JPH0468288B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
霊長類の眼内圧はトノメータによつて測定され
る。健康な成体霊長類の場合正常な眼内圧は14乃
至24mmHgであろう〔De Rousseau，C.J.及び
Bito，L.Z.，EXP.EYE RES.32：407−417
（1981）；Kornblueth，W.，et al.，ARCH.
OPHTHALMOL.72：489−490（1964年）参照〕。
特定検体に対する眼内圧測定で平均値を約４乃至
７mmHg上回ることは眼圧亢進（ocular
hypertension）の兆候であろう。 霊長類を含めて種々の哺乳動物を襲う眼疾患た
る緑内障の特徴は眼内圧が増大する（眼圧亢進）
という特徴を示す。ヒトの場合、このような眼圧
亢進は毛様体上皮による前眼房及び後眼房への房
水分秘の割合と、主にシユレンム管を介して行な
われる前眼房及び後眼房からの房水の流出即ち排
出の割合との間の不均衡によつて生じる。一般に
は房水排出障害がこの不均衡の主たる要因とされ
ている。 慢性緑内障の典型的症状は視界の緩慢且つ漸進
的挾搾にあり、これを放置しておくとやがては失
明してしまう。通常の初期治療では縮瞳薬、特に
ピロカルピン及びカルバコールが局所適用され
る。縮瞳薬で効果が得られない場合は炭酸脱水酵
素抑制薬を全身投与してもよい。これらの治療方
法でも効を奏しないならば手術せざるを得ないで
あろう。 幾つかの理由によりヒトの緑内障の場合縮瞳薬
を用いる治療には問題がある。第１に縮瞳薬は患
者の夜間視力を破壊し又は毛様筋の痙縮を引き起
こす。第２に長期間縮瞳薬を服用するとこの縮瞳
薬に対する耐性（過耐性）が増大するため、投与
量を漸増させなければならない。第３に縮瞳薬は
不快感又は好ましくない副作用を伴うことがあ
る。炭酸脱水酵素抑制薬の長期間服用も思わしく
ないことが判明した。この場合は全身性の副作用
を誘発するか又は白内障に進行し得る。 エイコサノイド及びその誘導体の中には生物学
的に有用な種々の化合物がある。例えば環式脂肪
酸含有エイコサノイド類に属するプロスタグラン
ジン（PGs）は種々の生物学的活性をもつものと
して知られている。最初羊の精嚢とヒト精液とか
ら脂質溶解性抽出物として単離されたプロスタグ
ランジンは、今日では殆んどの哺乳動物の組織内
に存在することが知見されている。但し後者の場
合濃度はより低い。 プロスタグランジンの作用としては、平滑筋の
刺激、小動脈の拡大、気管支拡大、血圧降下、胃
液分泌の抑制、脂肪分解及び血小板凝集の抑制、
陣痛誘発、流産誘発及び月経誘発が挙げられる。 哺乳動物の眼にPGsを眼房内（intracameral）
及び硝子体内（intravitreal）に注射して調べた
結果、PGs特にPGE2を投与すると眼内圧が上昇
することが既に認められていた。従つて、この分
野における研究の大部分が緑内障の治療における
プロスタグランジン自体よりむしろプロスタグラ
ンジン拮抗剤の使用に集中していた。 その後、ウサギの眼の一方にカニユーレを挿入
し他方には挿入しないでPGsの体外投与の効果を
調べた結果、約25乃至200μｇのPGE2又はPGF2〓
を夫々の眼の硝子体内に局所適用すると短時間の
緊張亢進が生じ、次いで緊張が低下することが判
明した〔Camras，C.B.，Bito，L.Z.及び
Eakins，K.E.，INVEST.OPHTALMOL.VIS.
SCI.，16：1125−1134（1977）参照〕。しかし乍ら
5μｇ程度の少量のPGF2〓をウサギの眼に局所適用
すると、初期眼内圧亢進が殆んど起らずに長期に
亘る緊張低下が認められた。〔典拠、同上〕。別の
研究によればウサギが眼房内に即ち局所的に適用
されたPGsに対し耐性又は過耐性を示すことも判
明した。〕Eakins，K.E.EXP.EYE RES.，10：
87（1970）；Beitch，B.R.及びEakins，K.E.，
BRIT.J.PHARM.，37：158（1969）；Bito，L.Z.
et al.，ARVO，22（No.３）：39（1982年）〕。 更に、種の違いによる眼球の刺激性且つ炎症性
反応を調べた結果、主として感覚インプツトとし
ての視覚（vision for sensory input）に依存す
る霊長類及び鳥頼の如き背椎動物はウサギより複
雑な眼の構造を有しており、より高度な眼球防御
機構を備えていることが判明した。従つて霊長類
及び鳥類の眼は化学的刺激剤の局所適用に対しウ
サギとは異なる反応を示す。この現象は恐らくウ
サギの毛様体突起が他の種のそれとは形態学的に
異なるという事実に起因しているのであろう。ウ
サギには、例えば神経細胞の刺激又は穿刺による
破損現象（breakdown）と血液−房水関門の劣
化とのみに感応し得る虹彩毛様体突起が豊富にあ
る。この破損に敏感な性質は、眼球が著しく露出
しているウサギにとつて重要な保護機能をもつも
のと思われる。刺激に対する眼の反応が極めて敏
感であることから、ウサギは眼の炎症における
PGsの役割を研究する上で広く使用されてきた。
これに対して、霊長類は穿刺に対しウサギとは性
質的に異なる反応を示す。即ち毛様体突起の破損
よりシユレンム管を介した蛋白の侵入
（proteinentry）の方に感応する〔Raviola，
EXP.EYE RES.25（Supp.）：27（1977）〕。そのた
めウサギの眼を霊長類のモデルとして使用するこ
とは眼炎症研究分野以外では疑わしくなつた
〔Bito.L.Z.及びKlein，E.M.，EXP.EYE RES.
33：403−412（1982）；Klein，E.M.及びBito，L.
Z.，PROC.INT.SOC.EYE RES.１：65；Klein，
E.M.及びBito，L.Z.，INVEST.
OPHTHALMOL.VIS.SCI.20（Supp.）：33
（1981）〕。 本発明の霊長類の緑内障と眼圧亢進との治療法
はこれらの疾患に懼つた眼に有効量のエイコサノ
イドを局所適用することから成る。この適用を繰
返すと、好ましくは毎日繰返し適用すると、過耐
性を伴うことなく長期の眼内圧降下が達成され
る。本発明の目的達成に使用され得るエイコサノ
イドには、プロスタグランジンとその誘導体、例
えばPGE2，PGF2〓とこれらの誘導体、が包含さ
れる。PGF2〓のC1乃至C5アルキルエステル、特に
PGF2〓−メチル−エステルが好ましい。 本発明の製剤は有効量のエイコサノイドと眼科
的に許容し得るキヤリヤとを含んでいる。適切な
キヤリヤとしては、無菌食塩溶液、落花生油及び
鉱油が挙げられる。 霊長類の場合眼圧亢進と緑内障とは有効量のエ
イコサノイドの局所適用により進行を抑制するこ
とができる。エイコサノイドを定期的に適用すれ
ば、上昇した眼内圧が正常値レベルまで降下し、
投与期間中過耐性を伴うことなくこのレベルに維
持される。治療は毎日行なうことが好ましい。 エイコサノイド類の中でもプラスタグランジン
（PGs）はとりわけ有効であることが判明した。
特にPGE2とPGF2〓とこれらの誘導体とは長期に
亘り効力を発揮し続けた。PGE2及びPGF2〓もし
くはそれらの誘導体を片眼に付き約0.01μｇ乃至
約1000μｇの範囲内で毎日適用すると有効である
ことが判明した。猿の場合好ましい用量は0.1乃
至500μｇ、ヒトの場合は0.1乃至1000μｇと思われ
る。 脂質溶解性のPGE2誘導体とPGF2〓誘導体とは
眼圧亢進の治療上特に好ましい化合物である。そ
の脂質溶解性によつて、霊長類の眼の保護層によ
り容易に浸透し且つ使用量も非脂質溶解性のPGS
より少量でよいことが確認されたからである。特
にPGF2〓のC1乃至C5アルキルエステル、例えば
PGF2〓メチルエステル、PGF2〓エチルエステル、
PGF2〓イソプロピルエステル、及びPGF2〓イソブ
チルエステルなどが適切な脂質溶解性PGF2〓誘導
体として挙げられよう。このような脂質溶解性化
合物は少量、例えば約0.01乃至100μｇ／眼でも効
果を顕わす。ヒトの場合の好ましい用量は約0.1
乃至100μｇ、特に1μｇ乃至50μｇである。 PGF2〓及びPGE2又はその誘導体の生理学的に
許容し得る塩も使用可能であり、特にPGF2〓トロ
メタミンは眼圧亢進の治療に適している。好まし
い塩として他に炭酸ナトリウム中のPGF2〓が挙げ
られる。 本発明の組成物は一般的には有効量のエイコサ
ノイド又はエイコサノイド誘導体と眼科的に許容
し得るキヤリヤとを含んでいる。眼科的に許容し
得る適当なキヤリヤとしては、無菌食塩液、無水
落花生油又は鉱油が挙げられる。前述の如きプロ
スタグランジン及びその誘導体を使用する場合、
霊長類の眼への局所適用量は比較的少ない。従つ
て本発明の組成物は通常PGs（又はPG誘導体を使
用する場合はPGの等価物の約0.01％乃至2.0％溶
液として使用される。PGF2〓、PGF2〓トロメタミ
ン、PGF2〓のナトリウム塩を含んでいる本発明の
組成物は無菌食塩水中で使用し得る。PGF2〓の疎
水性エステル（メチルエステル、エチルエステ
ル、等々）は無菌の無水落花生油中で使用され得
る。 実験例 １ 体重0.8乃至1.0Kgの５匹の健常フクロウザル
（Aotus trivirgatus）即ち３匹のオスザル及び
２匹のメスザルと片眼が隅角陥凹緑内障に懼つた
１匹のメスザルとを用い、麻酔をかけなくてもつ
かまえておとなしく眼圧測定を行なうことができ
るようにこれらのサルを条件付けした。一年間に
亘り少くとも月一回に相当する任意の間隔毎に両
眼の眼内圧（IOP）を測定した。圧力変換器と記
録計とに取付けられた浮動尖端付空気圧トノメー
タプローブでIOP測定を行なう前に、１滴の0.5
％塩酸プロパラカイン（アルカイン Alcaine：
Alcon Corp.，フオートワース、テキサス）を点
眼した。被検動物を検査技師のひざに仰臥させ数
秒間のIOP測定を１匹について２又は３回ずつ行
なつた。IOP追跡図の最も定常的な部分を読取つ
て平均値を算出した。瞳孔計を用い常室内光中で
瞳孔直径を測定した。スリツトランプ検査を用い
前眼房のフレアと細胞侵入とを測定した。 PGF2〓のトロメタミン塩を生理的食塩水に溶解
し、PGF2〓濃度が20，40，80又は200mg／mlの溶
液を夫々調製した。各実験では、前記の溶液の１
種類を各サルの片眼に5μずつ適用した。３乃
至５分後２乃至４mlの食塩水で眼を洗浄した。コ
ントロール眼として対側眼には等容（5μ）の
食塩水を同様に適用し、続いて洗浄した。PGF2〓
適用後の種々の時間後にIOP及び瞳孔直径の測定
と前眼房の房水フレア及び細胞分のスリツトラン
