KR20080012407A - 고안압증 및 녹내장 치료용 조성물 - Google Patents

고안압증 및 녹내장 치료용 조성물 Download PDF

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KR20080012407A
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Abstract

잠재적인 홍채 색소침착을 제거하거나 감소시키기 위해 프로스타글란딘 관련 화합물로의 장기간 치료에 의한 고안압증 및 녹내장 치료를 개시한다. 치료에 유용한 조성물 및 조성물의 제조를 위한 프로스타글란딘 관련 화합물의 용도를 또한 개시한다.

Description

고안압증 및 녹내장 치료용 조성물 {COMPOSITION FOR USE IN TREATMENT OF OCULAR HYPERTENSION AND GLAUCOMA}
본 발명은 환자의 안내압의 장기간 치료 및 예방 관리에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 상기 치료 및 관리에 유용한 조성물에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 제조하는 특정 화합물의 용도에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 프로스타글란딘 관련 화합물의 주기적인 국부 적용에 의해, 홍채의 색소침착을 일으키지 않거나 비교적 최소의 색소침착을 일으키면서, 환자의 고안압증 또는 녹내장의 장기간 관리에 관한 것이다.
프로스타글란딘 (이후부터, PG(s)라 일컬어짐)은 인간 및 대부분의 다른 동물의 조직 또는 기관에 포함된, 유기 카르복실산 부류 중의 하나이며, 다양한 생리적인 활성을 나타낸다. 자연에서 발견되는 PGs (일차 PGs)는 일반적으로 하기 화학식 (A)에 보여준 프로스탄산 골격을 가진다:
[화학식 A]
Figure 112008007449905-PAT00001
다른 한편으로는, 일차 PGs의 합성 유사체의 일부는 변형된 골격을 가진다. 일차 PGs는 5-원 고리 부분의 구조에 따라 PGAs, PGBs, PGCs, PGDs, PGEs, PGFs, PGGs, PGHs, PGIs 및 PGJs로 분류되고, 추가로 탄소사슬 부분에서 불포화 결합의 수 및 위치에 의해 하기 3가지 유형으로 분류된다:
아래첨자 1: 13,14-불포화-15-0H
아래첨자 2: 5,6- 및 13,14-이불포화-15-0H
아래첨자 3: 5,6-, 13,14-, 및 17,18-삼불포화-15-0H.
추가로, PGFs는 9-위치의 히드록실기의 배치에 따라 α유형 (히드록실기는 α-배치이다) 및 β유형 (히드록실기는 β-배치이다)으로 분류된다.
게다가, 일부 15-케토 (즉, 히드록시기 대신에 위치 15에서 옥소기를 가짐) 프로스타글란딘 및 13,14-디히드로-15-케토-프로스타글란딘은 일차 PGs의 생체내 대사과정 동안 효소 반응에 의해 천연적으로 생산된 물질로서 알려져 있다. 15-케토 PGs는 예를 들면, EP-A-0281239, EP-A-0281480, EP-A-0289349, EP-A-0453127 및 EP-A-0690049에 개시되어 있다. 상기 인용문헌은 참고로 본원에 포함된다.
현재, 라타노프로스트 (Latanoprost)가 국부적인 안저압제 및 항-녹내장제로 서 사용하기 위해 미국에서 시판된다. 화학적으로, 라타노프로스트는 13,14-디히드로-17-페닐-18,19,20-트리노르 PGF2 α 이소프로필 에스테르이다. 라타노프로스트의 한 가지 부작용은 증가된 안내압의 관리를 위해 약 3개월 이상 동안 라타노프로스트로 치료한 환자의 약 10% 이상에서 발견되는 홍채의 갈색 색소침착이다. 라타노프로스트는 FP 수용체에 대해 실질적인 특정 결합 친화성을 가진다. Selen 등은 PGF2α-IE, PGE2-IE 및 라타노프로스트가 키노몰구스원숭이(Cynomolgus Monkey)에서 증가된 홍채 색소침착을 유도하였다는 것을 보고하였다 (Survey of Ophthalmology, 41, supplement 2, S125-S128 (1997)). ("IE"는 이소프로필 에스테르를 의미한다.)
우노프로스톤(Unoprostone) 이소프로필 점안액 (Rescula
Figure 112008007449905-PAT00002
)은 고안압증 및 녹내장의 치료에서 국부 적용을 위해 유럽 이외 및 미국에서 시판된다. 우노프로스톤 이소프로필은 도코사노이드, 즉 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸 PGF2 α이소프로필 에스테르이다. 발명자들이 가장 잘 알기로는, Resucla
Figure 112008007449905-PAT00003
은 본 출원의 출원일 전 1년 이상, 6개월 이상의 기간 동안 하루 1회 이상 눈에 주기적인 국부 적용에 의한 고안압증 또는 녹내장의 관리에서 백인에 의해 상업적으로 사용되지 않았다. 우노프로스톤 이소프로필을 이용한 장기간 원숭이 시도로부터의 홍채 색소 미침착에 관한 예비 결과가 공개되었다. Resucla
Figure 112008007449905-PAT00004
은 FP 수용체 자극 활성의 실질적인 부재를 나타낸다.
15-케토-라타노프로스트 (13,14-디히드로-15-케토-17-페닐-18,19,20-트리노 르 PGF2 α 이소프로필 에스테르)는 국부적인 저안압증 약물로서 사용하기 위한 유망한 후보이다. 이의 용도의 단기간의 연구가 미국 5,321,128에 보고되었다.
발명의 개요
본 발명은 프로스타글란딘 관련 화합물의 주기적인 국부 투여에 의해, 환자 홍채의 라타노프로스트보다, 색소침착을 일으키지 않거나 더 적은 색소침착을 일으키면서, 환자의 고안압증 및 녹내장의 장기간 치료 및 예방 관리 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 프로스타글란딘 관련 화합물을 포함하는, 주기적인 국부 눈 투여에 의해 환자의 고안압증 및 녹내장의 장기간 치료 및 예방 관리에 적합한 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 주기적인 국부 눈 투여에 의해 환자의 고안압증 및 녹내장의 장기간 치료 및 예방 관리에 적합한 약학적 조성물 제조용 프로스타글란딘 관련 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명에 따라, 용어 "프로스타글란딘 관련 화합물" (이후부터, "PG 관련 화합물"로 일컬어짐)은 5-원 고리의 배치, α또는 ω-사슬에서 이중결합의 수, 히드록시기 및 옥소기 또는 임의의 다른 치환기, 또는 임의의 다른 변형물의 존재 또는 부재와 무관하게 프로스탄산 기본 구조를 갖는 화합물의 임의의 유도체 또는 유사체 (치환된 유도체를 포함)를 포함한다.
본원에 사용된 PG 관련 화합물의 명명법은 상기 화학식 (A)로 표시된 프로스탄산 골격의 번호 체계에 기초한다.
