JP2003526660A - 高眼圧症および緑内障の治療 - Google Patents

高眼圧症および緑内障の治療

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Abstract

(57)【要約】 プロスタグランジン関連化合物の長期投与による高眼圧症および緑内障の治療法であって、虹彩色素沈着を引き起こさない、あるいは虹彩色素沈着の可能性が低下した方法を提供する。この治療法に有用な組成物、およびこの組成物を製造するためのプロスタグランジン関連化合物の使用もまた提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） 本発明はヒト患者における高眼圧症の長期間治療および予防的制御方法に関す
る。本発明はさらに、該治療および予防法に有用である組成物に関する。さらに
は、本発明は特定の化合物の、該医薬組成物を調製するための使用に関する。よ
り詳細には、本発明はヒト患者の高眼圧もしくは緑内障を、定期的にプロスタグ
ランジン関連化合物を眼へ局所投与することによって、虹彩色素沈着を誘導する
ことなく、あるいは非常に少ない虹彩色素沈着しか誘導することなく、長期にわ
たって制御する事に関する。
【０００２】 プロスタグランジン類（以後プロスタグランジンはＰＧとして示す）はヒトお
よび他の哺乳類の組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活性を示す有機
カルボン酸の１群である。天然に存在するＰＧ類（天然PG類）は一般的な構造特
性として、式（Ａ）に示すプロスタン酸骨格を有する。
【化１０】
【０００３】 一方幾つかの合成類似体は修飾された骨格を持っている。天然ＰＧ類は５員環
の構造特性によって、ＰＧＡ類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、Ｐ
ＧＦ類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分類され、さらに鎖部
分の不飽和の数と位置によって、 （下付１）．．．１３,１４−不飽和−１５−ＯＨ （下付２）．．．５,６−および１３,１４−ジ不飽和−１５−ＯＨ （下付３）．．．５,６−、１３,１４−および１７,１８−トリ不飽和−１５
−ＯＨ として、分類される。
【０００４】 さらに、ＰＧＦ類は９位の水酸基の配置によってα（水酸基がアルファー配置
である）およびβ（水酸基がベータ配置である）に分類される。
【０００５】 また、幾つかの１５−ケト（すなわち、水酸基の代わりに１５位にオキソ基を
持つ）−プロスタグランジン類および１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロ
スタグランジン類は、天然ＰＧの代謝中に酵素の作用によって自然に産生する物
質として知られている。１５−ケト−ＰＧ化合物は例えば、欧州特許出願公開第
０２８１２３９号明細書、同０２８１４８０号明細書、同０２８９３４９号明細
書、同０４５３１２７号明細書および同０６９００４９号明細書に記載されてい
る。これらの文献はいずれも引用形態で本明細書に含まれる。
【０００６】 現在米国においてはラタノプロストが眼圧降下および抗緑内障のための局所投
与剤として市販されている。化学的にはラタノプロストは１３,１４−ジヒドロ
−１７−フェニル−１８,１９,２０−トリノールＰＧＦ２αイソプロピルエーテ
ルである。ラタノプロストの副作用のひとつは、ラタノプロストで約３ヶ月以上
上昇した眼圧の制御を行った患者の約１０％以上に虹彩の茶色色素沈着が認めら
れるというものである。ラタノプロストはＦＰレセプターに対する顕著に特異的
な結合親和性を有する。セレンらは、ＰＧＦ２α−ＩＥ、ＰＧＥ２−ＩＥおよび
ラタノプロストがカニクイザルにおいて虹彩色素沈着の増強を誘導すると報告し
ている。(Survey of Ophthalmology, 41, supplement 2, S125-S128 (1997))（
なお、ＩＥはイソプロピルエステルを意味する。）。
【０００７】 イソプロピルウノプロストン点眼薬（登録商標レスキュラ）はヨーロッパおよ
び米国以外で市販されている、高眼圧症および緑内障の治療のための局所投与剤
である。イソプロピルウノプロストンはドコサノイドであり、具体的には１３,
１４−ジヒドロー１５−ケト−２０−エチル ＰＧＦ２αイソプロピルエステル
である。発明者が知る限りにおいて、登録商標レスキュラは、市販薬として白人
種に対して１日１回以上、６ヶ月以上にわたっての高眼圧または緑内障の治療に
用いられたということが本願の出願１年以上前にあったという事実は無い。イソ
プロピルウノプロストンのサルへの長期投与が虹彩沈着を引き起こさなかったと
の予備研究の結果が公開されている。登録商標レスキュラはＦＰ受容体刺激活性
を実質的に有していない。
【０００８】 １５−ケト−ラタノプロスト（１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フ
ェノル−１８,１９,２０−トリノール ＰＧＦ２αイソプロピルエステル）は局
所投与のための眼圧降下剤として用いるのに有望な候補である。同化合物の使用
についての短期試験は米国特許第５３２１１２８号に開示している。
【０００９】 (発明の概要) 本発明は、プロスタグランジン関連化合物を定期的に局所投与することを含む
ヒト患者における高眼圧症および緑内障の長期治療もしくは予防的制御のための
、患者への虹彩色素沈着誘導の無い、あるいはラタノプロストより患者への虹彩
色素沈着誘導の少ない方法を提供する。
【００１０】 本発明はまた、プロスタグランジン関連化合物を活性成分として含有する、定
期的に局所投与することによってヒト患者において高眼圧症および緑内障の長期
治療もしくは予防的制御をするのに適した組成物を提供する。
【００１１】 本発明はさらに、定期的に局所投与することによってヒト患者において高眼圧
症および緑内障の長期治療もしくは予防的制御をするのに適した医薬組成物の調
製のための、プロスタグランジン関連化合物の使用もまた提供する。
【００１２】 本発明において、「プロスタグランジン関連化合物（以下、PG関連化合物とい
う）」の語は、５員環の構造、α鎖・ω鎖上の２重結合の数、ヒドロキシ基およ
びオキソ基、およびその他置換基の存否および鎖上部分の変形にかかわりなく、
プロスタン酸骨格を有する化合物のあらゆる誘導体またはアナログ（置換体を含
む）を包含する。
【００１３】 この発明のＰＧ関連化合物の命名に際しては、前記式（Ａ）に示したプロスタ
ン酸の番号を用いる。
【００１４】 前記式（Ａ）はＣ−２０の基本骨格のものであるが、本発明のＰＧ関連化合物
では炭素数２０のものに限定されない。即ち、基本骨格を構成する炭素の番号は
カルボン酸を１とし５員環に向かって順に２〜７までをα鎖上の炭素に、８〜１
２までを５員環の炭素に、１３〜２０までをω鎖上に付している。炭素数がα鎖
上で減少する場合、２位から順次番号を抹消し、α鎖上で増加する場合２位にカ
ルボキシル基（１位）に代わる置換基がついたものとして命名する。同様に、炭
素数がω鎖上で減少する場合、２０位から炭素の番号を順次減じ、ω鎖上で増加
する場合、２０位より後の炭素原子は置換基として命名する。立体配置に関して
は、特に断りのない限り、上記基本骨格の有する立体配置に従うものとする。
【００１５】 一般に、ＰＧＤ、ＰＧＥ、ＰＧＦはそれぞれ、９位および／または１１位に水
酸基を有する化合物をいうが、この発明では、９位および／または１１位の水酸
基に代えて他の基を有するものも包含する。これらの化合物を命名する場合、９
−デヒドロキシ−９−置換体あるいは１１−デヒドロキシ−１１−置換体の形で
命名する。なお、水酸基の代わりに水素を有する場合は、単に９あるいは１１−
デヒドロキシ化合物と称する。
【００１６】 前述のように、この発明ではＰＧ関連化合物の命名はプロスタン酸骨格に基づ
いて行うが、上記化合物がプロスタグランジンと同一の部分構造を有する場合に
は、簡略化のためＰＧの略名を利用することがある。この場合、α鎖の骨格炭素
数が２個延長されたＰＧ化合物、すなわちα鎖の骨格炭素数が９であるＰＧ化合
物は、２−デカルボキシ−２−（２−カルボキシエチル）−ＰＧ化合物と命名す
る。同様にα鎖の骨格炭素数が１１であるＰＧ化合物は、２−デカルボキシ−２
−（４−カルボキシブチル）−ＰＧ化合物と命名する。また、ω鎖の骨格炭素数
が１０であるＰＧ化合物は、２０−エチル−ＰＧ化合物と命名する。なお、命名
はこれをＩＵＰＡＣ命名法に基づいて行うことも可能である。
【００１７】 本発明において使用されるＰＧ関連化合物はあらゆるＰＧの誘導体またはアナ
ログであり得、１３−１４位に１つの２重結合を有し、１５位にヒドロキシ基を
有するＰＧ１化合物、５−６位にもうひとつの二重結合を有するＰＧ２化合物、
１７−１８位にさらなる二重結合を有する１５−ケト−ＰＧ３化合物、１５位の
ヒドロキシ基の代わりにオキソ基を有する１５−ケト−ＰＧ化合物、１５位のヒ
ドロキシ基の代わりに水素を有する１５−デヒドロキシＰＧ化合物、あるいはこ
れらの化合物それぞれの１３−１４位の２重結合が単結合となった１３,１４−
ジヒドロ−ＰＧ化合物類、もしくはこれらの化合物それぞれの１３−１４位の２
重結合が三重結合となった１３,１４−ジデヒドロ−ＰＧ化合物類などが例示さ
