CZ20023092A3

CZ20023092A3 - Farmaceutický prostředek vhodný pro dlouhodobou léčbu nebo profylaktické ošetření oční hypertenze a glakomu

Info

Publication number: CZ20023092A3
Application number: CZ20023092A
Authority: CZ
Inventors: Ryuji Ueno
Original assignee: Sucampo Ag
Priority date: 2000-03-16
Filing date: 2001-03-15
Publication date: 2003-05-14
Also published as: AU2001241143B2; AU4114301A; BR0109192A; CA2402597A1; WO2001068072A2; RU2002127733A; CA2402597C; IL151683A0; NO20024381L; CN1429112A; NO20024381D0; WO2001068072A3; NZ521325A; TWI286932B; EP1272194A2; CN100506232C; HUP0300391A3; US20010056104A1; JP2003526660A; MXPA02008967A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického prostředku pro dlouhodobou léčbu a profylaktické ošetření nitroočního tlaku u lidských pacientů. Dále se vynález týká použití specifických sloučenin pro přípravu uvedeného farmaceutického prostředku. Zejména se vynález týká prostředku pro dlouhodobé ošetření hypertenze nebo glaukomu očí lidských pacientů, aniž by docházelo k pigmentaci nebo k relativně nízké pigmentaci duhovky při periodické topické oční aplikaci sloučeniny příbuzné s prostaglandinem.

Dosavadní stav techniky

Prostaglandiny (dále uváděné jako PG) jsou členy skupiny organických karboxylových kyselin, které jsou obsaženy v tkáních nebo orgánech lidí a většiny dalších živočichů a vykazují široké spektrum fyziologických účinků. PG nacházené v přírodě (primární PG) mají obecně kostru prostanové kyseliny, jak ukazuje vzorec A:

oc řetězec (A) ω řetězec

Na druhé straně některé syntetické analogy primárních PG mají modifikovaný skelet. Primární PG jsou klasifikovány jako PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI a PGJ podle struktury pětičlenné kruhové části a dále jsou klasifikovány do následujících tří typů podle čísla umístění nenasycené vazby v uhlíkovém řetězci:

Index 1:13,14-nenasyceno-15-OH

Index 2: 5,6- a 13,14-dvojně nenasyceno-15-OH

Index 3: 5,6- a 13,14- a 17,18-trojnásobně nenasyceno-15-OH • ·

Dále jsou PG klasifikovány podle konfigurace hydroxylové skupiny v poloze 9 na a typ (hydroxylová skupina je v konfiguraci a) a β typ (hydroxylová skupina je v konfiguraci β).

Navíc, některé 15-keto (to znamená mající oxoskupinu v poloze 15 na místě hydroxylové skupiny) prostaglandiny a 13,14-dihydro-15-keto-prostaglandiny jsou známé jako látky přirozeně produkované enzymatickými reakcemi během in vivo metabolismu primárních PG. 15-keto PG byly popsány například v EP-A-0281239, EP-A-0281480, EP-A-0289349, EP-A-0453127 a EP-A-0690049. Tyto citované reference jsou zde uváděny jako odkaz.

V současné době je v USA komerčně dostupný pro použití jako topické oční hypotenzní činidlo a jako činidlo proti glaukomu Latanoprost. Chemicky je Latanoprost 13,14-dihydro-17-fenyl-18,19,20-trinor PGF_2a izopropylester. Jeden z vedlejších účinků Latanoprostu spočívá v hnědé pigmentaci duhovky, ke které dochází u okolo 10 % nebo více lidských pacientů léčených na zvýšený nitrooční tlak při ošetřování po dobu okolo tří nebo více měsíců. Latanoprost vykazuje podstatnou specifickou vazbu pro receptor FP. Selen a kol. uvádějí, že PGF₂a-IE, PGE₂-IE a latanoprost indukují zvýšenou duhovkovou pigmentaci u opic druhu cynomolgus (Survey of Ophthalmology, 41, dodatek 2, S125-S128 (1997)). („IE“ znamená izopropylester).

Unoprostonový izopropylový oční roztok (Recula®), který je dostupný mimo Evropu a USA pro topickou aplikaci při léčbě oční hypertenze a glaukomu. Unoproston izopropyl je docosanoid, jmenovitě 13,14-dihydro-15-keto-20-ethyl PGF_2w izopropylester. Podle nejlepších znalostí vynálezce, Rescula® nebyl používán bílou rasou při léčbě oční hypertenze nebo glaukomu jeho periodickou topickou aplikací do očí alespoň jednou denně po dobu alespoň šesti měsíců, více než jeden rok, před podáním této přihlášky. Byly publikovány předběžné výsledky, pokud se týká žádné duhovkové pigmentace při dlouhodobém podávání Unoproston izopropylu. Resucla® vykazuje podstatnou nepřítomnost stimulační aktivity pro receptor FP.

15-keto-latanoprost (13,14-dihydro-15-keto-17-fenyl-18,19,20-trinor PGF_2otizopropylester) je slibným kandidátem pro použití jako topické hypotenzní léčivo. Krátkodobé studie jeho použití jsou uvedeny v US patentu č. 5 321 128.

• ·

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje prostředek pro dlouhodobou léčbu a profylaktické ošetření oční hypertenze a glaukomu u lidských pacientů, který je určen pro periodické podávání a který obsahuje jako aktivní složku sloučeninu příbuznou s prostaglandinem.

Předkládaný vynález také poskytuje použití sloučeniny příbuzné s prostaglandinem pro přípravu farmaceutického prostředku vhodného pro dlouhodobou léčbu nebo profylaktické ošetření oční hypertenze a glaukomu u lidských pacientů periodickým topickým podáním do očí.

Podle předkládaného vynálezu termín „sloučenina příbuzná s prostaglandinem“ (dále uváděná jako „sloučenina příbuzná PG“) zahrnuje jakékoliv deriváty nebo analogy (včetně substituovaných derivátů) sloučeniny, mající základní strukturu prostanové kyseliny bez ohledu na konfiguraci pětičlenného kruhu, počet dvojných vazeb v a nebo ω řetězci, přítomnost nebo nepřítomnost hydroxy a oxoskupin. nebo dalších substituentů nebo dalších modifikací.

Názvosloví sloučenin příbuzných PG užívané v tomto dokumentu je založené na systému číslování skeletu prostanové kyseliny představované shora uvedeným vzorcem A.

Vzorec A ukazuje základní kostru s 20 atomy uhlíku, ale sloučeniny příbuzné PG podle předkládaného vynálezu nejsou omezeny na sloučeniny obsahující 20 atomů uhlíku v kostře. Ve vzorci A, číslování uhlíkových atomů, které vytvářejí základní kostru PG sloučenin začíná karboxylovou kyselinou (označenou číslem 1) a uhlíkové atomy v a řetězci jsou číslovány od 2 do 7 směrem k pětičlennému kruhu, uhlíkové atomy v kruhu mají čísla 8 až 12 a uhlíkové atomy v ω řetězci mají čísla 13 až 20. Když se počet atomů uhlíku v α-řetězci sníží, čísla se zruší v pořadí vycházeje od polohy 2; a když se počet atomů uhlíku v α-řetězci zvýší, sloučeniny se pojmenují

jako substituované sloučeniny, mající příslušné substituenty v poloze 2 místo karboxylové skupina (C-1). Podobně, pokud se sníží počet atomů uhlíku v ω řetězci, čísla se zruší v pořadí vycházeje z polohy 20; a když se počet atomů uhlíku v ω-řetězci zvýší, uhlíkové atomy v poloze za číslem 20 jsou pojmenovány jako substituenty. Pokud není uvedeno jinak, je stereochemie sloučenin stejná jako u shora uvedeného vzorce A.

