MXPA02008967A - Tratamiento de hipertension ocular y glaucoma. - Google Patents

Abstract

Se describe el tratamiento de hipertension ocular y glaucoma mediante terapia a largo plazo con un compuesto relacionado con prostaglandinas, para eliminar o reducir la pigmentacion iridica potencial; se describe tambien una composicion util para el tratamiento y el uso del compuesto relacionado con prostaglandinas para producir la composicion.

Description

TRATAMIENTO DE HIPERTENSIÓN OCULAR Y GLAUCOMA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al tratamiento y manejo profiláctico a largo plazo de presión intraocular en pacientes humanos. Además, la presente invención se refiere a una composición útil para dicho tratamiento y manejo. Además, la presente invención se refiere al uso de un compuesto específico para fabricar dicha composición farmacéutica. Más específicamente, la presente invención se refiere al manejo a largo plazo de hipertensión o glaucoma en los ojos de pacientes humanos, sin causar pigmentación, o causando pigmentación comparativamente mínima del iris, mediante la aplicación ocular tópica periódica de un compuesto relacionado con prostaglandinas. Las prostaglandinas (en lo sucesivo, referidas como PG(s)) son miembros de una clase de ácidos carboxílicos orgánicos, los cuales están contenidos en tejidos u órganos de humanos y la mayoría de los demás animales, y exhiben una amplia gama de actividad fisiológica. Las PGs presentes en la naturaleza (PGs primarias), tienen por lo general un esqueleto de ácido prostanoico como se muestra en la fórmula (A): Por otra parte, algunos de los análogos sintéticos de las PGs primarias, tienen un esqueleto modificado. Las PGs primarias se clasifican como PGAs, PGBs, PGCs, PGDs, PGEs, PGFs, PGGs, PGHs, PGIs y PGJs de acuerdo a la estructura de la porción de anillo de cinco miembros, y se clasifican además en los tres tipos siguientes por el número y la posición del enlace insaturado en la porción de cadena de carbonos: Subíndice 1 : 13,14-insaturado-15-OH Subíndice 2: 5,6- y 13,14-diinsaturado-15-OH Subíndice 3: 5,6-, 13,14- y 17,18-triinsaturado-15-OH. Además, las PGFs se clasifican, de acuerdo a la configuración del grupo hidroxilo en la posición 9, en tipo a (el grupo hidroxilo es de una configuración a) y tipo ß (el grupo hidroxilo es de una configuración ß). Además, algunas 15-ceto (es decir, teniendo un grupo oxo en la posición 15 en lugar del grupo hidroxi) prostaglandinas y 13,14-dihidro-15-ceto-prostaglandinas, se conocen como sustancias producidas naturalmente mediante reacciones enzimáticas durante el metabolismo in vivo de PGs primarias. Se han descrito 15-ceto PGs, por ejemplo, en los documentos EP-A-0281239, EP-A-0281480, EP-A-0289349, EP-A-0453127 y EP-A-0690049. Estas referencias citadas se incorporan en la presente como referencia.