れる。さらに、置換化合物および誘導体の例としては、上記化合物のα鎖の末端
カルボキシル基がそのエステル、エーテル、アミド、医薬上許容される塩である
化合物、α−またはω−鎖の炭素原子数が減少もしくは増加した化合物、α−ま
たはω鎖上に側鎖を有する化合物（例えば１〜３の炭素原子数の側鎖）、５員環
上にヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルおよび
オキソのごとき置換基もしくは二重結合を有する化合物、α鎖上にハロゲン、オ
キソ、アリールおよび複素環のごとき置換基を有する化合物、ω鎖上にハロゲン
、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低
級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複
素環基および複素環オキシ基のごとき置換基を有する化合物および、低級アルコ
キシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アル
キルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基および複素環オキシ基のごと
き置換基を、天然のプロスタン酸より短縮された、天然のプロスタン酸と同じも
しくはこれより長いω鎖上に有する化合物が例示される。
【００１８】 好ましい態様において、ヒト患者は白人種である。 好ましい態様において、定期的投与は少なくとも１日１回、少なくとも６ヶ月
間続けるものとする。 本発明の他の好ましい態様において、投与される化合物はドコサノイドである
。 本発明のさらに他の好ましい態様において、投与される化合物はイソプロピル
ウノプロストンである。 本発明のさらに他の好ましい態様において、投与される化合物は１５−ケト−
ラタノプロストである。 本発明の他の好ましい態様において、投与される化合物は、１５−ケト−１７
−フェニルー１８,１９,２０−トリノール−ＰＧＦ２α Ｎ−エチルアミドまた
は１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８,１９,２０−トリ
ノールＰＧＦ２α Ｎ−エチルアミドである。
【００１９】 （発明の詳細な説明） 本発明はヒト患者における高眼圧および緑内障の長期間にわたる治療および制
御に関する。ラタノプロストである１３,１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１
８,１９,２０−トリノールＰＧＦ２αイソプロピルエステルはかかる治療に用い
られているが、白人種患者に対してかなりの比率で（１０％以上）虹彩へ茶色の
色素沈着を引き起こす。現時点ではどの患者に虹彩色素沈着が生じるかをある程
度の確実性をもって予測することは不可能であると考えられていることから、色
を意識する人々にとって、特に女性にとっては深刻な副作用である。虹彩色素沈
着は通常、３ヶ月以上の持続治療、即ち毎日の定期的な投与、において発生する
。この虹彩色素沈着はラタノプロストのプロスタグランジンＦＰまたはＥＰレセ
プターに対する高い特異的な結合親和性の結果であると考えられている(Journal
of Japan Glaucoma Society, 5, 136 (1995))。
【００２０】 この度、実質的にプロスタグランジンＦＰレセプターを刺激せず、もしくは、
プロスタグランジンＦＰレセプターに対する特異的親和性がラタノプロストの１
／１０未満であり、一方で局所投与用眼圧降下剤として有用である本発明のプロ
スタグランジン関連化合物が、虹彩への暗色色素沈着を誘導することなく長期間
にわたってヒトに安全に投与可能であることが見出された。これらの化合物とし
て特に挙げられるものは、１５位の炭素原子がオキソ置換基を有する化合物（１
５−ケト化合物）、もしくは１５位の炭素原子がヒドロキシ置換基を有し、１５
位より後のオメガ鎖が少なくとも６炭素原子を有する直鎖基もしくは少なくとも
３炭素原子を有する直鎖の末端に環が結合した基を有する化合物である。上記で
述べたとおり、本発明の化合物は眼圧降下作用のための局所投与に安全に用いる
ことができ、ラタノプロストに見られるような虹彩への茶色色素沈着を誘導する
ことはない。
【００２１】 本発明のプロスタグランジン関連化合物として好ましい態様の一つは以下の式
（Ｉ）の化合物である。
【化１１】 ［式中、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は炭素原子あるいは酸素原子、 Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アル
コキシ、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ （ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５
員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）； Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘
導体； Ｂは、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ
−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝
ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−； Ｒｌは、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールま
たは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素
残基； Ｒａは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）
アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシで置換
された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基；シクロ（低級）アル
キル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環；複
素環オキシ］。
【００２２】 上記化合物のうち、特に好ましい化合物としては、式（II）
【化１２】 [式中、Ｌ、Ｍ、Ｒ1、ＡおよびＢは、上記と同意義； ＸｌおよびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲン； Ｒ２は、単結合または低級アルキレン；および Ｒ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（
低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシ
］で表される化合物である。
【００２３】 本発明の別の好ましい態様においては、本発明のプロスタグランジン関連化合
物は以下の式（III）：
【化１３】 [式中、W1、W2、およびW3は炭素または酸素原子； Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のう
ちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結
合を有していてもよい）； Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘
導体； Ｂは、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ
−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝
ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−； Ｒｌは、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールま
たは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素
残基； Ｚは
【化１４】 （式中、Ｒ４およびＲ５は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級
アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、Ｒ４およびＲ５は同時に
ヒドロキシ、低級アルコキシおよび／またはヒドロキシ（低級）アルキルとなる
ことはない）； Ｒａ'は、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級
アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級
）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシで置
換された、飽和または不飽和のＣ５〜Ｃ１０脂肪族炭化水素残基；シクロ（低級
