JP2002521332A - 高眼圧治療用眼薬組成物 - Google Patents
高眼圧治療用眼薬組成物Info
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- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
(57)【要約】
プロスタグランジン、プロスタグランジン誘導体、プロスタグランジンもしくはプロスタグランジン誘導体から誘導される血圧降下性脂質またはそれらの眼科的に許容される塩、β−アドレナリン拮抗薬もしくはそれの眼科的に許容される塩、ならびに局所炭酸脱水素酵素阻害薬もしくはそれの眼科的に許容される塩の組合せは、高眼圧および緑内障の治療において特に有用である。その組合せは、効果の改善および副作用の低減を特徴とする。
Description
【０００１】 （技術分野） （背景技術） 緑内障は、眼内圧が高くなり過ぎて、正常な眼球機能を行うことができなくな
る眼球の変性疾患である。結果的に、視神経頭に損傷が生じて、視力が不可逆的
に失われる場合がある。治療を行わないと、緑内障のために最終的に失明する場
合がある。現在では、高眼圧、すなわち視神経頭損傷や特徴的な緑内障性視野欠
損を伴わない眼内圧が高い状態は、緑内障発症における最も早期を代表している
に過ぎないと多くの眼科医が考えている。
る眼球の変性疾患である。結果的に、視神経頭に損傷が生じて、視力が不可逆的
に失われる場合がある。治療を行わないと、緑内障のために最終的に失明する場
合がある。現在では、高眼圧、すなわち視神経頭損傷や特徴的な緑内障性視野欠
損を伴わない眼内圧が高い状態は、緑内障発症における最も早期を代表している
に過ぎないと多くの眼科医が考えている。
【０００２】 緑内障治療にこれまで使用されてきた薬剤の多くが、あまり満足できるもので
はないことが明らかになっている。初期のピロカルピンを用いる緑内障治療方法
では望ましくない局所効果が生じ、そのためにこの薬剤は、貴重な薬剤ではある
が、第一候補薬としては不十分となっていた。β−アドレナリン拮抗薬も、眼内
圧降下においては有効である。これら薬剤の多くがこの目的には有効であるが、
その治療が有効でなかったり、効果が不十分である患者も存在する。これら薬剤
の多くが、膜安定化活性などの他の特性も持ち、それは用量上昇に伴って明らか
になって、慢性的な眼球への使用には許容できないものである。
はないことが明らかになっている。初期のピロカルピンを用いる緑内障治療方法
では望ましくない局所効果が生じ、そのためにこの薬剤は、貴重な薬剤ではある
が、第一候補薬としては不十分となっていた。β−アドレナリン拮抗薬も、眼内
圧降下においては有効である。これら薬剤の多くがこの目的には有効であるが、
その治療が有効でなかったり、効果が不十分である患者も存在する。これら薬剤
の多くが、膜安定化活性などの他の特性も持ち、それは用量上昇に伴って明らか
になって、慢性的な眼球への使用には許容できないものである。
【０００３】 β−アドレナリン拮抗薬である（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３
−［（４−モルホリノ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−オキシ］−
２−プロパノール、すなわちチモロールは、眼内圧を降下させ、ピロカルピンに
関連する多くの望ましくない副作用がなく、他の多くのβ−アドレナリン拮抗薬
に勝る利点を有する。例えば、局所麻酔特性がなく、長期作用性であり、投与期
間を長くした場合に効果損失が小さい。
−［（４−モルホリノ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−オキシ］−
２−プロパノール、すなわちチモロールは、眼内圧を降下させ、ピロカルピンに
関連する多くの望ましくない副作用がなく、他の多くのβ−アドレナリン拮抗薬
に勝る利点を有する。例えば、局所麻酔特性がなく、長期作用性であり、投与期
間を長くした場合に効果損失が小さい。
【０００４】 β−アドレナリン拮抗薬は眼内圧を低下させるが、酵素である炭酸脱水素酵素
を阻害することでその作用を発現しないことから、炭酸脱水素酵素経路によって
生じる房水形成への寄与低減を利用するものではない。
を阻害することでその作用を発現しないことから、炭酸脱水素酵素経路によって
生じる房水形成への寄与低減を利用するものではない。
【０００５】 炭酸脱水素酵素と称される薬剤は、炭酸脱水素酵素を阻害することで房水生成
を低減させる。現在、そのような炭酸脱水素酵素阻害薬を用いて全身経路によっ
て眼内圧の治療を行っているが、そのために全身で炭酸脱水素酵素が阻害される
という明瞭な欠点がある。基本的な酵素系のそのような全体的な破壊は、驚くほ
どの眼内圧上昇の急性発作時や他の薬剤が奏功しない場合のみに使用が可能なも
のである。
を低減させる。現在、そのような炭酸脱水素酵素阻害薬を用いて全身経路によっ
て眼内圧の治療を行っているが、そのために全身で炭酸脱水素酵素が阻害される
という明瞭な欠点がある。基本的な酵素系のそのような全体的な破壊は、驚くほ
どの眼内圧上昇の急性発作時や他の薬剤が奏功しない場合のみに使用が可能なも
のである。
【０００６】 最近、局所的に有効な炭酸脱水素酵素阻害薬が臨床的に使用できるようになっ
ている。（Ｓ，Ｓ）−（−）−５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メチ
ル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジ
オキサイド塩酸塩（ドルゾルアミド（dorzolamide）；ＭＫ５０７）は、高眼圧
、開放隅角緑内障および偽剥脱性緑内障における眼内圧上昇治療において処方さ
れるＴＲＵＳＯＰＴ（登録商標）における有効成分である。現在では、例えば米
国特許４３８６０９８号、４４１６８９０号、４４２６３８８号、４６６８６９
７号、４８６３９２２号および４７９７４１３号に開示されている局所的に有効
な炭酸脱水素酵素阻害薬が好ましい。
ている。（Ｓ，Ｓ）−（−）−５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メチ
ル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジ
オキサイド塩酸塩（ドルゾルアミド（dorzolamide）；ＭＫ５０７）は、高眼圧
、開放隅角緑内障および偽剥脱性緑内障における眼内圧上昇治療において処方さ
れるＴＲＵＳＯＰＴ（登録商標）における有効成分である。現在では、例えば米
国特許４３８６０９８号、４４１６８９０号、４４２６３８８号、４６６８６９
７号、４８６３９２２号および４７９７４１３号に開示されている局所的に有効
な炭酸脱水素酵素阻害薬が好ましい。
【０００７】 プロスタグランジン類（またはＰｇｓ）は、ヒトおよび他のほとんどの哺乳動
物の組織や臓器に含まれ、非常に広範囲の生理活性を示すある種の有機カルボン
酸類である。天然のＰｇｓは下記式Ｉに示した共通の構造的特徴であるプロスタ
ン酸骨格を有する。
物の組織や臓器に含まれ、非常に広範囲の生理活性を示すある種の有機カルボン
酸類である。天然のＰｇｓは下記式Ｉに示した共通の構造的特徴であるプロスタ
ン酸骨格を有する。
【０００８】
【化２】
【０００９】 一部の合成類縁体は、若干修飾された骨格を有する。一次プロスタグランジン
は、５員環部分の構造的特徴に基づいて、PＧＡ類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧ
Ｄ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分
類され、鎖部分における不飽和および酸化の有無に基づいても 下付１：１３，１４−不飽和−１５−ＯＨ、 下付２：５，６−および１３，１４−ジ不飽和−１５−ＯＨ、 下付３：５，６−１３，１４−および１７，１８−トリ不飽和−１５−ＯＨに
分類される。さらにＰＧＦ類は、９位の水酸基の配置に従ってαまたはβという
下位分類もされる。
は、５員環部分の構造的特徴に基づいて、PＧＡ類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧ
Ｄ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分
類され、鎖部分における不飽和および酸化の有無に基づいても 下付１：１３，１４−不飽和−１５−ＯＨ、 下付２：５，６−および１３，１４−ジ不飽和−１５−ＯＨ、 下付３：５，６−１３，１４−および１７，１８−トリ不飽和−１５−ＯＨに
分類される。さらにＰＧＦ類は、９位の水酸基の配置に従ってαまたはβという
下位分類もされる。
【００１０】 プロスタグランジン類およびプロスタグランジン誘導体は、眼内圧を低下させ
ることが知られている。ビト（Bito）への米国特許４８８３８１９号には、眼内
圧低下におけるＰＧＡ類、ＰＧＢ類およびＰＧＣ類の使用および合成について記
載されている。ゴーら（Goh et al.）への米国特許４８２４８５７号には、Ｃ−
１０が窒素に置き換わっている誘導体を含む、眼内圧低下でのＰＧＤ２およびそ
れの誘導体の使用および合成が記載されている。ウエノら（Ueno et al.）への
米国特許５００１１５３号には、眼内圧低下への１３，１４−ジヒドロ−１５−
ケトプロスタグランジン類およびプロスタグランジン誘導体の使用および合成に
ついて記載されている。米国特許４５９９３５３号には、眼内圧低下におけるプ
ロスタグランジン類およびプロスタグランジン阻害薬などのエイコサノイド類お
よびエイコサノイド誘導体の使用について記載されている。
ることが知られている。ビト（Bito）への米国特許４８８３８１９号には、眼内
圧低下におけるＰＧＡ類、ＰＧＢ類およびＰＧＣ類の使用および合成について記
載されている。ゴーら（Goh et al.）への米国特許４８２４８５７号には、Ｃ−
１０が窒素に置き換わっている誘導体を含む、眼内圧低下でのＰＧＤ２およびそ
れの誘導体の使用および合成が記載されている。ウエノら（Ueno et al.）への
米国特許５００１１５３号には、眼内圧低下への１３，１４−ジヒドロ−１５−
ケトプロスタグランジン類およびプロスタグランジン誘導体の使用および合成に
ついて記載されている。米国特許４５９９３５３号には、眼内圧低下におけるプ
ロスタグランジン類およびプロスタグランジン阻害薬などのエイコサノイド類お
よびエイコサノイド誘導体の使用について記載されている。
【００１１】 プロスタグランジンおよびプロスタグランジン誘導体は、ブドウ膜強膜流出増
加によって眼内圧を低下させる。これは、Ｆ型およびＡ型お両方のＰｇｓに当て
はまることから、恐らくＢ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＪ型のプロスタグランジン類およ
びそれらの誘導体についても当てはまると考えられる。プロスタグランジン誘導
体を用いる眼内圧低下での問題は、それらの化合物が多くの場合、眼内圧の初期
上昇を誘発する点である。
加によって眼内圧を低下させる。これは、Ｆ型およびＡ型お両方のＰｇｓに当て
