DE3876050T2

DE3876050T2 - Okulare hypotensivagenzien.

Info

Publication number: DE3876050T2
Application number: DE8888308299T
Authority: DE
Inventors: Tomio Oda; Ryuji Ueno; Ryuzo Ueno
Original assignee: Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo KK; R Tech Ueno Ltd
Current assignee: Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo KK; R Tech Ueno Ltd
Priority date: 1987-09-18
Filing date: 1988-09-08
Publication date: 1993-03-25
Anticipated expiration: 2008-09-09
Also published as: EP0308135A2; EP0455264A2; CA1328075C; GB2209939B; ES2052735T3; US5001153A; GB8821104D0; KR930000051B1; KR890004707A; JPH0680571A; ATE108330T1; DE3850676T2; JPH02108A; EP0308135B1; AU600168B2; JPH0571567B2; EP0455264A3; EP0308135A3; JP2592204B2; AU2231388A

Description

Die Erfindung betrifft Mittel gegen Augenhochdruck bzw. Okularhypertonie, welche 13,14-Dihydro-15-keto-prostaglandine enthalten.
Prostaglandine (die im folgenden als PGs bezeichnet werden) ist der Name, mit dem eine Gruppe von Fettsäureestern bezeichnet wird, welche verschiedene physiologische Aktivitäten aufweisen und in Geweben und Organen von Menschen und Tieren enthalten sind. PGs enthalten im wesentlichen das Prostansäure-Skelett der folgenden Formel:
Einige synthetische Produkte können ebenfalls das obige Skelett mit gewisser Modifizierung enthalten.
PGs werden in verschiedene Typen entsprechend ihrem 5gliedrigen Ring eingeteilt, beispielsweise: Prostaglandine der A-Reihen Prostaglandine der F-Reihen
Weiter werden sie eingeteilt in PG&sub1;s, die eine 5,6-Doppelbindung enthalten:
PG&sub2;s, die eine 5,6-Doppelbindung enthalten:
und PG&sub3;s, die eine 5,6- und 17,18-Doppelbindung enthalten:
Es ist bekannt, daß die PGs verschiedene pharmakologische und physiologische Aktivitäten aufweisen, beispielsweise Vasodilatation, Induktion von Entzündungen, Plättchen-Aggregation, Kontraktion des Uterusmuskels und Enteron-Kontraktion. Die PGs besitzen jedoch auch verschiedene andere Aktivitäten. Daher gibt es bei ihrer Verwendung in der Medizin verschiedene Probleme. Das heißt, wenn PGs verabreicht werden, um eine einzige pharmazeutische Aktivität zu erhalten, zeigen sie oft andere Aktivitäten als Nebenwirkungen. Dementsprechend haben die Untersuchungen von PGs als Arzneimittel darauf abgestellt, die Haupt-pharmazeutische-Aktivität zu verstärken. Diese Untersuchungen waren jedoch nicht zufriedenstellend.
Es ist bekannt, daß unter den PGs beispielsweise PGAs, PGDs, PGEs, PGFs eine Potenz als Mittel gegen Okularhypotonie aufweisen.
Beispielsweise wird in der japanischen Patentanmeldung KOKAI Nr. 1418/1984 (in der eine Priorität, basierend auf der U.S. Ser.Nr. 374165(1982) von Laszlo Z. Bite, beansprucht wird) beschrieben, daß PGF&sub2; eine starke Okularhypotonie-Aktivität aufweist und daß 15-Keto-PGF&sub2;α ebenfalls eine Aktivität, jedoch in verringertem Maße, besitzt. In der japanischen Patentanmeldung KOKAI Nr. 66122/1988 [die die Prioritäten von drei U.S. Ser. Nrn. 839056 (1986), 892387 (1986) und 022046 (1987) beansprucht] wird beschrieben, daß PGA, PGB und PGC für die Behandlung von Glaukom verwendet werden kann.
Wenn jedoch diese PGs topisch bei Kaninchenaugen verwendet werden, erzeugen sie eine vorübergehende Okularhypotonie-Antwort. Ausgeprägte Bindehaut- und Irishyperämie und weitere Nebenwirkungen, wie Tränenbildung, Augenmukus und Lidschluß, werden ebenfalls beobachtet. Dementsprechend gibt es viele Schwierigkeiten, die mit der Verwendung von PGs als Arzneimittel für Glaukom oder als Augenhochdruck-Mittel assoziiert sind.
Andererseits wurde gefunden, daß PGs, bei denen die Kohlenstoffatome in den 13-14-Stellungen gesättigt sind und das Kohlenstoffatom in der 15-Stellung eine Carbonylgruppe bildet, in menschlichen oder tierischen Metaboliten auftreten. Es ist bekannt, daß diese 13,14-Dihydro-15-keto-prostaglandine (die im folgenden als 13,14-Dihydro-15-keto-PGs bezeichnet werden) natürlich durch den enzymatischen Metabolismus der entsprechenden PGs in vivo gebildet werden. Es wurde berichtet, daß diese 13,14-Dihydro- 15-keto-PGs die verschiedenen physiologischen Aktivitäten, die die PGs besitzen, nicht aufweisen und pharmakologisch und physiologisch inaktive Metaboliten sind [vgl. Acta Physiologica Scandinavica, 66, S. 509 - (1966)].
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von 13,14-Dihydro-15- keto-prostaglandin A, B, C, D, F oder J für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Okularhypertonie bzw. Augenhochdruck.
Es wurde gefunden, daß Verbindungen, die in den vorhergehenden Absätzen beschrieben wurden, eine intraokulare Druckreduktion ergeben, ohne die vorübergehende Okularhypertonie-Antwort, die PGs üblicherweise zeigen. Unter den 13,14-Dihydro-15-keto-PGs (entweder als Carbonsäure, Salz oder Ester) zeigen Verbindungen mit einer 2,3-Doppelbindung oder einer 5,6-Dreifachbindung oder Verbindungen, die Substituenten an irgendeiner der C-3-, C-6-, C-16-, C-17-, C-19- und/oder C-20-Stellungen aufweisen, oder Verbindungen mit einer Niedrigalkyl- oder Hyroxyalkylgruppe an der C-9- und/oder C-11-Stellung anstelle der Hydroxylgruppe eine verstärkte Okularhypertonie- Potenz. Diese 13,14-Dihydro-15-keto-PGs können eine Okularhypotonie-Wirkung ohne vorübergehende Okularhypertonie-Antwort und mit absolut keinen oder nur extrem verringerten Nebenwirkungen, wie Hyperämie, aufweisen. Weiterhin wurde gefunden, daß diese 13,14-Dihydro-15-keto-PGs von keinen oder extrem verringerten, besonderen zentralen und peripheren physiologischen Aktivitäten, die durch PGs verursacht werden, begleitet werden und daß sie keine Wirkungen auf das Enteron, Trachea oder die Bronchien zeigen, die für PGs charakteristisch sind.
Bei der vorliegenden Erfindung bedeuten 13,14-Dihydro-15-keto-PGs PGs, in denen die Kohlenstoffatome in den 13-14-Stellungen gesättigt sind und das Kohlenstoffatom in der 15-Stellung eine Carbonylgruppe bildet.
In der vorliegenden Beschreibung werden die 13,14-Dihydro-15- keto-PGs wie folgt bezeichnet, d. h. die Kohlenstoffe, die α-Kette, ω-Kette und der 5gliedrige Ring werden entsprechend dem Grundskelett wie folgt bezeichnet: α-Kette
Das heißt, in dem Grundskelett werden die einzelnen Kohlenstoffatome auf eine solche Weise bezeichnet, daß das Carbonsäureatom C-1 ist, daß die α-Kette C-2 bis C-7 enthält (die Zahl steigt in Richtung auf den Ring), der 5gliedrige Ring enthält C-8 bis C-12, und die ω-Kette enthält C-13 bis C-20. Wenn weniger als 7 Kohlenstoffatome der a-Kette vorhanden sind, sollte die Zahl der Kohlenstoffe, die auf C-2 folgt, einfach von 2 bis 7, in dieser Reihenfolge, eliminiert werden, und wenn mehr als 7 vorhanden sind, wird die Verbindung so bezeichnet, daß eine "Erhöhung" in dem Substituenten am Kohlenstoff in der 2-Stellung vorgenommen wird. Wenn die ω-Kette weniger Kohlenstoffatome enthält, sollten sie entsprechend geringer als 20 numeriert werden, und wenn sie mehr als 8 enthält, sollten die Kohlenstoffatome in der 21-Stellung und darauffolgend als Substituent betrachtet werden. Die Konfiguration wird entsprechend dem obigen wesentlichen Skelett angenommen, sofern nicht anders angegeben.
Beispielsweise bedeuten PGD und PGF Verbindungen mit einer Hydroxylgruppe in den C-9- und/oder C-11-Stellungen. Bei der vorliegenden Erfindung umfassen PGs Verbindungen mit einer anderen Gruppe als der Hydroxylgruppe in den C-9- und/oder C-11-Stellungen. Solche Verbindungen werden als 9-Dehydroxy-9-substituierte oder 11-Dehydroxy-11-substituierte Verbindungen bezeichnet.
Die 13,14-Dihydro-15-keto-PGs, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können 13,14-Dihydro-15-keto-PG&sub1;s, die eine 5,6-Einfachbindung, 13,14-Dihydro-15-keto-PG&sub2;s, die eine 5,6-Doppelbindung, 13,14-Dihydro-15-keto-PG&sub3;s, die eine 5,6- und 17,18-Doppelbindung enthalten, sein.
Typische Beispiele für 13,14-Dihydro-15-keto-PGs, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, werden im folgenden angegeben:
13,14-Dihydro-15-keto-PGA&sub1;s, 13,14-Dihydro-15-keto-PGA&sub2;s,
13,14-Dihydro-15-keto-PGA&sub3;s, 13,14-Dihydro-15-keto-PGB&sub1;s,
13,14-Dihydro-15-keto-PGB&sub2;s, 13,14-Dihydro-15-keto-PGB&sub3;s,
13,14-Dihydro-15-keto-PGC&sub1;s, 13,14-Dihydro-15-keto-PGC&sub2;s,
13,14-Dihydro- 15-keto-PGC&sub3;s, 13,14-Dihydro-15-keto-PGD&sub1;s,
13,14-Dihydro-15-keto-PGD&sub2;s, 13,14-Dihydro-15-keto-PGD&sub3;s,
13,14-Dihydro-15-keto-PGF&sub1;s, 13,14-Dihydro-15-keto-PGF&sub2;s,
13,14-Dihydro-15-keto-PGF&sub3;s, 13,14-Dihydro-15-keto-PGJ&sub1;s,
13,14-Dihydro-15-keto-PGJ&sub2;s, 13,14-Dihydro-15-keto-PGJ&sub3;s.
Diese 13,14-Dihydro-15-keto-PGs zeigen eine starke Okularhypotonie-Potenz, ohne daß sie eine vorübergehende Okularhypertonie-Antwort zeigen. Weiter sind Nebenwirkungen, wie ausgeprägte Bindehaut- oder Irishyperämie, Lakrimation oder Lidschluß, entweder nicht vorhanden oder in geringem Umfang vorhanden. Dementsprechend sind diese 13,14-Dihydro-15-keto-PGs extrem wirksam als Okularhypotonie-Mittel. Abhängig von einer solchen Okularhypotonie-Wirkung können sie weiter für die Glaukom-Therapie verwendet werden.
In der vorliegenden Anmeldung ist die Okularhypotonie-Wirkung besonders ausgeprägt bei Prostaglandinen der allgemeinen Formel:
[worin A
bedeutet (worin R Hydroxyl, Hydroxyalkyl oder Alkyl bedeutet);
Y eine gesättigte oder ungesättigte C&sub2;&submin;&sub6;-Kohlenwasserstoffkette bedeutet (einige der Kohlenstoffatome, die die Kohlenwasserstoffkette darstellen, können eine Carbonylgruppe bilden, und die Kohlenwasserstoffkette kann substituiert sein mit einem oder mehreren Atom(en) oder einer oder mehreren Gruppen)];
Z eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, die eine gerade Kette, eine verzweigte Kette oder einen Ring bilden kann (die Kohlenwasserstoffgruppe kann mit Atomen oder Gruppen substituiert sein) bedeutet]
oder die physiologisch annehmbaren Salze, die sich von der allgemeinen Formel [I] ableiten, oder solche, die eine veresterte Carboxylgruppe enthalten.
Eine gesättigte oder ungesättigte C&sub2;&submin;&sub6;-Kohlenwasserstoffkette Y umfaßt eine gerade Kohlenwasserstoffkette, wie Alkyl, Alkenyl und Alkinyl. Eine Kohlenwasserstoffkette mit 6 Kohlenstoffatomen ist bevorzugt.
Beispiele für eine ungesättigte Kohlenwasserstoffkette Y sind beispielsweise PGs, in denen die Kohlenstoffe in den 2-3-Stellungen oder 5-6-Stellungen mit ungesättigten Bindungen verbunden sind.
Einige der Kohlenstoffe, die die Kohlenwasserstoffkette Y bilden, können eine Carbonylgruppe bilden. Ein typisches Beispiel umfaßt 6-Keto- PG&sub1;s, worin der Kohlenstoff in der 6-Stellung eine Carbonylgruppe darstellt.
Die Kohlenwasserstoffkette Y kann mit einem oder mehreren Atomen oder einer oder mehreren Gruppen substituiert sein. Solche Atome oder Gruppen sind beispielsweise ein Halogenatom, wie ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom; eine Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl; eine Hydroxylgruppe. Ein typisches Beispiel sind eine oder mehrere Alkylgruppen an dem 3-Kohlenstoffatom.
Z bedeutet eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-gesättigte oder -ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe. Die Kohlenwasserstoffgruppe selbst kann einen Ring bilden, oder sie kann substituiert sein mit einem oder mehreren Atomen oder Gruppen.
Als Kohlenwasserstoffgruppe Z ist eine gerade C&sub3;&submin;&sub9;-Kette besonders bevorzugt. Eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 5 Kohlenstoffatomen ergibt PGs mit einer w-Kette mit 8 Kohlenstoffatomen. Entsprechend wird, wie oben beschrieben, angenommen, daß eine Kohlenwasserstoffgruppe Z, die mehr als 6 Kohlenstoffatome enthält, einen Substituenten an dem 20-Kohlenstoffatom in der ω-Kette ergibt (beispielsweise, eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 7 Kohlenstoffatomen ergibt 20-Ethyl-PGs).
Die ungesättigte Bindung kann, wenn vorhanden, an irgendeiner Stellung in Z sein. Es ist jedoch bevorzugt, daß Z ungesättigt ist. Beispiele für Kohlenwasserstoffgruppen Z, die einen Ring bilden, umfassen eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, in der die Kohlenstoffatome in der 16- oder 17-Stellung in der w-Kette ein Teil des Rings sein können.
Z kann mit einem oder mehreren Atomen oder Gruppen substituiert sein. Solche Atome oder Gruppen umfassen ein Halogenatom, wie ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom; eine Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- oder Isopropenylgruppe; eine Alkoxygruppe, wie eine Methoxy- oder Ethoxygruppe; eine Hydroxylgruppe; eine Phenylgruppe; und eine Phenoxygruppe. Die Stellung des substituierten Atoms oder der Gruppe bzw. der Atome oder der Gruppen ist nicht beschränkt, aber typischerweise können sie in der 16-, 17-, 19- und/oder 20-Stellung in der -Kette vorhanden sein. Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche mit einem oder zwei gleichen oder unterschiedlichen Atomen in der C-16-Stellung, zum Beispiel einem Halogenatom, wie ein Fluoratom, oder einem Substituenten, beispielsweise einer Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, Hydroxyl, Phenyl, die einen oder mehrere Substituenten enthalten kann, eine Benzyl-, Phenoxy- oder Cycloalkylgruppe, wie eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, die die C-16-Stellung als Bestandteil enthält; Verbindungen mit einer Alkylgruppe, wie Methyl, in der C-17- oder C-19-Stellung; und Verbindungen mit einer Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, Isopropyl, Isopropenyl; oder einer Alkoxygruppe, wie eine Methoxy-, Ethoxy- oder Propoxygruppe, in der C-20-Stellung.
PGs können die Verbindungen PGD, PGF umfassen, die eine Hydroxylgruppe in der C-9- und/oder C-11-Stellung enthalten. Bei der vorliegenden Erfindung umfassen PGs weiter die Verbindungen mit einer Hydroxyalkyl- oder Alkylgruppe anstelle der Hydroxylgruppe in der C-9- und/oder C-11-Stellung. Dementsprechend umfassen die erfindungsgemäßen 13,14-Dihydro-15-keto-PGs die Verbindungen der allgemeinen Formel [I], worin R eine Hydroxyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkylgruppe bedeutet. Solch eine Hydroxyalkylgruppe ist vorzugsweise eine Hydroxymethyl- oder 1-Hydroxyethyl-, 2-Hydroxyethyl- oder 1-Methyl-1-hydroxyethylgruppe. Als Alkylgruppe ist eine Niedrigalkylgruppe, insbesondere eine Methyl- oder Ethylgruppe, bevorzugt.
Die Konfiguration von R für das Kohlenstoffatom in der 9- und/- oder 11-Stellung kann α, β oder ein Gemisch davon sein.
Die PGs der vorliegenden Erfindung können Salze oder Ester sein. Solche Salze umfassen die physiologisch annehmbaren Salze, beispielsweise solche eines Alkalimetalls, wie Natrium, Kalium; solche eines Erdalkalimetalls, wie Calcium, Magnesium; solche eines Ammoniumsalzes, wie Ammoniak, Methylamin, Dimethylamin, Cyclopentylamin, Benzylamin, Piperidin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Monomethylmonoethanolamin, Tromethamin, Lysin und Tetralkylammonium-Salz. Solch ein Ester umfaßt beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isopropyl, t-Butyl, 2-Ethylhexyl, geradkettige oder verzweigtkettige Alkylester, die eine ungesättigte Bindung enthalten können, beispielsweise Ester mit einer alicyclischen Gruppe, wie eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe; ein Ester, der eine aromatische Gruppe, wie eine Benzyl- oder Phenylgruppe, enthält (worin die aromatische Gruppe einen oder mehrere Substituenten enthalten kann); ein Hydroxylaklyl- oder Alkoxyalkylester, wie eine Hydroxyethyl-, Hydroxylisopropyl-, Polyhydroxyisopropyl-, Methoxyethyl-, Ethoxyethyl- oder Methoxyisopropylgruppe; ein Alkylsilylester, zum Beispiel ein Trimethylsilyl- oder Triethylsilylester; ein Tetrahydropyranylester.
Bevorzugte Ester sind beispielsweise ein geradkettiger oder verzweigtkettiger Alkylester, wie ein Methyl-, Ethyl-, Propyl-, n-Butyl-, Isopropyl- oder t-Butylester; oder ein Benzylester; ein Hydroxyalkylester, wie ein Hydroxyethyl- oder Hydroxyisopropylester.