プ検査とを行なつた。 結 果 健常フクロウザル 片眼に0.2mgのPGF2〓を点眼した５匹の健常フ
クロウザル（２匹には左眼、３匹には右眼に点
眼）に於いては、処置眼のIOPの基底値又は同時
に測定した対側眼のIOPの測定値に比較して、
IOPに対するPGF2〓の有意な効果は見られなかつ
た。しかし乍ら最初の実験から４乃至14日後にこ
れらの動物の左眼に１mgのPGF2〓を点眼すると対
側眼に比較して処置後の低張（hypotony）が持
続した。５匹のうち３匹に於いては低張以前即ち
処置の15分後にIOPが２乃至３mmHg上昇した。
この値は対側眼に比較して上昇が有意であるか否
かを判断する境界の値である。これらのサルの対
側眼（右眼）に６日後に同用量のPGF2〓を適用し
たとき又は最初に処置した眼に18日後に適用した
ときにも低張の持続が観察された。処置眼での眼
圧降下の程度は1.0mgのPGF2〓適用後とほぼ同じ
であつたが、後からのPG適用により対側眼の明
らかな降圧効果が生じるため処置眼と対側眼との
IOPの有意差は減少した。これらの同じ動物に対
し食塩水での両眼処置又は低用量（0.2mg）の
PGF2〓による片眼処理後24時間に亘る眼圧測定を
実施しても、IOPの有意な降下は見られなかつ
た。従つて、未処置対側眼に対するIOP効果は日
周変化に因るものではない。 1.0mgのPGF2〓の点眼の1.5時間後、コントロー
ル対側眼に比較して平均2.0±3.0mmの縮瞳が生じ
た。以後18時間に亘つて次第に正常瞳孔径（4.8
±0.2mm）に戻つた。1.0mgのPGF2〓の点眼後２乃
至12時間では、５眼のうちの４眼に軽度の房水フ
レアが存在していた。48時間後に、５つの処置眼
のうち３眼で数個の細胞が観察されたが、コント
ロール眼では観察されなかつた。IOPの降下と前
眼房でのフレア及び細胞の存在との間に明白な相
関関係は存在しなかつた。即ち、眼圧降下は顕著
な炎症性反応に結び付かない。 緑内障フクロウザル 入手した１匹のメスジルの眼は顕著な瞳孔左右
不同を示し右眼の瞳孔が常に左眼より２mm大きか
つた。隅角鏡検査によれば右眼の隅角陥凹が観察
された。１年間に亘る46回のIOP測定値の平均
は、右眼では47.2±0.7及び左眼では24.5±0.6mm
Hgであつた。PGF2〓の効果に関するこのテスト
の11カ月前に１％のピロカルビンを点眼しておく
と、左眼のIOPは４mmHg下降したが右眼のIOP
は16mmHg上昇した。オキソトレモリン（0.05％）
を使用した場合にも右眼のIOPが上昇した。 このフクロウザルの右眼に1.0mgのPGF2〓を適
用後20分以内で、IOPは平均予処置値50mmHgか
ら32mmHgに降下し、以後12時間はより緩やかに
降下し最終的にコントロール眼と同様の値即ち14
mmHgという値まで下降した。その後、両眼の
IOPは約３日間同じ値を維持し、次に右眼が次第
に元に戻り50mmHgという予処置IOPレベルに到
達した。この正常圧期間には、右眼の角膜混濁が
顕著に払拭されたが、IOPが40乃至50mmHgの範
囲の基底値に戻ると混濁が再出現した。しかし乍
らその後数週間は右眼のIOPはPGF2〓適用以前よ
りもはるかに不安定な状態を示した。 実験例 ２ オス及びメスの14匹のネコ（2.5乃至3.5Kg）と
２匹のメスアカゲザル（Mucaca mulatta：３、
８及び4.0Kg）とに対し、５乃至10mg／Kgのケタ
ミン（Ketaset：Bristol−Ayers Co.，シラキユ
ーズ、ニユーヨーク）で軽度の鎮静作用を与え
た。前記の如きケタミンの用量ではアカゲザルの
IOPを有意に変化させずに鎮静作用を与えること
が判明していた。実験中はアカゲザルをサル用椅
子に落着かせた。 各々の眼に一滴の0.5％塩酸プロパラカイン
（Alcaine：Alcon Corp.，フオートワース、テキ
サス）を点眼し、アカゲザルを含む数種の動物の
眼に対する基準目盛の付いたニユーモントノグラ
フ（Pneumontonograph）（Alcon Corp）によ
つてIOPを測定した。新しい動物に対しては実験
に使用する前日に数回の測定を行なつてトノメー
タに慣れさせた。各実験の0.5乃至１時間前にい
くつかの基底測定値群を得、最も定常的な測定値
群の平均値を算出した。眼圧計（pupel gauge）
を使用し、常圧室内光で瞳孔直径を測定した。ネ
コでは鼻側頭（短い方）の直径を常に測定した。
いくつかの実験では、赤外照明と赤外像変換器と
を使用して完全闇でのネコの瞳孔直径を再測定し
た。スリツトランプ検査によつて前眼房のフレア
と細胞侵入とを測定した。 等モル量のNa2CO3を添加して可溶性ナトリウ
ム塩に変換したプロスタグランジンE2（PGE2）
又はプロスタグランジンF2〓のトロメタミン塩
（PGF2〓：The Upjohn Cc.，カラマズー、ミシ
ガン）を種々の濃度で含む食塩水溶液の50μの
部分サンプルを各ネコ又はサルの片眼に点眼し
た。対側眼には等容の生理的食塩水を点眼した。
一群の実験では、PG溶液点眼の24時間、16時間
及び２時間前に夫々２匹のネコに10mg／Kgのイン
ドメタシン（Sigma Chemical Co.，セントルイ
ス、ミズーリー）を腹腔内注射して予処置し、他
の２匹には予処置しなかつた。薬剤は全て投与直
前に調製した。別の実験群では、PG溶液投与の
20分前に４匹のネコの両眼を125μの0.5％アト
ロピン（Isopto atropine、Alcon Corp.）で処
置した。全ての場合に、PG投与後72時間までの
種々の経過時間に於いてIOP及び瞳孔直径の測定
と前眼房のフレア及び細胞侵入とを観察するスリ
ツトランプ検査とを行なつた。 アカゲザルは入手し難いので、２匹のアカゲザ
ルの各眼に対しPGの種々の用量を任意の順序で
テストした。同じ眼に対する２種類のPG含有溶
液の適用の間に少くとも７日間の間隔を置いた。
ネコが再使用される程度ははるかに少なかつた。
殆んどのネコに対しては１つの眼に１種類の溶液
しかテストしなかつた。従つて各テストの間の間
隔は少くとも１週間でよかつた。いくつかの場
合、観察し得る反応が生じないか又は低用量の
PGに対して軽度の反応しか生じない眼は再度テ
ストに使用されたが、この場合には最初のPG溶
液による処置以後２週間以上の間隔を開けた。 ネコの結果 1000μｇまでのPGE2の点眼によりネコの眼で
IOPの有意な降下が生じた。対側眼のIOPに比較
してIOPの最大降下はPG投与の１乃至８時間後
に生じた。500μｇのPGE2を投与した眼に於いて
最も大きく最も持続した降圧反応が生じた。眼圧
測定を余り頻繁に行なわなかつた眼に於いて、
IOPは基底値を６mmHg下回る値に48時間維持さ
れていた。この降圧以前に初期高圧期は存在しな
かつた。対照的に1000μｇのPGE2を点眼すると
0.25乃至２時間後に顕著な初期眼圧亢進が生じ６
時間後にコントロール対側眼のIOPを11.7mmHg
下回る最大降下に達した。同用量のPGF2〓を点眼
してもIOPの反応の大きさ及び持続時間はPGE2
により生じた結果と同様であつた。 1.0μｇのPGF2〓を点眼すると、しきい値縮瞳反
応を生じ１時間で瞳孔直径は平均1.5mm縮小した。
即ち11mmが9.5mmに縮小した。5μｇのPGF2〓を点
眼すると、最大値の約1/2の縮瞳反応が生じ瞳孔
直径は２時間で５mm以上縮小した。PGF2〓の用量
100μｇの場合２時間以内で明らかに最大縮瞳反
応に達した（瞳孔直径9.5mm縮小）。この最大縮瞳
反応の程度又は持続時間は10倍用量（1000μｇ）
のPGF2〓で処置した場合にも変わりはなかつた。
瞳孔の光反射を遮断すべく十分な量たる0.5％の
アトロピンをネコに点眼して予処置しても、点眼
されたPGF2〓の縮瞳効力は変化しなかつた。同様
の用量のPGE2を投与すると縮瞳反応ははるかに
穏やかであつた。しきい値縮瞳反応を生じる
PGE2の用量は100μｇであり、100倍の容量を使
用しても瞳孔直径は最大値に近い縮小を生じるの
みであり（10mmから2.5mm）、その後急激な散瞳が
生じた。 １つの実験に於いては、PGE2を点眼する前に
４匹のうちの２匹のネコをインドメタシン（10
mg／腹腔内）で予処置した。インドメタシン予処
置ネコとコントロールネコとの間で縮瞳反応及び
IOP反応の差は見られなかつた。このことは
PGE2によるIOP降下作用がPGSの合成及び／又
は内因性前駆物質からの近縁のシクロ−オキシゲ
ナーゼ産生物の合成の刺激に起因するものでない
ことを示す。数グループのネコに於いて最大孔縮
小が生じた時の瞳孔直径を常室内光及び完全闇
（赤外像変換器により）の双方に於いて測定した。
両眼の瞳孔は完全闇中では室内光に比較して軽度
に（１乃至３mmだけ）拡大したが、PG処置眼と
コントロール対側眼との瞳孔直径の差には殆んど
影響が無かつた。 これらのネコのいずれかに於いて1000μｇまで
のPGF2〓の点眼後の任意の時点で慎重なスリツト
ランプ検査によりフレアを観察したが、フレアは
見られなかつた。100又は500μｇのPGE2の点眼
の２乃至18時間後に殆んどのネコの前眼房にある
程度のフレアが見られたが、10μｇのPGE2の投
与後には見られなかつた。 アカゲザルの結果 アカゲザルの眼に100，500又は1000μｇの
PGF2〓を点眼すると２時間以内にIOPの有意な降
下が生じた。より少ない用量即ち10μｇを適用し
た場合同様の効果は生じなかつた。100又は500μ
ｇのPGF2〓の適用後にIOPの有意な初期上昇は見
られなかつたが、1000μｇのPGF2〓を適用すると
短時間に（＜30分）IOPの８mmHgの初期増加が
生じその後基底値を５mmHg下回るまでIOPの降
下がより長時間持続した。100μｇのPGE2又は
PGF2〓の適用の場合極めて似通つたIOP効果が生
じ、最大降下は夫々５及び６mmHgであつた。し
かし乍らPGE2で処置した眼ではPGF2〓を投与し
た眼よりもIOPが基底値に戻るのが遅かつた。
PGE2及びPGF2〓のいずれの場合にも３乃至10時
間はある程度のIOP降下が維持された。 この実験で使用したいかなるPGF2〓の用量を点
眼した後にも、アカゲザルの眼の縮瞳は観察され
なかつた。しかし乍ら100μｇのPGE2は軽度なが
ら有意の瞳孔直径縮小（３mm）を暫時生じ、その
後、PG投与の２時間後までにほぼ基底値まで散
瞳した。100μｇのPGF2又は1000μｇまでのPGF2〓
の点眼後任意の時点で慎重なスリツトランプ検査
を行なつても、アカゲザルの前眼房のフレア又は
細胞侵入は全く検出されなかつた。 表１及び表２は実験例２で得られた結果を要約
したものである。 【表】 【表】 【表】 匹のサルを示す。