Obecně, každý z výrazů PGD, PGE a PGF představuje PG sloučeniny, mající hydroxylové skupiny v polohách 9 a/nebo 11, ale v předkládaném popise tyto výrazy také zahrnují ty sloučeniny příbuzné s prostaglandinem, které mají jiné substituenty než hydroxylovou skupinu v poloze 9 a/nebo 11. Takové sloučeniny jsou uváděny jako 9-dehydroxy-9-substituované PG sloučeniny nebo 11-dehydroxy-11-substituované PG sloučeniny. PG sloučenina, mající vodík místo hydroxyskupiny se jednoduše nazývá 9- nebo 11-dehydroxysloučenina.

Jak je uvedeno shora, názvosloví sloučenin příbuzných PG je založeno na kostře prostanové kyseliny. Avšak v případě, že sloučenina má částečně podobnou stavbu jako prostaglandin, může se používat označení „PG“. Tedy PG sloučenina, jejíž α-řetězec je rozšířen o dva atomy uhlíku; tj. ta, která má 9 atomů uhlíku v a-řetězci se označuje jako 2-dekarboxy-2-(2-karboxyethyl)-PG sloučenina. Podobně, PG sloučenina mající 11 atomů uhlíku v α-řetězci se označuje jako 2-dekarboxy-2-(4-karboxyethyl)-PG sloučenina a PG sloučenina, která má 10 atomů uhlíku v ω řetězci se označuje jako 20-ethyl-PG sloučenina. Tyto sloučeniny mohou být však také pojmenovány podle názvosloví IUPAC.

Sloučeniny příbuzné PG používané v předkládaném vynálezu mohou zahrnovat jakékoli PG deriváty nebo analogy. Například PGi sloučeninu mající dvojnou vazbu v poloze 13-14 a hydroxyskupinu v poloze 15 a PG₂ sloučeninu, která má další dvojnou vazbu v poloze 5-6 a PG3 sloučeninu, která má další dvojnou vazbu v poloze 17-18, 15-keto-PG sloučeninu, která má oxoskupinu v místě hydroxylové skupiny na 15 poloze, 15-dehydroxy-PG sloučeninu, která má atom vodíku místo hydroxylové skupiny v poloze 15 nebo odpovídající 13,14-dihydro-PG sloučeniny, kde v každém typu sloučeniny je v poloze 13,14 jednoduchá vazba místo dvojné vazby nebo odpovídající 13,14-didehydro-PG sloučeniny, v každém typu sloučeniny je v poloze 13,14 místo dvojné vazby trojná vazba. Navíc příklady substituovaných sloučenin a derivátů zahrnují sloučeninu, u které je koncová skupina v karboxylové • 9 ·

skupině v a řetězci výše uvedené sloučeniny ester, ether, amid, farmaceuticky přijatelná sůl, sloučeninu, kde počet uhlíkových atomů v α-řetězci nebo ω řetězci je zvýšen nebo snížen, sloučeninu, která má vedlejší řetězec (například 1 až 3 atomy uhlíku) na a- nebo ω-řetězcích, sloučeninu, mající substituenty, jako je hydroxy, halogen, nižší alkyl, hydoxy(nižší)alkyl a oxo nebo dvojnou vazbu na 5-členném kruhu, sloučeninu, která má substituenty, jako halogen, oxo, aryl a heterocyklickou skupinu na α-řetězci, sloučeninu, mající substituenty, jako je halogen, oxo, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkanoyloxy, cyklo(nižší)alkyl, cyklo(nižší)alkyloxy, aryl, aryloxy, heterocyklická skupina a heterocyklická skupina s oxoskupinou na ©-řetězci a sloučeninu, mající substituent, jako je nižší alkoxy, nižší alkanoyloxy, cyklo(nižší)alkyl, cyklo(nižší)alkyloxy, aryl, aryloxy, heterocyklická skupina a heterocyklická skupina s oxoskupinou na terminálu ©-řetězce, který je kratší, stejný nebo delší než u normální prostanové kyseliny.

Ve výhodném provedení lidští pacienti jsou bílé rasy.

Ve výhodném provedení se periodické podávání provádí alespoň jednou denně po dobu alespoň 6 měsíců.

V dalším výhodném provedení podle vynálezu je sloučenina, která se podává docosanoid.

Ještě ve výhodném provedení podle vynálezu je sloučenina která se podává Unoproston izopropyl.

Ještě v dalším výhodném provedení podle vynálezu je sloučenina, která se podává 15-keto-latanoprost.

V dalším výhodném provedení podle vynálezu sloučenina která se podává je 15-keto-17-fenyl-18,19,20-trinor-PGF2a N-ethylamid nebo 13,14-dihydro-15-keto-17-fenyl-18,19,20-trinor PGF2« N-ethylamid.

Podrobný popis vynálezu

Vynález se týká prostředků k dlouhodobé léčbě a ošetření nitroočního tlaku a glaukomu u lidských pacientů. Latanoprost, 13,14-dihydro-17-fenyl-18,19,20-trinor PGF2« isopropylester, který se používá při takové léčbě ale způsobuje hnědou pigmentaci duhovky u značného množství pacientů bílé rasy (10 % nebo více). Jelikož se má za to, že nelze v současné době předvídat s relativní jistotou u kterých • · • · · · · pacientů bude docházet k pigmentaci duhovky, toto je závažný vedlejší účinek ve světě, který je citlivý na barvy, zejména u žen. K pigmentaci duhovky obvykle dochází po třech nebo více měsících kontinuální léčby, tj. při denním periodickém podávání. Má se za to, že pigmentace duhovky je způsobena vysokou specifickou vazebnou afinitou latanoprostu k receptoru FP nebo EP prostaglandinu. (Journal of Japan Glaucoma Society, 5, 136 (1995)).

Nyní bylo zjištěno, že sloučenina příbuzná s prostaglandinem podle předkládaného vynálezu, která podstatně nestimuluje receptor FP prostaglandinu nebo vykazuje specifickou afinitu k FP na úrovni 1/10 ve srovnání s latanoprostonem a je jinak použitelná jako topicky podávaná látka pro snížení očního tlaku, může být bezpečně podávaná lidem během dlouhodobé časové periody, aniž by způsobovala tmavé zbarvení duhovky. Některé z těchto sloučenin jsou ty sloučeniny, ve kterých je atom uhlíku 15 substituován oxoskupinou (15-ketosloučeniny) nebo ty ve kterých je atom uhlíku 15 substituován hydroxyskupinou a omega řetězec za atomem uhlíku 15 obsahuje přímý řetězec s alespoň 6 atomy uhlíku nebo přímý řetězec s alespoň 3 atomy uhlíku s kruhem v koncové části omega řetězce. Jak bylo uvedeno shora, sloučeniny podle vynálezu mohou být bezpečně podávány pro snížení očního tlaku u lidských pacientů během dlouhodobé časové periody, aniž by došlo k hnědé pigmentaci nalezené u Latanoprostu.

Sloučeniny příbuzné s prostaglandinem podle předkládaného vynálezu a následujícího obecného vzorce I jsou jedním z výhodného provedení.

