JPH08511024A - 眼内圧を低下させる方法および組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 眼内圧を低下させるために眼に投与するためのキニーネ化合物を眼に許容される担体の中に混入する。このような配合物は緑内障および／または眼内圧の増加に関係する他の疾患のために特に適する。

Description

【発明の詳細な説明】 眼内圧を低下させる方法および組成物 発明の背景 １．発明の分野 本発明は、一般に、眼内圧を低下させる方法および組成物に関し、さらに詳し くは緑内障の処置のためにキニーネおよびキニジン、およびＡＴＰ感受性Ｋ⁺チ ャンネル阻害因子を眼に投与して眼内圧低下させることに関する。 緑内障は、眼内圧、すなわち、眼の前眼房内の圧力、の増加として発現される 眼の疾患である。このような圧力の増加は前眼房からの眼房水の不適切な輸送か ら生じ、悪い圧力の増加を生ずると現在信じられている。未処置のまま放置する 場合、緑内障は究極的には影響を受けた眼における視力の損失に導くであろう。 現在の処置法は、眼の中に小さいレーザー透過孔を形成して過剰の圧力を解放す ること、ならびに眼内圧を低下させるための全身的および局所的薬物を使用する ことを包含する。本発明にとって特に重要であることは、緑内障の処置のために 局所的に適用された薬物が、ピロカルビン、コリン作動性；マレイン酸チモロー ル、β−アドレナリン作動性レセプターの遮断薬；エピネフリン、α−およびβ −アドレナリン作動性レセプターの作用物質；ジピベフリン、エピネフリンのプ ロドラッグ；および臭化デメカリウム、コリンエステラーゼ阻害因子を包含する ことである。これらの薬物は一般に有効であるが、局所的に投与したときでさえ 、それらは有意な悪い副作用を有することがある。眼への局所的投与は、このよ うな望ましくない全身的影響に導く有意な吸収を生ずる。 したがって、緑内障および眼内圧の増加に関係する他の疾患の処置に有用であ る追加の薬物を提供することは、特に局所的に適用するとき、このような薬物が 、現在の薬物に比較して、より少ない副作用を有するか、あるいは副作用を減少 しいる場合、望ましいであろう。このような薬物は安全であり、比較的無毒であ り、そして局所的に、注射により、あるいは眼のインサートにより眼投与するた めに適当な担体または賦形剤の中に混入することができるべきである。これらお よび他の目的は、いっそう詳しく後述するように、本発明の方法および組成物に より満足されるであろう。 発明の要約 患者の眼における眼内圧を低下させる新規な方法および組成物が発見された。 組成物は、眼内圧が増加した眼に投与したとき、眼内圧を低下させるために有効 な量で、非リン酸塩の眼に許容される担体の中に存在する少なくとも１種のキニ ーネ化合物を含んでなることができる。キニーネ化合物は好ましくはキニーネ、 キニジン、およびそれらの治療的に同等の塩類および誘導体であり、そして好ま しくは組成物の中に約０．１〜５ｗ％の濃度で存在する。特定の配合物は、局所 的適用、注射、および眼のインサート中の組み合わせのために適当であるものを 包含する。あるいは、組成物は、眼内圧が増加した眼に投与したとき、眼内圧を 低下させるために有効量で、眼に許容される担体の中に存在する少なくとも１種 のＡＴＰ感受性Ｋ⁺チャンネル阻害化合物を含んでなることができる。ＡＴＰ感 受性Ｋ⁺チャンネル阻害化合物は好ましくはスルホニル尿素化合物であり、より 好ましくはグリベンクラミド、グリピジド、トルブタミド、およびトラザミド、 およびそれらの治療的に同等の塩類および誘導体から成る群より選択され、そし て好ましくは組成物の中に 約０．１〜５ｗ％の濃度で存在する。特定の配合物は、局所的適用、注射、およ び眼のインサート中の組み合わせのために適当であるものを包含する。 本発明による方法は、眼内圧を低下させるために有効な量でこのような化合物 を眼に直接投与することからなる。適当な投与法は、局所的適用、注射および眼 のインサートまたは同等の配合物を使用する時限放出を包含する。 第１の面において、本発明の方法および組成物は緑内障の処置のために特に有 用であり、そして先行の緑内障の処置の方法および組成物の制限の多くを克服す る。 特定の態様の説明 第１の面において、本発明の方法および組成物は、患者、特にヒト患者である が、他の哺乳動物の宿主を包含する患者の眼における緑内障および眼内圧の増加 を発現する他の状態の処置に意図される。