TWI286932B - Pharmaceutical composition for eliminating or reducing potential iridic pigmentation - Google Patents
Pharmaceutical composition for eliminating or reducing potential iridic pigmentation Download PDFInfo
- Publication number
- TWI286932B TWI286932B TW090106162A TW90106162A TWI286932B TW I286932 B TWI286932 B TW I286932B TW 090106162 A TW090106162 A TW 090106162A TW 90106162 A TW90106162 A TW 90106162A TW I286932 B TWI286932 B TW I286932B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- composition
- prostaglandin
- long
- pharmaceutical composition
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/558—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes
- A61K31/5585—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes having five-membered rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. prostacyclin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1286932 A7 五、發明說明(1 ) 本發明係有關長期治療及預防處理人類病患之眼内 壓。此外’本發明係有關用於上述治療及處理之組成物。 再者,本發明係有關使用特定化合物製造上述醫藥組成 物。更特定而言,本發明係有關週期性局部於眼内投與前 列腺素相關化合物而長期處理人類病患眼睛之高眼壓症或 青光眼,而不會引起色素沉積或只引起相對最少之虹臈色 素沉積。
I· I· I裝 頁I 前列腺素(下文稱為PG(S))係屬於一群有機羧酸系,存 在於人類及大多數其他動物之組織或器官内,且呈現廣泛 範圍之生理活性。天然存在之pGs(原始pGs)通常具有下列 通式(A)所示之前列腺烷酸骨架: (戊-鏈
/ COOH 12 20 (A) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 ch3 (ω-鏈) 另一方面,原始PGs之某些合成類似物具有經修飾之 骨架。原始PGs係依據五員環部分之結構而分類為]?(3心、 PGBs、PGCs、PGDs、PGEs、PGFs、PGGs、pGHs、pGIs 及PGJs,並進一步依在碳鏈上不飽和鍵之數目及位置而分 類為下列三型: 下才示符说1 · 13 ’ 14 -不飽和 下標符號2 : 5,6-及13,14_二不飽和_15_〇h 下標符號3· 5’ 6-、13’ 14·及17,18_三不飽和-15- 本紙張尺度適用〒國國家標準(CNS)A4規格⑵0 X 297公爱) 13 15 17 19 312452 1286932 A7
OH 此外PGFs係依據第9位置上羥基之組態而分類為“ 型(羥基係屬α-組態)及沒型(羥基係屬点-組態)。 除此之外,已知某些15_酮基(亦即,於位置15以氧代 基取代羥基)前列腺素及13,14_二氫_15_酮基_前列腺素係 在生體内由原始PGs經酵素反應代謝而自然產生之物質。 15-酮基卩〇8已揭示於例如即_八_〇281239、£1>_八_〇2814如、 EP_A_0289349、EP-A-0453127 及 EP-A-0690049。上述文 獻亦併入本文供做參考。 目刖’拉塔葡斯特(Latan〇pr〇st)於美國已係市售商品 供使用為局部降眼壓及抗-青光眼藥劑。化學上而言,拉塔 葡斯特係一種13,14-二氫-17-苯基-18,19,20-三原pge
2 CL 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 異丙基酯。拉塔葡斯特副作用之一係在以拉塔葡斯特治療 處理眼内壓升高之人類病患約3個月或更久後,約有1〇% 或更高比率會發生虹膜之褐色色素沉積。拉塔葡斯特對Fp 受體擁有堅牢且特定之鍵結親合力。Selen等人曾揭示 PGF2 a -IE、PGE^IE及拉塔葡斯特引起狒狒虹膜色素沉積 之增加(眼科學總覽(Survey of Ophthalmology),4 1, supplement 2,S125-S 128(1997))。("IE”係指異丙基g旨)。 優諾葡斯曈(Unoprostone)異丙基酯眼藥溶液(Reseula ®)已於歐/州以外及美國地區成為市售商品供局部施用以 治療高眼壓症及青光眼。優諾葡斯瞳異丙基酯係一種山薔 醇酯(docosanoid),亦即 13,14-二氫-15-酮基-20-乙基 PGE2 α異丙基酉曰。就發明人所能付知之範圍,Rescula ®從 本紙張尺度適用中國®家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 2 312452 1286932 t
1286932
五、發明說明(4 ) 鍵上雙鍵之數目’是否有羥基及氧代基或任何其他取代基 之存在,或任何其它修飾。 本文中所用PG相關化合物之命名係基於上述通式(A) 所示前列腺烷酸骨架之編號系統。 通式(A)係顯示20個碳原子之基本骨架,但本發明之 PG相關化合物並不僅限於具有2〇個碳原子骨架者。於通 式(A)中,構成pg化合物基本骨架之碳原子編號係自羧酸 (編號1)開*,而在_鏈上之碳原子則往員環方向編號 為2至7,在環上者為8至12,而在〇_鏈上者為13至2〇。 當α -鏈上之碳原子數減少時,編號依序自位置2開始刪 除,而當α -鏈上之碳原子數增加時,化合物係以在位置2 具有個別取代基之取代化合物命名,而非採用緩基(C_ 1) 者。類似的,當ω-鏈上之碳原子數減少時,編號係依序自 位置20開始刪除;而當ω _鏈上之碳原子數增加時,在超 出位置20之碳原子係以取代基命名。除非另有說明,否則 化合物之立體化學亦如同上述通式者。 一般而言,PGD、PGE及PGF之任一名詞均代表在位 置9及/或11具有羥基(群)之PG化合物,但本說明書中這 些名詞亦包括在位置9及/或11具有羥基以外之取代基的 PG相關化合物。