はまることから、恐らくＢ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＪ型のプロスタグランジン類およ
びそれらの誘導体についても当てはまると考えられる。プロスタグランジン誘導
体を用いる眼内圧低下での問題は、それらの化合物が多くの場合、眼内圧の初期
上昇を誘発する点である。
【００１２】 炭酸脱水素酵素阻害薬は一次Ｐｇｓによって示される一過性高眼圧を起こさず
に眼内圧を低下させることから、さらにβ−アドレナリン拮抗薬は炭酸脱水素酵
素とは異なる酵素を阻害することでその作用を発現することによって眼内圧を低
下させることから、炭酸脱水素酵素、β−アドレナリン拮抗薬およびプロスタグ
ランジン誘導体の組み合わせを用いて、緑内障、高眼圧および眼内圧上昇を伴う
他の疾患などの眼内圧低下が望ましい疾患および状態の治療を行うことができる
。
に眼内圧を低下させることから、さらにβ−アドレナリン拮抗薬は炭酸脱水素酵
素とは異なる酵素を阻害することでその作用を発現することによって眼内圧を低
下させることから、炭酸脱水素酵素、β−アドレナリン拮抗薬およびプロスタグ
ランジン誘導体の組み合わせを用いて、緑内障、高眼圧および眼内圧上昇を伴う
他の疾患などの眼内圧低下が望ましい疾患および状態の治療を行うことができる
。
【００１３】 このように、炭酸脱水素酵素経路によって生じる房水形成への寄与低減を利用
する炭酸脱水素酵素阻害薬ならびにβ−アドレナリン経路によって生じる房水生
成への寄与低減を利用するβ−アドレナリン拮抗薬を、房水流出を増加させるプ
ロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体と組み合わせると、個々の薬
剤によって得られるもの以下に眼内圧を低下させる効果が得られる。
する炭酸脱水素酵素阻害薬ならびにβ−アドレナリン経路によって生じる房水生
成への寄与低減を利用するβ−アドレナリン拮抗薬を、房水流出を増加させるプ
ロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体と組み合わせると、個々の薬
剤によって得られるもの以下に眼内圧を低下させる効果が得られる。
【００１４】 本明細書に開示の組み合わせは、一つの溶液中でのこれら薬剤の同時投与によ
って、あるいは成分中のいずれかを最初に投与し、次に別の成分を投与し、最後
に最終成分を投与して３成分全てを投与することで得られる併用療法として有効
である。各成分を投与する順序は変えることができる。例えば、併用療法として
は、炭酸脱水素酵素阻害薬を最初に投与する成分とし、次にプロスタグランジン
を投与し、最後にβ−アドレナリン拮抗薬を投与することができると考えられる
。３種類の活性医薬品を含む単一の溶液の使用が好ましい。
って、あるいは成分中のいずれかを最初に投与し、次に別の成分を投与し、最後
に最終成分を投与して３成分全てを投与することで得られる併用療法として有効
である。各成分を投与する順序は変えることができる。例えば、併用療法として
は、炭酸脱水素酵素阻害薬を最初に投与する成分とし、次にプロスタグランジン
を投与し、最後にβ−アドレナリン拮抗薬を投与することができると考えられる
。３種類の活性医薬品を含む単一の溶液の使用が好ましい。
【００１５】 より高い用量での慢性使用を行うとより明らかになると考えられる、それら医
薬品のうちの１種類、２種類または３種類の望ましくない効果が生じる可能性を
低減して、それら医薬品のうちの１種類、２種類または３種類の最低用量を用い
る組み合わせによる利益を受ける患者集団が存在する。
薬品のうちの１種類、２種類または３種類の望ましくない効果が生じる可能性を
低減して、それら医薬品のうちの１種類、２種類または３種類の最低用量を用い
る組み合わせによる利益を受ける患者集団が存在する。
【００１６】 （発明の開示） 本発明は、医薬的に許容される担体、局所炭酸脱水素酵素阻害薬もしくはそれ
の眼科的に許容される塩、β−アドレナリン拮抗薬もしくはそれの眼科的に許容
される塩、ならびにＰＧＦ２αプロスタグランジン類から誘導される血圧降下性
脂質などのプロスタグランジンもしくはそれのプロスタグランジン誘導体を含む
新規な眼薬組成物に関する。
の眼科的に許容される塩、β−アドレナリン拮抗薬もしくはそれの眼科的に許容
される塩、ならびにＰＧＦ２αプロスタグランジン類から誘導される血圧降下性
脂質などのプロスタグランジンもしくはそれのプロスタグランジン誘導体を含む
新規な眼薬組成物に関する。
【００１７】 本発明の１態様において、０．０２５〜５％（重量基準）の下記構造式ＩＩの
化合物、個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマーもしくはそれらの混合
物またはそれらの眼科的に許容される塩：
化合物、個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマーもしくはそれらの混合
物またはそれらの眼科的に許容される塩：
【００１８】
【化３】 ［式中、 Ａは炭素もしくは窒素、好ましくは炭素であり； Ｚは−ＮＨＲもしくは−ＯＲ、好ましくは−ＮＨＲであり； Ｒは直鎖もしくは分岐のＣ１−６アルキル、好ましくはエチル、プロピルもし
くはイソブチルなどのＣ２−４アルキルであり； Ｑは（Ｈ、Ｈ）、オキソまたはチオキソであり； Ｒ１は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−３アルキル、好ましくはメチル、エチルもしくはｎ−プロピル
、または （ｃ）Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、好ましくは３−メトキシプ
ロピルもしくはエトキシメチルであり；Ｘは−Ｓ（Ｏ）２−もしくは−Ｃ（Ｏ）
−、好ましくは−Ｓ（Ｏ）２−である］；ベタキソロール、ブフェノロール、カ
ルテオロール、レボブノロール、メチプラノロール、チモロールもしくはそれら
の眼科的に許容される塩、好ましくはベタキソロールもしくはチモロールなどの
０．０１〜１．０％のβ−アドレナリン拮抗薬；０．００５〜２％（重量基準）
の１３，１４−ジヒドロ−１５（Ｒ）−１７−フェニル−１８，１９，２０−ト
リノル−ＰＧＦ２αエステルもしくは１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０
−エチル−ＰＧＦ２αなどのプロスタグランジンあるいはＰＧＦ２αプロスタグ
ランジン類およびそれのラセミ体を含めたトランス・シスエナンチオマー類また
はそれらの眼科的に許容される塩から誘導される血圧降下性脂質などのプロスタ
グランジン誘導体を含む組成物が開示される。その組成物は、ゲランガムまたは
キサンタンガムからなる群に属するガムを含んでいても良い。
くはイソブチルなどのＣ２−４アルキルであり； Ｑは（Ｈ、Ｈ）、オキソまたはチオキソであり； Ｒ１は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−３アルキル、好ましくはメチル、エチルもしくはｎ−プロピル
、または （ｃ）Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、好ましくは３−メトキシプ
ロピルもしくはエトキシメチルであり；Ｘは−Ｓ（Ｏ）２−もしくは−Ｃ（Ｏ）
−、好ましくは−Ｓ（Ｏ）２−である］；ベタキソロール、ブフェノロール、カ
ルテオロール、レボブノロール、メチプラノロール、チモロールもしくはそれら
の眼科的に許容される塩、好ましくはベタキソロールもしくはチモロールなどの
０．０１〜１．０％のβ−アドレナリン拮抗薬；０．００５〜２％（重量基準）
の１３，１４−ジヒドロ−１５（Ｒ）−１７−フェニル−１８，１９，２０−ト
リノル−ＰＧＦ２αエステルもしくは１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０
−エチル−ＰＧＦ２αなどのプロスタグランジンあるいはＰＧＦ２αプロスタグ
ランジン類およびそれのラセミ体を含めたトランス・シスエナンチオマー類また
はそれらの眼科的に許容される塩から誘導される血圧降下性脂質などのプロスタ
グランジン誘導体を含む組成物が開示される。その組成物は、ゲランガムまたは
キサンタンガムからなる群に属するガムを含んでいても良い。
【００１９】 本発明の別の態様は、高眼圧または緑内障の治療における新規な眼薬組成物の
使用に関するものである。
使用に関するものである。
【００２０】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明は、医薬的に許容される担体、局所炭酸脱水素酵素阻害薬もしくはそれ
の眼科的に許容される塩、β−アドレナリン拮抗薬もしくはそれの眼科的に許容
される塩、ならびにプロスタグランジンまたはそれのプロスタグランジン誘導体
を含む新規な眼薬組み合わせ剤であって、高眼圧および緑内障の治療に使用され
るものに関する。
の眼科的に許容される塩、β−アドレナリン拮抗薬もしくはそれの眼科的に許容
される塩、ならびにプロスタグランジンまたはそれのプロスタグランジン誘導体
を含む新規な眼薬組み合わせ剤であって、高眼圧および緑内障の治療に使用され
るものに関する。
【００２１】 本発明の別の態様は、式ＩＩの構造の化合物において、Ａが炭素であり；Ｒが
−ＣＨ２ＣＨ３であってＲ１が−ＣＨ３であり；またはＲが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ ３ であってＲ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり；またはＲが−ＣＨ２Ｃ
Ｈ３であってＲ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり；またはＲが−ＣＨ２ＣＨ２（
ＣＨ３）２であってＲ１が水素であり；またはＲが−ＣＨ２ＣＨ３であってＲ１ が−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３であり；局所炭酸脱水素酵素阻害薬の４位および６位
の炭素がいずれもＳ絶対立体化学配置を有する場合に実現される。
−ＣＨ２ＣＨ３であってＲ１が−ＣＨ３であり；またはＲが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ ３ であってＲ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり；またはＲが−ＣＨ２Ｃ
Ｈ３であってＲ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり；またはＲが−ＣＨ２ＣＨ２（
ＣＨ３）２であってＲ１が水素であり；またはＲが−ＣＨ２ＣＨ３であってＲ１ が−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３であり；局所炭酸脱水素酵素阻害薬の４位および６位
の炭素がいずれもＳ絶対立体化学配置を有する場合に実現される。
【００２２】 本発明のさらに別の態様は、式ＩＩの構造の化合物において、Ａが窒素であり