実施例 ３ 雑種で雌又は雄の14匹のネコ（2.5乃至3.5Kg）
を麻酔をかけなくてもつかまえておとなしく眼圧
測定を行うことができるように、４乃至７日間毎
日条件付けした。0.5％の塩酸プロパラカイン
（Alcaine，Alcon Corp.，フオートワース、テキ
サス）を１滴片眼に点眼し、浮動先端付空気圧ト
ノメータ（空気トノグラフ：Alcon Corp.）を用
いてIOPを測定した。通常の室内光中及び／或い
は薄暗光中でミリメートル定規を用いて瞳孔直径
（鼻と側頭間）を測定した。全眼をスリツトラン
プで検査し、眼炎症の徴候を示さなかつた動物だ
けをこの実験の対象とした。 100或いは500μｇのプロスタグランジンE2
（PGE2）或いはF2（PGF2〓）を含有する食塩水溶
液又は0.2mg／mlNa2CO3の食塩水溶液50μを通
常24時間間隔で、しかし場合により12時間、48時
間、或いは72時間間隔で各動物の片眼に点眼し
た。同量の賦形剤溶液を対側眼に適用した。前の
実験（実験２）に基き、７ケ月間の各治療段階で
点眼されたPGE2用量を片眼につき100μｇとし、
例外として治療100日目ではこれらの動物の眼に
500μｇが点眼された。しかしこの高用量のPGE2
を点眼した結果、全ての治療眼の前眼房に明白な
フレアが発生したため、再適用されなかつた。別
に６匹のネコにはより短い期間片眼につき100或
いは500μｇのPGF2〓を片眼に点眼された。 大抵の場合毎日午前９時頃（朝のPG処置直前
に）、及び殆んど毎日、朝の処置以降１，３，４
及び６時間後、IOPと瞳孔直径を測定した。毎日
２回処理する場合、２回目の処置を午後９時と10
時の間におこなつた。これらの動物の実験眼から
対照眼へ局所適用されたPGSが転移する機会を最
小限にするため、各IOP測定の間に食塩水溶液で
トノメータプローブを洗つた。スリツトランプ検
査をPG適用後４乃至５時間後におこない、前眼
房フレアと細胞浸入とを調べた。 ５乃至７才の雌の２匹のアカゲザルでも同様な
実験をおこなつた。これらの動物は過去３年以上
にわたり眼薬の研究で実験動物として間欠的に使
用されており、最近ではこの種類の動物でのIOP
低下に必要なPGF2〓の１回分適用量を決定するの
に用いた（実験２）が、本実験前３ケ月間は全く
使用していない。両方の動物を本実験を通じ椅子
に落着かせた。一方の動物は、各IOP測定前に、
局所麻酔（Alcaine）を施した他塩酸ケタミン
（Ketaset：Bristol Labs.，シラキユースNY：20
〜30mg／Kg）を筋肉内注射して軽く鎮静させなけ
ればならなかつた。他方の動物は局所麻酔だけで
眼圧を測定し得るほど十分協力的であつた。各動
物の片眼に100μｇのPGF2〓を含有する溶液50μ
を６日間１日２回（午前９時と10時の間、及び午
後４時半と10時の間）点眼した。実験開始７日目
から12日間で用量を各処置につき片眼当り500μ
ｇにまで増量させ、例外としては９日目に朝の処
置だけを施し、10日目には動物に何の処置も施さ
なかつた。開始25日目に各PGF2〓用量を５日間片
眼につき1000μｇにまで増量させた。通常IOPを
朝の処置直前及び朝の処置後２，４及び６時間後
に測定した。 各処置直前に等モル量のNa2CO3の食塩水溶液
を添加して、PGE2の遊離酸をより水溶性のナト
リウム塩に転換させた。より水溶性で安定性の高
いPGF2〓のトロメタミン塩を定期的に食塩水中で
調製し、数日間冷凍した。 眼内圧の結果 処置前４乃至７日間１日３回基底眼圧を測定し
たところ、ネコの左眼と右眼のIOP間の差はほと
んどなかつた。ネコの眼へ100μｇのPGE2（0.2％
溶液）を片側点眼後１時間以内では、処置眼の
IOPは基底値よりもかなり（＜0.01；対のｔ−テ
スト）低かつた。処置前のIOPレベルへの戻りが
６時間まで多少観察されたが、ネコのPGE2処置
眼のIOPは、最初のPGE2適用の24時間後でもこ
れらの眼の処置前の基底IOPよりも、或いは同時
に測定した対側の食塩水処置眼のIOPよりもかな
り低いままであつた（ｐ＜0.2）。次いで、24時間
後のIOP測定直後に同一眼に100μｇのPGE2を点
眼すると、IOPがより緩やかに減少した。しかし
２回目の処置後夫々３及び24時間後の降圧作用
は、最切のPGE2点眼後に比してより顕著でより
持続性を有していた。 ４回目の処置24時間後に午前９時のIOP値の最
低が測定され、毎日PG点眼しても点眼後最初の
２時間以内にかなりのIOP低下が観察されたが、
この処置のその後３日間は大体この低いレベルに
維持された。最初のPG点眼後７日目と10日目の
間及び105日目と123日目の間にこれらのネコの眼
を１日に２回同一用量（片眼につき100μｇ）の
PGE2で処置すると、連日処置中にIOPのより大
きな低下が通常見られた。１日に２回の処置でも
PG点眼間のIOP変動は最小であつた。 対側対照眼のIOPは多少の変動を示し、これら
の変動は大抵処置眼に見られたIOP低下よりもは
るかに程度が小さく、持続時間も少なかつた。し
かしこれらの変動の１部は処置眼でのPG誘発に
よるIOP低下に比較すると多少遅れているが、こ
の減少に一時的に関連しているように思われた。 これらのネコの眼のPGE2処置を10日目と13日
目の間、14日目と16日目の間、及び115日目と118
日目の間で72時間中断すると、実験眼の午前９時
でのIOPにはかなりの上昇が見られた。20日目に
開始してこれらのネコに10日間にわたり隔日毎に
１回のPGE2処置を施すと、処置眼のIOPは数日
間最初のPG点眼前に測定されたレベル以下に、
及び大抵の場合同時測定した対側眼のIOPよりも
かなり下に維持された。１日１回の処置を30日目
と99日目との間で、118日目から７ケ月間の治療
期間の最後まで再開すると、実験眼のIOPは対照
眼のIOP以下に維持された。処置100日目に、片
眼につき500μｇのPGE2を一回適用すると、実験
眼のIOPが更に低下した。しかし適用量のPGE2
を投与すると、これらの眼の前眼房にかなり大き
なフレアが発生したため、再適用されなかつた。 別の６匹のネコの右眼に100μｇのPGF2〓を局所
適用すると、質的に同様な結果が得られた。最初
のPGF2〓適用の４時間後に、処置した眼のIOPは
23±1.6の基底値から17±1.1mmHgにまでかなり大
きく（ｐ＜・〜0.5）低下し、７日間の処置期間中
低下したままであつた。これらの動物の対側眼の
IOPはかなり大きな変動を示した。実際、最初の
PGF2〓の処置の24時間後側眼のIOPは処置眼とほ
とんど同程度に低下した。100μｇのPGF2〓での最
後の処置の12日後に、高用量（500μｇ／眼）の
PGF2〓で同一眼の連日処置を開始すると、IOPの
より大きな低下が見られ、この低下はこの処置期
間中続いた。 アカゲザルの眼に100μｇのPGF2〓を局所適用す
ると実験眼のIOPが低下した。最初PGF2〓を100μ
ｇ局所適用後６時間以内に観察されたIOP低下の
最大値は、第３日、第５日、第９日、或いは第11
日目に１日に２回同一用量を適用した後測定され
た場合に比して極くわずかに大きかつた。最初の
PGF2〓500μｇ適用後６時間以内に得られたIOPの
最低値は、100μｇのPGF2〓の最初の適用後得られ
た値に、及びその後の500μｇのPGF2〓の適用後得
られた値に等しい。しかし４日間中断した後
PGF2〓の１日２回用量を５日間で片眼につき
1000μｇにまで増加させると、実験眼のIOPは
500μｇのPGF2適用後得られたIOPよりもわずか
低いレベルにまで低下した。これは、この種類の
動物でのIOP減少に対する最適PGF2〓用量は片眼
につき100μｇと1000μｇの間にあることを示す。
第２のアカゲザルでも前記と同様な結果が得られ
た。しかしこの動物ではIOPを測定するにはトラ
ンキライザを用いねばならないという事実により
IOP測定が多少面倒であつた。 注目すべきことに２匹のアカゲザルの朝の処置
は全て大体午前９時頃に実施され、２回目の処置
は午後４時半と10時の間でなされた。従つて朝の
処置直前に得られたIOP値は前回の処置の17時間
後に得られた値と言い得る。夕方の処置時間の変
動及び、９日目と11日目との間と19日目と23日目
との間で処置中断とにより、朝の処置直前に得ら
れたIOPの変動の説明が大方つく。 他の所見 PGE2はネコの眼に最低の縮瞳だけを生起した
が、PGF2〓の毎回の適用後ネコの実験眼には強い
用量依存性の瞳孔収縮が比較的短い期間（１乃至
６時間）観察された。しかし100μｇのPGF2〓での
最終処置の24時間後、実験眼の瞳孔直径は対側眼
の瞳孔直径よりもかなり大きかつた（7.5±0.6対
6.5±0.8mm；ｐ＜0.02）。PGF2〓用量を１日当り
500μｇにまで増量すると、各処置後最初の４時
間以内での縮瞳の程度が増加した。実験眼対対象
眼の瞳孔直径の比が片眼につき500μｇのPGF2〓を
毎日適用した後24時間後には逆転し、この治療の
最初の数日間に特に見られた。この現象は実験眼
へPGF2〓を適用した数時間後に発生し且つ24時間
以上続いた対照眼での僅少な（１−２mm）瞳孔収
縮によるものと考えられる。特にネコにおける絶
対的な瞳孔の大きさは本研究では制御されなかつ
た幾つかの要因により影響され得るため、この現
象の性質を確定するには更に研究が必要とされよ
う。 100μｇのPGE2或いはPGF2〓での連日処置の４
−５時間後にネコの眼をスリツトランプで検査す
ると、処置の最初の何週間かの間実験眼或いは対
側眼のいずれに於いても前眼房のフレア発生がほ
とんど或いは全く見られず、また前眼房への細胞
侵入が見られなかつた。前記のように、500μｇ
のPGE2を６匹のネコの実験眼に適用した後では、
全ての処置眼では、高用量のPGE2適用後３−４
時間以内に発生し、数日後でも大抵の眼に検出さ
れ得る前眼房の広範囲なフレアがみられた。 しかし注目すべきことに、PGE2治療に加えて、
数ケ月間にわたり殆んど毎日予めAlCaineを一滴
点眼後１−４眼圧測定がおこなわれた。対側対照
眼にも同数の眼圧測定とAlcaine点眼を施した
が、時には対照眼でもフレアの発生が観察され
た。過量のPGE2投与、PGE2による全身性副作
用、及び眼圧測定により生起された外傷などを含
む種々の要因の組合せの結果がフレアを誘発する
という可能性を除外得ない。 この実験は、主に過耐性或いは耐性を発生させ
ずに長時間にわたり眼内圧を低く維持するために
PGSが用いられ得るということを示すためであつ
た。従つてこの特別な実験では、眼圧測定がいく
つかの他の所見に不都合であつたとしても、眼圧
