CZ20023092A3 - Farmaceutický prostředek vhodný pro dlouhodobou léčbu nebo profylaktické ošetření oční hypertenze a glakomu - Google Patents
Farmaceutický prostředek vhodný pro dlouhodobou léčbu nebo profylaktické ošetření oční hypertenze a glakomu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20023092A3 CZ20023092A3 CZ20023092A CZ20023092A CZ20023092A3 CZ 20023092 A3 CZ20023092 A3 CZ 20023092A3 CZ 20023092 A CZ20023092 A CZ 20023092A CZ 20023092 A CZ20023092 A CZ 20023092A CZ 20023092 A3 CZ20023092 A3 CZ 20023092A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- hydroxy
- prostaglandin
- pharmaceutical composition
- related compound
- Prior art date
Links
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 title claims abstract description 17
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 title claims description 13
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title claims description 10
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 title description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 107
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 20
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 68
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 57
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 41
- -1 isopropyl ester Chemical class 0.000 claims description 39
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 38
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 6
- TVHAZVBUYQMHBC-SNHXEXRGSA-N unoprostone Chemical compound CCCCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O TVHAZVBUYQMHBC-SNHXEXRGSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002026 docosanoids Chemical class 0.000 claims description 4
- DKYCMQSMHPIBBZ-VIZYZFHWSA-N propan-2-yl (z)-7-[(1r,2r,3r,5s)-3,5-dihydroxy-2-(3-oxo-5-phenylpentyl)cyclopentyl]hept-5-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CCC(=O)CCC1=CC=CC=C1 DKYCMQSMHPIBBZ-VIZYZFHWSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 2
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 abstract description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 9
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 abstract 1
- 229950008081 unoprostone isopropyl Drugs 0.000 description 28
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 24
- 210000000554 iris Anatomy 0.000 description 20
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- XXUPXHKCPIKWLR-JHUOEJJVSA-N isopropyl unoprostone Chemical group CCCCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(=O)OC(C)C XXUPXHKCPIKWLR-JHUOEJJVSA-N 0.000 description 17
- 108050008995 Prostaglandin F receptors Proteins 0.000 description 15
- 102000000471 Prostaglandin F receptors Human genes 0.000 description 15
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 description 15
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 9
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 102000015433 Prostaglandin Receptors Human genes 0.000 description 8
- 108010050183 Prostaglandin Receptors Proteins 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 6
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 6
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 6
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 6
- 102000003938 Thromboxane Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090000300 Thromboxane Receptors Proteins 0.000 description 5
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 5
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 5
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 5
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 229960004317 unoprostone Drugs 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- HNPFPERDNWXAGS-LZCJLJQNSA-N (e)-7-[3,5-dihydroxy-2-(3-hydroxy-5-phenylpentyl)cyclopentyl]hept-5-enoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCC(O)CCC1C(O)CC(O)C1C\C=C\CCCC(O)=O HNPFPERDNWXAGS-LZCJLJQNSA-N 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- 101150058615 Ptger1 gene Proteins 0.000 description 3
- 102100023038 WD and tetratricopeptide repeats protein 1 Human genes 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-AKLPVKDBSA-N carbane Chemical compound [15CH4] VNWKTOKETHGBQD-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 3
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- OFISZERSIOETNK-LYTHEMCMSA-N 15-ketolatanoprost (free acid) Chemical compound O[C@@H]1C[C@H](O)[C@H](C\C=C/CCCC(O)=O)[C@H]1CCC(=O)CCC1=CC=CC=C1 OFISZERSIOETNK-LYTHEMCMSA-N 0.000 description 2
- SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylpropoxy)propane Chemical compound CC(C)COCC(C)C SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101150053131 PTGER3 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100024447 Prostaglandin E2 receptor EP3 subtype Human genes 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- BGKHCLZFGPIKKU-UHFFFAOYSA-N (13E,15S)-15-hydroxy-9-oxo-prosta-10,13-dienoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C=CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O BGKHCLZFGPIKKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNKZBZPLRKCVLI-UHFFFAOYSA-N (2-methylpropan-2-yl)oxybenzene Chemical compound CC(C)(C)OC1=CC=CC=C1 PNKZBZPLRKCVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIDQIOZJEJFMOH-JKSUJKDBSA-N (3R,4S)-BW 245C Chemical compound C([C@@H](O)C1CCCCC1)CN1[C@@H](CCCCCCC(O)=O)C(=O)NC1=O ZIDQIOZJEJFMOH-JKSUJKDBSA-N 0.000 description 1
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 1
- FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N (z)-1-[(z)-octadec-9-enoxy]octadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- NKJOXAZJBOMXID-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Oxybisoctane Chemical compound CCCCCCCCOCCCCCCCC NKJOXAZJBOMXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUBSWBHFVCUPOF-UHFFFAOYSA-N 1-(1-cyclopropylethoxy)ethylcyclopropane Chemical compound C1CC1C(C)OC(C)C1CC1 PUBSWBHFVCUPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical class CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POEDHWVTLBLWDA-UHFFFAOYSA-N 1-butylindole-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2N(CCCC)C(=O)C(=O)C2=C1 POEDHWVTLBLWDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEBGMRXCXCOKTA-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-1-(1-methoxyethoxy)ethane Chemical compound COC(C)OC(C)OC DEBGMRXCXCOKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXPPDBVMSPAPCL-UHFFFAOYSA-N 1-prop-1-ynoxyprop-1-yne Chemical compound CC#COC#CC UXPPDBVMSPAPCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRHCBRXAHBBRKA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxypropan-2-yloxy)propan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)OC(C)(C)O PRHCBRXAHBBRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLNNBRYFKARCEV-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-hydroxyphenyl)methoxymethyl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1COCC1=CC=CC=C1O PLNNBRYFKARCEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- SAWMBRUFQYQNLJ-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-3-(3-ethyloctan-3-yloxy)octane Chemical compound CCCCCC(CC)(CC)OC(CC)(CC)CCCCC SAWMBRUFQYQNLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHWSCQCJAPLELI-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenoxy)-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1OC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 XHWSCQCJAPLELI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 101000692466 Bos taurus Prostaglandin F synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 241000252983 Caecum Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011040 Corneal pigmentation Diseases 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101001073427 Homo sapiens Prostaglandin E2 receptor EP1 subtype Proteins 0.000 description 1
- 101001117519 Homo sapiens Prostaglandin E2 receptor EP2 subtype Proteins 0.000 description 1
- 101000836978 Homo sapiens Sperm-associated antigen 11B Proteins 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- FPABVZYYTCHNMK-YNRDDPJXSA-N PGF2alpha isopropyl ester Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(=O)OC(C)C FPABVZYYTCHNMK-YNRDDPJXSA-N 0.000 description 1
- 108010088540 Prostaglandin E receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000008866 Prostaglandin E receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091006335 Prostaglandin I receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940118169 Prostaglandin receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100298543 Sus scrofa PRNP gene Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUXMPZUVBXHUII-UHFFFAOYSA-N [1,1-bis(hydroxymethylamino)ethylamino]methanol Chemical class OCNC(C)(NCO)NCO QUXMPZUVBXHUII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVQATPQSBYNMGE-UHFFFAOYSA-N [benzhydryloxy(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PVQATPQSBYNMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N [diphenyl(trityloxy)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000030 antiglaucoma agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229950008654 butaprost Drugs 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004240 ciliary body Anatomy 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004656 dimethylamines Chemical class 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonimidic acid Chemical compound CCS(N)(=O)=O ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- CQYBANOHCYKAEE-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethyne Chemical compound C#COC#C CQYBANOHCYKAEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000003269 fluorescent indicator Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- WWSWYXNVCBLWNZ-QIZQQNKQSA-N fluprostenol Chemical compound C([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)C[C@H]1O)C\C=C/CCCC(O)=O)OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WWSWYXNVCBLWNZ-QIZQQNKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009951 fluprostenol Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000670 ligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- DZNKOAWEHDKBEP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[6-[bis(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]-5-[2-[2-[bis(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]-5-methylphenoxy]ethoxy]-1-benzofuran-2-yl]-1,3-oxazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)CN(CC(=O)OC)C1=CC=C(C)C=C1OCCOC(C(=C1)N(CC(=O)OC)CC(=O)OC)=CC2=C1OC(C=1OC(=CN=1)C(=O)OC)=C2 DZNKOAWEHDKBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRISENIKJUKIHD-LHQZMKCDSA-N methyl 7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(e,4r)-4-hydroxy-4-(1-propylcyclobutyl)but-1-enyl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCC1([C@H](O)C\C=C\[C@@H]2[C@H](C(=O)C[C@H]2O)CCCCCCC(=O)OC)CCC1 XRISENIKJUKIHD-LHQZMKCDSA-N 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- AIAKLPAJNLBVEA-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-benzamidophenoxy)phenyl]benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 AIAKLPAJNLBVEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 229940125702 ophthalmic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940069265 ophthalmic ointment Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000485 pigmenting effect Effects 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002522 prostaglandin receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005495 pyridazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- UQZVCDCIMBLVNR-TWYODKAFSA-N sulprostone Chemical compound O[C@@H]1CC(=O)[C@H](C\C=C/CCCC(=O)NS(=O)(=O)C)[C@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC=C1 UQZVCDCIMBLVNR-TWYODKAFSA-N 0.000 description 1
- 229960003400 sulprostone Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N trimethylxanthine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/558—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes
- A61K31/5585—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes having five-membered rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. prostacyclin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředku pro dlouhodobou léčbu a profylaktické ošetření nitroočního tlaku u lidských pacientů. Dále se vynález týká použití specifických sloučenin pro přípravu uvedeného farmaceutického prostředku. Zejména se vynález týká prostředku pro dlouhodobé ošetření hypertenze nebo glaukomu očí lidských pacientů, aniž by docházelo k pigmentaci nebo k relativně nízké pigmentaci duhovky při periodické topické oční aplikaci sloučeniny příbuzné s prostaglandinem.