화학식 (A)는 탄소수 20의 기본 골격을 보여주나, 본 발명의 PG 관련 화합물은 탄소수 20의 골격을 갖는 것에 제한되지 않는다. 화학식 (A)에서, PG 화합물의 기본 골격을 구성하는 탄소 원자의 번호 체계는 카르복실산에서 시작하고 (1번), α-사슬의 탄소 원자는 5-원 고리 방향으로 2 내지 7번이고, 고리의 것은 8 내지 12이고, ω-사슬의 것은 13 내지 20이다. 탄소 원자 번호가 α-사슬에서 감소하는 경우, 그 번호는 위치 2에서 시작하는 순서로 삭제되고; 탄소 원자 번호가 α-사슬에서 증가하는 경우, 화합물은 카르복시기 (C-1) 대신에 위치 2에서 각각의 치환기를 갖는 치환 화합물로서 명명된다. 유사하게, 탄소 원자 번호가 ω- 사슬에서 감소하는 경우, 그 번호는 위치 20에서 시작하는 순서로 삭제되고; 탄소 원자 번호가 ω-사슬에서 증가하는 경우, 위치 20을 초과하는 탄소 원자는 치환기로서 명명된다. 화합물의 입체화학은 다르게 지정되지 않는다면, 상기 화학식 (A)의 것과 동일하다.
일반적으로, 용어 PGD, PGE 및 PGF의 각각은 위치 9 및/또는 ll에서 히드록시기를 갖는 PG 화합물을 나타내나, 본 명세서에서, 상기 용어는 또한 위치 9 및/또는 11에서 히드록시기이외의 치환기를 갖는 그러한 PG 관련 화합물을 포함한다. 그러한 화합물은 9-데히드록시(dehydroxy)-9-치환-PG 화합물 또는 11-데히드록시-11-치환-PG 화합물로서 일컬어진다. 히드록시기 대신에 수소를 갖는 PG 화합물은 단지 9- 또는 11-데히드록시 화합물로서 명명된다.
상기에 언급한, PG 관련 화합물의 명명법은 프로스탄산 골격에 기초한다. 그러나, 화합물이 프로스타글란딘과 유사한 부분적인 구조를 가지는 경우에, "PG" 의 약어가 사용될 수 있다. 그리하여, α-사슬이 두 개의 탄소 원자에 의해 신장된; 즉, α-사슬에서 9 개의 탄소 원자를 갖는 PG 화합물은 2-데카르복시-2-(2-카르복시에틸)-PG 화합물로서 명명된다. 유사하게, α-사슬에서 11 개의 탄소 원자를 갖는 PG 화합물은 2-데카르복시-2-(4-카르복시부틸)-PG 화합물로서 명명되고, ω-사슬에서 10 개의 탄소 원자를 갖는 PG 화합물은 20-에틸-PG 화합물로서 명명된다. 그러나, 상기 화합물은 또한 IUPAC 명명법에 따라 명명될 수 있다.
본 발명에 사용된 PG 관련 화합물은 임의의 PG 유도체 또는 유사체를 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 13-14 위치에서 이중결합 및 15-위치에서 히드록시기를 갖는 PG1 화합물, 5-6 위치에서 또 다른 이중결합을 갖는 PG2 화합물, 17-18 위치에서 추가의 이중결합을 갖는 PG3 화합물, 15-위치에서 히드록시기 대신에 옥소기를 갖는 15-케토-PG 화합물, 15-위치에서 히드록시기 대신에 수소 원자를 갖는 15-데히드록시-PG 화합물, 또는 화합물의 각 유형에서 13-14 위치의 이중결합이 단일결합인 해당 13,14-디히드로-PG 화합물, 또는 화합물의 각 유형에서 13-14 위치의 이중결합이 삼중결합인 해당 13,14-디데히드로-PG 화합물이다. 더욱이, 치환 화합물 및 유도체의 예는 상기 기재된 화합물의 α-사슬의 말단 카르복실기가 에스테르, 에테르, 아미드인 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, α- 또는 ω-사슬에서 탄소 원자 번호가 감소 또는 증가하는 화합물, α- 또는 ω-사슬상의 측쇄 (예를 들면, 탄소수 1 내지 3)를 갖는 화합물, 5-원 고리상에 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 및 옥소와 같은 치환기(들), 또는 이중 결합 (들)을 갖는 화합물, α-사슬상에 할로겐, 옥소, 아릴 및 헤테로시클릭기와 같은 치환기(들)를 갖는 화합물, ω-사슬상에 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 및 헤테로시클릭-옥시기와 같은 치환기를 갖는 화합물 및 표준 프로스탄산의 것보다 더 짧거나, 동일하거나 더 긴 ω-사슬의 말단에 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 및 헤테로시클릭-옥시기와 같은 치환기를 갖는 화합물을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 환자는 백인종이다.
바람직한 구현예에서, 주기적인 투여는 6개월 이상 동안 하루 1회 이상이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 투여된 화합물은 도코사노이드이다.
본 발명의 여전히 또 다른 바람직한 구현예에서, 투여된 화합물은 우노프로스톤 이소프로필이다.
본 발명의 여전히 또 다른 바람직한 구현예에서, 투여된 화합물은 15-케토-라타노프로스트이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 투여된 화합물은 15-케토-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF2αN-에틸아미드 또는 13,14-디히드로-15-케토-17-페닐-18,19,20-트리노르 PGF2αN-에틸아미드이다.
본 발명은 환자의 안내압 및 녹내장의 장기간 치료 및 관리에 관한 것이다. 라타노프로스트 (13,14-디히드로-17-페닐-18,19,20-트리노르 PGF2α 이소프로필 에스테르)가 그러한 치료에서 사용되었으나, 상당한 수의 환자 (10% 이상)에서 백인의 홍채의 갈색 색소침착을 야기한다. 환자의 홍채 색소침착이 발생하는 것을 상대적인 확실성을 가지고 예상하는 것이 현재로 가능하다고 믿고 있지 않기 때문에, 이것은 색을 인식하는 세계, 특히 여성 환자에서 현저한 역효과이다. 홍채 색소침착은 통상 계속적인 치료, 즉 매일 기준으로 주기적인 투여로 3개월 이상까지 일어난다. 홍채 색소침착은 라타노프로스트의 프로스타글란딘 FP 또는 EP 수용체에 대한 높은 특이적 결합 친화성에 기인한다고 믿고 있다 (Journal of Japan Glaucoma Society, 5, 136 (1995)).