此類化合物係稱為9-去羥基_9_取代_pG 化合物或11-去羥基-11-取代-PG化合物。PG化合物中以 氫原子替代羥基者係簡稱為9-或11-去經基化合物。 如上述,PG相關化合物係依據前列腺烷酸骨架命名。 然而’如果化合物具有與前列線素相似之部分構造,則可 本紙張尺度適用中國Θ家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I--------^--------- 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 1286932 Α7 Β7 五、發明說明(5 ) f『之簡稱。因此…鏈擴増2個碳原子之pG化合 :(亦即,心鏈上有9個碳原子)係命名為2-去缓基-2-(2- )_PG化合物。類似的,在鏈上有η個碳原子之 PG化合物係命名為2•去· _2_(4邊丁基)_pG化合物而 在ω-鏈上有10個碳原子之?(}化合物係命名為2〇_乙基· PG化合物。然而’上述化合物亦可依據iupAc命名法命 名0 使用於本發明之PG相關化合物可包括任何PG衍生物 或類似物。因此,例如PG1化合物係在13_14位置具有雙 鍵以及15位置具有羥基,ph化合物係在5_6位置具有另 個雙鍵,PGS化合物係在17-18位置又具有一個雙鍵, 15-酮基-PG化合物係在15位置以氧代基替代羥基,15_去 羥基-PG化合物係在15位置以氫原子替代羥基,或相對應 之13 ’ 14-一氫-PG化合物其中各型化合物13_14位置之雙 鍵係為單鍵,或對應之13,14_二去氫_pG化合物其中各型 化曰物13 _ 14位置之雙鍵係為二鍵者。此外,經取代化合 物及衍生物之實例包括上述化合物中以·鏈上之終端羧基 為酯、醚、醯胺的化合物、其製藥上可接受之鹽,^或㊉一 鏈上之碳原子數減少或增加之化合物,“或㊉-鏈上具有支 鏈(如1至3個碳原子)之化合物,5_員環上具有諸如羥基、 鹵素、低級烷基、羥基(低級)烷基以及氧代基等取代基或 雙鍵(一或多個)之化合物,α -鏈上具有諸如鹵素、氧代 基、芳基及雜環基等取代基之化合物,ω-鏈上具有諸如鹵 素、氧代基、羥基、低級烷氧基、低級烷醯氧基、環(低級) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n n ϋ In^OJ n ϋ n n n I n I # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國B家標準(CNS)A4規格(2〗0 X 297公釐) 5 312452 1286932 A7
請 先 閱-讀 背 之 注 意 事 項赢 再· 填窜 聚裝
頁I
I
I
I
I
I 訂 1286932 A7 B7 五、發明說明(7 ) 於色彩-意識領域,特別是對女性病患而令 積一般係發生在週期性每天給 二=二:後。咸認為虹媒性色素沉積係起因於拉 】斯特”列腺素FPUP受體之高度特異性鍵結親合 力(wnal〇fJapanGlaueomaSociety,5,i36㈣川。 目前’咸認為基本上不會刺激前列腺素奸受體之本 發明前列腺素相關化合物擁有拉塔葡 _ 低…異性親合力,因此可用於局部更 且可在相當長期間對人類安全的給藥而不至引起深度著色 之虹膜色素沉積。此等化合物中有些化合物在編號Η之碳 原子上被氧代基取代(15•㈣化合物),或有些在編號Η 之碳原子上被幾基取代,以及在超出編號15碳原子之 鏈上含至少6個碳原子之直鏈或至少3個碳原子之直鍵且 在ω-鏈之終端帶有—個環者。如上所述者,本發明之化合 物可女全的長時間對人類病患局部投藥以達降低眼壓之效 果而不至引起投與拉塔葡斯特時會發生之褐色虹膜性色 素沉積。 本發明之前列腺素相關化合物以及具下列通式⑴者 為較佳之具體例。
.Ri——A (I) Μ 式中Wi,W2及w3為碳或氧原子 •本紙張尺度適用中國酵家標準伽似4規格(2]0 x 297公餐)- 312452 訂 4 1286932 A7 B7 五、發明說明(9 ) 燒氧基、芳基、芳氧基、雜環基或雜環-氧基。 本發明之另一較佳具體例係歸屬於本發明之前列腺素 相關化合物以及下列通式(III)者: γ' N 一 W2
Ri——A Μ
B—C—Ra1 Z 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中l,w2及w3為碳或氧原子, L,M及N為氫原子、羥基、鹵原子、低級烷基、低 級燒氧基、經基(低級)烧基或氧代基,其中L及Μ至少有 一個不是氫原子,而5員環可至少具有一個雙鍵; Α為_CH2OH、-COCH2OH、_COOH或其官能性衍生物; B 為單鍵、-CH2-、-CH2CH2_、-CH = CH-、-C CHrCHfCHy、-C 三 C-CH2-或-CH2-C 三 C·; 心為飽和或不飽和之二價低級或中級脂族烴殘基,係 未取代或經齒素、烷基'羥基、氧代基、芳基或雜環基取 代者; Z為:
或 R4 Rs 式中R4及R5為氳原子、羥基、鹵原子、低級烷基、 低級烷氧基或羧基(低級)烷基,其中尺4及R5不能同時為 本紙張尺度適用中國國家標聿(CNS)A4規格(2〗〇χ 297公釐) 9 312452 ------------裝 (請先閱讀背面之注咅心事項再填寫本頁) 訂----- 1286932 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 A7 五、發明說明(11 鏈之飽和烴基,包括例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁 基、異丁基、第三丁基、戊基及己基。 ”低級烷氧基π —詞係指低級烷基_0_,其中之低級烷基 係如上述定義。 ’’經基(低級)烷基”一詞係指如上述定義之低基烷基至 少被一個羥基取代者,諸如羥基甲基、丨―羥基乙基、2_羥 基乙基及1-甲基-1-羥基乙基。 ”低級烷醯氧基”一詞係指通式RC0-0-所示之基,其中 RCO-係由如上述定義之低級烷基氧化而得之醯基,諸如乙 醯基。 ’’環(低級)烷基”一詞係指如上述定義之低級烷基環化 而形成之環狀基且含有3或更多個碳原子者,包括例如環 丙基、環丁基、環戊基及環己基者。 ”環(低級)烷氧基”一詞係指環(低級)烷基_〇_,其中環 (低級)烷基係如上述定義。 ”芳基” 一詞可包括未取代或經取代之芳烴環(較好為 單環基)’例如苯基、萘基、甲苯基、二甲苯基。取代基之 實例為画原子、低級烷氧基及鹵(低級)烷基,其中齒原子 及低級燒基係如上述定義。 π芳氧基f’一詞係通式Ar-O-所示之基,其中Ar係如上 述定義之芳基。 ”雜環基”一詞可包括單環至三環,較好為具有5至 14,更好為5至1〇員之單環雜環基,而其中1至4個,較 好為1至3個碳原子係可隨意經選自氮原子、氡原子及硫 1本纸張尺度賴中家標準(CNS)A4規格⑵G X 297公f )~ ---- (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁) 裝 1286932 A7 ---------- R7____ 五、發明說明(ι2 ) 一 - 原子之1或2種雜原子取代者。雜環基之實例包括呋喃基、 D蕃吩基、吡咯基、噚唑基、異噚唑基、噻唑基、異噻唑基、 米坐基、吡唑基、呋咱基、吡喃基、吡啶基、嗒啡基、嘧 啶基、吡畊基、2_吡咯啉基、吡咯啶基、2_咪唑啉基、咪 ㈣基、2-¾哇啉基、吼㈣基、六氫_基、六請哄 基、嗎啉基、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、 嘌呤基、喹唑啉基、咔唑基、吖啶基、啡啶基、苯并咪唑 基笨并咪嗤酮基、苯并噻嗤基、吩噻哄基。此實例中取 代基之實例包括齒原子及經鹵原子取代之低級烷基,其中 鹵原子及低級烧基係如同上述者。 f’雜環-氧基"一詞係指通式Hc-O-所示之基,其中He 為上述之雜環基。 A之π官能性衍生物” 一詞包括鹽類(較好為製藥上可 接受之鹽類)、醚類、酯類及醯胺類。 適當之π製藥上可接受之鹽類,,包括習用之無毒性鹽 類’例如與無機驗所成之鹽諸如鹼金屬鹽(諸如鈉鹽及鉀 鹽)、驗土金屬鹽(諸如轉鹽及錢鹽)、銨鹽;或與有機鹼所 成之鹽例如胺鹽(諸如甲胺鹽、二甲胺鹽、環己胺鹽、苯甲 胺鹽、六氫吡咬鹽、乙二胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、 三乙醇胺鹽、參(羥甲胺基)乙烷鹽、單甲基-單乙醇胺鹽、 普魯卡因鹽及♦啡因鹽)、鹼性胺基酸鹽(諸如精胺酸鹽及 離胺酸鹽)、四燒基銨鹽等。上述鹽類可依據習用方法(例 如由對應之酸及驗)或鹽之相互交換而製得。 醚類之實例包括烷基醚類,例如低級烷基醚諸如甲基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 1 I I I 訂. — Ι1ΙΙ1Ι- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公爱) 12 312452 1286932 A7 B7 五、發明說明(13 ) 醚、乙基醚、丙基醚、異丙基醚、丁基醚、異丁基醚、第 三丁基醚、戊基醚及1-環丙基乙基醚;以及中級或高級烧 基醚類諸如辛基醚、二乙基己基醚、月桂基醚及鯨蠟基醚; 不飽和醚類諸如油基醚及亞油基醚;低級烯基醚諸如乙烯 基醚、烯丙基醚;低級炔基醚類類諸如乙炔基醚及丙炔基 醚;羥基(低級)烷基醚諸如羥基乙基醚及羥基異丙基醚; 低級烷氧基(低級)烷基醚諸如甲氧基甲基醚及1-甲氧基乙 基醚;可隨意被取代之芳基醚諸如苯基醚、甲苯基醚、第 三丁基苯基_、水揚基醚、3,4 -二-甲氧基苯基_及苯甲 醯胺基苯基醚;以及芳基(低級)烷基醚諸如苯甲基醚、三 苯甲基醚及二苯甲基醚。 酯類之實例包括脂族酯類,例如低級烷基酯諸如甲基 酯、乙基酯、丙基酯、異丙基酯、丁基酯、異丁基酯、第 二丁基自旨、戊基醋及1-環丙基乙基i旨;低級稀基醋類諸如 乙烯基酯及烯丙基酯;低級炔基酯類諸如乙炔基酯及丙炔 基酯;羥基(低級)烷基酯類諸如羥基乙基酯;低級烷氧基 (低級)烷基酯類諸如甲氧基甲基酯及1-甲氧基乙基酯;以 及可隨意被取代之芳基酯類諸如苯基酯、甲苯基酯、第三 丁基苯基酯、水楊基酯、3,4-二-甲氧基苯基酯及苯甲醯 胺基苯基酯;以及芳基(低級)烷基酯類諸如苯甲基酯、三 苯甲基酯及二苯甲基酯。 A之醯胺係指通式-CONRfR”所示之基,式中R,及R” 各為氫原子、低級烷基、芳基、烷基-或芳基-磺醯基、低 級烯基及低級炔基,以及包括例如低級烷基醯胺類諸如甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 着丨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國@家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 13 312452 1286932 A7
五、發明說明(14 ) 基醯胺、乙基醯胺 甲基醯胺及:乙基醯胺;芳基醯胺 類諸如釀替苯胺及酿替曱苯胺;以及烷基_或芳基_磺醯基酿胺類諸如甲基續基酿胺、乙基績醯基醯胺及甲苯基續醯基醯胺。 L及Μ之較隹實例包括羥基及氧代基,以及最好M及 L為羥基以提供稱為PGF型之員環結構。 較佳之A為-C〇〇H、-CH2〇H或其製藥上可接受之鹽、 酯、醚或醯胺。 X!及X2之較佳實例為至少其中一個是鹵原子,更好 二者均為鹵原子,特別是氟原子更佳,以提供稱為16,16-二氟型之結構。 較佳之Ri為未取代之飽和或不飽和之二價低級-中級 脂族烴殘基。較好為具有1至i 0個碳原子,更好為2至8 個碳原子者。 請 先 閱· 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 X 合 作 社 印 製
Ri之實例包括例如下列基: -ch2ch2-、 -CH2-CH2-CH2-CH2-、 -CH2-CH=CH-CH2_、 -CH2- C 三 C-CH^-、 -CH2-CH2_CH2-CH2-CH2-、 -CH2-CH=CH-CH2-CH2-、 -CH2-Ce C-CH2-CH-、 CH2-CH2-CH2-CH2-CH2"CH2-、 -CH2-CH二CH-CH2-CH2-CH2-、 本纸張尺度適用中國®家標準(CMS)A4規格(210 x 297公釐) 14 312452 五、發明說明(15 ) -ch2-c= c-ch2-ch2-ch2---CH2-CH2_CH2,CH2_CH(CH3)-CH2_、 -CH2_CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2_CH2-、 _ch2_ch=ch-ch2_ch2_ch2-ch2-ch2_、 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH- ^ -CH2-C= C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2. > -ch2-ch2-ch2-ch2_ch2-ch2-ch(ch3)-ch2-。 較佳之R2為單鍵或飽和或或不飽和之二價低級至中 級脂族烴殘基,較好為具有1至10個碳原子,更好為i 至8個碳原子者,最好為1至6個碳之烷撐基。 較佳之R3為氫原子、芳基或芳氧基。 較佳之Ra為在超出編號1 5之碳原子另含1至J 〇個, 更好為1至8個,最好為7個碳原子之烴基。 較佳之Raf為在超出編號i 5之碳原子至少含6個之直 鏈,或至少3個碳原子之直鏈且在。-鏈終端帶有一環,較 好為苯環者。 較佳之R’及R”為氳原子或C1_6烷基、C2_6歸基及 C3-6快基。 本發明中,裱及α _及/或ω _鏈之組態可與原始之pGs 相同亦可不同。然@,本發明亦包括具原始型組態化合物 及非·原始型組態化合物之混合物。 口