Dosavadní stav techniky
Prostaglandiny (dále uváděné jako PG) jsou členy skupiny organických karboxylových kyselin, které jsou obsaženy v tkáních nebo orgánech lidí a většiny dalších živočichů a vykazují široké spektrum fyziologických účinků. PG nacházené v přírodě (primární PG) mají obecně kostru prostanové kyseliny, jak ukazuje vzorec A:
oc řetězec (A) ω řetězec
Na druhé straně některé syntetické analogy primárních PG mají modifikovaný skelet. Primární PG jsou klasifikovány jako PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI a PGJ podle struktury pětičlenné kruhové části a dále jsou klasifikovány do následujících tří typů podle čísla umístění nenasycené vazby v uhlíkovém řetězci:
Index 1:13,14-nenasyceno-15-OH
Index 2: 5,6- a 13,14-dvojně nenasyceno-15-OH
Index 3: 5,6- a 13,14- a 17,18-trojnásobně nenasyceno-15-OH • ·
Dále jsou PG klasifikovány podle konfigurace hydroxylové skupiny v poloze 9 na a typ (hydroxylová skupina je v konfiguraci a) a β typ (hydroxylová skupina je v konfiguraci β).
Navíc, některé 15-keto (to znamená mající oxoskupinu v poloze 15 na místě hydroxylové skupiny) prostaglandiny a 13,14-dihydro-15-keto-prostaglandiny jsou známé jako látky přirozeně produkované enzymatickými reakcemi během in vivo metabolismu primárních PG. 15-keto PG byly popsány například v EP-A-0281239, EP-A-0281480, EP-A-0289349, EP-A-0453127 a EP-A-0690049. Tyto citované reference jsou zde uváděny jako odkaz.
V současné době je v USA komerčně dostupný pro použití jako topické oční hypotenzní činidlo a jako činidlo proti glaukomu Latanoprost. Chemicky je Latanoprost 13,14-dihydro-17-fenyl-18,19,20-trinor PGF2a izopropylester. Jeden z vedlejších účinků Latanoprostu spočívá v hnědé pigmentaci duhovky, ke které dochází u okolo 10 % nebo více lidských pacientů léčených na zvýšený nitrooční tlak při ošetřování po dobu okolo tří nebo více měsíců. Latanoprost vykazuje podstatnou specifickou vazbu pro receptor FP. Selen a kol. uvádějí, že PGF2a-IE, PGE2-IE a latanoprost indukují zvýšenou duhovkovou pigmentaci u opic druhu cynomolgus (Survey of Ophthalmology, 41, dodatek 2, S125-S128 (1997)). („IE“ znamená izopropylester).
Unoprostonový izopropylový oční roztok (Recula®), který je dostupný mimo Evropu a USA pro topickou aplikaci při léčbě oční hypertenze a glaukomu. Unoproston izopropyl je docosanoid, jmenovitě 13,14-dihydro-15-keto-20-ethyl PGF2w izopropylester. Podle nejlepších znalostí vynálezce, Rescula® nebyl používán bílou rasou při léčbě oční hypertenze nebo glaukomu jeho periodickou topickou aplikací do očí alespoň jednou denně po dobu alespoň šesti měsíců, více než jeden rok, před podáním této přihlášky. Byly publikovány předběžné výsledky, pokud se týká žádné duhovkové pigmentace při dlouhodobém podávání Unoproston izopropylu. Resucla® vykazuje podstatnou nepřítomnost stimulační aktivity pro receptor FP.
15-keto-latanoprost (13,14-dihydro-15-keto-17-fenyl-18,19,20-trinor PGF2ot izopropylester) je slibným kandidátem pro použití jako topické hypotenzní léčivo. Krátkodobé studie jeho použití jsou uvedeny v US patentu č. 5 321 128.
• ·
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje prostředek pro dlouhodobou léčbu a profylaktické ošetření oční hypertenze a glaukomu u lidských pacientů, který je určen pro periodické podávání a který obsahuje jako aktivní složku sloučeninu příbuznou s prostaglandinem.
Předkládaný vynález také poskytuje použití sloučeniny příbuzné s prostaglandinem pro přípravu farmaceutického prostředku vhodného pro dlouhodobou léčbu nebo profylaktické ošetření oční hypertenze a glaukomu u lidských pacientů periodickým topickým podáním do očí.
Podle předkládaného vynálezu termín „sloučenina příbuzná s prostaglandinem“ (dále uváděná jako „sloučenina příbuzná PG“) zahrnuje jakékoliv deriváty nebo analogy (včetně substituovaných derivátů) sloučeniny, mající základní strukturu prostanové kyseliny bez ohledu na konfiguraci pětičlenného kruhu, počet dvojných vazeb v a nebo ω řetězci, přítomnost nebo nepřítomnost hydroxy a oxoskupin. nebo dalších substituentů nebo dalších modifikací.
Názvosloví sloučenin příbuzných PG užívané v tomto dokumentu je založené na systému číslování skeletu prostanové kyseliny představované shora uvedeným vzorcem A.
Vzorec A ukazuje základní kostru s 20 atomy uhlíku, ale sloučeniny příbuzné PG podle předkládaného vynálezu nejsou omezeny na sloučeniny obsahující 20 atomů uhlíku v kostře. Ve vzorci A, číslování uhlíkových atomů, které vytvářejí základní kostru PG sloučenin začíná karboxylovou kyselinou (označenou číslem 1) a uhlíkové atomy v a řetězci jsou číslovány od 2 do 7 směrem k pětičlennému kruhu, uhlíkové atomy v kruhu mají čísla 8 až 12 a uhlíkové atomy v ω řetězci mají čísla 13 až 20. Když se počet atomů uhlíku v α-řetězci sníží, čísla se zruší v pořadí vycházeje od polohy 2; a když se počet atomů uhlíku v α-řetězci zvýší, sloučeniny se pojmenují
jako substituované sloučeniny, mající příslušné substituenty v poloze 2 místo karboxylové skupina (C-1). Podobně, pokud se sníží počet atomů uhlíku v ω řetězci, čísla se zruší v pořadí vycházeje z polohy 20; a když se počet atomů uhlíku v ω-řetězci zvýší, uhlíkové atomy v poloze za číslem 20 jsou pojmenovány jako substituenty. Pokud není uvedeno jinak, je stereochemie sloučenin stejná jako u shora uvedeného vzorce A.
Obecně, každý z výrazů PGD, PGE a PGF představuje PG sloučeniny, mající hydroxylové skupiny v polohách 9 a/nebo 11, ale v předkládaném popise tyto výrazy také zahrnují ty sloučeniny příbuzné s prostaglandinem, které mají jiné substituenty než hydroxylovou skupinu v poloze 9 a/nebo 11. Takové sloučeniny jsou uváděny jako 9-dehydroxy-9-substituované PG sloučeniny nebo 11-dehydroxy-11-substituované PG sloučeniny. PG sloučenina, mající vodík místo hydroxyskupiny se jednoduše nazývá 9- nebo 11-dehydroxysloučenina.
Jak je uvedeno shora, názvosloví sloučenin příbuzných PG je založeno na kostře prostanové kyseliny. Avšak v případě, že sloučenina má částečně podobnou stavbu jako prostaglandin, může se používat označení „PG“. Tedy PG sloučenina, jejíž α-řetězec je rozšířen o dva atomy uhlíku; tj. ta, která má 9 atomů uhlíku v a-řetězci se označuje jako 2-dekarboxy-2-(2-karboxyethyl)-PG sloučenina. Podobně, PG sloučenina mající 11 atomů uhlíku v α-řetězci se označuje jako 2-dekarboxy-2-(4-karboxyethyl)-PG sloučenina a PG sloučenina, která má 10 atomů uhlíku v ω řetězci se označuje jako 20-ethyl-PG sloučenina. Tyto sloučeniny mohou být však také pojmenovány podle názvosloví IUPAC.
Sloučeniny příbuzné PG používané v předkládaném vynálezu mohou zahrnovat jakékoli PG deriváty nebo analogy. Například PGi sloučeninu mající dvojnou vazbu v poloze 13-14 a hydroxyskupinu v poloze 15 a PG2 sloučeninu, která má další dvojnou vazbu v poloze 5-6 a PG3 sloučeninu, která má další dvojnou vazbu v poloze 17-18, 15-keto-PG sloučeninu, která má oxoskupinu v místě hydroxylové skupiny na 15 poloze, 15-dehydroxy-PG sloučeninu, která má atom vodíku místo hydroxylové skupiny v poloze 15 nebo odpovídající 13,14-dihydro-PG sloučeniny, kde v každém typu sloučeniny je v poloze 13,14 jednoduchá vazba místo dvojné vazby nebo odpovídající 13,14-didehydro-PG sloučeniny, v každém typu sloučeniny je v poloze 13,14 místo dvojné vazby trojná vazba. Navíc příklady substituovaných sloučenin a derivátů zahrnují sloučeninu, u které je koncová skupina v karboxylové • 9 ·
skupině v a řetězci výše uvedené sloučeniny ester, ether, amid, farmaceuticky přijatelná sůl, sloučeninu, kde počet uhlíkových atomů v α-řetězci nebo ω řetězci je zvýšen nebo snížen, sloučeninu, která má vedlejší řetězec (například 1 až 3 atomy uhlíku) na a- nebo ω-řetězcích, sloučeninu, mající substituenty, jako je hydroxy, halogen, nižší alkyl, hydoxy(nižší)alkyl a oxo nebo dvojnou vazbu na 5-členném kruhu, sloučeninu, která má substituenty, jako halogen, oxo, aryl a heterocyklickou skupinu na α-řetězci, sloučeninu, mající substituenty, jako je halogen, oxo, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkanoyloxy, cyklo(nižší)alkyl, cyklo(nižší)alkyloxy, aryl, aryloxy, heterocyklická skupina a heterocyklická skupina s oxoskupinou na ©-řetězci a sloučeninu, mající substituent, jako je nižší alkoxy, nižší alkanoyloxy, cyklo(nižší)alkyl, cyklo(nižší)alkyloxy, aryl, aryloxy, heterocyklická skupina a heterocyklická skupina s oxoskupinou na terminálu ©-řetězce, který je kratší, stejný nebo delší než u normální prostanové kyseliny.