Die Carboxylgruppe in der C-1-Stellung der erfindungsgemäßen 13,14-Dihydro-15-keto-PGs kann irgendeine der oben beschriebenen Gruppen sein. Unter diesen sind Ester, insbesondere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylester, bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen 13,14-Dihydro-15-keto-PGs können die Isomeren der obigen Verbindungen umfassen. Beispiele solcher Isomeren sind Keto- Hemiacetal-Tautomere zwischen dem C&sub6;-Carbonyl und C&sub9;-Hydroxyl oder C&sub1;&sub1;-Hydroxyl und C&sub1;&sub5;-Carbonyl; optische Isomere und geometrische Isomere.
Keto-Hemiacetal-Tautomere zwischen der C&sub1;&sub1;-Hydroxyl- und C&sub1;&sub5;-Carbonylgruppe können leicht gebildet werden, insbesondere bei 13,14-Dihydro- 15-keto-PGs mit einer elektrophilen Gruppe, wie einem Fluoratom in der C-16-Stellung.
Ein Gemisch der Isomeren, beispielsweise ein racemisches Gemisch, Tautomere der Hydroxylverbindung und Hemiacetale können ähnliche Wirkung zeigen wie die entsprechende Verbindung.
Bei der vorliegenden Erfindung enthalten besonders bevorzugte 13,14-Dihydro-15-keto-PGs eine 5,6-Einfach- oder -Doppelbindung oder eine Carbonylgruppe in der C-6-Stellung. Andere bevorzugte Verbindungen sind 13,14-Dihydro-15-keto-PGs mit 20 bis 24 Kohlenstoffatomen. Noch weiter bevorzugte Verbindungen sind 13,14-Dihydro-15-keto-PGs, worin das Kohlenstoffatom in der 16-Stellung mit einem Halogenatom oder einer Alkylgruppe substituiert ist. Weiter bevorzugte Verbindungen sind 13,14-Dihydro-15- keto-PGs mit mehr als 20 Kohlenstoffen und einer Alkylgruppe in der C-19- Stellung.
Insbesondere zeigen Verbindungen mit einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl (beispielsweise eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylgruppe) in der C-20-Stellung (d. h. mit verlängerter ω-Kette) eine verstärkte Okularhypotonie-Wirkung mit wenigen Nebenwirkungen, wie Hyperämie. Dementsprechend sind solche Verbindungen bevorzugt.
Das heißt, von den 13,14-Dihydro-15-keto-PGs, die erfindungsgemäß verwendet werden, ergeben solche mit einer Alkylgruppe in der C-20-Stellung ein besonders günstiges Ergebnis, unabhängig von der Struktur des 5gliedrigen Rings oder der Existenz einer Doppelbindung oder anderer Substituenten. Insbesondere zeigen solche, worin die Alkylgruppe Ethyl bedeutet (worin die ω-Kette eine C&sub1;&sub0;-gerade Kette enthält), die am stärksten ausgeprägte Okularhypotonie-Wirkung, kaum irgendwelche Nebenwirkungen, wie Hyperämie, und ergeben somit die am meisten bevorzugten Produkte als Ganzes.
In der vorliegenden Erfindung werden die PGs entsprechend dem Prostansäure-Skelett bezeichnet. Wenn sie nach IUPAC bezeichnet werden, entspricht beispielsweise PGF&sub1;α 7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-Dihydroxy-2-[(E)-(3S)- 3-hydroxy-1-octenyl]-cyclopentyl]-heptansäure; PGF&sub2;α (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)- 3,5-Dihydroxy-2-[(E)-(3S)-3-hydroxy-1-octenyl]-cyclopentyl]-5-hepten-säure; 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF&sub2;α-isopropylester, Isopropyl-(Z)-7- [(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroxy-2-(3-oxo-1-decyl)-cyclopentyl]-hept-5-e-noat; 13, 14-Dihydro-15-keto-20-methyl-PGF&sub2;α-methylester, Methyl-(Z)-7- [(1R,2R,3R,5S)-3,5-Dihydroxy-2-(3-oxo-1-nonyl)-cylcopentyl]-hept-5-e-noat. Andere PGs können auf gleiche Weise bezeichnet werden.
Die erfindungsgemäßen 13,14-Dihydro-15-keto-PGs umfassen Isomere der obigen Verbindungen. Beispiele dieser Isomeren sind Keto-Hemiacetal- Tautomere zwischen den C-6-Carbonyl- und C-9-Hydroxylgruppen oder den C-11- Hydroxyl- und C-15-Carbonylgruppen; optische Isomere; und geometrische Isomere.
Die Keto-Hemiacetal-Tautomeren zwischen den C-11-Hydroxyl- und C-15-Carbonylgruppen können leicht gebildet werden, beispielsweise im Falle von 13,14-Dihydro-15-keto-PGs, die eine oder mehrere elektrophile Gruppen, wie ein Fluoratom in der 16-Stellung, enthalten. Ein Gemisch der Isomeren (beispielsweise ein racemisches Gemisch oder ein Gemisch aus Tautomeren der Hydroxyverbindung mit Hemiacetalen) zeigt ähnliche Wirkung wie die entsprechende Verbindung.
Die obigen erfindungsgemäßen 13,14-Dihydro-15-keto-PGs können nach Verfahren hergestellt werden, wie sie beispielsweise in den japanischen Patentanmeldungen Nrn. 63-18326, 63-18327 und 63-108329 beschrieben werden.
Verfahren zur Herstellung einer 13,14-Dihydro-15-keto-Verbindung:
Ein im Handel erhältliches (-)-Corey-Lacton, welches als Ausgangsmaterial verwendet wird, wird der Collins-Oxidation unter Bildung eines Aldehyds unterworfen. Der Aldehyd kann mit einem Dimethyl-(2-oxoalkyl)phosphonat-Anion reagieren, wobei ein α,β-ungesättigtes Keton gebildet wird, und das entsprechende Produkt wird zu dem Keton reduziert. Die Carbonylgruppe des Ketons kann mit einem Diol unter Bildung eines Ketals reagieren (und wird dabei geschützt), und dann wird der entsprechende Alkohol durch Eliminierung der Phenylbenzoylgruppe erhalten, und die entstehende Hydroxygruppe wird mit Dihydropyran geschützt, wobei ein Tetrapyranylether erhalten wird. So können Vorstufen der PGs, worin die ω-Kette 13,14-Dihydro-15-keto-alkyl bedeutet, erhalten werden.
Unter Verwendung des obigen Tetrapyranylethers als Ausgangsmaterial werden 6-Keto-PG&sub1;s der Formel:
wie folgt erhalten:
Der Tetrapyranylether wird unter Verwendung von beispielsweise Diisobutylaluminiumhydrid unter Bildung des Lactols reduziert, welches mit einem Ylid, das aus (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid erhalten wird, reagieren kann, und das entstehende Produkt wird der Veresterung und anschließend der Cyclisierung unterworfen, wobei die 5,6-Doppelbindung und die C-9-Hydroxylgruppe mit NBS oder Iod verbunden werden und ein Halogenid erhalten wird. Das entstehende Produkt wird der Dehydrohalogenierung mit beispielsweise DBU unterworfen, wobei eine 6-Ketoverbindung erhalten wird, die der Jones-Oxidation und anschließend der Schutzgruppenabspaltung unterworfen wird, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird.
Weiter können PG&sub2;s der Formel:
wie folgt erhalten werden:
Der obige Tetrapyranylether wird zu dem Lactol reduziert, welches mit einem Ylid, das aus (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid erhalten wird, reagieren kann, wobei die Carbonsäure erhalten wird. Das entstehende Produkt wird der Veresterung und anschließend der Jones-Oxidation und der Schutzgruppenabspaltung unterworfen, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird.
Zur Herstellung von PG&sub1;s der Formel:
unter Verwendung des obigen Tetrapyranylethers als Ausgangsmaterial wird das oben für die Herstellung von PG&sub2; der Formel:
beschriebene Verfahren verwendet, und die 5,6-Doppelbindung der entstehenden Verbindung wird der katalytischen Reduktion unterworfen, und anschließend erfolgt eine Schutzgruppenabspaltung.
Zur Herstellung der 5,6-dehydro-PG&sub2;s, die eine Kohlenwasserstoffkette der Formel:
enthalten, wird ein Monoalkyl-Kupfer-Komplex oder ein Dialkyl-Kupfer-Komplex der Formel:
einer 1,4-Addition mit 4R-t-Butyldimethylsilyloxy-2-cyclopenten-1-on unterworfen, und das entstehende Kupferenolat wird mit 6-Carboalkoxy-1-iod-2- hexin oder einem Derivat davon umgesetzt.
PGs, die eine Methylgruppe anstelle einer Hydroxygruppe an der C-11-Stellung enthalten, können wie folgt hergestellt werden:
PGA, das durch Jones-Oxidation der Hydroxygruppe in der C-9-Stellung des 11-Tosylats erhalten worden ist, kann mit dem Dimethyl-Kupfer-Komplex unter Bildung von 11-Dehydroxy-11-methyl-PGE reagieren. Alternativ kann ein Alkohol, der nach der Eliminierung der p-Phenylbenzoylgruppe erhalten worden ist, in ein Tosylat überführt werden. Ein ungesättigtes Lacton, das durch DBU-Behandlung des Tosylats erhalten worden ist, wird in ein Lactol überführt. Nach der Einführung einer α-Kette unter Verwendung der Wittig-Reaktion wird der entstehende Alkohol (C-9-Stellung) oxidiert, wobei PGA erhalten wird. PGA kann mit dem Dimethyl-Kupfer-Komplex unter Bildung von 11-Dehydroxy-11-methyl-PGE reagieren. Das entstehende Produkt wird unter Verwendung von Natriumborhydrid oder einer ähnlichen Verbindung reduziert, wobei 11-Dehydroxy-11-methyl-PGF erhalten wird.
PGs, die eine Hydroxymethylgruppe anstelle einer Hydroxylgruppe in der C-11-Stellung enthalten, werden wie folgt hergestellt:
11-Dehydroxy-11-hydroxymethyl-PGE wird durch ßenzophenon-sensibilisierte Photoaddition von Methanol an PGA hergestellt. Das entstehende Produkt wird beispielsweise unter Verwendung von Natriumborhydrid reduziert, wobei 11-Dehydroxy-11-hydroxymethyl-PGF erhalten wird.
16-Fluor-PGs können unter Verwendung eines Dimethyl-(3-fluor-2- oxoalkyl)-phosphonat-Anions bei der Herstellung eines α,β-ungesättigten Ketons erhalten werden. Ähnlich können 19-Methyl-PGs unter Verwendung eines Dimethyl-(6-methyl-2-oxoalkyl)-phosphonat-Anions erhalten werden.
Die vorliegende Erfindung ist nicht auf die oben beschriebenen Herstellungsverfahren beschränkt. Beispielsweise können andere Verfahren für die Schutzgruppenabspaltung, Oxidation und Reduktion verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen 13,14-Dihydro-15-keto-PGs können für die Behandlung von Tieren und Menschen und allgemein für systemische oder lokale Anwendung durch orale Verabreichung, intravenöse Injektion, subkutane Injektion, Suppositorien, Collyrium und Okulentum verwendet werden. Die Dosis variiert, abhängig von solchen Faktoren, wie dem Typ des Patienten, dem Alter, dem Gewicht, dem Zustand, der therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und der Behandlungsdauer.
Die festen Präparate für die orale Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen beispielsweise Tabletten, Präparationen und Granulate. In einem solchen festen Präparat können ein oder mehrere aktive Bestandteile mit mindestens einem inaktiven Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Lactose, Mannit, Glucose, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Stärke, Polyvinylpyrrolidon und Magnesiumaluminat-metasilicat, vermischt werden. Entsprechend der üblichen Aufarbeitung kann das Mittel bzw. Präparat Zusatzstoffe außer dem inaktiven Verdünnungsmittel, beispielsweise ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat; ein Desintegrationsmittel, wie faserartiges Calciumgluconat; einen Stabilisator, wie verethertes Cyclodextrin, beispielsweise α,β- oder γ-Cyclodextrin, Dimethyl-α-, Dimethyl-β-, Trimethyl-β- oder Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, verzweigtes Cyclodextrin, wie Glucosyl-, Maltosyl-cyclodextrin, formyliertes Cyclodextrin, Schwefel enthaltendes Cyclodextrin, Mitthoprotol und Phospholipid, enthalten. Werden die obigen Cyclodextrine verwendet, kann eine Einschlußverbindung mit Cyclodextrinen manchmal eine verbesserte Stabilität ergeben. Alternativ kann ein Phospholipid manchmal unter Bildung eines Liposoms verwendet werden, das eine verbesserte Stabilität zeigt.
Tabletten oder Pillen können mit einem Filmmaterial, das in dem Magen oder in dem Darm löslich ist, wie Zucker, Gelatine, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose-phthalat, oder mit einer oder mehreren Schichten beschichtet werden. Weiterhin können sie als Kapseln mit absorbierbaren Substanzen, wie Gelatine, formuliert werden.
Ein flüssiges Präparat für die orale Verabreichung kann eine pharmazeutisch annehmbare Emulsion, Lösung, Suspension, Sirup, Elixiere wie auch ein üblicherweise verwendetes inaktives Verdünnungsmittel, beispielsweise gereinigtes Wasser oder Ethanol, enthalten. Ein solches Präparat kann zusätzlich zu dem inaktiven Verdünnungsmittel Adjuvantien, wie ein Benetzungsmittel und Suspensionen, Süßstoffe, Geschmacks- bzw. Aromamittel und Konservierungsstoffe, enthalten.
Weitere Präparate für die orale Verabreichung umfassen eine an sich bekannte Sprayformulierung, die eine oder mehrere aktive Bestandteile enthalten kann.
Die erfindungsgemäße Injektion für die parenterale Verabreichung umfaßt eine sterile, wäßrige oder nichtwäßrige Lösung, Suspension und Emulsion.
Ein Verdünnungsmittel für solch eine wäßrige Lösung und Suspension umfaßt beispielsweise injizierbares destilliertes Wasser, physiologische Salzlösung und Ringer's Lösung.
Ein Verdünnungsmittel für eine nichtwäßrige Lösung und Suspension umfaßt beispielsweise Propylenglykol, Polyethylenglykol, Pflanzenöl, wie Olivenöl, Alkohole, wie Ethanol, und Polysorbat. Ein solches Präparat kann Adjuvantien, wie Konservierungsmittel, Benetzungsmittel, Emulgiermittel, Dispersionsmittel und Stabilisatoren, enthalten. Diese werden beispielsweise durch Filtration durch ein Bakterien-Haltefilter, Verarbeitung mit Germiciden, Gas-Sterilisation oder Radio-Sterilisation hergestellt. Diese können zur Herstellung eines sterilen festen Präparats und Auflösen in sterilem Wasser oder in einem sterilen Lösungsmittel für die Injektion vor der Verwendung hergestellt werden.
Das erfindungsgemäße Collyrium kann eine sterile wäßrige oder nichtwäßrige Lösung oder Suspension umfassen. Das Verdünnungsmittel für eine solche wäßrige Lösung oder Suspension kann beispielsweise destilliertes Wasser oder physiologische Salzlösung sein. Das Verdünnungsmittel für die nichtwäßrige Lösung oder Suspension kann ein Speiseöl, ein flüssiges Paraffin, Mineralöl, Propylenglykol und p-Octyldodecanol sein. Zur Herstellung von Präparaten, die gegenüber Tränen isotonisch sind, können isotonische Mittel, wie Natriumchlorid, Benzalkoniumchlorid, Phedrinchlorid, Procainchlorid, Chloramphenicol und Natriumcitrat, verwendet werden. Alternativ kann zur Erhaltung eines konstanten pH-Wertes ein Puffer, wie ein Borat- oder Phosphat-Puffer, verwendet werden. Weiterhin können Stabilisatoren, wie Natriumsulfit, Natriumcarbonat, EDTA, Propylenglykol; Dickungsmittel, wie Glycerin, Carboxymethylcellulose, Carboxyvinyl-Polymeres; Verdünnungsmittel, wie Polysorbat, Macrogole, Aluminiummonostearat; Konservierungsmittel, wie Paraben, Benzylalkohol, Sorbinsäure; und weiter Auflösungs-Hilfsmittel und Träger mit eingearbeitet werden. Diese können beispielsweise durch Filtration durch ein Bakterien-Haltefilter oder durch Wärmesterilisation sterilisiert werden. Bei der Herstellung von Collyrium ist der pH-Wert und die Ionenstärke des Mittels besonders wichtig, und sie können gegebenenfalls auf einen optimalen Wert, abhängig von den Typen und Mengen der anderen Bestandteile oder der verwendeten Zusatzstoffe, eingestellt werden.
Das erfindungsgemäße Okulentum kann Vaseline, Selen 50, Plastibase, Macrogole als Grundstoff und oberflächenaktive Mittel, wie Polysorbat, Tween®, gereinigtes Lanolin, Gelees, wie Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Carboxyvinyl-Polymeres, zur Verstärkung der Hydrophilizität enthalten.
Das erfindungsgemäße Okularhypertonie-Mittel kann als Arzneimittel für Glaukom unter Verwendung seiner Okularhypotonie-Potenz verwendet werden. Wenn es als Arzneimittel für die Behandlung von Glaukom verwendet wird, können die erfindungsgemäßen Mittel mit an sich bekannten cholinergen Okularhypotonie-Mitteln (beispielsweise Pilocarpin, Carbachol, das eine ausgezeichnete miotische Aktivität aufweist), Anticholin-Esterasen (beispielsweise Demecarium, D.F.P., Echothiophat), Physostigmin-Salicylat, Pilocarpin-hydrochlorid als Miotika, Mannit, Glycerin, Isosorbid als hyperosmotisches Mittel für die intravenöse Injektion, Chlorbutanol, Benzalkoniumchlorid, Propylparaben, Methylparaben, Ethylparaben, Butylparaben als Konservierungsmittel für Collyrium, Penicillin, Sulfonamid, Chloramphenicol, Cortison, Chlorpheniramin für die Prophylaxe und Behandlung anderer Entzündungen verarbeitet werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Herstellungsverfahren