田 月之I%酮基-PG化合物例如在編號13及14 之碳原子間為單鍵時,該化合物可藉由在位置11之經基」 本纸張尺度翻巾晒家^^Γϋτ^297公髮) 1286932 B7 五、發明說明〇 ) 在位:15之氧代基間形成半縮醛而達到輞-半縮醛平衡。 視八述互變異構物存在,兩種互變異構物之比例係 ^ U部分或所存在取代基種類Μ。 2的存在會較另—個更佔優勢。然1令人欣慰的是本 明所:使用之化合物係包括兩種異構物。此外’雖然本發 用之化合物可用構造式表示或以酮_型為基準命名 2無關疋否有異構物存在’但必須強調的是,此種構造或 命名並無任何排除半縮醛型化合物之意。 本發明包括任何異構物,例如單獨之互變異構物及立 混合物’或光學異構物及其混合物,消旋混合物,及其他 用於相同目的之立體異構物。 本發明方法中,上述化合物係每天i或2次局部投藥 於感染之眼睛至少6個月’必要時可延長投藥期間,以完 成所需要之高㈣及青光眼之治療,或維㈣防性水平6 個月或更久而不會引起虹臈性色素沉積,特別是長期使用 拉塔葡斯特所引起之褐色色素沉積。 本發明之製藥組成物包括眼用藥水及藥膏。眼用藥水 之製備係將活性成分溶解於滅菌水溶液諸如食鹽水或緩衝 液中而製得。亦可使用眼藥水用之粉末組成物而在使用前 溶解之。眼用藥膏之製備係將活性成分與油膏基劑混合而 製得。 本發明之製藥組成物中活性成分之濃度一般少於約 0.20%(W/V)。較佳之漠度範圍—般為約q嶋5至〇 18% (w/v) ° 訂 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用+國國家標準(CNS)A4規格(210 297公釐 312452 1286932 A7
本發明之組成物可進一步與任何製藥上可接受之活性 劑混合,只要該藥劑與本發明之目的相符合即可。 實例1 對813個大部分為白種人(Caucasia幻之人類對象,研 究約一年。每天兩次對欲治療之眼睛各點i滴〇 15%
Rescula®。在開始試驗後約六個月内均無虹膜褐色色素沉 積增加之記錄。 實例2 試管内官能性受艚夕研究 FP-受體活性 官能性FP_受體之研究係使用取自貓眼睛之虹膜括約 肌進行。眼睛可於摘出後直接使用亦可貯存於冰冷食鹽水 隔夜後使用。製備虹膜括約肌,切成兩半後固定於裝有含 消炎痛(indomethacin,2.8xl〇-6M)、阿托品(atropine,1〇-7M) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 及心得安(pr〇pran〇i〇1,10-7m)且經氧化修飾之克雷布斯 (Kreb、)溶液之恆溫(37。〇組織浴中。施予靜息張力15〇毫 克’而在累積試驗化合物劑量後以肌肉等長收縮測定收縮 力。本實驗係使用手動或自動組織浴系統(Buxc〇,STC 400)。對各組織試樣將最大反應標準化為ι〇〇%。計算2 至4個不同製品之平均反應。 -受體活性 使用取自牛眼睛之虹膜括約肌進行EPr受體反應之研 究。將自屠宰場新鮮摘除之牛眼睛以冰塊運送。實驗基本 上係與在貓之虹膜括約肌執行者相同方式,但由於牛之虹 本紙張尺度適用中國©家標準(CNS)A4規格(2】0 X 297公釐) 17 312452 1286932 A7
五、發明說明(18 ) 膜括約肌同時表現TP-受體,因此另外添加Tp_受體 促效劑(GR32 191Β)至濃度為〇」以Μ之組織浴中。 受體之活性 使用天竺鼠之迴腸片段研究對ερ2_受體之影響。敲擊 雄天竺鼠之頭部使致死並自頸動脈取血。自離盲腸約1〇 公分處取下迴腸之圓環(2至3毫米寬),施予丨公克之靜息 張力並使用Gras S88刺激器對組織浴中2個年行白金電 極釋出一系列方形脈衝(頻率7 5Hz,脈衝持續〇 j毫秒, 系列持續4秒)以刺激試樣。兩電極間之電壓約為2〇伏特, 每系列間隔100秒。測量各刺激系列之高峰收縮力。累積 加入η式驗化合物並評估對肌肉痙攣之抑制效果。當三個連 續波峰為相似高度時記錄其反應。 二受體之活性 使用天竺鼠之輸精管評估對ep3-受體之影響。將約10 毫米之組織片段固定於組織浴中,基本上以與天竺鼠圓形 迴腸中所述之相同方式進行實驗。 /dp受體活性之血小板研究 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製 試驗化合物對血小板之凝集活性係以得自天竺鼠之血 液作為樣品。將血液收集於裝有檸檬酸鈉(濃度調至10mM) 之Venoject試管内並於200 G離心10分鐘而獲得富含血 小板之血漿(PRP)。移除PRP後餘留物再於2〇〇〇 g離心15 分鐘並使用上清液作為血小板稀少之血漿(ppp)。使用 作為對照,於Chr〇ng-Log凝集測量器中測定血小板之凝 集。將500微升PRP於37°C下培養2分鐘並添加5微升試 P氏張尺度—中_家標準(CNS)A4規格⑵〇 x 297公髮) --^^ 1286932 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(19 ) 驗溶液。記錄透光度之最大變化。 利用天竺鼠血小板之凝集現象測量對TP受體之影 響。各試驗溶液透光度之最大變化係以同組PRp中含有穩 定之TxA2類似物U46619(3 /zM)所得之最大凝集百分率 計算。 IP-及DP-受體之活性係由化合物對ADP引發之天竺 鼠PRP凝集之抑制能力而決定。將試驗物質(5微升)添加 至500微升pRP中,於3rc下培養2分鐘。添加ADp(最 終濃度為10//M)並測量於有或無試驗藥物存在下由adp 引發之同組PRP透光度之最大變化並以百分率表示。 濃度-效應曲線適用於使用邏輯S型函數之數據。 基於得自平滑肌浴實驗之£(^()值(莫爾數/公升)之拉 塔葡斯特酸及15-酮基-拉塔葡斯特酸之前列腺素受體剖視 圖 PG-類似物 + EP EPt 拉塔葡斯特酸ToxlO-8 4.9 2.6xl〇-7 2.8 χ1〇·5 >1〇-4 _4 —" ---~一-__ 由表I之結果顯示,與其他前列腺素受體顯著更高之 濃度相比較,拉塔葡斯特酸只需要達到1χ1〇_8Μ之濃S艮 可獲得50%對FP-受體之刺激效果。此即表示拉塔葡 係FP-受體之選擇性促效劑而且當對眼睛投與臨床劑量時 起初經由刺激此受體而呈現其生物效應。