Ve výhodném provedení lidští pacienti jsou bílé rasy.
Ve výhodném provedení se periodické podávání provádí alespoň jednou denně po dobu alespoň 6 měsíců.
V dalším výhodném provedení podle vynálezu je sloučenina, která se podává docosanoid.
Ještě ve výhodném provedení podle vynálezu je sloučenina která se podává Unoproston izopropyl.
Ještě v dalším výhodném provedení podle vynálezu je sloučenina, která se podává 15-keto-latanoprost.
V dalším výhodném provedení podle vynálezu sloučenina která se podává je 15-keto-17-fenyl-18,19,20-trinor-PGF2a N-ethylamid nebo 13,14-dihydro-15-keto-17-fenyl-18,19,20-trinor PGF2« N-ethylamid.
Podrobný popis vynálezu
Vynález se týká prostředků k dlouhodobé léčbě a ošetření nitroočního tlaku a glaukomu u lidských pacientů. Latanoprost, 13,14-dihydro-17-fenyl-18,19,20-trinor PGF2« isopropylester, který se používá při takové léčbě ale způsobuje hnědou pigmentaci duhovky u značného množství pacientů bílé rasy (10 % nebo více). Jelikož se má za to, že nelze v současné době předvídat s relativní jistotou u kterých • · • · · · · pacientů bude docházet k pigmentaci duhovky, toto je závažný vedlejší účinek ve světě, který je citlivý na barvy, zejména u žen. K pigmentaci duhovky obvykle dochází po třech nebo více měsících kontinuální léčby, tj. při denním periodickém podávání. Má se za to, že pigmentace duhovky je způsobena vysokou specifickou vazebnou afinitou latanoprostu k receptoru FP nebo EP prostaglandinu. (Journal of Japan Glaucoma Society, 5, 136 (1995)).
Nyní bylo zjištěno, že sloučenina příbuzná s prostaglandinem podle předkládaného vynálezu, která podstatně nestimuluje receptor FP prostaglandinu nebo vykazuje specifickou afinitu k FP na úrovni 1/10 ve srovnání s latanoprostonem a je jinak použitelná jako topicky podávaná látka pro snížení očního tlaku, může být bezpečně podávaná lidem během dlouhodobé časové periody, aniž by způsobovala tmavé zbarvení duhovky. Některé z těchto sloučenin jsou ty sloučeniny, ve kterých je atom uhlíku 15 substituován oxoskupinou (15-ketosloučeniny) nebo ty ve kterých je atom uhlíku 15 substituován hydroxyskupinou a omega řetězec za atomem uhlíku 15 obsahuje přímý řetězec s alespoň 6 atomy uhlíku nebo přímý řetězec s alespoň 3 atomy uhlíku s kruhem v koncové části omega řetězce. Jak bylo uvedeno shora, sloučeniny podle vynálezu mohou být bezpečně podávány pro snížení očního tlaku u lidských pacientů během dlouhodobé časové periody, aniž by došlo k hnědé pigmentaci nalezené u Latanoprostu.
Sloučeniny příbuzné s prostaglandinem podle předkládaného vynálezu a následujícího obecného vzorce I jsou jedním z výhodného provedení.
L A (|)
N-~-W2
B—c—Ra H kde Wi, W2 a W3 jsou atomy uhlíku nebo kyslíku,
L, M a N jsou atom vodíku, hydroxy, atom halogenu, nižší alkyl, nižší aikoxy, hydroxy(nižší) alkyl nebo oxo, kde alespoň jedno z L a M je jiná skupina než vodík a pětičlenný kruh může obsahovat alespoň jednu dvojnou vazbu;
A je -CH2OH, -COCH2OH, -COOH nebo jejich funkční derivát;
B je jednoduchá vazba, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -CH2-CH2-CH2-, • · · · · ·
-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -OC-CH2- nebo -CH2-OC-;
Ri je nasycený nebo nenasycený dvojmocný nižší nebo střední alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný halogenem, alkylovou skupinou, hydroxy, oxo, arylem nebo heterocykl i ckou skupinou; a
Ra je nasycený nebo nenasycený nižší nebo střední alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný halogenem, oxo, hydroxy, nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou, nižší alkanoyloxyskupinou, cyklo(nižším)alkylem, cyklo(nižším)alkyloxylem, arylem, aryloxyskupinou, heterocykl i ckou skupinou nebo heterocyklicko-oxyskupinou; cyklo(nižším)alkylem; cyklo(nižší)alkyloxyskupinou; arylem, aryloxyskupinou; heterocyklickou skupinou; heterocyklicko-oxyskupinou.
Skupina zejména výhodných sloučenin mezi shora popsanými sloučeninami je představována obecným vzorcem II:
kde L, M, Ri, A a B mají stejný význam jak je uvedeno shora.
X1 a X2 jsou vodík, nižší alkyl nebo halogen;
R2je jednoduchá vazba nebo nižší alkylen; a R3je nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, cyklo(nižší) alkyl, cyklo(nižší)alkyloxyskupina, aryl, aryloxyskupina, heterocyklická skupina nebo heterocyklicko-oxyskupina.
Další výhodné provedení předkládaného vynálezu spočívá ve sloučeninách příbuzných s prostaglandinem podle vynález a obecného vzorce III:
L ^R3-A N_W2 \ v\
M (lil)
B-O—Ra'
II
Z * · kde Wi, W2 a W3 jsou atomy uhlíku nebo kyslíku,
L, M a N jsou atom vodíku, hydroxy, atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy(nižší) alkyl nebo oxo, kde alespoň jedno z L a M je jiná skupina než vodík a pětičlenný kruh může obsahovat alespoň jednu dvojnou vazbu;
A je -CH2OH, -COCH2OH, -COOH nebo jejich funkční derivát;
B je jednoduchá vazba, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C^C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH- -C=C-CH2- nebo -CH2-C==C-;
R1 je nasycený nebo nenasycený dvojmocný nižší nebo střední alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný halogenem, alkylovou skupinou, hydroxy, oxo, arylem nebo heterocyklickou skupinou;
Z je
kde R4 a R5 jsou současně atom vodíku, hydroxy, atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkoxy nebo hydroxy(nižší)alkyl, kde R4 a R5 nejsou současně hydroxy, nižší alkoxy a/nebo hydroxy(nižší)alkyl; a
Ra' je nasycený nebo nenasycený C5-C10 alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nesubstituovaný neboje substituovaný halogenem, oxoskupinou, hydroxyskupinou, nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou, nižší alkanoyloxyskupinou, cyklo(nižším)alkylem, cyklo(nižším)alkyloxylem, arylem, aryloxyskupinou, heterocyklickou skupinou nebo heterocyklicko-oxyskupinou.
Sloučeniny používané podle předkládaného vynálezu mohou být typu prostaglandinů A, B, C, D, E, F nebo J a zahrnují subtypy 1, 2 a 3, všechny jsou popsány v US patentu č. 5 001 153, uváděný zde jako odkaz. Sloučeniny použitelné v předkládaném vynálezu jsou popsány v US patentu 5 001 153 a v US patentu 5 312 128, včetně jejich oftalmických preparátů.
Ve výše uvedeném vzorci termín „nenasycený“ v definici pro Ri, Ra a Ra' znamená, že obsahuje nejméně jednu nebo více dvojných vazeb a/nebo trojných vazeb, které jsou izolovaně, odděleně nebo sériově přítomné mezi uhlíkovými atomy a/nebo vedlejším řetězci. Podle obvyklé nomenklatury nenasycená vazba mezi dvěma vedlejšími pozicemi je označena nižším číslem z těchto dvou pozic a • · ft • ft » · » · • · · nenasycená vazba mezi dvěma distálními pozicemi je reprezentována označením obou těchto pozic.
Termín „nižší nebo střední alifatický uhlovodík“ znamená uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, mající 1 až 14 atomů uhlíku, kde vedlejší řetězec má výhodně 1 až 3 atomy uhlíku. Výhodně má Ri 1 až 10, výhodněji 1 až 8 atomů uhlíku a Ra má 1 až 10, výhodněji 1 až 8 atomů uhlíku.
Termín „atom halogenu“ nebo „halogen“ zahrnuje fluor, chlor, brom nebo jod. Zejména je výhodný atom fluoru.
Termín „nižší“ znamená v předkládaném popise skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, pokud není uvedeno jinak.
Termín „nižší alkyl“ znamená nasycenou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, například methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, terc-butyl, pentyl a hexyl.