Herstellung von 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGA&sub2;-isopropylester, 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGE&sub2;-isopropylester und 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF&sub2;α-isopropylester (vgl. Herstellungsschema I):
1) Herstellung von 1S-2-Oxa-3-oxo-6R-(3-oxo-1-trans-decenyl)-7R- (4-phenylbenzoyloxy)-cis-bicyclo[3.3.0]octan (3):
Im Handel erhältliches (-)-Corey-Lacton (1) (7 g) wird der Collins-Oxidation in Dichlormethan unter Bildung des Aldehyds (2) unterworfen. Das entstehende Produkt wird mit Dimethyl-(2-oxononyl)-phosphonat-Anion (4,97 g) unter Bildung von 1S-2-Oxa-3-oxo-6R-(3,3-ethylendioxy-1-trans-decenyl)-7R-(4-phenylbenzoyloxy)-cis-bicyclo[3.3.0]octan (3) umgesetzt.
2) Herstellung von 1S-2-Oxa-3-oxo-6R-(3-oxodecyl)-7R-(4-phenylbenzoyloxy)-cis-bicyclo[3.3.0]octan (4):
Ungesättigtes Keton (3) (7,80 g) wird in Ethylacetat (170 ml) unter Verwendung von 5%igem Pd/C unter Wasserstoffatmosphäre reduziert. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Produkt (4) wird bei der folgenden Reaktion verwendet.
3) Herstellung von 1S-2-Oxa-3-oxo-6R-(3,3-ethylendioxy-decyl)-7R- (4-phenylbenzoyloxy)-cis-bicyclo[3.3.0]octan (5):
Gesättigtes Keton (4) wird in das Ketal (5) in trockenem Benzol (150 ml) unter Verwendung von Ethylenglykol und p-Toluolsulfonsäure (katalytische Menge) umgewandelt.
4) Herstellung von 1S-2-Oxa-3-oxo-6R-(3,3-ethylendioxy-decyl)-7R- hydroxy-cis-bicyclo[3.3.0]octan (6):
Zu einer Lösung des Ketals (5) in absolutem Methanol (150 ml) wird Kaliumcarbonat (2,73 g) gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Neutralisation mit Essigsäure wird das entstehende Produkt bei verringertem Druck konzentriert. Das entstehende rohe Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit verdünnter wäßriger Lösung von Natriumbicarbonat und einer Salzlösung gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt, das nach der Verdampfung erhalten wird, wird chromatographiert, wobei der Alkohol (6) erhalten wird. Ausbeute: 3,31 g.
5) Herstellung des Lactols (7):
Der Alkohol (6) (0,80 g) wird in trockenem Toluol (8 ml) unter Verwendung von DIBAL-H bei -78ºC reduziert, wobei das Lactol (7) erhalten wird.
6) Herstellung von 13,14-Dihydro-15,15-ethylendioxy-20-ethyl- PGF&sub2;α (8):
Eine DM50-Lösung des Lactols (7) wird zu dem Ylid, hergestellt aus (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid (3,65 g), gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt, wobei die Carbonsäure (8) erhalten wird.
7) Herstellung von 13,14-Dihydro-15,15-ethylendioxy-20-ethyl- PGF&sub2;α-isopropylester (9):
Die Carbonsäure (8) wird in 13,14-Dihydro-15,15-ethylendioxy-20- ethyl-PGF&sub2;α-isopropylester (9) unter Verwendung von DBU und Isopropyliodid in Acetonitril umgewandelt. Ausbeute: 0,71 g.
8) Herstellung von 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF&sub2;α-isopropylester (10):
13, 14-Dihydro-15,15-ethylendioxy-20-ethyl-PGF&sub2;α-isopropylester (9) (0,71 g) wird in Essigsäure/THF/Wasser (3 : 1:1) bei 40ºC während 3 Stunden gehalten. Das Rohprodukt, das nach der Konzentrierung bei verringertem Druck erhalten wird, wird chromatographiert, wobei 13,14-Dihydro-15-keto- 20-ethyl-PGF&sub2;α-isopropylester (10) erhalten wird. Ausbeute: 0,554 g.
9) Herstellung von 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGA&sub2;-isopropylester (12):
Eine Lösung von 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF&sub2;α-isopropylester (10) (0,125 g) und p-Toluolsulfonylchlorid (0,112 g) in Pyridin (5 ml) wird bei 0ºC während 2 Tagen gehalten. Nach der üblichen Aufarbeitung wird das Tosylat (11) erhalten.
Das Tosylat (11) wird der Jones-Oxidation in Aceton (8 ml) bei -25ºC unterworfen. Das Rohprodukt, das nach der üblichen Aufarbeitung erhalten wird, wird chromatographiert, wobei 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl- PGA&sub2;α-isopropylester (2) erhalten wird. Ausbeute: 0,060 g.
10) Herstellung von 13,14-Dihydro-15,15-ethylendioxy-20-ethyl-11- t-butyldimethylsiloxy-PGF&sub2;α-isopropylester (13):
13,14-Dihydro-15,15-ethylendioxy-20-ethyl-PGF&sub2;α-isopropylester (9) (3,051 g) wird in trockenem N,N-Dimethylformamid (25 ml) gelöst, t-Butyldimethylsilylchlorid (1,088 g) und Imidazol (0,49 g) werden zugegeben. Das entstehende Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei verringertem Druck konzentriert, und das entstehende Rohprodukt wird chromatographiert, wobei 13,14-Dihydro-15,15-ethylendioxy-20-ethyl-11-t-butyldimethylsiloxy-PGF&sub2;α-isopropylester (13) erhalten wird. Ausbeute: 2,641 g.
11) Herstellung von 13,14-Dihydro-15,15-ethylendioxy-20-ethyl-11- t-butyldimethylsiloxy-PGE&sub2;-isopropylester (14):
13,14-Dihydro-15,15-ethylendioxy-20-ethyl-11-t-butyldimethylsiloxy-PGF&sub2;α-isopropylester (13) (1,257 g) wird der Jones-Oxidation bei -40ºC unterworfen. Nach der üblichen Aufarbeitung wird das entstehende Rohprodukt chromatograpiert, wobei 13,14-Dihydro-15,15-ethylendioxy-20-ethyl-11-t-butyldimethylsiloxy-PGE&sub2;-isopropylester (14) erhalten wird.
Ausbeute: 1,082 g.
12) Herstellung von 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGE&sub2;-isoproylester (15):
Zu einer Lösung von 13,14-Dihydro-15,15-ethylendioxy-20-ethyl-11- t-butyldimethylsiloxy-PGE&sub2;-isopropylester (14) in Acetonitril wird Fluorwasserstoffsäure (46%ige wäßrige Lösung) gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 40 Minuten gerührt. Die erhaltenen Rohprodukte werden nach der üblichen Aufarbeitung chromatographiert, wobei 13,14-Dihydro-15-keto- 20-ethyl-PGE&sub2;-isopropylester (15) erhalten wird. Ausbeute: 0,063 g (97%). Herstellungsschema Herstellungsschema (fortgesetzt)