）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素
環；複素環オキシ］ で表わされる化合物である。
【００２４】 本発明において用いられる化合物はプロスタグランジンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、
ＦまたはＪタイプであってよく、これにはサブタイプ１、２および３が含まれる
。これらの全て及びその眼科用処方は米国特許第５００１１５３号に説明されて
いる（該特許の含有する内容はすべて引用によってここに導入する）。本発明に
用い得る化合物は米国特許第５００１１３５号および米国特許第５３１２１２８
号に開示されている。
【００２５】 上記式中、Ｒ１、ＲａおよびＲａ'の定義における「不飽和」の語は、主鎖お
よび／または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも１つまたはそれ以上の
２重結合および／または３重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味す
る。通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和は若い方の位置番号
を表示することにより示し、連続しない２つの位置間の不飽和は両方の位置番号
を表示して示す。
【００２６】 「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数１〜１４の直鎖または分枝鎖（た
だし、側鎖は炭素数１〜３のものが好ましい）を有する炭化水素を意味し、好ま
しくはＲ１の場合炭素数１〜１０、特に１〜８の炭化水素であり、Ｒａの場合炭
素数１〜１０、特に１〜８の炭化水素である
【００２７】 「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特に好ま
しくはフッ素原子である。 「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を有する基を包含
するものである。
【００２８】 「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水
素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
【００２９】 「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義である低級アルキル
−Ｏ−を意味する。
【００３０】 「ヒドロキシ（低級）アルキル」の語は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置
換された上記のようなアルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロ
キシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒドロキシエチルで
ある。
【００３１】 「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−（ここで、ＲＣＯ−は上
記のような低級アルキルが酸化されて生じるアシル、例えばアセチル）で示され
る基を意味する。
【００３２】 「シクロ（低級）アルキル」の語は、炭素原子３個以上を含む上記のような低
級アルキル基が閉環して生ずる基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。
【００３３】 「シクロ（低級）アルキルオキシ」の語は、低級シクロアルキルが上述と同意
義である低級シクロアルキル−Ｏ−を意味する。
【００３４】 「アリール」の語は、置換されていてもよい芳香性炭化水素環基を包含し、好
ましくは単環性の、例えばフェニル、ナフチル、トリル、キシリルが例示される
。置換基としては、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルキル（こ
こで、ハロゲン原子および低級アルキルは前記の意味）が含まれる。
【００３５】 「アリールオキシ」の語は、式ＡｒＯ−（ここで、Ａｒは上記のようなアリー
ル）で示される基を意味する。
【００３６】 「複素環」としては、置換されていてもよい炭素原子および炭素原子以外に窒
素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１
〜４個、好ましくは１〜３個含む、５〜１４員、好ましくは５〜１０員の、単環
式〜３環式、好ましくは単環式の複素環基が例示される。複素環基としては、フ
リル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チア
ゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、
ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基、２−
ピロリル基、ピロリジニル基、２−イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、２
−ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホ
リノ基、インドリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、イソキノリル基、プリ
ニル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニ
ル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、
フェノチアジニル基などが例示される。置換基としてはハロゲン、ハロゲン置換
低級アルキル基（ここで、ハロゲン原子および低級アルキル基は前記の意味）が
例示される。
【００３７】 「複素環オキシ」の語は、式ＨｃＯ−（ここでＨｃは上記のような複素環基）
で示される基を意味する。
【００３８】 Ａの「官能性誘導体」の語は、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エー
テル、エステルおよびアミド類を含む。
【００３９】 適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩
基との塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土
類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩；または有機塩
基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロ
ヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エ
タノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（
ヒドロキシメチルアミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、プ
ロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジ
ン塩等）、テトラアルキルアンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩類は、例
えば対応する酸および塩基から常套の反応によってまたは塩交換によって製造し
得る。
【００４０】 エーテルの例としてはアルキルエーテル、例えば、メチルエーテル、エチルエ
ーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチ
ルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、ペンチルエーテル、１−シクロプロピルエチ
ルエーテル等の低級アルキルエーテル、オクチルエーテル、ジエチルヘキシルエ
ーテル、ラウリルエーテル、セチルエーテル等の中級または高級アルキルエーテ
ル、オレイルエーテル、リノレニルエーテル等の不飽和エーテル、ビニルエーテ
ル、アリルエーテル等の低級アルケニルエーテル、エチニルエーテル、プロピニ
ルエーテル等の低級アルキニルエーテル、ヒドロキシエチルエーテル、ヒドロキ
シイソプロピルエーテルのようなヒドロキシ（低級）アルキルエーテル、メトキ
シメチルエーテル、１−メトキシエチルエーテル等の低級アルコキシ（低級）ア
ルキルエーテル、および例えばフェニルエーテル、トシルエーテル、ｔ−ブチル
フェニルエーテル、サリチルエーテル、３,４−ジメトキシフェニルエーテル、
ベンズアミドフェニルエーテル等の所望により置換されたアリールエーテル、ベ
ンジルエーテル、トリチルエーテル、ベンズヒドリルエーテル等のアリール(低
級)アルキルエーテルが挙げられる。
【００４１】 エステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イ
ソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステ
ル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエ
ステル、ビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチニ
ルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、ヒドロキシエチ
ルエステルのようなヒドロキシ（低級）アルキルエステル、メトキシメチルエス
テル、１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステ
ルのような脂肪族エステルおよび例えばフェニルエステル、トリルエステル、ｔ
−ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、３,４−ジメトキシフェニルエ
ステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により置換されたアリールエス
テル、ベンジルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリ
ール（低級）アルキルエステルが挙げられる。
【００４２】 Ａのアミドは、式−ＣＯＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ水素、
低級アルキル、アリール、アルキル−またはアリール−スルホニル、低級アルケ
ニルおよび低級アルキニル）で示される基であり、例えばメチルアミド、エチル
アミド、ジメチルアミド、ジエチルアミド等の低級アルキルアミド、アニリド、
トルイジド等のアリールアミド、メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルア
ミド、トリルスルホニルアミド等のアルキルもしくはアリールスルホニルアミド
等が挙げられる。
【００４３】 好ましいＬおよびＭの例はヒドロキシおよびオキソであり、特に好ましくはＬ
およびＭがヒドロキシであっていわゆるＰＧＦタイプと称される５員環構造を有
するものである。
【００４４】 好ましいＡの例は、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、その医薬上許容し得る塩、エ
ステル、エーテルまたはアミドである。
【００４５】 好ましいＸ１およびＸ２は少なくとも一方がハロゲンであり、好ましくは両方
がハロゲンである。特に好ましくはフッ素であり、いわゆる１６,１６−ジフル
オロタイプと称される構造を有するものである。
【００４６】 好ましいＲ１は置換基を有さない、飽和または不飽和２価低〜中級脂肪族炭化
水素残基である。これは好ましくは炭素数１〜１０であり、特に好ましくは炭素
数２〜８の炭化水素である。
【００４７】 Ｒ１の具体例としては、例えば、次のものが挙げられる。 −ＣＨ２−ＣＨ２−、 −ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、 −ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、 −ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、 −ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、 −ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、 −ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ−、 −ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、 −ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、 −ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、 −ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、 −ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２− −ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、 −ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、 −ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、 −ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、 −ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２（ＣＨ３）−ＣＨ ２ −。
【００４８】 好ましいＲ２は単結合、もしくは２価の飽和または不飽和の低級〜中級脂肪族
炭化水素残基であり、特に炭素数１〜１０、より好ましくは１〜８のさらに好ま
しくは炭素数１〜６のアルキレンである。 好ましいＲ３は水素、アリールまたはアリールオキシである。 好ましいＲａは１５位の炭素原子の後に続く炭素数１〜１０の、より好ましく
は炭素数１から８の、特に好ましくは炭素数７の炭化水素基である。
【００４９】 好ましいＲａ’は１５位の炭素の後に続く少なくとも６炭素数の直鎖基または
少なくとも炭素数３の基とオメガ鎖の末端に環状基、より好ましくはフェニル基
が結合した基である。 好ましいＲ’およびＲ”は水素原子またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケ
ニルおよびＣ３−６アルキニルである。
【００５０】 本発明の化合物において環、αおよび／またはω鎖の配置は、天然のＰＧ類の
配置と同様かまたは異なっていてもよい。しかしながら、この発明は、天然の配
置を有する化合物および非天然の化合物の配置を有する化合物の混合物も包含す
る。
【００５１】 本発明で用いる１５−ケト−ＰＧ化合物の例えば１３位と１４位の間が単結合
のものである場合、該化合物の１１位のヒドロキシと１５位のオキソ間のへミア
セタール形成により、ケト−ヘミアセタール平衡を生ずる場合がある。 このような互変異性体が存在する場合、両異性体の存在比率は他の部分の樺造ま
たは置換基の種類により変動し、場合によっては一方の異性体が圧倒的に存在す
ることもあるが、この発明においてはこれら両者を含むものとし、このような異
性体の存在の有無にかかわりなくケト型の構造式または命名法によって化合物を
表わすことがあるが、これは便宜上のものであってヘミアセタール型の化合物を
排除しようとするものではない。
【００５２】 この発明においては、個々の互変異性体、その混合物または光学異性体、その
混合物、ラセミ体、その他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用すること
が可能である。
【００５３】 本発明の方法においては、上記化合物を１日に１回もしくは２回、６ヶ月間以
上、上昇した眼圧もしくは緑内障を治療するのに必要な期間までの間、すでに冒
された眼へ必要に応じて局所投与すること、および上記化合物を６ヶ月間以上、
予防レベルを保つために眼へ局所投与することを、虹彩色素沈着、特にラタノプ
ロストの長期使用によって生じるごとき茶色の色素沈着を誘導することなく行う
。
【００５４】 本発明の医薬組成物には点眼剤および眼軟膏が含まれる。点眼剤は有効成分を
無菌の水溶液、例えば生理食塩水、緩衝液等に溶解させることによって調製し得
る。用時溶解用点眼液のための粉末組成物であってもよい。眼軟膏は活性成分を
軟膏基剤と混合して調製される。
【００５５】 本発明の医薬組成物は通常約０.２０％(w/v)未満の活性化合物濃度である。好
ましい組成物は約0.00005〜0.18％(w/v)の濃度範囲のものである。
【００５６】 本発明の医薬組成物には本発明の目的に影響を及ぼさない限り、いかなる他の
薬理活性成分を配合してもよい。
【００５７】 実施例１ ほとんどが白人種である８１３名のヒトを被験者として、１年間の試験を行っ
た。0.15％レスキュラ（登録商標）１滴を各治療眼に１日２回投与した。試験の
最初の約６ヶ月経過時には、虹彩への茶色色素沈着が増加したとの報告は無かっ
た。
【００５８】 実施例２ インビトロ機能性レセプター試験 ＦＰレセプター活性 ＦＰレセプター機能試験をネコ眼由来虹彩括約筋を用いて実施した。眼は眼球
摘出後直接かまたは氷冷生理食塩水中に一晩保存した後のものを用いた。虹彩括
約筋を調製し、半分に切り、３７度に設定し、酸素を吹き込んだインドメタシン
（2.8×10-6Ｍ）、アトロピン（10-7Ｍ）およびプロプラノール（10-7Ｍ）を添
加した改変クレブス溶液中へ設置した。150ｍｇを静止張力としてかけ、被検化
合物を累積的に添加した場合の収縮性の力をアイソメトリックに測定した。手動
または自動組織バスシステム(Buxco, STC 400)を用いて試験した。各組織片の最
大応答を100％とした。2から４の別個の組織片における応答の平均を計算した。
【００５９】ＥＰ１レセプター活性 ウシ眼由来の虹彩括約筋を用いてＥＰ１レセプターの試験をした。摘出してす
ぐのウシ眼球を屠殺場より氷上に保持して運んだ。試験はネコの虹彩括約筋を用
