어나는 병변이다. 안 순환 장해에 기인하는 망막 맥락막 질환으로서는 망막 동맥 폐색증, 망막 정맥 폐색증, 당뇨병성 망막증, 망막 색소 변성증, 황반 변성증, 망막 병변에 속발하는 맥락막 질환, 전신 질환이 수반되는 망막 맥락막 질환 등을 들 수 있다. 망막 동맥 폐색증 및 망막 정맥 폐색증의 발증 원인은 불명이지만, 망막의 동맥 또는 정맥의 내강이 폐색되어 망막 순환의 장해 및 유두부의 순환 장해가 일어난다. 그리고 본 환자의 혈중 ET-1 농도가 높은 값인 것도 보고되어 있다[참고문헌 : 임상 안과(Journal of Clinical Ophthalmology),46, 431∼434 페이지, 1992년]. 당뇨병성 망막증에서도 망막 혈관에 혈전이 생겨 망막 순환 장해가 일어나는 것은 주지의 사실이다. 망막 색소 변성증은 학령기에 야맹으로 시작되어 시야 장해나 시력 장해가 점차로 진행하여 실명에 이를 수 있는 양안성 망막 질환이다. 본 증세는 유전성 질환으로 망막 시세포의 변성이 진행되는 동시에 망막 맥락막 혈관이 가늘어 지고 순환 장해도 일어난다. 황반 변성증에 있어서도, 안 순환 장해가 발생하는 것으로 여겨지고 있다. 이상의 안 순환 장해를 수반하는 질환의 약물에 의한 치료법으로서는 "토코페롤 니코티네이트"(유베라 N, 에자이 가부시키가이샤에서 제조한 비타민 E 제제)의 경구 투여가 행해지고 있다.
시신경 장해를 수반하는 시신경 질환으로서는 허혈성 시신경증 등을 들 수 있다. 허혈성 시신경증은 시신경 영양 혈관의 순환 장해에 의해 발증한다. 홍채 모양체 순환 장해를 수반하는 질환으로서는 홍채 모양체염을 들 수 있다.
그러나, 지금까지는 독성 등의 부작용이 없고, 또한 우수한 안 순환 장해 개선 작용을 나타내는 약제는 아직 만족할 만한 것이 발견되지 않은 상태이다. 따라서, 본 발명은 독성 등의 부작용이 없고, 또한 우수한 안 순환 장해 개선 작용을 갖는 약제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
그래서, 본 발명의 발명자들은 이러한 현상을 감안하여 독성 등의 부작용이 없고, 또한 우수한 안 순환 장해 개선 작용을 갖는 약제를 구하여 각종 화합물을 탐색하였다. 그 결과, 본 발명자들은 본 발명의 안 순환 장해 개선제의 유효 성분인 5-(1-히드록시-2-[2-(2-메톡시페녹시)에틸아미노]에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드(이하, 「아모스랄롤(amosoulalol)」 또는 그 염산염을 「염산아모스랄롤」이라고도 함, 또한, 이들 모두를 포함해서 「본 발명 화합물」이라고 총칭하기도 함)가 의외로 예기치 않은 우수한 안 순환 장해 개선 작용을 발휘하는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명 화합물은 본 출원인 중 1 인의 출원에 관한 일본 특허 공개 공보 소화 제54-95544호에 기재되어 있는 페닐에탄올아민 유도체 또는 그 염에 포함되는 1 화합물이지만, 상기 공보중에는 본 발명 화합물 등이 α-아드레날린 차단 작용과 β-아드레날린 차단 작용 모두를 지니며, 혈압 강하제나 협심증 처치제로서 유효하다는 취지의 기재가 있는 것에 불과하다.
또한, 일본 특허 공개 공보 소화 제55-73610호 중에도 본 발명 화합물에 대해서 상기 공보와 동일한 기재가 있는 것에 불과하다.
더욱이, 본원 출원인들은 본 발명 화합물이 안압 강하 작용을 갖는 것을 발견하고, 이를 기초하여 상기 화합물의 녹내장 치료 용도에 대한 특허 출원을 행하고 있다(PCT/JP93/00654, WO93/24121호 공보).