欲對_、 現相似之刺激則需要相當尚濃度2.6X1 + 1 c ~ 1 < 1 基-拉 Μ氏張尺度適用中國爵家標準(CNS)A4規格(2lG x 297公餐)' — 19 ^ 31245^ t--------^--------- (請先亂讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286932 B7 五、發明說明(2〇 ) —斯特酸此外’由表I之受體剖視圖研究可證明1 5_ 酮土拉塔葡斯特酸與拉塔葡斯特酸相比較在^^受體活性 上至少月顯小10倍,而且對其他前列腺素受體(EPi、:EP2 及EI>3)幾乎無活性。 實例3 受體氣_合力^剖視圖 以下實驗研究係決定優諾葡斯曈異丙基酯或其代謝物 (由異丙基酯水解而得之酸)對任何前列腺素受體是否具有 親合力。 配位體結合分析及信號轉導研究。 於配位體結合研究中,測定經標記之優諾葡斯瞳異丙 基酯及代謝物與牛黃體膜中前列腺素受體部位結合之特異 性。該組織係表現大多數之PG受體,包括大量之FP受體。 仏號轉導研究係使用螢光影像技術於人類睫狀肌細胞之初 # 期培養株中測定細胞内鈣之流通,並測定兔子虹膜-睫狀體 之環狀AMP之產生。 方法 1)配位體結合分析法 此方法充分敘述於文獻中。簡言之,將8至1 6nM3H_ PGF2 α或3H-優諾葡斯瞳異丙基酯或代謝物於有或無超過 1 000-倍量之未標記PGFS «或優諾葡斯瞳異丙基酯或其代 謝物存在下與牛黃體膜共同培養。使用微孔過遽組合快逮 過濾分離未結合之游離配位體。計數留在濾器上之臈結合 放射活性。欲評估結合數據時對下列名詞加以定義乃極為 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(2]0 X 297公釐)~~' —2〇 -312452 1286932 A7
五、發明說明(21 ) 重要: 全結合係定義為未標記配位體不存在時之結合量。 特異性結合係定義為被未標記配位體置換之結合量。 非-特異性結合係指不被未標記配位體置換之結合 量。 2)信號轉導方法 細胞内鈣之流通 以Fura 2-AM裝填匯流處之人類睫狀肌細胞。將培養 皿内之細胞置於固定在顯微鏡平台上裝有外罩之小箱内。 以恆溫控制之水循環流經小箱外罩將小箱維持於3 7 〇c。然 後以放射波長510奈米將細胞暴露於334及380奈米之刺 激波長。將細胞傾注於含或不含試驗化合物之HEPES緩衡 液内。細胞内之鈣係使用Attofluor Ratio Vision軟體程式 及蔡斯螢光顯微鏡觀察及攝影。 結果 1)結合研究 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製 為使3H-優諾葡斯瞳異丙基酯或代謝物之特異性結合 達最佳化,於有或無未標記優諾葡斯瞳或PGF2 α存在下, 測定初結合為時間、膜及放射性配位體濃度之函數。於5 分鐘時,總結合量為21 .Ofmoles/mg蛋白質,該數值於牛 黃體膜中達60分鐘後即不再增加。 表II及III顯示3H-優諾葡斯瞳異丙基酯之總結合量隨 著膜及放射性配位體之濃度而增加,但該結合無一被未標 記優諾葡斯瞳異丙基酯或PGF2 α置換則表示係非特異性 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 21 312452 1286932 A7 B7 五、發明說明(22 ) 結合。 表II. 3H-優諾葡斯瞳異丙基酯於牛黃體膜之總結合量為膜 濃度之函數。 蛋白質濃度 總結合量·· fmoles/mg蛋白皙 50微克 13.0 ± 2·0 (3) 100微克 23.0 ± 6.0 (3) 200微克 32.0 ± 8·0 (3) 未標記之優諾葡斯瞳異丙基酯或PGF2 α並不能置換 任何上述結合。 表III· 3Η-優諾葡斯瞳異丙基酯及3h_pgf2 α於牛黃體膜之 結合量為濃度之函數。 3Η- 優諾葡斯瞳異丙基酯 3H-PGF2 a 濃度 (ηΜ) 總結合量: fmoles/mg 蛋白質 特異性結 合量: fmoles/mg 蛋白質 濃度 (ηΜ) 總結合量: fmoles/mg 蛋白質 特異性結合 量:fmoles/mg 蛋白質 8.0 19.4± 2.0 (3) 0 2.0 150.0+ 16.0(3) 120.0± 15.0(3) 16.0 25·5± 4.0 (3) 0 4.0 325.0+ 25.0 (3) 261.0± 27.0(3) 32.0 40.0± 7.0 (3) 0 8.0 505.0+ 75.0 (3) '423± 40.0 (3) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 請 先 閱· 讀 背 面 之 注 意 事 項— S· t裝 頁I w I I I I I I 訂 如表IV所示優諾葡斯瞳異丙基酯並無特異性結合部 位’因為任何濃度之未標記優諾葡斯曈異丙基酯均未能置 換結合之3Η·優諾葡斯瞳異丙基酯。相反的,3H-PGF2 α係 與其結合部位特異性結合。競爭實驗顯示17-苯基三原 PGEJEPJ、丁 葡斯瞳(Butaprostone)(EP2)、薩葡斯瞳 (sulprostone)(EP3)、衣洛葡斯特(iloprost)(IP)、U46619(TP) 本紙張尺度適用中國®家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐1 22 312452~ 1286932 A7 五、發明說明(23 ) 及BW245C(DP)不會自結合部位置換3^優諾葡斯瞳異丙 基酉曰’由此表示優諾葡斯瞳異丙基酯並非結合於Dp'EPi、 EP2、EP3、IP及TP之受體部位。代謝物與優諾葡斯瞳異 丙基酯有相似之剖視圖,亦即不與任何pG受體部位結合。 表IV·前列腺素受體促效劑對311_優諾葡斯瞳異丙基酯或 PGF2 α結合部位之競爭性 競爭配位 體優諾葡 斯瞳異丙 基酯(//Μ) 總3Η-優 諾葡斯瞳 異丙基酯 結合量: fmoles/mg 蛋白質 3H-優諾葡 斯瞳異丙 基酯特異性 結合量: 競爭配 位體pgf2 α (βΜ) 總 3h_pgf2 α結合量: nmoles/mg 蛋白質 特異性 結合量: fmoles/mg 蛋白質 經 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 0.062 0.25 2)第二信使研究:鈣之洁诵 優諾葡斯瞳異丙基醋或代謝物於10至1〇〇〇nM濃度範 圍不會使人類睫狀肌細胞内之辦流通。氟葡斯醇 (Fiupr〇sten〇1)係一種與細胞内鈣流通路徑連結之Fp接受 體促效劑,促使妈流通。優諾葡斯瞳異丙基s旨或代謝物不 能使細胞内之鈣流通係表示這些化合物對ΕΡι或Fp或τρ 受體並無親合力。此等受體係連結於碟脂酶c路徑,受刺 激時會促使鈣流通。 結論 上述研究結果證明優諾葡斯瞳異丙基醋或代謝物並不 與PG受體部位結合。 W度適用中—國瞧準歸4規格23 312452 1286932 A7