지금, 프로스타글란딘 FP 수용체를 실질적으로 자극하지 않거나 라타노프로스트의 것보다 1/10 이하의 FP 특이적 친화성을 가지며, 그렇지 않으면 국부적으로 투여되는 저안압제로서 유용한 본 발명의 프로스타글란딘 관련 화합물은 흑색 홍채 색소침착을 야기하지 않고 연장된 기간에 걸쳐 인간에게 안전하게 투여될 수 있다. 이들 화합물의 어떤 것은 탄소원자 번호 15가 옥소기에 의해 치환되는 것 (15-케토 화합물), 또는 탄소원자 번호 15가 히드록시기에 의해 치환되고, 탄소원자 번호 15 초과의 오메가 사슬이 탄소 원자 6개 이상의 직쇄 또는 오메가 사슬의 말단 에 고리를 갖는 탄소 원자 3개 이상의 직쇄를 포함하는 것이다. 상기에 논의된, 본 발명의 화합물은 라타노프로스트와 함께 발견된 갈색 홍채 색소침착을 야기하지 않고, 장기간에 걸쳐 환자에게 저안압 효과를 위해 안전하게 국부적으로 투여될 수 있다.
본 발명 및 하기 화학식 (I)의 프로스타글란딘 관련 화합물이 하나의 바람직한 구현예이다.
[화학식 I]
Figure 112008007449905-PAT00005
[식 중, W1, W2 및 W3 은 탄소 또는 산소 원자이고,
L, M 및 N은 수소 원자, 히드록시, 할로겐 원자, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시(저급)알킬, 또는 옥소이고 (식 중, 하나 이상의 L 및 M이 수소 이외의 다른 기이고, 5-원 고리가 하나 이상의 이중결합을 가질 수 있다);
A는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이의 기능성 유도체이고;
B는 단일결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C≡C-CH2- 또는 -CH2-C≡C- 이고;
R1 은 할로겐, 알킬기, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환 또는 비치환된, 포화 또는 불포화 2가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이고;
Ra 는 할로겐 원자, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기로 치환 또는 비치환된, 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기; 시클로(저급)알킬; 시클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 헤테로시클릭기; 헤테로시클릭-옥시기이다].
상기 기재된 화합물 중에서 특히 바람직한 화합물 군은 하기 화학식 (II)로 표시된다:
[화학식 II]
Figure 112008007449905-PAT00006
[식 중, L, M, R1, A 및 B 는 상기 기재된 정의와 동일하고;
X1 및 X2 는 수소, 저급 알킬, 또는 할로겐이고;
R2 는 단일결합 또는 저급 알킬렌이고;
R3 는 저급 알킬, 저급 알콕시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기이다].
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 본 발명 및 하기 화학식 (III)의 프로스타글란딘 관련 화합물에 있다:
[화학식 III]
Figure 112008007449905-PAT00007
[식 중, W1, W2 및 W3 은 탄소 또는 산소 원자이고,
L, M 및 N은 수소 원자, 히드록시, 할로겐 원자, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시(저급)알킬, 또는 옥소이고 (식 중, 하나 이상의 L 및 M이 수소 이외의 다른 기이고, 5-원 고리가 하나 이상의 이중결합을 가질 수 있다);
A는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이의 기능성 유도체이고;
B는 단일결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C≡C-CH2- 또는 -CH2-C≡C- 이고;
R1 은 할로겐, 알킬기, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환 또는 비치환된, 포화 또는 불포화 2가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이고;
Z 는
Figure 112008007449905-PAT00008
(식 중, R4 및 R5는 수소 원자, 히드록시, 할로겐 원자, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이고, R4 및 R5는 동시에 히드록시, 저급 알콕시 및/또는 히드록시(저급)알킬은 아니다)이고;
Ra'은 할로겐 원자, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기로 치환 또는 비치환된, 포화 또는 불포화 C3-C10 지방족 탄화수소 잔기; 시클로(저급)알킬; 시클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 헤테로시클릭기; 또는 헤테로시클릭-옥시기이다].
본 발명에 사용된 화합물은 프로스타글란딘 A, B, C, D, E, F, 또는 J 유형이고, 서브유형 1, 2 및 3을 포함하고, 모두는 이의 전체 내용이 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제 5,001,153호에 설명된다. 본 발명에 유용한 화합물은 이들의 안과 제제를 포함하여, 미국 특허 5,001,153 및 미국 특허 5,312,128에 기재되어 있다.
상기 화학식에서, R1, Ra 및 Ra'에 대한 정의에 사용된 용어 "불포화"는 주쇄 및/또는 측쇄의 탄소 원자 사이에 분리되어, 별개로 또는 연속적으로 존재하는 하나 이상의 이중결합 및/또는 삼중결합을 포함할 의도이다. 통상의 명명법에 따라, 두 개의 연속적 위치 사이의 불포화 결합은 두 위치의 낮은 번호를 나타냄으로써 표시하고, 두 개의 떨어진 위치 사이의 불포화 결합은 위치의 양자를 나타냄으로써 표시한다.
용어 "저급 또는 중급 지방족 탄화수소"는 탄소수 1 내지 14의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기 (측쇄에 대해, 탄소수 1 내지 3이 바람직함), 바람직하게는 1 내지 10, 특히 R1에 대해 탄소수 1 내지 8 및 Ra에 대해 탄소수 1 내지 10, 특히 1 내지 8을 말한다.
용어 "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다. 불소 원자가 특히 바람직하다.
명세서 전반에 걸친 용어 "저급"은 다르게 지정되지 않는다면, 탄소수가 1 내지 6인 기를 포함할 의도이다.
용어 "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기를 말하고, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다.
용어 "저급 알콕시"는 저급 알킬-O- 기를 말하는데, 여기에서 저급 알킬은 상기에 정의된 바와 같다.
용어 "히드록시(저급)알킬"은 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸 및 1-메틸-1-히드록시에틸과 같은 하나 이상의 히드록시기로 치환된 상기에 정의된 저급 알킬을 말한다.
용어 "저급 알카노일옥시"는 화학식 RCO-O- (식 중, RCO- 는 아세틸과 같은, 상기에 정의된 저급 알킬기의 산화에 의해 형성된 아실기이다)로 표시되는 기를 말한다.
용어 "시클로(저급)알킬"은 상기에 정의된 저급 알킬기의 고리화에 의해 형성된 시클릭기를 말하나, 3 개 이상의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
용어 "시클로(저급)알킬옥시"는 시클로(저급)알킬-0- 기를 말하는데, 여기에서 시클로(저급)알킬은 상기에 정의된 바와 같다.
용어 "아릴"은 비치환 또는 치환 방향족 탄화수소 고리 (바람직하게는 모노시클릭기), 예를 들면, 페닐, 나프틸, 톨릴 및 크실릴을 포함할 수 있다. 치환기의 예는 할로겐 원자, 저급 알콕시 및 할로(저급)알킬인데, 여기에서 할로겐 원자 및 저급 알킬은 상기에 정의된 바와 같다.
용어 "아릴옥시"는 화학식 ArO- 로 표시되는 기를 말하는데, 여기에서 Ar은 상기에 정의된 아릴이다.