；Ｒが−ＣＨ２ＣＨ３であってＲ１が−ＣＨ３であり；またはＲが−ＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ３であってＲ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり；またはＲが−Ｃ
Ｈ２ＣＨ３であってＲ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり；またはＲが−ＣＨ２Ｃ
Ｈ２（ＣＨ３）２であってＲ１が水素であり；またはＲが−ＣＨ２ＣＨ３であっ
てＲ１が−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である場合に実現される。
；Ｒが−ＣＨ２ＣＨ３であってＲ１が−ＣＨ３であり；またはＲが−ＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ３であってＲ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり；またはＲが−Ｃ
Ｈ２ＣＨ３であってＲ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり；またはＲが−ＣＨ２Ｃ
Ｈ２（ＣＨ３）２であってＲ１が水素であり；またはＲが−ＣＨ２ＣＨ３であっ
てＲ１が−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である場合に実現される。
【００２３】 本発明の新規組成物で使用される好ましい局所炭酸脱水素酵素阻害薬には、５
，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メチル−４Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ
］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキサイド塩酸塩または２Ｈ−
チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−４−（エチル
アミノ）−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシプロピル）−１，１−ジオキ
サイドおよびラセミ体を含めたそれらのトランス・シスエナンチオマーあるいは
それらの眼科的に許容される塩がある。
，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メチル−４Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ
］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキサイド塩酸塩または２Ｈ−
チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−４−（エチル
アミノ）−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシプロピル）−１，１−ジオキ
サイドおよびラセミ体を含めたそれらのトランス・シスエナンチオマーあるいは
それらの眼科的に許容される塩がある。
【００２４】 ＺおよびＲ１が結合している炭素原子はキラルである場合がある。例えば（Ｒ
，Ｓ）または（Ｓ，Ｓ）などの絶対配置に従って呼ぶ場合、最初の文字はＺが結
合している炭素原子を表し、第２の文字はＡが炭素である場合のＡのキラリティ
を表す。従って、本発明の炭酸脱水素酵素阻害薬は、ジアステレオマー混合物ま
たは単独のエナンチオマーとしてあるいはラセミ混合物として用いることができ
る。
，Ｓ）または（Ｓ，Ｓ）などの絶対配置に従って呼ぶ場合、最初の文字はＺが結
合している炭素原子を表し、第２の文字はＡが炭素である場合のＡのキラリティ
を表す。従って、本発明の炭酸脱水素酵素阻害薬は、ジアステレオマー混合物ま
たは単独のエナンチオマーとしてあるいはラセミ混合物として用いることができ
る。
【００２５】 本発明のさらに別の態様は、プロスタグランジンが、 １１，１５−ジピバロイルＰＧＦ２α、 １１−ピバロイルプロスタグランジンＦ２αヒドロキシエチルエステル、 （＋）−（Ｚ）−７−［１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−
２−［（Ｅ）−１−オクテニル］シクロペンチル］−５−ヘプテン酸ナトリウム
・セスキ水和物、 ヘプテン酸［１α，２β，３α，５α］メチル−５−シス−２−（フェニルエ
チルスルホンアミドメチル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］、 （＋−）−５−［６−（１−ヒドロキシ）ヘキシル）−１，３−ベンゾジオキ
ソール−５−イル］−ペンタノール、 １５−ピバロイルＰＧＦα、 ７−［３α，５α，ジヒドロキシ−２−（３ａ−ヒドロキシ−５−１Ｅ−ペン
テニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテン酸、 （Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［
（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル］−５−ヘ
プテン酸イソプロピル、 １３，１４−ジヒドロ−１５（Ｒ）−１７−フェニル−１８，１９，２０−ト
リノル−ＰＧＦ２αエステル類、 １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピル
エステル、 （＋）−イソプロピルフルプロステノール、 ［２Ｒ（１Ｅ，３Ｒ），３Ｓ（４Ｚ），４Ｒ］−７−（テトラヒドロ−２−［
４−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテニル）−４−ヒドロ
キシ−３−フラニル］−４−ヘプタン酸イソプロピル、 １３，１４−ジヒドロ−ＰＧＦ２βイソプロピルエステル類、あるいは １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピル
エステル・トリメチルフェノール−１−アセテートである場合に実現される。
２−［（Ｅ）−１−オクテニル］シクロペンチル］−５−ヘプテン酸ナトリウム
・セスキ水和物、 ヘプテン酸［１α，２β，３α，５α］メチル−５−シス−２−（フェニルエ
チルスルホンアミドメチル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］、 （＋−）−５−［６−（１−ヒドロキシ）ヘキシル）−１，３−ベンゾジオキ
ソール−５−イル］−ペンタノール、 １５−ピバロイルＰＧＦα、 ７−［３α，５α，ジヒドロキシ−２−（３ａ−ヒドロキシ−５−１Ｅ−ペン
テニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテン酸、 （Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［
（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル］−５−ヘ
プテン酸イソプロピル、 １３，１４−ジヒドロ−１５（Ｒ）−１７−フェニル−１８，１９，２０−ト
リノル−ＰＧＦ２αエステル類、 １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピル
エステル、 （＋）−イソプロピルフルプロステノール、 ［２Ｒ（１Ｅ，３Ｒ），３Ｓ（４Ｚ），４Ｒ］−７−（テトラヒドロ−２−［
４−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテニル）−４−ヒドロ
キシ−３−フラニル］−４−ヘプタン酸イソプロピル、 １３，１４−ジヒドロ−ＰＧＦ２βイソプロピルエステル類、あるいは １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピル
エステル・トリメチルフェノール−１−アセテートである場合に実現される。
【００２６】 本発明のさらに別の態様は、基本的なプロスタグランジン構造のα鎖連結上の
カルボン酸基が電気化学的に中性の置換基に置き換わっているＰＧＦ２αプロス
タグランジン類由来の脂質などのプロスタグランジンまたはプロスタグランジン
誘導体から誘導される血圧降下性脂質を用いる場合に実現される。血圧降下性脂
質の例としては、カルボン酸基がＯＣＨ３（ＰＧＦ２α１−ＯＣＨ３）などのＣ １−６ アルコキシ基または水酸基（ＰＧＦ２α１−ＯＨ）であるものがある。
カルボン酸基が電気化学的に中性の置換基に置き換わっているＰＧＦ２αプロス
タグランジン類由来の脂質などのプロスタグランジンまたはプロスタグランジン
誘導体から誘導される血圧降下性脂質を用いる場合に実現される。血圧降下性脂
質の例としては、カルボン酸基がＯＣＨ３（ＰＧＦ２α１−ＯＣＨ３）などのＣ １−６ アルコキシ基または水酸基（ＰＧＦ２α１−ＯＨ）であるものがある。
【００２７】 本発明のさらに別の態様では、本発明の新規な眼薬組成物は、医薬的に許容さ
れる担体、治療上有効量の７−［３α，５α，ジヒドロキシ−２−（３ａ−ヒド
ロキシ−５−１Ｅ−ペンテニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテン酸；（Ｚ）
−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）
−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル］−５−ヘプテン酸
イソプロピル；（＋）−（Ｚ）−７−［１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジ
ヒドロキシ−２−［（Ｅ）−１−オクテニル］シクロペンチル］−５−ヘプテン
酸ナトリウム・セスキ水和物；１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチ
ル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステル・トリメチルフェノール−１−アセテート
；（＋）−イソプロピルフルプロステノール；１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＦ２ β イソプロピルエステル類；［２Ｒ（１Ｅ，３Ｒ），３Ｓ（４Ｚ），４Ｒ］−７
−（テトラヒドロ−２−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１
−ブテニル）−４−ヒドロキシ−３−フラニル］−４−ヘプタン酸イソプロピル
；あるいはＣＯＯＨがＣ１−６アルコキシもしくは水酸基などの電気化学的に中
性の置換基に置き換わっているＰＧＦ２αプロスタグランジン類由来の脂質など
のプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体から誘導される血圧降下
性脂質、ベタキソロール、ブフェノロール、カルテオロール、レボブノロール、