測定を優先させた。 各PGE2或いはPGF2〓の局所適用後、ネコの処
置眼のまぶたを或る時間縫合した。投与された
PGの賦形剤溶液は不快感を最小にすべく調整さ
れていないため、この実験ではまぶた閉鎖（lid
−closure）反応を定量測定する試みはしなかつ
た。本文に記載の処置期間のいずれに於いても他
の副作用は見られなかつた。PGE2処置グループ
に含まれる３匹の雌ネコは夫々処置の118日目，
126日目及び150日目に５匹，７匹，６匹の同腹の
子ネコを産んだ。描の妊娠期間は639であるため、
受胎、分娩、及び授乳は全てPGE2処置期間中に
おこなわれた。全ての小ネコの様子は誕生時及び
離乳時に全ての点で正常であつた。 本研究に用いられたPGF2〓の用量では、アカゲ
ザルで最小の縮瞳しか生起しなかつた。１日２回
のPGF2〓適用後見られた瞳孔収縮の大きさ或いは
持続時間は、以前のPGF2〓の１回適用（実験２）
後得られたものとは大きくは異なつていなかつ
た。実験眼の前眼房には極くわずかのフレアしか
観察されなかつた。この時たま生じるフレアは
PGF2〓の直接の影響によるのか、或いはこれらの
動物が市販の眼薬を局所適用されると霊長類の手
が自由になるやいなやほとんど必ず眼をこする
か、この眼をこすることにより生起される外傷に
よるのかは定かでなかつた。 実施例 ４ エイコサノイド類特にプロスタグランジン類の
眼圧降下作用に対する差異を決定するために研究
した。局所適用６時間後に平均眼内圧を５mmHg
以上降下させる化合物の中で降圧能は次の順であ
つた。PGF2〓メチルエステル＞＞PGE2＞PGF2〓
トロメタミン塩＞PGF2〓。ネコにエイコサノイド
類を局所適用した際の眼圧降下能を第３表に要約
する。 第３表は、ネコの片眼に局所適用後６時間のエ
イコサノイド類と他の化合物の眼圧降下能を比較
した結果である。 【表】 【表】 【表】 要するに、第３表に示されたPG化合物はばら
ばらにでなく化合物の分類の代表として選定した
ものであることに注目されたい。さらに注目すべ
きことは、これらのPG化合物は種々の物理的及
び化学的性質を有しており、身体の臓器系に対す
る効果も副作用も種々であることが知られてい
る。従つて眼圧降下剤としての有用性に関してこ
れらの化合物はさまざまな利点並びに欠点を有す
る。 PGE2は眼圧降下剤としてPGF2〓よりもかなり
有用であるが、PGE2のいくつかは血液−房水障
壁破裂、眼圧亢進及び虹彩充血などの幅作用も強
いことが判明している。さらにＥ型のPGを生体
内、特にPG輸送抑制剤で前処理した動物へ、多
量投与した場合、網膜電気作用に対して悪影響を
持つことが示されている。PGF2〓では同一条件で
も網膜上での効果と眼球皮質に対して局部適用さ
れた時に視覚的にひき起こされた脳の応答に対す
る効果とは同様でないことが判明した。さらにＥ
型のPGは水溶液内で不安定であるが、PGF2〓、
その塩及びそのほとんどの誘導体は室温に於いて
もきわめて安定性がある。最後にＦ型のPGSは
PGESよりもより水溶性である。以上の考察から、
Ｆ型のPGSはＥ型のPGSより緑内障を長期治療す
る際強力な治療薬としてより多く選択され得るこ
とが示唆される。 遊離酸及びトロメタミン塩の２種のPGF2〓製剤
を比較すれば、遊離酸と当用量のトロメタミン塩
を適用してもトロメタミン酸塩はより有効である
ことが示唆される。さらにトロメタミン塩は遊離
酸よりより水溶性である。 16−16−ジメチル−PGF2〓は、PGSの不活性化
の第一段階での使用が公知である酵素の、15−ヒ
ドロキシ−プロスタグランジン−デヒドロゲナー
ゼの作用部位で立体障害が生ずるために直ちに代
謝されないPGF2〓同族体を代表して選ばれたもの
である。この同族体の入手し得る量は限られてい
るために50μｇ／眼までの量で実験されたにすぎ
ない。この量までは６時間でも顕著な眼圧降下が
みられなかつた。但し最大量に於いては局所適用
後最初の数時間で幾らかの眼圧降下が見られた。
このようなPG同族体はPGデヒドロゲナーゼに対
する基質とならないが明らかに親PGSに比して該
同族体の代謝並びに不活性化が緩慢であるため、
多くの臓器系で親PGより効力が高いことが知ら
れている。しかしながら、眼では上記のことはさ
ほど有利でない。なぜなら眼内組織のPG代謝能
が有力であるか知られてはいないからである。従
つて、この種類の化合物を点眼することで効果が
奏効されるとは期待できない。この結論は第３表
の結果によつも支持された。更に、このような立
体障害同族体は、眼科適用の際に別の危険が付加
されると見倣され得る。何故ならば、局所的な眼
内代謝がなく且つ眼外組織による代謝も期待薄で
あるために、このような同族体には全身を循環さ
せるより効果的な独自の経路があると考えられる
からである。さらに重要な点はこれらPG同族体
には代謝防禦作用があるので、該同族体が肺を通
過し得ることが予想される。従つてこれら同族体
は代謝防禦作用のない親PGS又はPGS同族体に比
較してさらに優れた全身的効果を有し得ると期待
され得よう。 これらの考察から、最も優れたPG同族体は血
液に対する流れの中で効果的に代謝され得、さら
に肺で事実上完全に代謝され残りの身体各部に分
配（delivery）されない化合物であることが示唆
される。PGSの望ましくない副作用が主として胃
腸器官及び女性生殖組織上で生ずると予想される
ことに注目されたい。15−ヒドロキシ基が立体障
害されていないＥ型及びＦ型PGSは肺の流れの中
で事実上完全に代謝され得るから、眼への局所適
用後身体各部に分配される量は皆無ではないにし
てもほとんど無視し得る程度である。 次に、局所適用後眼内組織に効果的に分配され
得るPG同族体を選定することも重要である。
PGF2〓は角膜に効果的に浸透しないと知見されて
いる。鞏膜は眼自体でPGSを浸透させるが鞏膜を
介する浸透は結膜によつて妨げられるであろう。
これらの考察から、親PGよりより脂溶性であり、
それ故さらに容易に角膜上皮を通過することが期
待され得るので、PG同族体の眼圧降下作用は親
PGよりはるかにすぐれているであろうことが示
唆される。本実験に於いてより脂溶性の同族体の
代表がPGF2〓メチル−エステルである。この化合
物は水溶液中に実質的には溶解せず、落花生油に
は易溶性である。落花生油は医家向眼薬であるジ
イソプロピル−フルオロホスフエートのベヒクル
として広く使用されてきた。PGF2〓メチル−エス
テルはその脂溶性を利用して角膜上皮を簡単に通
過すると予想される。ほとんどの組織と同様角膜
は多様なエステラーゼを含有する。PGエステル
は親PGF2〓へ変換されると期待され得るので、
PGエステルが上皮関門を１度通過すれば、親水
性の遊離酸は角膜固有質を介して拡散するであろ
う。 角膜上皮を介する浸透が増加した後に脱エステ
ル化が起るという機構は多分PGF2〓メチルエステ
ルの顕著な眼圧作用も一因であろう。PGF2〓メチ
ルエステルはPGE2よりアカゲザルの場合にもよ
り強力な眼圧降下剤であることも知見された。ア
カゲザルの場合IOPをかなり低下させるのに必要
なPGF2〓の用量はPGF2〓メチルエステルの少くと
も10倍量である。 効力の増大は臨床上重要であることに注目しな
ければならない。明らかに局所適用薬剤の眼内組
織へより効果的に分配されれば適用されるべき薬
剤濃度を低下させることが出来、従つて眼外組織
及び他のあらゆる身体臓器への作用も低下するで
あろう。 本実験に於いては、PGF2〓メチル−エステルは
脂溶性PG同族体グループの代表として用いられ
た。しかしながら、逆に蟻酸アルデヒド及び／又
はその他の極めて有害な（potentially adverse）
代謝物質に変換され得るメチルアルコールが、加
水分解により放出され得るから、該エステルがヒ
トへ適用する理想的薬剤ではないであろうことに
注意すべきである。メチルアルコールの摂取後で
はこのような代謝物質は網膜に対して特に有害で
あることが知られている。IOPを低下させるため
に局所適用されるPGF2〓メチルエステルの量は非
常に僅少であろうから、脱エステル化の結果生じ
る僅かのメチルアルコールが網膜に達することは
殆んどあり得ないことである。エチルまたはイソ
プロピルのような他のPGF2〓エステルは、眼内組
織に対するメチルアルコールまたはその代謝物質
の効果が長期にわたつて累加され得ることが殆ん
どないから、長期にわたりヒトへ適用するにより
適しているであろう。 エステルの加水分解速度はこのエステルグルー
プのサイズ及び立体配置に依存されるから、親
PGが角膜上皮を通つて眼球組織に移行した後そ
のエステル類からの親PG類の補給率は１種又は
それ以上のエステルを選択して使用することによ
つて修正され得るであろう。エチルとイソプロピ
ルまたはイソブチルエステルとの混合物が長期間
に及ぶ眼圧降下作用を呈するであろう。エチルエ
ステルからのPGF2〓が急速な眼圧降下作用を呈し
乍らより迅速に眼内組織に分配されるが、一方で
イソプロピル，イソブチルまたはより高級エステ
ルはより緩慢に加水分解されて、角膜から、さら
にはおそらく結膜または鞏膜からPGF2が緩除に
放出されるであろう。 上述の通り、適当なベヒクル溶液中での有力な
薬剤の安定性は重大な問題である。PGF2〓メチル
−エステルの安定性は優れていることが知見され
た。 さらに注意すべきことは、アカゲザルの場合に
IOPを低下させるに充分な用量のPGF2〓トロメタ
ミン塩が、逆にサル及びネコに現われた数分間に
わたる一時的な眼瞼閉鎖により示される如きある
種の不快感をひき起こすのに対して、眼圧を降下
させるに充分なPGF2〓メチルエステルの油溶液を
局所適用した場合ネコ及びアカゲザルの両方で耐
性があらわれるが、さらにこれらのサルに於いて
みられた眼瞼閉鎖は顕著でなかつた。これは、は
るかに低濃度のPGF2〓メチル−エステルが使用し
得るからであろう。 親PGSに比較してより容易に眼球外膜を浸透す
る他のPG誘導体も同様に親PGより強力であるこ
とを期待され得る。この種のPG誘導体を一回投
与した降圧作用の持続時間は、さまざまな加水分
解速度を有するエステルを用いて調整されると期
待することができる。 以上本発明を特定の具体例及び実験を参照し乍
ら説明してきたが、このような例証は説明のため
のものであつて本発明の範囲を限定するものでは
ないことは勿論である。
る。健康な成体霊長類の場合正常な眼内圧は14乃
至24mmHgであろう〔De Rousseau，C.J.及び
Bito，L.Z.，EXP.EYE RES.32：407−417
（1981）；Kornblueth，W.，et al.，ARCH.