いた場合とほぼ同様にして行ったが、ウシ虹彩括約筋はＥＰ１およびＴＰレセプ
ターの両方を発現していることから、ＴＰ−レセプターアゴニスト（ＧＲ32 １
９１Ｂ）を濃度が０.１μＭとなるよう組織浴へ添加した。
【００６０】ＥＰ２レセプター活性 モルモット回腸の切片をＥＰ２レセプターに対する効果を調べるために用いた
。雄性モルモットを頭部強打によって屠殺し、頸動脈から脱血させた。盲腸から
約１０ｃｍのところの回腸より輪状リング（２〜３ミリ幅）を得た。この標本に
対して静止張力を１ｇかけ、ＧｒａｓＳ88スティミュレーターを用いて２本の平
行白金電極間に矩形パルス（周波数7.5Ｈｚ、パルス時間０．１ｍ秒、トレーン
時間４秒）を送って刺激した。電極間の電圧はおよそ20Ｖであり、各トレーン間
の間隔は１００秒とした。各刺激波に対するピーク収縮力を測定した。被検化合
物を累積的に添加し、筋肉の痙攣に対する抑制効果を評価した。３つの連続した
ピークが同じ高さとなった部分を応答値として採用した。
【００６１】ＥＰ３レセプタ−活性 ＥＰ３レセプターに対する作用をモルモット輸精管を用いて調べた。約10ｍｍ
の組織片を組織浴へセットし、モルモット輪状回腸を用いる場合とほぼ同様の方
法にて試験を行った。
【００６２】血小板を用いたＴＰおよびＩＰ／ＤＰ活性試験 被検化合物の血小板凝集に対する活性試験をモルモット血液からの試料を用い
て行った。血液をクエン酸ナトリウム（最終濃度10ｍＭ）を投入したヴェノジェ
クト（Ｖｅｎｏｊｅｃｔ）管中へ採取し、２００Ｇにて１０分間遠心分離して多
血小板血漿（platelet rich plasma; ＰＲＰ）を得た。ＰＲＰを取り、残りをさ
らに２０００Ｇにて１５分間の遠心分離にかけ、上清を少血小板血漿(platelet
poor plasma; PPP)として用いた。血小板凝集はクロノログ凝集計を用い、ＰＰ
Ｐをブランクとして用いて測定した。５００μｌのＰＲＰを２分間３７℃にてイ
ンキュベートし、５μｌの被検溶液を添加した。光透過性の最大変化値を記録し
た。
【００６３】 モルモット血小板凝集をＴＰレセプターに対する作用の測定に用いた。各被検
溶液の光透過性最大変化値を、安定ＴｘＡ２アナログＵ46619（３μｌ）を同じ
バッチのＰＲＰへ添加した際に得られる最大凝集に対するパーセンテージとして
計算した。
【００６４】 ＩＰおよびＤＰレセプターに対する活性は、化合物のモルモットＰＲＰのＡＤ
Ｐ誘導性凝集に対する抑制作用により測定した。被検物質（５μｌ）を５００μ
ｌのＰＲＰへ添加し、３７℃で２分間インキュベートした。ＡＤＰ（最終濃度１
０μM）を添加し、ADP添加により誘導された光透過性の最大変化値を、同一バッ
チで処理したPRPについて被検薬物の存在下、非存在下でパーセント評価し、比
較した。 濃度−効果曲線をデータを対数シグモイド関数を用いて処理して得た。
【００６５】
【表１】
【００６６】 表１の結果は、ラタノプロスト酸がＦＰレセプター作用を５０％刺激するため
には1.0×10-8Mの濃度しか必要でないのに比べて他のプロスタグランジンレセプ
ターを刺激するためには顕著に高い濃度が必要であることを示す。これは、ラタ
ノプロストがＦＰレセプターに対する選択的アゴニストであり、臨床用量にて眼
に投与された場合にはその生理活性を主にこのレセプターを活性化することによ
り発揮していることを意味する。１５−ケトラタノプロスト酸の場合、ＦＰレセ
プターへ同じ刺激を与えるためにはこれよりかなり高い濃度である2.6x10-7Mが
必要となる。従って、表１に示したレセプタープロファイルから、ＦＰレセプタ
ーに対する活性については１５−ケト−ラタノプロスト酸はラタノプロスト酸と
比べて少なくとも１０倍弱く、そして事実上、他のプロスタグランジンレセプタ
ー（ＥＰ１、ＥＰ２およびＥＰ３）に対する活性を有していないことが示された
。
【００６７】実施例３ ウノプロストンのプロスタグランジンレセプターに対する親和性プロファイル この実施例はイソプロピルウノプロストンもしくはその代謝物（イソプロピル
エステルの加水分解により得られる酸）がいずれかのプロスタグランジンレセプ
ターに対する親和性を有するかどうかを調べるために行ったものである。 リガンド結合アッセイおよびシグナル伝達試験 リガンド結合試験においては、標識したイソプロピルウノプロストンおよびそ
の代謝物の、ウシ黄体膜のプロスタグランジンレセプター部位に対する特異的結
合性を測定した。この組織は多量のＦＰレセプターを含むほとんどのPGレセプタ
ーを発現する。シグナル伝達試験においては、蛍光造影技術を用いてヒト毛様体
筋の一次培養物内における細胞内カルシウムの代謝を、およびウサギ虹彩毛様体
におけるサイクリックAMP生成を測定した。
【００６８】方法 １）リガンド結合アッセイ方法 本方法は既報文献に詳細に述べられている。簡潔に述べると、８〜１６ｎＭの ３ Ｈ−ＰＧＦ２αまたは３Ｈ−イソプロピルウノプロストンもしくはその代謝物
を１０００倍過剰量の非標識ＰＧＦ２α、イソプロピルウノプロストンもしくは
その代謝物の存在または非存在下で、ウシ黄体膜と共にインキュベートした。遊
離の結合していないリガンドをミリポア製濾過装置を用いて迅速に分離した。フ
ィルターに捉えられた膜結合放射活性を計測した。結合データの評価のためには
、以下の用語を定義することが必要である： 全結合は非標識リガンド不存在下での結合量として定義される。 特異的結合は非標識リガンドにより置換された結合として定義される。 非特異的結合は非標識リガンドにより置換されなかった結合として定義される
。
【００６９】２）シグナル伝達法 細胞内カルシウム移動 コンフルエントとなったヒト毛様体筋細胞をＦｕｒａ ２−ＡＭ細胞と共に蒔
いた。ペトリ皿中の細胞を顕微鏡用台を設置した、ジャケット付きチャンバーへ
置いた。ジャケットへサーモスタットにより制御された水を巡回させてチャンバ
ーの温度を３７℃に保った。次いで細胞を励起波長３３４ｎｍおよび３８０ｎｍ
、放射波長５１０ｎｍにて観察した。細胞には被検化合物を含むあるいは含まな
いＨＥＰＥＳバッファーを灌流した。可視化された細胞内カルシウムをAttofluo
r RatioVisionソフトウエアプログラムおよびZeiss蛍光顕微鏡を用いて写真に撮
影した。 結果１）結合試験 ３Ｈ-イソプロピルウノプロストンもしくはその代謝物の特異的結合を最適化
するために、最初は結合を時間、膜および放射性リガンド濃度の関数として、非
標識ウノプロストンもしくはＰＧＦ２αの存在、非存在下で測定した。ウシ黄体
膜では５分時点で全結合が21.0ｆｍｏｌ／ｍｇタンパク質となり、６０分までイ
ンキュベートしてもこれ以上増加しなかった。 表２および３は３Ｈ-イソプロピルウノプロストンの全結合が膜および放射性
リガンドの増加と共に増加したが、いずれの結合も非標識イソプロピルウノプロ
ストンもしくはＰＧＦ２αでは置きかえられなかったことを示し、これは特異的
結合のないことを示唆する。
【００７０】
【表２】
【００７１】 非標識イソプロピルウノプロストンもしくはＰＧＦ２αは上記結合を全く置換
しなかった。
【００７２】
【表３】
【００７３】 表４に示すように、濃度の高い非標識イソプロピルウノプロストンが３Ｈ-イ
ソプロピルウノプロストンの結合を全く置き換えなかったことから、イソプロピ
ルウノプロストンに対する特異的結合部位は無い。これに対して、３Ｈ-ＰＧＦ
２αはその結合部位へ特異的に結合した。１７−フェニルトリノールＰＧＥ１（
ＥＰ１)、ブタプロスト（ＥＰ２)、スルプロストン（ＥＰ３)、イロプロスト（I
P）、U４６６１９（TP）およびＢＷ２４５ｃ（ＤＰ）は３Ｈ-イソプロピルウノ
プロストンをその結合部位から置きかえることがなかったことは、イソプロピル
ウノプロストンはＤＰ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＩＰおよびＴＰのいずれのレ
セプターとも結合しないことを示唆する。代謝物もイソプロピルウノプロストン
と同様の結合プロファイルを示した、即ち、いずれのＰＧレセプターとも結合し
ない。
【表４】
【００７４】２）セカンドメッセンジャー試験：カルシウム代謝 イソプロピルウノプロストンまたはその代謝物の濃度１０〜１０００ｎＭでは
、ヒト毛様体筋細胞内カルシウムを動態化させることはなかった。細胞内カルシ
ウム動態化パスウエイにリンクしているＦＰレセプターのアゴニストであるフル
プロステノールはカルシウムを動態化した。イソプロピルウノプロストンが細胞
内カルシウムを動態化しなかったことは、これらの化合物がＥＰ１またはＦＰま
たはＴＰレセプタ−に対する親和性を有していないことを示唆する。これらのレ
セプターは、ホスフォリパーゼＣパスウエイにリンクしており、このパスウエイ
の刺激は細胞内カルシウムの動態化につながるものである。
【００７５】結果 試験の結果はイソプロピルウノプロストンまたはその代謝物はＰＧレセプター
部位に結合しないことを示す。 上記実施例２および３に加え、Gothら, Japanese Journal Ophthalmol, 36: 2
36-245 (1994)はウノプロストン（遊離酸型）およびＰｈＸＡ３４（これもまた
遊離酸型）のアゴニスト活性および親和性を調べている。ＰｈＸＡ３４は１５Ｒ
および１５Ｓ化合物エピマーの混合物であり、ラタノプロストおよびその１５−
Ｓエピマーを含有している。ＰｈＸＡ３４はＰＧＦ２αの１／２のアゴニスト活