En la actualidad, Latanoprost está disponible comercialmente en los Estados Unidos para su uso como un hipotensor ocular tópico y un agente antiglaucoma. Químicamente, Latanoprost es un éster isopropílico de 13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor PGF2a. Un efecto secundario de Latanoprost es una pigmentación café del iris, presente en aproximadamente 10% o más de los pacientes humanos tratados con Latanoprost durante aproximadamente tres o más meses para el manejo de la presión intraocular elevada. Latanoprost posee afinidad de unión específica sustancial por el receptor de FP. Selen et al han reportado que PGF2a -IE, PGE2-IE y Latanoprost, indujeron pigmentación irídica incrementada en monos Cynomolgus (Survey of Ophthalmology, 41 , suplemento 2, S125-S128 (1997)). "IE" significa éster isopropílico. Unoprostone isopropílico solución oftálmica (Rescula®), ha estado disponible comercialmente salvo en Europa y los Estados Unidos, para aplicación tópica en el tratamiento de hipertensión ocular y glaucoma. Unoprostone isopropílico es un docosanoide, a saber, éster isopropílico de 13,14-dihidro-15-ceto-20 etil PGF2a- Para mejor conocimiento del inventor, Resuda® no ha sido usado comercialmente por los caucásicos en el manejo de hipertensión ocular o glaucoma, por su aplicación tópica periódica al ojo por lo menos una vez al día durante un período de por lo menos seis meses, más de un año antes de la fecha de presentación de esta solicitud. Se han publicado resultados preliminares respecto a la pigmentación irídica a partir de una prueba a largo plazo en monos con Unoprostone isopropílico. Resuda® exhibe ausencia sustancial de actividad estimuladora del receptor de FP. 15-ceto-latanoprost (éster ¡sopropílico de 13,14-dihidro-15-ceto-17-fenil-18,19,20-trinor PGF2a), es un candidato prometedor para su uso como fármaco hipotensor ocular tópico. Estudios de su uso a corto plazo, se han reportado en el documento U.S. 5,321 ,128.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee métodos para el tratamiento y manejo profiláctico a largo plazo de hipertensión ocular y glaucoma en pacientes humanos sin causar pigmentación, o causando menos pigmentación del iris del paciente que latanoprost, mediante la administración tópica periódica de un compuesto relacionado con prostaglandinas. La presente invención provee también una composición adecuada para el tratamiento y manejo profiláctico a largo plazo de hipertensión ocular y glaucoma en pacientes humanos mediante administración ocular tópica periódica, la cual comprende un compuesto relacionado con prostaglandinas como ingrediente activo. La presente invención provee también el uso de un compuesto relacionado con prostaglandinas para producir una composición farmacéutica adecuada para el tratamiento y manejo profiláctico a largo plazo de hipertensión ocular y glaucoma en pacientes humanos, mediante administración ocular tópica periódica. De conformidad con la presente invención, la frase "compuesto relacionado con prostaglandinas" (en lo sucesivo, referido como "compuesto relacionado con PG") incluye cualquiera de los derivados o análogos (incluyendo derivados sustituidos) de un compuesto que tiene la estructura básica de ácido prostanoico, sin tener en cuenta la configuración del anillo de cinco miembros, el número de dobles enlaces en la cadena a o ?, la presencia o ausencia de grupos hidroxi y oxo o cualquier otro sustituyente, o cualquier otra modificación. La nomenclatura de los compuestos relacionados con PG usada en la presente, se basa en el sistema de numeración del esqueleto de ácido prostanoico representado en la fórmula (A) anterior. La fórmula (A) muestra un esqueleto básico de 20 átomos de carbono, pero los compuestos relacionados con PG en la presente invención no están limitados a los que tienen un esqueleto de 20 átomos de carbono. En la fórmula (A), la numeración de los átomos de carbono que constituyen el esqueleto básico de los compuestos de PG comienza en el ácido carboxílico (número 1 ), y los átomos de carbono en la cadena a se enumeran como 2 a 7 hacia el anillo de cinco miembros, aquellos en el anillo son 8 a 12, y aquellos en la cadena ? son 13 a 20. Cuando el número de átomos de carbono disminuye en la cadena alfa, se elimina el número en el orden partiendo de la posición 2; y cuando el número de átomos de carbono aumenta en la cadena alfa, los compuestos se nombran como compuestos de sustitución que tienen sustituyentes respectivos en la posición 2 en lugar del grupo carboxi (C-1 ). En forma similar, cuando el número de átomos de carbono disminuye en la cadena ?, se elimina el número en el orden partiendo de la posición 20; y cuando aumenta el número de átomos de carbono en la cadena ?, los átomos de carbono más allá de la posición 20 se nombran como sustituyentes. La estereoquímica de los compuestos es igual a la de la fórmula (A) anterior, a menos que se indique otra cosa. En general, cada uno de los términos PGD, PGE y PGF representa compuestos de PG que tienen grupos hidroxi en las posiciones 9 y/u 11 , pero en la presente especificación, estos términos incluyen también aquellos compuestos relacionados con PG que tienen sustituyentes diferentes del grupo hidroxi en las posiciones 9 y/u 11. Dichos compuestos son referidos como compuestos 9-dehidroxi-9-sustituido-PG o compuestos 11-dehidroxi-11-sustituido-PG. Un compuesto de PG que tenga hidrógeno en lugar del grupo hidroxi, es nombrado simplemente como compuesto 9- u 11-dehidroxi. Como se indicó anteriormente, la nomenclatura de los compuestos relacionados con PG se basa en el esqueleto de ácido prostanoico. Sin embargo, en caso de que el compuesto tenga una construcción parcial similar a la de una prostaglandina, se puede usar la abreviatura de "PG". De esta forma, un compuesto de PG del cual la cadena a es extendida por dos átomos de carbono, es decir, teniendo 9 átomos de carbono en la cadena a, es nombrado como compuesto 2-decarboxi-2-(2- carboxietil)-PG. En forma similar, un compuesto de PG que tenga 11 átomos de carbono en la cadena a, es nombrado como compuesto 2-decarbox¡-2-(4-carboxibutil)-PG, y un compuesto de PG que tenga 10 átomos de carbono en la cadena ?, es nombrado como compuesto 20-etil-PG. Sin embargo, estos compuestos se pueden nombrar también de acuerdo al sistema de nomenclatura de la lUPAC. Los compuestos relacionados con PG usados en la presente invención, pueden incluir cualquiera de los derivados o análogos de PG. Por consiguiente, por ejemplo, se incluye un compuesto de PGi que tenga un doble enlace en la posición 13-14 y un grupo hidroxi en la posición 15, un compuesto de PG2 que tenga otro doble enlace en la posición 5-6, un compuesto de PG3 que tenga otro doble enlace en la posición 17-18, un compuesto de 15-ceto-PG que tenga un grupo oxo en lugar del grupo hidroxi en la posición 15, un compuesto de 15-dehidroxi-PG que tenga un átomo de hidrógeno en lugar del grupo hidroxi en la posición 15, o los compuestos de 13,14-dihidro-PG correspondientes, en donde en cada tipo de compuesto el doble enlace en la posición 13-14 es un enlace sencillo, o los compuestos de 13,14-didehidro-PG correspondientes en donde en cada tipo de compuesto el doble enlace en la posición 13-14 es un triple enlace. Además, ejemplos de compuestos y derivados sustituidos incluyen un compuesto en donde el grupo carboxilo terminal en la cadena alfa del compuesto descrito anteriormente es éster, éter, amida o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, un compuesto en donde el número de átomos de carbono en la cadena a u ? disminuye o aumenta, un compuesto que tiene cadenas laterales (por ejemplo, de 1 a 3 átomos de carbono) en las cadenas a u ?, un compuesto que tiene sustituyentes tales cómo hidroxi, halógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior y oxo, o dobles enlaces en el anillo de cinco miembros, un compuesto que tiene sustituyentes tales como halógeno, oxo, arilo y heterocíclico en la cadena a, un compuesto que tiene sustituyentes tales como halógeno, oxo, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquiloxi inferior, arilo, ariloxi, grupo heterocíclico y grupo heterocíclico-oxi en la cadena ?, y un compuesto que tiene sustituyentes tales como alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquiloxi ¡nferior, arilo, ariloxi, grupo heterocíclico y grupo heterocíclico-oxi en el extremo de la cadena ? de la cual es más corto, igual o más largo que aquella del ácido prostanoico normal. En modalidades preferidas, los pacientes humanos son de la raza caucásica. En modalidades preferidas, la administración periódica es por lo menos una vez al día durante por lo menos seis meses. En otra modalidad preferida de la presente invención, el compuesto administrado es un docosanoide. En otra modalidad preferida de la presente invención, el compuesto administrado es Unoprostone isopropílico. En otra modalidad preferida de la presente invención, el compuesto administrado es 15-ceto-latanoprost.

En otra modalidad preferida de la presente invención, el compuesto administrado es 15-ceto-17-fenil-18.19,20-trinor-PGF2a N-etilamida o 13,14-dihidro-15-ceto-17-fenil-18.19,20-trinor PGF2a N-etilamida.