OPHTHALMOL.72：489−490（1964年）参照〕。
特定検体に対する眼内圧測定で平均値を約４乃至
７mmHg上回ることは眼圧亢進（ocular
hypertension）の兆候であろう。 霊長類を含めて種々の哺乳動物を襲う眼疾患た
る緑内障の特徴は眼内圧が増大する（眼圧亢進）
という特徴を示す。ヒトの場合、このような眼圧
亢進は毛様体上皮による前眼房及び後眼房への房
水分秘の割合と、主にシユレンム管を介して行な
われる前眼房及び後眼房からの房水の流出即ち排
出の割合との間の不均衡によつて生じる。一般に
は房水排出障害がこの不均衡の主たる要因とされ
ている。 慢性緑内障の典型的症状は視界の緩慢且つ漸進
的挾搾にあり、これを放置しておくとやがては失
明してしまう。通常の初期治療では縮瞳薬、特に
ピロカルピン及びカルバコールが局所適用され
る。縮瞳薬で効果が得られない場合は炭酸脱水酵
素抑制薬を全身投与してもよい。これらの治療方
法でも効を奏しないならば手術せざるを得ないで
あろう。 幾つかの理由によりヒトの緑内障の場合縮瞳薬
を用いる治療には問題がある。第１に縮瞳薬は患
者の夜間視力を破壊し又は毛様筋の痙縮を引き起
こす。第２に長期間縮瞳薬を服用するとこの縮瞳
薬に対する耐性（過耐性）が増大するため、投与
量を漸増させなければならない。第３に縮瞳薬は
不快感又は好ましくない副作用を伴うことがあ
る。炭酸脱水酵素抑制薬の長期間服用も思わしく
ないことが判明した。この場合は全身性の副作用
を誘発するか又は白内障に進行し得る。 エイコサノイド及びその誘導体の中には生物学
的に有用な種々の化合物がある。例えば環式脂肪
酸含有エイコサノイド類に属するプロスタグラン
ジン（PGs）は種々の生物学的活性をもつものと
して知られている。最初羊の精嚢とヒト精液とか
ら脂質溶解性抽出物として単離されたプロスタグ
ランジンは、今日では殆んどの哺乳動物の組織内
に存在することが知見されている。但し後者の場
合濃度はより低い。 プロスタグランジンの作用としては、平滑筋の
刺激、小動脈の拡大、気管支拡大、血圧降下、胃
液分泌の抑制、脂肪分解及び血小板凝集の抑制、
陣痛誘発、流産誘発及び月経誘発が挙げられる。 哺乳動物の眼にPGsを眼房内（intracameral）
及び硝子体内（intravitreal）に注射して調べた
結果、PGs特にPGE2を投与すると眼内圧が上昇
することが既に認められていた。従つて、この分
野における研究の大部分が緑内障の治療における
プロスタグランジン自体よりむしろプロスタグラ
ンジン拮抗剤の使用に集中していた。 その後、ウサギの眼の一方にカニユーレを挿入
し他方には挿入しないでPGsの体外投与の効果を
調べた結果、約25乃至200μｇのPGE2又はPGF2〓
を夫々の眼の硝子体内に局所適用すると短時間の
緊張亢進が生じ、次いで緊張が低下することが判
明した〔Camras，C.B.，Bito，L.Z.及び
Eakins，K.E.，INVEST.OPHTALMOL.VIS.
SCI.，16：1125−1134（1977）参照〕。しかし乍ら
5μｇ程度の少量のPGF2〓をウサギの眼に局所適用
すると、初期眼内圧亢進が殆んど起らずに長期に
亘る緊張低下が認められた。〔典拠、同上〕。別の
研究によればウサギが眼房内に即ち局所的に適用
されたPGsに対し耐性又は過耐性を示すことも判
明した。〕Eakins，K.E.EXP.EYE RES.，10：
87（1970）；Beitch，B.R.及びEakins，K.E.，
BRIT.J.PHARM.，37：158（1969）；Bito，L.Z.
et al.，ARVO，22（No.３）：39（1982年）〕。 更に、種の違いによる眼球の刺激性且つ炎症性
反応を調べた結果、主として感覚インプツトとし
ての視覚（vision for sensory input）に依存す
る霊長類及び鳥頼の如き背椎動物はウサギより複
雑な眼の構造を有しており、より高度な眼球防御
機構を備えていることが判明した。従つて霊長類
及び鳥類の眼は化学的刺激剤の局所適用に対しウ
サギとは異なる反応を示す。この現象は恐らくウ
サギの毛様体突起が他の種のそれとは形態学的に
異なるという事実に起因しているのであろう。ウ
サギには、例えば神経細胞の刺激又は穿刺による
破損現象（breakdown）と血液−房水関門の劣
化とのみに感応し得る虹彩毛様体突起が豊富にあ
る。この破損に敏感な性質は、眼球が著しく露出
しているウサギにとつて重要な保護機能をもつも
のと思われる。刺激に対する眼の反応が極めて敏
感であることから、ウサギは眼の炎症における
PGsの役割を研究する上で広く使用されてきた。
これに対して、霊長類は穿刺に対しウサギとは性
質的に異なる反応を示す。即ち毛様体突起の破損
よりシユレンム管を介した蛋白の侵入
（proteinentry）の方に感応する〔Raviola，
EXP.EYE RES.25（Supp.）：27（1977）〕。そのた
めウサギの眼を霊長類のモデルとして使用するこ
とは眼炎症研究分野以外では疑わしくなつた
〔Bito.L.Z.及びKlein，E.M.，EXP.EYE RES.
33：403−412（1982）；Klein，E.M.及びBito，L.
Z.，PROC.INT.SOC.EYE RES.１：65；Klein，
E.M.及びBito，L.Z.，INVEST.
OPHTHALMOL.VIS.SCI.20（Supp.）：33
（1981）〕。 本発明の霊長類の緑内障と眼圧亢進との治療法
はこれらの疾患に懼つた眼に有効量のエイコサノ
イドを局所適用することから成る。この適用を繰
返すと、好ましくは毎日繰返し適用すると、過耐
性を伴うことなく長期の眼内圧降下が達成され
る。本発明の目的達成に使用され得るエイコサノ
イドには、プロスタグランジンとその誘導体、例
えばPGE2，PGF2〓とこれらの誘導体、が包含さ
れる。PGF2〓のC1乃至C5アルキルエステル、特に
PGF2〓−メチル−エステルが好ましい。 本発明の製剤は有効量のエイコサノイドと眼科
的に許容し得るキヤリヤとを含んでいる。適切な
キヤリヤとしては、無菌食塩溶液、落花生油及び
鉱油が挙げられる。 霊長類の場合眼圧亢進と緑内障とは有効量のエ
イコサノイドの局所適用により進行を抑制するこ
とができる。エイコサノイドを定期的に適用すれ
ば、上昇した眼内圧が正常値レベルまで降下し、
投与期間中過耐性を伴うことなくこのレベルに維
持される。治療は毎日行なうことが好ましい。 エイコサノイド類の中でもプラスタグランジン
（PGs）はとりわけ有効であることが判明した。
特にPGE2とPGF2〓とこれらの誘導体とは長期に
亘り効力を発揮し続けた。PGE2及びPGF2〓もし
くはそれらの誘導体を片眼に付き約0.01μｇ乃至
約1000μｇの範囲内で毎日適用すると有効である
ことが判明した。猿の場合好ましい用量は0.1乃
至500μｇ、ヒトの場合は0.1乃至1000μｇと思われ
る。 脂質溶解性のPGE2誘導体とPGF2〓誘導体とは
眼圧亢進の治療上特に好ましい化合物である。そ
の脂質溶解性によつて、霊長類の眼の保護層によ
り容易に浸透し且つ使用量も非脂質溶解性のPGS
より少量でよいことが確認されたからである。特
にPGF2〓のC1乃至C5アルキルエステル、例えば
PGF2〓メチルエステル、PGF2〓エチルエステル、
PGF2〓イソプロピルエステル、及びPGF2〓イソブ
チルエステルなどが適切な脂質溶解性PGF2〓誘導
体として挙げられよう。このような脂質溶解性化
合物は少量、例えば約0.01乃至100μｇ／眼でも効
果を顕わす。ヒトの場合の好ましい用量は約0.1
乃至100μｇ、特に1μｇ乃至50μｇである。 PGF2〓及びPGE2又はその誘導体の生理学的に
許容し得る塩も使用可能であり、特にPGF2〓トロ
メタミンは眼圧亢進の治療に適している。好まし
い塩として他に炭酸ナトリウム中のPGF2〓が挙げ
られる。 本発明の組成物は一般的には有効量のエイコサ
ノイド又はエイコサノイド誘導体と眼科的に許容
し得るキヤリヤとを含んでいる。眼科的に許容し
得る適当なキヤリヤとしては、無菌食塩液、無水
落花生油又は鉱油が挙げられる。前述の如きプロ
スタグランジン及びその誘導体を使用する場合、
霊長類の眼への局所適用量は比較的少ない。従つ
て本発明の組成物は通常PGs（又はPG誘導体を使
用する場合はPGの等価物の約0.01％乃至2.0％溶
液として使用される。PGF2〓、PGF2〓トロメタミ
ン、PGF2〓のナトリウム塩を含んでいる本発明の
組成物は無菌食塩水中で使用し得る。PGF2〓の疎
水性エステル（メチルエステル、エチルエステ
ル、等々）は無菌の無水落花生油中で使用され得
る。 実験例 １ 体重0.8乃至1.0Kgの５匹の健常フクロウザル
（Aotus trivirgatus）即ち３匹のオスザル及び
２匹のメスザルと片眼が隅角陥凹緑内障に懼つた
１匹のメスザルとを用い、麻酔をかけなくてもつ
かまえておとなしく眼圧測定を行なうことができ
るようにこれらのサルを条件付けした。一年間に
亘り少くとも月一回に相当する任意の間隔毎に両
眼の眼内圧（IOP）を測定した。圧力変換器と記
録計とに取付けられた浮動尖端付空気圧トノメー
タプローブでIOP測定を行なう前に、１滴の0.5
％塩酸プロパラカイン（アルカイン Alcaine：
Alcon Corp.，フオートワース、テキサス）を点
眼した。被検動物を検査技師のひざに仰臥させ数
秒間のIOP測定を１匹について２又は３回ずつ行
なつた。IOP追跡図の最も定常的な部分を読取つ
て平均値を算出した。瞳孔計を用い常室内光中で
瞳孔直径を測定した。スリツトランプ検査を用い
前眼房のフレアと細胞侵入とを測定した。 PGF2〓のトロメタミン塩を生理的食塩水に溶解
し、PGF2〓濃度が20，40，80又は200mg／mlの溶
液を夫々調製した。各実験では、前記の溶液の１
種類を各サルの片眼に5μずつ適用した。３乃
至５分後２乃至４mlの食塩水で眼を洗浄した。コ
ントロール眼として対側眼には等容（5μ）の
食塩水を同様に適用し、続いて洗浄した。PGF2〓
適用後の種々の時間後にIOP及び瞳孔直径の測定
と前眼房の房水フレア及び細胞分のスリツトラン
プ検査とを行なつた。 結 果 健常フクロウザル 片眼に0.2mgのPGF2〓を点眼した５匹の健常フ
クロウザル（２匹には左眼、３匹には右眼に点
眼）に於いては、処置眼のIOPの基底値又は同時
に測定した対側眼のIOPの測定値に比較して、
IOPに対するPGF2〓の有意な効果は見られなかつ
た。しかし乍ら最初の実験から４乃至14日後にこ
れらの動物の左眼に１mgのPGF2〓を点眼すると対
側眼に比較して処置後の低張（hypotony）が持
続した。５匹のうち３匹に於いては低張以前即ち
処置の15分後にIOPが２乃至３mmHg上昇した。
この値は対側眼に比較して上昇が有意であるか否
かを判断する境界の値である。これらのサルの対
側眼（右眼）に６日後に同用量のPGF2〓を適用し
たとき又は最初に処置した眼に18日後に適用した
ときにも低張の持続が観察された。処置眼での眼
圧降下の程度は1.0mgのPGF2〓適用後とほぼ同じ
であつたが、後からのPG適用により対側眼の明
らかな降圧効果が生じるため処置眼と対側眼との
IOPの有意差は減少した。これらの同じ動物に対
し食塩水での両眼処置又は低用量（0.2mg）の
PGF2〓による片眼処理後24時間に亘る眼圧測定を
実施しても、IOPの有意な降下は見られなかつ
た。従つて、未処置対側眼に対するIOP効果は日
周変化に因るものではない。 1.0mgのPGF2〓の点眼の1.5時間後、コントロー
ル対側眼に比較して平均2.0±3.0mmの縮瞳が生じ
た。以後18時間に亘つて次第に正常瞳孔径（4.8
±0.2mm）に戻つた。1.0mgのPGF2〓の点眼後２乃
至12時間では、５眼のうちの４眼に軽度の房水フ
レアが存在していた。48時間後に、５つの処置眼
のうち３眼で数個の細胞が観察されたが、コント
ロール眼では観察されなかつた。IOPの降下と前
眼房でのフレア及び細胞の存在との間に明白な相
関関係は存在しなかつた。即ち、眼圧降下は顕著
な炎症性反応に結び付かない。 緑内障フクロウザル 入手した１匹のメスジルの眼は顕著な瞳孔左右
不同を示し右眼の瞳孔が常に左眼より２mm大きか
つた。隅角鏡検査によれば右眼の隅角陥凹が観察
された。１年間に亘る46回のIOP測定値の平均
は、右眼では47.2±0.7及び左眼では24.5±0.6mm
Hgであつた。PGF2〓の効果に関するこのテスト
の11カ月前に１％のピロカルビンを点眼しておく
と、左眼のIOPは４mmHg下降したが右眼のIOP
は16mmHg上昇した。オキソトレモリン（0.05％）
を使用した場合にも右眼のIOPが上昇した。 このフクロウザルの右眼に1.0mgのPGF2〓を適
用後20分以内で、IOPは平均予処置値50mmHgか
ら32mmHgに降下し、以後12時間はより緩やかに
降下し最終的にコントロール眼と同様の値即ち14
mmHgという値まで下降した。その後、両眼の
IOPは約３日間同じ値を維持し、次に右眼が次第
に元に戻り50mmHgという予処置IOPレベルに到
達した。この正常圧期間には、右眼の角膜混濁が
顕著に払拭されたが、IOPが40乃至50mmHgの範
囲の基底値に戻ると混濁が再出現した。しかし乍
らその後数週間は右眼のIOPはPGF2〓適用以前よ
りもはるかに不安定な状態を示した。 実験例 ２ オス及びメスの14匹のネコ（2.5乃至3.5Kg）と
２匹のメスアカゲザル（Mucaca mulatta：３、
８及び4.0Kg）とに対し、５乃至10mg／Kgのケタ
ミン（Ketaset：Bristol−Ayers Co.，シラキユ
ーズ、ニユーヨーク）で軽度の鎮静作用を与え
た。前記の如きケタミンの用量ではアカゲザルの
IOPを有意に変化させずに鎮静作用を与えること
が判明していた。実験中はアカゲザルをサル用椅
子に落着かせた。 各々の眼に一滴の0.5％塩酸プロパラカイン
（Alcaine：Alcon Corp.，フオートワース、テキ
サス）を点眼し、アカゲザルを含む数種の動物の
眼に対する基準目盛の付いたニユーモントノグラ
フ（Pneumontonograph）（Alcon Corp）によ
つてIOPを測定した。新しい動物に対しては実験
に使用する前日に数回の測定を行なつてトノメー
タに慣れさせた。各実験の0.5乃至１時間前にい
くつかの基底測定値群を得、最も定常的な測定値
群の平均値を算出した。眼圧計（pupel gauge）
を使用し、常圧室内光で瞳孔直径を測定した。ネ
コでは鼻側頭（短い方）の直径を常に測定した。
いくつかの実験では、赤外照明と赤外像変換器と
を使用して完全闇でのネコの瞳孔直径を再測定し
た。スリツトランプ検査によつて前眼房のフレア
と細胞侵入とを測定した。 等モル量のNa2CO3を添加して可溶性ナトリウ
ム塩に変換したプロスタグランジンE2（PGE2）
又はプロスタグランジンF2〓のトロメタミン塩
（PGF2〓：The Upjohn Cc.，カラマズー、ミシ
ガン）を種々の濃度で含む食塩水溶液の50μの
部分サンプルを各ネコ又はサルの片眼に点眼し
た。対側眼には等容の生理的食塩水を点眼した。
一群の実験では、PG溶液点眼の24時間、16時間
及び２時間前に夫々２匹のネコに10mg／Kgのイン
ドメタシン（Sigma Chemical Co.，セントルイ
ス、ミズーリー）を腹腔内注射して予処置し、他
の２匹には予処置しなかつた。薬剤は全て投与直
前に調製した。別の実験群では、PG溶液投与の
20分前に４匹のネコの両眼を125μの0.5％アト
ロピン（Isopto atropine、Alcon Corp.）で処
置した。全ての場合に、PG投与後72時間までの
種々の経過時間に於いてIOP及び瞳孔直径の測定
と前眼房のフレア及び細胞侵入とを観察するスリ
ツトランプ検査とを行なつた。 アカゲザルは入手し難いので、２匹のアカゲザ
ルの各眼に対しPGの種々の用量を任意の順序で
テストした。同じ眼に対する２種類のPG含有溶
液の適用の間に少くとも７日間の間隔を置いた。
ネコが再使用される程度ははるかに少なかつた。
殆んどのネコに対しては１つの眼に１種類の溶液
しかテストしなかつた。従つて各テストの間の間
隔は少くとも１週間でよかつた。いくつかの場
合、観察し得る反応が生じないか又は低用量の
PGに対して軽度の反応しか生じない眼は再度テ
ストに使用されたが、この場合には最初のPG溶
液による処置以後２週間以上の間隔を開けた。 ネコの結果 1000μｇまでのPGE2の点眼によりネコの眼で
IOPの有意な降下が生じた。対側眼のIOPに比較
してIOPの最大降下はPG投与の１乃至８時間後
に生じた。500μｇのPGE2を投与した眼に於いて
最も大きく最も持続した降圧反応が生じた。眼圧
測定を余り頻繁に行なわなかつた眼に於いて、
IOPは基底値を６mmHg下回る値に48時間維持さ
れていた。この降圧以前に初期高圧期は存在しな
かつた。対照的に1000μｇのPGE2を点眼すると
0.25乃至２時間後に顕著な初期眼圧亢進が生じ６
時間後にコントロール対側眼のIOPを11.7mmHg
下回る最大降下に達した。同用量のPGF2〓を点眼
してもIOPの反応の大きさ及び持続時間はPGE2
により生じた結果と同様であつた。 1.0μｇのPGF2〓を点眼すると、しきい値縮瞳反
応を生じ１時間で瞳孔直径は平均1.5mm縮小した。
即ち11mmが9.5mmに縮小した。5μｇのPGF2〓を点
眼すると、最大値の約1/2の縮瞳反応が生じ瞳孔
直径は２時間で５mm以上縮小した。PGF2〓の用量
100μｇの場合２時間以内で明らかに最大縮瞳反
応に達した（瞳孔直径9.5mm縮小）。この最大縮瞳
反応の程度又は持続時間は10倍用量（1000μｇ）
のPGF2〓で処置した場合にも変わりはなかつた。
瞳孔の光反射を遮断すべく十分な量たる0.5％の
アトロピンをネコに点眼して予処置しても、点眼
されたPGF2〓の縮瞳効力は変化しなかつた。同様
の用量のPGE2を投与すると縮瞳反応ははるかに
穏やかであつた。しきい値縮瞳反応を生じる
PGE2の用量は100μｇであり、100倍の容量を使
用しても瞳孔直径は最大値に近い縮小を生じるの
みであり（10mmから2.5mm）、その後急激な散瞳が
生じた。 １つの実験に於いては、PGE2を点眼する前に
４匹のうちの２匹のネコをインドメタシン（10
mg／腹腔内）で予処置した。インドメタシン予処
置ネコとコントロールネコとの間で縮瞳反応及び
IOP反応の差は見られなかつた。このことは
PGE2によるIOP降下作用がPGSの合成及び／又
は内因性前駆物質からの近縁のシクロ−オキシゲ
ナーゼ産生物の合成の刺激に起因するものでない
ことを示す。数グループのネコに於いて最大孔縮
小が生じた時の瞳孔直径を常室内光及び完全闇
（赤外像変換器により）の双方に於いて測定した。
両眼の瞳孔は完全闇中では室内光に比較して軽度
に（１乃至３mmだけ）拡大したが、PG処置眼と
コントロール対側眼との瞳孔直径の差には殆んど
影響が無かつた。 これらのネコのいずれかに於いて1000μｇまで
のPGF2〓の点眼後の任意の時点で慎重なスリツト
ランプ検査によりフレアを観察したが、フレアは
見られなかつた。100又は500μｇのPGE2の点眼
の２乃至18時間後に殆んどのネコの前眼房にある
程度のフレアが見られたが、10μｇのPGE2の投
与後には見られなかつた。 アカゲザルの結果 アカゲザルの眼に100，500又は1000μｇの
PGF2〓を点眼すると２時間以内にIOPの有意な降
下が生じた。より少ない用量即ち10μｇを適用し
た場合同様の効果は生じなかつた。100又は500μ
ｇのPGF2〓の適用後にIOPの有意な初期上昇は見
られなかつたが、1000μｇのPGF2〓を適用すると
短時間に（＜30分）IOPの８mmHgの初期増加が
生じその後基底値を５mmHg下回るまでIOPの降
下がより長時間持続した。100μｇのPGE2又は
PGF2〓の適用の場合極めて似通つたIOP効果が生
じ、最大降下は夫々５及び６mmHgであつた。し
かし乍らPGE2で処置した眼ではPGF2〓を投与し
た眼よりもIOPが基底値に戻るのが遅かつた。
PGE2及びPGF2〓のいずれの場合にも３乃至10時
間はある程度のIOP降下が維持された。 この実験で使用したいかなるPGF2〓の用量を点
眼した後にも、アカゲザルの眼の縮瞳は観察され
なかつた。しかし乍ら100μｇのPGE2は軽度なが
ら有意の瞳孔直径縮小（３mm）を暫時生じ、その
後、PG投与の２時間後までにほぼ基底値まで散
瞳した。100μｇのPGF2又は1000μｇまでのPGF2〓
の点眼後任意の時点で慎重なスリツトランプ検査
を行なつても、アカゲザルの前眼房のフレア又は
細胞侵入は全く検出されなかつた。 表１及び表２は実験例２で得られた結果を要約
したものである。 【表】 【表】 【表】 匹のサルを示す。
実施例 ３ 雑種で雌又は雄の14匹のネコ（2.5乃至3.5Kg）
を麻酔をかけなくてもつかまえておとなしく眼圧
測定を行うことができるように、４乃至７日間毎
日条件付けした。0.5％の塩酸プロパラカイン
（Alcaine，Alcon Corp.，フオートワース、テキ
サス）を１滴片眼に点眼し、浮動先端付空気圧ト
ノメータ（空気トノグラフ：Alcon Corp.）を用
いてIOPを測定した。通常の室内光中及び／或い
は薄暗光中でミリメートル定規を用いて瞳孔直径
（鼻と側頭間）を測定した。全眼をスリツトラン
プで検査し、眼炎症の徴候を示さなかつた動物だ
けをこの実験の対象とした。 100或いは500μｇのプロスタグランジンE2
（PGE2）或いはF2（PGF2〓）を含有する食塩水溶
液又は0.2mg／mlNa2CO3の食塩水溶液50μを通
常24時間間隔で、しかし場合により12時間、48時
間、或いは72時間間隔で各動物の片眼に点眼し
た。同量の賦形剤溶液を対側眼に適用した。前の
実験（実験２）に基き、７ケ月間の各治療段階で
点眼されたPGE2用量を片眼につき100μｇとし、
例外として治療100日目ではこれらの動物の眼に
500μｇが点眼された。しかしこの高用量のPGE2
を点眼した結果、全ての治療眼の前眼房に明白な
フレアが発生したため、再適用されなかつた。別
に６匹のネコにはより短い期間片眼につき100或
いは500μｇのPGF2〓を片眼に点眼された。 大抵の場合毎日午前９時頃（朝のPG処置直前
に）、及び殆んど毎日、朝の処置以降１，３，４
及び６時間後、IOPと瞳孔直径を測定した。毎日
２回処理する場合、２回目の処置を午後９時と10
時の間におこなつた。これらの動物の実験眼から
対照眼へ局所適用されたPGSが転移する機会を最
小限にするため、各IOP測定の間に食塩水溶液で
トノメータプローブを洗つた。スリツトランプ検
査をPG適用後４乃至５時間後におこない、前眼
房フレアと細胞浸入とを調べた。 ５乃至７才の雌の２匹のアカゲザルでも同様な
実験をおこなつた。これらの動物は過去３年以上
にわたり眼薬の研究で実験動物として間欠的に使
用されており、最近ではこの種類の動物でのIOP
低下に必要なPGF2〓の１回分適用量を決定するの
に用いた（実験２）が、本実験前３ケ月間は全く
使用していない。両方の動物を本実験を通じ椅子
に落着かせた。一方の動物は、各IOP測定前に、
局所麻酔（Alcaine）を施した他塩酸ケタミン
（Ketaset：Bristol Labs.，シラキユースNY：20
〜30mg／Kg）を筋肉内注射して軽く鎮静させなけ
ればならなかつた。他方の動物は局所麻酔だけで
眼圧を測定し得るほど十分協力的であつた。各動
物の片眼に100μｇのPGF2〓を含有する溶液50μ
を６日間１日２回（午前９時と10時の間、及び午
後４時半と10時の間）点眼した。実験開始７日目
から12日間で用量を各処置につき片眼当り500μ
ｇにまで増量させ、例外としては９日目に朝の処
置だけを施し、10日目には動物に何の処置も施さ
なかつた。開始25日目に各PGF2〓用量を５日間片
眼につき1000μｇにまで増量させた。通常IOPを
朝の処置直前及び朝の処置後２，４及び６時間後
に測定した。 各処置直前に等モル量のNa2CO3の食塩水溶液
を添加して、PGE2の遊離酸をより水溶性のナト
リウム塩に転換させた。より水溶性で安定性の高
いPGF2〓のトロメタミン塩を定期的に食塩水中で
調製し、数日間冷凍した。 眼内圧の結果 処置前４乃至７日間１日３回基底眼圧を測定し
たところ、ネコの左眼と右眼のIOP間の差はほと
んどなかつた。ネコの眼へ100μｇのPGE2（0.2％
溶液）を片側点眼後１時間以内では、処置眼の
IOPは基底値よりもかなり（＜0.01；対のｔ−テ
スト）低かつた。処置前のIOPレベルへの戻りが
６時間まで多少観察されたが、ネコのPGE2処置
眼のIOPは、最初のPGE2適用の24時間後でもこ
れらの眼の処置前の基底IOPよりも、或いは同時
に測定した対側の食塩水処置眼のIOPよりもかな
り低いままであつた（ｐ＜0.2）。次いで、24時間
後のIOP測定直後に同一眼に100μｇのPGE2を点
眼すると、IOPがより緩やかに減少した。しかし
２回目の処置後夫々３及び24時間後の降圧作用
は、最切のPGE2点眼後に比してより顕著でより
持続性を有していた。 ４回目の処置24時間後に午前９時のIOP値の最
低が測定され、毎日PG点眼しても点眼後最初の
２時間以内にかなりのIOP低下が観察されたが、
この処置のその後３日間は大体この低いレベルに
維持された。最初のPG点眼後７日目と10日目の
間及び105日目と123日目の間にこれらのネコの眼
を１日に２回同一用量（片眼につき100μｇ）の
PGE2で処置すると、連日処置中にIOPのより大
きな低下が通常見られた。１日に２回の処置でも
PG点眼間のIOP変動は最小であつた。 対側対照眼のIOPは多少の変動を示し、これら
の変動は大抵処置眼に見られたIOP低下よりもは
るかに程度が小さく、持続時間も少なかつた。し
かしこれらの変動の１部は処置眼でのPG誘発に
よるIOP低下に比較すると多少遅れているが、こ
の減少に一時的に関連しているように思われた。 これらのネコの眼のPGE2処置を10日目と13日
目の間、14日目と16日目の間、及び115日目と118
日目の間で72時間中断すると、実験眼の午前９時
でのIOPにはかなりの上昇が見られた。20日目に
開始してこれらのネコに10日間にわたり隔日毎に
１回のPGE2処置を施すと、処置眼のIOPは数日
間最初のPG点眼前に測定されたレベル以下に、
及び大抵の場合同時測定した対側眼のIOPよりも
かなり下に維持された。１日１回の処置を30日目
と99日目との間で、118日目から７ケ月間の治療
期間の最後まで再開すると、実験眼のIOPは対照
眼のIOP以下に維持された。処置100日目に、片
眼につき500μｇのPGE2を一回適用すると、実験
眼のIOPが更に低下した。しかし適用量のPGE2
を投与すると、これらの眼の前眼房にかなり大き
なフレアが発生したため、再適用されなかつた。 別の６匹のネコの右眼に100μｇのPGF2〓を局所
適用すると、質的に同様な結果が得られた。最初
のPGF2〓適用の４時間後に、処置した眼のIOPは
23±1.6の基底値から17±1.1mmHgにまでかなり大
きく（ｐ＜・〜0.5）低下し、７日間の処置期間中
低下したままであつた。これらの動物の対側眼の
IOPはかなり大きな変動を示した。実際、最初の
PGF2〓の処置の24時間後側眼のIOPは処置眼とほ
とんど同程度に低下した。100μｇのPGF2〓での最
後の処置の12日後に、高用量（500μｇ／眼）の
PGF2〓で同一眼の連日処置を開始すると、IOPの
より大きな低下が見られ、この低下はこの処置期
間中続いた。 アカゲザルの眼に100μｇのPGF2〓を局所適用す
ると実験眼のIOPが低下した。最初PGF2〓を100μ
ｇ局所適用後６時間以内に観察されたIOP低下の
最大値は、第３日、第５日、第９日、或いは第11
日目に１日に２回同一用量を適用した後測定され
た場合に比して極くわずかに大きかつた。最初の
PGF2〓500μｇ適用後６時間以内に得られたIOPの
最低値は、100μｇのPGF2〓の最初の適用後得られ
た値に、及びその後の500μｇのPGF2〓の適用後得
られた値に等しい。しかし４日間中断した後
PGF2〓の１日２回用量を５日間で片眼につき
1000μｇにまで増加させると、実験眼のIOPは
500μｇのPGF2適用後得られたIOPよりもわずか
低いレベルにまで低下した。これは、この種類の
動物でのIOP減少に対する最適PGF2〓用量は片眼
につき100μｇと1000μｇの間にあることを示す。
第２のアカゲザルでも前記と同様な結果が得られ
た。しかしこの動物ではIOPを測定するにはトラ
ンキライザを用いねばならないという事実により
IOP測定が多少面倒であつた。 注目すべきことに２匹のアカゲザルの朝の処置
は全て大体午前９時頃に実施され、２回目の処置
は午後４時半と10時の間でなされた。従つて朝の
処置直前に得られたIOP値は前回の処置の17時間
後に得られた値と言い得る。夕方の処置時間の変
動及び、９日目と11日目との間と19日目と23日目
との間で処置中断とにより、朝の処置直前に得ら
れたIOPの変動の説明が大方つく。 他の所見 PGE2はネコの眼に最低の縮瞳だけを生起した
が、PGF2〓の毎回の適用後ネコの実験眼には強い
用量依存性の瞳孔収縮が比較的短い期間（１乃至
６時間）観察された。しかし100μｇのPGF2〓での
最終処置の24時間後、実験眼の瞳孔直径は対側眼
の瞳孔直径よりもかなり大きかつた（7.5±0.6対
6.5±0.8mm；ｐ＜0.02）。PGF2〓用量を１日当り
500μｇにまで増量すると、各処置後最初の４時
間以内での縮瞳の程度が増加した。実験眼対対象
眼の瞳孔直径の比が片眼につき500μｇのPGF2〓を
毎日適用した後24時間後には逆転し、この治療の
最初の数日間に特に見られた。この現象は実験眼
へPGF2〓を適用した数時間後に発生し且つ24時間
以上続いた対照眼での僅少な（１−２mm）瞳孔収
縮によるものと考えられる。特にネコにおける絶
対的な瞳孔の大きさは本研究では制御されなかつ
た幾つかの要因により影響され得るため、この現
象の性質を確定するには更に研究が必要とされよ
う。 100μｇのPGE2或いはPGF2〓での連日処置の４
−５時間後にネコの眼をスリツトランプで検査す
ると、処置の最初の何週間かの間実験眼或いは対
側眼のいずれに於いても前眼房のフレア発生がほ
とんど或いは全く見られず、また前眼房への細胞
侵入が見られなかつた。前記のように、500μｇ
のPGE2を６匹のネコの実験眼に適用した後では、
全ての処置眼では、高用量のPGE2適用後３−４
時間以内に発生し、数日後でも大抵の眼に検出さ
れ得る前眼房の広範囲なフレアがみられた。 しかし注目すべきことに、PGE2治療に加えて、
数ケ月間にわたり殆んど毎日予めAlCaineを一滴
点眼後１−４眼圧測定がおこなわれた。対側対照
眼にも同数の眼圧測定とAlcaine点眼を施した
が、時には対照眼でもフレアの発生が観察され
た。過量のPGE2投与、PGE2による全身性副作
用、及び眼圧測定により生起された外傷などを含
む種々の要因の組合せの結果がフレアを誘発する
という可能性を除外得ない。 この実験は、主に過耐性或いは耐性を発生させ
ずに長時間にわたり眼内圧を低く維持するために
PGSが用いられ得るということを示すためであつ
た。従つてこの特別な実験では、眼圧測定がいく
つかの他の所見に不都合であつたとしても、眼圧
測定を優先させた。 各PGE2或いはPGF2〓の局所適用後、ネコの処
置眼のまぶたを或る時間縫合した。投与された
PGの賦形剤溶液は不快感を最小にすべく調整さ
れていないため、この実験ではまぶた閉鎖（lid
−closure）反応を定量測定する試みはしなかつ
た。本文に記載の処置期間のいずれに於いても他
の副作用は見られなかつた。PGE2処置グループ
に含まれる３匹の雌ネコは夫々処置の118日目，
126日目及び150日目に５匹，７匹，６匹の同腹の
子ネコを産んだ。描の妊娠期間は639であるため、
受胎、分娩、及び授乳は全てPGE2処置期間中に
おこなわれた。全ての小ネコの様子は誕生時及び
離乳時に全ての点で正常であつた。 本研究に用いられたPGF2〓の用量では、アカゲ
ザルで最小の縮瞳しか生起しなかつた。１日２回
のPGF2〓適用後見られた瞳孔収縮の大きさ或いは
持続時間は、以前のPGF2〓の１回適用（実験２）
後得られたものとは大きくは異なつていなかつ
た。実験眼の前眼房には極くわずかのフレアしか
観察されなかつた。この時たま生じるフレアは
PGF2〓の直接の影響によるのか、或いはこれらの
動物が市販の眼薬を局所適用されると霊長類の手
が自由になるやいなやほとんど必ず眼をこする
か、この眼をこすることにより生起される外傷に
よるのかは定かでなかつた。 実施例 ４ エイコサノイド類特にプロスタグランジン類の
眼圧降下作用に対する差異を決定するために研究
した。局所適用６時間後に平均眼内圧を５mmHg
以上降下させる化合物の中で降圧能は次の順であ
つた。PGF2〓メチルエステル＞＞PGE2＞PGF2〓
トロメタミン塩＞PGF2〓。ネコにエイコサノイド
類を局所適用した際の眼圧降下能を第３表に要約
する。 第３表は、ネコの片眼に局所適用後６時間のエ
イコサノイド類と他の化合物の眼圧降下能を比較
した結果である。 【表】 【表】 【表】 要するに、第３表に示されたPG化合物はばら
ばらにでなく化合物の分類の代表として選定した
ものであることに注目されたい。さらに注目すべ
きことは、これらのPG化合物は種々の物理的及
び化学的性質を有しており、身体の臓器系に対す
る効果も副作用も種々であることが知られてい
る。従つて眼圧降下剤としての有用性に関してこ
れらの化合物はさまざまな利点並びに欠点を有す
る。 PGE2は眼圧降下剤としてPGF2〓よりもかなり
有用であるが、PGE2のいくつかは血液−房水障
壁破裂、眼圧亢進及び虹彩充血などの幅作用も強
いことが判明している。さらにＥ型のPGを生体
内、特にPG輸送抑制剤で前処理した動物へ、多
量投与した場合、網膜電気作用に対して悪影響を
持つことが示されている。PGF2〓では同一条件で
も網膜上での効果と眼球皮質に対して局部適用さ
れた時に視覚的にひき起こされた脳の応答に対す
る効果とは同様でないことが判明した。さらにＥ
型のPGは水溶液内で不安定であるが、PGF2〓、
その塩及びそのほとんどの誘導体は室温に於いて
もきわめて安定性がある。最後にＦ型のPGSは
PGESよりもより水溶性である。以上の考察から、
Ｆ型のPGSはＥ型のPGSより緑内障を長期治療す
る際強力な治療薬としてより多く選択され得るこ
とが示唆される。 遊離酸及びトロメタミン塩の２種のPGF2〓製剤
を比較すれば、遊離酸と当用量のトロメタミン塩
を適用してもトロメタミン酸塩はより有効である
ことが示唆される。さらにトロメタミン塩は遊離
酸よりより水溶性である。 16−16−ジメチル−PGF2〓は、PGSの不活性化
の第一段階での使用が公知である酵素の、15−ヒ
ドロキシ−プロスタグランジン−デヒドロゲナー
ゼの作用部位で立体障害が生ずるために直ちに代
謝されないPGF2〓同族体を代表して選ばれたもの
である。この同族体の入手し得る量は限られてい
るために50μｇ／眼までの量で実験されたにすぎ
ない。この量までは６時間でも顕著な眼圧降下が
みられなかつた。但し最大量に於いては局所適用
後最初の数時間で幾らかの眼圧降下が見られた。
このようなPG同族体はPGデヒドロゲナーゼに対
する基質とならないが明らかに親PGSに比して該
同族体の代謝並びに不活性化が緩慢であるため、
多くの臓器系で親PGより効力が高いことが知ら
れている。しかしながら、眼では上記のことはさ
ほど有利でない。なぜなら眼内組織のPG代謝能
が有力であるか知られてはいないからである。従
つて、この種類の化合物を点眼することで効果が
奏効されるとは期待できない。この結論は第３表
の結果によつも支持された。更に、このような立
体障害同族体は、眼科適用の際に別の危険が付加
されると見倣され得る。何故ならば、局所的な眼
内代謝がなく且つ眼外組織による代謝も期待薄で
あるために、このような同族体には全身を循環さ
せるより効果的な独自の経路があると考えられる
からである。さらに重要な点はこれらPG同族体
には代謝防禦作用があるので、該同族体が肺を通
過し得ることが予想される。従つてこれら同族体
は代謝防禦作用のない親PGS又はPGS同族体に比
較してさらに優れた全身的効果を有し得ると期待
され得よう。 これらの考察から、最も優れたPG同族体は血
液に対する流れの中で効果的に代謝され得、さら
に肺で事実上完全に代謝され残りの身体各部に分
配（delivery）されない化合物であることが示唆
される。PGSの望ましくない副作用が主として胃
腸器官及び女性生殖組織上で生ずると予想される
ことに注目されたい。15−ヒドロキシ基が立体障
害されていないＥ型及びＦ型PGSは肺の流れの中
で事実上完全に代謝され得るから、眼への局所適
用後身体各部に分配される量は皆無ではないにし
てもほとんど無視し得る程度である。 次に、局所適用後眼内組織に効果的に分配され
得るPG同族体を選定することも重要である。
PGF2〓は角膜に効果的に浸透しないと知見されて
いる。鞏膜は眼自体でPGSを浸透させるが鞏膜を
介する浸透は結膜によつて妨げられるであろう。
これらの考察から、親PGよりより脂溶性であり、
それ故さらに容易に角膜上皮を通過することが期
待され得るので、PG同族体の眼圧降下作用は親
PGよりはるかにすぐれているであろうことが示
唆される。本実験に於いてより脂溶性の同族体の
代表がPGF2〓メチル−エステルである。この化合
物は水溶液中に実質的には溶解せず、落花生油に
は易溶性である。落花生油は医家向眼薬であるジ
イソプロピル−フルオロホスフエートのベヒクル
として広く使用されてきた。PGF2〓メチル−エス
テルはその脂溶性を利用して角膜上皮を簡単に通
過すると予想される。ほとんどの組織と同様角膜
は多様なエステラーゼを含有する。PGエステル
は親PGF2〓へ変換されると期待され得るので、
PGエステルが上皮関門を１度通過すれば、親水
性の遊離酸は角膜固有質を介して拡散するであろ
う。 角膜上皮を介する浸透が増加した後に脱エステ
ル化が起るという機構は多分PGF2〓メチルエステ
ルの顕著な眼圧作用も一因であろう。PGF2〓メチ
ルエステルはPGE2よりアカゲザルの場合にもよ
り強力な眼圧降下剤であることも知見された。ア
カゲザルの場合IOPをかなり低下させるのに必要
なPGF2〓の用量はPGF2〓メチルエステルの少くと
も10倍量である。 効力の増大は臨床上重要であることに注目しな
ければならない。明らかに局所適用薬剤の眼内組
織へより効果的に分配されれば適用されるべき薬
剤濃度を低下させることが出来、従つて眼外組織
及び他のあらゆる身体臓器への作用も低下するで
あろう。 本実験に於いては、PGF2〓メチル−エステルは
脂溶性PG同族体グループの代表として用いられ
た。しかしながら、逆に蟻酸アルデヒド及び／又
はその他の極めて有害な（potentially adverse）
代謝物質に変換され得るメチルアルコールが、加
水分解により放出され得るから、該エステルがヒ
トへ適用する理想的薬剤ではないであろうことに
注意すべきである。メチルアルコールの摂取後で
はこのような代謝物質は網膜に対して特に有害で
あることが知られている。IOPを低下させるため
に局所適用されるPGF2〓メチルエステルの量は非
常に僅少であろうから、脱エステル化の結果生じ
る僅かのメチルアルコールが網膜に達することは
殆んどあり得ないことである。エチルまたはイソ
プロピルのような他のPGF2〓エステルは、眼内組
織に対するメチルアルコールまたはその代謝物質
の効果が長期にわたつて累加され得ることが殆ん
どないから、長期にわたりヒトへ適用するにより
適しているであろう。 エステルの加水分解速度はこのエステルグルー
プのサイズ及び立体配置に依存されるから、親
PGが角膜上皮を通つて眼球組織に移行した後そ
のエステル類からの親PG類の補給率は１種又は
それ以上のエステルを選択して使用することによ
つて修正され得るであろう。エチルとイソプロピ
ルまたはイソブチルエステルとの混合物が長期間
に及ぶ眼圧降下作用を呈するであろう。エチルエ
ステルからのPGF2〓が急速な眼圧降下作用を呈し
乍らより迅速に眼内組織に分配されるが、一方で
イソプロピル，イソブチルまたはより高級エステ
ルはより緩慢に加水分解されて、角膜から、さら
にはおそらく結膜または鞏膜からPGF2が緩除に
放出されるであろう。 上述の通り、適当なベヒクル溶液中での有力な
薬剤の安定性は重大な問題である。PGF2〓メチル
−エステルの安定性は優れていることが知見され
た。 さらに注意すべきことは、アカゲザルの場合に
IOPを低下させるに充分な用量のPGF2〓トロメタ
ミン塩が、逆にサル及びネコに現われた数分間に
わたる一時的な眼瞼閉鎖により示される如きある
種の不快感をひき起こすのに対して、眼圧を降下
させるに充分なPGF2〓メチルエステルの油溶液を
局所適用した場合ネコ及びアカゲザルの両方で耐
性があらわれるが、さらにこれらのサルに於いて
みられた眼瞼閉鎖は顕著でなかつた。これは、は
るかに低濃度のPGF2〓メチル−エステルが使用し
得るからであろう。 親PGSに比較してより容易に眼球外膜を浸透す
る他のPG誘導体も同様に親PGより強力であるこ
とを期待され得る。この種のPG誘導体を一回投
与した降圧作用の持続時間は、さまざまな加水分
解速度を有するエステルを用いて調整されると期
待することができる。 以上本発明を特定の具体例及び実験を参照し乍
ら説明してきたが、このような例証は説明のため
のものであつて本発明の範囲を限定するものでは
ないことは勿論である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 有効量のPGF2〓のC1乃至C5アルキルエステル
と眼科的に許容し得るキヤリヤとを含んでいるこ
とを特徴とする霊長類の眼の緑内障局所治療用組
成物。 ２ 前記C1乃至C5アルキルエステルがPGF2〓メチ
ルエステル、PGF2〓エチルエステル、PGF2〓イソ
プロピルエステル又はPGF2〓イソブチルエステル
であることを特徴とする特許請求の範囲第１項に
記載の組成物。 ３ 前記C1乃至C5アルキルエステルが脂質溶解
性であることを特徴とする特許請求の範囲第１項
に記載の組成物。 ４ 前記のC1乃至C5アルキルエステルが生理学
的に許容し得る塩の形態であることを特徴とする
特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 ５ 前記キヤリヤが無菌食塩液であることを特徴
とする特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 ６ 前記キヤリヤが無菌落花生油であることを特
徴とする特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 ７ 前記キヤリヤが無菌鉱油であることを特徴と
する特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 ８ 前記のPGF2〓のC1乃至C5アルキルエステルの
量が約0.01乃至約2.0重量％の範囲内にあること
を特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の組成
物。 ９ 前記PGF2〓のC1乃至C5アルキルエステルの量
が約0.01乃至約1.0重量％の範囲内にあることを
特徴とする特許請求の範囲第８項に記載の組成
物。
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