五、發明說明(24 ) 除上述實例2及3之外,高斯(G〇th)等人於日本眼科 予期刊(Japanese Journal Ophthalmol),36 : 236-245 (1994) 研究優諾葡斯曈(游離酸形式)及PhXA34(亦為游離酸形式) 之促效活性及親合性。PhXA34為15R及15S化合物之差 向立體異構混合物,因而包括拉塔葡斯特及其15_s差向立 體異構物。如自描虹膜括約肌之收縮所測定者,phXA3 4 呈現1/2之PGF2 α對PGF2 α受體之促效活性,而優諾葡 斯瞳之促效活性則僅為PGF2 之1 /1 600。結合抑制研究顯 不’使用具有PGF2 α受體之牛黃體時,PhXA34強烈抑制 [H] PGF2 α之結合,而優諾葡斯瞳之結合抑制活性與pGF^ α相較則極小(<<PGF2 α之1/280)。 ”引起較拉塔葡斯特為少之色素沉積,,一詞係指於至少 0個月之相同治療期間,每天1或2次投與臨床上許可之 劑$ ’而依據本發明所用化合物相較下,在整體虹臈色素 沉積病人中所引起之虹膜色素沉積較少及/或頻率較低。 本發明中可使用之化合物與拉塔葡斯特相較其刺激 FP受體之效力至少明顯低5倍,就如本說明書實例2之試 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 f 合 作 社 印 製 驗所示。所使用之化合物對FP受體之刺激效力較好至少 較拉塔葡斯特明顯低10倍者。最好所使用之化合物對 ΕΡ〗、EP2、EP3、TP及IP/DP受體亦不呈現刺激活性。 本發明之各種改變對熟悉本項技藝之人士乃極易明瞭 之事。 ' [工業上之利用性] 本發明之過程、組成物及用途係可用於長期治療高眼
1286932 A7 _B7_ 五、發明說明(^ ) 壓症或青光眼而不會引起色素沉積或只引起相對最少之虹 膜色素沉積。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國®家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 25 312452 -----------裝--------訂--------- (請先a讀背面之注意事項再填寫本頁)
Claims (1)
- 第州1〇6162號寻利甲請茶 .(96年6月I2日)1286932 六、申請專利範圍 1’ :種Π消除或減輕潛在的虹膜色素沈積之醫藥組成 理人雜於長期局部眼内投藥以長期治療或預防處 =病患之高眼壓症及青光眼,該醫藥組成物包含 素相關化合物作為活性成分,其中前列腺素相 二二物為13,14·二氫·15_酮基_2〇_乙基pGF2a異丙 基酉旨者。 2· -種用、於消除或減輕潛在的虹膜色素沈積之醫藥組成 物’係適用於長期局部眼内投藥以長期治療或預防處理 人類病患之高眼壓症及青光眼,該醫藥組成物包含前列 腺素相關化合物作為活性成分,其中前列腺素相關化合 物含有It酮基取代基及具苯環之ω_鏈。 如申w專利乾圍第2項之組成物,其中前列腺素相關化 合物為15-_基-拉塔葡斯特。 4.如^請專利範圍第項之組成物,其中組成物係適 合母天至少給藥1次且至少6個月者。 5·如申請專利範圍第4項之組成物,其中組成物係適合每 天給藥2次且至少6個月者。 6·如申請專利II圍第i或2項之組成物,其中人類病患為 白種人(Caucasian)者。 •種用於消除或減輕潛在的虹膜色素沈積之醫藥組成 物,係適用於長期局部眼内投藥以長期治療或預防處理 人類病患之高眼壓症及青光眼,該醫藥紐成物包含前列 腺素相關化合物作為活性成分,其中前列腺素相關化合 物為山茶醇酷(docosanoid)者。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ^ 26 312452修正本 ----------------S--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· ·經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 1286932 A8B8C8D8 第90106162號專利甲請累 (96年6月12曰) 六、申請專利範圍 8· 一制於消除或減㈣在的虹膜色素沈積之醫藥組成 物’係適用於長期局部眼内投藥以長期治療或預防處理 人類病患之高㈣症及青光眼,該醫藥組成物包含前列 腺素相關化合物作為活性成分,其中前列腺素相關化合 物在超出編號15碳原子另含有至少3個碳原子之直鏈 且在ω -鏈終端帶有一環者。 9·如申印專利範圍第8項之組成物,其中環為苯環者。 10·如申睛專利範圍第7項之組成物,其中組成物係適合每 天至少給藥1次且至少6個月者。 11·如申請專利範圍第1〇項之組成物,其中組成物係適合 母天給藥2次且至少6個月者。 12.如申请專利範圍第7或8項之組成物,其中人類病患為 白種人者。 • ΪΓ-----------I ^___ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 27 312452修正本
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US52757300A | 2000-03-16 | 2000-03-16 | |
US09/730,830 US20010034355A1 (en) | 2000-03-16 | 2000-12-07 | Treatment of ocular hypertension |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TWI286932B true TWI286932B (en) | 2007-09-21 |
Family
ID=27062443
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW090106162A TWI286932B (en) | 2000-03-16 | 2001-03-16 | Pharmaceutical composition for eliminating or reducing potential iridic pigmentation |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20010056104A1 (zh) |
EP (1) | EP1272194A2 (zh) |
JP (1) | JP2003526660A (zh) |
KR (1) | KR20080012407A (zh) |
CN (1) | CN100506232C (zh) |
AR (1) | AR029818A1 (zh) |