DESCRIPCIÓN DETALLA DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida al cuidado y manejo a largo plazo de presión intraocular y glaucoma en pacientes humanos. Latanoprost, éster isopropílico de 13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor PGF2a, se ha usado en dicho tratamiento, pero causa pigmentación café del ¡ris de caucásicos en un número importante de pacientes (10% o más). Puesto que en la actualidad no se cree posible predecir con certeza relativa en qué paciente ocurrirá pigmentación irídica, este es un efecto secundario importante en un mundo consciente del color, especialmente para pacientes de sexo femenino. La pigmentación irídica ocurre usualmente en tres o más meses con tratamiento continuo, es decir, administración periódica sobre una base diaria. Se piensa que la pigmentación irídica resulta de la alta afinidad de unión específica de latanoprost por el receptor de prostaglandina FP o EP (véase Journal of Japan Glaucoma Societv. 5, 136 (1995)). Ahora, se ha encontrado que un compuesto de la presente invención relacionado con prostaglandinas, que sustancialmente no estimula al receptor de prostaglandina FP, o posee una afinidad específica por FP de un décimo o menos que la de latanoprost, y es de otra manera usable como un hipotensor ocular administrado tópicamente, se puede administrar con seguridad a humanos durante períodos prolongados sin causar pigmentación irídica de color oscuro. Algunos de estos compuestos son aquellos en los cuales el átomo de carbono número 15 es sustituido por un grupo oxo (compuestos 15-ceto), o aquellos en los cuales el átomo de carbono número 15 es sustituido por un grupo hidroxi y la cadena omega más allá del átomo de carbono número 15 contiene una cadena recta de por lo menos 6 átomos de carbono o una cadena recta de por lo menos 3 átomos de carbono con un anillo en el extremo de la cadena omega. Como se describió anteriormente, los compuestos de esta invención se pueden administrar con seguridad tópicamente para efecto hipotensor ocular, a pacientes humanos durante períodos prolongados sin causar la pigmentación irídica café presente con Latanoprost. Compuestos de la presente invención relacionados con prostaglandinas, y de la fórmula (I) siguiente, son una modalidad preferida. en donde Wi, W2 y W3 son átomos de carbono u oxígeno, L, M y N son átomo de hidrógeno, hidroxi, átomo de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior u oxo, en donde por lo menos uno de L y M es un grupo diferente de hidrógeno, y el anillo de cinco miembros puede tener por lo menos un doble enlace; A es -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o un derivado funcional de los mismos; B es enlace sencillo, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, C=C-, -CH2- CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C=C-CH2- o -CH2-C=C-; Ri es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio bivalente saturado o insaturado, el cual es no sustituido o sustituido con halógeno, un grupo alquilo, hidroxi, oxo, arilo o grupo heterocíclico; y Ra es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio saturado o insaturado, el cual es no sustituido o sustituido con átomo de halógeno, oxo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquiloxi inferior, arilo, ariloxi, grupo heterocíclico o grupo heterocíclico-oxi; cicloalquilo inferior; cicloalquiloxi inferior; arilo; ariloxi; grupo heterocíclico; o grupo heterocíclico-oxi. Un grupo de compuestos particularmente preferibles entre los compuestos descritos anteriormente, es representado por la fórmula general (II): en donde L, M, Ri, A y B son las mismas definiciones descritas anteriormente; Xi y X2 son hidrógeno, alquilo inferior o halógeno; R2 es un enlace sencillo o alquileno inferior; y R3 es alquilo inferior, alquiloxi ¡nferior, cicloalquilo inferior, cicloalquiloxi inferior, arilo, ariloxi, grupo heterocíclico o grupo heterocíclico-oxi. Otra modalidad preferida de esta invención, reside en compuestos relacionados con prostaglandinas de la presente invención y de la fórmula (lll): en donde W?, W2 y W3 son átomos de carbono u oxígeno, L, M y N son átomo de hidrógeno, hidroxi, átomo de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior u oxo, en donde por lo menos uno de L y M es un grupo diferente de hidrógeno, y el anillo de cinco miembros puede tener por lo menos un doble enlace; A es -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o un derivado funcional de los mismos; B es enlace sencillo, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, C=C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C=C-CH2- o -CH2-C=C-; Ri es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio bivalente saturado o insaturado, el cual es no sustituido o sustituido con halógeno, un grupo alquilo, hidroxi, oxo, arilo o grupo heterocíclico; Z es: en donde R y R5 son átomo de hidrógeno, hidroxi, átomo de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o hidroxialquilo inferior, en donde R4 y R5 no son al mismo tiempo hidroxi, alcoxi inferior y/o hidroxialquilo inferior; y Ra' es un residuo de hidrocarburo alifático de C3-C10 saturado o insaturado, el cual es no sustituido o sustituido con átomo de halógeno, oxo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquiloxi inferior, arilo, ariloxi, grupo heterocíclico o grupo heterocíclico-oxi; cicloalquilo inferior; cicloalquiloxi inferior; arilo; ariloxi; grupo heterocíclico; o grupo heterocíclico-oxi. Los compuestos usados con la presente invención, pueden ser del tipo de prostaglandinas A, B, C, D, E, F o J, e incluyen los subtipos 1 , 2 y 3, todos como se explica en la patente de E.U.A. No. 5,001 ,153, cuyo contenido total se incorpora en la presente como referencia. Los compuestos que se usan en la presente invención se describen en el documento U.S. 5,001 ,153 y en el documento U.S. 5,312,128, incluyendo sus preparaciones oftálmicas.

En la fórmula anterior, el término "insaturado" en las definiciones para Ri, Ra y Ra', se usa para incluir por lo menos uno o más dobles enlaces y/o triples enlaces que están aisladamente, separadamente o serialmente presentes entre átomos de carbono de las cadenas principal y/o laterales. De acuerdo con la nomenclatura usual, un enlace insaturado entre dos posiciones seriales se representa denotando el número menor de las dos posiciones, y un enlace insaturado entre dos posiciones distales, se representa denotando ambas posiciones. El término "hidrocarburo alifático inferior o medio" se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 14 átomos de carbono (para una cadena lateral, se prefieren de 1 a 3 átomos de carbono), y de preferencia de 1 a 10, especialmente de 1 a 8 átomos de carbono para R-i, y de 1 a 10, especialmente de 1 a 8 átomos de carbono para Ra- El término "átomo de halógeno" abarca flúor, cloro, bromo e yodo. Particularmente preferible, es un átomo de flúor. El término "inferior" a lo largo de la especificación, se usa para incluir un grupo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, a menos que se especifique otra cosa. El término "alquilo inferior" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo.