L ^A (|)

N-~-W2

B—c—Ra H kde Wi, W2 a W3 jsou atomy uhlíku nebo kyslíku,

L, M a N jsou atom vodíku, hydroxy, atom halogenu, nižší alkyl, nižší aikoxy, hydroxy(nižší) alkyl nebo oxo, kde alespoň jedno z L a M je jiná skupina než vodík a pětičlenný kruh může obsahovat alespoň jednu dvojnou vazbu;

A je -CH2OH, -COCH2OH, -COOH nebo jejich funkční derivát;

B je jednoduchá vazba, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -CH2-CH2-CH2-, • · · · · ·

-CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH=CH-, -OC-CH₂- nebo -CH₂-OC-;

Ri je nasycený nebo nenasycený dvojmocný nižší nebo střední alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný halogenem, alkylovou skupinou, hydroxy, oxo, arylem nebo heterocykl i ckou skupinou; a

R_a je nasycený nebo nenasycený nižší nebo střední alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný halogenem, oxo, hydroxy, nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou, nižší alkanoyloxyskupinou, cyklo(nižším)alkylem, cyklo(nižším)alkyloxylem, arylem, aryloxyskupinou, heterocykl i ckou skupinou nebo heterocyklicko-oxyskupinou; cyklo(nižším)alkylem; cyklo(nižší)alkyloxyskupinou; arylem, aryloxyskupinou; heterocyklickou skupinou; heterocyklicko-oxyskupinou.

Skupina zejména výhodných sloučenin mezi shora popsanými sloučeninami je představována obecným vzorcem II:

kde L, M, Ri, A a B mají stejný význam jak je uvedeno shora.

X₁ a X₂ jsou vodík, nižší alkyl nebo halogen;

R₂je jednoduchá vazba nebo nižší alkylen; a R₃je nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, cyklo(nižší) alkyl, cyklo(nižší)alkyloxyskupina, aryl, aryloxyskupina, heterocyklická skupina nebo heterocyklicko-oxyskupina.

Další výhodné provedení předkládaného vynálezu spočívá ve sloučeninách příbuzných s prostaglandinem podle vynález a obecného vzorce III:

L ^R₃-A _N_W₂ \ v\

M (lil)

B-O—Ra'

II

Z * · kde Wi, W₂ a W3 jsou atomy uhlíku nebo kyslíku,

L, M a N jsou atom vodíku, hydroxy, atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy(nižší) alkyl nebo oxo, kde alespoň jedno z L a M je jiná skupina než vodík a pětičlenný kruh může obsahovat alespoň jednu dvojnou vazbu;

A je -CH₂OH, -COCH2OH, -COOH nebo jejich funkční derivát;

B je jednoduchá vazba, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C^C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH=CH- -C=C-CH₂- nebo -CH₂-C==C-;

R1 je nasycený nebo nenasycený dvojmocný nižší nebo střední alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný halogenem, alkylovou skupinou, hydroxy, oxo, arylem nebo heterocyklickou skupinou;

Z je

kde R4 a R₅ jsou současně atom vodíku, hydroxy, atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkoxy nebo hydroxy(nižší)alkyl, kde R₄ a R₅ nejsou současně hydroxy, nižší alkoxy a/nebo hydroxy(nižší)alkyl; a

R_a' je nasycený nebo nenasycený C5-C10 alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nesubstituovaný neboje substituovaný halogenem, oxoskupinou, hydroxyskupinou, nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou, nižší alkanoyloxyskupinou, cyklo(nižším)alkylem, cyklo(nižším)alkyloxylem, arylem, aryloxyskupinou, heterocyklickou skupinou nebo heterocyklicko-oxyskupinou.

Sloučeniny používané podle předkládaného vynálezu mohou být typu prostaglandinů A, B, C, D, E, F nebo J a zahrnují subtypy 1, 2 a 3, všechny jsou popsány v US patentu č. 5 001 153, uváděný zde jako odkaz. Sloučeniny použitelné v předkládaném vynálezu jsou popsány v US patentu 5 001 153 a v US patentu 5 312 128, včetně jejich oftalmických preparátů.

Ve výše uvedeném vzorci termín „nenasycený“ v definici pro Ri, Ra a Ra' znamená, že obsahuje nejméně jednu nebo více dvojných vazeb a/nebo trojných vazeb, které jsou izolovaně, odděleně nebo sériově přítomné mezi uhlíkovými atomy a/nebo vedlejším řetězci. Podle obvyklé nomenklatury nenasycená vazba mezi dvěma vedlejšími pozicemi je označena nižším číslem z těchto dvou pozic a • · ft • ft » · » · • · · nenasycená vazba mezi dvěma distálními pozicemi je reprezentována označením obou těchto pozic.

Termín „nižší nebo střední alifatický uhlovodík“ znamená uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, mající 1 až 14 atomů uhlíku, kde vedlejší řetězec má výhodně 1 až 3 atomy uhlíku. Výhodně má Ri 1 až 10, výhodněji 1 až 8 atomů uhlíku a Ra má 1 až 10, výhodněji 1 až 8 atomů uhlíku.

Termín „atom halogenu“ nebo „halogen“ zahrnuje fluor, chlor, brom nebo jod. Zejména je výhodný atom fluoru.

Termín „nižší“ znamená v předkládaném popise skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, pokud není uvedeno jinak.

Termín „nižší alkyl“ znamená nasycenou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, například methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, terc-butyl, pentyl a hexyl.

Termín „nižší alkoxy“ nebo „nižší alkoxyskupina“ znamená skupinu nižší alky I-Ο-, kde nižší alkyl má význam uvedený shora.

Termín hydroxy(nižší)alkyl znamená alkyl, jak je popsáno shora, který je substituován nejméně 1 hydroxylovou skupinou, například hydroxymethyl, 1-hydroxymethyl, 2-hydroxymethyl a 1-methyl-1-hydroxyethyl.

Termín „nižší alkanoyloxy“ nebo „nižší alkanoyloxyskupina“ znamená skupinu představovanou obecným vzorcem RCO-O-, kde RCO- je acylová skupina, tvořená oxidací nižší alkylové skupiny, jak je definována shora, jako je acetyl.

Termín „cyklo(nižší)alkyl“ znamená cyklickou skupinu, vytvořenou cyklizací nižší alkylové skupiny, jak je definována shora, ale obsahuje tři nebo více atomů uhlíku a zahrnuje například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.

Termín „cyklo(nižší) alkyloxy“ nebo cyklo(nižší)alkyloxyskupina“ znamená skupinu cyklo(nižší)alkyI-Ο-, kde cyklo(nižší)alkyl má význam definovaný shora.

Termín „aryl“ zahrnuje nesubstituované nebo substituované aromatické uhlovodíkové kruhy (výhodně monocyklické skupiny), například fenyl, naftyl, toiyl a xylyl. Příklady substituentů jsou atom halogenu, nižší alkoxy a halogen(nižší)alkyl, kde atom halogenu a nižší alkyl jsou definovány shora.

Termín „aryloxy“ zahrnuje skupinu představovanou vzorcem ArO-, kde Ar je aryl definovaný shora.

Termín „heterocyklická skupina“ zahrnuje mono- až tricyklickou, výhodně monocyklickou heterocyklickou skupinu, která má 5 až 14, výhodně 5 až 10 členů

• 9«			99	9 9
9 9 9 • ··· · 9 9 999 99	999	9 9 9	9 9 9 9 9 9	9 · 9 9 9 9 9999

v kruhu, které mají substituovaný atom uhlíku a 1 až 4, výhodně 1 až 3 nebo 1 nebo 2 typy heteroatomů, vybrané atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síra. Příklady heterocyklických skupin zahrnují furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, izoxazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, furazanyl, pyranyl, pyridyl, pyridazyl, pyrimidyl, pyrazyl, 2-pyrrolinyl, pyrrolidinyl, 2-imidazolinyl, imidazolidinyl, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, piperidino, piperazinyl, morfolino, indolyl, benzothienyl, chinolyl, izochinolyl, puryl, chinazolinyl, karbazolyl, akridinyl, fenantridinyl, benzimidazolyl, benzimidazolonyl, benzothiazolyl, fenothiazyl. Příklady substituentů v tomto případě zahrnují halogen a halogenem substituovanou nižší alkylovou skupinu, kde atom halogenu a nižší alkylová skupina jsou popsány shora.