그러나, 본 발명 화합물이 우수한 안 순환 장해 개선 작용을 갖는 것에 대해서는 어느 문헌에도 기재되어 있지 않으며, 이것은 본 발명자들이 처음으로 발견한 것이다.
본 발명은 안 순환 장해 개선제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 5-{1-히드록시-2-[2-(2-메톡시페녹시)에틸아미노]에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드 또는 이의 산 부가염을 유효 성분으로서 함유하는 안 순환 장해 개선제에 관한 것이다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 5-{1-히드록시-2-[2-(2-메톡시페녹시)에틸아미노]에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드 또는 이의 산 부가염을 유효 성분으로서 함유하는 안 순환 장해 개선제에 관한 것이다. 이의 산 부가염으로서는 염산염, 황산염 등의 무기산염 및 말레산염, 주석산염, 구연산염 등의 유기산염 등을 들 수 있지만, 염산염(즉, 염산아모스랄롤)이 바람직하다.
본 발명의 안 순환 장해 개선제의 유효 성분인 아모스랄롤 또는 이의 산 부가염의 이화학적 성질과 형태 및 이의 제조법은 예컨대 상기 일본 특허 공개 공보 소화 제54-95544호에 기재되어 있다.
본 발명의 안 순환 장해 개선제는 후술하는 시험예로부터 밝혀진 바와 같이, 우수한 안 순환 장해 개선 작용을 가지며, 또한 독성 등의 부작용이 없기 때문에, 정상 안압 녹내장, 망막 동맥 폐색증, 망막 정맥 폐색증, 당뇨병성 망막증, 망막 색소 변성증, 황반 변성증, 망막 병변에 속발하는 맥락막 질환, 전신 질환이 수반되는 망막 맥락막 질환, 허혈성 시신경증, 홍채 모양체염 등의 안 순환 장해에 기인하는 각종 질환의 예방 치료를 위해 안전한 약제로서 이용할 수 있다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
아모스랄롤 또는 이의 산 부가염을 안 순환 장해 개선제로서 이용하는 경우, 통상 그 자체 공지의 약리학적으로 허용될 수 있는 담체, 부형제, 희석제 등과 혼합하여 공지의 방법에 따라서, 예컨대 점안제, 안 연고제, 주사제 등의 비경구제로서, 또는 예컨대 정제, 캡슐제, 과립제 등의 경구제로서 제제화할 수 있지만, 점안제, 특히 수성 점안액으로서 이용하는 것이 바람직하다.
예컨대, 본 발명의 안 순환 장해 개선제를 점안제로서 이용하는 경우는 본 발명의 목적을 손상시키지 않는 한, 점안제에 통상 배합되는 완충제, 등장화제, 방부제, 용해 보조제(안정화제), pH 조정제, 증점제, 킬레이트제 등의 첨가제를 적당히 첨가하여도 좋다.
상기 첨가제 중, 완충제로서는 예컨대 인산염 완충제, 붕산염 완충제, 구연산염 완충제, 주석산 완충제, 초산염 완충제, 아미노산 등을 들 수 있지만, 아세트산나트륨 등의 초산염을 이용하는 것이 바람직하다.
등장화제로서는 예컨대 소르비톨, 글루코오스, 만니톨 등의 당류, 글리세린. 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 등의 다가 알콜류, 염화나트륨 등의 염류 등을 들 수 있지만, 글리세린을 이용하는 것이 바람직하다.
방부제로서는 예컨대 염화벤즈알코늄, 염화벤즈에토늄, p-히드록시벤조산메틸, p-히드록시벤조산에틸 등의 p-히드록시벤조산에스테르류, 벤질알콜, 펜에틸알콜, 소르브산 또는 그 염, 티메로살, 클로로부탄올 등을 들 수 있지만, 염화벤즈알코늄을 이용하는 것이 바람직하다.
용해 보조제(안정화제)로서는 예컨대 시클로덱스트린류 및 그 유도체, 폴리비닐피롤리돈 등의 수용성 고분자, 계면활성제 등을 들 수 있지만, 폴리비닐피롤리돈이나 시클로덱스트린을 이용하는 것이 바람직하다.
pH 조정제로서는 예컨대 염산, 아세트산, 인산, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 들 수 있지만, 염산을 이용하는 것이 바람직하다.