El término "alcoxi inferior" se refiere a un grupo de alquilo inferior -O-, en donde el alquilo inferior es como se definió anteriormente. El término "hidroxialquilo inferior" se refiere a un alquilo inferior como se definió anteriormente, el cual es sustituido con por lo menos un grupo hidroxi tal como hidroximetilo, 1 -hidroxietilo, 2-hidroxietilo y 1 -metil-1 -hidroxietilo. El término "alcanoiloxi ¡nferior" se refiere a un grupo representado por la fórmula RCO-O-, en donde RCO- es un grupo acilo formado por la oxidación de un grupo alquilo inferior como se definió anteriormente, tal como acetilo. El término "cicloalquilo inferior" se refiere a un grupo cíclico formado por la ciclización de un grupo alquilo inferior como se definió anteriormente, pero contiene tres o más átomos de carbono e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. El término "cicloalquiloxi inferior" se refiere al grupo de cicloalquilo inferior-O-, en donde él cicloalquilo inferior es como se definió anteriormente. El término "arilo" puede incluir anillos de hidrocarburo aromático sustituido o no sustituido (de preferencia grupos monocíclicos), por ejemplo, fenilo, naftilo, tolilo y xililo. Ejemplos de los sustituyentes son átomo de halógeno, alcoxi inferior y halogenoalquilo inferior, en donde el átomo de halógeno y el alquilo inferior, son como se definieron anteriormente.

El término "ariloxi" se refiere a un grupo representado por la fórmula ArO-, en donde Ar es arilo como se definió anteriormente. El término "grupo heterocíclico" puede incluir mono- a tri- cíclico, de preferencia grupo heterocíclico o monocíclico, el cual tiene un anillo de 5 a 14, de preferencia de 5 a 10 miembros, que tiene opcionalmente átomos de carbono sustituidos y de 1 a 4, de preferencia de 1 a 3, de 1 ó 2 tipos de heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre. Ejemplos del grupo heterocíclico incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, furazanilo, piranilo, piridilo, pirídazilo, pirimidilo, pirazilo, 2-pirrolinilo, pirrolidinilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidino, piperazinilo, morfolino, indolilo, benzotienilo, quinolilo, isoquinolilo, purilo, quinazolinilo, carbazolilo, acridinilo, fenantridinilo, bencimidazolilo, bencimidazolonilo, benzotiazolilo o fenotiazinilo. Ejemplos del sustituyente en este caso incluyen halógeno y grupo alquilo inferior sustituido con halógeno, en donde el átomo de halógeno y el grupo alquilo inferior, son como se describieron anteriormente. El término "grupo heterocíclico-oxi" significa un grupo representado por la fórmula HcO-, en donde He es un grupo heterocíclico como se describió anteriormente. El término "derivado funcional" de A, incluye sales (de preferencia, sales farmacéuticamente aceptables), éteres, esteres y amidas.

"Sales farmacéuticamente aceptables" adecuadas, ¡ncluyen sales no tóxicas usadas convencionalmente, por ejemplo, una sal con una base inorgánica tal como una sal de metal alcalino (tal como sal de sodio y sal de potasio), una sal de metal alcalino terreo (tal como sal de calcio y sal de magnesio), una sal de amonio; o una sal con una base orgánica, por ejemplo, una sal de amina (tal como sal de metilamina, sal de dimetilamina, sal de ciciohexilamina, sal de bencilamina, sal de piperidina, sal de etilendiamina, sal de etanolamina, sal de dietanolamina, sal de trietanolamina, sal de tris(hidroximetilamino)etano, sal de monometil-monoetanolamina, sal de procaína y sal de cafeína), una sal básica de aminoácido (tal como sal de arginina y sal de lisina), sal de tetraalquilamonio, y similares. Estas sales se pueden preparar mediante un procedimiento convencional, por ejemplo, a partir del ácido y base correspondientes, o mediante el intercambio de sales. Ejemplos de los éteres incluyen éteres de alquilo, por ejemplo, éteres de alquilo ¡nferior tales como éter metílico, éter etílico, éter propílico, éter isopropílico, éter butílico, éter isobutílico, éter t-butílico, éter pentílico y éter 1-ciclopropiletílico; y éteres de alquilo medio o superior, tales como éter octílico, éter dietilhexílico, éter laurílico y éter cetílico; éteres insaturados tales como éter oleílico y éter linolenílico; éteres de alquenilo inferior, tales como éter vinílico y éter alílico; éteres de alquinilo inferior, tales como éter etinílico y éter propinílico; éteres de hidroxialquilo ¡nferior, tales como éter hidroxietílico y éter hidroxiisopropílico; éteres de alcoxi inferior-alquilo inferior, tales como éter metoximetílico y éter 1-metoxietílico; éteres de arilo opcionalmente sustituido, tales como éter fenílico, éter tosílico, éter t-butilfenílico, éter saiicílico, éter 3,4-d¡-metoxifenílico y éter benzamidofenílico; y éteres de arilalquilo inferior, tales como éter bencílico, éter tritílico y éter benzhidrílico. Ejemplos de los esteres incluyen esteres alifáticos, por ejemplo, esteres de alquilo inferior tales como éster metílico, éster etílico, éster propílico, éster isopropílico, éster butílico, éster isobutílico, éster t-butílico, éster pentílico y éster 1-ciclopropiletílico; esteres de alquenilo inferior, tales como éster vinílico y éster alílico; esteres de alquinilo inferior, tales como éster etínilico y éster propinílico; éster de hidroxialquilo inferior, tales como éster hidroxietílico; esteres de alcoxi inferior- alquilo inferior, tales como éster metoximetílico y éster 1-metoxietílico; y esteres de arilo opcionalmente sustituido tales como, por ejemplo, éster fenílico, éster tosílico, éster t-butilfenílico, éster salicNico, éster 3,4-di-metoxifenílico y éster benzamidofenílico; y esteres de arilalquilo inferior, tales como éster bencílico, éster tritílico y éster benzhidrílico. Las amidas de A significan un grupo representado por la fórmula -CONR'R", en donde cada uno de R' y R" es átomo de hidrógeno, alquilo inferior, arílo, alquil- o aril- sulfonilo, alquenilo inferior y alquinilo inferior e incluyen, por ejemplo, alquilamidas inferiores tales como metilamida, etilamida, dimetilamida y dietilamida; arilamidas tales como anilida y toluidida; y alquil- o aril- sulfonilamidas tales como metilsulfonilamida, etilsulfonilamida y tolilsulfonilamida.