性を、ＰＧＦ２αレセプターに対して示した。これはネコ虹彩括約筋収縮作用に
より測定される活性である。一方、ウノプロストンのアゴニスト活性はＰＧＦ２ αのたった１／１６００であった。ＰＧＦ２αレセプターを有するウシ黄体を用
いた結合抑制試験により、ＰｈＸＡ３４は強く［３Ｈ］ＰＧＦ２α結合を阻害す
ることが示され、一方、ウノプロストンによる結合抑制活性はＰＧＦ２αに対し
てほとんど無いに等しい（ＰＧＦ２αの＜＜１／２８０）。
【００７６】 「ラタノプロストより色素沈着誘導が少ない」の記載は、同じ治療期間である
少なくとも６ヶ月間、臨床上許可された用量の１日１または２回投与によって、
本発明の化合物は同じ治療をされた患者の虹彩と比べて虹彩色素沈着の誘導程度
が低く、また患者人数中における虹彩色素沈着が誘導された人数が少ない。 本発明に用い得る化合物は、本明細書実施例２で測定されるＦＰレセプター刺
激作用についてラタノプロストより少なくとも５倍低い作用しか有していない。
好ましくは、本発明に用い得る化合物はＦＰレセプター刺激作用についてラタノ
プロストより少なくとも１０倍弱い作用を有するものである。最も好ましくは、
本発明に用い得る化合物は、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＴＰおよびＩＰ／ＤＰレ
セプターのいずれに対しても刺激活性を有していないものである。 本発明のバリエーションは当業者には自明であろう。
【００７７】産業上の利用可能性 本発明の方法、組成物および使用は高眼圧症および緑内障の長期治療を虹彩色
素沈着を引き起こすことなく、もしくは最小程度の虹彩色素沈着しか誘導しない
で行うのに有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (60)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 治療有効量のプロスタグランジン関連化合物を眼局所投与す
    ることによるヒト患者における高眼圧症および緑内障の長期治療もしくは予防的
    制御方法であって、該プロスタグランジン関連化合物の長期間の眼局所投与によ
    り治療された眼における虹彩色素沈着誘導可能性が除かれた、あるいは弱められ
    た点が改善されている方法。
  2. 【請求項２】 治療有効量のプロスタグランジン関連化合物を眼局所投与す
    ることによるヒト患者における高眼圧症および緑内障の長期治療もしくは予防的
    制御方法であって、該プロスタグランジン関連化合物の長期間の眼局所投与によ
    り治療された眼における虹彩色素沈着誘導可能性が除かれた、あるいは弱められ
    た点が改善されており、該プロスタグランジン関連化合物が式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は炭素原子あるいは酸素原子、 Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アル
    コキシ、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ （ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５
    員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）； Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘
    導体； Ｂは、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ
    −、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝
    ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−； Ｒｌは、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールま
    たは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素
    残基； Ｒａは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ア
    ルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）
    アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシで置換
    された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基；シクロ（低級）アル
    キル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環；複
    素環オキシ］ で示される化合物である方法。
  3. 【請求項３】 Ａの官能性誘導体が、塩、エーテル、エステルおよびアミド
    である、請求項２記載の方法。
  4. 【請求項４】 Ａが式−ＣＯＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ
    水素、低級アルキル、アリール、アルキル−またはアリール−スルホニル、低級
    アルケニルおよび低級アルキニル）で示される、請求項３記載の方法。
  5. 【請求項５】 使用される化合物が１３，１４−ジヒドロー１５−ケト−２
    ０−エチルＰＧＦ２αイソプロピルエステルである請求項２または３記載の方法
    。
  6. 【請求項６】 使用される化合物が１５−ケトラタノプロストである、請求
    項２または３記載の方法。
  7. 【請求項７】 使用される化合物を１日１回以上、６ヶ月以上投与する、請
    求項５または６記載の方法。
  8. 【請求項８】 使用される化合物を１日２回、６ヶ月以上投与する、請求項
    ７記載の方法。
  9. 【請求項９】 ヒト患者が白人種である、請求項１記載の方法。
  10. 【請求項１０】 用いる化合物が１５−ケト置換基を有し、オメガ鎖にフェ
    ニル環を有するものである、請求項１記載の方法。
  11. 【請求項１１】 治療有効量のプロスタグランジン関連化合物を眼局所投与
    することによるヒト患者における高眼圧症および緑内障の長期治療もしくは予防
    的制御方法であって、該プロスタグランジン関連化合物の長期間の眼局所投与に
    より治療された眼における虹彩色素沈着誘導可能性が除かれた、あるいは弱めら
    れた点が改善されており、該プロスタグランジン関連化合物が式（III）： 【化２】 ［式中、Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は炭素または酸素原子； Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
    キシ、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のう
    ちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結
    合を有していてもよい）； Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘
    導体； Ｂは、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ
    −、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝
    ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−； Ｒｌは、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールま
    たは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素
    残基； Ｚは 【化３】 （式中、Ｒ４およびＲ５は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級
    アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、Ｒ４およびＲ５は同時に
    ヒドロキシ、低級アルコキシおよび／またはヒドロキシ（低級）アルキルとなる
    ことはない）； Ｒａ′は、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級
    アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級
    ）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシで置
    換された、飽和または不飽和のＣ５〜Ｃ１０脂肪族炭化水素残基；シクロ（低級
    ）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素