Termín „nižší alkoxy“ nebo „nižší alkoxyskupina“ znamená skupinu nižší alky I-Ο-, kde nižší alkyl má význam uvedený shora.
Termín hydroxy(nižší)alkyl znamená alkyl, jak je popsáno shora, který je substituován nejméně 1 hydroxylovou skupinou, například hydroxymethyl, 1-hydroxymethyl, 2-hydroxymethyl a 1-methyl-1-hydroxyethyl.
Termín „nižší alkanoyloxy“ nebo „nižší alkanoyloxyskupina“ znamená skupinu představovanou obecným vzorcem RCO-O-, kde RCO- je acylová skupina, tvořená oxidací nižší alkylové skupiny, jak je definována shora, jako je acetyl.
Termín „cyklo(nižší)alkyl“ znamená cyklickou skupinu, vytvořenou cyklizací nižší alkylové skupiny, jak je definována shora, ale obsahuje tři nebo více atomů uhlíku a zahrnuje například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Termín „cyklo(nižší) alkyloxy“ nebo cyklo(nižší)alkyloxyskupina“ znamená skupinu cyklo(nižší)alkyI-Ο-, kde cyklo(nižší)alkyl má význam definovaný shora.
Termín „aryl“ zahrnuje nesubstituované nebo substituované aromatické uhlovodíkové kruhy (výhodně monocyklické skupiny), například fenyl, naftyl, toiyl a xylyl. Příklady substituentů jsou atom halogenu, nižší alkoxy a halogen(nižší)alkyl, kde atom halogenu a nižší alkyl jsou definovány shora.
Termín „aryloxy“ zahrnuje skupinu představovanou vzorcem ArO-, kde Ar je aryl definovaný shora.
Termín „heterocyklická skupina“ zahrnuje mono- až tricyklickou, výhodně monocyklickou heterocyklickou skupinu, která má 5 až 14, výhodně 5 až 10 členů
| • 9« | 99 | 9 9 | ||
| 9 9 9 • ··· · 9 9 999 99 | 999 | 9 9 9 | 9 9 9 9 9 9 | 9 · 9 9 9 9 9999 |
v kruhu, které mají substituovaný atom uhlíku a 1 až 4, výhodně 1 až 3 nebo 1 nebo 2 typy heteroatomů, vybrané atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síra. Příklady heterocyklických skupin zahrnují furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, izoxazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, furazanyl, pyranyl, pyridyl, pyridazyl, pyrimidyl, pyrazyl, 2-pyrrolinyl, pyrrolidinyl, 2-imidazolinyl, imidazolidinyl, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, piperidino, piperazinyl, morfolino, indolyl, benzothienyl, chinolyl, izochinolyl, puryl, chinazolinyl, karbazolyl, akridinyl, fenantridinyl, benzimidazolyl, benzimidazolonyl, benzothiazolyl, fenothiazyl. Příklady substituentů v tomto případě zahrnují halogen a halogenem substituovanou nižší alkylovou skupinu, kde atom halogenu a nižší alkylová skupina jsou popsány shora.
Termín „heterocyklicko-oxy skupina“ značí skupinu představovanou vzorcem HcO-, kde Hoje hetreocyklická skupina, jak je definována shora.
Termín „funkční derivát“ skupiny A zahrnuje soli (výhodně farmaceuticky přijatelné soli), ethery, estery a amidy.
Vhodné „farmaceuticky přijatelné soli“ zahrnují obvyklé netoxické soli, například sůl s anorganickou bází, jako je sůl alkalického kovu (například sodná sůl a draselná sůl), sůl s kovem alkalických zemin (jako je vápenatá sůl nebo hořečnatá sůl) a amonnou sůl; nebo sůl s organickou bází, jako je například aminová sůl (jako methylaminová sůl, dimethylaminová sůl, cyklohexylaminová sůl, benzylaminová sůl, piperidinová sůl, ethylendiaminová sůl, ethanolaminová sůl, diethanolaminová sůl, triethanolaminová sůl, tris(hydroxymethylamino)ethanová sůl, monomethylmonoethanolaminová sůl, prokainová sůl a kofeinová sůl) a bázická sůl aminokyseliny (jako je argininová sůl a lysinová sůl), tetralkylamoniová sůl a podobně. Tyto soli se mohou připravit obvyklými způsoby , například z odpovídající kyseliny a báze nebo výměnou solí.
Příklady etherů zahrnují alkylethery, například nižší alkyl ethery, jako methylether, ethylether, propylether, izopropylether, butylether, izobutylether, terc-butylether, pentylether a 1-cyklopropylethylether; a střední nebo vyšší alkylethery, jako oktylether, diethylhexylether, laurylether a cetylether; nenasycené ethery, jako je oleylether a linolenylether; nižší alkenylethery, jako je vinylether, allyether; nižší alkynylethery, jako je ethynylether a propynylether; hydroxy(nižší)alkylethery, jako je hydroxyethylether a hydroxyizopropylether; nižší alkoxy(nižší)alkylethery, jako methoxymethylether a 1 -merthoxyethylether; případně substituované arylethery, jako
444 444 je fenylether, terc-butylfenylether, salicylether, 3,4-di-methoxyfenylether a benzamidofenylether; a aryl(nižší)alkylethery, jako benzylether, tritylether a benzhydrylether.
Příklady esterů zahrnují alifatické estery, například nižší alkylestery, například nižší alkyl estery, jako methylester, ethylester, propylester, izopropylester, butylester, izobutylester, terc-butylester, pentylestera 1 -cyklopropylethylester; nižší alkenylestery, jako je vinylester a allyester; nižší alkynylestery, jako je ethynylester a propynylester; hydroxy(nižší)alkylestery, jako je hydroxyethylester; nižší alkoxy(nižší)alkylestery, jako methoxymethylester a 1 -methoxyethylester; a případně substituované arylestery, jako je například fenylester, terc-butylfenylester, salicylester, 3,4-di-methoxyfenylester a benzamidofenylester; a aryl(nižší)alkylestery, jako benzylester, tritylester a benzhydrylester.
Amidy ve významu A znamenají skupinu představovanou obecným vzorcem -CONRR, kde každé z R' a R je atom vodíku nižší alkyl, aryl, alkyl- nebo arylsulfonyl, nižší alkenyl a nižší alkynyl a zahrnují například nižší alkylamidy, jako je methylamid, ethylamid, dimethylamid a diethylamid; arylamidy, jako je anilid a toluidid; a alkyl- nebo arylsulfonylamidy, jako methylsulfonylamid, ethylsulfonylamid a tolylsulfonylamid.
Výhodné příklady L a M zahrnují hydroxyskupinu a oxoskupinu, zejména M a L jsou hydroxyskupina, čímž vznikne 5-členná cyklická struktura, tak zvaného typu PGF.
Výhodná skupina A je -COOH, -CH2OH nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, ester, ether nebo amid.
Výhodné příklady X1 a X2 jsou ty, kde nejméně jeden z nich je halogen, výhodněji jsou oba halogeny, zejména fluor, který poskytuje strukturu tak zvaného 16,16-difluorového typu.
Výhodně je skupina R1 nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený dvojmocný, nižší až střední alifatický uhlovodíkový zbytek. Výhodně může mít 1 až 10 atomů uhlíku, výhodněji 2 až 8 atomů uhlíku.
Příklad R1 zahrnují například následující skupiny:
-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-, • ·· · · v* «· • · · · ·· ·· · · · • · * « * · · · • · * · · · · · · · · • · » · · · · ··· *· ··· «·» ·· ····
-ch2-c=c-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch=ch-ch2-ch2-,
-ch2-c=c-ch2-ch2-c h2-c h2-c h2-c h2-c h2-c h2-,
-ch2-ch=ch-ch2-ch2-ch2-,
-ch2-ch2ch2-ch2-ch=ch-ch2-c^c-ch2-ch2-ch2-,
-ch2-ch2-ch2-ch2-ch(ch3)-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-,
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch=ch-,
-c h2-oc-c h2-c h2-c h2-c h2-c h2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-.
Výhodně je R2 jednoduchá vazba nebo nasycený nebo nenasycený dvojmocný nižší až střední alifatický zbytek, který může výhodně obsahovat 1 až 10 atomů uhlíku, výhodněji 1 až 8 atomů uhlíku, zejména 1 až 6 alkylen.
Výhodně R3 je atom vodíku, aryl nebo aryloxyskupina.
Výhodně je Ra uhlovodík, obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, výhodněji 1 až 8 atomů uhlíku, zejména 7 atomů uhlíku za atomem uhlíku číslo 15.
Výhodně Ra' je přímý řetězec za atomem uhlíku číslo 15 obsahující nejméně 6 atomů uhlíku nebo nejméně 3 atomy v kruhu, výhodně je fenylový kruh v zakončení řetězce omega.
Výhodně jsou skupiny R' a R atom vodíku nebo C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl a C3-6 alkynyl.
Konfigurace kruhu a a- a/nebo ω řetězce podle vynálezu může být stejná nebo jiná než jaký má primární PG. Avšak předkládaný vynález také zahrnuje směs sloučeniny mající primární typ konfigurace a sloučeninu mající neprimární typ konfigurace.
Když 15-keto-PG sloučenina podle vynálezu má například jednoduchou vazbu mezi atomem uhlíku č. 13 a 14, sloučenina může být v keto-hemiacetalové rovnováze, tvořením hemiacetalu mezi hydroxyskupinou v poloze 11 a oxoskupinou v poloze 15.