Ejemplos preferidos de L y M incluyen hidroxi y oxo, y especialmente, M y L son hidroxi, que proveen una estructura de anillo de 5 miembros del denominado tipo de PGF. El grupo A preferido es -COOH, -CH2OH, o su sal, éster, éter o amida del mismo farmacéuticamente aceptable. Un ejemplo preferido de Xi y X2 es aquel en donde por lo menos uno de ellos es halógeno, más preferiblemente ambos son halógeno, especialmente flúor, que provee una estructura del denominado tipo 16,16-difluoro. El grupo Ri preferido es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio bivalente saturado o insaturado y no sustituido. Puede tener de preferencia de 1 a 10 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a 8 átomos de carbono. Ejemplos de Ri incluyen, por ejemplo, los siguientes grupos: -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2_C=C-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2l -CH2-C=C-CH2-CH-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2_CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2_CH2-CH=CH-, -CH2-C=C-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH -CH(CH3)-CH - -CH2-CH2-CH2-CH -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-, -CH -C=C-CH2-CH2"CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2(CH3)-CH2- El grupo R2 preferido es un enlace sencillo, o un residuo de hidrocarburo alifático inferior a medio, bivalente, saturado o insaturado, el cual puede tener de preferencia de 1 a 10 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono, especialmente de 1 a 6 alquílenos. El grupo R3 preferido es un átomo de hidrógeno, arilo o ariloxi. El grupo Ra preferido es un hidrocarburo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono y, especialmente, que tiene 7 átomos de carbono más allá del átomo de carbono número 15. El grupo Ra' preferido es una cadena recta más allá del átomo de carbono número 15 de por lo menos 6 átomos de carbono, o por lo menos 3 átomos de carbono con un anillo, más preferiblemente un anillo de fenilo, en el extremo de la cadena omega.

Los grupos R' y R" preferidos son átomo de hidrógeno o alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6 y alquinilo de C3-6. La configuración del anillo y las cadenas a y/o ? en la presente invención, puede ser igual o diferente de la de las PGs primarias. Sin embargo, la presente invención incluye también una mezcla de un compuesto que tiene una configuración de tipo primario, y un compuesto de una configuración de tipo no primario. Cuando un compuesto 15-ceto-PG de la presente invención tiene, por ejemplo, un enlace sencillo entre los átomos de carbono números 13 y 14, el compuesto puede estar en el equilibrio de ceto-hemiacetal mediante formación de un hemiacetal entre el hidroxi en la posición 11 y el oxo en la posición 15. Si están presentes dichos isómeros tautómeros como se describieron anteriormente, la relación de ambos isómeros tautómeros varía con la estructura del resto de la molécula, o el tipo de sustituyente presente. A veces, un isómero puede estar presente en forma predominante en comparación con el otro. Sin embargo, se apreciará que los compuestos usados en la presente invención incluyen ambos isómeros. Además, aunque los compuestos usados en la presente invención se pueden representar mediante una fórmula estructural, o se pueden nombrar con base en el tipo ceto, sin importar la presencia o ausencia de los isómeros, se observará que dicha estructura o nombre no pretende excluir el compuesto de tipo hemiacetal.

La presente invención incluye cualquiera de los isómeros tales como los isómeros tautómeros individuales, una mezcla de los mismos, o los isómeros ópticos, una mezcla de los mismos, una mezcla racémica, y otros isómeros estéricos útiles para el mismo propósito. En el método de la presente invención, los compuestos descritos anteriormente se administran tópicamente al ojo afectado una o dos veces al día durante por lo menos seis meses, hasta un período tan largo como se requiera, para concluir el tratamiento de presión ocular elevada o glaucoma, según sea necesario, o para mantener un nivel profiláctico durante seis meses o más, sin causar pigmentación irídica, especialmente la pigmentación café causada por el uso a largo plazo de Latanoprost. La composición farmacéutica de la presente invención incluye solución y ungüento oftálmicos. La solución oftálmica se puede preparar disolviendo el ingrediente activo en solución acuosa esterilizada tal como solución salina o regulador de pH. Se puede usar también una composición en polvo para solución oftálmica que será disuelta antes de su uso. El ungüento oftálmico se puede preparar mezclando el ingrediente activo con base de ungüento. La composición farmacéutica de la presente invención tendrá usualmente una concentración menor de aproximadamente 0.20% (en p/v) de compuesto activo. Las concentraciones preferidas están usualmente dentro de la escala de concentración de aproximadamente 0.00005 a 0.18% (en p/v).

La composición de la presente invención se puede mezclar además con cualquiera de los agentes farmacéuticamente activos, en tanto dicho agente sea compatible con el propósito de la presente invención.

EJEMPL0 1 Se estudió a 813 sujetos humanos, principalmente caucásicos, durante aproximadamente un año. Se administró a cada ojo tratado, dos veces al día una gota de Rescula® a 0.15%. Después de aproximadamente los primeros seis meses de la prueba, no hubo incremento alguno reportado en la pigmentación café del iris.

EJEMPLO 2 Estudios in vitro del receptor funcional Actividad del receptor de FP Se llevaron a cabo estudios del receptor funcional de FP usando músculos del esfínter del ¡ris de ojos de gato. Los ojos se usaron directamente después de la enucleación, o se almacenaron en solución salina enfriada en hielo durante la noche. Los músculos del esfínter del iris fueron preparados, cortados en mitades y montados en soluciones de tejidos termostatizadas (37°C) con solución de Krebs modificada oxigenada conteniendo indometacina 2.8X10"6 M), atropina (10"7 M) y propranolol (10"7 M). Se aplicó una tensión en reposo de 150 mg, y se midió la fuerza contráctil isométricamente después de la dosificación acumulativa de los compuestos de prueba. Se usó un sistema de solución de tejidos manual o automatizado (Buxco, STC 400) para realizar los experimentos. Para cada muestra de tejido, la respuesta máxima fue normalizada a 100%. Se calculó la respuesta promedio de dos a cuatro preparaciones diferentes.