용어 "헤테로시클릭기"는 모노- 내지 트리-시클릭, 바람직하게는 임의적으로 치환된 탄소 원자 및 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 헤테로 원자의 1 내지 4, 바람직하게는 1 내지 3, 1 또는 2 유형을 갖는 5 내지 14, 바람직하게는 5 내지 10 원 고리를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릭기를 포함할 수 있다. 헤테로시클릭기의 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피라닐, 피리딜, 피리다질, 피리미딜, 피라질, 2-피롤리닐, 피롤리디닐, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리노, 인돌릴, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 푸릴, 퀴나졸리닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페난트리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조이미다졸로닐, 벤조티아졸릴, 페노티아지닐을 포함한다. 상기 경우에 치환기의 예는 할로겐 및 할로겐 치환 저급 알킬기를 포함하는데, 여기에서 할로겐 원자 및 저급 알킬기는 상기에 정의된 바와 같다.
용어 "헤테로시클릭-옥시기"는 화학식 HcO- 로 표시되는 기를 의미하며, 여기에서 Hc는 상기에 기재된 헤테로시클릭기이다.
용어 A의 "기능성 유도체"는 염 (바람직하게는 약학적으로 허용가능한 염), 에테르, 에스테르 및 아미드를 포함한다.
적당한 "약학적으로 허용가능한 염"은 종래 사용된 비독성 염, 예를 들면, 알카리 금속염 (예를 들면, 나트륨염 및 칼륨염), 알카리 토금속염 (예를 들면, 칼슘염 및 마그네슘염), 암모늄 염과 같은 무기 염기와의 염; 또는 유기 염기와의 염, 예를 들면, 아민염 (예를 들면, 메틸아민 염, 디메틸아민 염, 시클로헥실아민 염, 벤질아민 염, 피페리딘 염, 에틸렌디아민 염, 에탄올아민 염, 디에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 트리스(히드록시메틸아미노)에탄 염, 모노메틸-모노에탄올아민 염, 프로카인 염 및 카페인 염), 염기성 아미노산 염 (예를 들면, 아르기닌 염 및 라이신 염), 테트라알킬 암모늄 염 등을 포함한다. 상기 염은 종래의 방법, 예를 들면, 해당하는 산 및 염기 또는 염 상호교환에 의해 제조될 수 있다.
에테르의 예는 알킬 에테르, 예를 들면, 저급 알킬 에테르, 예를 들면, 메틸 에테르, 에틸 에테르, 프로필 에테르, 이소프로필 에테르, 부틸 에테르, 이소부틸 에테르, t-부틸 에테르, 펜틸 에테르 및 1-시클로프로필 에틸 에테르; 및 중급 또는 고급 알킬 에테르, 예를 들면, 옥틸 에테르, 디에틸헥실 에테르, 라우릴 에테르 및 세틸 에테르; 불포화 에테르, 예를 들면, 올레일 에테르 및 리놀레닐 에테르; 저급 알케닐 에테르, 예를 들면, 비닐 에테르, 알릴 에테르; 저급 알키닐 에테르, 예를 들면, 에티닐 에테르 및 프로피닐 에테르; 히드록시(저급)알킬 에테르, 예를 들면, 히드록시에틸 에테르 및 히드록시이소프로필 에테르; 저급 알콕시 (저급)알킬 에테르, 예를 들면, 메톡시메틸 에테르 및 1-메톡시에틸 에테르; 임의적으로 치환된 아릴 에테르, 예를 들면, 페닐 에테르, 토실 에테르, t-부틸페닐 에테르, 살리실 에테르, 3,4-디-메톡시페닐 에테르 및 벤즈아미도페닐 에테르; 및 아릴(저급)알킬 에테르, 예를 들면, 벤질 에테르, 트리틸 에테르 및 벤즈히드릴 에테르를 포함한다.
에스테르의 예는 지방족 에스테르, 예를 들면, 저급 알킬 에스테르, 예를 들면, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, t-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르 및 1-시클로프로필에틸 에스테르; 저급 알케닐 에스테르, 예를 들면, 비닐 에스테르 및 알릴 에스테르; 저급 알키닐 에스테르, 예를 들면, 에티닐 에스테르 및 프로피닐 에스테르; 히드록시(저급)알킬 에스테르, 예를 들면, 히드록시에틸 에스테르; 저급 알콕시 (저급) 알킬 에스테르, 예를 들면, 메톡시메틸 에스테르 및 1-메톡시에틸 에스테르; 및 임의적으로 치환된 아릴 에스테르, 예를 들면, 페닐 에스테르, 토실 에스테르, t-부틸페닐 에스테르, 살리실 에스테르, 3,4-디-메톡시페닐 에스테르 및 벤즈아미도페닐 에스테르; 및 아릴(저급)알킬 에스테르, 예를 들면, 벤질 에스테르, 트리틸 에스테르 및 벤즈히드릴 에스테르를 포함한다.
A의 아미드는 화학식 -CONR'R" 으로 표시되는 기를 의미하는데, 여기에서 R' 및 R" 각각은 수소 원자, 저급 알킬, 아릴, 알킬- 또는 아릴-술포닐, 저급 알케닐 및 저급 알키닐이고, 예를 들면, 저급 알킬 아미드, 예를 들면, 메틸아미드, 에틸아미드, 디메틸아미드 및 디에틸아미드; 아릴아미드, 예를 들면, 아닐리드 및 톨루이디드; 및 알킬- 또는 아릴-술포닐아미드, 예를 들면, 메틸술포닐아미드, 에틸술포닐-아미드 및 톨릴술포닐아미드를 포함한다.
L 및 M 의 바람직한 예는 히드록시 및 옥소를 포함하고, 특히, M 및 L은 소위 PGF 유형의 5-원 고리 구조를 제공하기 위한 히드록시이다.
바람직한 A는 -COOH, -CH2OH, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 에스테르, 에테르 또는 아미드이다.
X1 및 X2 의 바람직한 예는 16,16-디플루오로 유형의 구조를 제공하는, 그들의 하나 이상이 할로겐이고, 더욱 바람직하게는, 그들의 양자가 할로겐, 특히 불소인 것이다.
바람직한 R1 은 비치환 포화 또는 불포화 2가 저급-중급 지방족 탄화수소 잔기이다. 바람직하게는 탄소수 1 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 8일 수 있다.
R1의 예는 예를 들면, 하기 기를 포함한다:
Figure 112008007449905-PAT00009
Figure 112008007449905-PAT00010
바람직한 R2는 단일결합 또는 포화 또는 불포화 2가 저급 내지 중급 지방족 탄화수소 잔기인데, 바람직하게는 탄소수 1 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 8, 특히 1 내지 6 알킬렌일 수 있다.
바람직한 R3는 수소 원자, 아릴 또는 아릴옥시이다.
바람직한 Ra는 탄소수 1 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 8, 특히 탄소 원자 15번 위치 이후의 탄소수가 7인 탄화수소이다.
바람직한 Ra'은 오메가 사슬의 말단에 탄소수 6 이상, 또는 고리를 가진 탄 소수 3 이상, 더욱 바람직하게는 페닐 고리의 탄소 원자 15번 위치 이후의 직쇄이다.