• · ··· ·· ·· « · • » • ·
Pokud jsou takové tautomerní skupiny přítomné, podíl obou tautomerních forem kolísá podle strukturu zbytku molekuly nebo druhu přítomného substituentu. Někdy může být přítomen převážně jeden izomer ve srovnání s jiným. Avšak je třeba vzít v úvahu, že sloučeniny používané v tomto vynálezu zahrnují oba izomery. Dále, vzhledem k tomu, že sloučeniny používané podle vynálezu mohou být představovány strukturními vzorci nebo názvy založenými na keto-typu bez ohledu na přítomnost nebo nepřítomnost izoforem, uvádí se že takovéto struktury nebo názvy nejsou zamýšleny k vyloučení sloučenin hemiacetalového typu.
Předkládaný vynález zahrnuje jakékoli izomery jako jednotlivé tautomerní izomery, jejich směsi nebo optické izomery, jejich směs, racemickou směs a ostatní stérické izomery, které jsou užitečné pro stejné účely.
Ve způsobu podle vynálezu se shora uvedené sloučeniny podávají topicky, aby působily v oku jednou nebo dvakrát denně, po dobu alespoň 6 měsíců, až do časové periody, která vyžaduje úplnou léčbu zvýšeného očního tlaku nebo glaukomu nebo k udržení profylaktické úrovně po dobu 6 měsíců nebo déle, aniž by došlo k pigmentaci duhovky, zejména k hnědé pigmentaci, ke které dochází během dlouhodobého používání Latanoprostu.
Farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu zahrnuje oftalmický roztok a mast. Oftalmický roztok se může připravit rozpuštěním aktivní složky do sterilizovaného vodného roztoku, jako je fyziologický roztok nebo pufr. Může se také použít práškový prostředek, který se rozpustí před použitím. Oftalmická mast se připraví smísením aktivní složky s bází pro mast.
Farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu se obvykle používá v koncentraci méně než přibližně 0,20 % (hmotnost/objem) aktivní sloučeniny. Výhodné koncentrace jsou obvykle v rozsahu koncentrace 0,00005 až 0,18 % (hmotnost/objem).
Prostředek podle předkládaného vynálezu se může dále smísit s kterýmkoli farmaceutickým činidlem, pokud je takové činidlo kompatibilní s účelem předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 • * 4 « • · * 4 4 4 • » 4 · • 444 4 » • · ·
444 44 4β· «« · 4 • 4 4
4 4 4 * 4 4 » 44 »444
Do studie bylo zařazeno 813 lidských subjektů zejména bílé rasy, přičemž studie trvala jeden rok. Do každého ošetřovaného oka byla nakapána dvakrát denně jedna kapka 0,15% roztoku Rescula®. Po zhruba prvních 6 měsících zkoušky nebyla zaznamenána žádná hnědá pigmentace duhovky.
Příklad 2
In vitro studie na funkci receptoru
Aktivita na receptor FP
Studie na funkci receptoru FP se provedla za použití svalů svěrače duhovky z očí kočky. Oči byly použity buď přímo po vyloupnutí nebo byly uchovány v chladném fyziologickém roztoku přes noc. Svaly svěrače duhovky byly preparovány, nařezány na poloviny a umístěny do termostatovaných (37 °C) tkáňových lázní s okysličeným modifikovaným Krebsovým roztokem obsahujícím indometacin (2,8 x 10'6M), atropin (107 M a propranolol (107M). Použilo se klidové napětí 150 mg a kontraktilní síla se měřila izometricky po kumulativním dávkování testované sloučeniny. Při pokusu byl použit manuální nebo automatizovaný systém tkáňové lázně (Buxco, STC 400). Pro každý vzorek tkáně byla maximální odezva normalizována na 100 %. Hodnotila se střední odezva dvou až čtyř různých preparátů.
Aktivita na receptor EPi
Pro studii odezvy na receptor EPi byly použity svaly svěrače duhovky z hovězích očí. Čerstvě vyloupnuté oči z hovězího dobytka byly transportovány na ledě z jatek. Pokusy se provedly v podstatě stejným způsobem jako v případě svěračů kočičí duhovky, ale vzhledem k tomu že svěrač duhovky hovězího dobytka exprimuje jak receptory EPj tak receptory TP, použil se v tkáňových lázních agonist receptoru TP (GR32 191B) v koncentraci 0,1 μΜ.
Aktivita na receptor EP2 * ·* ·· · * • · 4 • ··· · • · »·« ·« ·» ·4 • · · β * * • « · • · 4 ·· Wlfc·
Ve studii účinku na EP2 receptory se použily segmenty kyčelníku morčat. Morčata byla usmrcena úderem do hlavy a nechala se vykrvácet z karotické artérie. Z kyčelníku byly odebrány kroužky (2 až 3 mm) ve vzdálenosti 10 cm od slepého střeva. Použilo se klidové napětí 1 g a preparát se stimuloval za použití stimulátoru Gras S88 dodávajícím řady čtvercových pulsů (frekvence 7,5 Hz, doba trvání pulsu 0,1 sec., trvání řady 4 sec.) do dvou paralelních platinových elektrod v lázni. Napětí mezi elektrodami bylo přibližně 20 V a interval mezi dodáváním pulsů byl 100 sec. Měřil se vrchol kontraktilní síly v každé stimulační řadě. Testované sloučeniny byly dodávány kumulativně a měřil se inhibiční účinek na škubání svalu. Za odezvu se považovalo, pokud tři následné píky měly podobnou výšku.
Aktivita na receptor EP3
Ke stanovení účinku na receptory EP3 se použily chámovody morčat. Tkáňové segmenty okolo 10 mm se upevnily v tkáňových lázních a pokusy byly provedeny v podstatě stejným způsobem jak je popsáno pro kroužky kyčelníku morčat.
Studie aktivity receptoru TP a IP/DP na destičky
Aktivita testovaných sloučenin na agregaci destiček se provedla za použití vzorků krve morčat. Krev byla sebrána ve Venojectových zkumavkách obsahujících citrát sodný (k získání koncentrace 10 mM) a byla odstřeďována při 200 G po dobu 10 minut k získání plasmy bohaté na destičky (PRP). PRP se odstranila a zbytek se dále odstřeďoval při 2000 G po dobu 15 minut a supernatant se použil jako plasma s malým obsahem destiček. Agregace destiček se měřila v agregometru Chrono-Log za použití PPP jako slepý pokus. Potom se inkubovalo 500 μί PRP po dobu 2 minut při teplotě 37 °C a přidalo se 5 μί testovaného roztoku. Zaznamenala se maximální změna v transmisi světla.
K měření účinku na receptory TP se použila agregace trombocytů morčat. Vypočítala se maximální změna v transmisi světla pro každý testovaný roztok v procentech maximální agregace získané se stabilním TxA2 analogonem U46619 (3 μΜ) ve stejném vzorku PRP.
Aktivita IP a DP receptorů byla stanovena na základě schopnosti těchto sloučenin inhibovat agregaci indukovanou ADP u PRP morčete. Testovaná látka (5 μΙ) se přidala do 500 μΙ PRP a inkubovala se při 37 °C po dobu dvou minut. Poté se přidala ADP (finální koncentrace 10 μΜ) a měřila se maximální změna v transmisi světla indukovaná ADP v nepřítomnosti a přítomnosti testovaného léčiva ve stejné dávce PRP a vyjádřila se v procentech.
K získaným datům se sestrojily se křivky koncentrace-účinek za použití logistické sigmoidní (esovité) funkce.
Tabulka 1: Profil prostaglandinového receptorů latanoprostové kyseliny a 15-ketolatanoprostové kyseliny založený na hodnotách EC50 (mol/l) získaný v pokusech na hladkém svalu v lázni
| PG-analogy | FP | EP1 | EP2 EP3 |
| Latanoprostové 2,8x10'5 kyselina | 1,0x10’B | 4,9x10 | 5,3x10'4 |
| 15-keto latanoprostové kyselina | 2,6x10'7 | 2,8x10'5 | >10’4 >10'4 |
Výsledky v tabulce I indikují, že je potřebná pouze koncentrace 1,0 x 10'8 při použití kyseliny latanoprostové ke stimulaci FP-receptoru s 50% účinností, přičemž pro ostatní prostaglandinové receptory je nutná podstatně vyšší koncentrace. Toto znamená, že latanoprost je selektivní agonist pro receptor FP a uplatňuje svůj biologický účinek primárně stimulací tohoto receptorů po podání do oka v klinických dávkách. Pro podobnou stimulaci FP-receptoru vyžaduje 15-keto-latanoprostová kyselina podstatně vyšší koncentrace, 2,6 x 10'7 M. Proto receptorová profilová studie uvedená v tabulce I poskytuje důkaz, že 15-keto-latanoprostová kyselina je alespoň desetkrát méně silná než latanoprostové kyselina, s ohledem na aktivitu FP receptorů a nemá prakticky žádnou aktivitu na další prostaglandinové receptory (EP1 EP2 a EP3).
Příklad 3 •» ·*
Profil afinity unoprostonu pro prostaglandinové receptory
Tyto studie byly provedeny za účelem zjištění, zda unoprioston izopropyl nebo jeho metabolit (kyselina získaná hydrolýzou izopropylesteru) má afinitu pro jakýkoli prostaglandinový receptor.
Ligandové vazebné zkoušky a studie na přenos signálu
V ligandových vazebných studiích se stanoví specifičnost značeného unoproston izopropylu a vazba metabolitu k místům prostaglandinového receoptoru membrán hovězího žlutého tělíska. Tato tkáň exprimuje většinu PG receptorů, včetně velkého množství FP receptorů. Ve studii přenosu signálu se měří mobilizace intracelulárního tlaku za použití fluorescenční zobrazovací techniky v primární kultuře lidských ciliárních svalových hladkých buněk a generace cyklického AMP v králičím ciliárním tělísku duhovky.