Actividad del receptor de EPi Se usaron músculos del esfínter del iris de ojos de bovino para realizar estudios de las respuestas del receptor de EP-i. Los ojos de bovino recién enucleados, fueron transportados sobre hielo desde un matadero. Los experimentos se llevaron a cabo esencialmente de la misma forma como con los esfínteres del iris de gato, pero puesto que el esfínter del iris de bovino expresa los receptores de EPi y TP, se añadió un agonista del receptor de TP (GR32 191B) a las soluciones de tejido a una concentración de 0.1 µM.

Actividad del receptor de EP? Se usaron segmentos del íleon de conejillos de Indias para estudiar el efecto de los receptores de EP2. Conejillos de Indias machos fueron sacrificados con un golpe en la cabeza, y sangrados a partir de la arteria carótida. Se tomaron anillos circulares (de 2 a 3 mm de ancho) a partir del íleon aproximadamente 10 cm del intestino ciego, se aplicó una tensión en reposo de 1 g, y la preparación fue estimulada mediante el uso de un estimulador Gras S88 que libera trenes de impulsos cuadrados (frecuencia de 7.5 Hz, duración del impulso de 0.1 mseg, duración del tren de impulsos de 4 seg), hacia dos electrodos de platino paralelos en la solución. El voltaje sobre los electrodos fue de aproximadamente 20 voltios, y el intervalo entre los trenes de impulsos fue de 100 segundos. Se midió la fuerza contráctil máxima en cada tren de estimulación. Se añadieron acumulativamente compuestos de prueba, y se evaluó el efecto inhibidor sobre la sacudida del músculo. Se obtuvo una respuesta cuando tres picos (valores máximos) sucesivos tuvieron una altura similar.

Actividad del receptor de EPs Se usó el conducto deferente de conejillos de Indias para evaluar el efecto sobre los receptores de EP3. Se montaron segmentos de tejido de aproximadamente 10 mm en soluciones de tejido, y los experimentos se llevaron a cabo esencialmente de la misma forma como se describió para el íleon circular de conejillos de Indias. Estudios de la actividad del receptor de TP e IP/DP sobre plaquetas Se estudió la actividad de compuestos de prueba sobre la agregación plaquetaria en muestras de sangre de conejillos de Indias. Se colectó sangre en tubos Venoject conteniendo citrato de sodio (para dar una concentración de 10 mM) y centrifugados a 200 G durante 10 minutos, para obtener un plasma rico en plaquetas (PRP). El PRP fue removido, y el resto fue centrifugado adicionalmente a 2000 G durante 15 minutos, y el sobrenadante se usó como plasma pobre en plaquetas (PPP). Se midió la agregación plaquetaria en un agregómetro Chrono-Log usando PPP como blanco. Se incubaron 500 µl de PRP durante 2 minutos a 37°C, y se añadieron 5 µl de la solución de prueba. Se registró el cambio máximo en la transmisión de luz. Se usó la agregación de trombocitos de conejillos de Indias para medir el efecto sobre los receptores de TP. Se calculó el cambio máximo en la transmisión de luz para cada solución de prueba en por ciento de la agregación máxima obtenida con el análogo TxA2 estable U46619 (3 µM) en el mismo lote de PRP. Se determinó la actividad sobre los receptores de IP y DP a partir de la capacidad de los compuestos para inhibir la agregación inducida por ADP de PRP de conejillos de Indias. Se añadió la sustancia de prueba (5 µl) a 500 µl de PRP, y se incubó a 37°C durante dos minutos. Se añadió ADP (concentración final de 10 µM), y se midió y se expresó en por ciento el cambio máximo en la transmisión de luz inducido por ADP en ausencia y presencia del fármaco de prueba en el mismo lote de PRP. Se ajustaron las curvas del efecto de la concentración a los datos, usando la función sigmoide logística.

CUADRO I Perfil del receptor de prostaqlandina de ácido latanopróstico v ácido 15- ceto-latanopróstico con base en los valores de ECso (en moles/I) obtenidos en experimentos usando solución de músculo liso Análogos de PG FP EP1 EP2 EP3 Acido oxTc 4.9x10 5.3x10- 2.8x10" latanopróstico Acido 15-ceto- 2.6x10"7 2.8x10"5 >10" >10" latanopróstico Los resultados del cuadro I indican que se requiere una concentración de ácido latanopróstico de apenas 1.0x10"8 M, para estimular el receptor de FP a una eficacia de 50%, en comparación con concentraciones significativamente mayores para los otros receptores de prostaglandina. Esto significa que latanoprost es un agonista selectivo para el receptor de FP, y ejerce su efecto biológico principalmente a través de la estimulación de este receptor cuando se administra al ojo en dosis clínicas. Se requirió una concentración considerablemente mayor de 2.6x10"7 M para ácido 15-ceto-latanopróstico para una estimulación similar del receptor de FP. Por consiguiente, el estudio del cuadro I sobre el perfil del receptor, provee evidencia de que el ácido 15-ceto-latanopróstico es por lo menos diez veces menos potente que el ácido latanopróstico con respecto a la actividad sobre el receptor de FP, y virtualmente no tiene actividad sobre los otros receptores de prostaglandina (EPi, EP2 y EP3).

EJEMPLO 3 Perfil de afinidad de Unoprostone por los receptores de prostaqlandina Se llevaron a cabo estudios para determinar si Unoprostone isopropílico o su metabolito (el ácido obtenido por hidrólisis del éster isopropílico) tienen afinidad por algún receptor de prostaglandina.

Pruebas de unión a liaandos v estudios de transducción de señal En estudios de unión a ligandos, se determinó el carácter específico de Unoprostone isopropílico y la unión del metabolito a sitios del receptor de prostaglandina en membranas del cuerpo lúteo de bovinos. Este tejido expresa la mayor parte de los receptores de PG, incluyendo una abundancia de receptores de FP. En estudios de transducción de señal, se midió la movilización de calcio intracelular usando la técnica de formación de imágenes por fluorescencia en el cultivo primario de células del músculo ciliar humano, así como la generación de AMP cíclico en el cuerpo ciliar del iris de conejo.