Termín „heterocyklicko-oxy skupina“ značí skupinu představovanou vzorcem HcO-, kde Hoje hetreocyklická skupina, jak je definována shora.

Termín „funkční derivát“ skupiny A zahrnuje soli (výhodně farmaceuticky přijatelné soli), ethery, estery a amidy.

Vhodné „farmaceuticky přijatelné soli“ zahrnují obvyklé netoxické soli, například sůl s anorganickou bází, jako je sůl alkalického kovu (například sodná sůl a draselná sůl), sůl s kovem alkalických zemin (jako je vápenatá sůl nebo hořečnatá sůl) a amonnou sůl; nebo sůl s organickou bází, jako je například aminová sůl (jako methylaminová sůl, dimethylaminová sůl, cyklohexylaminová sůl, benzylaminová sůl, piperidinová sůl, ethylendiaminová sůl, ethanolaminová sůl, diethanolaminová sůl, triethanolaminová sůl, tris(hydroxymethylamino)ethanová sůl, monomethylmonoethanolaminová sůl, prokainová sůl a kofeinová sůl) a bázická sůl aminokyseliny (jako je argininová sůl a lysinová sůl), tetralkylamoniová sůl a podobně. Tyto soli se mohou připravit obvyklými způsoby , například z odpovídající kyseliny a báze nebo výměnou solí.

Příklady etherů zahrnují alkylethery, například nižší alkyl ethery, jako methylether, ethylether, propylether, izopropylether, butylether, izobutylether, terc-butylether, pentylether a 1-cyklopropylethylether; a střední nebo vyšší alkylethery, jako oktylether, diethylhexylether, laurylether a cetylether; nenasycené ethery, jako je oleylether a linolenylether; nižší alkenylethery, jako je vinylether, allyether; nižší alkynylethery, jako je ethynylether a propynylether; hydroxy(nižší)alkylethery, jako je hydroxyethylether a hydroxyizopropylether; nižší alkoxy(nižší)alkylethery, jako methoxymethylether a 1 -merthoxyethylether; případně substituované arylethery, jako

444 444 je fenylether, terc-butylfenylether, salicylether, 3,4-di-methoxyfenylether a benzamidofenylether; a aryl(nižší)alkylethery, jako benzylether, tritylether a benzhydrylether.

Příklady esterů zahrnují alifatické estery, například nižší alkylestery, například nižší alkyl estery, jako methylester, ethylester, propylester, izopropylester, butylester, izobutylester, terc-butylester, pentylestera 1 -cyklopropylethylester; nižší alkenylestery, jako je vinylester a allyester; nižší alkynylestery, jako je ethynylester a propynylester; hydroxy(nižší)alkylestery, jako je hydroxyethylester; nižší alkoxy(nižší)alkylestery, jako methoxymethylester a 1 -methoxyethylester; a případně substituované arylestery, jako je například fenylester, terc-butylfenylester, salicylester, 3,4-di-methoxyfenylester a benzamidofenylester; a aryl(nižší)alkylestery, jako benzylester, tritylester a benzhydrylester.

Amidy ve významu A znamenají skupinu představovanou obecným vzorcem -CONRR, kde každé z R' a R je atom vodíku nižší alkyl, aryl, alkyl- nebo arylsulfonyl, nižší alkenyl a nižší alkynyl a zahrnují například nižší alkylamidy, jako je methylamid, ethylamid, dimethylamid a diethylamid; arylamidy, jako je anilid a toluidid; a alkyl- nebo arylsulfonylamidy, jako methylsulfonylamid, ethylsulfonylamid a tolylsulfonylamid.

Výhodné příklady L a M zahrnují hydroxyskupinu a oxoskupinu, zejména M a L jsou hydroxyskupina, čímž vznikne 5-členná cyklická struktura, tak zvaného typu PGF.

Výhodná skupina A je -COOH, -CH2OH nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, ester, ether nebo amid.

Výhodné příklady X1 a X₂ jsou ty, kde nejméně jeden z nich je halogen, výhodněji jsou oba halogeny, zejména fluor, který poskytuje strukturu tak zvaného 16,16-difluorového typu.

Výhodně je skupina R₁ nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený dvojmocný, nižší až střední alifatický uhlovodíkový zbytek. Výhodně může mít 1 až 10 atomů uhlíku, výhodněji 2 až 8 atomů uhlíku.

Příklad R1 zahrnují například následující skupiny:

-CH2-CH2-,

-CH2-CH2-CH2-CH2-,

-CH₂-CH=CH-CH₂-, • ·· · · v* «· • · · · ·· ·· · · · • · * « * · · · • · * · · · · · · · · • · » · · · · ··· *· ··· «·» ·· ····

-ch₂-c=c-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch=ch-ch₂-ch₂-,

-ch₂-c=c-ch₂-ch₂-c h₂-c h₂-c h₂-c h₂-c h₂-c h₂-,

-ch₂-ch=ch-ch₂-ch₂-ch₂-,

-ch₂-ch₂ch₂-ch₂-ch=ch-ch₂-c^c-ch₂-ch₂-ch₂-,

-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch(ch₃)-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-,

-CH₂-CH=CH-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,

-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch=ch-,

-c h₂-oc-c h₂-c h₂-c h₂-c h₂-c h₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH(CH3)-CH2-.

Výhodně je R₂ jednoduchá vazba nebo nasycený nebo nenasycený dvojmocný nižší až střední alifatický zbytek, který může výhodně obsahovat 1 až 10 atomů uhlíku, výhodněji 1 až 8 atomů uhlíku, zejména 1 až 6 alkylen.

Výhodně R₃ je atom vodíku, aryl nebo aryloxyskupina.

Výhodně je Ra uhlovodík, obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, výhodněji 1 až 8 atomů uhlíku, zejména 7 atomů uhlíku za atomem uhlíku číslo 15.

Výhodně Ra' je přímý řetězec za atomem uhlíku číslo 15 obsahující nejméně 6 atomů uhlíku nebo nejméně 3 atomy v kruhu, výhodně je fenylový kruh v zakončení řetězce omega.

Výhodně jsou skupiny R' a R atom vodíku nebo C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl a C3-6 alkynyl.

Konfigurace kruhu a a- a/nebo ω řetězce podle vynálezu může být stejná nebo jiná než jaký má primární PG. Avšak předkládaný vynález také zahrnuje směs sloučeniny mající primární typ konfigurace a sloučeninu mající neprimární typ konfigurace.

Když 15-keto-PG sloučenina podle vynálezu má například jednoduchou vazbu mezi atomem uhlíku č. 13 a 14, sloučenina může být v keto-hemiacetalové rovnováze, tvořením hemiacetalu mezi hydroxyskupinou v poloze 11 a oxoskupinou v poloze 15.

• · ··· ·· ·· « · • » • ·

Pokud jsou takové tautomerní skupiny přítomné, podíl obou tautomerních forem kolísá podle strukturu zbytku molekuly nebo druhu přítomného substituentu. Někdy může být přítomen převážně jeden izomer ve srovnání s jiným. Avšak je třeba vzít v úvahu, že sloučeniny používané v tomto vynálezu zahrnují oba izomery. Dále, vzhledem k tomu, že sloučeniny používané podle vynálezu mohou být představovány strukturními vzorci nebo názvy založenými na keto-typu bez ohledu na přítomnost nebo nepřítomnost izoforem, uvádí se že takovéto struktury nebo názvy nejsou zamýšleny k vyloučení sloučenin hemiacetalového typu.