바람직한 R' 및 R"은 수소 원자 또는 Cl-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C3-6 알키닐이다.
본 발명에서 고리 및 α- 및/또는 ω 사슬의 배치는 일차 PGs의 배치와 동일하거나 상이할 수 있다. 그러나, 본 발명은 또한 일차 유형 배치를 갖는 화합물 및 비-일차 유형 배치를 갖는 화합물의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 15-케토-PG 화합물이 예를 들면, 탄소 원자 번호 13 및 14 사이에 단일결합을 갖는 경우, 화합물은 위치 11의 히드록시 및 위치 15의 옥소 사이의 헤미아세탈의 형성에 의해 케토-헤미아세탈 평형에 있을 수 있다.
상기와 같은 그러한 토오토머 이성질체가 존재한다면, 양자의 토오토머 이성질체의 비율은 분자의 나머지의 구조 또는 존재하는 치환기의 종류에 따라 다르다. 종종 하나의 이성질체는 다른 것과 비교하여 우세하게 존재할 수 있다. 그러나, 본 발명에 사용된 화합물은 양자의 이성질체를 포함한다는 것을 인지하여야 한다. 더욱이, 본 발명에 사용된 화합물이 이성질체의 존재 또는 부재와 무관하게 케토형에 기초한 구조식 또는 이름으로 표시되는 동안, 그러한 구조 또는 이름은 헤미아세탈 유형 화합물을 배제하려는 의도는 아니라는 것을 주목해야 한다.
본 발명은 임의의 이성질체, 예를 들면, 개개의 토오토머 이성질체, 이의 혼합물, 또는 광학이성질체, 이의 혼합물, 라세미 혼합물, 및 동일한 목적에 유용한 다른 입체 이성질체를 포함한다.
본 발명의 방법에서, 상기 기재된 화합물은 6개월 이상 동안, 필요하다면 더 긴 시간 동안까지 하루에 1회 또는 2회 병 걸린 눈에 국부적으로 투여하여, 홍채 색소침착, 특히 라타노프로스트의 장기간 사용에 의해 야기된 갈색 색소침착을 야기하지 않으면서, 필요하다면, 증가된 안압 또는 녹내장 치료를 완결하거나, 6개월 이상 동안 예방 수준을 유지한다.
본 발명의 약학적 조성물은 점안액 및 연고를 포함한다. 점안액은 활성 성분을 염수 또는 완충액과 같은 멸균 수용액내로 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 사용 전에 용해시켜야 하는 점안액용 분말 조성물이 또한 사용될 수 있다. 안과 연고는 활성 성분을 연고 기재와 혼합함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 통상 대략 0.20% (w/v) 미만의 활성 화합물 농도를 가질 것이다. 바람직한 농도는 통상 약 0.00005 내지 0.18% (w/v)의 농도 범위이다.
본 발명의 조성물은 추가로 물질이 본 발명의 목적과 양립하는 한, 임의의 약학적으로 활성인 물질과 혼합될 수 있다.
실시예 1
813명의 인간 대상, 대개 백인을 약 1년 동안 연구하였다. 0.15% Rescula
Figure 112008007449905-PAT00011
한 방울을 하루에 2회 각각의 치료된 눈에 투여하였다. 시도의 첫번째 약 6개월 후에, 홍채의 갈색 색소침착의 증가된 보고가 없었다.
실시예 2
시험관 내 기능성 수용체 연구
FP -수용체 활성
기능성 FP-수용체 연구를 고양이 눈으로부터 홍채 괄약근을 사용하여 수행하였다. 눈을 적출 (enucleation) 후 직접 사용하거나 얼음 냉각 염수에서 밤새 저장하였다. 홍채 괄약근을 준비하고, 반으로 자르고, 인도메타신 (2.8 ×10-6 M), 아트로핀 (10-7 M) 및 프로판올롤 (10-7 M)을 포함한 산소화된 변형된 크렙스 용액으로 항온 (37℃) 조직 용기에서 마운트 (mount)하였다. 150mg의 휴지기 장력(resting tension)을 적용하고, 수축력을 시험 화합물의 누적 투여 후에 등장으로 측정하였다. 수동 또는 자동화된 조직 용기 시스템 (Buxco, STC 400)을 실험에 사용하였다. 각각의 조직 시료에 대해 최대 반응을 100%로 정규화하였다. 2 내지 4 개의 상이한 제제의 평균 반응을 계산하였다.
EP 1 -수용체 활성
소의 눈으로부터의 홍채 괄약근을 EP1-수용체 반응의 연구에 사용하였다. 신선하게 적출된 소 눈을 도살장으로부터 얼음에 옮겼다. 실험을 고양이 홍채 괄약근과 본질적으로 동일한 방식으로 수행하였으나, 소 홍채 괄약근은 EP1 및 TP-수용체 양자를 나타내기 때문에, TP-수용체 작동약 (agonist) (GR32 191B)을 0.1μM의 농도로 조직 용기에 첨가하였다.
EP 2 -수용체 활성
기니아-피그 회장 (guinea-pig ileum)의 절편을 EP2-수용체에 대한 효과를 연구하기 위해 사용하였다. 수컷 기니아 피그를 머리에 충격을 주어 희생시키고, 내경동맥으로부터 수혈하였다. 원형 고리 (2-3mm 폭)를 맹장으로부터 약 10cm의 회장으로부터 취하였다. 1g의 휴지기 장력을 적용하고, 제제를 용기의 두 개의 평형 백금 전극에 스퀘어 펄스의 트레인 (주파수 7.5 Hz, 펄스 지속 0.1 msec, 트레인 지속 4 초)을 전달하는 Gras S88 자극기를 사용하여 자극하였다. 전극 상의 전압은 대략 20V이고, 트레인 사이의 간격은 100초이었다. 각각의 자극 트레인에서의 피크 수축력을 측정하였다. 시험 화합물을 누적적으로 첨가하고, 근육 경련에의 저해 효과를 평가하였다. 3 개의 연속 피크가 유사한 높이를 가졌을 경우의 반응을 취하였다.
EP 3 -수용체 활성
기니아-피그 정관을 EP3-수용체에의 효과를 평가하기 위해 사용하였다. 약 10mm의 조직 절편을 조직 용기에 마운트하고, 실험을 기니아-피그 원형 회장에 대해 기재된 것과 본질적으로 동일한 방식으로 수행하였다.
TP 및 IP / DP 수용체 활성의 혈소판 연구
혈소판 응집에 대한 시험 화합물의 활성을 기니아-피그 혈액 시료에서 수행하였다. 혈액을 소듐 시트레이트 (10mM 의 농도)를 포함한 Venoject 튜브에 모으고, 10분 동안 200G에서 원심분리하여 혈소판이 풍부한 혈장 (PRP)을 수득하였다. PRP를 제거하고, 나머지를 추가로 2000G에서 15분 동안 원심분리하고, 상 층액을 혈소판 부족 혈장 (PPP)로서 사용하였다. 혈소판 응집을 블랭크로서 PPP를 사용하여 Chrono-Log 혈전응집기에서 측정하였다. 500㎕ PRP를 37℃에서 2분 동안 인큐베이션하고, 5㎕의 시험 용액을 첨가하였다. 광 투과의 최대 변화를 기록하였다.