Métodos 1 ) Método de prueba de unión a liaandos Este método está bien descrito en la literatura. En resumen, 3H-PGF2C1 o 3H-Unoprostone isopropílico a 8-16 nM, o su metabolito, se incubaron en presencia o ausencia de un exceso de 1000 veces PGF20C o Unoprostone isopropílico no marcado, o su metaboiito, con membranas del cuerpo lúteo de bovino. Los ligandos no unidos libres fueron separados mediante filtración rápida usando un ensamble de filtración Millipore. Se registró la radiactividad ligada a la membrana y retenida por el filtro. Es importante definir los siguientes términos para apreciar los datos de unión: La unión total se define como ia cantidad unida en ausencia de ligando no marcado. La unión específica se define como la unión desplazada por el ligando no marcado. La unión no específica es la unión no desplazada por el ligando no marcado. 2) Métodos de transducción de señal Movilización de calcio intracelular Células del músculo ciliar humano a confluencia, fueron cargadas con Fura 2-AM. Las células en una caja de Petri fueron colocadas en una cámara revestida montada sobre la plataforma del microscopio. La cámara fue mantenida a 37°C mediante agua controlada termostáticamente circulando a través de la cubierta de la cámara. Las células fueron expuestas entonces a las longitudes de onda de excitación de 334 y 380 nm con una longitud de onda de emisión de 510 nm. Las células fueron perfundidas con regulador de pH HEPES con o sin compuestos de prueba. El calcio intracelular fue visualizado y fotografiado usando el programa Attofluor Ratio Vision y un microscopio de fluorescencia Zeiss.

Resultados 1 ) Estudios de unión Para optimizar la unión específica de 3H-Unoprostone isopropílico o su metabolito, inicialmente se determinó la unión como la función de tiempo, membrana y concentración de radioligandos en presencia o ausencia de unoprostone o PGF2a no marcados. A los cinco minutos, la unión total fue de 21.0 fmoles/mg de proteína, que no aumentó con el tiempo hasta 60 minutos en membranas del cuerpo lúteo de bovino. Los cuadros II y lll mostraron que la unión total de 3H-Unoprostone isopropílico aumentó con las concentraciones en la membrana y radioligandos, pero que la unión no fue desplazada por Unoprostone isopropílico o PGF2a no marcados, sugiriendo unión no específica.

CUADRO II Unión total de 3H-Unoprostone isopropílico en membranas del cuerpo lúteo de bovino, como una función de la concentración en la membrana Unoprostone isopropílico o PGF2a no marcados, no desplazaron la unión anterior.

CUADRO lll Unión de 3H-Unoprostone isopropílico v 3H-PGF?„ en membranas del cuerpo lúteo de bovino como una función de la concentración Como se muestra en el cuadro IV, no hubieron sitios de unión específica para Unoprostone isopropílico, debido a que ninguna de las concentraciones de Unoprostone isopropílico no marcado desplazó a 3H-Unoprostone isopropílico unido. En contraste, 3H-PGF2a se unió específicamente a sus sitios de unión. Estudios de competencia mostraron que 17-fenil trinor PGEi (EPi), Butaprost (EP2), sulprostone (EP3) iloprost (IP), U46619 (TP) y BW245C (DP) no desplazan a 3H-Unoprostone isopropílico de los sitios de unión, sugiriendo que Unoprostone isopropílico no se une a los sitios de los receptores de DP, EPi, EP2, EP3, IP y TP. El metabolito tiene perfiles de unión similares a Unoprostone isopropílico, es decir, no se une con los sitios de receptores de PG.

CUADRO IV Competencia por los sitios de unión a 3H-Unoprostone isopropílico o PGF?„ entre agonistas de receptores de prostaalandina 2) Estudio del segundo mensajero: movilización de calcio Unoprostone isopropílico o su metabolito a concentraciones que varían de 10-1000 nM, no movilizaron el calcio intracelular en células del músculo ciliar humano. Fluprostenol, un agonista del receptor de FP enlazado a la vía de movilización del calcio intracelular, movilizó el calcio. La incapacidad de Unoprostone isopropílico o su metabolito para movilizar el calcio intracelular, sugiere que estos compuestos no tienen afinidad por los receptores de EPi o FP o TP. Estos receptores están enlazados a la vía de la fosfolipasa C, cuya estimulación da como resultado la movilización del calcio intracelular.

Conclusiones Los resultados de los estudios demostraron que Unoprostone isopropílico o su metabolito, no se unen a los sitios de receptores de PG. Además de los ejemplos 2 y 3 anteriores, Goth et al, Japanese Journal Ophthalmol, 36: 236-245 (1994), investigaron la actividad y afinidad agonística de unoprostone (la forma de ácido libre) y PhXA34 (también en forma de ácido libre). PhXA34 es una mezcla epimérica de compuestos 15R y 15S, que incluye así a latanoprost y su epímero 15S. PhXA34 exhibió la mitad de la actividad agonística de PGF2a a los receptores de PGF2a, según se determinó a partir de la contracción del esfínter del iris de gato, mientras que la actividad agonística de unoprostone fue de apenas 1/1600 de la de PGF2a- Estudios de inhibición de la unión, mostraron que PhXA34 inhibió fuertemente la unión de [3H] PGF2a usando cuerpo lúteo de bovino, el cual tiene receptores de PGF2a, mientras que la actividad inhibidora de la unión de unoprostone, fue infinitamente más débil que la de PGF2a («1/280 de PGF2a). La terminología "que causa menos pigmentación que latanoprost" significa sobre el mismo período de tratamiento de por lo menos seis meses usando una dosificación clínicamente aprobada de una o dos veces al día, que el compuesto usado de conformidad con la presente invención causa menos pigmentación irídica en iris comparables, y/o causa una frecuencia reducida de pigmentación en una población de pacientes. Los compuestos usables en la presente invención, son por lo menos cinco veces menos potentes que latanoprost para estimular al receptor de FP, según es determinado por la prueba del ejemplo 2 de la presente. De preferencia, los compuestos usables son por lo menos aproximadamente diez veces menos potentes que latanoprost, respecto a la estimulación del receptor de FP. Más preferiblemente, los compuestos usables son también aquellos que virtualmente no exhiben actividad de estimulación sobre los receptores de EPi, EP2, EP3, TP e IP/DP. Las variaciones de la presente invención serán evidentes para los expertos en la técnica.