Metody
1) Zkušební metoda na vazbu ligandu
Tato metoda je velmi dobře známá v literatuře. Stručně, 8-16 nM 3H-PGF2ct3H-unoproston izopropylu nebo metabolitu se inkubuje v přítomnosti nebo nepřítomnosti 1000-násobného přebytku neznačeného PGF2a nebo unoproston isopropylu nebo jeho metabolitu s membránami hovězího žlutého tělíska. Volné nevázané ligandy se oddělí rychlou filtrací za použití milipórovité filtrační soustavy. Stanoví se zbylá radioaktivita vázaná k membráně, která zůstala na filtru. Pro hodnocení vazebných dat je důležité definovat následující výrazy:
Totální vazba je definována jako vazebné množství v nepřítomnosti neznačených ligandů.
Specifická vazba je definována jako vazba, která je vytěsněná neznačeným ligandem.
Nespecifická vazba je definována jako vazba, která není vytěsněná neznačeným ligandem.
2) Způsob přenosu signálu a nitrocelulární mobilizace vápníku
·· ·· * * · • · ·
K lidským ciliárním svalovým buňkám se přidal fluorescenční indikátor Fůra 2AM. Buňky v petriho misce se vložily do plášťové komory upevněné na mikroskopicku platformu. Komora se udržovala při teplotě 37 °C termostatickou kontrolou vody cirkulující pláštěm komory. Buňky se poté vystavily excitaci vlnových délek 334 nM a 380 nm s emisí vlnové délky 510 nm. Buňky se poté pokropily pufrem HEPES s nebo bez testovaných sloučenin. Poté se vyvolal itracelulární vápník a fotografoval se za použití počítačového programu Attofluor RatioVision a fluorescenčního mikroskopu Zeiss.
Výsledky
1) Vazebná studie
K optimalizaci specifické vazby 3H-unoproston izopropylu nebo metabolitu se stanoví počáteční vazba jako funkce času, druhu membrány a koncentrace radioligandu v přítomnosti nebo nepřítomnosti neznačeného unoprostonu nebo PGF2a. Po 5 minutách byla celková vazba 21,0.10'15mol/mg proteinu, která se nezvýšila do 60 minut v membránách žlutého hovězího tělíska.
Tabulky II a III ukazují, že celková vazba 3H-unoproston izopropylu se zvyšuje s koncentracemi membrány a radioligandu, ale žádná z vazeb nebyla vytěsněna neznačeným unoproston izopropylem nebo PGF2a, což ukazuje na žádnou specifickou vazbu.
Tabulka II. Celková vazba 3H-unoproston izopropylu v membránách hovězího žlutého tělíska jako funkce membránové koncentrace
| Koncentrace proteinu | Celková vazba: /mol/mg |
| 50 pg | 13,0+2,0(3) |
| 100 pg | 23,0±6,0 (3) |
| 200 pg | 32,0±8,0 (3) |
Neznačený unoproston izopropyl nebo PGF2a nevytěsňují žádnou se shora uvedených vazeb.
Tabulka III. Vazba 3H-unoproston izopropylu a 3H-PGF2av membránách hovězího žlutého tělíska jako funkce koncentrace
| 3H-unoproston izopropyl | 3H-PGF2a | ||||
| Konc. (nM) | Celková vazba /mol/mg proteinu | Specifická vazba /mol/mg proteinu | Konc. (nM) | Celková vazba /mol/mg proteinu | Specifická vazba /mol/mg proteinu |
| 8,0 | 19,4±2,0 (3) | 0 | 2,0 | 150,0±16,0 (3) | 120,0+15,0 (3) |
| 16,0 | 25,5±4,0 (3) | 0 | 4,0 | 325,0±25,0 (3) | 261,0+27,0 (3) |
| 32,0 | 40,0±7,0 (3) | 0 | 8,0 | 505,0±75,0 (3) | 423,0+40,0 (3) |
Jak vyplývá z tabulky IV, neexistují žádná specifická místa pro unoproston izopropyl, jelikož žádná z neznačených unoproston izopropylových koncentrací nevytěsňuje vazbu 3H-unoproston izopropyl. Naproti tomu 3H-PGF2a se váže specificky ke svým vazebným místům. Kompetiční studie ukazují, že 17-fenyl trinor PGEi (RPO, Butaprost (EP2), sulproston (EP3), iloprost (IP), U46619 (TP) a BW245C nevytěsňují 3H-unoproston izopropyl z vazebných míst, což naznačuje, že se unoproston izopropyl neváže k DP, EPi, EP2, EP3, IP a TP receptorovým místům. Metabolit má podobné vazebné profily jako unoproston izopropyl, tj. neváže se k jakémukoli místu PG receptoru.
Tabulka IV: Kompetice na vazebná místa pro 3H-unoproston izopropyl nebo PGF2ot agonisty prostaglandinového receptoru.
| Kompetiční ligand unoproston izoprpylu | Celková vazba 3H- unoproston izopropylu | Specifická vazba 3H- unoproston izopropylu | Kompetiční ligand PGF2a (μΜ) | Celková vazba 3H- PGF2a nmol/mg | Specifická vazba /mol/mg proteinu |
| (μΜ) | /mol/mg proteinu | nmol/mg proteinu | proteinu | ||
| 2,5 | 7,0 | 0 | 0,062 | 0,56 | 0,07 |
| 5,0 | 6,5 | 0 | 0,25 | 0,56 | 0,15 |
| 8,0 | 6,7 | 0 | 0,5 | 0,56 | 0,25 |
| 16,0 | 7,6 | 0 | 8,0 | 0,56 | 0,42 |
2) Druhá studie: Mobilizace vápníku
Unoproston izopropyl nebo metabolit nemobilizují intracelulární vápník v lidských ciliárních svalových buňkách při koncentracích v rozsahu 10-1000 nM. Fluprostenol, FP receptorový agonist, vázaný k intracelulární vápníkové mobilizační cestě, mobilizuje vápník. Neschopnost unoproston izopropylu nebo metabolitu mobilizovat intracelulární vápník naznačuje, že tyto sloučeniny nemají žádnou afinitu pro EPi nebo FP nebo TP receptory. Tyto receptory jsou vázány k cestě fosfolipázy C, jejíž stimulace vede k mobilizaci intracelulárního vápníku.
Závěry
Výsledky těchto studií ukazují, že unoproston izopropyl nebo metabolit se neváže k PG receptorovým místům.
Vedle shora uvedených příkladů 2 a 3, Goth a kol., Japanese Journal Ophthalmol, 36: 236-245 (1994) zkoumali agonistickou aktivitu a afinitu unoprostonu (volná forma kyseliny) a PhXA34 (rovněž ve formě volné kyseliny). PhXA34 je empirická směs 15R a 15S sloučenin, což zahrnuje latanoprost a jeho 15-S izomer. PhXA34 vykazuje % agonistické aktivity PGF2oí k receptorům PGF2c(, jak bylo stanoveno z kontrakcí svěrače kočičí duhovky, zatímco aktivita unoprostonu byla pouze 1/1600 aktivity PGF2a. Studie na inhibici vazby ukázaly, že PhXA34 silně inhibuje vazbu [3H] PGF2a za použití hovězího žlutého tělíska, které obsahuje receptory PGF2, zatímco vazebná inhibiční aktivita unoprostonu byla nekonečně slabší než u PGF2a («1/280 PGF2ot).
Výraz „způsobuje menší pigmentaci než latanoprost“ znamená, že během stejné časové periody po dobu alespoň šest měsíců a za použití klinicky • ·· · » ♦» ·· • · « · ·· ·· F ·· • · · · · ·· * • ···· · · · · · * • · 9 9 9 9 9
999 99 999 999 9» 9999 odsouhlasené dávky jednou nebo dvakrát denně, sloučeniny podle vynálezu způsobují menší pigmentaci rohovky ve srovnatelných duhovkách a/nebo způsobují sníženou frekvenci pigmentace u lidských pacientů.
Sloučeniny podle vynálezu jsou alespoň pětkrát méně silné než latanoprost ve stimulaci FP receptoru, jak bylo stanoveno testem v příkladu 2 tohoto dokumentu. Výhodně jsou sloučeniny použitelné podle vynálezu alespoň desetkrát méně silné než latanoprost, pokud se týká stimulace FP receptoru. Nejvýhodněji použitelné sloučeniny jsou ty sloučeniny, které nevykazují prakticky žádnou stimulační aktivitu na receptory EPi, EP2, EP3, TP a IP/DP.
Pro odborníka budou zřejmé i další variace podle vynálezu.
Průmyslová využitelnost
Postup, prostředek a použití podle předkládaného vynálezu je užitečný pro dlouhodobou léčbu oční hypertenze a glaukomu, aniž by docházelo k pigmentaci nebo s relativně malou pigmentací duhovky.
• ·
Claims (40)
- 22 .;· ·PATENTOVÉ NÁROKY7V mjl1. Farmaceutický prostředek vhodný pro dlouhodobou léčbu nebo profylaktické ošetření oční hypertenze a glaukomu u lidských pacientů dlouhodobým podáváním do očí, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku sloučeninu příbuznou s prostaglandinem.