    環；複素環オキシ］ で示される化合物である方法。
  12. 【請求項１２】 Ａの官能性誘導体が、塩、エーテル、エステルまたはアミ
    ドである、請求項１１記載の方法
  13. 【請求項１３】 Ａが式−ＣＯＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”はそれぞ
    れ水素、低級アルキル、アリール、アルキル−またはアリール−スルホニル、低
    級アルケニルおよび低級アルキニル）で示される、請求項１２記載の方法。
  14. 【請求項１４】 使用される化合物が１５位の炭素原子の後に、炭素数６個
    以上の直鎖基を有する、請求項１１記載の方法。
  15. 【請求項１５】 使用される化合物が、ドコサノイドである請求項１４記載
    の方法。
  16. 【請求項１６】 使用される化合物が１５位の炭素原子の後に炭素数３以上
    の直鎖基を有し、オメガ鎖末端に環状基を有している、請求項１１記載の方法。
  17. 【請求項１７】 環状基がフェニル環である、請求項１６記載の方法。
  18. 【請求項１８】 使用される化合物を１日１回以上、６ヶ月以上投与する、
    請求項１５記載の方法。
  19. 【請求項１９】 使用される化合物を、１日２回、６ヶ月以上投与する、請
    求項１８記載の方法。
  20. 【請求項２０】 ヒト患者が白人種である、請求項２または１１記載の方法
    。
  21. 【請求項２１】 プロスタグランジン関連化合物を活性成分として含有し、
    ヒト患者に対し長期間、眼局所に投与される、高眼圧症および緑内障の長期治療
    もしくは予防的制御に適した医薬組成物。
  22. 【請求項２２】 プロスタグランジン関連化合物を活性成分として含有し、
    ヒト患者に対し長期間、眼局所に投与される、高眼圧症および緑内障の長期治療
    もしくは予防的制御に適した医薬組成物であって、該プロスタグランジン関連化
    合物が式（Ｉ） 【化４】 ［式中、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は炭素原子あるいは酸素原子、 Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アル
    コキシ、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ （ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５
    員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）； Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘
    導体； Ｂは、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ
    −、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝
    ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−； Ｒｌは、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールま
    たは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素
    残基； Ｒａは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ア
    ルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）
    アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシで置換
    された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基；シクロ（低級）アル
    キル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環；複
    素環オキシ］ で示される化合物である組成物。
  23. 【請求項２３】 Ａの官能性誘導体が、塩、エーテル、エステルおよびアミ
    ドである、請求項２２記載の組成物。
  24. 【請求項２４】 Ａが式−ＣＯＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”はそれぞ
    れ水素、低級アルキル、アリール、アルキル−またはアリール−スルホニル、低
    級アルケニルおよび低級アルキニル）で示される、請求項２３記載の組成物。
  25. 【請求項２５】 プロスタグランジン関連化合物が１３，１４−ジヒドロー
    １５−ケト−２０−エチルＰＧＦ２αイソプロピルエステルである請求項２２ま
    たは２３記載の組成物。
  26. 【請求項２６】 プロスタグランジン関連化合物が１５−ケトラタノプロス
    トである、請求項２２または２３記載の組成物。
  27. 【請求項２７】 １日１回以上、６ヶ月以上投与するのに適している、請求
    項２５または２６記載の組成物。
  28. 【請求項２８】 １日２回、６ヶ月以上投与するのに適している、請求項２
    ７記載の組成物。
  29. 【請求項２９】 ヒト患者が白人種である、請求項２８記載の方法。
  30. 【請求項３０】 プロスタグランジン関連化合物が１５−ケト置換基を有し
    、オメガ鎖にフェニル環を有するものである、請求項２１記載の組成物。
  31. 【請求項３１】 プロスタグランジン関連化合物を活性成分として含有し、
    ヒト患者に対し長期間、眼局所に投与される、高眼圧症および緑内障の長期治療
    もしくは予防的制御に適した医薬組成物であって、プロスタグランジン関連化合
    物が式（III）： 【化５】 ［式中、Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は炭素または酸素原子； Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうち
    の少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合
    を有していてもよい）； Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘
    導体； Ｂは、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ
    −、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝
    ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−； Ｒｌは、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールま
    たは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素
    残基； Ｚは 【化６】 （式中、Ｒ４およびＲ５は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級
    アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、Ｒ４およびＲ５は同時に
    ヒドロキシ、低級アルコキシおよび／またはヒドロキシ（低級）アルキルとなる
    ことはない）； Ｒａ′は、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級
    アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級
    ）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシで置
    換された、飽和または不飽和のＣ５〜Ｃ１０脂肪族炭化水素残基；シクロ（低級
    ）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素
    環；複素環オキシ］ で示される化合物である組成物。
  32. 【請求項３２】 Ａの官能性誘導体が、塩、エーテル、エステルまたはアミ
    ドである、請求項３１記載の組成物。
  33. 【請求項３３】 Ａが式−ＣＯＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”はそれぞ
    れ水素、低級アルキル、アリール、アルキル−またはアリール−スルホニル、低
    級アルケニルおよび低級アルキニル）で示される、請求項３２記載の組成物。
  34. 【請求項３４】 プロスタグランジン関連化合物が１５位の炭素原子の後に
    、炭素数６個以上の直鎖基を有する、請求項３１記載の組成物。
  35. 【請求項３５】 プロスタグランジン関連化合物が、ドコサノイドである請
    求項３４記載の組成物。