メチプラノロール、チモロールもしくはそれらの眼科的に許容される塩などのβ
−アドレナリン拮抗薬、ならびに５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メ
チル−４Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７
−ジオキサイド塩酸塩または２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−
６−スルホンアミド−４−（エチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２−（３−メ
トキシプロピル）−１，１−ジオキサイドおよびラセミ体を含めたそれらのトラ
ンス・シスエナンチオマーあるいはそれらの眼科的に許容される塩からなる群に
属する局所炭酸脱水素酵素阻害薬を含むものである。
れる担体、治療上有効量の７−［３α，５α，ジヒドロキシ−２−（３ａ−ヒド
ロキシ−５−１Ｅ−ペンテニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテン酸；（Ｚ）
−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）
−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル］−５−ヘプテン酸
イソプロピル；（＋）−（Ｚ）−７−［１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジ
ヒドロキシ−２−［（Ｅ）−１−オクテニル］シクロペンチル］−５−ヘプテン
酸ナトリウム・セスキ水和物；１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチ
ル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステル・トリメチルフェノール−１−アセテート
；（＋）−イソプロピルフルプロステノール；１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＦ２ β イソプロピルエステル類；［２Ｒ（１Ｅ，３Ｒ），３Ｓ（４Ｚ），４Ｒ］−７
−（テトラヒドロ−２−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１
−ブテニル）−４−ヒドロキシ−３−フラニル］−４−ヘプタン酸イソプロピル
；あるいはＣＯＯＨがＣ１−６アルコキシもしくは水酸基などの電気化学的に中
性の置換基に置き換わっているＰＧＦ２αプロスタグランジン類由来の脂質など
のプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体から誘導される血圧降下
性脂質、ベタキソロール、ブフェノロール、カルテオロール、レボブノロール、
メチプラノロール、チモロールもしくはそれらの眼科的に許容される塩などのβ
−アドレナリン拮抗薬、ならびに５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メ
チル−４Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７
−ジオキサイド塩酸塩または２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−
６−スルホンアミド−４−（エチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２−（３−メ
トキシプロピル）−１，１−ジオキサイドおよびラセミ体を含めたそれらのトラ
ンス・シスエナンチオマーあるいはそれらの眼科的に許容される塩からなる群に
属する局所炭酸脱水素酵素阻害薬を含むものである。
【００２８】 本発明の範囲内で「プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体」と
いう用語は、眼内圧を低下させる上で有用な天然プロスタグランジン類、具体的
にはプロスタグランジンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＪ類ならびに１５−ケト
（１５位でＯＨに代わってのオキソ基）１３，１５−ジヒドロ（１３位と１４位
の間の二重結合に代わって単結合）およびそれらのエステル類（これらに限定さ
れるものではない）のような合成的に修飾されたプロスタグランジン類を指す。
いう用語は、眼内圧を低下させる上で有用な天然プロスタグランジン類、具体的
にはプロスタグランジンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＪ類ならびに１５−ケト
（１５位でＯＨに代わってのオキソ基）１３，１５−ジヒドロ（１３位と１４位
の間の二重結合に代わって単結合）およびそれらのエステル類（これらに限定さ
れるものではない）のような合成的に修飾されたプロスタグランジン類を指す。
【００２９】 Ｆ類のプロスタグランジン、特にＰＧＦ２α誘導体は、眼内圧降下において特
に強力であることが知られている。基本的プロスタグランジン構造のα鎖連結上
のカルボン酸基が電気化学的に中性の置換基に置き換わっているＰＧＦ２αプロ
スタグランジン誘導血圧降下性脂質も、眼内圧降下において特に強力であること
が知られている。特に、特許請求の発明用の血圧降下性脂質は、ＦＰプロスタグ
ランジン受容体と有意な相互作用をせず、多のプロスタノイド受容体（ＤＰ、Ｅ
ＰＩ１〜４、ＩＰ、ＴＰ）をほとんど刺激することなく、房水流出を増加させる
化合物である。そのような脂質の例が、米国特許４４９４２７４号、５０３４４
１３号、５６５６６３５号、５５１６７９１号、５３８５９４５号、５６８８８
１９号、５３５２７０８号および５６０７９７８号に記載されており、これらは
いずれも引用によって本明細書に含まれるものとする。
に強力であることが知られている。基本的プロスタグランジン構造のα鎖連結上
のカルボン酸基が電気化学的に中性の置換基に置き換わっているＰＧＦ２αプロ
スタグランジン誘導血圧降下性脂質も、眼内圧降下において特に強力であること
が知られている。特に、特許請求の発明用の血圧降下性脂質は、ＦＰプロスタグ
ランジン受容体と有意な相互作用をせず、多のプロスタノイド受容体（ＤＰ、Ｅ
ＰＩ１〜４、ＩＰ、ＴＰ）をほとんど刺激することなく、房水流出を増加させる
化合物である。そのような脂質の例が、米国特許４４９４２７４号、５０３４４
１３号、５６５６６３５号、５５１６７９１号、５３８５９４５号、５６８８８
１９号、５３５２７０８号および５６０７９７８号に記載されており、これらは
いずれも引用によって本明細書に含まれるものとする。
【００３０】 式Ｉは炭素原子２０個を有する基本骨格を示しているが、本発明で使用される
プロスタグランジン化合物は、炭素原子を同数の１０個有するものに限定される
ものではない。式（Ｉ）における炭素原子は、番号１を施されたカルボン酸炭素
原子に隣接するα炭素原子から開始してα鎖上で２から７まで番号を割り付けら
れ、５員環に向かって、α鎖が結合している炭素原子から開始して環上で８から
１２まで番号を割り付けられ、環に隣接する炭素原子から開始してω鎖上で１３
から２０まで番号を割り付けられている。α鎖上で炭素原子数が減少すると、番
号は２位から始まって順番に減少し、α鎖で炭素原子数が増加すると、化合物は
Ｃ−１のカルボキシル基に代わって１位に置換基を有する置換誘導体として呼ば
れる。同様に、ω鎖で炭素原子数が減少すると、番号は２０位から始まって順番
に減少し、ω鎖上で炭素原子数が増加すると、化合物は２０位に個々の置換基を
有する置換誘導体として呼ばれる。そこで、ω鎖に１０個の炭素原子を有する１
３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ化合物は１３，１４−ジヒドロ−１５−
ケト−２０−エチルＰＧ類である。プロスタグランジン誘導体という用語には、
Ｃ１−５アルキルエステル類などのＣ−１カルボン酸基のエステル類も含まれる
。
プロスタグランジン化合物は、炭素原子を同数の１０個有するものに限定される
ものではない。式（Ｉ）における炭素原子は、番号１を施されたカルボン酸炭素
原子に隣接するα炭素原子から開始してα鎖上で２から７まで番号を割り付けら
れ、５員環に向かって、α鎖が結合している炭素原子から開始して環上で８から
１２まで番号を割り付けられ、環に隣接する炭素原子から開始してω鎖上で１３
から２０まで番号を割り付けられている。α鎖上で炭素原子数が減少すると、番
号は２位から始まって順番に減少し、α鎖で炭素原子数が増加すると、化合物は
Ｃ−１のカルボキシル基に代わって１位に置換基を有する置換誘導体として呼ば
れる。同様に、ω鎖で炭素原子数が減少すると、番号は２０位から始まって順番
に減少し、ω鎖上で炭素原子数が増加すると、化合物は２０位に個々の置換基を
有する置換誘導体として呼ばれる。そこで、ω鎖に１０個の炭素原子を有する１
３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ化合物は１３，１４−ジヒドロ−１５−
ケト−２０−エチルＰＧ類である。プロスタグランジン誘導体という用語には、
Ｃ１−５アルキルエステル類などのＣ−１カルボン酸基のエステル類も含まれる
。
【００３１】 特許請求の発明によって想到される血圧降下性脂質には、ＰＧＦ２αとは異な
って、組換えまたは構成的に（constitutively）発現されるＦＰ受容体（ヒト、
マウス、ネコ）と有意な相互作用を示さないＰＧＦ２α脂質類縁体などがある。
さらに、そのＰＧＦ２α脂質類縁体は、他のプロスタノイド受容体（ＤＰ、ＥＰ １−４ 、ＴＰ）との相互作用がごくわずかであるか全くない。プロスタノイド受
容体との相互作用を行うことはできないが、電気化学的に中性の置換基を有する
このＰＧＦ２α脂質類縁体は、高眼内圧（ＩＯＰ）低下において強力かつ有効で
ある。そのような脂質の例は、米国特許４４９４２７４号、５０３４４１３号、
５６５６６３５号、５３８５９４５号、５６８８８１９号、５３５２７０８号お
よび５６０７９７８号に記載されており、これらはいずれも引用によって本明細
書に含まれるものとする。特定の眼球血圧降下剤はＡＧＮ１９２０２４と称され
、バンデンブルクらによって開示されている（VanDenburgh et al., Investigat
ive Oph. and Vis. Sci. March 15, 1998, Vol.39, No.4. p.S258 abstract 117
7 and at the May 10-15, 1998 Association for Research in Vision and Opht
halmology (ARVO) meeting by Allergan of Irvine, California）。
って、組換えまたは構成的に（constitutively）発現されるＦＰ受容体（ヒト、
マウス、ネコ）と有意な相互作用を示さないＰＧＦ２α脂質類縁体などがある。
さらに、そのＰＧＦ２α脂質類縁体は、他のプロスタノイド受容体（ＤＰ、ＥＰ １−４ 、ＴＰ）との相互作用がごくわずかであるか全くない。プロスタノイド受