증점제로서는 예컨대 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 및 이의 염 등을 들 수 있다.
킬레이트제로서는 예컨대 에데트산나트륨, 구연산나트륨, 폴리(인산나트륨) 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 안 순환 장해 개선제를 안 연고제로서 사용하는 경우, 그 안 연고 기제로서는 정제 라놀린, 바셀린, 플라스티베이스, 유동 파라핀, 폴리에틸렌글리콜 등이 적당히 이용된다.
더욱이, 본 발명의 안 순환 장해 개선제는 정제, 캡슐제, 과립제 등의 경구제로서, 또는 주사제로서 사용할 수도 있다.
그리고, 본 발명의 안 순환 장해 개선제의 투여량은 투여 경로, 증상, 환자의 연령, 체중 등에 따라서도 다르지만, 예컨대 성인의 정상 안압 녹내장 환자에게 점안제로서 이용하는 경우는 유효 성분인 아모스랄롤 또는 이의 산 부가염을 약 0.001∼5.0 w/v %, 바람직하게는 약 0.05∼1.0 w/v % 정도 함유하는 수성 점안액으로서, 증상에 따라서 1 회량 1∼수방울을 1 일 2∼6 회 투여하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 안 순환 장해 개선제를 안 연고제로서 이용하는 경우는 유효 성분을 약 0.001∼10 w/w %, 바람직하게는 0.05∼1.0 w/w % 정도 함유하는 안 연고제로서 증상에 따라서 1 일 2∼6 회 정도 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 안 순환 장해 개선제에는 본 발명의 목적에 반하지 않는 한, 또 다른 안 순환 장해 개선제의 1 종 또는 2 종 이상을 적당히 첨가하여도 좋다.
또한, 본 발명의 안 순환 장해 개선제에는 본 발명의 목적에 반하지 않는 한, 상기의 안 순환 장해 개선제 이외에 다른 약효를 갖는 성분을 적당히 함유시켜도 좋다.
이하에, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하여 시험예에 따라 본 발명의 효과를 밝히지만, 이들은 단순한 예시로서 이들에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
점안제
다음 처방으로 수성 점안액을 조제하였다.
염산아모스랄롤 0.05 g
만니톨 5.0 g
인산(1)수소나트륨 0.1 g
p-히드록시벤조산메틸 0.02 g
p-히드록시벤조산프로필 0.01 g
묽은 염산 적량
(pH 6.0)
멸균 정제수를 첨가하여 전량 100 ㎖로 한다.
실시예 2
점안제
다음 처방으로 수성 점안액을 조제하였다.
염산아모스랄롤 0.1 g
붕산 2.0 g
염화벤즈알코늄 0.005 g
수산화나트륨 적량
(pH 6.0)
멸균 정제수를 첨가하여 전량 100 ㎖로 한다.
실시예 3
점안제
다음 처방으로 수성 점안액을 조제하였다.
염산아모스랄롤 0.25g
진한 글리세린 2.6 g
아세트산나트륨 0.1 g
α-시클로덱스트린 0.1 g
p-히드록시벤조산메틸 0.02 g
p-히드록시벤조산프로필 0.01 g
묽은 염산 적량
(pH 4.5)
멸균 정제수를 첨가하여 전량 100 ㎖로 한다.
실시예 4
점안제
다음 처방으로 수성 점안액을 조제하였다.
염산아모스랄롤 0.5 g
진한 글리세린 2.6 g
아세트산나트륨 0.1 g
염화벤즈알코늄 0.005 g
묽은 염산 적량
(pH 5.0)
멸균 정제수를 첨가하여 전량 100 ㎖로 한다.
실시예 5
점안제
다음 처방으로 수성 점안액을 조제하였다.
염산아모스랄롤 0.5 g
진한 글리세린 2.6 g
아세트산나트륨 0.1 g
폴리비닐피롤리돈 0.5 g
염화벤즈알코늄 0.005 g
묽은 염산 적량
(pH 5.5)
멸균 정제수를 첨가하여 전량 100 ㎖로 한다.
실시예 6
점안제
다음 처방으로 수성 점안액을 조제하였다.