Aplicación industrial El procedimiento, la composición y el uso de la presente invención, son útiles para el tratamiento a largo plazo de hipertensión ocular y glaucoma sin causar pigmentación, o causando pigmentación comparativamente mínima del iris.

Claims (20)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de un compuesto relacionado con prostaglandinas para producir una composición farmacéutica adecuada para el tratamiento o manejo profiláctico a largo plazo de hipertensión ocular y glaucoma en un paciente humano mediante administración ocular tópica a largo plazo.

2.- El uso de un compuesto relacionado con prostaglandinas para producir una composición farmacéutica adecuada para el tratamiento o manejo profiláctico a largo plazo de hipertensión ocular y glaucoma en un paciente humano mediante administración ocular tópica a largo plazo, en donde el compuesto relacionado con prostaglandinas tiene la fórmula (I): en donde Wi, W2 y W3 son átomos de carbono u oxígeno, L, M y N son átomo de hidrógeno, hidroxi, átomo de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior u oxo, en donde por lo menos uno de L y M es un grupo diferente de hidrógeno, y el anillo de cinco miembros puede tener por lo menos un doble enlace; A es -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o un derivado funcional de los mismos; B es enlace sencillo, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, C=C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C=C-CH2- o -CH2-C=C-; Ri es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio bivalente saturado o insaturado, el cual es no sustituido o sustituido con halógeno, un grupo alquilo, hidroxi, oxo, arilo o grupo heterocíclico; y Ra es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio saturado o insaturado, el cual es no sustituido o sustituido con átomo de halógeno, oxo, hidroxi, alquilo ¡nferior, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, cicloalquilo ¡nferior, cicloalquiloxi inferior, arilo, ariloxi, grupo heterocíclico o grupo heterocíclico-oxi; cicloalquilo inferior; cicloalquiloxi inferior; arilo; ariloxi; grupo heterocíclico; o grupo heterocíclico-oxi.

3.- El uso como se reclama en la reivindicación 2, en donde el derivado funcional de A son sales, éteres, esteres y amidas.

4.- El uso como se reclama en la reivindicación 3, en donde la amida de A se representa mediante la fórmula -CONR'R", en donde cada uno de R' y R" es átomo de hidrógeno, alquilo inferior, arilo, alquil- o aril- sulfonilo, alquenilo inferior y alquinilo ¡nferior.

5.- El uso como se reclama en las reivindicaciones 2 ó 3, en donde el compuesto relacionado con prostaglandinas es un éster isopropílico de 13,14-dihidro-15-ceto-20 etil PGF2a.

6.- El uso como se reclama en las reivindicaciones 2 ó 3, en donde el compuesto relacionado con prostaglandinas es 15-ceto latanoprost.

7.- El uso como se reclama en las reivindicaciones 5 ó 6, en donde la composición es adecuada para administración por lo menos una vez al día durante por lo menos seis meses.

8.- El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde la composición es adecuada para administración dos veces al día durante por lo menos seis meses.

9.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el paciente humano es un caucásico.

10.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto relacionado con prostaglandinas contiene un sustituyente 15-ceto y una cadena omega que contiene un anillo de fenilo.

11.- El uso de un compuesto relacionado con prostaglandinas para producir una composición farmacéutica adecuada para el tratamiento o manejo profiláctico a largo plazo de hipertensión ocular y glaucoma en un paciente humano mediante administración ocular tópica a largo plazo, en donde el compuesto relacionado con prostaglandinas tiene la fórmula (lll): en donde W-?, W2 y W3 son átomos de carbono u oxígeno, L, M y N son átomo de hidrógeno, hidroxi, átomo de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior u oxo, en donde por lo menos uno de L y M es un grupo diferente de hidrógeno, y el anillo de cinco miembros puede tener por lo menos un doble enlace; A es -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o un derivado funcional de los mismos; B es enlace sencillo, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, C=C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C=C-CH2- o -CH2-C=C-; Ri es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio bivalente saturado o insaturado, el cual es no sustituido o sustituido con halógeno, un grupo alquilo, hidroxi, oxo, arilo o grupo heterocíclico; Z es: {? , ó ^ en donde R4 y R5 son átomo de hidrógeno, hidroxi, átomo de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o hidroxialquilo inferior, en donde R4 y R5 no son al mismo tiempo hidroxi, alcoxi inferior y/o hidroxialquilo inferior; y Ra' es un residuo de hidrocarburo alifático de C3-C10 saturado o insaturado, el cual es no sustituido o sustituido con átomo de halógeno, oxo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquiloxi inferior, arilo, ariloxi, grupo heterocíclico o grupo heterocíclico-oxi; cicloalquilo inferior; cicloalquiloxi inferior; arilo; ariloxi; grupo heterocíclico; o grupo heterocíclico-oxi.

12.- El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde el derivado funcional de A son sales, éteres, esteres y amidas.

13.- El uso como se reclama en la reivindicación 12, en donde la amida de A se representa mediante la fórmula -CONR'R", en donde cada uno de R' y R" es átomo de hidrógeno, alquilo ¡nferior, arilo, alquil- o aril- sulfonilo, alquenilo inferior y alquinilo inferior.

14.- El uso como se reclama en la reivindicación 11, en donde el compuesto relacionado con prostaglandinas contiene una cadena recta más allá del átomo de carbono número 15 de por lo menos 6 átomos de carbono.

15.- El uso como se reclama en la reivindicación 14, en donde el compuesto relacionado con prostaglandinas es un docosanoide.

16.- El uso como se reclama en la reivindicación 11, en donde el compuesto relacionado con prostaglandinas contiene una cadena recta más allá del átomo de carbono número 15 de por lo menos tres átomos de carbono con un anillo en el extremo de la cadena omega.

17.- El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde el anillo es un anillo de fenilo.

18.- El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde la composición es adecuada para administración por lo menos una vez al día durante por lo menos seis meses.

19.- El uso como se reclama en la reivindicación 18, en donde la composición es adecuada para administración dos veces al día durante por lo menos seis meses.

20.- El uso como se reclama en las reivindicaciones 2 ó 11 , en donde el paciente humano es un caucásico.