  36. 【請求項３６】 プロスタグランジン関連化合物が、１５位の炭素原子の後
    に炭素数３以上の直鎖基を有し、オメガ鎖末端に環状基を有している、請求項３
    １記載の組成物。
  37. 【請求項３７】 環状基がフェニル環である、請求項３６記載の組成物。
  38. 【請求項３８】 １日１回以上、６ヶ月以上投与するのに適したものである
    、請求項３５記載の組成物。
  39. 【請求項３９】 １日２回、６ヶ月以上投与するのに適したものである、請
    求項３８記載の組成物。
  40. 【請求項４０】 ヒト患者が白人種である、請求項２２または３１記載の組
    成物。
  41. 【請求項４１】 ヒト患者に対し長期間、眼局所に投与される、高眼圧症お
    よび緑内障の長期治療もしくは予防的制御に適した医薬組成物を製造するための
    、プロスタグランジン関連化合物の使用。
  42. 【請求項４２】 ヒト患者に対し長期間、眼局所に投与される、高眼圧症お
    よび緑内障の長期治療もしくは予防的制御に適した医薬組成物を製造するための
    、プロスタグランジン関連化合物の使用であって、該プロスタグランジン関連化
    合物が式（Ｉ） 【化７】 ［式中、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は炭素原子あるいは酸素原子、 Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アル
    コキシ、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ （ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５
    員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）； Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘
    導体； Ｂは、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ
    −、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝
    ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−； Ｒｌは、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールま
    たは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素
    残基； Ｒａは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ア
    ルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）
    アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシで置換
    された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基；シクロ（低級）アル
    キル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環；複
    素環オキシ］ で示される化合物である使用。
  43. 【請求項４３】 Ａの官能性誘導体が、塩、エーテル、エステルおよびアミ
    ドである、請求項４２記載の使用。
  44. 【請求項４４】 Ａが式−ＣＯＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”はそれぞ
    れ水素、低級アルキル、アリール、アルキル−またはアリール−スルホニル、低
    級アルケニルおよび低級アルキニル）で示される、請求項４３記載の使用。
  45. 【請求項４５】 プロスタグランジン関連化合物が１３，１４−ジヒドロー
    １５−ケト−２０−エチルＰＧＦ２αイソプロピルエステルである請求項４２ま
    たは４３記載の使用。
  46. 【請求項４６】 プロスタグランジン関連化合物が１５−ケトラタノプロス
    トである、請求項４２または４３記載の使用。
  47. 【請求項４７】 組成物が１日１回以上、６ヶ月以上投与するのに適したも
    のである、請求項４５または４６記載の使用。
  48. 【請求項４８】 組成物が１日２回、６ヶ月以上投与するのに適したもので
    ある、請求項４７記載の使用。
  49. 【請求項４９】 ヒト患者が白人種である、請求項４８記載の方法。
  50. 【請求項５０】 プロスタグランジン関連化合物が１５−ケト置換基を有し
    、オメガ鎖にフェニル環を有するものである、請求項４１記載の使用。
  51. 【請求項５１】ヒト患者に対し長期間、眼局所に投与される、高眼圧症およ
    び緑内障の長期治療もしくは予防的制御に適した医薬組成物を製造するための、
    プロスタグランジン関連化合物の使用であって、プロスタグランジン関連化合物
    が式（III）： 【化８】 ［式中、Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は炭素または酸素原子； Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうち
    の少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合
    を有していてもよい）； Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘
    導体； Ｂは、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ
    −、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝
    ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−； Ｒｌは、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールま
    たは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素
    残基； Ｚは 【化９】 （式中、Ｒ４およびＲ５は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級
    アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、Ｒ４およびＲ５は同時に
    ヒドロキシ、低級アルコキシおよび／またはヒドロキシ（低級）アルキルとなる
    ことはない）； Ｒａ′は、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級
    アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級
    ）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシで置
    換された、飽和または不飽和のＣ５〜Ｃ１０脂肪族炭化水素残基；シクロ（低級
    ）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素
    環；複素環オキシ］ で示される化合物である、使用。
  52. 【請求項５２】 Ａの官能性誘導体が、塩、エーテル、エステルまたはアミ
    ドである、請求項５１記載の使用。
  53. 【請求項５３】 Ａが式−ＣＯＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”はそれぞ
    れ水素、低級アルキル、アリール、アルキル−またはアリール−スルホニル、低
    級アルケニルおよび低級アルキニル）で示される、請求項５２記載の使用。
  54. 【請求項５４】 プロスタグランジン関連化合物が１５位の炭素原子の後に
    、炭素数６個以上の直鎖基を有する、請求項５１記載の使用。
  55. 【請求項５５】 プロスタグランジン関連化合物が、ドコサノイドである請
    求項５４記載の使用。
  56. 【請求項５６】 プロスタグランジン関連化合物が、１５位の炭素原子の後
    に炭素数３以上の直鎖基を有し、オメガ鎖末端に環状基有している、請求項５１
    記載の使用。
  57. 【請求項５７】 環状基がフェニル環である、請求項５６記載の使用。
  58. 【請求項５８】 組成物が１日１回以上、６ヶ月以上投与するのに適したも
    のである、請求項５５記載の使用。
  59. 【請求項５９】 組成物が１日２回、６ヶ月以上投与するのに適したもので
    ある、請求項５８記載の使用。
  60. 【請求項６０】 ヒト患者が白人種である、請求項４２または５１記載の使
    用。
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