MX2010011636A - Gamma lactamas sustituidas como agentes terapeuticos. - Google Patents

Gamma lactamas sustituidas como agentes terapeuticos.

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Abstract

La presente invención se refiere a N-fenil-?-lactamas sustituidas, las cuales son agonistas de EP2 y pueden ser usadas como agentes terapéuticos para el tratamiento de glaucoma, enfermedad inflamatoria del intestino y calvicie.

Description

GAMMA LACTAMAS SUSTITUIDAS COMO AGENTES TERAPEUTICOS Campo de la Invención Los agentes hipotensivos oculares son útiles en el tratamiento de un número de varias condiciones hipertensivas oculares, tales como episodios hipertensivos oculares por trabeculectomía post-quirúrgica y post-láser, glaucoma y como adjuntos prequirúrgicos .
Antecedentes de la Invención El glaucoma es una enfermedad del ojo caracterizada por presión intraocular incrementada. Con base a su etiología, el glaucoma ha sido clasificado como primario o secundario. Por ejemplo, el glaucoma primario en adultos (glaucoma congénito) , puede ser ya sea de ángulo abierto o ángulo -cerrado agudo o crónico. El glaucoma secundario resulta de enfermedades oculares pre-existentes tales como uveítis, tumor intraocular o una catarata agrandada.
Las causas fundamentales de glaucoma primario aún no se conocen. La tensión intraocular incrementada es debido a la obstrucción de salida del humor acuoso. En glaucoma de ángulo abierto crónico, la cámara anterior y sus estructuras anatómicas parecen normales, pero el drenaje del humor acuoso es impedido. En glaucoma por cierre de ángulo agudo o crónico, la cámara anterior es poco profunda, el ángulo de filtración es estrecho, y el iris puede obstruir la malla Ref . : 215110 trabecular en la entrada del canal de Schlemm. La dilatación de la .pupila puede empujar la raíz del iris hacia delante en contra del ángulo, y puede producir bloqueo de pupila y de este modo precipitar un ataque agudo. Los ojos con ángulos de cámara anterior . estrechos están predispuestos a ataques de glaucoma por cierre de ángulo agudo de varios grados de severidad.
El glaucoma secundario es causado por cualquier interferencia con el flujo del humor acuoso a partir de la cámara posterior en la cámara anterior y subsecuentemente, en el canal de Schlemm. La enfermedad inflamatoria del segmento anterior puede prevenir el escape acuoso causando completa sinequia posterior en la bomba del iris, y puede obstruir el canal del drenaje con exudados. Otras causas comunes son tumores intraoculares , cataratas agrandadas, oclusión de la venta retinal central, trauma al ojo, procedimiento operativo y hemorragia intraocular.
Considerando todos los tipos en conjunto, el glaucoma ocurre en aproximadamente 2% de todas las personas de más de 40 años de edad y puede ser asintomático por años antes de progresar a pérdida rápida de la visión. En casos en donde la cirugía no está indicad, los antagonistas ß-adrenoreceptores tópicos han sido tradicionalmente los fármacos de elección para tratar glaucoma.
Ciertos eicosanoides y sus derivados son actualmente comercialmente disponibles para uso en manejo del glaucoma. Los eicosanoides y derivados incluyen numerosos compuestos biológicamente importantes tales como prostaglandinas y sus derivados. Las prostaglandinas pueden ser descritas como derivados de ácido prostanoico los cuales tienen la siguiente fórmula estructural. dependiendo de la estructura y sustituyentes llevados en el anillo alicíclico del esqueleto de ácido prostanoico. Clasificación adicional se basa en el número de enlaces insaturados en la cadena lateral indicad por los subíndices numéricos después del tipo genérico de prostaglandina [por ejemplo, prostaglandina Ei (PGEx) , prostaglandina E2 (PGE2) ] , y en la configuración de los sustituyentes en el anillo alicíclico indicado por OÍ O ß [por ejemplo, prostaglandina F2a (PGF2p) ] .
Los agonistas,, selectivos de prostaglandina EP2 se cree, tienen varios usos médicos. Por ejemplo, la Patente Estadounidense No. 6,437,146 muestra el uso de agonistas selectivos de prostaglandina EP2 "para tratar o prevenir inflamación y dolor en articulación y músculo (por ejemplo, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis , artritis por gota, artritis juvenil, etc.), condición inflamatoria de la piel (por ejemplo, quemadura por sol, quemaduras, eczema, dermatitis, etc.), condición inflamatoria ocular (por ejemplo, conjuntivitis, etc.), trastorno pulmonar en el cual está involucrada inflamación (por ejemplo, asma, bronquitis, colombófilo de la enfermedad, pulmón de granjero, etc.), condición del tracto gastrointestinal asociada con inflamación (por ejemplo, úlcera¦ aftosa, enfermedad de Chrohn, gastritis atrófica, gastritis varialoforme , colitis ulcerativa, enfermedad celiaca, ileítis regional, síndrome del intestino irritable, etc.), gingivitis, inflamación, dolor y tumescencia después de la operación o lesión, pirexia, dolor y otras condiciones asociadas con inflamación, enfermedad alérgica, lupus eritematoso sistémico, escleroderma, poliomiositis , tendinitis, bursitis, periarteritis nodosa, fiebre reumática, síndrome de Sjgren, enfermedad de Behcet, tiroiditis, diabetes tipo I, complicación diabética (microangiopatía diabética, retinopatía diabética, neuropatía diabética, etc.), síndrome nefrótico, anemia aplásica, miastenia gravis, uveítis, dermatitis de contacto, psoriasis, enfermedad de Kawasaki, sarcoidosis, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Alzheimer, disfunción renal (nefritis, síndrome nefrítico, etc.), disfunción hepática (hepatitis, cirrosis, etc.), disfunción gastrointestinal (diarrea, enfermedad inflamatoria del intestino, etc.) apoplejía, enfermedad ósea caracterizada por metabolismo óseo anormal tal como osteoporosis (especialmente, osteoporosis postmenopáusica) , hipercalcemia, hiperparatiroidismo, enfermedades óseas de Paget, osteólisis, hipercalcemia de males con o sin metástasis ósea, artritis reumatoide, periodontitis , osteoartritis , ostealgia, osteopenia, caquexia por cáncer, calculosis, litiasis (especialmente, urolitiasis) , carcinoma sólido, glomerulonefritis proliferativa mesangial, edema (por ejemplo, edema cardiaco, edema cerebral, etc.), hipertensión tal como hipertensión maligna o similares, tensión premenstrual, cálculos urinarios, oliguria tal como la causada por insuficiencia aguda o crónica, hiperfosfaturia o similares." La Solicitud de Patente Estadounidense No. 6,710,072 muestra el uso de agonistas de EP2 para el tratamiento o prevención de "osteoporosis, constipación, trastornos renales, disfunción sexual, calvicie, diabetes, cáncer y en trastorno de regulación inmunitaria .... varias enfermedades patofisiológicas que incluyen, infarto al miocardio agudo, trombosis vascular, hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedad cardiaca isquémica, insuficiencia cardiaca congestiva y angina de pecho." Breve Descripción de la Invención Descritos en la presente están compuestos útiles en el tratamiento de glaucoma, enfermedad inflamatoria del intestino, la estimulación del crecimiento capilar, y la estimulación de la conversión del pelo velloso a cabello terminal. Los compuestos mismos son descritos abajo.
Descripción Detallada de la Invención Una modalidad es un compuesto de conformidad con la fórmula o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable .
En otra modalidad, el compuesto, sal del mismo, y/o r profármaco del mismo se usa para tratar y/o prevenir glaucoma y/o hipertensión ocular en un mamífero.
En otra modalidad, el compuesto, y/o sal del mismo, y/o profármaco del mismo se usa en la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de glaucoma y/o hipertensión ocular en un mamífero.
En otra modalidad, el compuesto, y/o sal del mismo, y/o profármaco del mismo se usa en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de calvicie en un mamífero.
Otra modalidad es una composición que comprende el compuesto, y/o sal del mismo, y/o profármaco del mismo, en donde la composición es oftálmicamente aceptable.
El uso de este compuesto en el tratamiento y/o prevención, y/o en la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o prevención, de cualquier enfermedad y/o condición mencionada en la presente como relacionada con la actividad de prostaglandina EP2 también se contempla.
Otra modalidad es un compuesto de conformidad con la fórmula o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable .
En otra modalidad, el compuesto, sal del mismo, y/o profármaco del mismo se usa para tratar y/o prevenir glaucoma y/o hipertensión ocular en un mamífero.
En otra modalidad, el compuesto, y/o sal del mismo, y/o profármaco del mismo se usa en la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de glaucoma y/o hipertensión ocular en un mamífero.
En otra modalidad, el compuesto, y/o sal del mismo, y/o profármaco del mismo se usa en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de calvicie en un mamífero.
Otra modalidad es una composición que comprende el compuesto, y/o sal del mismo, y/o profármaco del mismo, en donde la composición es oftálmicamente aceptable .
El uso de este compuesto en el tratamiento y/o prevención, y/o en la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o prevención, de cualquier enfermedad y/o condición mencionada en la presente como relacionada con la actividad de prostaglandina EP2 también se contempla .
Otra modalidad es un compuesto de conformidad con la fórmula o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable .
En otra modalidad, el compuesto, sal del mismo, y/o profármaco del mismo se usa para tratar y/o prevenir glaucoma y/o hipertensión ocular en un mamífero.
En otra modalidad, el compuesto, y/o sal del mismo, y/o profármaco del mismo se usa en la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de glaucoma y/o hipertensión ocular en un mamífero.
En otra modalidad, el compuesto, y/o sal del mismo, y/o profármaco del mismo se usa en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de calvicie en un mamífero.
Otra modalidad es una composición que comprende el compuesto, y/o sal del mismo, y/o profármaco del mismo, en donde la composición es oftálmicamente aceptable.
El uso de este compuesto en el tratamiento y/o prevención, y/o en la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o prevención, de cualquier enfermedad y/o condición mencionada en la presente como relacionada con la actividad de prostaglandina EP2 también se contempla.
Otra modalidad es un compuesto de conformidad con la fórmula o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable .
En otra modalidad, el compuesto, sal del mismo, y/o profármaco del mismo se usa para tratar y/o prevenir glaucoma y/o hipertensión ocular en un mamífero.
En otra modalidad, el compuesto, y/o sal del mismo, y/o profármaco del mismo - se usa en la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de glaucoma y/o hipertensión ocular en un mamífero.
En otra modalidad, el compuesto, y/o sal del mismo, y/o profármaco del mismo se usa en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de calvicie en un mamífero.
Otra modalidad es una composición que comprende el compuesto, y/o sal del mismo, y/o profármaco del mismo, en donde la composición es oftálmicamente aceptable.
El uso de este compuesto en el tratamiento y/o prevención, y/o en la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o prevención, de cualquier enfermedad y/o condición mencionada en la presente como relacionada con la actividad de prostaglandina EP2 también se contempla.
Otra modalidad es un compuesto de conformidad con la fórmula o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable .
En otra modalidad, el compuesto, sal del mismo, y/o profármaco del mismo se usa para tratar y/o prevenir glaucoma y/o hipertensión ocular en un mamífero.
En otra modalidad, el compuesto, y/o sal del mismo, y/o profármaco del mismo se usa en la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de glaucoma y/o hipertensión ocular en un mamífero.
En otra modalidad, el compuesto, y/o sal del mismo, y/o profármaco del mismo se usa en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de calvicie en un mamífero.
Otra modalidad es una composición que comprende el compuesto, y/o sal del mismo, y/o profármaco del mismo, en donde la composición es oftálmicamente aceptable.
El uso de este compuesto en el tratamiento y/o prevención, y/o en la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o prevención, de cualquier enfermedad y/o condición mencionada en la presente como relacionada con la actividad de prostaglandina EP2 también se contempla.
Otra modalidad es un compuesto de conformidad con la fórmula o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable .
En otra modalidad, el compuesto, sal del mismo, y/o profármaco del mismo se usa para tratar y/o prevenir glaucoma y/o hipertensión ocular en un mamífero.
En otra modalidad, el compuesto, y/o sal del mismo, y/o profármaco del mismo se usa en la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de glaucoma y/o hipertensión ocular en un mamífero.
En otra modalidad, el compuesto, y/o sal del mismo, y/o profármaco del mismo se usa en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de calvicie en un mamífero.
Otra modalidad es una composición que comprende el compuesto, y/o sal del mismo, y/o profármaco del mismo,- en donde la composición es oftálmicamente aceptable.
El uso de este compuesto en el tratamiento y/o prevención, y/o en la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o prevención, de cualquier enfermedad y/o condición mencionada en la presente como relacionada con la actividad de prostaglandina EP2 también se contempla.
Otra modalidad es un compuesto de conformidad con la fórmula o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable .
En otra modalidad, el compuesto, sal del mismo, y/o profármaco del mismo se usa para tratar y/o prevenir glaucoma y/o hipertensión ocular en un mamífero.
En otra modalidad, el compuesto, y/o sal del mismo, y/o profármaco del mismo se usa en la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de glaucoma y/o hipertensión ocular en un mamífero.
En otra modalidad, el compuesto, y/o sal del mismo, y/o profármaco del mismo se usa en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de calvicie en un mamífero.
Otra modalidad es una composición que comprende el compuesto, y/o sal del mismo, y/o profármaco del mismo, en donde la composición es oftálmicamente aceptable.
El uso de este compuesto en el tratamiento y/o prevención, y/o en la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o prevención, de cualquier enfermedad y/o condición mencionada en la presente como relacionada con la actividad de prostaglandina EP2 también se contempla.
Otra modalidad es un compuesto de conformidad con la fórmula o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable.
En otra modalidad, el compuesto, sal del mismo, y/o profármaco del mismo se usa para tratar y/o prevenir glaucoma y/o hipertensión ocular en un mamífero.
En otra modalidad, el compuesto, y/o sal del mismo, y/o profármaco del mismo se usa en la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de glaucoma y/o hipertensión ocular en un mamífero.
En otra modalidad, el compuesto, y/o sal del mismo, y/o profármaco del mismo se usa en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de calvicie en un mamífero.
Otra modalidad es una composición que comprende el compuesto, y/o sal del mismo, y/o profármaco del mismo, en donde la composición es oftálmicamente aceptable.
El uso de este compuesto en el tratamiento y/o prevención, y/o en la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o prevención, de cualquier enfermedad y/o condición mencionada en la presente como relacionada con la actividad de prostaglandina EP2 también se contempla.
Otra modalidad es un compuesto de conformidad con la fórmula o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable .
En otra modalidad, el compuesto, sal del mismo, y/o profármaco del mismo se usa para tratar y/o prevenir glaucoma y/o hipertensión ocular en un mamífero.
En otra modalidad, el compuesto, y/o sal del mismo, y/o profármaco del mismo se usa en la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de glaucoma y/o hipertensión ocular en un mamífero.
En otra modalidad, el compuesto, y/o sal del mismo, y/o profármaco del mismo se usa en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de calvicie en un mamífero.
Otra modalidad es una composición que comprende el compuesto, y/o sal del mismo, y/o profármaco del mismo, en donde la composición es oftálmicamente aceptable.
El uso de este compuesto en el tratamiento y/o prevención, y/o en la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o prevención, de cualquier enfermedad y/o condición mencionada en la presente como relacionada con la actividad de prostaglandina EP2 también se contempla.
Otra modalidad es un compuesto de conformidad con la fórmula o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable .
En otra modalidad, el compuesto, sal del mismo, y/o profármaco del mismo se usa para tratar y/o prevenir glaucoma y/o hipertensión ocular en un mamífero.
En otra modalidad, el compuesto, y/o sal del mismo, y/o profármaco del mismo se usa en la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de glaucoma y/o hipertensión ocular en un mamífero.
En otra modalidad, el compuesto, y/o sal del mismo, y/o profármaco del mismo se usa en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de calvicie en un mamífero.
Otra modalidad es una composición que comprende el compuesto, y/o sal del mismo, y/o profármaco del mismo, en donde la composición es oftálmicamente aceptable.
El uso de este compuesto en el tratamiento y/o prevención, y/o en la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o prevención, de cualquier enfermedad y/o condición mencionada en la presente como relacionada con la actividad de prostaglandina EP2 también se contempla.
Otra modalidad es un compuesto de conformidad con la fórmula o una sal o profármaco del mismo armacéuticamente aceptable.
En otra modalidad, el compuesto, sal del mismo, y/o profármaco del mismo se usa para tratar y/o prevenir glaucoma y/o hipertensión ocular en un mamífero.
En otra modalidad, el compuesto, y/o sal del mismo, y/o profármaco del mismo se usa en la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de glaucoma y/o hipertensión ocular en un mamífero.
En otra modalidad, el compuesto, y/o sal del mismo, y/o profármaco del mismo se usa en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de calvicie en un mamífero.
Otra modalidad es una composición que comprende el compuesto, y/o sal del mismo, y/o profármaco del mismo, en donde la composición es oftálmicamente, aceptable.
El uso de este compuesto en el tratamiento y/o prevención, y/o en la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o prevención, de cualquier enfermedad y/o condición mencionada en la presente como relacionada con la actividad de prostaglandina EP2 también se contempla.
Otra modalidad es un compuesto de conformidad con la fórmula o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente ceptable .
En otra modalidad, el compuesto, sal del mismo, y/o profármaco del mismo se usa para tratar y/o prevenir glaucoma y/o hipertensión ocular en un mamífero.
En otra modalidad, el compuesto, y/o sal del mismo, y/o profármaco del mismo se usa en la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de glaucoma y/o hipertensión ocular en un mamífero.
En otra modalidad, el compuesto, y/o sal del mismo, y/o profármaco del mismo se usa en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de calvicie en un mamífero.
Otra modalidad es una composición que comprende el compuesto, y/o sal del mismo, y/o profármaco del mismo, en donde la composición es oftálmicamente aceptable.
El uso de este compuesto en el tratamiento y/o prevención, y/o en la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o prevención, de cualquier enfermedad y/o condición mencionada en la presente como relacionada con la actividad de prostaglandina EP2 también se contempla.
Los compuestos descritos en la presente son útiles para la prevención o tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular en mamíferos, o para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular. También son útiles para el tratamiento de aquellas enfermedades descritas en la técnica por ser susceptibles al tratamiento por agonistas de prostaglandina EP2, tal como las listadas previamente.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" , es cualquier sal que retiene la actividad del compuesto precursor y no imparte algún efecto indeseado o deletéreo adicional en el sujeto al cual se administra y en el contexto en el cual se administra, comparado con el compuesto precursor. Una sal farmacéuticamente aceptable también se refiere a cualquier sal la cual se forma in vivo como un resultado de la administración de un ácido, otra sal, o un profármaco el cual es convertido en ácido o sal.
Sales farmacéuticamente aceptables de grupos funcionales acídicos pueden ser derivadas de bases orgánicas o inorgánicas. La sal puede comprender un ión mono o polivalente. De interés particular son los iones inorgánicos, litio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Las sales orgánicas pueden ser elaboradas con aminas, particularmente sales de amonio tales como mono, di y trialquil aminas o etanol aminas. Las sales también pueden ser formadas con cafeína, trometamina y moléculas similares. El ácido clorhídrico o algún otro ácido farmacéuticamente aceptable pueden formar una sal con un compuesto que incluye un grupo básico, tal como un anillo amina o uno piridina.
Un "profármaco" es un compuesto el cual es convertido a una cantidad terapéuticamente activa después de la administración, y el término debe ser interpretado tan ampliamente en la presente como se entiende de manera general en la técnica. Mientras no se pretenda limitar el alcance de la invención, la conversión puede ocurrir por hidrólisis de un grupo éster o algún otro grupo biológicamente lábil. En general, pero no necesariamente, un profármaco es inactivo o menos activo que el compuesto terapéuticamente activo al cual se convierte. Profármacos de éster de los compuestos descritos en la presente están específicamente contemplados. Un éster puede ser derivado de un ácido carboxílico de Cl (es decir, el ácido carboxílico terminal de una prostaglandina natural) , o un éster puede ser derivado de un grupo funcional de ácido carboxílico en otra parte de la molécula, tal como en un anillo fenilo. Mientras que no se pretende ser limitante, un éster puede ser un éster de alquilo, un éster de arilo, o un éster de heteroarilo. El término alquilo tiene el significado en general entendido por aquellos expertos en la técnica y se refiere a porciones alquilo lineales, ramificadas o cíclicas, ásteres de alquilo 0?-6 son particularmente útiles, en donde la parte alquilo del éster tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono e incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, t-butilo, isómeros de pentilo, isómeros de hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo, y combinaciones de los mismos que tienen desde 1-6 átomos de carbono, etc.
Un metabolito es ampliamente definido como un compuesto el cual se forma in vivo a partir del compuesto descrito.
Aquellos expertos en la técnica entenderán fácilmente que para la administración o la manufactura de medicamentos, los compuestos descritos en la presente pueden ser mezclados con excipientes farmacéuticamente aceptables los cuales per se, son bien conocidos en la técnica. Específicamente, un fármaco a ser administrado sistémicamente , puede ser confeccionado como un polvo, pildora, tableta o similar, o como una solución, emulsión, suspensión, aerosol, jarabe o elixir adecuado para administración u oral o parenteral o inhalación.
Para formas de dosificación sólidas o medicamentos, portadores sólidos no tóxicos incluyen, pero no se limitan a, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, los polialquilenglicoles , talco, celulosa, glucosa, sacarosa y carbonato de magnesio. Las formas de dosificación sólidas pueden ser no recubiertas o pueden ser recubiertas por técnicas conocidas para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y con ello, proporcionar una acción sostenida durante un periodo prolongado. Por ejemplo, un material de retardo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo puede ser empleado. También pueden ser recubiertos por la técnica descrita en las Patentes Estadounidenses Nos. 4,256,108; 4,166,452; y 4,265,874 para formar tabletas terapéuticas ósmicas para control de liberación. Las formas de dosificación líquidas farmacéuticamente administrables pueden, por ejemplo, comprender una solución o suspensión de uno o más de los compuestos actualmente útiles y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un portador, tal como por ejemplo, agua, salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares, para con ello formar una solución o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica a ser administrada también puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o' emulsificantes , agentes amortiguadores de pH y similares. Ejemplos típicos de tales agentes auxiliares son acetato de sodio, monolaurato de sorbitán, trietanolamina, acetato de sodio, oleato de trietanolamina, etc. Los métodos actuales para preparar tales formas de dosificación se conocen, o serán evidentes, para aquellos expertos en esta técnica; por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16ava. Edición, 1980. La composición de la formulación a ser administrada, en cualquier caso, contiene una cantidad de uno o más de los compuestos actualmente útiles en una cantidad efectiva para proporcionar el efecto terapéutico deseado.
La administración parenteral es en general caracterizada por inyección, ya sea subcutánea, intramuscularmente o intravenosamente. Los inyectables pueden ser preparados en formas convencionales, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en líquido previo a la inyección, o como emulsiones. Excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, salina, dextrosa, glicerol, etanol y similares. Además, si se desea, las composiciones farmacéuticas inyectables a ser administradas también pueden contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o emulsificantes , agentes amortiguadores de pH y similares .
La cantidad del compuesto actualmente útil o compuestos administrados es, por supuesto, dependiente del efecto terapéutico o efectos deseados, en el mamífero específico a ser tratado, o en la severidad y naturaleza de la condición del mamífero, en la manera de administración, en la potencia y farmacodinámica del compuesto o compuestos particulares empleados, y en el juicio del especialista que prescribe. La dosificación terapéuticamente efectiva del compuesto o compuestos actualmente útiles está preferiblemente en el intervalo' de aproximadamente 0.5 o aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 mg/kg/día.
Un líquido el cual es oftálmicamente aceptable es formulado de manera que puede ser administrado tópicamente al ojo. La comodidad debe ser maximizada tanto como sea posible, aunque algunas veces consideraciones de formulación (por ejemplo, estabilidad del fármaco) pueden necesitar menos que comodidad óptima. En el caso de que la comodidad no pueda ser maximizada, el líquido debe ser formulado de manera que el líquido sea tolerable al paciente para uso oftálmico tópico. Adicionalmente , un líquido oftálmicamente aceptable debe ser ya sea envasado para uso único, o contener un conservador para prevenir la contaminación sobre usos múltiples.
Para aplicación oftálmica, soluciones o medicamentos son a menudo preparados usando una solución salina fisiológica como un vehículo principal. Las soluciones oftálmicas deben ser preferiblemente mantenidas a un pH confortable con un sistema amortiguador apropiado. Las formulaciones también pueden contener conservadores, estabilizadores y tensioactivos farmacéuticamente aceptables, convencionales.
Los conservadores que pueden ser usados en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, cloruro de benzalconio, clorobutanol , timerosal, acetato fenilmercúrico y nitrato fenilmercúrico . Un tensioactivo útil es, por ejemplo, Tween 80. Del mismo modo, varios vehículos útiles pueden ser usados en las preparaciones oftálmicas de la presente invención. Estos vehículos incluyen pero no se limitan al, alcohol polivinílico, povidona, hidroxipropilmetil celulosa, poloxámeros , carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa y agua purificada .
Ajustadores de la tonicidad pueden ser agregados como sea necesario o conveniente. Incluyen, pero no se limitan a, sales, particularmente cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol y glicerina, o cualquier otro ajustador de la tonicidad oftálmicamente aceptable adecuado.
Varios amortiguadores y medios para ajustar el pH pueden ser usados tan pronto como la preparación resultante sea oftálmicamente aceptable. Por consiguiente, los amortiguadores incluyen amortiguadores de acetato, amortiguadores de citrato, amortiguadores de fosfato y amortiguadores de borato. Los ácidos o bases pueden ser usados para ajustar el pH de estas formulaciones como sea necesario .
En la misma línea, un antioxidante oftálmicamente aceptable para uso en la presente invención incluye, pero no se limita a, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado .
Otros componentes excipientes los cuales pueden ser incluidos en las preparaciones oftálmicas son agentes quelantes . Un agente quelante útil es edetato de sodio, aunque otros agentes quelantes también pueden ser usados en lugar de o en conjunto con éstos.
Los ingredientes son usualmente usados siguientes cantidades: Ingrediente Cantidad (¾ en p/v) ingrediente activo aproximadamente 0.001-5 conservador 0-0.10 vehículo 0-40 ajustador de tonicidad 1-10 amortiguador 0.01-10 ajustador de es. pH 4.5-7.5 antioxidante como se necesite tensioactivo como se necesite agua purificada como se necesite para hacer 100% Aplicaciones para Estimular el Crecimiento del Cabello En una modalidad, los compuestos descritos en la presente pueden ser útiles en el tratamiento de calvicie y/o pérdida de cabello. La alopecia (calvicie) es una deficiencia de ya sea cabello normal o anormal, y es principalmente un problema cosmético en humanos. Es una deficiencia del cabello terminal, el diámetro amplio, cabello coloreado que es rápidamente visto. Sin embargo, en la persona así llamada calva, aunque existe una ausencia notable de cabello terminal, la piel contiene pelo velloso, el cual es un cabello incoloro fino el cual puede requerir examinación microscópica para determinar su presencia. Este pelo velloso es un precursor al cabello terminal.
Los compuestos descritos en la presente pueden ser usados para estimular, tal como la conversión de pelo velloso a crecimiento como cabello terminal, así como también incrementar la velocidad de crecimiento de cabello terminal. La utilidad de los compuestos descritos en la presente para la estimulación del crecimiento del cabello se descubrió como sigue.
En el curso de pacientes tratados que tienen glaucoma, el tratamiento puede ser solamente apropiado en un ojo. Dentro del curso de la práctica diaria, se descubrió que un paciente quien ha sido tratado con bimatoprost, un análogo de prostaglandina, desarrolló pestañas que fueron más largas, espesas y completas en el ojo tratado que en el ojo no tratado. En la examinación, se encontró que la diferencia fue muy marcada. Las pestañas fueron más largas y tienen una apariencia más densa, completa en el ojo tratado. La apariencia de la pestaña en los párpados de los ojos tratados podría tener una apariencia casi atractiva si se representa un fenómeno bilateral. Como un resultado de su naturaleza asimétrica, las pestañas largas en un lado podrían ser construidas como alteradas desde un punto de vista cosmético. Se realizó una examinación sistémica como un resultado del fenómeno asimétrico. Pronto se hizo aparente que esta apariencia alterada no fue un hallazgo aislado. La comparación de los párpados de pacientes quienes estuvieron tomando bimatoprost en solamente un ojo, reveló cambios sutiles en las pestañas y cabellos adyacentes del lado tratado con bimatoprost en varios pacientes. Diferencias definidas podrían ser identificadas a grados variantes en las pestañas y cabellos adyacentes de todos los pacientes quienes estuvieron tomando el fármaco en una base unilateral durante más de 6 meses.
Los cambios en las pestañas fueron evidentes en la inspección de grosor en varios pacientes una vez que la atención se enfocó en el problema. En aquellos con pestañas y cabello ligeramente coloreado, las diferencias fueron solamente vistas fácilmente con la ayuda de la gran amplificación y capacidad de iluminación del biomicroscopio de lámpara de hendidura. En el curso de la examinación de seguimiento por glaucoma, la atención es en general, inmediatamente enfocada en el ojo mismo. Como un resultado de la alta amplificación de potencia solamente un ojo necesita ser visto a la vez y el ojo se observa a una potencia suficientemente alta que las pestañas no están en el foco. A estas potencias superiores, cualquier asimetría de pestaña entre los dos ojos probablemente no es notable excepto por la comparación sistemática cuidadosa de las pestañas y cabellos adyacentes de los párpados de los dos ojos.
Los parámetros observados que conducen a la conclusión que ocurre crecimiento de cabello más robusto en el área de tratamiento después de la administración del análogo de prostaglandina fueron múltiples. Incluyen longitud incrementada de la pestaña, número incrementado de pestañas junto con la línea normal de la pestaña, espesor y brillo incrementado de las pestañas, cabello terminal similar a la pestaña auxiliar incrementado en áreas de transición adyacentes a áreas de crecimiento normal de la pestaña, cabellos terminales similares a la pestaña auxiliar incrementados en el área cantal lateral y media, pigmentación incrementada de las pestañas, números incrementados, longitud incrementada, así como también brillo incrementado, y espesor de cabello fino en la piel del párpado adyacente, y finalmente, angulación perpendicular incrementada de las pestañas y cabellos terminales similares a la pestaña. La conclusión de que el crecimiento del cabello es estimulado por análogos de prostaglandina tales como bimatoprost es de este modo no soportada por la evidencia de una diferencia en un parámetro único, sino se basa en parámetros múltiples de apariencia del cabello en áreas tratadas contra las de control en muchos sujetos.
Los compuestos descritos en la presente son análogos de prostaglandina y por lo tanto, tienen actividades similares como el bimatoprost, contienen similitudes estructurales, y por lo tanto se espera estimulen el crecimiento del cabello y la estimulación de la conversión del pelo velloso a cabello terminal. En una modalidad, los compuestos descritos en la presente y sus profármacos pueden ser usados para la estimulación del crecimiento del cabello. Como se usa en la presente, el crecimiento del cabello incluye cabello asociado con el cuero cabelludo, cejas, párpados, barba, y otras áreas de la piel de animales.
En una modalidad, el compuesto es mezclado con un vehículo o portador. dermatológicamente compatible. El vehículo, el cual puede ser empleado para preparar composiciones como se describe en la presente, puede comprender, por ejemplo, soluciones acuosas tales como por ejemplo, salina fisiológica, soluciones aceitosas o ungüentos. El vehículo además puede contener conservadores dermatológicamente compatibles tales como por ejemplo, cloruro de benzalconio, tensioactivos como por ejemplo, polisorbato 80, liposomas o polímeros, por ejemplo, metilcelulosa, alcohol polivinílico, polivinil pirrolidona y ácido hialurónico; estos pueden ser usados para incrementar la viscosidad. Además, también es posible usar insertos de fármaco soluble o insoluble cuando el fármaco está siendo administrado .
En una modalidad, las composiciones dermatológicas pueden ser formuladas para tratamiento tópico para la estimulación del crecimiento del cabello el cual comprende una cantidad efectiva que estimula el crecimiento del cabello, de uno o más compuestos como se define anteriormente y un portador dermatológicamente compatible. Cantidades efectivas de los compuestos activos pueden ser determinadas por uno de habilidad ordinaria en la técnica, pero variarán dependiendo del compuesto empleado, frecuencia de aplicación y el resultado deseado. El compuesto en general variará desde aproximadamente 0.0000001 hasta aproximadamente 50% en peso de la composición dermatológica. Preferiblemente, el compuesto variará desde aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 50% en peso de la composición dermatológica total, más preferiblemente desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 30% en peso de la composición.
En una modalidad, la aplicación de los presentes compuestos para estimulación del crecimiento del cabello encuentra aplicaciones en especies de mamíferos, que incluyen tanto humanos como animales. En humanos, los compuestos descritos en la presente pueden ser aplicados por ejemplo, al cuero cabelludo, barba facial, cabeza, área púbica, labio superior, cejas y párpados. En animales criados por sus pieles, por ejemplo, mink, los compuestos descritos en la presente pueden ser aplicados sobre la superficie completa del cuerpo para mejorar la piel total por razones comerciales. El proceso también puede ser usado por razones cosméticas en animales, por ejemplo, aplicados a la piel de perros y gatos que tienen calvas debido a la sarna u otras enfermedades que causan un grado de alopecia.