緑内障は、眼を損傷することがある眼 内圧レベルの増加により特徴づけられる眼の疾患の１グループを包含する用語で ある。低眼圧の緑内障の場合において、眼内圧の増加はしばしば２０ｍｍ／Ｈｇ を越え、そしてこのような圧力の増加は１８ｍｍ／Ｈｇより低く低下させること が望ましい。眼内圧は処置前に患者が示した眼内圧より低く低下させることが望 ましい。緑内障の疾患は医学の文献によく記載されている。参照、例えば、Ｌｅ ｉｂｏｗｉｔｚら（１９８０）Ｓｕｒｖ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２４（Ｓｕｐｐ ｌ．）：３６６−４００およびＬｅｓｋｅ（１９８３）Ａｍ．Ｊ．Ｅｐｉｄｅｍ ｉｏｌ．１１８：１６６−１９１。眼内圧のレベルの増加を生ずる他の状態は、 白内障の手術、ステロイドの処置、および眼内圧を引き起こすことが知られてい る他の薬物を使用する処置を包含する。 本発明の方法および組成物は、好ましくは眼内圧を前述したように管理可能なレ ベルに低下させるために、このような状態を処置することを意図する。眼内圧は 普通の眼圧測定技術により測定することができる。特に便利な眼内圧測定法は、 Ｍｉｎｃｋｌｅｒら（１９８７）Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．１０４：１６ ８−１７３に記載されているようなトノ−ペン（Ｔｏｎｏ−Ｐｅｎ）の使用であ る。 本発明の方法および組成物は、患者または宿主の眼にキニーネ化合物を直接投 与することに頼る。本発明に有用であるキニーネ化合物は、キニーネ（６’−メ トキシシンコナン−９−オール）、キニジン（β−キニーネ、キニーネの対掌体 の形態）、およびそれらの治療的に同等の塩類および誘導体を包含する。キニー ネおよびキニジンに加えて、特に有用な塩類および誘導体は、硫酸キニーネ、硫 酸キニーネ酸、重硫酸キニーネ、塩酸キニーネ尿素、炭酸キニーネ、エチル炭酸 キニーネ、グルコン酸キニーネ、ヨウ化水素酸キニーネ、臭化水素酸キニーネ、 塩酸キニーネ、硫酸キニジン、グルコン酸キニジン、およびキニーネポリガラク ツロネートを包含する。キニーネおよびキニジンはよく知られている薬物であり 、特許および医学の文献に詳細に記載されており、そしてキニーネおよびキニジ ンの両方の治療的に同等の形態はよく知られている。 第２の面において、本発明の方法および組成物は、ＡＴＰ感受性Ｋ⁺チャンネ ル阻害化合物を患者の宿主の眼に直接投与することに頼る。眼内圧の増加の状態 の処置に有用である適当なＡＴＰ感受性Ｋ⁺チャンネル阻害化合物は、スルホニ ル尿素、例えば、グリベンクラミド、グリピジド、トルブタミド、およびトラザ ミド（これらの化合物の各々はＭｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、第１０版に記載されて おり、適当な源の情報が提供されている）、およびそれらの治療的 に同等の塩類および誘導体を包含する。 治療的に同等の塩類および誘導体は、生物学的活性、すなわち、眼内圧を低下 させる能力を保持し、処置された宿主に対して生物学に許容されることができ、 そして治療的使用に不適当とさせる他の性質もたない、本発明の化合物の塩類お よび誘導体である。治療的に同等の塩類および誘導体の製造は、普通のテキスト 、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅ ｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍａｐｎｙ、ペンシルバニア 州イーストン、第１６版、１９８２、に記載されているように、製剤分野におい てよく知られている。 ＡＴＰ感受性Ｋ⁺チャンネルは、同定されてきているほぼ１５Ｋ⁺チャンネルの １つである。ＡＴＰ感受性Ｋ⁺チャンネルは細胞内のＡＴＰにより調節され、こ うしてそれはＡＴＰの不存在下に自発的に活性でありそして膜の細胞形質側にお けるＡＴＰ濃度を増加させることによって閉じられる。ＡＴＰ感受性Ｋ⁺チャン ネルは眼内Ｃａ⁺²により活性されず、そしてチャンネルのゲーティング（ｇａｔ ｉｎｇ）は膜のポテンシャルに対して独立にである。チャンネルはＫ⁺に対して 選択的であり、そしてそれはスルホニル尿素化合物、例えば、グリベンクラミド 、グリピジド、トルブタミド、およびトラザミドなどにより選択的に阻害される 。