Předkládaný vynález zahrnuje jakékoli izomery jako jednotlivé tautomerní izomery, jejich směsi nebo optické izomery, jejich směs, racemickou směs a ostatní stérické izomery, které jsou užitečné pro stejné účely.

Ve způsobu podle vynálezu se shora uvedené sloučeniny podávají topicky, aby působily v oku jednou nebo dvakrát denně, po dobu alespoň 6 měsíců, až do časové periody, která vyžaduje úplnou léčbu zvýšeného očního tlaku nebo glaukomu nebo k udržení profylaktické úrovně po dobu 6 měsíců nebo déle, aniž by došlo k pigmentaci duhovky, zejména k hnědé pigmentaci, ke které dochází během dlouhodobého používání Latanoprostu.

Farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu zahrnuje oftalmický roztok a mast. Oftalmický roztok se může připravit rozpuštěním aktivní složky do sterilizovaného vodného roztoku, jako je fyziologický roztok nebo pufr. Může se také použít práškový prostředek, který se rozpustí před použitím. Oftalmická mast se připraví smísením aktivní složky s bází pro mast.

Farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu se obvykle používá v koncentraci méně než přibližně 0,20 % (hmotnost/objem) aktivní sloučeniny. Výhodné koncentrace jsou obvykle v rozsahu koncentrace 0,00005 až 0,18 % (hmotnost/objem).

Prostředek podle předkládaného vynálezu se může dále smísit s kterýmkoli farmaceutickým činidlem, pokud je takové činidlo kompatibilní s účelem předkládaného vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 • * 4 « • · * 4 4 4 • » 4 · • 444 4 » • · ·

444 44 4β· «« · 4 • 4 4

4 4 4 * 4 4 » 44 »444

Do studie bylo zařazeno 813 lidských subjektů zejména bílé rasy, přičemž studie trvala jeden rok. Do každého ošetřovaného oka byla nakapána dvakrát denně jedna kapka 0,15% roztoku Rescula®. Po zhruba prvních 6 měsících zkoušky nebyla zaznamenána žádná hnědá pigmentace duhovky.

Příklad 2

In vitro studie na funkci receptoru

Aktivita na receptor FP

Studie na funkci receptoru FP se provedla za použití svalů svěrače duhovky z očí kočky. Oči byly použity buď přímo po vyloupnutí nebo byly uchovány v chladném fyziologickém roztoku přes noc. Svaly svěrače duhovky byly preparovány, nařezány na poloviny a umístěny do termostatovaných (37 °C) tkáňových lázní s okysličeným modifikovaným Krebsovým roztokem obsahujícím indometacin (2,8 x 10'⁶M), atropin (10⁷ M a propranolol (10⁷M). Použilo se klidové napětí 150 mg a kontraktilní síla se měřila izometricky po kumulativním dávkování testované sloučeniny. Při pokusu byl použit manuální nebo automatizovaný systém tkáňové lázně (Buxco, STC 400). Pro každý vzorek tkáně byla maximální odezva normalizována na 100 %. Hodnotila se střední odezva dvou až čtyř různých preparátů.

Aktivita na receptor EPi

Pro studii odezvy na receptor EPi byly použity svaly svěrače duhovky z hovězích očí. Čerstvě vyloupnuté oči z hovězího dobytka byly transportovány na ledě z jatek. Pokusy se provedly v podstatě stejným způsobem jako v případě svěračů kočičí duhovky, ale vzhledem k tomu že svěrač duhovky hovězího dobytka exprimuje jak receptory EPj tak receptory TP, použil se v tkáňových lázních agonist receptoru TP (GR32 191B) v koncentraci 0,1 μΜ.

Aktivita na receptor EP₂ * ·* ·· · * • · 4 • ··· · • · »·« ·« ·» ·4 • · · β * * • « · • · 4 ·· Wlfc·

Ve studii účinku na EP₂ receptory se použily segmenty kyčelníku morčat. Morčata byla usmrcena úderem do hlavy a nechala se vykrvácet z karotické artérie. Z kyčelníku byly odebrány kroužky (2 až 3 mm) ve vzdálenosti 10 cm od slepého střeva. Použilo se klidové napětí 1 g a preparát se stimuloval za použití stimulátoru Gras S88 dodávajícím řady čtvercových pulsů (frekvence 7,5 Hz, doba trvání pulsu 0,1 sec., trvání řady 4 sec.) do dvou paralelních platinových elektrod v lázni. Napětí mezi elektrodami bylo přibližně 20 V a interval mezi dodáváním pulsů byl 100 sec. Měřil se vrchol kontraktilní síly v každé stimulační řadě. Testované sloučeniny byly dodávány kumulativně a měřil se inhibiční účinek na škubání svalu. Za odezvu se považovalo, pokud tři následné píky měly podobnou výšku.

Aktivita na receptor EP3

Ke stanovení účinku na receptory EP₃ se použily chámovody morčat. Tkáňové segmenty okolo 10 mm se upevnily v tkáňových lázních a pokusy byly provedeny v podstatě stejným způsobem jak je popsáno pro kroužky kyčelníku morčat.

Studie aktivity receptoru TP a IP/DP na destičky

Aktivita testovaných sloučenin na agregaci destiček se provedla za použití vzorků krve morčat. Krev byla sebrána ve Venojectových zkumavkách obsahujících citrát sodný (k získání koncentrace 10 mM) a byla odstřeďována při 200 G po dobu 10 minut k získání plasmy bohaté na destičky (PRP). PRP se odstranila a zbytek se dále odstřeďoval při 2000 G po dobu 15 minut a supernatant se použil jako plasma s malým obsahem destiček. Agregace destiček se měřila v agregometru Chrono-Log za použití PPP jako slepý pokus. Potom se inkubovalo 500 μί PRP po dobu 2 minut při teplotě 37 °C a přidalo se 5 μί testovaného roztoku. Zaznamenala se maximální změna v transmisi světla.

K měření účinku na receptory TP se použila agregace trombocytů morčat. Vypočítala se maximální změna v transmisi světla pro každý testovaný roztok v procentech maximální agregace získané se stabilním TxA2 analogonem U46619 (3 μΜ) ve stejném vzorku PRP.

Aktivita IP a DP receptorů byla stanovena na základě schopnosti těchto sloučenin inhibovat agregaci indukovanou ADP u PRP morčete. Testovaná látka (5 μΙ) se přidala do 500 μΙ PRP a inkubovala se při 37 °C po dobu dvou minut. Poté se přidala ADP (finální koncentrace 10 μΜ) a měřila se maximální změna v transmisi světla indukovaná ADP v nepřítomnosti a přítomnosti testovaného léčiva ve stejné dávce PRP a vyjádřila se v procentech.

K získaným datům se sestrojily se křivky koncentrace-účinek za použití logistické sigmoidní (esovité) funkce.