- 2. Farmaceutický prostředek vhodný pro dlouhodobou léčbu nebo profylaktické ošetření oční hypertenze a glaukomu u lidských pacientů dlouhodobým podáváním do očí, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku sloučeninu příbuznou s prostaglandinem, kde sloučenina příbuzná s prostaglandinem má obecný vzorec I kde Wi, W2 a W3 jsou atomy uhlíku nebo kyslíku,L, M a N jsou atom vodíku, hydroxy, atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy(nižší)alkyl nebo oxo, kde alespoň jedno z L a M je jiná skupina než vodík a pětičlenný kruh může obsahovat alespoň jednu dvojnou vazbu;A je -CH2OH, -COCH2OH, -COOH nebo jejich funkční derivát;B je jednoduchá vazba, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -CH2-CH2-CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C=C-CH2- nebo -CH2-C=C-;R1 je nasycený nebo nenasycený dvojmocný nižší nebo střední alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný halogenem, alkylovou skupinou, hydroxy, oxo, arylem nebo heterocyklickou skupinou; aRa je nasycený nebo nenasycený nižší nebo střední alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný halogenem, oxo, hydroxy, nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou, nižší alkanoyloxyskupinou, • · · · • · • · cyklo(nižším)alkylem, cyklo(nižším)alkyloxylem, arylem, aryloxyskupinou, heterocyklickou skupinou nebo heterocyklicko-oxyskupinou.
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že funkční derivát A je sůl, ether, ester a amid.
- 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že amid A je představován obecným vzorcem -CONR'R, kde každé R' a R je atom vodíku, nižší alkyl, aryl, alkyl- nebo arylsulfonyl, nižší alkenyl a nižší alkynyl.
- 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 2 nebo nároku 3, vyznačující se t í m, že sloučenina příbuzná s prostaglandinem je 13,14-dihydro-15-keto-20 ethyl PGF2a izopropylester.
- 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se t í m, že sloučenina příbuzná s prostaglandinem je 15-keto latanoprost.
- 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 5 nebo 6, vyznačující se t í m, že se prostředek podává alespoň jednou denně po dobu alespoň šesti měsíců.
- 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, v y z n a č u j í c í se t í m, že se prostředek podává dvakrát denně po dobu alespoň šesti měsíců.
- 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že lidský pacient je bílé rasy.
- 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m, že sloučenina příbuzná s prostaglandinem obsahuje 15-ketosubstituent a omega řetězec obsahující fenylový kruh.
- 11. Farmaceutický prostředek vhodný pro dlouhodobou léčbu nebo profylaktické ošetření oční hypertenze a glaukomu u lidských pacientů topickým podáváním do očí, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku sloučeninu • · • 9 · • 9 ·♦ • · · 9 · příbuznou s prostaglandinem, kde sloučenina příbuzná s prostaglandinem má obecný vzorec III kde Wi, W2 a W3 jsou atomy uhlíku nebo kyslíku,L, M a N jsou atom vodíku, hydroxy, atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy(nižší)alkyl nebo oxo, kde alespoň jedno z L a M je jiná skupina než vodík a pětičlenný kruh může obsahovat alespoň jednu dvojnou vazbu;A je -CH2OH, -COCH2OH, -COOH nebo jejich funkční derivát;B je jednoduchá vazba, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -CH2-CH2-CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C=C-CH2- nebo -CH2-C=C-;R1 je nasycený nebo nenasycený dvojmocný nižší nebo střední alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný halogenem, alkylovou skupinou, hydroxy, oxo, arylem nebo heterocyklickou skupinou;Z je kde R4 a R5 jsou současně atom vodíku, hydroxy, atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkoxy nebo hydroxy(nižší)alkyl, kde R4 a Rs nejsou současně hydroxy, nižší alkoxy a/nebo hydroxy(nižší)alkyl; aRa' je nasycený nebo nenasycený C3-C10 alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný halogenem, oxoskupinou, hydroxyskupinou, nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou, nižší alkanoyloxyskupinou, cyklo(nižším)alkylem, cyklo(nižším)alkyloxylem, arylem, aryloxyskupinou, heterocyklickou skupinou nebo heterocyklicko-oxyskupinou.• ·
- 12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, v y z n a č u j í c í se t í m, že funkční derivát A je sůl, ether, ester a amid.
- 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vy z n a č uj í c í se t í m, že amid A je představován obecným vzorcem -CONR'R, kde každé R' a R je atom vodíku, nižší alkyl, aryl, alkyl- nebo arylsulfonyl, nižší alkenyl a nižší alkynyl.
- 14. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, v y z n a č u j í c í se t í m, že použitá sloučenina obsahuje přímý řetězec za atomem uhlíku č. 15, který obsahuje alespoň 6 atomů uhlíku.
- 15. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vy z n a čuj í c í se t í m, že sloučenina příbuzná s prostaglandinem je docosanoid.
- 16. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, v y z n a č u j í c í se t í m, že sloučenina příbuzná s prostaglandinem obsahuje přímý řetězec za atomem uhlíku č. 15, který obsahuje alespoň 3 atomů uhlíku s kruhem v koncové části omega řetězce.
- 17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vy z n a č uj í c í se t í m, že kruh je fenylový kruh.
- 18. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, v y z n a č u j í c í se t í m, že se prostředek podává alespoň jednou denně po dobu 6 měsíců.
- 19. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, v y z n a č u j í c í se t í m, že se prostředek podává dvakrát denně po dobu alespoň šesti měsíců.
- 20. Farmaceutický prostředek podle nároku 2 nebo nároku 11,vyznačující se tím, že lidský pacient je bílé rasy.
- 21. Použití sloučeniny příbuzné s prostaglandinem pro přípravu farmaceutického prostředku pro dlouhodobou léčbu nebo profylaktické ošetření oční hypertenze a glaukomu u lidských pacientů dlouhodobým podáváním do očí.·· ···· • Β ·· ····
- 22. Použití sloučeniny příbuzné s prostaglandinem pro přípravu farmaceutického prostředku pro dlouhodobou léčbu nebo profylaktické ošetření oční hypertenze a glaukomu u lidských pacientů dlouhodobým podáváním do očí, kde sloučenina příbuzná prostaglandinem má obecný vzorec IR-,-A (I) kde Wi, W2 a W3 jsou atomy uhlíku nebo kyslíku,L, M a N jsou atom vodíku, hydroxy, atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy(nižší)alkyl nebo oxo, kde alespoň jedno z L a M je jiná skupina než vodík a pětičlenný kruh může obsahovat alespoň jednu dvojnou vazbu;A je -CH2OH, -COCH2OH, -COOH nebo jejich funkční derivát;B je jednoduchá vazba, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -Cr,C-CH2- nebo -CH2-C^C-;R1 je nasycený nebo nenasycený dvojmocný nižší nebo střední alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný halogenem, alkylovou skupinou, hydroxy, oxo, arylem nebo heterocyklickou skupinou; aRa je nasycený nebo nenasycený nižší nebo střední alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný halogenem, oxo, hydroxy, nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou, nižší alkanoyloxyskupinou, cyklo(nižším)alkylem, cyklo(nižším)alkyloxylem, arylem, aryloxyskupinou, heterocyklickou skupinou nebo heterocyklicko-oxyskupinou.
- 23. Použití podle nároku 22, kde funkční derivát A je sůl, ether, ester a amid.
- 24. Použití podle nároku 23, kde amid A je představován obecným vzorcem «· ···· «· ····-CONR'R, kde každé R' a R je atom vodíku, nižší alkyl, aryl, alkyl- nebo arylsulfonyl, nižší alkenyl a nižší alkynyl.
- 25. Použití podle nároku 22 nebo nároku 23, kde sloučenina příbuzná s prostaglandinem je 13,14-dihydro-15-keto-20 ethyl PGF2a izopropyl ester.
- 26. Použití podle nároku 22 nebo nároku 23, kde sloučenina příbuzná s prostaglandinem je 15-keto latanoprost.
- 27. Použití podle nároku 25 nebo 26, kde prostředek je vhodný pro podání alespoň jednou denně po dobu alespoň šesti měsíců.
- 28. Použití podle nároku 27, kde prostředek je vhodný pro podání dvakrát denně po dobu alespoň šesti měsíců.
- 29. Použití podle nároku 21, kde lidský pacient je bílé rasy.
- 30. Použití podle nároku 21, kde sloučenina příbuzná s prostaglandinem obsahuje 15-ketosubstituent a omega řetězec obsahující fenylový kruh.
- 31. Použití sloučeniny příbuzné s prostaglandinem, pro přípravu farmaceutického prostředku, vhodného pro dlouhodobou léčbu nebo profylaktické ošetření oční hypertenze a glaukomu u lidských pacientů dlouhodobým topickým podáváním do očí, kde sloučenina příbuzná s prostaglandinem má obecný vzorec III kde Wi, W2 a W3 jsou atomy uhlíku nebo kyslíku,L, M a N jsou atom vodíku, hydroxy, atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy(nižší) alkyl nebo oxo, kde alespoň jedno z L a M je jiná skupina než vodík a pětičlenný kruh může obsahovat alespoň jednu dvojnou vazbu;·· ·· ····A je -CH2OH, -COCH2OH, -COOH nebo jejich funkční derivát;B je jednoduchá vazba, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CsC-, -CH2-CH2-CH2-,-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH- -OC-CH2- nebo -CH2-C=C-;R1 je nasycený nebo nenasycený dvojmocný nižší nebo střední alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný halogenem, alkylovou skupinou, hydroxy, oxo, arylem nebo heterocyklickou skupinou;Z jeR4 R5 nebo R4 R5 kde R4 a R5 jsou současně atom vodíku, hydroxy, atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkoxy nebo hydroxy(nižší)alkyl, kde R4 a R5 nejsou současně hydroxy, nižší alkoxy a/nebo hydroxy(nižší)alkyl; aRa' je nasycený nebo nenasycený C3-C10 alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný halogenem, oxoskupinou, hydroxyskupinou, nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou, nižší alkanoyloxyskupinou, cyklo(nižším)alkylem, cyklo(nižším)alkyloxylem, arylem, aryloxyskupinou, heterocyklickou skupinou nebo heterocyklicko-oxyskupinou.