염산아모스랄롤 1.0 g
진한 글리세린 2.6 g
인산1수소나트륨 0.1 g
폴리비닐피롤리돈 1.0 g
에데트산나트륨 0.05 g
염화벤즈알코늄 0.005 g
수산화나트륨 적량
(pH 4.0)
멸균 정제수를 첨가하여 전량 100 ㎖로 한다.
실시예 7
점안제
다음 처방으로 수성 점안액을 조제하였다.
염산아모스랄롤 0.5 g
진한 글리세린 0.1 g
아세트산나트륨 2.6 g
폴리비닐피롤리돈 0.1 g
염화벤즈알코늄 0.005 g
묽은 염산 적량
(pH 5.0)
멸균 정제수를 첨가하여 전량 100 ㎖로 한다.
실시예 8
안 연고제
다음 처방으로 안 연고제를 조제하였다.
염산아모스랄롤 1.0 g
유동 파라핀 1.0 g
백색 바셀린 적량
전량 100 g
실시예 9
안 연고제
다음 처방으로 안 연고제를 조제하였다.
염산아모스랄롤 0.5 g
유동 파라핀 1.0 g
백색 바셀린 적량
전량 100 g
시험예 1
유색 집토끼의 유리체내에 ET-1을 주입함으로써 유발된 안 순환 장해 모델에 있어서의 염산아모스랄롤의 점안에 의한 시신경 유두부의 혈류량에 미치는 효과
1. 사용 동물
체중 약 2 ㎏의 수컷 네덜란드종 유색 집토끼를 후쿠사키 양토 조합으로부터 구입하여 눈에 이상이 없는 것을 확인한 후 사용하였다. 사육은 온도 23±3℃, 습도 55±10%의 조건으로 행하고, 고형 사료(라보 알 스톡, 니혼 노산 고교 가부시키가이샤 제품)를 1 일 100 g 주고, 물은 수도물을 자유롭게 섭취시켰다.
2. 피시험 약제
피시험 약제로서, 실시예 7에서 수득한 염산아모스랄롤을 0.5 %(w/v) 함유하는 본 발명의 안 순환 장해 개선제를 사용하였다. 또, 대조로서 생리 식염액을 사용하였다.
3. 시험 방법
(1) ET-1 주입
동공산대시킨 집토끼의 양 눈에 미량주사기(헤밀튼 제품, 25 ㎕)를 이용하여, 비트렉토미 렌즈(썬 콘택트 렌즈 제품)로 눈 밑을 관찰하면서 10-6M, ET-1(human, 시그마 제품)을 10 ㎕ 유리체의 중앙에 투여하였다.
(2) 혈류량 측정
집토끼를 보정관에 넣어, 미드린 P(등록상표, 산텐 세이야쿠 가부시키가이샤 제품)로 동공산대시켜 시신경 유두부에 이상이 없는지 관찰한 후, 우레탄(증류수로 20% 농도로 용해) 1 g/㎏을 복부 피하에 투여하여 전신 마취를 행하였다. 1∼2 시간 후에 안정된 마취하에서, 두부 피하에 접시형 불관전극(바이오메디컬사이언스 제품, BE-R10)을 장착하고, 양 눈의 위쪽 눈꺼풀 및 아래쪽 눈꺼풀에 봉합실을 통과시켜 상하로 잡아 당겨 눈꺼풀을 열었다. 안구의 6시 부분의 결막을 절개하여 하직근에 봉합실을 통과시켜 아래쪽으로 잡아 당겨 고정시켰다. 안구의 6시 부분의 각막 륜부로부터 약 3 ㎜의 강막을 27G 바늘로 절개하여 거기에서부터 침형 관전극(바이오메디컬사이언스 제품, BE-NSP 450-30)을 유리체내를 통과시켜 시신경 유두부에 찔러 넣었다. 강막의 절개부와 관전극은 아론 알파(등록상표, 코니시 가부시키가이샤 제품)로 고정하였다. 약 1시간 방치한 후, 10% 농도의 수소를 약 5 분간 흡입시켜 레코더에 그려진 클리어런스 곡선의 베이스 라인으로부터 정점까지의 높이를 12 초 간격으로 측정하였다. 그 값을 편대수(semi-log) 그래프에 플롯하여 직선에 가장 가까운 부분에서 직선을 긋고, 그 직선으로부터 반감기(T1/2)를 구하여 케티(Kety)의 이론식에 의해 혈류량을 구하였다[참고문헌 :Journal of Clinical Investigate,27, 476∼483 페이지, 1948년].