Tabulka 1: Profil prostaglandinového receptorů latanoprostové kyseliny a 15-ketolatanoprostové kyseliny založený na hodnotách EC50 (mol/l) získaný v pokusech na hladkém svalu v lázni

PG-analogy	FP	EP1	EP2 EP3
Latanoprostové 2,8x10'⁵kyselina	1,0x10’^B	4,9x10	5,3x10'⁴
15-keto latanoprostové kyselina	2,6x10'⁷	2,8x10'⁵	>10’⁴ >10'⁴

Výsledky v tabulce I indikují, že je potřebná pouze koncentrace 1,0 x 10'⁸ při použití kyseliny latanoprostové ke stimulaci FP-receptoru s 50% účinností, přičemž pro ostatní prostaglandinové receptory je nutná podstatně vyšší koncentrace. Toto znamená, že latanoprost je selektivní agonist pro receptor FP a uplatňuje svůj biologický účinek primárně stimulací tohoto receptorů po podání do oka v klinických dávkách. Pro podobnou stimulaci FP-receptoru vyžaduje 15-keto-latanoprostová kyselina podstatně vyšší koncentrace, 2,6 x 10'⁷ M. Proto receptorová profilová studie uvedená v tabulce I poskytuje důkaz, že 15-keto-latanoprostová kyselina je alespoň desetkrát méně silná než latanoprostové kyselina, s ohledem na aktivitu FP receptorů a nemá prakticky žádnou aktivitu na další prostaglandinové receptory (EP1 EP₂ a EP₃).

Příklad 3 •» ·*

Profil afinity unoprostonu pro prostaglandinové receptory

Tyto studie byly provedeny za účelem zjištění, zda unoprioston izopropyl nebo jeho metabolit (kyselina získaná hydrolýzou izopropylesteru) má afinitu pro jakýkoli prostaglandinový receptor.

Ligandové vazebné zkoušky a studie na přenos signálu

V ligandových vazebných studiích se stanoví specifičnost značeného unoproston izopropylu a vazba metabolitu k místům prostaglandinového receoptoru membrán hovězího žlutého tělíska. Tato tkáň exprimuje většinu PG receptorů, včetně velkého množství FP receptorů. Ve studii přenosu signálu se měří mobilizace intracelulárního tlaku za použití fluorescenční zobrazovací techniky v primární kultuře lidských ciliárních svalových hladkých buněk a generace cyklického AMP v králičím ciliárním tělísku duhovky.

Metody

1) Zkušební metoda na vazbu ligandu

Tato metoda je velmi dobře známá v literatuře. Stručně, 8-16 nM ³H-PGF2ct³H-unoproston izopropylu nebo metabolitu se inkubuje v přítomnosti nebo nepřítomnosti 1000-násobného přebytku neznačeného PGF2a nebo unoproston isopropylu nebo jeho metabolitu s membránami hovězího žlutého tělíska. Volné nevázané ligandy se oddělí rychlou filtrací za použití milipórovité filtrační soustavy. Stanoví se zbylá radioaktivita vázaná k membráně, která zůstala na filtru. Pro hodnocení vazebných dat je důležité definovat následující výrazy:

Totální vazba je definována jako vazebné množství v nepřítomnosti neznačených ligandů.

Specifická vazba je definována jako vazba, která je vytěsněná neznačeným ligandem.

Nespecifická vazba je definována jako vazba, která není vytěsněná neznačeným ligandem.

2) Způsob přenosu signálu a nitrocelulární mobilizace vápníku

·· ·· * * · • · ·

K lidským ciliárním svalovým buňkám se přidal fluorescenční indikátor Fůra 2AM. Buňky v petriho misce se vložily do plášťové komory upevněné na mikroskopicku platformu. Komora se udržovala při teplotě 37 °C termostatickou kontrolou vody cirkulující pláštěm komory. Buňky se poté vystavily excitaci vlnových délek 334 nM a 380 nm s emisí vlnové délky 510 nm. Buňky se poté pokropily pufrem HEPES s nebo bez testovaných sloučenin. Poté se vyvolal itracelulární vápník a fotografoval se za použití počítačového programu Attofluor RatioVision a fluorescenčního mikroskopu Zeiss.

Výsledky

1) Vazebná studie

K optimalizaci specifické vazby ³H-unoproston izopropylu nebo metabolitu se stanoví počáteční vazba jako funkce času, druhu membrány a koncentrace radioligandu v přítomnosti nebo nepřítomnosti neznačeného unoprostonu nebo PGF_2a. Po 5 minutách byla celková vazba 21,0.10'¹⁵mol/mg proteinu, která se nezvýšila do 60 minut v membránách žlutého hovězího tělíska.

Tabulky II a III ukazují, že celková vazba ³H-unoproston izopropylu se zvyšuje s koncentracemi membrány a radioligandu, ale žádná z vazeb nebyla vytěsněna neznačeným unoproston izopropylem nebo PGF_2a, což ukazuje na žádnou specifickou vazbu.

Tabulka II. Celková vazba ³H-unoproston izopropylu v membránách hovězího žlutého tělíska jako funkce membránové koncentrace

Koncentrace proteinu	Celková vazba: /mol/mg
50 pg	13,0+2,0(3)
100 pg	23,0±6,0 (3)
200 pg	32,0±8,0 (3)

Neznačený unoproston izopropyl nebo PGF_2a nevytěsňují žádnou se shora uvedených vazeb.

Tabulka III. Vazba ³H-unoproston izopropylu a 3H-PGF_2av membránách hovězího žlutého tělíska jako funkce koncentrace

³H-unoproston izopropyl	³H-PGF_2a
Konc. (nM)	Celková vazba /mol/mg proteinu	Specifická vazba /mol/mg proteinu	Konc. (nM)	Celková vazba /mol/mg proteinu	Specifická vazba /mol/mg proteinu
8,0	19,4±2,0 (3)	0	2,0	150,0±16,0 (3)	120,0+15,0 (3)
16,0	25,5±4,0 (3)	0	4,0	325,0±25,0 (3)	261,0+27,0 (3)
32,0	40,0±7,0 (3)	0	8,0	505,0±75,0 (3)	423,0+40,0 (3)

Jak vyplývá z tabulky IV, neexistují žádná specifická místa pro unoproston izopropyl, jelikož žádná z neznačených unoproston izopropylových koncentrací nevytěsňuje vazbu ³H-unoproston izopropyl. Naproti tomu ³H-PGF2a se váže specificky ke svým vazebným místům. Kompetiční studie ukazují, že 17-fenyl trinor PGEi (RPO, Butaprost (EP2), sulproston (EP3), iloprost (IP), U46619 (TP) a BW245C nevytěsňují ³H-unoproston izopropyl z vazebných míst, což naznačuje, že se unoproston izopropyl neváže k DP, EPi, EP2, EP₃, IP a TP receptorovým místům. Metabolit má podobné vazebné profily jako unoproston izopropyl, tj. neváže se k jakémukoli místu PG receptoru.

Tabulka IV: Kompetice na vazebná místa pro ³H-unoproston izopropyl nebo PGF_2otagonisty prostaglandinového receptoru.

Kompetiční ligand unoproston izoprpylu

Celková vazba ³H- unoproston izopropylu

Specifická vazba ³H- unoproston izopropylu

Kompetiční ligand PGF₂a (μΜ)

Celková vazba ³H- PGF₂a nmol/mg

Specifická vazba /mol/mg proteinu

(μΜ)	/mol/mg proteinu			nmol/mg proteinu	proteinu
2,5	7,0	0	0,062	0,56	0,07
5,0	6,5	0	0,25	0,56	0,15
8,0	6,7	0	0,5	0,56	0,25
16,0	7,6	0	8,0	0,56	0,42

2) Druhá studie: Mobilizace vápníku

Unoproston izopropyl nebo metabolit nemobilizují intracelulární vápník v lidských ciliárních svalových buňkách při koncentracích v rozsahu 10-1000 nM. Fluprostenol, FP receptorový agonist, vázaný k intracelulární vápníkové mobilizační cestě, mobilizuje vápník. Neschopnost unoproston izopropylu nebo metabolitu mobilizovat intracelulární vápník naznačuje, že tyto sloučeniny nemají žádnou afinitu pro EPi nebo FP nebo TP receptory. Tyto receptory jsou vázány k cestě fosfolipázy C, jejíž stimulace vede k mobilizaci intracelulárního vápníku.