- 32. Použití podle nároku 31, kde funkční derivát A je sůl, ether, ester a amid.
- 33. Použití podle nároku 32, kde že amid A je představován obecným vzorcem -CONRR, kde každé R' a R je atom vodíku, nižší alkyl, aryl, alkyl- nebo arylsulfonyl, nižší alkenyl a nižší alkynyl.
- 34. Použití podle nároku 31, kde sloučenina příbuzná s prostaglandinem obsahuje přímý řetězec za atomem uhlíku č. 15, který obsahuje alespoň 6 atomů uhlíku.
- 35. Použití podle nároku 34, kde sloučenina příbuzná s prostaglandinem je docosanoid.• « · » · · • «· 99 ·· »· « · · · · · r · · • · · · « ··«· ···<»·· » · · ft ·90 ··· · * ♦ ·♦·· o· ·· <· ···· ·* ·*
- 36. Použití podle nároku 31, kde sloučenina příbuzná s prostaglandinem obsahuje přímý řetězec za atomem uhlíku č. 15, který obsahuje alespoň 3 atomů uhlíku s kruhem v koncové části omega řetězce.
- 37. Použití podle nároku 36, kde kruh je fenylový kruh.
- 38. Použití podle nároku 35, kde se sloučenina příbuzná s prostaglandinem podává alespoň jednou denně po dobu 6 měsíců.
- 39. Použití podle nároku 38, kde prostředek je vhodný pro podání dvakrát denně po dobu alespoň šesti měsíců.
- 40. Použití podle nároku 22 nebo nároku 31, kde lidský pacient je bílé rasy.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52757300A | 2000-03-16 | 2000-03-16 | |
| US09/730,830 US20010034355A1 (en) | 2000-03-16 | 2000-12-07 | Treatment of ocular hypertension |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20023092A3 true CZ20023092A3 (cs) | 2003-05-14 |
Family
ID=27062443
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023092A CZ20023092A3 (cs) | 2000-03-16 | 2001-03-15 | Farmaceutický prostředek vhodný pro dlouhodobou léčbu nebo profylaktické ošetření oční hypertenze a glakomu |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20010056104A1 (cs) |
| EP (1) | EP1272194A2 (cs) |
| JP (1) | JP2003526660A (cs) |
| KR (1) | KR20080012407A (cs) |
| CN (1) | CN100506232C (cs) |
| AR (1) | AR029818A1 (cs) |
| AU (2) | AU4114301A (cs) |
| BR (1) | BR0109192A (cs) |
| CA (1) | CA2402597C (cs) |
| CZ (1) | CZ20023092A3 (cs) |
| HU (1) | HUP0300391A3 (cs) |
| IL (1) | IL151683A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02008967A (cs) |
| NO (1) | NO20024381L (cs) |
| NZ (1) | NZ521325A (cs) |
| RU (1) | RU2002127733A (cs) |
| TW (1) | TWI286932B (cs) |
| WO (1) | WO2001068072A2 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ326525A (en) † | 1995-12-18 | 1999-11-29 | Endorecherche Inc | Chromosome 13-linked breast cancer susceptibility gene |
| US20020035148A1 (en) * | 2000-07-20 | 2002-03-21 | Ryuji Ueno | Treatment of ocular hypertension |
| US6713268B2 (en) * | 2001-06-26 | 2004-03-30 | Allergan, Inc. | Methods of identifying ocular hypotensive compounds having reduced hyperpigmentation |
| MXPA04000980A (es) * | 2001-07-31 | 2004-04-20 | Sucampo Ag | Tratamiento de hipertension ocular y glaucoma. |
| WO2003082257A2 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Sucampo Ag | Method for treating ocular hypertension and glaucoma |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3850676T2 (de) * | 1987-09-18 | 1994-11-03 | Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk | Hypotensive okulare Mittel. |
| US5321128A (en) * | 1988-09-06 | 1994-06-14 | Kabi Pharmacia Ab | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
| WO1990002553A1 (en) * | 1988-09-06 | 1990-03-22 | Pharmacia Ab | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
| TW249226B (cs) * | 1990-04-04 | 1995-06-11 | Aderk Ueno Kk | |
| AU687906B2 (en) * | 1993-12-15 | 1998-03-05 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of certain prostaglandin analogues to treat glaucoma and ocular hypertension |
| US6011062A (en) * | 1994-12-22 | 2000-01-04 | Alcon Laboratories, Inc. | Storage-stable prostaglandin compositions |
| AU7680096A (en) * | 1995-12-22 | 1997-07-17 | Alcon Laboratories, Inc. | Combinations of dp and fp type prostaglandins for lowering iop |
| WO1999032441A1 (en) * | 1997-12-22 | 1999-07-01 | Alcon Laboratories, Inc. | 13-oxa prostaglandins for the treatment of glaucoma and ocular hypertension |
| AU740586B2 (en) * | 1998-04-07 | 2001-11-08 | Alcon Laboratories, Inc. | Gelling ophthalmic compositions containing xanthan gum |
-
2001
- 2001-03-15 CZ CZ20023092A patent/CZ20023092A3/cs unknown
- 2001-03-15 CN CNB018093396A patent/CN100506232C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-15 KR KR1020087002403A patent/KR20080012407A/ko not_active Ceased
- 2001-03-15 CA CA2402597A patent/CA2402597C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-15 BR BR0109192-1A patent/BR0109192A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-03-15 EP EP01912374A patent/EP1272194A2/en not_active Ceased
- 2001-03-15 AU AU4114301A patent/AU4114301A/xx active Pending
- 2001-03-15 JP JP2001566636A patent/JP2003526660A/ja active Pending
- 2001-03-15 NZ NZ521325A patent/NZ521325A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-15 AU AU2001241143A patent/AU2001241143B2/en not_active Ceased
- 2001-03-15 IL IL15168301A patent/IL151683A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-03-15 MX MXPA02008967A patent/MXPA02008967A/es active IP Right Grant
- 2001-03-15 RU RU2002127733/15A patent/RU2002127733A/ru unknown
- 2001-03-15 HU HU0300391A patent/HUP0300391A3/hu unknown
- 2001-03-15 WO PCT/JP2001/002035 patent/WO2001068072A2/en active IP Right Grant
- 2001-03-16 AR ARP010101231A patent/AR029818A1/es unknown
- 2001-03-16 TW TW090106162A patent/TWI286932B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-03-27 US US09/817,046 patent/US20010056104A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-09-13 NO NO20024381A patent/NO20024381L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MXPA02008967A (es) | 2003-02-12 |
| NO20024381L (no) | 2002-11-15 |
| KR20080012407A (ko) | 2008-02-11 |
| CN1429112A (zh) | 2003-07-09 |
| NZ521325A (en) | 2004-05-28 |
| JP2003526660A (ja) | 2003-09-09 |
| US20010056104A1 (en) | 2001-12-27 |
| NO20024381D0 (no) | 2002-09-13 |
| CN100506232C (zh) | 2009-07-01 |
| AR029818A1 (es) | 2003-07-16 |
| TWI286932B (en) | 2007-09-21 |
| AU4114301A (en) | 2001-09-24 |
| IL151683A0 (en) | 2003-04-10 |
| AU2001241143B2 (en) | 2005-08-25 |
| CA2402597A1 (en) | 2001-09-20 |
| HUP0300391A3 (en) | 2008-05-28 |
| EP1272194A2 (en) | 2003-01-08 |
| HUP0300391A2 (hu) | 2003-06-28 |
| WO2001068072A3 (en) | 2002-06-06 |
| BR0109192A (pt) | 2003-05-27 |
| RU2002127733A (ru) | 2004-03-27 |
| CA2402597C (en) | 2011-04-26 |
| WO2001068072A2 (en) | 2001-09-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2207858C2 (ru) | Лишенные побочных эффектов производные простагландинов для лечения глаукомы | |
| JP2013100330A (ja) | 眼科用組成物 | |
| JP2004504350A (ja) | 高眼圧症および緑内障処置用組成物 | |
| US6458836B1 (en) | Treatment of ocular hypertension and glaucoma | |
| CZ20023092A3 (cs) | Farmaceutický prostředek vhodný pro dlouhodobou léčbu nebo profylaktické ošetření oční hypertenze a glakomu | |
| RU2548762C2 (ru) | Способ и композиция для лечения дегенерации желтого пятна | |
| TWI403324B (zh) | 醫藥組成物 | |
| AU2001241143A1 (en) | Composition for use in treatment of ocular hypertension and glaucoma | |
| HK1252353A1 (zh) | 治疗精神分裂症的方法 | |
| JP2004529177A (ja) | 高眼圧症および緑内障の処置方法 | |
| ZA200207140B (en) | Treatment of ocular hypertension and glaucoma. | |
| JP2004521960A (ja) | 高眼圧症および緑内障の処置のための方法および組成物 | |
| WO2004071514A1 (en) | 15-keto-prostaglandin derivatives for treating ocular hypertension and glaucoma | |
| HK1196278A (en) | Method for treating schizophrenia | |
| CZ200084A3 (cs) | Prostaglandinové deriváty pro léčení glaukomu, bez vedlejších účinků |