他の選択的ＡＴＰ感受性Ｋ⁺チャンネル阻害因子は将来同定され、そして本発 明の方法において有用であることが期待される。ＡＴＰ感受性Ｋ⁺チャンネルは 心臓の細胞、骨格筋および平滑筋、ニューロンおよび膵臓のβ−細胞において同 定されてきている。ＡＴＰ感受性Ｋ⁺チャンネルが多数の細胞の中に見出される 可能性が非常にあり、そして以後の実験の節の中に存在するデータは眼の中のこ のようなチャンネルの存在を示す。こうして、眼をＡＴＰ感受性Ｋ⁺チャンネル の選択的阻 害因子で処置するとき、眼内圧の減少は起こり、そして眼をＫ⁺チャンネルのオ ープナー（ｏｐｅｎｅｒ）で処置するとき、眼内圧の増加は起こる。 本発明の方法によれば、このようなキニーネおよびＡＴＰ感受性Ｋ⁺チャンネ ル阻害化合物を患者の眼への直接投与に適当な組成物の中に混入する。「直接投 与」は、組成物を眼に局所的に適用するか、あるいは注射または点滴注入により 適用することを意味する。このような直接投与は、全身的投与形態、例えば、経 口的または非経口的投与、例えば、筋肉内、皮下、または腹腔内の注射を包含し ない。組成物の直接投与は化合物を眼の中に直接導入し、こうして化合物を前眼 房の中に輸送し、ここで化合物は、最も可能的には、前眼房からの眼房水の輸送 または放出を増強するか、あるいは眼房水の産生を減少することによって、眼内 圧を低下させるために有効であることを意図する。 活性化合物は眼に、特に眼内圧が前もって増加している、すなわち、約２０ｍ ｍ／Ｈｇより上に、通常１８ｍｍ／Ｈｇより上にあるか、あるいは眼の神経に対 する損傷が認められるとき、眼内圧を低下させるために有効な量でかつスケジュ ールで投与されるであろう。このような低下について要求されるキニーネまたは ＡＴＰ感受性Ｋ⁺チャンネル阻害化合物の量は、初期の圧力増加の程度、患者の 状態、投与される特定の化合物の活性などを包含する、ある数の因子に依存し、 例証的量は典型的には約５０μｇ〜５ｍｇ／投与量（すなわち、組成物の単一の 適用）の範囲であり、通常２５０μｇ〜１ｍｇ／投与量である。 このような投与は、便利には、約０．１重量％〜５重量％の範囲の濃度でキニ ーネ化合物を適当な眼に許容される担体の中に存在させた組成物を使用すること によって達成することができる。５重量 ％より上の濃度は潜在的に毒性であり、そして一般に回避すべきである。特定の 配合物はより詳細に後述する。 また、調節放出性の配合物および物体の中に混入することが可能であり、ここ で化合物の合計量は経時的に、例えば、数分または数時間にわたって放出される 。典型的には、キニーネまたはＡＴＰ感受性Ｋ⁺チャンネル阻害化合物の合計の 投与量は非調節放出性配合物について前述した限界内あるであろうが、ある場合 において、特に調節放出性配合物が比較的より長い時間にわたって作用する場合 、より大きいことがある。本発明の組成物とともに使用するために適当な調節放 出性物体は、商業的に販売者、例えば、アルザ・コーポレーション（Ａｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、パロ・アルト（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ）、カリフォル ニア州（Ｏｃｕｓｅｒｔ^Rの商品名で販売されている）およびオクレックス・コ ーポレーション（Ｏｃｕｌｅｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、パロ・アルト（Ｐ ａｌｏ Ａｌｔｏ）、カリフォルニア州から入手可能な固体の眼のインサートを 包含する。 他の調節放出性配合物は、所望の調節放出性特性を有する、水溶性ポリマーお よび多孔質ポリマーを包含する、ポリマーの担体に基づくことができる。特に適 当なポリマーの担体は、種々のセルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、 ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどを包 含する。適当な多孔質ポリマーの担体は、アクリル酸、ポリアクリル酸、エチル アクリレート、メチルメタクリレート、ポリアクリルアミドなどのポリマーおよ びコポリマーとして形成することができる。また、ある種の天然のバイオポリマ ー、例えば、ゼラチン、アルギン酸塩、ペクチン、寒天、澱粉などを使用するこ とができる。広範な種類の調節放出性担体はこの分野において知られており、そ して本発明と ともに使用するために入手可能である。 本発明のキニーネまたはＡＴＰ感受性Ｋ⁺チャンネル阻害化合物を送出すため の局所的組成物は、典型的には、有機および無機の両方の担体を包含する、適当 な眼に許容される担体の中に存在するキニーネ化合物を含んでなる。例証的眼に 許容される担体は、水、緩衝化水溶液、水と不混和性溶媒との等張混合物、例え ば、アルカノール、アリールアルカノール、植物油、ポリアルカレングリコール 、石油に基づくジェリー、エチルセルロース、オレイン酸エチル、カルボキシメ チルセルロース、ポリビニルピロリドン、イソプロピルミリステートなどを包含 する。配合物はリン酸塩類を含有しないこと、およびリン酸塩以外の緩衝剤のみ を使用することが重要である。適当な緩衝剤は、塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリ ウム、酢酸ナトリウム、グルコン酸塩などを包含する。リン酸塩イオンの存在下 にキニーネの溶解度が低いために、リン酸塩緩衝剤は不適当である。 本発明の配合物は、また、眼に許容される補助成分、例えば、乳化剤、防腐剤 、湿潤剤、チキソトロープ剤（例えば、ポリエチレングリコール、抗微生物剤、 キレート剤など）を含有することができる。特に適当な抗微生物剤は、第四アン モニウム化合物、塩化ベンザルコニウム、フェニル水銀塩、チメロサル、メチル パラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、ソル ビタン、モノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレ ンソルビタンモノラウレート、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、モノチオ グリセロールなどを包含する。エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）は適当なキ レート剤である。 次の配合物は本発明の組成物の例証である。これらの配合物は例示のみであり 、そして本発明の範囲を限定すること意図せずそして そのように解釈すべきではない。 処方１ 緑内障を局所的に処置するか、あるいは眼内圧を減少するための、眼によりよ く許容される無菌の溶液を次のようにして調製する： 成分 量 キニーネ １００μｇ〜２０ｍｇ 塩化ナトリウム ８ｍｇ ホウ酸 １ｍｇ 塩化ベンザルコニウム ０．１ｍｇ 塩酸／水酸化ナトリウム ｐＨ７．０ 注射のための水（適量） １ｍｌ 処方２ 緑内障を局所的に処置するか、あるいは眼内圧を減少するための無菌の溶液を 、キニーネの代わりにキニジンを使用する以外、処方１に記載するように調製す る。 処方３ 緑内障を処置するか、あるいは眼内圧を減少するとき使用するための注射用溶 液を次のようにして調製する： 成分 量 キニジン １００μｇ〜２０ｍｇ メチルパラベン １ｍｇ プロピルパラベン １ｍｇ 塩化ナトリウム ５ｍｇ 注射のための水（適量） １ｍｌ 処方４ 緑内障を処置するか、あるいは眼内圧を減少するための注射用溶液を、キニー ネの代わりにキニジンを使用する以外、処方３に記載 するように調製する。 処方５ 緑内障を局所的に処置するか、あるいは眼内圧を減少するための、眼によりよ く許容される無菌の溶液を次のようにして調製する： 成分 量 グリベンクラミド １００μｇ〜２０ｍｇ 塩化ナトリウム ８ｍｇ ホウ酸 １ｍｇ 塩化ベンザルコニウム ０．１ｍｇ 塩酸／水酸化ナトリウム ｐＨ７．０ 注射のための水（適量） １ｍｌ 処方６ 緑内障を処置するか、あるいは眼内圧を減少するとき使用するための注射用溶 液を次のようにして調製する： 成分 量 グリベンクラミド １００μｇ〜２０ｍｇ メチルパラベン １ｍｇ プロピルパラベン １ｍｇ 塩化ナトリウム ５ｍｇ 注射のための水（適量） １ｍｌ 以下の実施例を例示のために提供するが、これらは本発明を限定しない。 実験キニーネ化合物 キニーネおよびキニジンの配合物を、正常のウサギにおける眼内圧を低下させ る能力について試験した。配合物は無菌の蒸留水中の溶液として調製しそして次 のようにして投与した。７０匹のニュー ジーランド白ウサギを４つの群に分割した：２５匹のウサギを賦形剤で処置した ；２０匹をチモロールで処置した；１５匹を賦形剤（８ｍｇのＮａＣｌ、１．０ ｍｇのホウ酸、ｐＨ７．３、水で１ｍｌにした）中に溶解したキニーネで処置し た；および１０匹を前記賦形剤中に溶解したキニジンで処置した。