기니아-피그 혈소판의 응집을 TP 수용체에 대한 효과를 측정하기 위해 사용하였다. 각각의 시험 용액의 광 투과의 최대 변화를 PRP의 동일한 용기에서 안정한 TxA2 아날로그 U46619 (3μM)를 이용하여 수득된 최대 응집 퍼센트로 계산하였다.
IP 및 DP-수용체에의 활성은 기니아 피그 PRP의 ADP 유도된 응집을 저해하는 화합물의 능력으로부터 결정하였다. 시험 물질 (5㎕)을 500㎕ PRP에 첨가하고, 37℃에서 2분 동안 인큐베이션하였다. ADP (최종 농도 10μM)를 첨가하고, PRP의 동일한 용기에서 시험 약물의 부재 및 존재하에 ADP에 의해 유도된 광 투과의 최대 변화를 측정하고, 퍼센트로 표시하였다.
농도-효과 곡선을 로지스틱 시그모이드 함수를 사용하여 데이타에 맞추었다.
[표 I]
평활 근육 용기 실험에서 수득된 EC50 값 (몰/리터)에 기초한 라타노프로스트산 및 15-케토-라타노프로스트산의 프로스타글란딘 수용체 프로필
PG-유사체 FP EP1 EP2 EP3
라타노프로스트산 1.0×10-8 4.9×10 5.3×10-4 2.8×10-5
15-케토 라타노프로스트산 2.6×10-7 2.8×10-5 >10-4 >10-4
표 I의 결과는 단지 1.0×10-8 M의 라타노프로스트산의 농도가 다른 프로스타글란딘 수용체에 대해 현저하게 더 높은 농도와 비교하여 50% 효율로 FP-수용체를 자극하는데 필요하다는 것을 나타낸다. 이것은 라타노프로스트가 FP 수용체에 대한 선택적인 작동약이고, 임상적인 투여량으로 눈에 투여될 경우에 상기 수용체의 자극을 통해 생물학적 효과를 주로 발한다는 것을 의미한다. FP-수용체의 유사한 자극을 위해 15-케토-라타노프로스트산에 대해 2.6×10-7 M의 상당히 높은 농도가 필요하다. 따라서, 표 I의 수용체 프로필 연구는 15-케토-라타노프로스트산은 FP 수용체에 대한 활성에 관하여 라타노프로스트산보다 10배 이상 덜 강력하고, 실제로 다른 프로스타글란딘 수용체 (EP1, EP2 및 EP3)에 대해서는 활성이 없다는 증거를 제공한다.
실시예 3
프로스타글란딘 수용체에 대한 우노프로스톤의 친화성 프로필
착수된 연구는 우노프로스톤 이소프로필 또는 이의 대사산물 (이소프로필 에스테르의 가수분해에 의해 수득된 산)이 임의의 프로스타글란딘 수용체에 대해 친화성을 가지는지를 결정하는 것이다.
리간드 결합 분석법 및 신호 전달과정 연구.
리간드 결합 연구에서, 소 황체막의 프로스타글란딘 수용체 자리에 결합하는 표지된 우노프로스톤 이소프로필 및 대사산물의 특이성을 측정하였다. 상기 조직은 풍부한 FP 수용체를 포함하는 대부분의 PG 수용체를 나타낸다. 신호 전달과정 연구에서, 인간 모양체 세포의 일차 배양물에서 형광 이미지 분석기술을 사용하여 세포내 칼슘의 가동화 및 토끼 홍체-모양체의 시클릭 AMP 생성을 측정하였다.
방법
1) 리간드 결합 분석법
상기 방법은 문헌에 잘 기재되어 있다. 간단히, 8-16 nM 3H-PGF2α또는 3H-우노프로스톤 이소프로필 또는 대사산물을 1000 배 과량의 표지되지 않은 PGF2α또는 우노프로스톤 이소프로필 또는 이의 대사산물의 존재 또는 부재하에 소 황체막과 인큐베이션하였다. 미결합 유리 리간드를 밀리포어 여과 장치를 사용하여 급속 여과에 의해 분리하였다. 여과지에 남은 막 결합된 방사성을 측정하였다. 결합 데이타의 평가를 위해 하기 용어를 정의하는 것이 중요하다:
총 결합은 표지되지 않은 리간드의 부재하에 결합된 양으로서 정의된다.
특이적 결합은 표지되지 않은 리간드에 의해 치환되는 결합으로서 정의된다.
비특이적 결합은 표지되지 않은 리간드에 의해 치환되지 않는 결합이다.
2) 신호 전달 방법
세포내 칼슘 가동화
합류한 인간 모양체 세포를 Fura 2-AM으로 적재하였다. 페트리 접시의 세포를 현미경 플랫폼상에 올린 자켓 체임버에 두었다. 체임버를 체임버 자켓을 통해 순환하는 자동온도조절된 물로 37℃로 유지하였다. 세포를 이어서 방출 파장이 510nm인 334 및 380nm의 여기 파장에 노출시켰다. 세포를 시험 화합물의 존재 또는 부재하에 HEPES 완충액으로 가득 채웠다. 세포내 칼슘을 Attofluor RatioVision 소프트웨어 프로그램 및 Zeiss 형광 현미경을 사용하여 보고, 사진을 촬영하였다.
결과
1) 결합 연구
3H-우노프로스톤 이소프로필 또는 대사산물의 특이적 결합을 최적화하기 위해, 초기 결합을 표지되지 않은 우노프로스톤 또는 PGF2α의 존재 또는 부재하에 시간, 막 및 방사성리간드 농도의 함수로서 결정하였다. 5분에, 총 결합은 21.0 fmoles/mg 단백질이었고, 이는 소 황체막에서 60분까지 시간에 따라 증가하지 않았다.
표 II 및 III은 3H-우노프로스톤 이소프로필의 총 결합이 막 및 방사성리간드의 농도에 따라 증가하나, 특이적 결합이 없는 것을 암시하는, 결합의 어떤 것도 표지되지 않은 우노프로스톤 이소프로필 또는 PGF2α에 의해 치환되지 않는다는 것을 보여주었다.
[표 II]
막 농도의 함수로서 소 황체막에서 3H-우노프로스톤 이소프로필의 총 결합
단백질 농도 총 결합: fmoles/mg 단백질
50 ㎍ 13.0±2.0 (3)
100 ㎍ 23.0±6.0 (3)
200 ㎍ 32.0±8.0 (3)
표지되지 않은 우노프로스톤 이소프로필 또는 PGF2α는 상기 결합의 어느 것도 치환하지 않았다.