Závěry

Výsledky těchto studií ukazují, že unoproston izopropyl nebo metabolit se neváže k PG receptorovým místům.

Vedle shora uvedených příkladů 2 a 3, Goth a kol., Japanese Journal Ophthalmol, 36: 236-245 (1994) zkoumali agonistickou aktivitu a afinitu unoprostonu (volná forma kyseliny) a PhXA34 (rovněž ve formě volné kyseliny). PhXA34 je empirická směs 15R a 15S sloučenin, což zahrnuje latanoprost a jeho 15-S izomer. PhXA34 vykazuje % agonistické aktivity PGF_2oí k receptorům PGF_2c(, jak bylo stanoveno z kontrakcí svěrače kočičí duhovky, zatímco aktivita unoprostonu byla pouze 1/1600 aktivity PGF_2a. Studie na inhibici vazby ukázaly, že PhXA34 silně inhibuje vazbu [³H] PGF_2a za použití hovězího žlutého tělíska, které obsahuje receptory PGF₂, zatímco vazebná inhibiční aktivita unoprostonu byla nekonečně slabší než u PGF_2a («1/280 PGF_2ot).

Výraz „způsobuje menší pigmentaci než latanoprost“ znamená, že během stejné časové periody po dobu alespoň šest měsíců a za použití klinicky • ·· · » ♦» ·· • · « · ·· ·· F ·· • · · · · ·· * • ···· · · · · · * • · 9 9 9 9 9

999 99 999 999 9» 9999 odsouhlasené dávky jednou nebo dvakrát denně, sloučeniny podle vynálezu způsobují menší pigmentaci rohovky ve srovnatelných duhovkách a/nebo způsobují sníženou frekvenci pigmentace u lidských pacientů.

Sloučeniny podle vynálezu jsou alespoň pětkrát méně silné než latanoprost ve stimulaci FP receptoru, jak bylo stanoveno testem v příkladu 2 tohoto dokumentu. Výhodně jsou sloučeniny použitelné podle vynálezu alespoň desetkrát méně silné než latanoprost, pokud se týká stimulace FP receptoru. Nejvýhodněji použitelné sloučeniny jsou ty sloučeniny, které nevykazují prakticky žádnou stimulační aktivitu na receptory EPi, EP₂, EP3, TP a IP/DP.

Pro odborníka budou zřejmé i další variace podle vynálezu.

Průmyslová využitelnost

Postup, prostředek a použití podle předkládaného vynálezu je užitečný pro dlouhodobou léčbu oční hypertenze a glaukomu, aniž by docházelo k pigmentaci nebo s relativně malou pigmentací duhovky.

• ·

Claims

22 .;· ·

PATENTOVÉ NÁROKY

7V mjl

1. Farmaceutický prostředek vhodný pro dlouhodobou léčbu nebo profylaktické ošetření oční hypertenze a glaukomu u lidských pacientů dlouhodobým podáváním do očí, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku sloučeninu příbuznou s prostaglandinem.
2. Farmaceutický prostředek vhodný pro dlouhodobou léčbu nebo profylaktické ošetření oční hypertenze a glaukomu u lidských pacientů dlouhodobým podáváním do očí, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku sloučeninu příbuznou s prostaglandinem, kde sloučenina příbuzná s prostaglandinem má obecný vzorec I kde Wi, W₂ a W3 jsou atomy uhlíku nebo kyslíku,

L, M a N jsou atom vodíku, hydroxy, atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy(nižší)alkyl nebo oxo, kde alespoň jedno z L a M je jiná skupina než vodík a pětičlenný kruh může obsahovat alespoň jednu dvojnou vazbu;

A je -CH₂OH, -COCH₂OH, -COOH nebo jejich funkční derivát;

B je jednoduchá vazba, -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH=CH-, -C=C-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH=CH-, -C=C-CH₂- nebo -CH₂-C=C-;

R1 je nasycený nebo nenasycený dvojmocný nižší nebo střední alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný halogenem, alkylovou skupinou, hydroxy, oxo, arylem nebo heterocyklickou skupinou; a

R_a je nasycený nebo nenasycený nižší nebo střední alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný halogenem, oxo, hydroxy, nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou, nižší alkanoyloxyskupinou, • · · · • · • · cyklo(nižším)alkylem, cyklo(nižším)alkyloxylem, arylem, aryloxyskupinou, heterocyklickou skupinou nebo heterocyklicko-oxyskupinou.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že funkční derivát A je sůl, ether, ester a amid.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že amid A je představován obecným vzorcem -CONR'R, kde každé R' a R je atom vodíku, nižší alkyl, aryl, alkyl- nebo arylsulfonyl, nižší alkenyl a nižší alkynyl.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 2 nebo nároku 3, vyznačující se t í m, že sloučenina příbuzná s prostaglandinem je 13,14-dihydro-15-keto-20 ethyl PGF2a izopropylester.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se t í m, že sloučenina příbuzná s prostaglandinem je 15-keto latanoprost.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 5 nebo 6, vyznačující se t í m, že se prostředek podává alespoň jednou denně po dobu alespoň šesti měsíců.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, v y z n a č u j í c í se t í m, že se prostředek podává dvakrát denně po dobu alespoň šesti měsíců.
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že lidský pacient je bílé rasy.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m, že sloučenina příbuzná s prostaglandinem obsahuje 15-ketosubstituent a omega řetězec obsahující fenylový kruh.
11. Farmaceutický prostředek vhodný pro dlouhodobou léčbu nebo profylaktické ošetření oční hypertenze a glaukomu u lidských pacientů topickým podáváním do očí, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku sloučeninu • · • 9 · • 9 ·♦ • · · 9 · příbuznou s prostaglandinem, kde sloučenina příbuzná s prostaglandinem má obecný vzorec III kde Wi, W₂ a W₃ jsou atomy uhlíku nebo kyslíku,

L, M a N jsou atom vodíku, hydroxy, atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy(nižší)alkyl nebo oxo, kde alespoň jedno z L a M je jiná skupina než vodík a pětičlenný kruh může obsahovat alespoň jednu dvojnou vazbu;

A je -CH₂OH, -COCH₂OH, -COOH nebo jejich funkční derivát;

B je jednoduchá vazba, -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH=CH-, -C=C-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH=CH-, -C=C-CH₂- nebo -CH₂-C=C-;

R₁ je nasycený nebo nenasycený dvojmocný nižší nebo střední alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný halogenem, alkylovou skupinou, hydroxy, oxo, arylem nebo heterocyklickou skupinou;

Z je kde R₄ a R₅ jsou současně atom vodíku, hydroxy, atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkoxy nebo hydroxy(nižší)alkyl, kde R₄ a Rs nejsou současně hydroxy, nižší alkoxy a/nebo hydroxy(nižší)alkyl; a

R_a' je nasycený nebo nenasycený C3-C10 alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný halogenem, oxoskupinou, hydroxyskupinou, nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou, nižší alkanoyloxyskupinou, cyklo(nižším)alkylem, cyklo(nižším)alkyloxylem, arylem, aryloxyskupinou, heterocyklickou skupinou nebo heterocyklicko-oxyskupinou.