Beispiel 1

Für die Zwecke der Tonometrie werden japanische weiße männliche Kaninchen (2,5 bis 3,0 kg) an Riemen fixiert. Nach der topischen Betäubung mit 0,4%igem Oxybuprocain-hydrochlorid wird der intraokulare Druck unter Verwendung eines pneumatischen Anwendungs-Tonometers (hergestellt von Japan Alcon) gemessen. Nach der topischen Anwendung von 50 ul der Suspensionen der zu prüfenden Arzneimittel in einer physiologischen Salzlösung auf ein Auge wird der intraokulare Druck gemessen, und die intraokulare Druckverringerung (%), die durch jedes Test-Arzneimittel hervorgerufen wurde, wurde berechnet. Gleichzeitig wurde das Ausmaß der konjunktivalen Hyperämie beobachtet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
* Das Ausmaß der konjunktivalen Hyperämie ist wie folgt:
-: sie wird kaum beobachtet
±: extrem schwache Hyperämie
+: mäßige Hyperämie
++: ausgeprägte Hyperämie
+++: starke Hyperämie Tabelle 1 (1) Test-Arzneimittel Dosis prozent. Änderung von IOP (+intraokularer Druck) Hyperämie
Test-Arzneimittel:
(1) 13,14-Dihydro-15-keto-PGA&sub1;-methylester
(2) 13,14-Dihydro-15-keto-PGA&sub1;-isopropylester
(3) 13,14-Dihydro-15-keto-PGA&sub2;-ethylester
(4) 13,14-Dihydro-15-keto-PGA&sub2;-isopropylester
(5)13, 14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGA&sub1;-methylester
(6) 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGA&sub1;-isopropylester
(7) 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGA&sub2;-methylester
(8) 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGA&sub2;-isopropylester
(9) PGA&sub2; Tabelle 1 (2) Test-Arzneimittel Dosis prozent. Änderung von IOP (+intraokularer Druck) Hyperämie
Test-Arzneimittel:
(10) 13,14-Dihydro-15-keto-PGB&sub1;-methylester
(11) 13,14-Dihydro-15-keto-PGB&sub1;-isopropylester
(12) 13,14-Dihydro-15-keto-PGB&sub2;-methylester
(13) 13,14-Dihydro-15-keto-PGB&sub2;-isopropylester
(14) 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGB&sub1;-methylester
(15) 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGB&sub1;-isopropylester
(16) 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGB&sub2;-methylester
(17) 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGB&sub2;-isopropylester
(18) PGB&sub2; Tabelle 1 (3) Test-Arzneimittel Dosis prozent. Änderung von IOP (+intraokularer Druck) Hyperämie
Test-Arzneimittel
(19) 13,14-Dihydro-15-keto-PGC&sub1;-methylester
(20) 13,14-Dihydro-15-keto-PGC&sub1;-isopropylester
(21) 13,14-Dihydro-15-keto-PGC&sub2;-methylester
(22) 13,14-Dihydro-15-keto-PGC&sub2;-isopropylester
(23) 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGC&sub1;-methylester
(24) 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGC&sub1;-isopropylester
(25) 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGC&sub2;-methylester
(26) 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGC&sub2;-isopropylester
(27) PGC&sub2; Tabelle 1 (4) Test-Arzneimittel Dosis prozent. Änderung von IOP (=intraokularer Druck) Hyperämie
Test-Arzneimittel:
(28) 13,14-Dihydro-15-keto-PGD&sub1;-methylester
(29) 13,14-Dihydro-15-keto-PGD&sub1;-ethylester
(30) 13,14-Dihydro-15-keto-PGD&sub2;-ethylester
(31) 13,14-Dihydro-15-keto-PGD&sub2;-n-butylester
(32) 13,14-Dihydro-15-keto-5,6-dehydro-PGD&sub2;-methylester
(33) 13,14-Dihydro-15-keto-5,6-dehydro-9β-PGD&sub2;
(34) 13,14-Dihydro-15-keto-5,6-dehydro-9β-PGD&sub2;-methylester
(35) 13,14-Dihydro-15-keto-16R,S-fluor-PGD&sub2;-methylester
(36) 13,14-Dihydro-15-keto-16,16-dimethyl-PGD&sub2;-methylester
(37) 13,14-Dihydro-15-keto-19-methyl-PGD&sub2;-methylester
(38) 13,14-Dihydro-15-keto-20-methoxy-PGD&sub2;
(39) 13,14-Dihydro-15-keto-20-methoxy-PGD&sub2;-n-butylester
(40) 13,14-Dihydro-15-keto-16R,S-methyl-20-methoxy-PGD&sub2;-methylester
(41) 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGD&sub1;-methylester
(42) 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGD&sub1;-ethylester
(43) 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGD&sub2;-methylester Tabelle 1(4) (fortgesetzt) Test-Arzneimittel Dosis prozent. Änderung von IOP (+intraokularer Druck) Hyperämie
Test-Arzneimittel:
(44) 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGD&sub2;-ethylester
(45) 13,14-Dihydro-15-keto-20-methoxyethyl-PGD&sub2;-methylester
(46) PGD&sub2; Tabelle 1 (5) Test-Arzneimittel Dosis prozent. Änderung von IOP (=intraokularer Druck) Hyperämie
Test-Arzneimittel:
(74) 13,14-Dihydro-15-keto-PGF&sub1;α-ethylester
(75) 13,14-Dihydro-15-keto-PGF&sub2;α-methylester
(76) 13,14-Dihydro-15-keto-PGF&sub2;α-ethylester
(77) 13,14-Dihydro-15-keto-9β,11α-PGF&sub2;-methylester
(78) 13,14-Dihydro-15-keto-16R,S-fluor-PGF&sub2;α
(79) 13,14-Dihydro-15-keto-16R,S-fluor-PGF&sub2;α-methylester
(80) 13,14-Dihydro-15-keto-16R,S-fluor-11-dehydroxy-11R-methyl-PGF&sub2;α-methylester
(81) 13,14-Dihydro-15-keto-16,16-dimethyl-PGF&sub2;α-ethylester
(82) 13,14-Dihydro-15-keto-17S-methyl-PGF&sub2;α-ethylester
(83) 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF&sub1;α-methylester
(84) 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF&sub2;α