[표 III]
농도의 함수로서 소 황체막에서 3H-우노프로스톤 이소프로필 및 3H-PGF2α의 결합
3H-우노프로스톤 이소프로필 3H-PGF2α
농도 (nM) 총 결합 fmoles/mg 단백질 특이적 결합 fmoles/mg 단백질 농도 (nM) 총 결합 fmoles/mg 단백질 특이적 결합 fmoles/mg 단백질
8.0 19.4±2.0(3) 0 2.0 150.0±16.0(3) 120.0±15.0(3)
16.0 25.5±4.0(3) 0 4.0 325.0±25.0(3) 261.0±27.0(3)
32.0 40.0±7.0(3) 0 8.0 505.0±75.0(3) 423.0±40.0(3)
표지되지 않은 우노프로스톤 이소프로필 농도의 어느 것도 결합된 3H-우노프로스톤 이소프로필을 치환하지 않았기 때문에, 표 IV에 보여준 바와 같이 우노프로스톤 이소프로필에 대한 특이적 결합 자리는 없었다. 대조적으로, 3H-PGF2α는 이의 결합 자리에 특이적으로 결합되었다. 경쟁 연구는 17-페닐 트리노르 PGE1 (EP1), 부타프로스트 (Butaprost) (EP2), 술프로스톤 (sulprostone) (EP3), 일로프로스트 (iloprost) (IP), U46619 (TP) 및 BW245C (DP)가 결합 자리로부터 3H-우노프로스톤 이소프로필을 치환하지 않는다는 것을 보여주었는데, 이는 우노프로스톤 이소프로필이 DP, EP1, EP2, EP3, IP 및 TP 수용체 자리에 결합하지 않는다는 것을 암시한다. 대사산물은 우노프로스톤 이소프로필과 유사한 결합 프로필을 가지는데, 즉, 임의의 PG 수용체 자리에 결합하지 않는다.
[표 IV]
프로스타글란딘 수용체 작동약에 의한 3H-우노프로스톤 이소프로필 또는 PGF2α결합 자리의 경쟁
경쟁 리간드 우노프로스톤 이소프로필 (μM) 총 3H-우노프로스톤 이소프로필 결합 fmoles/mg 단백질 3H-우노프로스톤 이소프로필의 특이적 결합 경쟁 리간드 PGF2α (μM) 총 3H-PGF2α 결합 nmoles/mg 단백질 특이적 결합 fmoles/mg 단백질
2.5 7.0 0 0.062 0.56 0.07
5.0 6.5 0 0.25 0.56 0.15
8.0 6.7 0 0.5 0.56 0.25
16.0 7.6 0 8.0 0.56 0.42
2) 2차 전달자 연구: 칼슘 가동화
10-1000nM 농도의 우노프로스톤 이소프로필 또는 대사산물은 인간 모양체 세포의 세포내 칼슘을 가동화하지 않았다. 세포내 칼슘 가동화 경로에 연결된 FP 수용체 작동약인 플루프로스테놀은 칼슘을 가동화하였다. 우노프로스톤 이소프로필 또는 대사산물이 세포내 칼슘을 가동화하지 못하는 것은 상기 화합물이 EP1 또는 FP 또는 TP 수용체에 대해 친화성이 없다는 것을 제안한다. 상기 수용체는 포스포리파아제 C 경로에 연결되고, 이의 자극은 세포내 칼슘의 가동화를 초래한다.
결론
연구 결과는 우노프로스톤 이소프로필 또는 대사산물이 PG 수용체 자리에 결합하지 않는다는 것을 증명하였다.
상기 실시예 2 및 3에다가, [Goth 등, Japanese Journal Ophthalmol, 36: 236-245 (1994)]은 우노프로스톤 (유리산 형태) 및 PhXA34 (또한 유리산 형태)의 작동 활성 및 친화성을 조사하였다. PhXA34는 라타노프로스트 및 이의 15S-에 피머를 포함하는 15R 및 15S 화합물의 에피머 혼합물이다. PhXA34는 고양이 홍채 괄약근의 수축으로부터 측정된 바와 같이, PGF2 α 수용체에 대해 PGF2 α 의 작동 활성의 1/2를 나타낸 반면, 우노프로스톤의 작동 활성은 PGF2 α 의 것의 단지 1/1600 이었다. 결합 저해 연구는 PGF2 α 수용체를 가지는 소 황체막을 사용하여, PhXA34가 [3H] PGF2 α결합을 강하게 저해한 반면, 우노프로스톤의 결합 저해 활성은 PGF2 α의 것보다 무한히 약하다는 것 (PGF2 α의 <<1/280)을 보여주었다.
용어 "라타노프로스트보다 더 적은 색소침착을 야기함"은 하루 1회 또는 2회의 임상적으로 인증된 투여량을 사용하여 6개월 이상의 동일한 치료 기간에 걸쳐, 본 발명에 따라 사용된 화합물이 환자 집단에서 필적할만한 홍채에서 더 적은 홍채 색소침착을 야기하고/야기하거나 감소된 빈도의 색소침착을 야기한다는 것을 의미한다.
본 발명에 사용가능한 화합물은 본원의 실시예 2의 시험에 의해 측정된 바와 같이 FP 수용체를 자극할 때 라타노프로스트보다 5배 이상 덜 강력하다. 바람직하게는, 사용가능한 화합물은 FP 수용체의 자극에 관하여 라타노프로스트보다 약 10배 이상 덜 강력하다. 가장 바람직하게는, 사용가능한 화합물은 또한 EP1, EP2, EP3, TP 및 IP/DP 수용체에 대해 자극 활성을 실제적으로 보여주지 않는 것이다.
본 발명의 변형은 당업자에게 자명할 것이다.
본 발명의 방법, 조성물 및 용도는 홍채의 색소침착을 일으키지 않거나 비교적 최소의 색소침착을 일으키면서, 고안압증 및 녹내장의 장기간 치료에 유용하다.