Las composiciones farmacéuticas contempladas para la estimulación del crecimiento del cabello incluyen composiciones farmacéuticas adecuadas para acción tópica y local. El término "tópico" como se emplea en la presente se refiere al uso de un compuesto, como se describe aquí, incorporado en un portador farmacéutico adecuado, y aplicado al sitio de adelgazamiento del cabello o calvicie para el ejercicio de la acción local. Por consiguiente, composiciones tópicas incluyen aquellas formas farmacéuticas en las cuales el compuesto es aplicado externamente por contacto directo con la piel a ser tratada. Formas farmacéuticas convencionales para este propósito incluyen ungüentos, linimentos, cremas, champús, lociones, pastas, geles, atomizadores, aerosoles y similares, y pueden ser aplicados en parches o vendajes impregnados dependiendo de la parte del cuerpo a ser tratada. El término "ungüento" abarca formulaciones (que incluyen cremas) que tienen bases tipo emulsión y solubles en agua, oleaginosas, por ejemplo, petrolato, lanolina, polietilenglicoles , así como también mezclas de estos .
Típicamente, los compuestos pueden ser aplicados repetidamente por periodos sostenidos de tiempo tópicamente en la parte del cuerpo a ser tratado, por ejemplo, los párpados, cejas, piel o cuero cabelludo. El régimen de dosificación preferido en general involucrará administración regular, tal como diaria, por un periodo de tratamiento de al menos un mes, más preferiblemente al menos tres meses, y mayormente preferible, al menos seis meses.
Para uso tópico en los párpados o cejas, los compuestos activos pueden ser formulados en soluciones acuosas, cremas, ungüentos, o aceites que exhiben osmolaridad fisiológicamente aceptable por adición de amortiguadores y sales farmacéuticamente aceptables, tales formulaciones pueden o no, dependiendo del dispensador, contener conservadores tales como cloruro de benzalconio, clorhexidina , clorobutanol , ácidos parahidroxibenzoicos y sales fenilmercúricas tales como nitrato, cloruro, acetato, y borato, o antioxidantes, así como también aditivos como EDTA, sorbitol, ácido bórico y similares como aditivos. Además, soluciones particularmente acuosas pueden contener agentes que incrementan la viscosidad tales como polisacáridos , por ejemplo, metilcelulosa, mucopolisacáridos , por ejemplo, ácido hialurónico y sulfato de condroitina, o alcohol poli, por ejemplo, alcohol polivinílico . Varios geles y matrices de lenta liberación también pueden ser empleados, así como también insertos oculares solubles e insolubles, por ejemplo, basados en sustancias que forman geles in situ. Dependiendo de la formación actual y compuesto a ser usado, varias cantidades del fármaco y diferentes regímenes de dosis pueden ser empleados. Típicamente, la cantidad diaria del compuesto para tratamiento del párpado puede ser aproximadamente 0.1 ng hasta aproximadamente 100 mg por párpado.
Para uso tópico en la piel y cuero cabelludo, el compuesto puede ser ventajosamente formulado usando ungüentos, cremas, linimentos o parches, como un portador del ingrediente activo. También, estas formulaciones pueden o no pueden contener conservadores, dependiendo del dispensador y naturaleza de uso. Tales conservadores incluyen aquellos mencionados anteriormente y ácido metil-, propil-, o butil-parahidroxibenzoico, betaína, clorhexidina , cloruro de benzalconio y similares. Varias matrices para el suministro de liberación lenta también pueden ser usadas. Típicamente, la dosis a ser aplicada en el cuero cabelludo está en el intervalo de aproximadamente 0.1 ng hasta aproximadamente 100 mg por día, más preferiblemente aproximadamente 1 ng hasta aproximadamente 10 mg por día, y mayormente preferiblemente aproximadamente 10 ng hasta aproximadamente 1 mg por día dependiendo del compuesto y la formulación. Para lograr la cantidad diaria de medicación dependiendo de la formulación, el compuesto puede ser administrado una vez o varias veces diariamente con~o sin antioxidantes.
Para uso tópico, cremas, ungüentos, geles, soluciones o suspensiones, etc., que contienen el compuesto descrito en la presente son empleados. Las formulaciones tópicas pueden en general estar comprendidas de un portador farmacéutico, cosolvente, emulsificador, intensificador de penetración, sistema conservador y emoliente.
La dosis actual de los compuestos activos de la presente invención depende del compuesto específico, y de la condición a ser tratada; la selección de la dosis apropiada está también dentro del conocimiento de la persona experta.
Los compuestos descritos en la presente también son útiles en combinación con otros fármacos útiles para el tratamiento de glaucoma u otras condiciones.
Ej emplos Esquema de reacción 1 Ejemplo 1 Etapa 1. Arilación de 1 para dar 2 Una solución de amida 1 (3.30 g, 14.4 mmol) en 1,4-dioxano (25 mi) se agregó a una mezcla de 4,5-bis (trifenilfosfino) -9, 9-dimetilxantano (xantfos, 600 mg, 1.04 mmol), Pd2(dba)3 (317 mg, 0.35 mmol) y Cs2C03 (6.46 g, 19.8 mmol). Se agregó l-Bromo-4-terc-butilbenceno (2.40 mi, 13.8 mmol) y la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo por 19 h, después se enfrió a ta. La mezcla de reacción entonces se filtró a través de celite, se lavó con CH2C12, y lo filtrado se concentró in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (10% ? 20% de gradiente EtOAc/Hexano) proporcionó 3.53 g (71%) del producto deseado 2. Etapa 2. Desprotección de 2 para dar 3 Se agregó piridina HF (5 mi) a una solución de éter de sililo 2 (3.53 g, 9.76 mmol) en MeCN (20 mi) en una botella de plástico. La reacción se agitó a ta por 5 h, después se apagó con NaHC03 acuoso saturado (250 mi) . La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 mi) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera (150 mi) después se secaron (Na2S04) , se filtraron y concentraron in vacuo para proporcionar 2.14 g (89%) del producto deseado 3.
Etapa 3. Alquilación de 3 para dar el éster 4 Se agregó hidruro de sodio (11 mg, 0.46 mmol) a una solución de alcohol 3 (100 mg, 0.40 mmol) en THF (3 mi) a 0°C bajo nitrógeno. Después de 1 h a 0°C, se agregó 5-bromovalerato de metilo (67 µ?, 0.47 mmol) y la reacción se dejó calentar a ta. Después de 3 h, el análisis por tic mostró que quedó alcohol de partida principalmente y se agregó otra porción de bromuro (67 µ?, 0.47 mmol) . Después de 22 h de tiempo de reacción total, la reacción se apagó con HCl 1N y se extrajo con EtOAc (3 x 25 mi) . Los extractos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y concentraron in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (40% gradiente EtOAc/Hexano ? EtOAc,) proporcionó 19 mg (13%) del éster deseado.
Etapa 4. Saponificación para dar 4 Se agregó hidróxido de litio acuoso (1 N, 0.5 mi) a una solución del éster de la etapa 3 anterior (12.3 mg, 0.034 mmol) en THF (0.7 mi). Después de 2.5 h a ta, la reacción se acidificó con HCl 0.25M (5 mi) después se extrajo con CH2C12 (3 x 7 mi) . Los extractos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y concentraron in vacuo para proporcionar 10.2 mg (86%) del compuesto 4.
Etapa 5. Compuestos 8a y 8b Se agregaron secuencialmente trietilamina y cloroformiato de etilo a una solución del compuesto 4 en CH2C12 a temperatura ambiente. Después de 2.5 h, se agregaron trietilamina y etilen glicol . Después de la agitación durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre H20 y CH2CI2. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (2x) . La fase orgánica combinada se lavó con HCl 1N después se secó (MgS04) , se filtró y concentró in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (10% CH3OH/CH2CI2 ) proporcionó el compuesto 8a.
Se agregaron trietilamina y cloroformiato de etilo secuencialmente a una solución del compuesto 4 en CH2CI2 a temperatura ambiente. Después de 2.5 h, se agregaron trietilamina y 4- (2-hidroxietil) -morfolina. Después de la agitación durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre H20 y CH2C12. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2C12 (2x) . La fase orgánica combinada se lavó con HCl 1N después se secó (MgS04) , se filtró y concentró in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (10% CH3OH/CH2CI2 ) proporcionó el compuesto 8b.
Ejemplo 2 Etapa 1. Alquilación de 3 para dar el éster 5 Se agregaron secuencialmente hidruro de potasio (23.4 mg, 0.58 mmol) y 18-corona-6 (167 mg, 0.63 mmol) a una solución de alcohol 3 (130 mg, 0.53 mmol) en THF (3 mi) a 0°C. Después de 1 h a 0°C, una solución de 3- (clorometil) benzoato de metilo (preparada del cloruro del ácido, piridina y metanol correspondiente: véase J. Org. Chem. 1988, 53, 2548-2552; 116 mg, 0.63 mmol) en THF (1.5 mi) se agregó vía cánula y la reacción se dejó calentar a ta. Después de 22.5 h, la reacción se apagó con HC1 0.1N (10 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 mi) . Los extractos combinados se lavaron con NaHC03 acuoso saturado (15 mi) y salmuera (15 mi) después se secaron (Na2S04) , se filtraron y concentraron in vacuo. La . purificación del residuo por cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (30% ? 50% gradiente de EtOAc/Hexano, ) proporcionó 66 mg (32%) del éster deseado.
Etapa 2. Saponificación para dar 5 Se agregó hidróxido de litio acuoso (1 N, 0.4 mi) a una solución del éster de la etapa 1 anterior (33.5 mg, 0.085 mmol) en THF (0.75 mi) . Después de 3.5 h a ta, la reacción se acidificó con HC1 0.25M (5 mi) después se extrajo con CH2C12 (3 x 10 mi) . Los extractos combinados se secaron (Na2S04) , filtraron y concentraron in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (2% de MeOH/CH2Cl2) , seguido por cromatografía de capa delgada preparativa (10% de MeOH/CH2Cl2) proporcionó 6.6 mg (20%) del compuesto 5.
Etapa 3. Compuestos 9a y 9b Se prepararon los compuestos 9a y 9b del compuesto 5 de conformidad con el Ejemplo 1, etapa 5.
Ejemplo 3 Etapa 1. Alguilación de 3 para dar el éster 6 Se agregaron secuencialmente hidruro de potasio (27 mg, 0.67 mmol) y 18-corona-6 (193 mg, 0.73 mmol) a una solución de alcohol 3 (150 mg, 0.61 mmol) en THF (4 mi) a 0°C. Después de 1 h a 0°C, una solución de 5-clorometilfuran-2-carboxilato de etilo (comercialmente disponible de Aldrich Chemical Company, 138 mg, 0.73 mmol) en THF (1 mi) se agregó vía cánula y la reacción se dejó calentar a ta. Después de 18.5 h, la reacción se apagó con HCl 0.25N (10 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 mi) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera (20 mi) después se secaron (Na2S04) , filtraron y concentraron in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (20% ? 50% gradiente de EtOAc/Hexano) proporcionó 78 mg (32%) del éster deseado.
Etapa 2. Saponificación para dar 6 Se agregó hidróxido de litio acuoso (1 N, 0.5 mi) a una solución del éster de la etapa 1 anterior (66.7 mg, 0.17 mmol) en THF (0.5 mi) . Después de 3 h a ta, la reacción se acidificó con HCl 1N (2 mi) después se extrajo con CH2C12 (3 x 10 mi) . Los extractos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y concentraron in vacuo para proporcionar 54.4 mg (88%) del compuesto 6.
Etapa 3. Compuestos 10a y 10b Se prepararon los compuestos 10a y 10b a partir del compuesto 6 de conformidad con el Ejemplo 1, etapa 5.
Ejemplo 4 Etapa 1. Alquilación de 3 para dar el éster 7 Se agregaron secuencialmente hidruro de potasio (25.2 mg, 0.63 mmol) y 18-corona-6 (181 mg, 0.68 mmol) a una solución de alcohol 3 (140 mg, 0.57 mmol) en THF (4 mi) a 0°C. Después de 1.5 h a 0°C, una solución de 5-clorometiltiofen-2 -carboxilato de metilo (preparada de conformidad con los procedimientos descritos en WO2004/037808; 130 mg, 0.68 mmol) en THF (1.5 mi) se agregó vía cánula y la reacción se dejó calentar a ta. Después de 20 h, la reacción se ápagó con HCl 0.25N (15 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mi) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera (30 mi) después se secaron (Na2S04) , se filtraron y concentraron in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (20% ? 50% gradiente de EtOAc/Hexano) proporcionó 40.7 mg (18%) del éster deseado.
Etapa 2. Saponificación para dar 7 Se agregó hidróxido de litio acuoso (1 N, 0.4 mi) a una solución del éster de la etapa 1 anterior (37 mg, 0.092 mmol) en THF (0.75 mi) . Después de 18 h a ta, la reacción se acidificó con HCl 1N (7 mi) después se extrajo con CH2C12 (3 x 10 mi) . Los extractos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y concentraron in vacuo para proporcionar 22.3 mg (62%) del compuesto 7.
Etapa 3. Compuestos lia y 11b Se prepararon los compuestos lia y 11b a partir del compuesto 7 de conformidad con el Ejemplo 1, etapa 5.
Esquema de reacción 2 Ejemplo 5 Etapa 1. Oxidación de 3 para dar el aldehido 12 Se agregaron secuencialmente tamices moleculares (4Á, 300 mg) , N-óxido de 4-metilmorfolina (427 mg, 3.64 mmol) y perrutenato de tetrapropilamonio (250 mg, 0.71 mmol) a una solución de alcohol 3 (600 mg, 2.43 mmol) en CH2C12 (15 mi) a ta. Después de 23 h, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con CH2C12 (10 mi) . Lo filtrado se concentró in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (CH2C12 ? 10% gradiente de EtOAc/CH2Cl2) proporcionó 92 mg (15%) del aldehido deseado 12.
Etapa 2. Reacción ittig de 12 para dar 13 Se agregó bis (trimetilsilil) amida de potasio (0.5 M en PhMe, 1.92 mi, 0.96 mmol) a una solución de aldehido 12 (86 mg, 0.35 mmol) en THF (2 mi) a ta. Después de 15 min a ta, la mezcla de reacción se enfrió a -55°C por 10 min antes de agregar una solución de bromuro de 5-carboxipentiltrifenilfosfino (207 mg, 0.45 mmol) vía cánula. Después de 10 min a -55°C, la reacción se dejó calentar a ta. Después de 18 h a ta, la reacción se apagó con H4CI acuoso saturado (15 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 mi) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera (20 mí) , se secaron (Na2S04) , se filtraron y concentraron in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía preparativa de capa delgada (5% de MeOH/CH2Cl2) proporcionó 10.5 mg (9%) del alqueno deseado 13.
Etapa 3. Hidrogenación de 13 para dar 14 Se agregó paladio en carbono (10 % en peso, 2 mg) a una solución de alqueno 13 (5.8 mg, 0.017 mmol) en MeOH (1 mi). Se estabilizó una atmósfera de hidrógeno por evacuación y rellenado con hidrógeno (3x) y la mezcla de reacción se agitó bajo un balón de hidrógeno por 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con MeOH, y lo filtrado se concentró in vacuo para proporcionar 4.1 mg (70%) del compuesto 14.
Etapa 4. Compuestos 15a y 15b Se prepararon los compuestos 15a y 15b a partir del compuesto 14 de conformidad con el Ejemplo 1, etapa 5.
HF-piridina CH3CN TPAP, NMO 4Á mol. tamices 1. R gX, THF CH2CI2 2. LiOH, THF n-pentilo n-pentilo 25 22 a R= OH i-Pr ;-Pr 26 b R= 23 Bn Bn 27 24 Ej emplo 6 Etapa 1. Arilación de 1 para dar 17 Una solución de amida 1 (2.89 g, 12.60 mmol) en 1,4-dioxano (20 mi) seguido por una solución de l-(4-metoxibenciloximetil ) -4-bromobenceno (16: para síntesis, véase Patente Estadounidense No. 7,091, 231, incorporada en la presente por referencia; 3.88 g, 12.63 mmol) se agregaron secuencialmente a una mezcla de xantfos (877 mg, 1.52 mmol), Pd2(dba)3 (463 mg, 0.51 mmol) y Cs2C03 (3.2 g, 9.82 mmol) vía cánula. La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y después se calentó a reflujo por 22 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta, después se filtró a través de celite, se lavó con CH2C12, y lo filtrado se concentró in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (5% ? 25% gradiente de EtOAc/Hexano) proporcionó 1.70 g (30%) del producto deseado 17.
Etapa 2. Desprotección de 17 para dar 18 Se agregó Piridina HF (5 mi) a una solución de éter de sililo 17 (1.38 g, 3.03 mmol) en MeCN (15 mi) en una botella de plástico a 0°C. La reacción se agitó a 0°C por 3 h, después se apagó con NaHC03 acuoso saturado (250 mi) . La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 mi) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera (100 mi) después se secaron (Na2S04) , se filtraron y concentraron in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (1% ? 3% gradiente de MeOH/CH2Cl2) proporcionó 464 mg (45%) del alcohol deseado 18. Etapa 3. Alquilación de alcohol 18 para dar 19 Se agregaron secuencialmente hidruro de potasio (44 mg, 1.10 mmol) y 18 -corona-6 (365 mg, 1.38 mmol) a una solución de alcohol 18 (315 mg, 0.92 mmol) en THF (4 mi) a 0°C. Después de 1 h a 0°C, se agregó 5-clorometilfuran-2-carboxilato de etilo (0.28 mi, 1.82 mmol) y la reacción se dejó calentar a ta. Después de 22 h, la reacción se apagó con HC1 0.5N (20 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 mi). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 mi) después se secaron (Na2S04) , se filtraron y concentraron in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (20% gradiente EtOAc/Hexano ? EtOAc, ) proporcionó 148 mg (32%) del producto deseado 19.
Etapa 4. Desprotección oxidativa de 19 para dar 20 y 21 Se agregó 2 , 3 -Dicloro- 5 , 6 -diciano- 1 , 4 -benzoquinona (DDQ, 82 mg, 0.36 mmol) a una mezcla de 19 (143 mg, 0.29 mmol) en CH2C12 (4 mi) y agua (0.2 mi). Después de 3 h, la tic indicó que quedó material de partida y se agregó otra porción de DDQ (82 mg, 0.36 mmol). Después de 1.25 h adicionales, la reacción se apagó con NaHC03 acuoso saturado (20 mi) . La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 mi) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera (20 mi) después se secaron (Na2S04) , se filtraron y concentraron in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (gradiente CH2C12 ? 3% de MeOH/CH2Cl2) proporcionó 38 mg (35%) del alcohol deseado 20 y 61 mg de aldehido impuro 21. Se purificó adicionalmente el aldehido 21 por cromatografía preparativa de capa delgada (5% de MeOH/CH2Cl2) para proporcionar 48.7 mg (45%) de aldehido 21.
Etapa 5. Oxidación de 20 para dar 21 Se agregaron secuencialmente tamices moleculares (4A, 3 mg) , N-óxido de 4 -metilmorfolina (12.6 mg, 0.11 mmol) y perrutenato de tetrapropilamonio (2.5 mg, 0.007 mmol) a una solución de alcohol 20 (26.8 mg, 0.072 mmol) en CH2C12 (1.5 mi) a ta. Después de 20 min, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con CH2C12 (5 mi) . Lo filtrado se concentró in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía preparativa de capa delgada (5% de MeOH/CH2Cl2) proporcionó 9.6 mg (36%) del aldehido deseado 21.
Etapa 6. Reacción Grignard con 21 para dar el éster 22 Se agregó bromuro de pentil magnesio (2.0 M en Et20, 32 L, 0.064 mmol) a una solución de aldehido 21 (21.7 mg, 0.058 mmol) en THF (0.4 mi) a -40°C bajo nitrógeno. Después de 25 min, la reacción se apagó con NH4C1 acuoso saturado y se extrajo con CH2C12 (3 x 7 mi) . Los extractos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y concentraron in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía preparativa de capa delgada (5% de MeOH/CH2Cl2) proporcionó 10.6 mg (41%) del éster deseado.
Etapa 7. Saponificación para dar 22 Se agregó hidróxido de litio acuoso (1 N, 0.1 mi) a una solución del éster de la etapa 6 anterior (8.8 mg, 0.02 mmol) en THF (0.2 mi) . Después de 1 h a ta, la reacción se acidificó con HCl 0.5N (1 mi) después se extrajo con CH2C12 (3 x 7 mi) . Los extractos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y concentraron in vacuo para proporcionar 8.2 mg (99%) del compuesto 22.
Etapa 8. Compuestos 25a y 25b Se prepararon los compuestos 25a y 25b a partir del compuesto 22 de conformidad con el Ejemplo 1, etapa 5.
Ejemplo 7 Etapa 1. Reacción Grignard con 21 para dar el éster 23 Se agregó cloruro de isopropil magnesio (2.0 en THF, 31 L, 0.062 mmol) a una solución de aldehido 21 (20.5 mg, 0.055 mmol) en THF (0.4 mi) a -40°C bajo nitrógeno. Después de 35 min, la reacción se apagó con NH4C1 acuoso saturado y se extrajo con CH2C12 (3 x 7 mi) . Los extractos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y concentraron in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía preparativa de capa delgada (5% de MeOH/CH2Cl2) proporcionó 5 mg (22%) del éster deseado.
Etapa 2. Saponificación para dar 23 Se agregó hidróxido de litio acuoso (1 N, 0.05 mi) a una solución del éster de la etapa 1 anterior (3.1 mg, 0.007 mmol) en THF (0.15 mi). Después de 1 h a ta, la reacción se acidificó con HC1 0.2N (1 mi) después se extrajo con CH2C12 (3 x 7 mi) . Los extractos combinados se secaron (NaS04) , se filtraron y concentraron in vacuo para proporcionar 2.5 mg (86%) del compuesto 23.
Etapa 3. Compuestos 26a y 26b Se prepararon los compuestos 26a y 26b a partir del compuesto 23 de conformidad con el Ejemplo 1, etapa 5.
Ejemplo 8 Etapa 1. Reacción Grignard con 21 para dar el éster 24 Se agregó cloruro de bencil magnesio (2.0 M en THF, 14 µ?, 0.028 mmol) a una solución de aldehido 21 (9.6 mg, 0.026 mmol) en THF (0.3 mi) a -40 °C bajo nitrógeno. Después de 45 min, la reacción se calentó a 0°C. Después de 25 min a 0°C, la reacción se apagó con NH4C1 acuoso saturado y se extrajo con CH2C12 (3 x 7 mi) . Los extractos combinados se secaron (Na2S0 ) , se filtraron y concentraron in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía preparativa de capa delgada (7% de MeOH/CH2Cl2) proporcionó 3.3 mg (28%) del éster deseado.
Etapa 2. Saponificación para dar 24 Se agregó hidróxido de litio acuoso (1 N, 0.05 mi) a una solución del éster de la etapa 1 anterior (2.4 mg, 0.005 mmol) en THF (0.15 mi) . Después de 2.5 h a ta, la reacción se acidificó con HCl 0.2N (1 mi) después se extrajo con CH2C12 (3 x 7 mi) . Los extractos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y concentraron in vacuo para proporcionar 2.2 mg (98%) del compuesto 24.
Etapa 3. Compuestos 27a y 27b Se prepararon los compuestos 27a y 27b a partir del compuesto 24 de conformidad con el Ejemplo 1, etapa 5.
Esquema de reacción 4 1. Pentil gBr, Et20, THF 2. Esterasa de hígado de conejo amortiguador a pH 7.2 CH3CN b R= N^| Ejemplo 9 Etapa 1. Alquilación de 18 para dar 28 Se agregaron secuencialmente hidruro de potasio (55.5 mg, 1.38 mmol) y 18-corona- 6 (456 mg, 1.73 mmol) a una solución de alcohol 18 (394 mg, 1.15 mmol) en HF (5 mi) a 0°C. Después de 1 h a 0°C, una solución de 5-clorometiltiofen-2- carboxilato de metilo (439 mg, 2.30 mmol) en THF (2 mi) se agregó vía cánula y la reacción se dejó calentar a ta. Después de 19 h, el análisis por tic mostró material de partida restante. Otra porción de KH (20 mg, 0.50 mmol) se agregó y la reacción se calentó a 50°C. Después de 2 h a 50°C, la reacción se enfrió y apagó con HC1 0.5N (20 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 mi) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 mi) después se secaron (Na2S04) , filtraron y concentraron in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (15% de EtOAc/Hexano ? EtOAc, gradiente) proporcionó 108 mg (19%) del producto deseado 28.
Etapa 2. Desprotección oxidativa de 28 para dar 29 y 30 Se agregó DDQ (91 mg, 0.40 mmol) a una mezcla de 28 (98 mg, 0.20 mmol) en CH2C12 (3 mi) y agua (0.15 mi). Después de 4.5 h, la reacción se apagó con NaHC03 acuoso saturado (15 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 mi) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera (40 mi) después se secaron (Na2S04) , filtraron y concentraron in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía preparativa de capa delgada (5% de MeOH/CH2Cl2) proporcionó 14.4 mg (19%) de alcohol 29 y 16.2 mg (22%) de aldehido 30.
Etapa 3. Reacción Grignard con 30 para dar el éster 31 Se agregó bromuro de pentil magnesio (2.0 M en Et20, 22 µ?, 0.044 mmol) a una solución de aldehido 30 (11 mg, 0.029 mmol) en THF (0.2 mi) a -40°C bajo nitrógeno. Después de 1.5 h, la reacción se apagó con NH4C1 acuoso saturado y se extrajo con CH2C12 (3 x 7 mi) . Los extractos combinados se secaron (Na2S04) , filtraron y concentraron in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía preparativa de capa delgada (5% de MeOH/CH2Cl2) proporcionó 4.8 mg (37%) del éster deseado.
Etapa 4. Saponificación para dar 31 Se agregó esterasa de hígado de conejo (134 unidades/mg, 1 mg) a una solución del éster de la etapa 3 anterior (3.6 mg, 0.008 mmol) en MeCN (0.1 mi) y amortiguador a pH 7.2 (2.5 mi). Después de 16.5 h a ta, la reacción se diluyó con MeCN (7 mi) y concentró in vacuo. El residuo se suspendió en CH2C12 y se filtró a través de un obturador de algodón. Lo filtrado se concentró in vacuo para proporcionar 2.0 mg (57%) del compuesto 31.
Etapa 5. Compuestos 32a y 32b Los compuestos 32a y 32b se prepararon a partir del compuesto 31 de conformidad con el Ejemplo 1, etapa 5.
Esquema de reacción 5 Ejemplo 10 Etapa 1. Alquilación de 18 para dar 33 Se agregó hidruro de potasio (16 mg, 0.39 mmol) a una solución de alcohol 18 (112 mg, 0.33 mmol) en THF (1.0 mi) a 0°C. Después de 1 h a 0°C, se agregaron secuencialmente 18-corona-6 (114 mg, 0.43 mmol), yoduro de potasio (5 mg, 0.03 mmol) y una solución de 3 -clorometilbenzoato de metilo (121 mg, 0.66 mmol) en THF (0.5 mi) . La reacción se dejó calentar a ta. Después de 19 h, la reacción se apagó con HC1 0.1N (10 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mi). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (15 mi) después se secaron (Na2S04) , filtraron y concentraron in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (20% de EtOAc/Hexano ? EtOAc, gradiente) proporcionó 23 mg (14%) del producto deseado 33. Etapa 2. Desprotección oxidativa de 33 para dar 34 Se agregó DDQ (23 mg, 0.10 mmol) a una mezcla de 33 (23 mg, 0.047 mmol) en CH2C12 y agua (20:1, 0.25 mi). Después de 3.75 h, la reacción se apagó con NaHC03 acuoso saturado (10 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 7 mi) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera (10 mi) después se secaron (Na2S04) , filtraron y concentraron in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía preparativa de capa delgada (80% de EtOAc/Hex) proporcionó 13 mg (58%) de aldehido 34. Etapa 3. Reacción Grignard con 34 para dar el éster 35 Se agregó bromuro de pentil magnesio (2.0 M en Et20, 50 µ?, 0.10 mmol) a una solución de aldehido 34 (12.4 mg, 0.034 mmol) en THF (0.1 mi) a -40 °C bajo nitrógeno. Después de 1 h, la reacción se apagó con NH4C1 acuoso saturado (7 mi) y se extrajo con CH2C12 (3 x 7 mi) . Los extractos combinados se secaron (Na2S04) , filtraron y concentraron in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía preparativa de capa delgada (5% de MeOH/CH2Cl2) proporcionó 8.6 mg (58%) del éster deseado.
Etapa 4. Saponificación para dar 35 Se agregó esterasa de hígado de conejo (134 unidades/mg, 1 mg) a una solución del éster de la etapa 3 anterior (7.4 mg, 0.017 mmol) en MeCN (0.1 mi) y amortiguador a pH 7.2 (2.5 mi) . Después de 18 h a ta, la reacción se diluyó con MeCN (7 mi) y concentró in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía preparativa de capa delgada (5% de MeOH/CH2Cl2) proporcionó 1.5 mg (21 %) del compuesto 35. Etapa 5. Compuestos 36a y 36b Los compuestos 36a y 36b se prepararon a partir del compuesto 35 de conformidad con el Ejemplo 1, etapa 5.
Esquema de reacción 6 Ejemplo 11 Etapa 1. Reacción Grignard con 30 para dar el éster 37 Se agregó cloruro de n-butil magnesio (2.0 M en THF, 41 µ?, 0.082 mmol) a una solución de aldehido 30 (20.2 mg, 0.054 mmol) en THF (0.1 mi) a -40°C bajo nitrógeno. Después de 1 h, la reacción se apagó con NH4C1 acuoso saturado (10 mi) y se extrajo con CH2C12 (3 x 7 mi) . Los extractos combinados se secaron (Na2S04)., filtraron y concentraron in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía preparativa de capa delgada (5% de MeOH/CH2Cl2) proporcionó 12.3 mg (53%) del éster deseado .
Etapa 2. Saponificación para dar 37 Se agregó esterasa de hígado de conejo (134 unidades/mg, 1 mg) a una solución del éster de la etapa 1 anterior (11.2 mg, 0.026 mmol) en MeCN (0.1 mi) y amortiguador a pH 7.2 (3.0 mi) . Después de 19 h a ta, la reacción se diluyó con MeCN (10 mi) y concentró in vacuo. El residuo se suspendió en 5% de MeOH/CH2Cl2 y se filtró a través de un obturador de algodón. Lo filtrado se concentró in vacuo para proporcionar 10.7 mg (99%) del compuesto 37.
Etapa 3. Compuestos 41a y 41b Los compuestos 41a y 41b se prepararon a partir del compuesto 37 de conformidad con el Ejemplo 1, etapa 5.
Ejemplo 12 Etapa 1. Reacción Grignard con 30 para dar el éster 38 Se agregó bromuro de n-hexi lmagnes io (2.0 M en Et20, 100 L, 0.20 mmol) a una solución de aldehido 30 (24.6 mg, 0.054 mmol) en THF (0.12 mi) a -40°C bajo nitrógeno. Después de 1.5 h, la reacción se apagó con NH4C1 acuoso saturado (10 mi) y se extrajo con CH2C12 (3 x 7 mi) . Los extractos combinados se secaron . (Na2S04) , filtraron y concentraron in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía preparativa de capa delgada (5% de MeOH/CH2Cl2) proporcionó 16.3 mg (54%) del éster deseado .
Etapa 2. Saponificación para dar 38 Se agregó esterasa de hígado de conejo (134 unidades/mg, 1 mg) a una solución del éster de la etapa 1 anterior (13 mg, 0.028 mmol) en MeCN (0.1 mi) y amortiguador a pH 7.2 (3.0 mi) . Después de 18 h a ta, la reacción se diluyó con MeCN (10 mi) y concentró in vacuo. El residuo se suspendió en 5% de MeOH/CH2Cl2 y se filtró a través de un obturador de algodón. Lo filtrado se concentró in vacuo para proporcionar 11 mg (87%) del compuesto 38.
Etapa 3. Compuestos 42a y 42b Los compuestos 42a y 42b se prepararon a partir del compuesto 38 de conformidad con el Ejemplo 1, etapa 5.
Ejemplo 13 Etapa 1. Reacción Grignard con 30 para dar el éster 39 Se agregó cloruro de n-propilmagnesio (2.0 M en Et20, 92 µ?, 0.18 mmol) a una solución de aldehido 30 (22.9 mg, 0.061 mmol) en THF (0.12 mi) a -40°C bajo nitrógeno. Después de 1.75 h, la reacción se apagó con NH4C1 acuoso saturado (10 mi) y se extrajo con CH2C12 (3 x 7 mi) . Los extractos combinados se secaron (Na2S0 ) , filtraron y concentraron in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía preparativa de capa delgada (5% de MeOH/CH2Cl2) proporcionó 13 mg (51 %) del éster deseado.
Etapa 2. Saponificación para dar 39 Se agregó esterasa de hígado de conejo (134 unidades/mg, 1 mg) a una solución del éster de la, etapa 1 anterior (10.8 mg, 0.026 mmol) en MeCN (0.1 mi) y amortiguador a pH 7.2 (3.0 mi) . Después de 17 h a ta, la reacción se diluyó con MeCN (10 mi) y concentró in vacuo. El residuo se suspendió en 5% de MeOH/ CH2C12 y se filtró a través de un obturador de algodón. Lo filtrado se concentró in vacuo para proporcionar 10.4 mg (99%) del compuesto 39.
Etapa 3. Compuestos 43a y 43b Los compuestos 43a y 43b se prepararon a partir del compuesto 39 de conformidad con el Ejemplo 1, etapa 5.
Ejemplo 14 Etapa 1. Reacción Grignard con 30 para dar el éster 40 Se agregó cloruro de etilmagnesio (2.0 M en Et20, 24 µ?, 0.048 mmol) a una solución de aldehido 30 (5.8 mg, 0.016 mmol) en THF (0.1 mi) a -40°C bajo nitrógeno. Después de 1.25 h, la reacción se apagó con NH4C1 acuoso saturado (5 mi) y se extrajo con CH2C12 (3 x 5 mi) . Los extractos combinados se secaron (Na2S04), filtraron y concentraron in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía preparativa de capa delgada (5% de eOH/CH2Cl2) proporcionó 2.5 mg (40%) del éster deseado.
Etapa 2. Saponificación para dar 40 Se agregó esterasa de hígado de conejo (134 unidades/mg, 1 mg) a una solución del éster de la etapa 1 anterior (2.8 mg , 0.007 mmol) en MeCN (0.1 mi) y amortiguador a pH 7.2 (2.5 mi) . Después de 17 h a ta, la reacción se diluyó con MeCN (10 mi) y concentró in vacuo. El residuo se suspendió en 5% de MeOH/CH2Cl2 y se filtró a través de un obturador de algodón. Lo filtrado se concentró in vacuo para proporcionar 2.7 mg (99%) del compuesto 40.
Etapa 3. Compuestos 44a y 44b Los compuestos 44a y 44b se prepararon a partir del compuesto 40 de conformidad con el Ejemplo 1 , etapa 5.
Esquema de reacción Esterasa de hígado de conejo, amortiguadora pH 7.2, CH3CN 52 a R= OH b R= N^i Ejemplo 15 Etapa 1. Oxidación de 45 para dar el aldehido 46 Se agregó periodinano Dess-Martin (1.63 g, 3.83 mmol) a una solución de alcohol 45 (1.43 g, 3.48 mmol) en CH2C12 (12 mi) a ta bajo nitrógeno. Después de 1 h a ta la reacción se apagó con NaHC03 acuoso saturado y acuoso saturado NaHS03 (1:1, 100 mi) . La mezcla se extrajo con CH2C12 (3 x 150 mi) . Los extractos combinados se secaron (Na2S04) , filtraron y concentraron in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía en columna instantánea en sílice (2% de MeOH/CH2Cl2) proporcionó 915 mg (64%) del aldehido deseado 46.
Etapa 2. Metilenación de 46 para dar alqueno 47 Se agregó el reactivo Tebbe (0.5 M en THF, 4.86 mi, 2.43 mmol) a una solución de aldehido 46 (677 mg, 1.65 mmol) en THF (11 mi) a -40°C bajo nitrógeno. Después de 1 h a - 40 °C la reacción se apagó por adición de NaOH acuoso 2N (1.65 mi) y agitó vigorosamente durante la noche con la adición de THF (15 mi) . La mezcla se filtró a través de celite, se lavó con exceso de EtOAc . Lo filtrado se concentró in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía en columna instantánea en sílice (30% ? 50% de EtOAc/Hex) proporcionó 254 mg (38%) del alqueno deseado 47.
Etapa 3. Reacción de Metátesis de 47 para dar el alqueno 48 Se agregó benciliden [1 , 3 -bis (2 , 4 , 6 -trimetilfenil ) - 2 - imidazolidinilidenldicloro (triciclohexilfosfina) -rutenio (catalizador Grubb, 2da. generación, 48 mg, 0.057 mmol) a una solución de alqueno 47 (230 mg, 0.56 mmol) y 5-aliltiofen-2-carboxilato de metilo (preparación 3, 206 mg, 1.13 mmol) en CH2C12 (3.0 mi). La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se agregaron más catalizador (48 mg, 0.057 mmol) y 5 -aliltiofen-2 -carboxilato de metilo (100 mg, 0.55 mmol) . La mezcla se calentó por 18 h prolongadas a reflujo después se enfrió y concentró in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía en columna instantánea en sílice (5% ? 50% de EtOAc/Hex, gradiente) proporcionó 100 mg (32%) del alquino deseado 48 junto con 130 mg (57%) del alqueno de partida 47. Etapa 4. Desprotección oxidativa de 48 para dar 49 y 50 Se agregó DDQ (58 mg, 0.26 mmol) a una mezcla de 48 (130 mg, 0.23 mmol) en CH2C12 (3.1 mi) y agua (0.16 mi) a 0°C bajo nitrógeno. Después de 45 min, la reacción se apagó con NaHC03 acuoso saturado (40 mi) . La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 mi) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera (25 mi) después se secaron (Na2S0 ) , filtraron y concentraron in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía en columna instantánea en sílice (50% ? 75% de EtOAc/Hex, gradiente) proporcionó 28 mg de una mezcla inseparable del material de partida 48 y cetona 49, y 63 mg (62%) del alcohol deseado 50.
Etapa 5. Saponificación de 50 para dar 51 Se agregó esterasa de hígado de conejo (134 unidades/mg, 1 mg) a una solución del éster 50 (3.7 mg, 0.008 mmol) en MeCN (0.2 mi) y amortiguador a pH 7.2 (2.5 mi). Después de 15.5 h a ta, la reacción se diluyó con MeCN (8 mi) y concentró in vacuo. El residuo se suspendió en 10% de MeOH/CH2Cl2 y se filtró a través de un obturador de algodón. Lo filtrado se concentró in vacuo para proporcionar 3.0 mg (84%) del compuesto .51.
Etapa 6. Compuestos 52a y 52b Los compuestos 52a y 52b se prepararon a partir del compuesto 51 de conformidad con el Ejemplo 1, etapa 5.
Esquema de reacción 8 Ejemplo 16 Etapa 1. Oxidación de 38/39 proporcionando 39 Se agregó DDQ (5.5 mg, 0.024 mmol) a la mezcla de éter 48 y cetona 49 (6.8 mg, 0.012 mmol) en CH2C12 y agua (20:1, 0.25 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después de 1.5 h, la reacción se apagó con NaHC03 acuoso saturado (5 mi) . La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 5 mi) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera (5 mi) después se secaron (Na2S04) , filtraron y concentraron in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía preparativa de capa delgada (60% de EtOAc/Hex) proporcionó 1.5 mg (28%) de la cetona deseada 49.
Etapa 2. Hidrogenación de 49 para dar el éster 53 Se agregó paladio en carbono (10 % en peso, 1 mg) a una solución de alqueno 49 (1.5 mg, 0.0034 mmol) en metanol (0.5 mi). Se estabilizó una atmósfera de hidrógeno por evacuación y rellenado con hidrógeno (3x) y la mezcla de reacción se agitó bajo un balón de hidrógeno. Después de 2 h a ta, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con MeOH, y lo filtrado se concentró in vacuo para proporcionar 1.3 mg (86%) del éster deseado 53.
Etapa 3. Saponificación de 53 para dar 54 Se agregó esterasa de hígado de conejo (134 unidades/mg, 1 mg) a una solución del éster 53 (1.3 mg, 0.0029 mmol) en MeCN (0.1 mi) y amortiguador a pH 7.2 (2.5 mi) . Después de 23 h a ta, la reacción se diluyó con MeCN (10 mi) y concentró in vacuo. El residuo se suspendió en 10% de MeOH/CH2Cl2 y se filtró a través de un obturador de algodón. Lo filtrado se concentró in vacuo para proporcionar 1.2 mg (95%) del compuesto 54.
Etapa 4. Compuestos 55a y 55b Los compuestos 55a y 55b se prepararon a partir del compuesto 54 de conformidad con el Ejemplo 1, etapa 5.
Esquema de reacción 9 Ejemplo 17 Se agregó esterasa de hígado de conejo (134 unidades/mg, 1 mg) a una solución del éster 53 (0.6 mg, 0.014 mmol) en MeCN (0.1 mi) y amortiguador a pH 7.2 (2.5 mi). Después de 17 h a ta, la reacción se diluyó con MeCN (8 mi) y concentró in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía preparativa de capa delgada (4% de MeOH/CH2Cl2) proporcionó 1 mg (17%) del compuesto 56. Compuestos 57a y 57b se prepararon a partir del compuesto 56 de conformidad con el Ejemplo 1, etapa 5.
Esquema de reacción 10 Ejemplos 18 Se separaron los dos diastereómeros (58, -100 mg) en un Instrumento de HPLC Waters 600 empleando un detector de PDA Waters 2996 y una columna M20/50 Partisil® de Whatman, 22 mm x 500 mm (Cat. No. 4232-220, Q.A. No. 3TA02D80) . Usando 60% de EtOAc/Hex como el eluyente y una velocidad de flujo de 15 mL/min, el primer diastereómero (59, 32.8 mg de aislado total) eluyó a 55-60 min, y el segundo diastereómero (60, 52.6 mg de aislado total) eluyó a 61 -70 min.
Ejemplo 19 Se agregó hidróxido de litio acuoso 1N (0.05 mi, 0.05 mmol) a una solución de diastereómero del éster que eluye más rápido 59 (2.7 mg, 0.0057 mmol) en THF (0.1 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Después de 17 h, la reacción se enfrió a ta, acidificó con HCl acuoso 0.05 N (5 mi) y se extrajo con CH2C12 (3 x 5 mi). Los extractos combinados se secaron (Na2S04) , filtraron y concentraron in vacuo para proporcionar 2.5 mg (100%) del compuesto 61. Los compuestos 63a y 63b se prepararon a partir del compuesto 61 de conformidad con el Ejemplo 1, etapa 5.
Ejemplo 20 Se agregó hidróxido de litio acuoso 1N (0.05 mi, 0.05 mmol) a una solución del diastereómero del éster que eluye más lento 60 (2.8 mg, 0.0059 mmol) en THF (0.1 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Después de 23 h, la reacción se enfrió a ta, acidificó con HCl acuoso 0.05 N (5 mi) y se extrajo con CH2C12 (3 x 5 mi) . Los extractos combinados se secaron (Na2S04) , filtraron y concentraron in vacuo para proporcionar 1.7 mg (67%) del compuesto 62. Los compuestos 64a y 64b se prepararon a partir del compuesto 62 de conformidad con el Ejemplo 1, etapa 5 Esquema de reacción 11 65 66 67 (mezcla de diastereómeros) (diastereómero de elución más rápida) (diastereómero de elución más lenta) esterasa de hígado de conejo esterasa de hígado de conejo amortiguador pH 7.2, CH3CN amortiguador pH 7.2, CH3CN 1. CIC02Et, Et3N, CH2CI2 1. CIC02Et, Et3N, CH2CI2 2. RCH2CH2OH 2. RCH2CH2OH Ejemplos 21 Los dos diastereómeros (65, -43 mg) se separaron en un instrumento de HPLC Waters 600 empleando un detector de PDA Waters 2996 y una columna M20/50 Partisil® de Whatman, 22 mm x 500 mm (Cat. No. 4232-220, Q.A. No. 3TA02D80) . Usando 55% de EtOAc/Hex como el eluyente y una velocidad de flujo de 15 mL/min, el primer diastereómero (66, 16 mg) eluyó a 69-75 min, y el segundo diastereómero (67, 19 mg) eluyó a 80-88 min.
Ejemplo 22 Se agregó esterasa de hígado de conejo (134 unidades/mg, 2 mg) a una solución de diastereómero de éster que eluye más rápido 66 (16 mg, 0.036 mmol) en MeCN (0.2 mL) y amortiguador a pH 7.2 (3.0 mL) . Después de 18 h a ta, la reacción se diluyó con MeCN (10 mL) y concentró in vacuo. El residuo se diluyó con CH2C12 (5 mL) , filtró a través de un obturador de lana de vidrio y concentró in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía preparativa de capa delgada (EtOAc ? 25% de MeOH/EtOAc, gradiente) proporcionó 12 mg (77%) del compuesto 68. Los compuestos 70a y 70b se prepararon a partir del compuesto 68 de conformidad con el Ejemplo 1, etapa 5.
Ejemplo 23 Se agregó esterasa de hígado de conejo (134 unidades/mg, 2 mg) a una solución de diastereómero de éster que eluye más lento 67 (19 mg, 0.043 mmol) en MeCN (0.2 mL) y amortiguador a pH 7.2 (3.0 mL) . Después de 18 h a ta, la reacción se diluyó con MeCN (10 mL) y concentró in vacuo. El residuo se diluyó con CH2C12 (5 mL) , filtró a través de un obturador de lana de vidrio y concentró in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía preparativa dé capa delgada (EtOAc ? 25% de MeOH/EtOAc, gradiente) proporcionó 10.5 mg (57%) del compuesto 69. Los compuestos 71a y 71b se prepararon a partir del compuesto 69 de conformidad con el Ejemplo 1, etapa Esquema de reacción 12 HF-piridina CH3CN Cs2C03, 1 ,4-dioxano 72 75 76 77 (mezcla de diastereómeros) (diastereómero de elución más rápida) (dlastereómero de elución más lenta) ÜOH, THF LiOH, THF reflujo reflujo L CICOzEt, Et3N, CH2CI2 1. CIC02Et, EtjN, CH2CI2 2. RCH2CH2OH 2. RCH2CH; H Ej em lo 24 Etapa 1. Arilación de 1 para dar 72 Se agregaron secuencialmente Pd2(dba)3 (550 mg, 0.60 mmol), xantfos (1.04 g, 180 mmol) y Cs2C03 (5.87 g, 18.0 mmol) a una solución de amida 1 (3.45 g, 15.0 mmol) en 1,4-dioxano (100 mL) . Una solución de 1-(1- (4 -metoxibenciloxihept il ) -4 -bromobenceno (preparación 4, 5.30 g, 13.54 mmol) en 1,4-dioxano (50 mL) se agregó vía cánula. La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno después se calentó a reflujo durante la noche. Después de 17 h, la reacción se enfrió a ta y filtró a través de celite, se lavó con CH2C12. Lo filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (5% ? 35% de EtOAc /Hexano , gradiente) para proporcionar 5.26 g (72%) del producto deseado 72. Etapa 2. Desprotección de 72 para dar 73 Se agregó HF-piridina (8.8 mL) a una solución de éter de sililo 72 (5.26 g, 9.74 mmol) en MeCN (50 mL) en una botella de plástico a 0°C. Después de 45 min a 0°C, la reacción se apagó con NaHC03 acuoso saturado (400 mL) . La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera (200 mL) después se secaron (Na2S04), filtraron y concentraron in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía en columna instantánea en sílice (CH2C12 ? 5% de MeOH/CH2Cl2 , gradiente) proporcionó 3.9 g (94%) del, alcohol deseado 73 como un sólido amarillo pálido. Etapa 3. Alquilación de 73 para dar 74 Un matraz de fondo redondo se cargó con hidruro de potasio (30% en peso en aceite, 138 mg , 1.03 mmol) . El material se lavó con hexanos (3 x 1 mL) , después se suspendió en THF (1 mL) . La mezcla se enfrió a 0°C y una solución de alcohol 73 (339 mg , 0.80 mmol) en THF (1.5 mL ) se agregó vía cánula. Después de 1 h a 0°C, una solución de 5-c loromet i 11 i of eno - 2 - carboxi 1 ato de isopropilo (preparación 2, 174 mg, 0.80 mmol) en THF (1.5 mL) se agregó vía cánula. Se agregó yoduro de potasio (14 mg , 0.08 mmol) y la reacción se dejó calentar a ta. Después de 18 h, la reacción se apagó con NH4C1 acuoso saturado (15 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 mL) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera (15 mL) después se secaron (Na2S04) , filtraron y concentraron in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (20% ? 75% de EtOAc /Hexano , gradiente) , seguido por cromatografía preparativa de capa delgada (65% de EtOAc /Hexano ) proporcionó 65 mg (14%) del producto deseado 74.
Etapa 4. Desprotección oxidativa de 74 para dar 75 Se agregó DDQ (26 mg , 0.12 mmol) a una solución de 74 (65 mg , 0.11 mmol) en CH2C12 (1.4 ral) y agua (0.07 mL) a 0°C bajo nitrógeno. Después de 40 min, la reacción se apagó con NaHC03 acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera (15 mL) después se secaron (Na2S04), filtraron y concentraron in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (50% ? 75% de EtOAc/Hexano , gradiente), seguido por cromatografía preparativa de capa delgada (60% de EtOAc/Hexano) proporcionó 36 mg (69%) del compuesto 75.
E emplos 25 Los dos diastereómeros (75, -36 mg) se separaron en un instrumento de HPLC Waters 600 empleando un detector de PDA Waters 2996 y una columna M20/50 Partisil® de Whatman, 22 mm x 500 mm (Cat. No. 4232-220, Q.A. No. 3TA02D80) . Usando 60% de EtOAc/Hex como el eluyente y una velocidad de flujo de 15 mL/min, el primer diastereómero (76, 14.8 mg) eluyó a 50-56.5 min, y el segundo diastereómero (77, 16.4 mg) eluyó a 56.5-70 min.
Ejemplo 26 Se agregó hidróxido de litio acuoso 1N (0.05 mL, 0.05 mmol) a una solución de días tereómero de éster que eluye más rápido 76 (3.5 mg , 0.0072 mmol) en THF (0.1 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Después de 18 h, la reacción se enfrió a ta, se diluyó con agua (2 mL) , se acidificó con HCl acuoso 1.0 N (1 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 5 mL) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera (5 mL) , secaron (Na2S04) , filtraron y concentraron ín vacuo para proporcionar 3.0 mg (94%) del compuesto 78. Los compuestos 80a y 80b se prepararon a partir del compuesto 78 de conformidad con el Ejemplo 1, etapa 5.
Ej em 1o 27 Se agregó hidróxido de litio acuoso 1N (0.05 mL, 0.05 mmol) a una solución de diast ereómero de éster que eluye más lento 77 (3.5 mg , 0.0072 mmol) en THF (0.1 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Después de 18 h, la reacción se enfrió a ta, se diluyó con agua (2 mL) , se acidificó con HCl acuoso 1.0 N (1 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 5 mL) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera (5 mL) , secaron (Na2S04) , filtraron y concentraron in vacuo para proporcionar 3.2 mg (99%) del compuesto 79.
Los compuestos 81a y 81b se prepararon a partir del compuesto 79 de conformidad con el Ejemplo 1 , etapa 5.
Esquema de reacción 13 Ejemplo 28 Etapa 1. Oxidación de 73 para dar el aldehido 82 Se agregaron secuencialraente clorhidrato de 1- (3- (Dimet ilaminopropil ) - 3 - e t i 1 carbodi imida (EDCI, 1.43 g, 7.45 mmol) y DMSO (0.70 mL, 9.86 mmol) a una solución de alcohol 73 (1.06 g, 2.48 mmol) en benceno (25 ttiL) a ta bajo nitrógeno. Después de 10 rain a ta, se agregó trifluoroacetato de piridinio (527 mg , 2.73 mmol) . Después de 3 h a ta, la solución se decantó del residuo aceitoso y el residuo se lavó con benceno (3 x 15 mL) . Las fases de benceno combinadas se concentraron in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía en columna instantánea en sílice (CH2C12 ¦? 3% de MeOH/CH2Cl2, gradiente) proporcionó 1.0 g (95%) del aldehido deseado 82.
Etapa 2. Metilenación de 82 para dar el alqueno 83 Se agregó el reactivo Tebbe (0.5 M en THF , 7.0 mL , 3.5 mmol) a una solución del aldehido 82 (1.0 g, 2.36 mmol) en THF (16 mL) a -40°C bajo nitrógeno. Después de 1 h a - 40°C la reacción se apagó por adición de NaOH acuoso 2N (5.25 mL) y se agitó vigorosamente durante la noche con la adición de THF (20 mL) . La mezcla se filtró a través de celite, se lavó con exceso de EtOAc . Lo filtrado se concentró in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía en columna instantánea en sílice (40% de EtOAc/Hex) proporcionó 195 mg (20%) del alqueno deseado 83.
Etapa 3. Reacción de metátesis de 83 para dar el alqueno 84 Se agregó el catalizador de segunda generación Grubb (38 mg , 0.045 mmol) a una solución de alqueno 83 (190 mg , 0.45 mmol) y 5 - a 1 i 11 iof en - 2 -carboxilato de metilo (preparación 3, 173 mg , 0.95 mmol) en CH2C12 (2.4 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se agregaron más catalizador (9 mg , 0.011 mmol) y 5 - al i 11 iofeno - 2 - carboxi 1 ato de metilo (165 mg , 0.91 mmol) . La mezcla se calentó por 22 h prolongadas a reflujo después se enfrió y concentró in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía en columna instantánea en sílice (2 veces, primero usando 5% ? 50% de EtOAc/Hex, gradiente, después segundo usando CH2C12 ? 3% de MeOH/CH2Cl2, gradiente) proporcionó 180 mg (69%) del alqueno deseado 84.
Etapa 4. Desprotección oxidativa de 84 para dar 85 Se agregó DDQ (78 mg , 0.34 mmol) a una mezcla de 84 (180 mg, 0.31 mmol) en CH2C12 (4.1 mL) y agua (0.21 mL) a 0°C bajo nitrógeno. Después de 45 min a 0°C, la reacción se apagó con NaHC03 acuoso saturado (50 mL) . La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 mL) después se secaron (Na2S04) , filtraron y concentraron in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía en columna instantánea en sílice (50% ? 66% de EtOAc/Hex, gradiente) proporcionó 50 mg (35%) del alcohol deseado 85.
Etapa 5. Hidrogenación de 85 para dar el éster 86 Se agregó paladio en carbono (10% en peso, 12 mg) a una solución de alqueno 85 (50 mg, 0.11 mmol) en metanol (2.3 mL) . Se estabilizó una atmósfera de hidrógeno evacuando y rellenando con hidrógeno (3x) y la mezcla de reacción se agitó bajo un balón de hidrógeno. Después de 20 h a ta, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con MeOH, y lo filtrado se concentró in vacuo para proporcionar 50 mg (99%) del éster deseado 86. Etapa 6. Saponificación de 86 para dar 87 Se agregó hidróxido de litio acuoso 1N (0.19 mL, 0.19 mmol) a una solución del éster 86 (17 mg, 0.038 mmol) en THF (0.4 mL) . Después de 18 h a ta, se agregó H20 (1.0 mL) y la mezcla se acidificó con HCl acuoso 1N (1.0 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera (10 mL) después se secaron (Na2S04) , filtraron y concentraron in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía preparativa de capa delgada (15% de MeOH/CH2Cl2) proporcionó 5.6 mg (34%) del compuesto 87.
Etapa 7. Compuestos 88a y 88b Los compuestos 88a y 88b se prepararon a partir del compuesto 87 de conformidad con el Ejemplo 1, etapa 5.
Esquema de reacción 14 a R=OH b R= N^i Ejemplos 29 Los dos diastereómeros 86 (-34 mg) se separaron en un instrumento de HPLC Waters 600 empleando un detector de PDA Waters 2996 y una columna M20/50 Partisil® de Whatman, 22 mm x 500 mm (Cat. No. 4232-220, Q.A. No. 3TA02D80) . Usando 55% de EtOAc/Hex como el eluyente y una velocidad de flujo de 15 mL/min, el primer diastereómero (89, 10.7 mg) eluyó a 78-87.5 min, y el segundo diastereómero (90, 7.0 mg) eluyó a 91-101 min.
Ejemplo 30 Se agregó hidróxido de litio acuoso 1N (0.12 mL, 0.12 mmol) a una solución de diastereómero de éster que eluye más rápido 89 (10.7 mg, 0.023 mmol) en THF (0.3 mL) . Después de 66 h a ta, se agregó H20 (1.0 mL) y la mezcla se acidificó con HCl acuoso 1N (1.0 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera (5 mL) después se secaron (Na2S0 ) , filtraron y concentraron in vacuo para proporcionar 10 mg (96%) del compuesto 91. Los compuestos 93a y 93b se prepararon a partir del compuesto 91 de conformidad con el Ejemplo 1, etapa 5.
Ejemplo 31 Se agregó hidróxido de litio acuoso 1N (0.08 mL, 0.08 mmol) a una solución de diastereómero de éster que eluye más lento 90 (7.0 mg, 0.015 mmol) en THF (0.2 mL) . Después de 66 h a ta, se agregó H20 (1.0 mL) y la mezcla se acidificó con HCl acuoso 1N (1.0 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 8 mL) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera (5 mL) después se secaron (Na2S04) , filtraron y concentraron in vacuo para proporcionar 6.5 mg (96%) del compuesto 92. Los compuestos 94a y 94b se prepararon a partir del compuesto 92 de conformidad con el Ejemplo 1, etapa 5.
Esquema de reacción 14 Ejemplo 32 Etapa 1. Reacción Mitsunobu de 45 y 4 -hidroxibenzoato de metilo para dar 95 Se agregó azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD, 194 pL, 1.0 mmol) a una solución del alcohol 45 (200 mg, 0.49 tnmol) , trifenilfosfina (191 mg, 0.73 mmol) y 4-hidroxibenzoato de metilo (87 mg, 0.57 mmol) en CH2C12 (2.5 mL) . Después de agitar 18 h a ta, el solvente se removió bajo una corriente de nitrógeno y el residuo se suspendió en EtOAc (75 mL) . La mezcla se lavó con NaHC03 acuoso saturado (3 x 25 mL) y salmuera (25 mL) después la fase orgánica se secó (Na2S04) filtró y concentró in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (50% de EtOAc/Hexano ? EtOAc, gradiente) proporcionó 81 mg (31 %) del éter deseado 95.
Etapa 2. Desprotección oxidativa de 95 para dar 96 Se agregó DDQ (37 mg, 0.16 mmol) a una mezcla de 95 (81 mg, 0.15 mmol) en CH2C12 (2.0 mL) y agua (0.1 mL) a 0°C bajo nitrógeno. Después de 45 min a 0°C, la reacción se apagó con aHC03 acuoso saturado (25 mL) . La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 25 mL) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera (25 mL) después se secaron (Na2S04) , filtraron y concentraron in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía en columna instantánea en sílice (85% de EtOAc/Hex ? EtOAc, gradiente) proporcionó 31 mg (49%) del alcohol deseado 96.
Etapa 3. Saponificación de 96 para dar 97 Se agregó hidróxido de litio acuoso IN (0.35 mL, 0.35 mmol) a una solución del éster 96 (30 mg, 0.071 mmol) en THF (0.7 mL) . Después de 20 h a ta, se agregó agua (2.0 mL) y la mezcla se acidificó con HC1 acuoso IN (1.5 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera (10 mL) después se secaron (Na2S04) , filtraron y concentraron in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía en columna instantánea en sílice (EtOAc ? 10% de MeOH/EtOAc , gradiente) proporcionó 11.5 mg (38%) del éster de partida 96 y 8.5 mg (29%) del compuesto 97.
Etapa 4. Compuestos 98a y 98b Los compuestos 98a y 98b se prepararon a partir del compuesto 97 de conformidad con el Ejemplo 1, etapa 5.
Preparación 1 1- (1- (4-Metoxibenciloxi-hexil) -4-bromobenceno Etapa 1. Adición de Grignard de pentilo a 4 -bromobenzaldehído Se agregó bromuro de n-pentil magnesio (2.0 en THF, 27 mL, 54 mmol) a una solución de 4 -bromobenzaldehído (5.0 g, 27 mmol) en THF (20 mL) a 0°C bajo nitrógeno. Después de 1 h, la reacción se apagó con HCl 3N y se extrajo con Et20 (3 x 120 mL) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera (100 mL) , secaron (Na2S0 ) , filtraron y concentraron in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (5% de EtOAc/Hex) proporcionó 5.1 g (74%) de 1- (4-bromofenil) -hexan-l-ol .
Etapa 2. Protección del alcohol como su éter de MPM Se agregó hidruro de sodio (60% en peso, en aceite, 0.95 g, 23.8 mmol) a una solución del alcohol de la etapa 1 (5.11 g, 19.9 mmol) en THF y DMF (2:1, 20 mL) a 0°C bajo nitrógeno. Después de 1 h a 0°C, cloruro de 4 -metoxibencilo (3.23 mL, 23.8 mmol) y la reacción se dejó calentar a ta . La reacción después se calentó a 80 °C. Después de 17 h, la reacción se dejó enfriar a ta, apagó con NH4C1 acuoso saturado (100 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera (100 mL) , secaron (Na2S04) , filtraron y concentraron in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (2% de EtOAc/Hex) proporcionó 7.02 g (94%) del compuesto del título.
Preparación 2 5-clorometiltiofeno-2 -carboxilato de isopropilo Etapa 1. Preparación del éster de bis-isopropilo Se agregaron DBU (31.3 mL, 209 mmol) y 2-yodopropano (20.9 mL, 209 mmol) a una solución de ácido tiofen-2 , 5 -dicarboxílico (6.0 g, 34.9 mmol) en acetona (60 mL) a ta bajo nitrógeno. Después de 21 h a ta, la reacción se apagó con NaHC03 acuoso saturado (300 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 mL) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera (200 mL) , secaron (Na2S04) , filtraron y concentraron in vacuo para proporcionar 7.59g (85%) del diéster.
Etapa 2. Reducción al éster de hidroximetilo Se agregó borohidruro de sodio (3.36 g, 88.8 mmol) a una solución del diéster (7.59 g, 29.6 mmol) en CH2Cl2/MeOH (1:1, 100 mL) a 0°C bajo nitrógeno. Se removió el baño de hielo y la reacción se dejó agitar a ta durante la noche.
Después de 20.5 h a ta la reacción se concentró in vacuo después se agregó HC1 acuoso 0.5 N (100 mL) . La mezcla se extrajo con CH2C12 (3 x 100 mL) . Los extractos combinados se secaron (Na2S04) , filtraron y concentraron in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía en columna instantánea en sílice (5% — 60% de EtOAc/Hex, gradiente) proporcionó .738 mg (12%) del alcohol.
Etapa 3. Conversión del alcohol al cloruro Se agregaron secuencialmente y por goteo cloruro de metansulfonilo (0.67 mL, 8.1 mmol) y trietilamina (1.7 mL, 12.2 mmol) a una solución del alcohol (696 mg, 3.48 mmol) en CH2CI2 (4.0 mL) a 0°C bajo nitrógeno. Se removió el baño de hielo y la reacción se dejó agitar durante la noche a ta. Después de 17 h, la reacción se apagó con NaHC03 acuoso saturado (30 mL) y se extrajo con CH2C12 (3 x 50 mL) . Los extractos combinados se secaron (Na2S04) , filtraron y concentraron in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía en columna instantánea en sílice (5% de EtOAc/Hex) proporcionó 664 mg (87%) del compuesto del título.
Preparación 3 5-aliltiofen-2-carboxilato de metilo Etapa 1. Preparación del éster metílico Se agregó cloruro de acetilo (6.9 mL, 96.6 mmol) a una solución de ácido 5-bromo-2-tiofencarboxílico (4.0 g, 19.3 mmol) en metanol (30 mL) a ta. Después de 17 h a ta, la reacción se calentó a reflujo por 1.5 h para conducirla a terminación. La reacción después se enfrió a ta y concentró in vacuo para remover el etanol . Se agregó NH4C1 acuoso saturado (120 mL) y la mezcla se extrajo con CH2C12 (3 x 100 mL) . Los extractos combinados se secaron (Na2S04) , filtraron y concentraron in vacuo para proporcionar 3.57 g (84%) del éster metílico deseado como un sólido blancuzco.
Etapa 2. Alilación del bromotiofeno Se agregó cloruro de isopropilmagnesio (2.0 M en Et20, 8.9 mL, 17.8 mmol) a una solución del bromuro de la etapa 1 (3.56 g, 16.1 mmol) en THF (10 mL) a -40°C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a -40°C por 1 h, después se agregaron secuencialmente cianuro de cobre (I) (144 mg, 1.61 mmol) y bromuro de alilo (3.0 mL, 35.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -40°C por 1 h después se apagó con NH4CI acuoso saturado (100 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera (100 mL) , secaron (Na2S04) , filtraron y concentraron in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía en columna instantánea el gel de sílice (5% de EtOAc/Hex) proporcionó 2.45 g (83%) del compuesto del título como un aceite amarillo pálido que solidifica en reposo.
Preparación 4 1- (1- (4-Metoxibenciloxi-heptil) -4 -bromobenceno Etapa 1. Adición Grignard de hexilo a 4 -bromobenzaldehído Se agregó bromuro de n-heximagnesio (2.0 M en Et20, 27 mL, 54 mmol) a una solución de 4 -bromobenzaldehído (5.0 g, 27 mmol) en THF (20 mL) a 0°C bajo nitrógeno. Después de 1.5 h a 0°C, la reacción se apagó lentamente con HCl 3N (20 mL) y concentró in vacuo. El residuo se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con Et20 (3 x 150,mL). Los extractos combinados se secaron (Na2S04) , filtraron y concentraron in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (5% ? 10% de EtOAc/Hex) proporcionó 5.6 g (76%) de 1- ( -bromofenil ) -heptan-l-ol .
Etapa 2. Protección del alcohol como su éter de MPM Se agregó hidruro de sodio (60% en peso, en aceite, 0.991 g, 24.8 mmol) a una solución del alcohol de la etapa 1 (5.6 g, 20.6 mmol) en THF y DMF (2:1, 30 mL) a 0°C bajo nitrógeno. Después de 5 min a 0°C, la reacción se dejó calentar a ta y se agregó cloruro de 4 -metoxibencilo (3.4 mL, 25.0 mmol). La reacción después se calentó a 80°C. Después de 18 h a 80°C, la reacción se dejó enfriar a ta, apagó con NH4C1 acuoso saturado (50 mL) y concentró in vacuo. El resto se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL) . Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 100 mL) y salmuera (75 mL) , después se secaron (Na2S04) , filtraron y concentraron in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (2% de EtOAc/Hex) proporcionó 7.5 g (93%) del compuesto del título.
Ejemplos no limitantes, ejemplares, de los Ejemplo de Composición: Una composición que comprende un compuesto listado anteriormente en donde la composición está en un líquido el cual es oftálmicamente aceptable.
Ejemplos de Medicamento: Uso de un compuesto listado anteriormente en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular en un mamífero.
Uso de un compuesto listado anteriormente en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de calvicie en un mamífero.
Un medicamento que comprende un compuesto listado anteriormente, en donde la composición es un líquido el cual es oftálmicamente aceptable.
Ejemplo de Método: Un método que comprende administrar un compuesto listado anteriormente a un mamífero para el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular.
Un método que comprende administrar un compuesto listado anteriormente a un mamífero para el tratamiento de calvicie.
Ejemplo de Kit: Un kit que comprende una composición que comprende un compuesto listado anteriormente, un contenedor, e instrucciones para la administración de la composición a un mamífero para el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular .
Un kit que comprende una composición que comprende un compuesto listado anteriormente, un contenedor, e instrucciones para la administración de la composición a un mamífero para el tratamiento de calvicie.
Una "sal farmacéuticamente aceptable", es cualquier sal que retiene la actividad del compuesto precursor y no imparte algún efecto indeseado o deletéreo adicional en el sujeto al cual se administra y en el contexto en el cual se administra, comparado con el compuesto precursor. Una sal farmacéuticamente aceptable también se refiere a cualquier sal la cual se forma in vivo como un resultado de la administración de un ácido, otra sal, o un profármaco el cual es convertido en ácido o sal.
Sales farmacéuticamente aceptables de grupos funcionales acídicos pueden ser derivadas de bases orgánicas o inorgánicas. La sal puede comprender un ión mono o polivalente. De interés particular son los iones inorgánicos, litio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Las sales orgánicas pueden ser elaboradas con aminas, particularmente sales de amonio tales como mono, di y trialquil aminas o etanol aminas. Las sales también pueden ser formadas con cafeína, trometamina y moléculas similares. El ácido clorhídrico o algún otro ácido farmacéuticamente aceptable pueden formar una sal con un compuesto que incluye un grupo básico, tal como un anillo amina o uno piridina.
Un "profármaco" es un compuesto el cual es convertido a una cantidad terapéuticamente activa después de la administración, y el término debe ser interpretado tan ampliamente en la presente como se entiende de manera general en la técnica. Mientras no se pretenda limitar el alcance de la invención, la conversión puede ocurrir por hidrólisis de un grupo éster o algún otro grupo biológicamente lábil. En general, pero no necesariamente, un profármaco es inactivo o menos activo que el compuesto terapéuticamente activo al cual se convierte. Profármacos de éster de los compuestos descritos en la presente están específicamente contemplados. Un éster puede ser derivado de un ácido carboxílico de Cl (es decir, el ácido carboxílico terminal de una prostaglandina natural) , o un éster puede ser derivado de un grupo funcional de ácido carboxílico en otra parte de la molécula, tal como en un anillo fenilo. Mientras que no se pretende ser limitante, un éster puede ser un éster de alquilo, un éster de arilo, o un éster de heteroarilo. El término alquilo tiene el significado en general entendido por aquellos expertos en la técnica y se refiere a porciones alquilo lineales, ramificadas o cíclicas, ásteres de alquilo Ci-6 son particularmente útiles, en donde la parte alquilo del éster tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono e incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, t-butilo, isómeros de pentilo, isómeros de hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y combinaciones de los mismos que tienen desde 1-6 átomos de carbono, etc.
Aquellos expertos en la técnica entenderán fácilmente que para la administración o la manufactura de medicamentos, los compuestos descritos en la presente pueden ser mezclados con excipientes farmacéuticamente aceptables los cuales per se, son bien conocidos en la técnica. Específicamente, un fármaco a ser administrado sistémicamente, puede ser confeccionado como un polvo, pildora, tableta o similar, o como una solución, emulsión, suspensión, aerosol, jarabe o elixir adecuado para administración u oral o parenteral o inhalación.
Para formas de dosificación sólidas o medicamentos, portadores sólidos no tóxicos incluyen, pero no se limitan a, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, los polialquilenglicoles , talco, celulosa, glucosa, sacarosa y carbonato de magnesio. Las formas de dosificación sólidas pueden ser no recubiertas o pueden ser recubiertas por técnicas conocidas para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y con ello, proporcionar una acción sostenida durante un periodo prolongado. Por ejemplo, un material de retardo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo puede ser empleado. También pueden ser recubiertos por la técnica descrita en las Patentes Estadounidenses Nos. 4,256,108; 4,166,452; y 4,265,874 para formar tabletas terapéuticas ósmicas para control de liberación. Las formas de dosificación líquidas farmacéuticamente administrables pueden, por ejemplo, comprender una solución o suspensión de uno o más de los compuestos actualmente útiles y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un portador, tal como por ejemplo, agua, salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares, para con ello formar una solución o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica a ser administrada también puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o emulsificantes , agentes amortiguadores de pH y similares. Ejemplos típicos de tales agentes auxiliares son acetato de sodio, monolaurato de sorbitán, trietanolamina, acetato de sodio, oleato de trietanolamina, etc. Los métodos actuales para preparar tales formas de dosificación se conocen, o serán evidentes, para aquellos . expertos en esta técnica; por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa . , 16ava. Edición, 1980. La composición de la formulación a ser administrada, en cualquier caso, contiene una cantidad de uno o más de los compuestos actualmente útiles en una cantidad efectiva para proporcionar el efecto terapéutico deseado.
La administración parenteral es en general caracterizada por inyección, ya sea subcutánea, intramuscularmente o intravenosamente. Los inyectables pueden ser preparados en formas convencionales, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en líquido previo a la inyección, o como emulsiones. Excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, salina, dextrosa, glicerol, etanol y similares. Además, si se desea, las composiciones farmacéuticas inyectables a ser administradas también pueden contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o emulsificantes , agentes amortiguadores de pH y similares .
La cantidad del compuesto actualmente útil o compuestos administrados es, por supuesto, dependiente del efecto terapéutico o efectos deseados, en el mamífero específico a ser tratado, o en la severidad y naturaleza de la condición del mamífero, en la manera de administración, en la potencia y farmacodinámica del compuesto o compuestos particulares empleados, y en el juicio del especialista que prescribe. La dosificación terapéuticamente efectiva del compuesto o compuestos actualmente útiles está preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0.5 o aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 mg/kg/día.
Un líquido el cual es oftálmicamente aceptable es formulado de manera que puede ser administrado tópicamente al ojo. La comodidad debe ser maximizada tanto como sea posible, aunque algunas veces consideraciones de formulación (por ejemplo, estabilidad del fármaco) pueden necesitar menos que comodidad óptima. En el caso de que la comodidad no pueda ser maximizada, el líquido debe ser formulado de manera que el líquido sea tolerable al paciente para uso oftálmico tópico. Adicionalmente , un líquido oftálmicamente aceptable debe ser ya sea envasado para uso único, o contener un conservador para prevenir la contaminación sobre usos múltiples.
Para aplicación oftálmica, soluciones o medicamentos son a menudo preparados usando una solución salina fisiológica como un vehículo principal. Las soluciones oftálmicas deben ser preferiblemente mantenidas a un pH confortable con un sistema amortiguador apropiado. Las formulaciones también pueden contener conservadores, estabilizadores y tensioactivos farmacéuticamente aceptables, convencionales.
Los conservadores que pueden ser usados en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, cloruro de benzalconio, clorobutanol , timerosal, acetato fenilmercúrico y nitrato fenilmercúrico. Un tensioactivo útil es, por ejemplo, Tween 80. Del mismo modo, varios vehículos útiles pueden ser usados en las preparaciones oftálmicas de la presente invención. Estos vehículos incluyen pero no se limitan al, alcohol polivinílico, povidona, hidroxipropilmetil celulosa, poloxámeros, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa y agua purificada .
Ajustadores de la tonicidad pueden ser agregados como sea necesario o conveniente. Incluyen, pero no se limitan a, sales, particularmente cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol y glicerina, o cualquier otro ajustador de la tonicidad oftálmicamente aceptable adecuado.
Varios amortiguadores y medios para ajustar el pH pueden ser usados tan pronto como la preparación resultante sea oftálmicamente aceptable. Por consiguiente, los amortiguadores incluyen amortiguadores de acetato, amortiguadores de citrato, amortiguadores de fosfato y amortiguadores de borato. Los ácidos o bases pueden ser usados para ajustar el pH de estas formulaciones como sea necesario.
En una línea similar, un antioxidante oftálmicamente aceptable para uso en la presente invención incluye, pero no se limita a, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado.
Otros componentes excipientes los cuales pueden ser incluidos en las preparaciones oftálmicas son agentes quelantes. Un agente quelante útil es edetato de sodio, aunque otros agentes quelantes también pueden ser usados en lugar de o en conjunto con éstos.
Los ingredientes son usualmente usados en las siguientes cantidades: Ingrediente Cantidad (¾ en p/v) ingrediente activo aproximadamente 0.001-5 conservador 0-0.10 vehículo 0-40 ajustador de tonicidad 1-10 amortiguador 0.01-10 ajustador de es. pH 4.5-7.5 antioxidante como se necesite tensioactivo como se necesite agua purificada como se necesite para hacer 100% Aplicaciones para Estimular el Crecimiento del Cabello En una modalidad, los compuestos descritos en la presente pueden ser útiles en el tratamiento de calvicie y/o pérdida de cabello. La alopecia (calvicie) es una deficiencia de ya sea cabello normal o anormal, y es principalmente un problema cosmético en humanos. Es una deficiencia del cabello terminal, el diámetro amplio, cabello coloreado que es rápidamente visto. Sin embargo, en la persona así llamada calva, aunque existe una ausencia notable de cabello terminal, la piel contiene pelo velloso, el cual es un cabello incoloro fino el cual puede requerir examinación microscópica para determinar su presencia. Este pelo velloso es un precursor al cabello terminal .
Los compuestos descritos en la presente pueden ser usados para estimular, tal como la conversión de pelo velloso a crecimiento como cabello terminal, así como también incrementar la velocidad de crecimiento de cabello terminal. La utilidad de los compuestos descritos en la presente para la estimulación del crecimiento del cabello se descubrió como sigue.
En el curso de pacientes tratados que tienen glaucoma, el tratamiento puede ser solamente apropiado en un ojo. Dentro del curso de la práctica diaria, se descubrió que un paciente quien ha sido tratado con bimatoprost, un análogo de prostaglandina, desarrolló pestañas que fueron más largas, espesas y completas en el ojo tratado que en el ojo no tratado. En la examinación, se encontró que la diferencia fue muy marcada. Las pestañas fueron más largas y tienen una apariencia más densa, completa en el ojo tratado. La apariencia de la pestaña en los párpados de los ojos tratados podría tener una apariencia casi atractiva si se representa un fenómeno bilateral . Como un resultado de su naturaleza asimétrica, las pestañas largas en un lado podrían ser construidas como alteradas desde un punto de vista cosmético. Se realizó una examinación sistémica como un resultado del fenómeno asimétrico. Pronto se hizo aparente que esta apariencia alterada no fue un hallazgo aislado. La comparación de los párpados de pacientes quienes estuvieron tomando bimatoprost en solamente un ojo, reveló cambios sutiles en las pestañas y cabellos adyacentes del lado tratado con bimatoprost en varios pacientes. Diferencias definidas podrían ser identificadas a grados variantes en las pestañas y cabellos adyacentes de todos los pacientes quienes estuvieron tomando el fármaco en una base unilateral durante más de 6 meses.
Los cambios en las pestañas fueron evidentes en la inspección de grosor en varios pacientes una vez que la atención se enfocó en el problema. En aquellos con pestañas y cabello ligeramente coloreado, las diferencias fueron solamente vistas fácilmente con la ayuda de la gran amplificación y capacidad de iluminación del biomicroscopio de lámpara de hendidura. En el curso de la examinación de seguimiento por glaucoma, la atención es en general, inmediatamente enfocada en el ojo mismo. Como un resultado de la alta amplificación de potencia solamente un ojo necesita ser visto a la vez y el ojo se observa a una potencia suficientemente alta que las pestañas no están en el foco. A estas potencias superiores, cualquier asimetría de pestaña entre los dos ojos probablemente no es notable excepto por la comparación sistemática cuidadosa de las pestañas y cabellos adyacentes de los párpados de los dos ojos.
Los parámetros observados que conducen a la conclusión que ocurre crecimiento de cabello más robusto en el área de tratamiento después de la administración del análogo de prostaglandina fueron múltiples. Incluyen longitud incrementada de la pestaña, número incrementado de pestañas junto con la línea normal de la pestaña, espesor y brillo incrementado de las pestañas, cabello terminal similar a la pestaña auxiliar incrementado en áreas de transición adyacentes a áreas de crecimiento normal de la pestaña, cabellos terminales similares a la pestaña auxiliar incrementados en el área cantal lateral y media, pigmentación incrementada de las pestañas, números incrementados, longitud incrementada, así como también brillo incrementado, y espesor de cabello fino en la piel del párpado adyacente, y finalmente, angulación perpendicular incrementada de las pestañas y cabellos terminales similares a la pestaña. La conclusión de que el crecimiento del cabello es estimulado por análogos de prostaglandina tales como bimatoprost es de este modo no soportada por la evidencia de una diferencia en un parámetro único, sino se basa en parámetros múltiples de apariencia del cabello en áreas tratadas contra las de control en muchos sujetos.
Los compuestos descritos en la presente son análogos de prostaglandina y por lo tanto, tienen actividades similares como el bimatoprost, contienen similitudes estructurales, y por lo tanto se espera estimulen el crecimiento del cabello y la estimulación de la conversión del pelo velloso a cabello terminal. En una modalidad, los compuestos descritos en la presente y sus profármacos pueden ser usados para la estimulación del crecimiento del cabello. Como se usa en la presente, el crecimiento del cabello incluye cabello asociado con el cuero cabelludo-, cejas, párpados, barba, y otras áreas de la piel de animales.
En una modalidad, el compuesto es mezclado con un vehículo o portador dermatológicamente compatible. El vehículo, el cual puede ser empleado para preparar composiciones como se describe . en la presente, puede comprender, por ejemplo, soluciones acuosas tales como por ejemplo, salina fisiológica, soluciones aceitosas o ungüentos. El vehículo además puede contener conservadores dermatológicamente compatibles tales como por ejemplo, cloruro de benzalconio, tensioactivos como por ejemplo, polisorbato 80, liposomas o polímeros, por ejemplo, metilcelulosa , alcohol polivinílico, polivinil pirrolidona y ácido hialurónico; estos pueden ser usados para incrementar la viscosidad. Además, también es posible usar insertos de fármaco soluble o insoluble cuando el fármaco está siendo administrado.
En una modalidad, las composiciones dermatológicas pueden ser formuladas para tratamiento tópico para la estimulación del crecimiento del cabello el cual comprende una cantidad efectiva que estimula el crecimiento del cabello, de uno o más compuestos como se define anteriormente y un portador dermatológicamente compatible. Cantidades efectivas de los compuestos activos pueden ser determinadas por uno de habilidad ordinaria en la técnica, pero variarán dependiendo del compuesto empleado, frecuencia de aplicación y el resultado deseado. El compuesto en general variará desde aproximadamente 0.0000001 hasta aproximadamente 50% en peso de la composición dermatológica. Preferiblemente, el compuesto variará desde aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 50% en peso de la composición dermatológica total, más preferiblemente desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 30% en peso de la composición.
En una modalidad, la aplicación de los presentes compuestos para estimulación del crecimiento del cabello encuentra aplicaciones en especies de mamíferos, que incluyen tanto humanos como animales. En humanos, los compuestos descritos en la presente pueden ser aplicados por ejemplo, al cuero cabelludo, barba facial, cabeza, área púbica, labio superior, cejas' y párpados. En animales criados por sus pieles, por ejemplo, mink, los compuestos descritos en la presente pueden ser aplicados sobre la superficie completa del cuerpo para mejorar la piel total por razones comerciales. El proceso también puede ser usado por razones cosméticas en animales, por ejemplo, aplicados a la piel de perros y gatos que tienen calvas debido a la sarna u otras enfermedades que causan un grado de alopecia.