容体との相互作用を行うことはできないが、電気化学的に中性の置換基を有する
このＰＧＦ２α脂質類縁体は、高眼内圧（ＩＯＰ）低下において強力かつ有効で
ある。そのような脂質の例は、米国特許４４９４２７４号、５０３４４１３号、
５６５６６３５号、５３８５９４５号、５６８８８１９号、５３５２７０８号お
よび５６０７９７８号に記載されており、これらはいずれも引用によって本明細
書に含まれるものとする。特定の眼球血圧降下剤はＡＧＮ１９２０２４と称され
、バンデンブルクらによって開示されている（VanDenburgh et al., Investigat
ive Oph. and Vis. Sci. March 15, 1998, Vol.39, No.4. p.S258 abstract 117
7 and at the May 10-15, 1998 Association for Research in Vision and Opht
halmology (ARVO) meeting by Allergan of Irvine, California）。
【００３２】 本発明の新規な眼薬製剤は、約０．０２５〜５重量％、通常は約０．５〜３重
量％、より好ましくは約０．７〜約２重量％の本明細書に記載の炭酸脱水素酵素
阻害薬、好ましくは５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メチル−４Ｈ−
チエノ−［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキサイ
ド塩酸塩または２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホン
アミド−４−（エチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシプロピ
ル）−１，１−ジオキサイドおよびラセミ体を含めたそれらのトランス・シスエ
ナンチオマーあるいはそれらの眼科的に許容される塩；０．０１〜１．０％、好
ましくは約０．１〜０．５重量％のベタキソロール、ブフェノロール、カルテオ
ロール、レボブノロール、メチプラノロール、チモロールもしくはそれらの眼科
的に許容される塩；ならびに約０．００１〜２．０重量％、好ましくは約０．１
〜１重量％の本明細書に記載のプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘
導体、好ましくは１３，１４−ジヒドロ−１５（Ｒ）−１７−フェニル−１８，
１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２ａエステル類または１３，１４−ジヒドロ−１
５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステル類、より好ましくは
７−［３α，５αジヒドロキシ−２−（３ａ−ヒドロキシ−５−１Ｅ−ペンテニ
ル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテン酸；（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ
，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェ
ニルペンチル］シクロペンチル］−５−ヘプテン酸イソプロピル；（＋）−（Ｚ
）−７−［１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（Ｅ）−
１−オクテニル］シクロペンチル］−５−ヘプテン酸ナトリウム・セスキ水和物
；１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピル
エステル・トリメチルフェノール−１−アセテート、（＋）−イソプロピルフル
プロステノール；１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＦ２βイソプロピルエステル類；
［２Ｒ（１Ｅ，３Ｒ），３Ｓ（４Ｚ），４Ｒ］−７−（テトラヒドロ−２−［４
−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテニル）−４−ヒドロキ
シ−３−フラニル］−４−ヘプタン酸イソプロピル；あるいはα鎖上のカルボン
酸基が電気化学的に中性の置換基に置き換わっているＰＧＦ２αプロスタグラン
ジン類由来の脂質などのプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体か
ら誘導される血圧降下性脂質を含み、１日１回または２回で投与される。
量％、より好ましくは約０．７〜約２重量％の本明細書に記載の炭酸脱水素酵素
阻害薬、好ましくは５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メチル−４Ｈ−
チエノ−［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキサイ
ド塩酸塩または２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホン
アミド−４−（エチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシプロピ
ル）−１，１−ジオキサイドおよびラセミ体を含めたそれらのトランス・シスエ
ナンチオマーあるいはそれらの眼科的に許容される塩；０．０１〜１．０％、好
ましくは約０．１〜０．５重量％のベタキソロール、ブフェノロール、カルテオ
ロール、レボブノロール、メチプラノロール、チモロールもしくはそれらの眼科
的に許容される塩；ならびに約０．００１〜２．０重量％、好ましくは約０．１
〜１重量％の本明細書に記載のプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘
導体、好ましくは１３，１４−ジヒドロ−１５（Ｒ）−１７−フェニル−１８，
１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２ａエステル類または１３，１４−ジヒドロ−１
５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステル類、より好ましくは
７−［３α，５αジヒドロキシ−２−（３ａ−ヒドロキシ−５−１Ｅ−ペンテニ
ル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテン酸；（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ
，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェ
ニルペンチル］シクロペンチル］−５−ヘプテン酸イソプロピル；（＋）−（Ｚ
）−７−［１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（Ｅ）−
１−オクテニル］シクロペンチル］−５−ヘプテン酸ナトリウム・セスキ水和物
；１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピル
エステル・トリメチルフェノール−１−アセテート、（＋）−イソプロピルフル
プロステノール；１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＦ２βイソプロピルエステル類；
［２Ｒ（１Ｅ，３Ｒ），３Ｓ（４Ｚ），４Ｒ］−７−（テトラヒドロ−２−［４
−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテニル）−４−ヒドロキ
シ−３−フラニル］−４−ヘプタン酸イソプロピル；あるいはα鎖上のカルボン
酸基が電気化学的に中性の置換基に置き換わっているＰＧＦ２αプロスタグラン
ジン類由来の脂質などのプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体か
ら誘導される血圧降下性脂質を含み、１日１回または２回で投与される。
【００３３】 本発明の新規な方法は、各眼球に対して、約０．０２５〜約５ｍｇ／日、好ま
しくは約０．２５〜約３ｍｇ／日の炭酸脱水素酵素阻害薬の局所眼球投与、約０
．００５〜約１ｍｇ／日、好ましくは約０．０５〜約０．５ｍｇ／日のβ−アド
レナリン拮抗薬の同時、前または後での投与、ならびに約０．００１〜２ｍｇ／
日、好ましくは約０．１〜１．０ｍｇ／日のプロスタグランジンまたはプロスタ
グランジン誘導体の同時、前または後での投与を含むものである。
しくは約０．２５〜約３ｍｇ／日の炭酸脱水素酵素阻害薬の局所眼球投与、約０
．００５〜約１ｍｇ／日、好ましくは約０．０５〜約０．５ｍｇ／日のβ−アド
レナリン拮抗薬の同時、前または後での投与、ならびに約０．００１〜２ｍｇ／
日、好ましくは約０．１〜１．０ｍｇ／日のプロスタグランジンまたはプロスタ
グランジン誘導体の同時、前または後での投与を含むものである。
【００３４】 本発明の製剤を投与される好適な患者は、哺乳動物、霊長類、ヒトおよび他の
動物、特にはヒトならびにネコおよびイヌなどの家畜などがある。局所点眼投与
の場合、本発明の新規製剤は、液剤、ゲル、軟膏、懸濁液または固体挿入物の形
を取ることができ、単位製剤が治療上有効量の各活性成分またはそれの数倍量を
含むように製剤することができる。
動物、特にはヒトならびにネコおよびイヌなどの家畜などがある。局所点眼投与
の場合、本発明の新規製剤は、液剤、ゲル、軟膏、懸濁液または固体挿入物の形
を取ることができ、単位製剤が治療上有効量の各活性成分またはそれの数倍量を
含むように製剤することができる。
【００３５】 新規製剤用の代表的な眼科的に許容される担体には例えば、水、水と低級アル
カノール類もしくはアラルカノール類などの水混和性溶媒との混合物、植物油、
ポリアルキレングリコール類、石油に基づくゼリー、エチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピルなら
びに他の従来使用されている許容される担体である。医薬的に許容される製剤に
は、乳化剤、保存剤、湿展剤、増ちょう剤などの無毒性の補助物質（例えばポリ
エチレングリコール２００、３００、４００および６００、カルボワックス１０
００、１５００、４０００、６０００および１００００）、４級アンモニウム化
合物、低温滅菌性があることが知られており使用しても無害であるフェニル水銀
化合物、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、メチルおよびプロピルパラベン
、臭化ベンジルドデシニウム、ベンジルアルコール、フェニルエタノールなどの
抗菌成分、塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウムまたはグルコン
酸緩衝剤などの緩衝成分、ならびにモノラウリン酸ソルビタン、トリエタノール
アミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノカルミチレート、スルホコハク酸ジ