Claims (16)

  1. 활성 성분으로서 하기 화학식 (I)의 프로스타글란딘 관련 화합물을 포함하는, 6 개월 이상의 장기간 국부 눈 투여에 의해 환자의 고안압증 및 녹내장의 6 개월 이상의 장기간 치료 또는 예방 관리에 적합한 약학적 조성물:
    [화학식 I]
    Figure 112008007449905-PAT00012
    [식 중, W1, W2 및 W3 은 탄소 또는 산소 원자이고,
    L, M 및 N은 수소 원자, 히드록시, 할로겐 원자, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 히드록시(C1-6)알킬, 또는 옥소이고 (식 중, 하나 이상의 L 및 M이 수소 이외의 다른 기이고, 5-원 고리가 하나 이상의 이중결합을 가질 수 있다);
    A는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이의 염, 에스테르, 에테르 또는 아미드이고,
    여기서, 염은 알카리 금속염, 알카리 토금속염, 암모늄염, 아민염, 염기성 아미노산염 및 테트라알킬 암모늄염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염이며,
    에스테르는 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6 에스테르, 직쇄 또는 분지쇄 C2 -6 알케닐 에스테르, 직쇄 또는 분지쇄 C2 -6 알키닐 에스테르, 히드록시(직쇄 또는 분지쇄 C1-6)알킬 에스테르, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6 알콕시(C1-6)알킬 에스테르, 아릴 에스테르, 및 아릴(직쇄 또는 분지쇄 C1-6)알킬 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 에스테르이며 (여기서, 아릴은 할로겐 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6 알콕시, 할로(직쇄 또는 분지쇄 C1 -6)알킬로 치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 톨릴 및 크실릴로 이루어진 군으로부터 선택된다),
    에테르는 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6 에테르, 옥틸 에테르, 디에틸헥실 에테르, 라우릴 에테르, 세틸 에테르, 올레일 에테르, 리놀레닐 에테르, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6 알케닐 에테르, 직쇄 또는 분지쇄 C2 -6 알키닐 에테르, 히드록시(직쇄 또는 분지쇄 C1 -6)알킬 에테르, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6 알콕시(직쇄 또는 분지쇄 C1-6)알킬 에테르, 아릴 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 에테르이며 (여기서, 아릴은 상기 정의한 바와 같다),
    아미드는 화학식 -CONR'R"으로 표시되는 군이며, R' 및 R" 각각은 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6 알킬, 아릴, 알킬- 또는 아릴-술포닐, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6 알케닐 및 직쇄 또는 분지쇄 C2 -6 알키닐이며 (여기서, 아릴은 상기 정의한 바와 같다);
    B는 단일결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH- CH2-, -CH2-CH=CH-, -C≡C-CH2- 또는 -CH2-C≡C- 이고;
    R1 은 할로겐, 알킬기, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환 또는 비치환된, 포화 또는 불포화 2가 C1 -14 지방족 탄화수소이고 (여기서, 아릴은 상기 정의한 바와 같으며, 헤테로시클릭기는 모노-, 디- 또는 트리-시클릭이고, N, O 및 S 로부터 선택되는 1 내지 2 종류의 헤테로 원자 및 선택적으로 치환된 탄소 원자를 갖는 5 내지 14원 고리이다);
    Ra 는 할로겐 원자, 옥소, 히드록시, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알카노일옥시, 시클로(C3-6)알킬, 시클로(C3-6)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기로 치환 또는 비치환된, 포화 또는 불포화 C1 -14 지방족 탄화수소; 시클로(C3-6)알킬; 시클로(C3-6)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 헤테로시클릭기; 또는 헤테로시클릭-옥시기이다 (여기서, 아릴 및 헤테로시클릭기는 상기 정의한 바와 같다);
    단, 화학식 (I)의 화합물에서 이소프로필 우노프로스톤은 제외한다].
  2. 제 1 항에 있어서, 프로스타글란딘 관련 화합물이 15-케토 라타노프로스트인 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 6 개월 이상 동안 하루 1회 이상 투여하기에 적합한 조성 물.
  4. 제 2 항에 있어서, 6 개월 이상 동안 하루 1회 이상 투여하기에 적합한 조성물.
  5. 제 3 항에 있어서, 6 개월 이상 동안 하루 2회 투여하기에 적합한 조성물.
  6. 제 4 항에 있어서, 6 개월 이상 동안 하루 2 회 투여하기에 적합한 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 환자가 백인인 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 프로스타글란딘 관련 화합물이 15-케토 치환기 및 페닐 고리를 포함한 오메가 사슬을 포함하는 조성물.
  9. 활성 성분으로서 하기 화학식 (III)의 프로스타글란딘 관련 화합물을 포함하는, 6 개월 이상의 장기간 국부적인 눈 투여에 의해 환자의 고안압증 및 녹내장의 6 개월 이상의 장기간 치료 또는 예방 관리에 적합한 약학적 조성물:
    [화학식 III]
    Figure 112008007449905-PAT00013
    [식 중, W1, W2 및 W3 은 탄소 또는 산소 원자이고,
    L, M 및 N은 수소 원자, 히드록시, 할로겐 원자, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 히드록시(C1-6)알킬, 또는 옥소이고 (식 중, 하나 이상의 L 및 M이 수소 이외의 다른 기이고, 5-원 고리가 하나 이상의 이중결합을 가질 수 있다);
    A는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이의 염, 에스테르, 에테르 또는 아미드이고 (여기서, 염, 에스테르, 에테르 및 아미드는 상기 제 2 항에서 정의한 바와 같다);
    B는 단일결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C≡C-CH2- 또는 -CH2-C≡C- 이고;
    R1 은 할로겐, 알킬기, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환 또는 비치환된, 포화 또는 불포화 2가 C1 -14 지방족 탄화수소이고 (여기서, 아릴 및 헤테로시클릭기는 상기 제 1 항에서 정의한 바와 같다);
    Z 는
    Figure 112008007449905-PAT00014
    (식 중, R4 및 R5는 수소 원자, 히드록시, 할로겐 원자, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 히드록시(C1-6)알킬이고, R4 및 R5는 동시에 히드록시, C1 -6 알콕시 및/또는 히드록시(C1-6)알킬은 아니다)이고;
    Ra'은 할로겐 원자, 옥소, 히드록시, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알카노일옥시, 시클로(C3-6)알킬, 시클로(C3-6)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기로 치환 또는 비치환된, 포화 또는 불포화 C3 -10 지방족 탄화수소; 시클로(C3-6)알킬; 시클로(C3-6)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 헤테로시클릭기; 또는 헤테로시클릭-옥시기이다 (여기서, 아릴 및 헤테로시클릭기는 상기 제 2 항에서 정의한 바와 같다);
    단, 화학식 (III)의 화합물에서 하기의 화합물은 제외한다:
    Figure 112008007449905-PAT00015
    ;
    Figure 112008007449905-PAT00016
    ;
    Figure 112008007449905-PAT00017
    ;
    Figure 112008007449905-PAT00018
    ].
  10. 제 9 항에 있어서, 프로스타글란딘 관련 화합물이 탄소수 6 이상의 탄소 원자 15번 위치 이후의 직쇄를 포함하는 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 프로스타글란딘 관련 화합물이 도코사노이드인 조성물.
  12. 제 9 항에 있어서, 프로스타글란딘 관련 화합물이 오메가 사슬의 말단에 고리를 갖는 탄소수 3 이상의 탄소 원자 15번 위치 이후의 직쇄를 포함하는 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 고리가 페닐 고리인 조성물.
  14. 제 11 항에 있어서, 6 개월 이상 동안 하루 1회 이상 투여하기에 적합한 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, 6 개월 이상 동안 하루 2회 투여하기에 적합한 조성물.
  16. 제 9 항에 있어서, 환자가 백인인 조성물.
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