혈류량(㎖/분/100 g)=69.3/T1/2
혈류량의 측정은 ET-1의 투여 30 분전, 투여후는 30 분 간격으로 투여 2 시간후까지 행하였다. 혈류량의 초기치는 15 분 간격으로 측정하여 안정한 2 회의 값을 평균하였다.
(3) 약물 투여
ET-1의 투여 60 분전, 30 분전 및 투여 직전 및 투여 60 분후에 한쪽 눈에 피시험 약제를 50 ㎕, 반대쪽 눈에는 생리식염액을 동일하게 점안하였다.
(4) 결과
각 동물의 혈류량의 초기치는 27.7∼70.0 ㎖/분/100 g의 범위이고, 그 평균치는 47.1 ㎖/분/100 g이었다. 대조 눈 및 피험 약제 점안 눈의 상대적 시신경 유두 혈류량(초기치를 100%로 했을 때의 각 시점의 혈류량)을 그래프에 의해 도 1에 도시하였다. 가로축은 ET-1 주입시를 0으로 했을 때의 시간(분)을 나타내고, 세로축은 상대적 시신경 유두 혈류량(%)을 나타낸다. 각 값은 평균치±표준 오차를 나타낸다(예, 수는 6). ●는 실시예 7의 아모스랄롤 점안액(피시험 약제), ○는 생리식염액(대조)를 점안한 경우를 나타낸다. 대조(생리식염액)로부터의 유의차 ＊1:p＜0.05, ＊2:p＜0.01(paired t-test).
대조 눈에 있어서는 ET-1의 유리체내 주입후 30 분에서 120 분까지 초기치에 대하여 유의한 혈류량의 저하를 볼 수 있고, ET-1 주입후 90 분에서는 최대 36.3 %의 감소를 볼 수 있었다. 그러나, 피시험 약제 점안 눈에서는 대조 눈에 있어서와 같은 혈류량의 감소는 전혀 볼 수 없고, ET-1 투여후 30 분에서 120 분까지 유의하게 혈류량의 감소를 억제하였다.
(5) 결론
현재 시점에서, 시험예 1의 안 장해 모델에 대하여 염산아모스랄롤 이외의 약제가 유효했다는 보고는 대부분이 유리체내 주입이지만, 현실적으로는 유리체내 주입은 임상적으로 불가능하다. 이것으로부터, 염산아모스랄롤이 점안 투여로 ET-1에 의한 혈류량 저하를 억제한 것은 임상적으로 의의가 있는 것이다. 따라서, 염산아모스랄롤은 안 순환 장해에 대하여 임상적으로 유용한 약물이다.
이상의 시험예 1의 결과로부터, 염산아모스랄롤은 ET-1을 주입함으로써 유발한 시신경 유두부의 혈류량 저하를 억제하는 작용을 가지기 때문에, 정상 안압 녹내장, 망막 색소 변성증, 황반 변성증, 허혈성 시신경증, 홍채 모양체염, 망막 동맥 폐색증, 망막 정맥 폐색증, 당뇨병성 망막증, 망막 병변에 속발하는 맥락막 질환, 전신 질환이 수반되는 망막 맥락막 질환 등의 안 순환 장해에 기인하는 각종 질환의 예방·치료에 유용하다.
또한, 상기 WO93/24121호 공보에는 염산아모스랄롤의 마우스에게 있어서의 급성 독성(경구 투여 및 정맥내 투여한 경우의 LD50)은 매우 낮은 취지 및, 실시예 5의 본 발명 제제(염산아모스랄롤을 0.5 % 함유하는 점안액) 및 그것과 동일 처방으로 염산아모스랄롤을 0.1 % 함유하는 수성 점안액을 토끼에게 28일간 연속 점안 투여하여도 안 자극 등의 안 국소 독성은 인지되지 않았던 취지가 기재되어 있다. 따라서, 염산아모스랄롤은 임상적으로도 매우 안전한 약제이다.