• ·
12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, v y z n a č u j í c í se t í m, že funkční derivát A je sůl, ether, ester a amid.
13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vy z n a č uj í c í se t í m, že amid A je představován obecným vzorcem -CONR'R, kde každé R' a R je atom vodíku, nižší alkyl, aryl, alkyl- nebo arylsulfonyl, nižší alkenyl a nižší alkynyl.
14. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, v y z n a č u j í c í se t í m, že použitá sloučenina obsahuje přímý řetězec za atomem uhlíku č. 15, který obsahuje alespoň 6 atomů uhlíku.
15. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vy z n a čuj í c í se t í m, že sloučenina příbuzná s prostaglandinem je docosanoid.
16. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, v y z n a č u j í c í se t í m, že sloučenina příbuzná s prostaglandinem obsahuje přímý řetězec za atomem uhlíku č. 15, který obsahuje alespoň 3 atomů uhlíku s kruhem v koncové části omega řetězce.
17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vy z n a č uj í c í se t í m, že kruh je fenylový kruh.
18. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, v y z n a č u j í c í se t í m, že se prostředek podává alespoň jednou denně po dobu 6 měsíců.
19. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, v y z n a č u j í c í se t í m, že se prostředek podává dvakrát denně po dobu alespoň šesti měsíců.
20. Farmaceutický prostředek podle nároku 2 nebo nároku 11,vyznačující se tím, že lidský pacient je bílé rasy.
21. Použití sloučeniny příbuzné s prostaglandinem pro přípravu farmaceutického prostředku pro dlouhodobou léčbu nebo profylaktické ošetření oční hypertenze a glaukomu u lidských pacientů dlouhodobým podáváním do očí.

·· ···· • Β ·· ····
22. Použití sloučeniny příbuzné s prostaglandinem pro přípravu farmaceutického prostředku pro dlouhodobou léčbu nebo profylaktické ošetření oční hypertenze a glaukomu u lidských pacientů dlouhodobým podáváním do očí, kde sloučenina příbuzná prostaglandinem má obecný vzorec I

R-,-A (I) kde Wi, W₂ a W₃ jsou atomy uhlíku nebo kyslíku,

L, M a N jsou atom vodíku, hydroxy, atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy(nižší)alkyl nebo oxo, kde alespoň jedno z L a M je jiná skupina než vodík a pětičlenný kruh může obsahovat alespoň jednu dvojnou vazbu;

A je -CH2OH, -COCH2OH, -COOH nebo jejich funkční derivát;

B je jednoduchá vazba, -CH₂-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH=CH-, -Cr,C-CH₂- nebo -CH₂-C^C-;

R1 je nasycený nebo nenasycený dvojmocný nižší nebo střední alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný halogenem, alkylovou skupinou, hydroxy, oxo, arylem nebo heterocyklickou skupinou; a

R_a je nasycený nebo nenasycený nižší nebo střední alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný halogenem, oxo, hydroxy, nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou, nižší alkanoyloxyskupinou, cyklo(nižším)alkylem, cyklo(nižším)alkyloxylem, arylem, aryloxyskupinou, heterocyklickou skupinou nebo heterocyklicko-oxyskupinou.
23. Použití podle nároku 22, kde funkční derivát A je sůl, ether, ester a amid.
24. Použití podle nároku 23, kde amid A je představován obecným vzorcem «· ···· «· ····

-CONR'R, kde každé R' a R je atom vodíku, nižší alkyl, aryl, alkyl- nebo arylsulfonyl, nižší alkenyl a nižší alkynyl.
25. Použití podle nároku 22 nebo nároku 23, kde sloučenina příbuzná s prostaglandinem je 13,14-dihydro-15-keto-20 ethyl PGF_2a izopropyl ester.
26. Použití podle nároku 22 nebo nároku 23, kde sloučenina příbuzná s prostaglandinem je 15-keto latanoprost.
27. Použití podle nároku 25 nebo 26, kde prostředek je vhodný pro podání alespoň jednou denně po dobu alespoň šesti měsíců.
28. Použití podle nároku 27, kde prostředek je vhodný pro podání dvakrát denně po dobu alespoň šesti měsíců.
29. Použití podle nároku 21, kde lidský pacient je bílé rasy.
30. Použití podle nároku 21, kde sloučenina příbuzná s prostaglandinem obsahuje 15-ketosubstituent a omega řetězec obsahující fenylový kruh.
31. Použití sloučeniny příbuzné s prostaglandinem, pro přípravu farmaceutického prostředku, vhodného pro dlouhodobou léčbu nebo profylaktické ošetření oční hypertenze a glaukomu u lidských pacientů dlouhodobým topickým podáváním do očí, kde sloučenina příbuzná s prostaglandinem má obecný vzorec III kde Wi, W₂ a W3 jsou atomy uhlíku nebo kyslíku,

L, M a N jsou atom vodíku, hydroxy, atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy(nižší) alkyl nebo oxo, kde alespoň jedno z L a M je jiná skupina než vodík a pětičlenný kruh může obsahovat alespoň jednu dvojnou vazbu;

·· ·· ····

A je -CH2OH, -COCH2OH, -COOH nebo jejich funkční derivát;

B je jednoduchá vazba, -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH=CH-, -CsC-, -CH2-CH2-CH2-,

-CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH=CH- -OC-CH2- nebo -CH₂-C=C-;

R1 je nasycený nebo nenasycený dvojmocný nižší nebo střední alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný halogenem, alkylovou skupinou, hydroxy, oxo, arylem nebo heterocyklickou skupinou;

Z je

R₄ R₅ nebo R₄ R₅ kde R4 a R5 jsou současně atom vodíku, hydroxy, atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkoxy nebo hydroxy(nižší)alkyl, kde R4 a R5 nejsou současně hydroxy, nižší alkoxy a/nebo hydroxy(nižší)alkyl; a

R_a' je nasycený nebo nenasycený C3-C10 alifatický uhlovodíkový zbytek, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný halogenem, oxoskupinou, hydroxyskupinou, nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou, nižší alkanoyloxyskupinou, cyklo(nižším)alkylem, cyklo(nižším)alkyloxylem, arylem, aryloxyskupinou, heterocyklickou skupinou nebo heterocyklicko-oxyskupinou.
32. Použití podle nároku 31, kde funkční derivát A je sůl, ether, ester a amid.
33. Použití podle nároku 32, kde že amid A je představován obecným vzorcem -CONRR, kde každé R' a R je atom vodíku, nižší alkyl, aryl, alkyl- nebo arylsulfonyl, nižší alkenyl a nižší alkynyl.
34. Použití podle nároku 31, kde sloučenina příbuzná s prostaglandinem obsahuje přímý řetězec za atomem uhlíku č. 15, který obsahuje alespoň 6 atomů uhlíku.
35. Použití podle nároku 34, kde sloučenina příbuzná s prostaglandinem je docosanoid.

• « · » · · • «· 99 ·· »· « · · · · · r · · • · · · « ··«· ···<»·· » · · ft ·

90 ··· · * ♦ ·♦·· o· ·· <· ···· ·* ·*
36. Použití podle nároku 31, kde sloučenina příbuzná s prostaglandinem obsahuje přímý řetězec za atomem uhlíku č. 15, který obsahuje alespoň 3 atomů uhlíku s kruhem v koncové části omega řetězce.
37. Použití podle nároku 36, kde kruh je fenylový kruh.
38. Použití podle nároku 35, kde se sloučenina příbuzná s prostaglandinem podává alespoň jednou denně po dobu 6 měsíců.
39. Použití podle nároku 38, kde prostředek je vhodný pro podání dvakrát denně po dobu alespoň šesti měsíců.
40. Použití podle nároku 22 nebo nároku 31, kde lidský pacient je bílé rasy.