(85) 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF&sub2;α-methylester
(86) 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF&sub2;α-ethylester
(87) 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF&sub2;α-isopropylester
(88) 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF&sub2;α-n-butylester
(89) 13,14-Dihydro-15-keto-20-methyl-PGF&sub2;α-methylester Tabelle 1 (5) (fortgesetzt) Test-Arzneimittel Dosis prozent. Änderung von IOP (=intraokularer Druck) Hyperämie
*: Es wurden ein Lidschluß und eine Lakrimation beobachtet.
Test-Arzneimittel:
(90) 13,14-Dihydro-15-keto-20-n-propyl-PGF&sub2;α-methylester
(91) 13,14-Dihydro-15-keto-20-n-butyl-PGF&sub2;α-methylester
(92) 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-16R,S-fluor-PGF&sub2;α
(93) 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-16R,S-fluor-PGF&sub2;α-methylester
(94) 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-11-dehydroxy-11R-methyl-PGF&sub2;α-methylester
(95) 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-16R,S-fluor-11-dehydroxy-11R-methyl- PGF&sub2;α-methylester
(96) PGF&sub2;α
(97) PGF&sub2;α-methylester
(98) PFG&sub2;α-isopropylester
Die NMR-Spektren der obigen Verbindungen, die in dem Beispiel verwendet wurden, und die Massen-Spektren sind im folgenden angegeben.
'H-NMR wurde unter Verwendung von schwerem Chloroform als Lösungsmittel mittels eines R-90H-NMR-Spektrometers, erhältlich von Hitachi Seisakusho, bestimmt.
Die Masse wurde mit einem M-80B-Massen-Spektrometer, erhältlich von Hitachi Seisakusho, bestimmt.
El-Verfahren: Ein Ionisierungspotential von 70 eV; SIMS-Verfahren: Silber-plattierte Glycerin-Matrix.
Verbindung (3)
δ: 0,88 (3H, t, J=6Hz); 1,25 (3H, t, J=7Hz); 1,10-2,75 (22H, m); 4,11 (2H, q, J=7Hz); 5,37 (2H, m); 6,12 (1H, dd, J=6Hz, J=2,5Hz); 7,53 (1H, dd, J=6Hz, J=3Hz)
Verbindung (8)
δ: 0,86 (3H, t, J=5,5Hz); 1,21 (6H, d, J=6Hz); 1,05-2,75 (26H, m); 4,96 (1H, hept, J=6Hz); 5,37 (2H, m); 6,09 (1H, dd, J=6Hz, J=2Hz); 7,50 (1H, J=6Hz, J=2,5Hz)
Masse (EI) m/z 404(M&spplus;), 345(M&supmin; - i - C&sub3;H&sub7;O)
Verbindung (30)
δ: 0,89 (3H, t, J=6Hz); 1,26 (3H, t, J=7Hz); 1,06-2,93 (25H, m); 4,13 (2H, q, J=7Hz); 4,41 (1H, m); 5,47 (2H, m)
Verbindung (34)
δ: 0,89 (3H, t, J=6Hz); 1,09-2,96 (25H, m); 3,63 (3H, s); 4,19 (1H, m)
Verbindung (35)
δ: 0,91 (3H, t, J=6Hz); 1,1-2,93 (23H, m); 3,64 (3H, s); 4,3-4,5 (1,5H, m); 4,98 (0,5H, dd, J=6Hz); 5,50 (2H, m)
Masse (SIMS) m/z 385(M+H)&spplus;, 367(M&spplus;+1-H&sub2;0), 365(M&spplus;+1-HF)
Verbindung (37)
δ: 0,86 (6H, d, J=7Hz); 0,94-2,90 (24H, m); 3,64 (3H, s); 4,38 (1H, m); 5,43 (2H, m)
Masse (EI) m/z 380(M&spplus;), 362(M&spplus;-H&sub2;O), 331, 234, 222
Verbindung (40)
δ: 1,05 (3H, d, J=7Hz); 0,80-2,83 (24H, m); 3,28 (3H, s); 3,32 (2H, t, J=6Hz); 3,64 (3H, s); 4,29-4,47 (1H, m); 5,44 (2H, m)
Verbindung (45)
δ: 1,10-2,95 (29H, m); 3,30 (3H, s); 3,33 (2H, t, J=6Hz); 3,66 (3H, s); 4,38 (1H, m); 5,44 (2H, m)
Verbindung (83)
δ: 0,87 (3H, t, J=6Hz); 1,15-2,70 (34H, m); 3,63 (3H, s); 3,86 (1H, m); 4,15 (1H, m)
Masse (EI) m/z 398(M&spplus;), 380(M&spplus;-18), 362, 349
Verbindung (84)
δ: 0,86 (3H, t, J=6Hz); 1,15-2,70 (28H, m); 3,85 (1H, m); 4,12 (1H, m); 5,10-5,75 (5H, m)
Masse (EI) m/z 364(M&spplus;-18), 346
Verbindung (85)
δ: 0,87 (3H, t, J=6Hz); 1,10-2,65 (30H, m); 3,63 (3H, s); 3,85 (1H, m); 4,13 (1H, m); 5,38 (2H, m)
Masse (SIMS) m/z 397 (M&spplus;+1), 379(M&spplus;+1-H&sub2;O), 361(M&spplus;+1-2H&sub2;O), 345, 330
Verbindung (86)
δ: 0,87 (3H, t, J=6Hz); 1,24 (3H, t, J=7Hz); 1,10-2,95 (30H, m); 3,85 (1H, m); 4,08 (2H, q, J=7Hz); 3,93-4,25 (1H, m); 5,38 (2H, m)
Masse (EI) m/z 410(M&spplus;), 392 (M&spplus;-18), 374
Verbindung (87)
δ: 0,87 (3H, t, J=6Hz); 1,22 (6H, d, J=6,5Hz); 1,10-2,75 (30H, m); 3,85 (1H, m); 4,13 (1H, m); 4,95 (1H, hept, J=6,5Hz); 5,38 (2H, m) Masse (EI) m/z 424(M&spplus;), 406(M&spplus;-18), 388, 347
Verbindung (88)
δ: 0,70-1,03 (6H, m); 1,10-3,05 (34H, m); 3,84 (1H, m); 4,03 (2H, t, J=6,5Hz); 4,10 (1H, m); 5,38 (2H, m)
Masse (EI) m/z 410(M&spplus;), 402(M&spplus;-18), 376, 347
Verbindung (89)
δ: 0,87 (3H, t, J=6Hz); 1,15-2,70 (28H, m); 3,62 (3H, s); 3,83 (1H, m); 4,12 (1H, m); 5,37 (2H, m)
Masse (SIMS) m/z 383(M&spplus;+1), 365(M&spplus;+1-18), 347
Verbindung (90)
δ: 0,87 (3H, t, J=6Hz); 1,10-2,70 (32H, m); 3,63 (3H, s); 3,85 (1H, m); 4,12 (1H, m); 5,38 (2H, m)
Verbindung (91)
δ: 0,87 (3H, t, J=6Hz); 1,10-2,70 (34H, m); 3,63 (3H, s), 3,83 (1H, m); 4,12 (1H, m); 5,38 (2H, m)
Verbindung (92)
δ: 0,87 (3H, t, J=6Hz); 1,10-2,90 (26H, m); 3,87 (1H,m); 4,12 (1H, m); 4,43 (0,5H, m); 4,50-5,10 (3H, brs); 4,99 (0,5H, m); 5,38 (2H, m)
Masse (EI) m/z 400(M&spplus;), 382(M&spplus;), 382(M&spplus;-18), 362, 344
Verbindung (94)
w: 0,87 (3H, t, J=5,5Hz); 1,06 (3H, d, J=6Hz); 1,15-2,55 (30H, m); 3,63 (3H, s); 4,08 (1H, m); 5,38 (2H, m)
Masse (EI) m/z 394 (M+), 375(M&spplus;-18), 358, 344
Verbindung (95)
δ: 0,88 (3H, t, J=6Hz); 1,08 (3H, d, J=6Hz); 1,15-2,75 (28H, m); 3,63 (3H, s); 4,09 (1H, m); 4,42 (0,5H, m); 4,97 (0,5H, m); 5,38 (2H, m)
Masse (EI) m/z 412(M&spplus;), 394(M&spplus;-18)

Beispiel 2

Für die Zwecke der Tonometrie wurden japanische weiße männliche Kaninchen (2,5 kg - 3,0 kg) an Riemen befestigt. Nach der Betäubung durch topische Anwendung von 0,4% Oxybuprocain-hydrochlorid wurde der intraokulare Druck unter Verwendung eines pneumatischen Anwendungs-Tonometers (hergestellt von Japan Alcon K.K.) gemessen.
Die Test-Arzneimittel wurden in einer physiologischen Salzlösung suspendiert, und ein 50-pl-Aliquot (25 ug/Auge des Test-Arzneimittels) wurde topisch auf ein Auge angewendet, während das andere Auge physiologische Salzlösung erhielt. Alle 0,5 Stunden nach der topischen Anwendung bis zu 2 Stunden wurde der intraokulare Druck gemessen, und die Nebenwirkungen wurden beobachtet und bewertet. Bei diesem Versuch wurden sechs Kaninchen pro Gruppe verwendet, und die mittleren Werte des intraokularen Drucks des behandeltes Auges (die Änderung (mmHg), mit der Maßgabe, daß der intraokulare Druck bei 0 Stunden 0 beträgt) und die Bewertung der Nebenwirkungen wurden zu jedem Zeitpunkt bestimmt. Die Nebenwirkungen wurden nach dem folgenden Standard bewertet.
Die Ergebnisse sind in den Tabellen 2 und 3 aufgeführt. Tabelle 2 (Änderung im intraokularen Druck; Mittel l S.E. mmHg) Test-Arzneimittel Zeit Tabelle 3 (Bewertung der Nebenwirkungen) Test-Arzneimittel Zeit
Standardbewertung der Nebenwirkungen (okulares Ansprechen)

Skala für die Bewertung der okularen Läsionen

1) Cornea
A) Trübungsgrad der Dichte (für die Bewertung wurde die dichteste Fläche verwendet)
Keine Trübung 0
Zerstreute oder diffuse Fläche, Einzelheiten der Iris sind klar erkennbar 1
Leicht erkennbare trübe Flächen, die Einzelheiten der Iris sind geringfügig gestört 2
Trübe Flächen, keine Einzelheiten der Iris sind sichtbar, die Größe der Pupille ist kaum erkennbar 3
Trübe, die Iris ist nicht sichtbar 4
B) Fläche der betroffenen Cornea ein Viertel (oder weniger), aber nicht Null 1
Mehr als ein Viertel, aber weniger als die Hälfte 2
Mehr als die Hälfte, aber weniger als drei Viertel 3
Mehr als drei Viertel bis zur Gesamtfläche 4
A·B·5 Gesamt-Maximum = 80
2) Iris
A) Werte Normal 0
Falten über normal, Stauung, Schwellung Einspritzung um die Hornhaut (ein Phänomen davon, alle diese Phänomene oder irgendwelche Kombinationen davon), Iris spricht noch auf Licht an (verzögerte Reaktion gilt als positiv) 1
keine Reaktion auf Licht, Hämorrhagien, starke Zerstörung (ein Phänomen davon oder alle davon) 2
A·5 Gesamt-Maximum = 10
3) Konjuntivae
A) Röte (bezieht sich auf die Konjuktivae am Lidrand und der Bulbe, ausgenommen Cornea und Iris)
Gefäße normal 0
Gefäße deutlich über normal eingespritzt 1
Diffuser, tiefer karminrot, einzelne Gefäße nicht leicht unterscheidbar 2
Diffus fleischig-rot 3
B) Ringförmige Bindehautschwellung
Keine Schwellung 0
Irgendeine Schwellung über normal (einschließlich der Nickhaut) 1
Offensichtliche Schwellung mit teilweiser Umstülpung der Lider 2
Schwellung mit etwa halb geschlossenen Lidern 3
Schwellung mit etwa halb- bis vollständig geschlossenen Lidern 4
C) Absonderung
Keine Absonderung 0
Eine beliebige Menge, die sich von normal unterscheidet (die Dosis umfaßt nicht kleine Mengen, die im inneren Lidwinkel von normalen Tieren beobachtet werden) 1
Absonderung mit Feuchtwerden der Lider und der an den Lidern befestigten Haare 2
Absonderung mit Feuchtwerden der Lider und Haare und einer beträchtlichen Fläche um das Auge 3.
Bewertung (A'+B+C) · 2 Gesamt-Maximum = 20

Claims

1. Verwendung von 13,14-Dihydro-15-keto-prostaglandin A, B, C, D, F oder J für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Okularhypertonie.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Carboxylgruppe am Ende der α- Kette in dem 13,14-Dihydro-15-keto-prostaglandin in Form eines Alkylesters vorliegt.

3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das 13,14-Dihydro-15-keto-prostaglandin in Form einer 20-Alkylverbindung mit einer Alkylgruppe in der C-20-Stellung vorliegt.

4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das 13,14-Dihydro-15-keto-prostaglandin ein 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-prostaglandin ist.

5. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das 13,14-Dihydro-15-keto-prosta glandin ein 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-prostaglandin F ist.

6. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das 13,14-Dihydro-15-keto-prostaglandin ein 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-prostaglandin F&sub2;α-isopropylester ist.

7. Verwendung von 13,14-Dihydro-15-keto-prostaglandin A, B, C, D, F oder J für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Glaukom.