AU (2) | AU2001241143B2 (zh) |
BR (1) | BR0109192A (zh) |
CA (1) | CA2402597C (zh) |
CZ (1) | CZ20023092A3 (zh) |
HU (1) | HUP0300391A3 (zh) |
IL (1) | IL151683A0 (zh) |
MX (1) | MXPA02008967A (zh) |
NO (1) | NO20024381L (zh) |
NZ (1) | NZ521325A (zh) |
RU (1) | RU2002127733A (zh) |
TW (1) | TWI286932B (zh) |
WO (1) | WO2001068072A2 (zh) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2239733C (en) † | 1995-12-18 | 2001-04-03 | Myriad Genetics, Inc. | Chromosome 13-linked breast cancer susceptibility gene |
US20020035148A1 (en) * | 2000-07-20 | 2002-03-21 | Ryuji Ueno | Treatment of ocular hypertension |
US6713268B2 (en) * | 2001-06-26 | 2004-03-30 | Allergan, Inc. | Methods of identifying ocular hypotensive compounds having reduced hyperpigmentation |
KR20040023707A (ko) * | 2001-07-31 | 2004-03-18 | 수캄포 아게 | 안내압항진 및 녹내장의 치료 |
AU2003215820A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-13 | Sucampo Ag | Method for treating ocular hypertension and glaucoma |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2052735T3 (es) * | 1987-09-18 | 1994-07-16 | R Tech Ueno Ltd | Un metodo para producir un agente hipotensor ocular. |
ES2213504T1 (es) * | 1988-09-06 | 2004-09-01 | Pfizer Health Ab | Derivados de prostaglandina para el tratamiento del glaucoma o hipertension ocular. |
US5321128A (en) * | 1988-09-06 | 1994-06-14 | Kabi Pharmacia Ab | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
CA2039420C (en) * | 1990-04-04 | 1996-12-10 | Ryuji Ueno | Treatment of cataract with 15-keto-prostaglandin compounds |
AU687906B2 (en) * | 1993-12-15 | 1998-03-05 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of certain prostaglandin analogues to treat glaucoma and ocular hypertension |
US6011062A (en) * | 1994-12-22 | 2000-01-04 | Alcon Laboratories, Inc. | Storage-stable prostaglandin compositions |
AU7680096A (en) * | 1995-12-22 | 1997-07-17 | Alcon Laboratories, Inc. | Combinations of dp and fp type prostaglandins for lowering iop |
US6232344B1 (en) * | 1997-12-22 | 2001-05-15 | Alcon Laboratories, Inc. | 13-Oxa prostaglandins for the treatment of glaucoma and ocular hypertension |
JP4545927B2 (ja) * | 1998-04-07 | 2010-09-15 | アルコン ラボラトリーズ, インコーポレイテッド | キサンタンガムを含有するゲル化眼科用組成物 |
-
2001
- 2001-03-15 CN CNB018093396A patent/CN100506232C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-15 EP EP01912374A patent/EP1272194A2/en not_active Ceased
- 2001-03-15 HU HU0300391A patent/HUP0300391A3/hu unknown
- 2001-03-15 BR BR0109192-1A patent/BR0109192A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-03-15 AU AU2001241143A patent/AU2001241143B2/en not_active Ceased
- 2001-03-15 RU RU2002127733/15A patent/RU2002127733A/ru unknown
- 2001-03-15 CZ CZ20023092A patent/CZ20023092A3/cs unknown
- 2001-03-15 AU AU4114301A patent/AU4114301A/xx active Pending
- 2001-03-15 JP JP2001566636A patent/JP2003526660A/ja active Pending