Las composiciones farmacéuticas contempladas para la estimulación del crecimiento del cabello incluyen composiciones farmacéuticas adecuadas para acción tópica y local. El término "tópico" como se emplea en la presente se refiere al uso de un compuesto, como se describe aquí, incorporado en un portador farmacéutico adecuado, y aplicado al sitio de adelgazamiento del cabello o calvicie para el ejercicio de la acción local. Por consiguiente, composiciones tópicas incluyen aquellas formas farmacéuticas en las cuales el compuesto es aplicado externamente por contacto directo con la piel a ser tratada. Formas farmacéuticas convencionales para este propósito incluyen ungüentos, linimentos, cremas, champús, lociones, pastas, geles, atomizadores, aerosoles y similares, y pueden ser aplicados en parches o vendajes impregnados dependiendo de la parte del cuerpo a ser tratada. El término "ungüento" abarca formulaciones (que incluyen cremas) que tienen bases tipo emulsión y solubles en agua, oleaginosas, por ejemplo, petrolato, lanolina, polietilenglicoles , así como también mezclas de estos.
Típicamente, los compuestos pueden ser aplicados repetidamente por periodos sostenidos de tiempo tópicamente en la parte del cuerpo a ser tratado, por ejemplo, los párpados, cejas, piel o cuero cabelludo. El régimen de dosificación preferido en general involucrará administración regular, tal como diaria, por un periodo de tratamiento de al menos un mes, más preferiblemente al menos tres meses, y mayormente preferible, al menos seis meses.
Para uso tópico en los párpados o cejas, los compuestos activos pueden ser formulados en soluciones acuosas, cremas, ungüentos, o aceites que exhiben osmolaridad fisiológicamente aceptable por adición de amortiguadores y sales farmacéuticamente aceptables, tales formulaciones pueden o no, dependiendo del dispensador, contener conservadores tales como cloruro de benzalconio, clorhexidina , clorobutanol , ácidos parahidroxibenzoicos y sales fenilmercúricas tales como nitrato, cloruro, acetato, y borato, o antioxidantes, así como también aditivos como EDTA, sorbitol, ácido bórico y similares como aditivos. Además, soluciones particularmente acuosas pueden contener agentes que incrementan la viscosidad tales como polisacáridos , por ejemplo, metilcelulosa , mucopolisacáridos , por ejemplo, ácido hialurónico y sulfato de condroitina, o alcohol poli, por ejemplo, alcohol polivinílico . Varios geles y matrices de lenta liberación también pueden ser empleados, así como también insertos oculares solubles e insolubles, por ejemplo, basados en sustancias que forman geles in situ. Dependiendo de la formación actual y compuesto a ser usado, varias cantidades del fármaco y diferentes regímenes de dosis pueden ser empleados. Típicamente, la cantidad diaria del compuesto para tratamiento del párpado puede ser aproximadamente 0.1 ng hasta aproximadamente 100 mg por párpado.
Para uso tópico en la piel y cuero cabelludo, el compuesto puede ser ventajosamente formulado usando ungüentos, cremas, linimentos o parches como un portador del ingrediente activo. También, estas formulaciones pueden o no pueden contener conservadores, dependiendo del dispensador y naturaleza de uso. Tales conservadores incluyen aquellos mencionados anteriormente y ácido metil-, propil-, o butil-parahidroxibenzoico, betaína, clorhexidina, cloruro de benzalconio y similares. Varias matrices para el suministro de liberación lenta también pueden ser usadas. Típicamente, la dosis a ser aplicada en el cuero cabelludo está en el intervalo de aproximadamente 0.1 ng hasta aproximadamente 100 mg por día, más preferiblemente aproximadamente 1 ng hasta aproximadamente 10 mg por día, y mayormente preferiblemente aproximadamente 10 ng hasta aproximadamente 1 mg por día dependiendo del compuesto y la formulación. Para lograr la cantidad diaria de medicación dependiendo de la formulación, el compuesto puede ser administrado una vez o varias veces diariamente con o sin antioxidantes.
Para uso tópico, cremas, ungüentos, geles, soluciones o suspensiones, etc., que contienen el compuesto descrito en la presente son empleados. Las formulaciones tópicas pueden en general estar comprendidas de un portador farmacéutico, cosolvente, emulsificador, intensificador de penetración, sistema conservador y emoliente.
La dosis actual de los compuestos activos de la presente invención depende del compuesto específico, y de la condición a ser tratada; la selección de la dosis apropiada está también dentro del conocimiento de la persona experta.
Los compuestos descritos en la presente también son útiles en combinación con otros fármacos útiles para el tratamiento de glaucoma u otras condiciones.
Para el tratamiento de glaucoma, se contempla el tratamiento de combinación con las siguientes clases de fármacos : ß-bloqueadores (o antagonistas ß-adrenérgicos) que incluyen carteolol, levobunolol, metiparanolol , hemihidrato de timolol, maleato de timolol, antagonistas ß?-selectivos tales como betaxolol y similares, o sales o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables; Agonistas Adrenérgicos que incluyen agonistas adrenérgicos no selectivos tales como borato de epinefrina, clorhidrato de epinefrina y dipivefrina, y similares, o sales o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables; y agonistas adrenérgicos a2-selectivos tales como apraclonidina, brimonidina, y similares, o sales o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables; Inhibidores de Anhidrasa Carbónica que incluyen acetazolamida, diclorfenamida , metazolamida, brinzolamida, dorzolamida, y similares, o sales o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables; Agonistas Colinérgicos que incluyen agonistas colinérgicos de acción directa tales como carbacol , clorhidrato de pilocarpina, nitrato de pilocarbina, pilocarpina, y similares, o sales o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables; inhibidores de colinesterasa tales como demecario, ecotiofato, fisostigmina, y similares, o sales o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables; Antagonistas de Glutamato y otros agentes neuroprotectores tales como bloqueadores de canal de Ca2+ tales como memantina, amantadina, rimantadina, nitroglicerina, dextrofano, detrometorfano, CGS-19755, dihidropiridinas , verapamil, emopamil, benzotiazepinas , bepridil, difenilbutilpiperidinas , difenilpiperazinas , HOE 166 y fármacos relacionados, fluspirileno , eliprodil, ifenprodil, CP-101,606, tibalosina, 2309BT, y 840S, flunarizina, nicardipina, nifedimpina, nimodipina, barnidipina, verapamil, lidoflazina, lactato de prenilamina, amilorido, y similares, o sales o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables; Prostamidas tales como bimatoprost, o sales o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables; y Prostaglandinas que incluyen travoprost, UFO-21, cloprostenol , fluprostenol , 13 , 14 -dihidro-cloprostenol , isopropil unoprostona, latanoprost y similares.
Canabinoides que incluyen agonistas de CB1 tales como WIN-55212-2 y CP-55940 y similares, o sales o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Para el tratamiento de enfermedades que afectan al ojo que incluyen glaucoma, estos compuestos pueden ser administrados tópicamente, periocularmente , intraocularmente , o por otros medios efectivos, conocidos en la técnica.
Además del tratamiento de glaucoma, los agonistas selectivos de prostaglandina EP2 se cree, tienen varios usos médicos. Por ejemplo, la Patente Estadounidense No. 6,437,146 muestra el uso de agonistas selectivos de prostaglandina EP2 "para tratar o prevenir inflamación y dolor en articulación y músculo (por ejemplo, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis , artritis por gota, artritis juvenil, etc.), condición inflamatoria de la piel (por ejemplo, quemadura por sol, quemaduras, eczema, dermatitis, etc.), condición inflamatoria ocular (por ejemplo, conjuntivitis, etc.), trastorno pulmonar en el cual está involucrada inflamación (por ejemplo, asma, bronquitis, colombófilo de la enfermedad, pulmón de granjero, etc.), condición del tracto gastrointestinal asociada con inflamación (por ejemplo, úlcera aftosa, enfermedad de Chrohn, gastritis atrófica, gastritis varialoforrae , colitis ulcerativa, enfermedad celiaca, ileítis regional, síndrome del intestino irritable, etc.), gingivitis, inflamación, dolor y tumescencia después de la operación o lesión, pirexia, dolor y otras condiciones asociadas con inflamación, enfermedad alérgica, lupus eritematoso sistémico, escleroderma, poliomiositis , tendinitis, bursitis, periarteritis nodosa, fiebre reumática, síndrome de Sjgren, enfermedad de Behcet, tiroiditis, diabetes tipo I, complicación diabética (microangiopatía diabética, retinopatía diabética, neuropatía diabética, etc.), síndrome nefrótico, anemia aplásica, miastenia gravis, uveítis, dermatitis de contacto, psoriasis, enfermedad de Kawasaki, sarcoidosis, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Alzheimer, disfunción renal (nefritis, síndrome nefrítico, etc.), disfunción hepática (hepatitis, cirrosis, etc.), disfunción gastrointestinal (diarrea, enfermedad inflamatoria del intestino, etc.) apoplejía, enfermedad ósea caracterizada por metabolismo óseo anormal tal como osteoporosis (especialmente, osteoporosis postmenopáusica) , hipercalcemia , hiperparatiroidismo, enfermedades óseas de Paget , osteólisis, hipercalcemia de males con o sin metástasis ósea, artritis reumatoide, periodontitis , osteoartritis , ostealgia, osteopenia, caquexia por cáncer, calculosis, litiasis (especialmente, urolitiasis) , carcinoma sólido, glomerulonefritis proliferativa mesangial, edema (por ejemplo, edema cardiaco, edema cerebral, etc.), hipertensión tal como hipertensión maligna o similares, tensión premenstrual, cálculos urinarios, oliguria tal como la causada por insuficiencia aguda o crónica, hiperfosfaturia o similares." La Solicitud de Patente Estadounidense No. 6,710,072 muestra el uso de agonistas de EP2 para el tratamiento o prevención de "osteoporosis , constipación, trastornos renales, disfunción sexual, calvicie, diabetes, cáncer y en trastorno de regulación inmunitaria .... varias enfermedades patofisiológicas que incluyen, infarto al miocardio agudo, trombosis vascular, hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedad cardiaca isquémica, insuficiencia cardiaca congestiva y angina de pecho." Estos compuestos también pueden ser usados para tratar o prevenir condiciones que afectan la parte posterior del ojo que incluyen maculopatías/degeneración retinal tal como degeneración macular . relacionada con la edad no exudativa (ARMD) , neovascularización coroidal, retinopatía diabética, neuroretinopatía macular aguda, corioretinopatía serosa central, edema macular cistoide y edema macular diabético; uveítis/retinitis/coroiditis tal como epiteliopatía de pigmento placoide multifocal agudo, enfermedad de Behcet, retinocoroidopatía por perdigones, uveítis infecciosa (sífilis, lyme, tuberculosis, toxoplasmosis) , intermedia (pars planitis) , coroiditis multifocal, síndrome de punto evanescente múltiple (mewds) , sarcoidosis ocular, escleritis posterior, coroiditis serpiginosa, fibrosis subretinal y síndrome de uveítis, síndrome de Vogt-Koyanagi- y Harada; enfermedades vasculares/enfermedades exudativas tales como enfermedad oclusiva arterial retinal, oclusión de la vena retinal central, coagulopatía intravascular diseminada, oclusión de la vena retinal ramificada, cambios de fondo hipertensivo, síndrome isquémico ocular, microaneurismas arteriales retínales, enfermedad de Coat, telangiectasis parafoveal, oclusión de la vena hemi-retinal , papiloflebitis , oclusión de la arteria retinal central, oclusión de la arteria retinal ramificada, enfermedad de la arteria carótida (CAD) , angiitis ramificada escarchada, retinopatía de células falsiformes y otras hemoglobinopatías , marcas angioides, vitreoretinopatía exudativa familiar, y enfermedad, de Eales; condiciones traumáticas/quirúrgicas tales como oftalmía simpatética, enfermedad retinal uveítica, desprendimiento retinal, trauma, condiciones causadas por láser, condiciones causadas por terapia fotodinámica, fotocoagulación, hipoperfusión durante cirugía, retinopatía por radiación, y retinopatía por transplante de médula ósea; trastornos proliferativos tales como retinopatía vitrea proliferativa y membranas epiretinales , y retinopatía diabética proliferativa ; trastornos infecciosos tales como histoplasmosis ocular, toxocariasis ocular, síndrome de histoplasmosis ocular presumido (POHS) , endoftalmitis , toxoplasmosis , enfermedades retínales asociadas con la infección por VIH, enfermedad coroidal asociada con infección por VIH, enfermedad uveítica asociada con infección por VIH, retinitis viral, necrosis retinal aguda, necrosis retinal externa progresiva, enfermedades retínales fúngicas, sífilis ocular, tuberculosis ocular, neuroretinitis subaguda unilateral difusa, y miasis; trastornos genéticos tales como retinitis pigmentosa, trastornos sistémicos con distrofias retínales asociadas, ceguera nocturna estacionaria congénita, distrofias de cono, enfermedad de Stargardt y fondo flavimaculatus , enfermedad de Best, distrofia por patrón del epitelio pigmentado retinal, retinosquisis ligada-X, distrofia de fondo Sorby, maculopatía concéntrica benigna, distrofia cristalina de Bietti y pseudoxantoma elástico; lágrimas/agujeros retínales tales como desprendimiento retinal, agujero macular y lágrima retinal gigante; tumores tales como enfermedad retinal asociada con tumores, hipertrofia congénita del epitelio retinal pigmentado, melanoma uveal posterior, hemangioma coroidal, osteoma coroidal, metástasis coroidal, hamartoma combinado de la retina y epitelio retinal pigmentado, retinoblastoma, tumores vasoproliferativos del fondo ocular, astrocitoma retinal y tumores linfoides intraoculares ; y otras enfermedades misceláneas que afectan la parte posterior del ojo tales como coroidopatía interna punteada, epiteliopatía de pigmento placoide multifocal posterior aguda, degeneración retinal miópica, y epiteliitis de pigmento retinal agudo. Preferiblemente, la enfermedad o condición es retinitis pigmentosa, retinopatía vitrea proliferativa (PVR) , degeneración macular relacionada con la edad (AR D) , retinopatía diabética, edema macular diabético, desprendimiento retinal, lágrima retinal, uveítis o retinitis citomegalovirus .
Estos compuestos también son útiles en el tratamiento de asma.
Una persona de habilidad ordinaria en la técnica entiende el significado de la estereoquímica asociada con las características estructurales de la porción sólida/porción eclosionada. Por ejemplo, un libro de texto de química orgánica introductoria (Francis A. Carey, Organic Chemistry, New York: McGraw-Hill Book Company 1987, p. 63) declara "una porción indica un enlace que viene desde el plano del papel hacia el observador" y la porción eclosionada, indica como una "línea punteada", "representa un enlace de retroceso desde el observador" . A menos que la estereoquímica sea explícitamente representada, se pretende una estructura para incluir cada estereoisómero posible, ambos puros o en cualquier mezcla posible. A menos que la estereoquímica sea explícitamente representada, se pretende una estructura para incluir cada estereoisómero posible, tanto puro o en cualquier mezcla posible.
La descripción mencionada anteriormente detalla métodos y composiciones específicas que pueden ser empleadas para practicar la presente invención, y representa el mejor-modo contemplado. Sin embargo, es aparente para uno de habilidad ordinaria en la técnica que compuestos adicionales con las propiedades farmacológicas deseadas pueden ser preparados en una manera análoga, y que los compuestos descritos también se pueden obtener a partir de diferentes compuestos de partida vía diferentes reacciones químicas. De manera similar, diferentes composiciones farmacéuticas pueden ser preparadas y usadas con sustancialmente el mismo resultado. De este modo, sin embargo, puede aparecer en el texto detallado lo mencionado anteriormente, no debe ser construido como limitante del alcance total de la misma; preferentemente, el ámbito de la presente invención es regido solamente por la construcción legal de las reivindicaciones adjuntas.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto caracterizado porque es de conformidad con una fórmula, que se selecciona a partir de 118 , caracterizado porque es de la fórmula o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación , caracterizado porque es de la fórmula o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación , caracterizado porque es de la fórmula OH o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque es de la fórmula o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque es de la fórmula o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 7. Compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque es de la fórmula una sal del mismo farmacéuticamente aceptable 8. Compuesto de conformidad con la reivindicación , caracterizado porque es de la fórmula OH o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 9. Compuesto de conformidad con la reivindicación , caracterizado porque es de la fórmula o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 10. Compuesto de conformidad con la reivindicación , caracterizado porque es de la fórmula OH o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 11. Compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque es de la fórmula o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 12. Compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque es de la fórmula o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 13. Compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque es de la fórmula OH una sal del mismo farmacéuticamente aceptable 14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es de la fórmula o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 15. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, para la manufactura de un medicamento para tratar la calvicie.
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