オクチルナトリウム、モノチオグリセリン、チオソルビトール、エチレンジアミ
ン・４酢酸塩などの他の従来の成分を含有することもできる。さらに、好適な眼
科用媒体を本発明のための担体媒体として使用することができ、それには従来の
リン酸緩衝媒体系、等張性ホウ酸媒体、等張性塩化ナトリウム媒体、等張性ホウ
酸ナトリウム媒体などがある。
カノール類もしくはアラルカノール類などの水混和性溶媒との混合物、植物油、
ポリアルキレングリコール類、石油に基づくゼリー、エチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピルなら
びに他の従来使用されている許容される担体である。医薬的に許容される製剤に
は、乳化剤、保存剤、湿展剤、増ちょう剤などの無毒性の補助物質（例えばポリ
エチレングリコール２００、３００、４００および６００、カルボワックス１０
００、１５００、４０００、６０００および１００００）、４級アンモニウム化
合物、低温滅菌性があることが知られており使用しても無害であるフェニル水銀
化合物、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、メチルおよびプロピルパラベン
、臭化ベンジルドデシニウム、ベンジルアルコール、フェニルエタノールなどの
抗菌成分、塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウムまたはグルコン
酸緩衝剤などの緩衝成分、ならびにモノラウリン酸ソルビタン、トリエタノール
アミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノカルミチレート、スルホコハク酸ジ
オクチルナトリウム、モノチオグリセリン、チオソルビトール、エチレンジアミ
ン・４酢酸塩などの他の従来の成分を含有することもできる。さらに、好適な眼
科用媒体を本発明のための担体媒体として使用することができ、それには従来の
リン酸緩衝媒体系、等張性ホウ酸媒体、等張性塩化ナトリウム媒体、等張性ホウ
酸ナトリウム媒体などがある。
【００３６】 製剤には、濃度０．１重量％〜２重量％のゲランガムなどのガムを含有させて
、眼球と接触する水系点眼ゲルを得て、米国特許４８６１７６０号に記載の固体
の眼科挿入物を使用することができる。
、眼球と接触する水系点眼ゲルを得て、米国特許４８６１７６０号に記載の固体
の眼科挿入物を使用することができる。
【００３７】 製剤には、キサンタンガムなどのガムを濃度０．１〜２％、好ましくは０．４
〜０．７％（重量基準）で含有させることもできる。特に好ましいものは、ＫＥ
ＬTＲＯＬ（登録商標）Ｔキサンタンガム（Monsanto Performance Materials）
である。キサンタンガムを用いる本発明の製剤は、約−０．２８℃〜−０．４℃
、好ましくは約−０．３１℃〜−０．３７℃の凝固点降下を有する低張溶液であ
る。別の形態として、キサンタンガムを用いる本発明の眼薬液剤の低張性は約１
５０〜２１５ｍＯｓ／ｋｇ、好ましくは１７０〜２００ｍＯｓ／ｋｇである。従
来の眼薬液剤は通常、塩化カリウム、塩化ナトリウム、マニトール、ブドウ糖お
よびグリセリンなどの等張性調節剤を用いて等張溶液として製剤される。等張溶
液は約−０．５４℃の凝固点降下を有する。等張性は、液剤のオスモル濃度によ
って測定することもでき、等張溶液は約２９０ミリオスモル／キログラム（ｍＯ
ｓ／ｋｇ）のオスモル濃度を有する。
〜０．７％（重量基準）で含有させることもできる。特に好ましいものは、ＫＥ
ＬTＲＯＬ（登録商標）Ｔキサンタンガム（Monsanto Performance Materials）
である。キサンタンガムを用いる本発明の製剤は、約−０．２８℃〜−０．４℃
、好ましくは約−０．３１℃〜−０．３７℃の凝固点降下を有する低張溶液であ
る。別の形態として、キサンタンガムを用いる本発明の眼薬液剤の低張性は約１
５０〜２１５ｍＯｓ／ｋｇ、好ましくは１７０〜２００ｍＯｓ／ｋｇである。従
来の眼薬液剤は通常、塩化カリウム、塩化ナトリウム、マニトール、ブドウ糖お
よびグリセリンなどの等張性調節剤を用いて等張溶液として製剤される。等張溶
液は約−０．５４℃の凝固点降下を有する。等張性は、液剤のオスモル濃度によ
って測定することもでき、等張溶液は約２９０ミリオスモル／キログラム（ｍＯ
ｓ／ｋｇ）のオスモル濃度を有する。
【００３８】 上記医薬製剤は、米国特許４２５６１０８号、４１６０４５２号および４２６
５８７４号に記載のような調剤後に医薬品がほぼそのままの状態で残るものなど
の固体挿入物、あるいは米国特許４２８７１７５号もしくはＥＰＯ公開００７７
２６１号に記載のような涙液その他の崩壊剤に可溶な生体侵食性挿入物の形とす
ることもできる、 医薬製剤は、ｐＨ７．４で１０μｇ／ｍＬ超であって１０００μｇ／ｍＬ未満
の水溶解度、１．０〜１５０のｐＨ７．４で測定されるオクタノール／水分配係
数（ＤＣ）ならびに１．０ｎＭ以下の解離定数（Ｋｉ）を有する炭酸脱水素酵素
阻害薬（ＣＡＩ）を用いる懸濁液の形とすることもできる。水溶解度は例えば、
ＣＡＩをそれの中性の形または塩の形で、ｐＨ７．４の０．１Ｍリン酸緩衝液中
で混合することで測定する。次に混合物を、ｐＨを７．４に維持しながら、約１
６〜２４時間撹拌する。混合物が溶液の場合、中性ＣＡＩの結晶シード少量を加
え、混合物を約１６〜２４時間撹拌する。固体／液体混合物を０．４５μｍフィ
ルターで濾過し、濾液についてＨＰＬＣによって標準との比較で分析を行う。測
定する溶解度には、ＣＡＩの中性形およびイオン形の両方を含める。ｐＨ７．４
でのこれらの条件下では、懸濁液に使用されるＣＡＩはほとんどイオン化してお
らず、アニオン形のスルホンアミドが１０〜２０％存在している可能性がある（
主要スルホンアミド基のｐＫａによって決まる）。例えば、本発明の意味に含ま
れる懸濁形は、０．１〜１０．９重量％の炭酸脱水素酵素阻害薬ならびにヒマシ
油１モル当たり２〜２００モルのエチレンオキサイドの反応によって生じる０．
０１〜１０．０重量％のヒマシ油のポリエトキシ化誘導体（この誘導体は水素化
されていても良い）を含むものである。
５８７４号に記載のような調剤後に医薬品がほぼそのままの状態で残るものなど
の固体挿入物、あるいは米国特許４２８７１７５号もしくはＥＰＯ公開００７７
２６１号に記載のような涙液その他の崩壊剤に可溶な生体侵食性挿入物の形とす
ることもできる、 医薬製剤は、ｐＨ７．４で１０μｇ／ｍＬ超であって１０００μｇ／ｍＬ未満
の水溶解度、１．０〜１５０のｐＨ７．４で測定されるオクタノール／水分配係
数（ＤＣ）ならびに１．０ｎＭ以下の解離定数（Ｋｉ）を有する炭酸脱水素酵素
阻害薬（ＣＡＩ）を用いる懸濁液の形とすることもできる。水溶解度は例えば、
ＣＡＩをそれの中性の形または塩の形で、ｐＨ７．４の０．１Ｍリン酸緩衝液中
で混合することで測定する。次に混合物を、ｐＨを７．４に維持しながら、約１
６〜２４時間撹拌する。混合物が溶液の場合、中性ＣＡＩの結晶シード少量を加
え、混合物を約１６〜２４時間撹拌する。固体／液体混合物を０．４５μｍフィ
ルターで濾過し、濾液についてＨＰＬＣによって標準との比較で分析を行う。測
定する溶解度には、ＣＡＩの中性形およびイオン形の両方を含める。ｐＨ７．４
でのこれらの条件下では、懸濁液に使用されるＣＡＩはほとんどイオン化してお
らず、アニオン形のスルホンアミドが１０〜２０％存在している可能性がある（
主要スルホンアミド基のｐＫａによって決まる）。例えば、本発明の意味に含ま
れる懸濁形は、０．１〜１０．９重量％の炭酸脱水素酵素阻害薬ならびにヒマシ
油１モル当たり２〜２００モルのエチレンオキサイドの反応によって生じる０．
０１〜１０．０重量％のヒマシ油のポリエトキシ化誘導体（この誘導体は水素化
されていても良い）を含むものである。
【００３９】 解離定数は、蛍光ＨＣＡＩＩ：ダンシルアミド錯体を用い、当業界で公知の蛍
光競争アッセイ（Chen et al., J. Biol. Chem., 242, 5813 (1967) and Pontic
ello et al., J. Med. Chem., 30, 591 (1987)）を用いて測定される。懸濁液に
ついての相対Ｋｉは３．３未満である。
光競争アッセイ（Chen et al., J. Biol. Chem., 242, 5813 (1967) and Pontic
ello et al., J. Med. Chem., 30, 591 (1987)）を用いて測定される。懸濁液に
ついての相対Ｋｉは３．３未満である。
【００４０】 以下に、眼薬製剤例を例示するが、本発明はこれらに限定されるものではない
。
。
【００４１】 実施例１
【００４２】
【表１】
【００４３】 活性化合物、リン酸緩衝剤塩、塩化ベンザルコニウムおよびポリソルベート８
０を水に加え、それに懸濁または溶解させる。組成物のｐＨを５．５〜６．０に
調節し、３０希釈して規定量とする。滅菌フィルターを通して濾過することで組
成物を滅菌する。
０を水に加え、それに懸濁または溶解させる。組成物のｐＨを５．５〜６．０に
調節し、３０希釈して規定量とする。滅菌フィルターを通して濾過することで組
成物を滅菌する。
【００４４】 実施例２〜７ 実施例１の手順に従って、炭酸脱水素酵素阻害薬を以下の化合物に代えて、液
剤の製剤を行う。
剤の製剤を行う。
【００４５】
【表２】
【００４６】 実施例８（懸濁液）
【００４７】
【表３】
【００４８】 懸濁液は、精製水４００ｍＬを沸騰するまで加熱することで調製することがで
きる。ＨＰＭＣ（３０．０ｇ）を加え、混合物を均一になるまで高撹拌する。そ
れに、塩化ナトリウム（７．０ｇ）、リン酸２ナトリウム（２．０ｇ）、ＥＤＴ
Ａ２ナトリウム（０．１ｇ）、ポリソルベート８０（０．５ｇ）および塩化ベン
ザルコニウム（１％溶液１０．５ｍＬ）からなる溶液を加え、精製水を加えて最
終容量を９００ｍＬとする。混合物を氷浴中で撹拌・冷却して室温とし、ＨＣｌ
（１Ｎ溶液３．５ｍＬ）を用いてｐＨを７．２に調節する。混合物を精製水で最
終重量まで希釈し（計１０１０ｇ）、１０ミクロンフィルターで濾過する。上記
のＨＰＭＣ媒体（１５．０１４ｇ）を上記のＴＣＡＩ（０．３０７４ｇ）および
プロスタグランジン（１．０ｇ）に加えることで製剤を調製し、混合物を約４５
時間にわたって３ｍｍガラスビーズ（５ｇ）でボール粉砕する。
きる。ＨＰＭＣ（３０．０ｇ）を加え、混合物を均一になるまで高撹拌する。そ
れに、塩化ナトリウム（７．０ｇ）、リン酸２ナトリウム（２．０ｇ）、ＥＤＴ
Ａ２ナトリウム（０．１ｇ）、ポリソルベート８０（０．５ｇ）および塩化ベン
ザルコニウム（１％溶液１０．５ｍＬ）からなる溶液を加え、精製水を加えて最
終容量を９００ｍＬとする。混合物を氷浴中で撹拌・冷却して室温とし、ＨＣｌ
（１Ｎ溶液３．５ｍＬ）を用いてｐＨを７．２に調節する。混合物を精製水で最
終重量まで希釈し（計１０１０ｇ）、１０ミクロンフィルターで濾過する。上記
のＨＰＭＣ媒体（１５．０１４ｇ）を上記のＴＣＡＩ（０．３０７４ｇ）および
プロスタグランジン（１．０ｇ）に加えることで製剤を調製し、混合物を約４５
時間にわたって３ｍｍガラスビーズ（５ｇ）でボール粉砕する。
【００４９】 実施例９〜１３ プロスタグランジン誘導体を以下の化合物に切り換えて、実施例１の手順に従
って液剤を調製する。
って液剤を調製する。
【００５０】
【表４】
【００５１】 実施例１８
【００５２】
【表５】
【００５３】 活性化合物、ゲルライト（Gelrite）のゲランガム、リン酸緩衝剤塩、臭化ベ
ンジルドデシニウムおよびポリソルベート８０を水に加え、懸濁または溶解させ
る。組成物のｐＨを５．５〜６．０に調節し、規定用量まで希釈する。電離放射
によって組成物を滅菌する。
ンジルドデシニウムおよびポリソルベート８０を水に加え、懸濁または溶解させ
る。組成物のｐＨを５．５〜６．０に調節し、規定用量まで希釈する。電離放射
によって組成物を滅菌する。
【００５４】 実施例１９〜２４ 実施例１６の手順に従って、炭酸脱水素酵素阻害薬を以下の化合物に代えて、
液剤の製剤を行う。
液剤の製剤を行う。
【００５５】
【表６】
【００５６】 実施例２５〜３３ プロスタグランジン誘導体を以下の化合物に切り換えて、実施例１６の手順に
従って液剤を調製する。
従って液剤を調製する。
【００５７】
【表７】
【００５８】 実施例３４
【００５９】
【表８】
【００６０】 活性化合物、塩化ナトリウムおよび塩化ベンザルコニウムを注射用水に溶かす
。０．２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えることで組成物のｐＨを５．６に調節し
、組成物重量が最終重量の７５部（Ｉ）または最終重量の６５部（ＩＩ）となる
まで注射用水を加える。組成物を濾過滅菌し、溶液に無菌窒素を吹き込む。２％
キサンタンガムの透明な蒸気滅菌濃縮物を薬剤溶液に加え、得られる溶液を撹拌
によって均質化する。溶液を無菌的に滅菌バイアルに小分けし、密封する。
。０．２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えることで組成物のｐＨを５．６に調節し
、組成物重量が最終重量の７５部（Ｉ）または最終重量の６５部（ＩＩ）となる
まで注射用水を加える。組成物を濾過滅菌し、溶液に無菌窒素を吹き込む。２％
キサンタンガムの透明な蒸気滅菌濃縮物を薬剤溶液に加え、得られる溶液を撹拌
によって均質化する。溶液を無菌的に滅菌バイアルに小分けし、密封する。
【００６１】 実施例３５〜４０ 実施例３０の手順に従って、炭酸脱水素酵素阻害薬を以下の化合物に代えて、
液剤の製剤を行う。
液剤の製剤を行う。
【００６２】
【表９】
【００６３】 実施例４１〜４７ プロスタグランジン誘導体を以下の化合物に切り換えて、実施例３０の手順に
従って液剤を調製する。
従って液剤を調製する。
【００６４】
【表１０】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/542 Ａ６１Ｋ 31/542 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 27/06 Ａ６１Ｐ 27/06 Ｃ０７Ｄ 285/10 Ｃ０７Ｄ 285/10 333/62 333/62 513/04 ３７１ 513/04 ３７１ // Ｃ０７Ｄ 495/04 １０３ Ｃ０７Ｄ 495/04 １０３ １０５ １０５Ａ (Ａ６１Ｋ 31/382 (Ａ６１Ｋ 31/382 31:5575） 31:5575） (Ａ６１Ｋ 31/542 (Ａ６１Ｋ 31/542 Ａ６１Ｋ 31:5575） Ａ６１Ｋ 31:5575） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ， ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，Ｔ Ｔ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 スーグルー，マイケル・エフ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C036 AD06 AD17 AD26 AD30 4C071 AA01 BB01 CC01 CC21 EE13 FF06 HH08 HH13 LL01 4C072 AA01 BB02 CC01 CC17 EE15 FF19 GG07 GG08 4C084 AA23 MA58 ZA331 ZC122 ZC202 ZC432 4C086 AA01 AA02 BB03 BC28 BC85 CB29 DA02 DA03 GA10 GA12 MA03 MA04 MA05 MA10 ZA33
Claims (26)
- 【請求項１】 治療を必要とする患者における高眼圧および緑内障治療のた
めの眼薬製剤において、医薬的に許容される担体、局所炭酸脱水素酵素阻害薬も
しくはそれの眼科的に許容される塩、β−アドレナリン拮抗薬もしくはそれの眼
科的に許容される塩、ならびにプロスタグランジンもしくはそれのプロスタグラ
ンジン誘導体またはプロスタグランジンもしくはそれのプロスタグランジン誘導
体から誘導される血圧降下性脂質を含むことを特徴とする眼薬製剤。 - 【請求項２】 治療を必要とする患者における高眼圧および緑内障治療のた
めの眼薬製剤において、０．０２５〜５％（重量基準）の下記構造式ＩＩの化合
物、個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマーもしくはそれらの混合物ま
たはそれらの眼科的に許容される塩： 【化１】 ［式中、 Ａは炭素もしくは窒素であり； Ｚは−ＮＨＲもしくは−ＯＲであり； Ｒは直鎖もしくは分岐のＣ１−６アルキル、好ましくはエチル、プロピルもし
くはイソブチルなどのＣ２−４アルキルであり； Ｑは（Ｈ、Ｈ）、オキソまたはチオキソであり； Ｒ１は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−３アルキル、または （ｃ）Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルであり；Ｘは−Ｓ（Ｏ）２−
もしくは−Ｃ（Ｏ）−である］；ベタキソロール、ブフェノロール、カルテオロ
ール、レボブノロール、メチプラノロール、チモロールもしくはそれらの眼科的
に許容される塩などの０．０１〜１．０％のβ−アドレナリン拮抗薬；０．００
１〜２％（重量基準）の１３，１４−ジヒドロ−１５（Ｒ）−１７−フェニル−
１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２αエステル、１３，１４−ジヒドロ−１
５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αなどのプロスタグランジンまたはＰＧＦ２
αプロスタグランジン類およびラセミ体を含めたそれのトランス・シスエナンチ
オマー類またはそれらの眼科的に許容される塩から誘導される血圧降下性脂質な
どのプロスタグランジン誘導体を含むことを特徴とする眼薬製剤。 - 【請求項３】 Ａが炭素であり；Ｒが−ＣＨ２ＣＨ３であってＲ１が−ＣＨ ３ であり；またはＲが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であってＲ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ ２ ＯＣＨ３であり；またはＲが−ＣＨ２ＣＨ３であってＲ１が−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ３であり；またはＲが−ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）２であってＲ１が水素であり
；またはＲが−ＣＨ２ＣＨ３であってＲ１が−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３であり；局
所炭酸脱水素酵素阻害薬の４位および６位の炭素がいずれもＳ絶対立体化学配置
を有する請求項２に記載の製剤。 - 【請求項４】 Ａが窒素であり；Ｒが−ＣＨ２ＣＨ３であってＲ１が−ＣＨ ３ であり；またはＲが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であってＲ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ ２ ＯＣＨ３であり；またはＲが−ＣＨ２ＣＨ３であってＲ１が−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ３であり；またはＲが−ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）２であってＲ１が水素であり
；またはＲが−ＣＨ２ＣＨ３であってＲ１が−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である請求
項２に記載の製剤。 - 【請求項５】 前記局所炭酸脱水素酵素阻害薬が、５，６−ジヒドロ−４−
エチルアミノ−６−メチル−４Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］チオピラン−２−ス
ルホンアミド−７，７−ジオキサイド塩酸塩または２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］
−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−４−（エチルアミノ）−３，４−ジ
ヒドロ−２−（３−メトキシプロピル）−１，１−ジオキサイドおよびラセミ体
を含めたそれらのトランス・シスエナンチオマーあるいはそれらの眼科的に許容
される塩である請求項２に記載の製剤。 - 【請求項６】 前記プロスタグランジンが、 １１，１５−ジピバロイルＰＧＦ２α、 １１−ピバロイルプロスタグランジンＦ２αヒドロキシエチルエステル、 （＋）−（Ｚ）−７−［１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−
２−［（Ｅ）−１−オクテニル］シクロペンチル］−５−ヘプテン酸ナトリウム
・セスキ水和物、 ヘプテン酸［１α，２β，３α，５α］メチル−５−シス−２−（フェニルエ
チルスルホンアミドメチル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］、 （＋−）−５−［６−（１−ヒドロキシ）ヘキシル）−１，３−ベンゾジオキ
ソール−５−イル］−ペンタノール、 １５−ピバロイルＰＧＦα、 ７−［３α，５α，ジヒドロキシ−２−（３ａ−ヒドロキシ−５−１Ｅ−ペン
テニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテン酸、 （Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［
（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル］−５−ヘ
プテン酸イソプロピル、 １３，１４−ジヒドロ−１５（Ｒ）−１７−フェニル−１８，１９，２０−ト
リノル−ＰＧＦ２αエステル類、 １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピル
エステル、 （＋）−イソプロピルフルプロステノール、 １３，１４−ジヒドロ−ＰＧＦ２βイソプロピルエステル類、 ［２Ｒ（１Ｅ，３Ｒ），３Ｓ（４Ｚ），４Ｒ］−７−（テトラヒドロ−２−［
４−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテニル）−４−ヒドロ
キシ−３−フラニル］−４−ヘプタン酸イソプロピル、あるいは １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピル
エステル・トリメチルフェノール−１−アセテートである請求項２に記載の製剤
。 - 【請求項７】 前記プロスタグランジン誘導体が、基本的なプロスタグラン
ジン構造のα鎖連結上のカルボン酸基が電気化学的に中性の置換基に置き換わっ
ているＰＧＦ２αプロスタグランジン類から誘導される血圧降下性脂質である請
求項２に記載の製剤。 - 【請求項８】 医薬的に許容される担体、治療上有効量の７−［３α，５α
，ジヒドロキシ−２−（３ａ−ヒドロキシ−５−１Ｅ−ペンテニル）シクロペン
チル］−５Ｚ−ヘプテン酸；（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，
５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］
シクロペンチル］−５−ヘプテン酸イソプロピル；（＋）−（Ｚ）−７−［１Ｒ
，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（Ｅ）−１−オクテニル
］シクロペンチル］−５−ヘプテン酸ナトリウム・セスキ水和物；１３，１４−
ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステル・トリ
メチルフェノール−１−アセテート；（＋）−イソプロピルフルプロステノール
；１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＦ２βイソプロピルエステル類；［２Ｒ（１Ｅ，
３Ｒ），３Ｓ（４Ｚ），４Ｒ］−７−（テトラヒドロ−２−［４−（３−クロロ
フェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテニル）−４−ヒドロキシ−３−フラニ
ル］−４−ヘプタン酸イソプロピル；あるいはＣＯＯＨがＣ１−６アルコキシも
しくは水酸基などの電気化学的に中性の置換基に置き換わっているＰＧＦ２αプ
ロスタグランジン類から誘導される血圧降下性脂質、ベタキソロール、ブフェノ
ロール、カルテオロール、レボブノロール、メチプラノロール、チモロールもし
くはそれらの眼科的に許容される塩などのβ−アドレナリン拮抗薬、ならびに５
，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メチル−４Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ
］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキサイド塩酸塩または２Ｈ−
チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−４−（エチル
アミノ）−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシプロピル）−１，１−ジオキ
サイドおよびラセミ体を含めたそれらのトランス・シスエナンチオマーあるいは
それらの眼科的に許容される塩からなる群に属する局所炭酸脱水素酵素阻害薬を
含む請求項２に記載の製剤。 - 【請求項９】 炭酸脱水素酵素阻害薬の濃度が０．５％〜３％であり、β−
アドレナリン拮抗薬の濃度が０．１〜０．５％であり、プロスタグランジンもし
くはプロスタグランジン誘導体の濃度が０．０３％〜１．０％である請求項２に
記載の製剤。 - 【請求項１０】 前記炭酸脱水素酵素阻害薬が、ｐＨ７．４で１０μｇ／ｍ
Ｌ超で１０００μｇ／ｍＬ未満の水溶解度および１．０ｎＭ以下のＫｉを有する
請求項２に記載の製剤。 - 【請求項１１】 懸濁液である請求項１０に記載の製剤。
- 【請求項１２】 約０．１％〜約２％のゲランガムを含んでいても良い請求
項２に記載の製剤。 - 【請求項１３】 約０．１％〜約２％（重量基準）のキサンタンガムを含ん
でいても良い請求項２に記載の製剤。 - 【請求項１４】 約０．４％〜約０．７％（重量基準）のキサンタンガムを
含み、該キサンタンガムが約−０．２８℃〜−０．４℃の凝固点降下を有する低
張溶液である請求項１３に記載の製剤。 - 【請求項１５】 前記ガムが、約−０．３１℃〜−０．３７℃の凝固点降下
を有する低張溶液でのＫＥＬＴＲＯＬ（登録商標）Ｔキサンタンガムである請求
項１３に記載の製剤。 - 【請求項１６】 治療を必要とする患者に対して、単位用量の請求項１に記
載の製剤を局所眼球投与する段階を有する高眼圧および緑内障の治療方法。 - 【請求項１７】 治療を必要とする患者に対して、単位用量の請求項２に記
載の製剤を局所眼球投与する段階を有する高眼圧および緑内障の治療方法。 - 【請求項１８】 治療を必要とする患者に対して、単位用量の請求項１１に
記載の製剤を局所眼球投与する段階を有する高眼圧および緑内障の治療方法。 - 【請求項１９】 治療を必要とする患者に対して、単位用量の請求項１２に
記載の製剤を局所眼球投与する段階を有する高眼圧および緑内障の治療方法。 - 【請求項２０】 治療を必要とする患者に対して、単位用量の請求項１３に
記載の製剤を局所眼球投与する段階を有する高眼圧および緑内障の治療方法。 - 【請求項２１】 医薬的に許容される担体；局所炭酸脱水素酵素阻害薬であ
る５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メチル−４Ｈ−チエノ−［２，３
−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキサイド塩酸塩；７−［
３α，５αジヒドロキシ−２−（３ａ−ヒドロキシ−５−１Ｅ−ペンテニル）シ
クロペンチル］−５Ｚ−ヘプテン酸、（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ
）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペ
ンチル］シクロペンチル］−５−ヘプテン酸イソプロピル、（＋）−（Ｚ）−７
−［１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（Ｅ）−１−オ
クテニル］シクロペンチル］−５−ヘプテン酸ナトリウム・セスキ水和物、（＋
）−イソプロピルフルプロステノール、１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＦ２βイソ
プロピルエステル類、［２Ｒ（１Ｅ，３Ｒ），３Ｓ（４Ｚ），４Ｒ］−７−（テ
トラヒドロ−２−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテ
ニル）−４−ヒドロキシ−３−フラニル］−４−ヘプタン酸イソプロピルまたは
１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエ
ステル・トリメチルフェノール−１−アセテートであるプロスタグランジン；な
らびにβ−アドレナリン拮抗薬であるマレイン酸（ｓ）−（−）−１−（ｔｅｒ
ｔ−ブチルアミノ）−３−［（４−モルホリノ−１，２，５−チアジアゾール−
３−イル）オキシ］−２−プロパノールを含む製剤。 - 【請求項２２】 ゲランガムまたはキサンタンガムを含有していても良い請
求項２１に記載の製剤。 - 【請求項２３】 医薬的に許容される担体；局所炭酸脱水素酵素阻害薬であ
る２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−４−
（エチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシプロピル）−１，１
−ジオキサイド；７−［３α，５αジヒドロキシ−２−（３ａ−ヒドロキシ−５
−１Ｅ−ペンテニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテン酸、（Ｚ）−７−［（
１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒド
ロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル］−５−ヘプテン酸イソプロピ
ル、（＋）−（Ｚ）−７−［１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ
−２−［（Ｅ）−１−オクテニル］シクロペンチル］−５−ヘプテン酸ナトリウ
ム・セスキ水和物、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ ２α イソプロピルエステル・トリメチルフェノール−１−アセテート、（＋）−
イソプロピルフルプロステノール、１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＦ２βイソプロ
ピルエステル類、［２Ｒ（１Ｅ，３Ｒ），３Ｓ（４Ｚ），４Ｒ］−７−（テトラ
ヒドロ−２−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテニル
）−４−ヒドロキシ−３−フラニル］−４−ヘプタン酸イソプロピルを含むプロ
スタグランジン；ならびにβ−アドレナリン拮抗薬であるマレイン酸（ｓ）−（
−）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−［（４−モルホリノ−１，２，５
−チアジアゾール−３−イル）オキシ］−２−プロパノールを含む製剤。 - 【請求項２４】 ゲランガムまたはキサンタンガムを含有していても良い請
求項２３に記載の製剤。 - 【請求項２５】 医薬的に許容される担体；局所炭酸脱水素酵素阻害薬であ
る２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−４−
（エチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシプロピル）−１，１
−ジオキサイド；基本的なプロスタグランジン構造のα鎖連結上のカルボン酸基
が電気化学的に中性の置換基によって置き換わっているＰＧＦ２αプロスタグラ
ンジン類から誘導される血圧降下性脂質；ならびにβ−アドレナリン拮抗薬であ
るマレイン酸（ｓ）−（−）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−［（４−
モルホリノ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）オキシ］−２−プロパノ
ールを含む製剤。 - 【請求項２６】 ゲランガムまたはキサンタンガムを含有していても良い請
求項２５に記載の製剤。
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