各動物に２つ の投与量、各４０μｌ、で２分の間隔で８０μｌの溶液を投与した。溶液の投与 前（「０」時間）および投与後１および２時間に、トノ−ペン（Ｔｏｎｏ−ｐｅ ｎ）で眼内圧を決定した。結果を表１に記載する。 ＡＴＰ感受性Ｋ⁺チャンネル阻害化合物 ＡＴＰ感受性Ｋ⁺チャンネルの阻害因子の配合物（表２）を、正常のウサギに おける眼内圧を減少するそれらの能力について試験した。ジアゾキシド、Ｋ⁺チ ャンネルのオープナー（ｏｐｅｎｅｒ） を、正常のウサギにおいて眼内圧を増加するその能力について試験した。配合物 はＮａＣｌ／ホウ酸塩の緩衝液（０．８ｍｇのＮａＣｌ、１．０ｍｇのホウ酸、 ｐＨ７．２、水で１ｍｌにした）中で調製しそして次のようにして試験した。７ ０匹のニュージーランド白ウサギを７つの群に分割した：２５匹のウサギを賦形 剤で処置した；２０匹をチモラールで処置した；１０匹をグリベンクラミドで処 置した；５匹をトラザミドで処置した；１０匹をトルブタミドで処置した；５匹 をクロルプロパミドで処置した；および５匹をジアゾキシドで処置した。各動物 に２つの投与量、各４０μｌ、で２分の間隔で８０μｌの溶液を投与した。溶液 の投与前（「０」時間）および投与後１および２時間に、トノ−ペン（Ｔｏｎｏ −Ｐｅｎ）で眼内圧を決定した。結果を表２に記載する。 表２に示す結果が透明に示すように、ＡＴＰ感受性Ｋ⁺チャンネルの阻害因子 は眼内圧を低下させる。ＡＴＰ感受性Ｋ⁺チャンネルの選択的阻害因子である、 ４種類のスルホニル尿素のうちで、トル ブタミドおよびトラザミドはグリベンクラミドおよびクロルプロパミドよりも有 効であるように思われる。しかしながら、これらの化合物は水溶液の中に不溶性 であるので、眼内圧を低下させるときのこれらの化合物の活性は、それらが可溶 性である賦形剤中で投与するとき、非常に異なることがある。ＡＴＰ感受性Ｋ⁺ チャンネルの選択的阻害因子であるスルホニル尿素は眼内圧を低下させるので、 そしてＫ⁺チャンネルのオープナーであるジアゾキシドは眼内圧を増加するので 、眼内圧は少なくとも一部分細胞内／細胞外のカリウムの比であるように思われ る。 上の本発明を多少詳細に例示および実施例により、理解を明瞭とするために記 載したが、明らかなように、ある種の変化および変更を添付した請求の範囲の範 囲内で実施することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．眼内圧が増加し緑内障たまたは低眼圧の緑内障を有する眼に投与したとき 、眼内圧を低下させるために有効量で、キニーネ化合物およびＡＴＰ感受性Ｋ⁺ チャンネル阻害化合物の許容される担体から成る群より選択される活性化合物を 含んでなる、眼内圧を低下させるために眼の前眼房に投与するための製剤組成物 。 ２．活性化合物が担体の中に０．１〜５重量％の濃度で存在する、請求の範囲 １の製剤組成物。 ３．５０μｇ〜５ｍｇの活性化合物を有する単一投与形態の、請求の範囲１の 製剤組成物。 ４．活性化合物がキニーネまたはキニジンである、請求の範囲１の製剤組成物 。 ５．活性化合物がグリベンクラミド、グリピジド、トルブタミド、およびトラ ザミド、クロルプロパミドまたは他のスルホニル尿素、およびそれらの治療的に 同等の塩類および誘導体から成る群より選択されるＡＴＰ感受性Ｋ^-チャンネル 阻害化合物である、請求の範囲１の製剤組成物。 ６．担体が眼に局所的に適用するために適当である、請求の範囲１の製剤組成 物。 ７．担体を眼の前眼房の中に注入するために適当である、請求の範囲１の製剤 組成物。 ８．キニーネ化合物が眼のインサートの中に存在する、請求の範囲１の製剤組 成物。 ９．患者の眼の眼内圧を低下させるために有効量で、非リン酸塩の眼に許容さ れる担体の中に存在するキニーネ化合物またはＡＴＰ感受性Ｋ⁺チャンネル阻害 化合物を眼に投与することからなる、患 者の眼内圧を低下させる方法。 １０．キニーネ化合物を眼に局所的に適用することによって投与する、請求の 範囲９の方法。 １１．キニーネ化合物を前眼房の中に注入することによって投与する、請求の 範囲９の方法。 １２．キニーネ化合物を眼のインサートを使用して投与する、請求の範囲９の 方法。 １３．担体を眼に局所的に適用するために適当である、請求の範囲１０の製剤 組成物。 １４．担体が眼の前眼房の中への注入するために適当である、請求の範囲１０ の製剤組成物。 １５．キニーネ化合物が眼のインサートの中に存在する、請求の範囲１０の製 剤組成物。