본 발명의 안 순환 장해 개선제는 특히 점안으로 우수한 안 순환 장해 개선 작용을 가지며, 또한 독성 등의 부작용이 없기 때문에, 정상 안압 녹내장, 망막 색소 변성증, 황반 변성증, 허혈성 시신경증, 홍채 모양체염, 망막 동맥 폐색증, 망막 정맥 폐색증, 당뇨병성 망막증, 망막 질환에 속발하는 맥락막 질환, 전신 질환이 수반되는 망막 맥락막 질환 등의 안 순환 장해에 기인하는 각종 질환의 예방 치료제로서 안전하게 이용할 수 있다.
Claims (13)
- 하기 화학식 1로 표시되는 5-{1-히드록시-2-[2-(2-메톡시페녹시)에틸아미노]에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드 또는 이의 산 부가염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 안 순환 장해 개선제.화학식 1
- 제1항에 있어서, 제형이 점안제의 형태인 것을 특징으로 하는 안 순환 장해 개선제.
- 제1항에 있어서, 제형이 안 연고제의 형태인 것을 특징으로 하는 안 순환 장해 개선제.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 안 순환 장해 개선제가 모양체 동맥계의 순환 장해에 기인하는 질환의 예방·치료제인 것을 특징으로 하는 안 순환 장해 개선제.
- 제4항에 있어서, 모양체 동맥계의 순환 장해에 기인하는 질환이 정상 안압 녹내장, 망막 색소 변성증, 황반 변성증, 허혈성 시신경증 및 홍채 모양체염으로 구성된 군에서 선택되는 질환 중 하나인 것을 특징으로 하는 안 순환 장해 개선제.
- 제2항 내지 제3항에 있어서, 안 순환 장해가 망막 중심 동맥계의 순환 장해에 기인하는 질환인 것을 특징으로 하는 안 순환 장해 개선제.
- 제6항에 있어서, 망막 중심 동맥계의 순환 장해에 기인하는 질환이 망막 동맥 폐색증, 망막 정맥 폐색증, 당뇨병성 망막증, 허혈성 시신경증, 망막 병변에 속발하는 맥락막 질환 및 전신 질환이 수반되는 망막 맥락막 질환으로 구성된 군에서 선택되는 질환중 하나인 것을 특징으로 하는 안 순환 장해 개선제.
- 하기 화학식 1로 표시되는 5-{1-히드록시-2-[2-(2-메톡시페녹시)에틸아미노]에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드 또는 이의 산 부가염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 안 순환 장해의 개선 방법.화학식 1
- 제8항에 있어서, 모양체 동맥계의 순환 장해에 기인하는 질환이 정상 안압 녹내장, 망막 색소 변성증, 황반 변성증, 허혈성 시신경증 및 홍채 모양체염으로 구성된 군에서 선택되는 질환 중 하나인 것을 특징으로 하는 안 순환 장해의 개선 방법.
- 제8항에 있어서, 망막 중심 동맥계의 순환 장해에 기인하는 질환이 망막 동맥 폐색증, 망막 정맥 폐색증, 당뇨병성 망막증, 허혈성 시신경증, 망막 병변에 속발하는 맥락막 질환 및 전신 질환이 수반되는 망막 맥락막 질환으로 구성된 군에서 선택되는 질환 중 하나인 것을 특징으로 하는 안 순환 장해의 개선 방법.
- 안 순환 장해 치료용 약제의 제조를 위한 하기 화학식 1로 표시되는 5-{1-히드록시-2-[2-(2-메톡시페녹시)에틸아미노]에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드 또는 이의 산 부가염의 용도.화학식 1
- 제11항에 있어서, 모양체 동맥계의 순환 장해에 기인하는 질환이 정상 안압 녹내장, 망막 색소 변성증, 황반 변성증, 허혈성 시신경증 및 홍채 모양체염으로 구성된 군에서 선택되는 질환 중 하나인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제11항에 있어서, 망막 중심 동맥계의 순환 장해에 기인하는 질환이 망막 동맥 폐색증, 망막 정맥 폐색증, 당뇨병성 망막증, 허혈성 시신경증, 망막 병변에 속발하는 맥락막 질환 및 전신 질환이 수반되는 망막 맥락막 질환으로 구성된 군에서 선택되는 질환 중 하나인 것을 특징으로 하는 용도.
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