- 2001-03-15 CA CA2402597A patent/CA2402597C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-15 IL IL15168301A patent/IL151683A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-03-15 KR KR1020087002403A patent/KR20080012407A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-03-15 MX MXPA02008967A patent/MXPA02008967A/es active IP Right Grant
- 2001-03-15 NZ NZ521325A patent/NZ521325A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-15 WO PCT/JP2001/002035 patent/WO2001068072A2/en active IP Right Grant
- 2001-03-16 TW TW090106162A patent/TWI286932B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-03-16 AR ARP010101231A patent/AR029818A1/es unknown
- 2001-03-27 US US09/817,046 patent/US20010056104A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-09-13 NO NO20024381A patent/NO20024381L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NZ521325A (en) | 2004-05-28 |
AU4114301A (en) | 2001-09-24 |
CN1429112A (zh) | 2003-07-09 |
IL151683A0 (en) | 2003-04-10 |
JP2003526660A (ja) | 2003-09-09 |
HUP0300391A3 (en) | 2008-05-28 |
HUP0300391A2 (hu) | 2003-06-28 |
CA2402597C (en) | 2011-04-26 |
NO20024381L (no) | 2002-11-15 |
MXPA02008967A (es) | 2003-02-12 |
CZ20023092A3 (cs) | 2003-05-14 |
AU2001241143B2 (en) | 2005-08-25 |
EP1272194A2 (en) | 2003-01-08 |
KR20080012407A (ko) | 2008-02-11 |
NO20024381D0 (no) | 2002-09-13 |
CN100506232C (zh) | 2009-07-01 |
BR0109192A (pt) | 2003-05-27 |
US20010056104A1 (en) | 2001-12-27 |
WO2001068072A3 (en) | 2002-06-06 |
WO2001068072A2 (en) | 2001-09-20 |
RU2002127733A (ru) | 2004-03-27 |
AR029818A1 (es) | 2003-07-16 |
CA2402597A1 (en) | 2001-09-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TW201410248A (zh) | 處理週邊血管疾患之方法及組成物 | |
JP6408426B2 (ja) | 胃腸障害処置用プロスタグランジン誘導体 | |
TW201141486A (en) | Pharmaceutical composition for treating macular edema | |
TWI286932B (en) | Pharmaceutical composition for eliminating or reducing potential iridic pigmentation | |
TWI232750B (en) | Bile secretion promoting composition | |
TWI284535B (en) | Apoptosis inhibitor | |
RU2548762C2 (ru) | Способ и композиция для лечения дегенерации желтого пятна | |
TW201247206A (en) | Method for treating asthenopia | |
JP2017222708A (ja) | 統合失調症の処置方法 | |
US6458836B1 (en) | Treatment of ocular hypertension and glaucoma | |
TWI403324B (zh) | 醫藥組成物 | |
AU2001241143A1 (en) | Composition for use in treatment of ocular hypertension and glaucoma | |
TWI594751B (zh) | 治療帶有腹瀉之腸躁症之方法 | |
TW200848059A (en) | Composition for protecting mitochondria | |
TW201102070A (en) | Pharmaceutical composition for modulating claudin mediated functions | |
TW200418490A (en) | Composition for treating ocular hypertension and glaucoma technical field | |
ZA200207140B (en) | Treatment of ocular hypertension and glaucoma. | |
TW200400039A (en) | Method for treating ocular hypertension and glaucoma | |
TW201545748A (zh) | 伴隨老年性黃斑部病變的地圖狀萎縮的處置用的醫藥組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |