KR20110008263A

KR20110008263A - 치료제로서의 치환된 감마 락탐

Info

Publication number: KR20110008263A
Application number: KR1020107026219A
Authority: KR
Inventors: 데이비드 더블유. 올드; 대니 티. 딘
Original assignee: 알러간, 인코포레이티드
Priority date: 2008-04-24
Filing date: 2009-04-22
Publication date: 2011-01-26
Also published as: BRPI0911347A2; ES2399314T3; AU2009239372A1; RU2543379C2; US20090270392A1; EP2291368A1; RU2010144637A; DK2291368T3; JP2011518833A; CO6321273A2; JP5524181B2; ZA201007553B; PL2291368T3; EP2291368B1; US7820661B2; CN102076681A; CA2722529A1; MX2010011636A; IL208899A0; MY150518A

Abstract

치료학적 화합물, 조성물, 의약품, 및 방법이 본 명세서에 개시된다.

Description

치료제로서의 치환된 감마 락탐 {SUBSTITUTED GAMMA LACTAMS AS THERAPEUTIC AGENTS}

본 출원은 본 명세서에 전체가 참고로 포함된, 2007년 4월 24일 출원된 미국 가특허 출원 제61/047,501호에 대한 우선권을 주장한다.

안압강하제(ocular hypotensive agent)는, 예를 들어, 수술후 및 레이저 섬유주절제술(trabeculectomy)후 고안압 에피소드, 녹내장과 같은 많은 다양한 고안압 상태를 처치하는데 유용하며, 또한 수술전 보조제로서 유용하다.

녹내장은 안압이 증가되는 것을 특징으로 하는 안질환이다. 녹내장은, 병인에 기초하여, 원발성과 속발성으로 구분된다. 예를 들어, 성인에 있어 원발성 녹내장(선천 녹내장)은 개방각 또는 급성 또는 만성 폐쇄각일 수 있다. 속발성 녹내장은 포도막염, 안내종양 또는 팽대 백내장(enlarged cataract)과 같은 선재하는 안질환으로 인한 것이다.

원발성 녹내장의 근본적인 원인은 아직 밝혀지지 않았다. 안압의 증가는 안방수 배출 장애로 인한 것이다. 만성 개방각 녹내장에서는, 전방 및 이의 해부학적 구조가 정상으로 나타나는데도, 안방수의 배수가 방해된다. 급성 또는 만성 폐쇄각 녹내장에서는, 전방이 얕고, 여과각(filtration angle)이 좁고, 홍채가 쉴렘관의 입구에서 섬유주(trabecular meshwork)를 막는다. 동공이 확대되면 각에 대하여 홍채근부를 앞으로 눌러서, 동공차단이 일어나므로, 급성발병 상태가 된다. 전방각이 좁은 눈은 다양한 위중도(severity)의 급성 폐쇄각 녹내장이 발병하기 쉽다.

속발성 녹내장은 안방수가 후방으로부터 전방으로, 그리고 이어서, 쉴렘관으로 흐르는 흐름이 방해되는 데에 기인한다. 전구역(anterior segment)의 염증성 질환이 팽륜 홍채(iris bombe)에서 완전홍채후유착을 일으켜 삼출액으로 배수채널을 막음으로써, 안방수가 빠져나가는 것을 방해할 수 있다. 다른 일반적인 원인으로는 안내종양, 팽대 백내장, 망막중심정맥폐쇄, 눈의 외상, 수술적 절차 및 안내 출혈을 들 수 있다.

모든 형태를 함께 고려할 때, 녹내장은 40세 이상 인구의 약 2%에서 나타나며, 시력의 급속한 소실이 진행되기 전 수년동안 증상이 없을 수 있다. 수술적 방법을 사용하지 않는 경우에, 전통적으로 국소 β-아드레날린성수용체 길항제가 녹내장을 처치하는 데 선택된 약물이었다.

몇몇 에이코사노이드 및 이의 유도체가 현재 녹내장 처방에 상업적으로 사용하기에 가능하다. 에이코사노이드 및 그 유도체는 프로스타글란딘 및 이의 유도체와 같은 많은 생물학적으로 중요한 화합물을 포함한다. 프로스타글란딘은 다음 구조식을 가지는 프로스탄산의 유도체로서 설명할 수 있다:

구조 및 프로스탄산 골격의 지환족 고리에 붙는 치환체에 따라서 다양한 타입의 프로스타글란딘이 공지되어 있다. 또한, 프로스타글란딘의 일반형을 분류한 후, 숫자로 부기하는, 측쇄에서 치환되지 않은 결합의 수에 기초하여 분류하고[예를 들어, 프로스타글란딘 E1 (PGE1), 프로스타글란딘 E2 (PGE2)], 지환족 고리상의 치환체의 배열에 따라 α 또는 β로 분류한다[예를 들어, 프로스타글란딘 F2α (PGF2β)].

프로스타글란딘 EP₂ 선택적 아고니스트는 몇가지 의학적 용도를 가지는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 미국특허 6,437,146은 "관절 및 근육의 염증 및 통증(예를 들어, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍 관절염, 소아 관절염, 등), 염증성 피부 질환(예를 들어, 일광 화상, 화상, 습진, 피부염, 등), 염증성 안질환(예를 들어, 결막염, 등), 염증과 관련된 폐질환(예를 들어, 천식, 기관지염, 비둘기 사육가 병, 농부폐, 등), 염증과 관련된 위장관 질환(예를 들어, 아프타성 궤양, 크론씨 병, 위축성 위염, 위염 배리알로폼(gastritis varialoforme), 궤양성 대장염, 세리악 병(coeliac disease), 국소성 회장염, 과민성 장 증후군, 등), 치은염, 수술 또는 상해 후의 염증, 통증 및 팽창, 열병, 염증과 관련된 통증 및 다른 질환, 알레르기 질환, 전신성 루푸스 홍반, 피부경화증, 다발성근염, 건염, 활액낭염, 동맥주위염 결절(periarteritis nodose), 류마티스성 열, 쇼그렌 증후군, 베체트 병, 갑상선염, 타입 I 당뇨병, 당뇨병 합병증(당뇨병성 미소혈관장해, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신장병 등), 신증후군, 재생불량성 빈혈, 중증근무력증, 포도막염, 접촉성 피부염, 건선, 가와자키 병, 사르코이도시스, 호지킨병, 알츠하이머 질환, 신장 기능이상(신장염, 신증후군 등), 간 기능이상(간염, 간경변 등), 위장관 기능이상(설사, 염증성 장 질환 등), 쇼크, 골다공증과 같이 비정상적인 뼈 대사를 특징으로 하는 뼈 질환(특히, 폐경후 골다공증), 칼슘과다혈증, 부갑상선기능항진증, 파젯 병, 뼈용해, 뼈 전이를 동반하거나 동반하지 않지 않은 악성 칼슘과다혈증, 류마티스성 관절염, 치주염, 골관절염, 뼈통증, 골감소증, 암 악액질, 결석(calculosis), 결석증(특히, 요석증), 고형 암종, 사구체간질 증식성 사구체신염, 부종(예를 들어, 심장부종, 뇌부종 등), 악성 고혈압 등과 같은 고혈압, 월경전 긴장증, 요결석, 급성 또는 만성 장애로 인한 것과 같은 핍뇨증, 인산염과다혈증 등을 처치 또는 예방"하기 위한 프로스타글란딘 EP₂ 선택적 아고니스트의 용도를 교시한다.

미국특허 6,710,072는 "골다공증, 변비, 신장 질환, 성기능장애, 대머리, 당뇨병, 암 및 면역 조절의 장애, ..., 급성심근경색, 혈전증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈성 심장 질환, 울혈성 심부전, 및 협심증을 포함하는 다양한 병리생리학적 질환"을 처치 또는 예방하기 위한 EP2 아고니스트의 용도를 교시한다.

발명의 개요

녹내장, 염증성 장 질환, 모발 성장 자극, 및 연모(vellus hair)의 종모(terminal hair)로의 전환의 자극에 유용한 화합물이 본 명세서에 개시된다. 화합물 그 자체가 하기에 개시된다.

발명의 상세한 설명

일 실시 형태는 하기 화학식에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그이다.

[여기서, Y는

또는

임]

다른 실시 형태에서, 상기 화합물, 이의 염, 및/또는 이의 프로드러그는 포유류에서 녹내장 및/또는 고안압(ocular hypertension)을 치료 및/또는 예방하는 데 사용된다.

다른 실시 형태에서, 상기 화합물, 및/또는 이의 염, 및/또는 이의 프로드러그는 포유류에서 녹내장 및/또는 고안압을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약품의 제조에 사용된다.

다른 실시 형태에서, 상기 화합물, 및/또는 이의 염, 및/또는 이의 프로드러그는 포유류에서 대머리(baldness)를 치료하기 위한 의약품의 제조에 사용된다.

다른 실시 형태는 상기 화합물, 및/또는 이의 염, 및/또는 이의 프로드러그를 포함하는 조성물이며, 상기 조성물은 안과적으로 허용가능하다.

프로스타글란딘 EP2 활성과 관련된 본 명세서에 언급된 임의의 질환 및/또는 상태의, 치료 및/또는 예방, 및/또는 치료 및/또는 예방하기 위한 의약품의 제조에 사용되는 이러한 화합물이 또한 고려된다.

다른 실시 형태는 하기 화학식에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그이다.

[여기서, Y는

또는

임]

다른 실시 형태에서, 상기 화합물, 이의 염, 및/또는 이의 프로드러그는 포유류에서 녹내장 및/또는 고안압을 치료 및/또는 예방하는 데 사용된다.

다른 실시 형태에서, 상기 화합물, 및/또는 이의 염, 및/또는 이의 프로드러그는 포유류에서 대머리를 치료하기 위한 의약품의 제조에 사용된다.

[여기서, Y는

또는

임]

[여기서, Y는

또는

임]

[여기서, Y는

또는

임]

[여기서, Y는

또는

임]

[여기서, Y는

또는

임]

[여기서, Y는

또는

임]

[여기서, Y는

또는

임]

[여기서, Y는

또는

임]

[여기서, Y는

또는

임]

[여기서, Y는

또는

임]

본 명세서에 개시된 화합물들은 포유류에서 녹내장 또는 고안압을 예방 또는 치료하는 데, 또는 녹내장 또는 고안압의 치료를 위한 의약품을 제조하는 데 유용하다. 이들은 또한 앞서 나열된 것들과 같이 프로스타글란딘 EP₂ 아고니스트에 의해 치료될 수 있는 것으로 해당 분야에 개시된 그러한 질병들을 치료하는 데 유용하다.

"약제학적으로 허용가능한 염"은 모 화합물(parent compound)의 활성을 유지하며, 투여시 모 화합물과 비교하여 투여 대상에 추가적인 유해한 또는 부적절한 효과를 나타내지 않는 임의의 염이다. 약제학적으로 허용가능한 염은 또한 산, 또다른 염, 또는 산 또는 염으로 전환될 수 있는 프로드러그를 투여한 결과로서 생체내에서 형성될 수 있는 임의의 염을 일컫는다.

산성 기능기의 약제학적으로 허용가능한 염은 유기염기 또는 무기염기로부터 유도될 수 있다. 염은 단가 또는 다가 이온을 포함할 수 있다. 특히, 무기 이온, 리튬, 소듐, 포타슘, 칼슘 및 마그네슘이 바람직하다. 유기염은 아민, 특히, 모노-, 다이- 및 트라이알킬 아민 또는 에탄올 아민과 같은 암모늄 염으로 제조될 수 있다. 염은 또한 카페인, 트로메타민 및 유사한 분자들과 함께 형성될 수 있다. 염산 또는 다른 약제학적으로 허용가능한 산이 아민 또는 피리딘 고리와 같은 염기성 기를 포함하는 화합물과 함께 염을 형성할 수 있다.

"프로드러그"는 투여 후에 치료적으로 활성인 화합물로 전환되는 화합물이며, 본 명세서 내에서 이 용어는 해당 분야에서 일반적으로 이해되는 것과 같이 광범위하게 해석될 수 있다. 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니지만, 에스테르 기 또는 일부 다른 생물학적으로 불안정한 기의 가수분해에 의해서 전환이 일어날 수 있다. 일반적으로, 필수적인 것은 아니지만, 프로드러그는 비활성이거나 전환된 후의 치료적으로 활성인 화합물보다 활성이 덜하다. 본 명세서에 개시된 화합물의 에스테르 프로드러그가 특히 고려된다. 에스테르는 C1의 카르복실산(즉, 중성 프로스타글란딘의 말단 카르복실산)으로부터 유도될 수 있거나, 또는 에스테르는 페닐 고리와 같은 분자의 다른 부분 상의 카르복실산 작용성 기로부터 유도될 수 있다. 제한하고자 하는 것은 아니지만, 에스테르는 알킬 에스테르, 아릴 에스테르, 또는 헤테로아릴 에스테르일 수 있다. 알킬이라는 용어는 당업자에게 일반적으로 이해되는 의미를 가지며 선형, 분지형, 또는 환형 알킬 잔기를 말한다. 에스테르의 알킬 부분이 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, iso-부틸, t-부틸, 펜틸 이성질체, 헥실 이성질체, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 이들의 조합 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는, C₁ _-6 알킬 에스테르가 특히 유용하다.

대사 산물은 넓은 의미로 생체 내에서 개시된 화합물들로부터 형성되는 화합물로서 정의된다.

해당 분야의 당업자는 의약품을 투여 또는 제조하는 데 있어서 본 명세서에 개시된 화합물들이, 그 자체로 해당 분야에 공지되어 있는 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합될 수 있다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 특히, 전신적으로 투여되는 약물은 분말, 환약(pill), 정제 등으로, 또는 경구 또는 비경구 투여 또는 흡입에 적합한 용액, 에멀션, 현탁액, 에어로졸, 시럽 또는 엘릭시르(elixir)로서 조제될 수 있다.

고체 투여형 또는 의약품에서는, 비-독성 고체 캐리어로서, 이에 제한되지는 않지만, 약제학적 수준의 만니톨, 락토오스, 녹말, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 폴리알킬렌 글리콜, 탈크, 셀룰로오스, 글루코오스, 수크로오스 및 마그네슘 카르보네이트가 포함된다. 고체 투여형은 코팅하지 않을 수 있으며, 또는 위장관에서의 붕해 또는 흡수가 지연되도록 공지의 기술로 코팅하여 더욱 긴 기간 동안 지연된 작용을 제공하도록 할 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트와 같은 시간 지연 물질을 사용할 수 있다. 또한, 미국 특허 4,256,108; 4,166,452; 및 4,265,874에 기재된 기술로 코팅하여 제어 방출을 위한 삼투성 치료 정제를 형성할 수 있다. 약제학적으로 투여가능한 액체 투여형은 예를 들어, 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등과 같은 캐리어 중의, 하나 이상의 현재 유용한 화합물 및 선택적인 약제학적 보조제의 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 원하는 경우, 투여될 약제학적 조성물은 또한 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등과 같은, 소량의 비독성 보조 물질을 포함할 수 있다. 이러한 보조 제제의 전형적인 예는 소듐 아세테이트, 솔비탄 모노라우레이트, 트라이에탄올아민, 소듐 아세테이트, 트라이에탄올아민 올레에이트 등이다. 이러한 투여형을 제조하는 실제 방법은 공지되어 있거나, 또는 해당 분야의 당업자에게 명백할 것이다; 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16th Edition, 1980]을 참조한다. 투여될 제형의 조성물은, 어떤 경우에, 원하는 치료 효과를 제공하기에 효과적인 양으로 다량의 하나 이상의 현재 유용한 화합물들을 포함한다.

비경구 투여는 일반적으로 피부하, 근육내, 또는 정맥내 주사를 특징으로 한다. 주사가능한 약품들은 액체 용액 또는 현탁액으로서, 주사 전에 액체 중에 용액화 또는 현탁액화 하기에 적합한 고체형태로서, 또는 에멀젼으로서 종래의 형태로 제조할 수 있다. 적합한 부형제는, 예를 들어, 물, 염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등이다. 또한, 원하는 경우, 투여되는 주사가능한 약제학적 조성물은 또한 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등, 소량의 비-독성 보조 물질을 포함할 수 있다.

투여되는 현재 유용한 화합물 또는 화합물들의 양은 물론 원하는 치료학적 효과 또는 효과들에 따라, 처치되는 특정 포유류에 따라, 포유류의 상태의 위중도 및 특성에 따라, 투여 방법에 따라, 사용되는 특정 화합물 또는 화합물들의 효능 및 약리동력학에 따라, 그리고, 처방 의사의 판단에 따라 좌우된다. 현재 유용한 화합물 또는 화합물들의 치료적으로 유효한 투여량은 약 0.5 또는 약 1 내지 약 100mg/kg/일의 범위일 수 있다.

눈에 국소 투여될 수 있도록 안과적으로 허용가능한 액체가 제형화된다. 때때로 제형화시 고려사항(예를 들어, 약물 안정성)으로 인해 최상의 편안함보다 낮은 상태가 필요하기도 하지만, 가능한 한 편안함이 최대화되어야 한다. 편안함이 최대화될 수 없는 경우에, 액체는 국소 안과 용도에서 환자에게 내약성이 있도록(tolerable) 제형화되어야 한다. 또한, 안과적으로 허용가능한 액체는 일회용으로 포장하거나, 또는 다회 사용시 오염을 방지하기 위한 방부제를 포함하여야 한다.

안과 적용시, 용액 또는 의약품은 종종 주요 비히클로서 생리학적 염수 용액을 사용하여 제조할 수 있다. 안과 용액은 바람직하게 적합한 완충 시스템을 사용하여 편안한 pH로 유지되어야 한다. 제형은 또한 종래의, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 안정제 및 계면활성제를 포함할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 방부제는, 이에 제한되지는 않지만, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐수은 아세테이트 및 페닐수은 니트레이트를 포함한다. 유용한 계면활성제는 예를 들어 Tween 80이다. 유사하게, 다양한 유용한 비히클을 본 발명의 안과용 제제에 사용할 수 있다. 이러한 비히클은, 이에 제한되지는 않지만, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 폴록사머, 카복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스 및 정제수를 포함한다.

필요에 따라 또는 편의를 위해 장성 조절제(tonicity adjustor)를 첨가할 수 있다. 이에 제한되지는 않지만, 염, 특히 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 만니톨 및 글리세린 또는 임의의 다른 적합한 안과적으로 허용가능한 장성 조절제가 포함된다.

얻어지는 제제가 안과적으로 허용가능하기만 하다면 다양한 완충제 및 pH를 조절하기 위한 수단이 사용될 수 있다. 따라서, 완충제는 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제 및 보레이트 완충제를 포함한다. 필요에 따라 산 또는 염기가 이러한 조성물의 pH 조절을 위해 사용될 수 있다.

유사한 맥락에서, 본 발명에 사용하기 위한 안과적으로 허용가능한 항산화제는, 이에 제한되지는 않지만, 소듐 메타바이설파이트, 소듐 티오설페이트, 아세틸시스테인, 부틸화된 하이드록시아니솔 및 부틸화된 하이드록시톨루엔을 포함한다.

안과용 제제에 포함될 수 있는 다른 부형제 성분은 킬레이트화제(chelating agent)이다. 유용한 킬레이트화제는 에데테이트 다이소듐이나, 다른 킬레이트화제를 또한 그 대신에 또는 그와 함께 사용할 수 있다.

성분들은 보통 다음과 같은 양으로 사용된다:

성분 양(% w/v)

활성 성분 약 0.001-5

방부제 0-0.10

비히클 0-40

장성 조절제 1-10

완충제 0.01-10

pH 조절제 pH 4.5 내지 7.5가 되는 양

항산화제 필요량

계면활성제 필요량

정제수 100%를 만드는 데 필요한 양

모발 성장을 자극하기 위한 응용

일 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 대머리 및/또는 모발 손실의 치료에 유용할 수 있다. 탈모증(대머리)은 정상적이거나 비정상적인 모발의 부족이며, 주로 인간에서의 미용적 문제이다. 이는 쉽게 눈에 띄는 굵은 지름의 유색 모발인 종모의 부족이다. 그러나, 소위 대머리인 사람에서, 종모는 현저하게 없는 것으로 나타나지만, 피부에는 미세한 무색 모발인 연모가 포함되며, 그 존재를 결정하기 위해서는 현미경 검사가 필요할 수 있다. 이러한 연모는 종모의 전구체이다.

본 명세서에 개시된 화합물은 연모의 전환을 자극하여 종모로서 성장시키는 데, 뿐만 아니라 종모의 성장 속도를 증가시키는 데 사용될 수 있다. 모발 성장의 자극을 위한 본 명세서에 기재된 화합물의 사용은 다음과 같이 알아내었다.

녹내장이 있는 환자를 치료하는 과정에서, 치료는 한쪽 눈에서 오직 적합할 수 있다. 매일의 치료 과정 중에, 비마토프로스트, 프로스타글란딘 유사체로 치료된 환자에 있어서, 치료되지 않은 눈에서보다 치료된 눈에서 더 길고, 더 두껍고, 더 풍성한 속눈썹이 발육하는 것을 알아내었다. 실험 중, 차이는 매우 두드러지게 나타났다. 속눈썹은 치료된 눈에서 더 길었으며 더 풍성하고 더 밀도있는 외관을 가졌다. 치료된 눈의 눈꺼풀의 속눈썹 외관이 양쪽에서 나타난다면 매우 매력적으로 보일 것이었다. 이러한 비대칭적 특성의 결과로서, 한쪽만 긴 속눈썹은 미용적 견지에서 문제가 되는 것으로 파악될 수 있었다. 비대칭적 현상의 결과로서 체계적인 시험을 실시하였다. 이러한 변화된 외관이 유일한 발견은 아니었음이 곧 명백해졌다. 한쪽 눈에만 비마토프로스트를 투여한 환자의 눈꺼풀들의 비교는 몇몇 환자의 비마토프로스트-치료된 쪽의 속눈썹 및 인접 모발에서 미묘한 차이를 나타내었다. 6개월 이상 한쪽 눈에만 약물을 투여한 모든 환자의 속눈썹 및 인접 모발에서 다양한 정도로 명확한 차이가 확인될 수 있었다.

이러한 이슈에 초점을 맞추어 주의를 기울였을 때 몇몇 환자에서 속눈썹의 차이가 총체적인 검사(gross inspection)에서 나타났다. 옅은 색상의 모발 및 속눈썹을 가진 사람들에서는, 차이가 오직 슬릿 램프 생체현미경의 고배율 및 조명 장치의 도움에 의해서만 쉽게 보였다. 녹내장 추적(follow-up) 검사의 과정에서는, 일반적으로 눈 자체에만 바로 초점을 맞추어 주의를 기울인다. 요구되는 고출력 배율의 결과로서, 한번에 오직 한쪽 눈만 관찰하며, 속눈썹이 초점에 들지 않는 충분히 높은 출력에서 눈을 관찰한다. 이러한 고출력에서는, 두 눈의 눈꺼풀의 속눈썹 및 인접 모발의 주의 깊은 체계적인 비교가 없이는, 두 눈 사이의 임의의 속눈썹 비대칭을 인지하기는 어렵다.

관찰된 파라미터는 다회의 프로스타글란딘 유사체의 투여 후에 치료 영역에서 더욱 견고한 모발 성장이 나타났다는 결과를 도출한다. 이는 속눈썹의 길이 증가, 정상적인 속눈썹 라인을 따른 속눈썹 수의 증가, 속눈썹의 두께 및 광택의 증가, 정상적인 속눈썹 성장 영역에 인접한 과도기 영역에서의 예비 속눈썹-유사 종모의 증가, 안쪽 및 바깥쪽 안각 영역(medial and lateral canthal area)에서 예비 속눈썹-유사 종모의 증가, 속눈썹 색소의 증가, 수의 증가, 길이의 증가, 뿐만 아니라, 눈꺼풀 인접 피부 상의 미세 모발의 광택 및 두께의 증가, 및 마지막으로, 속눈썹 및 속눈썹-유사 종모의 수직 꺾임(perpendicular angulation)증가를 포함하였다. 모발 성장이 비마토프로스트와 같은 프로스타글란딘 유사체에 의해 자극된다는 결과는 따라서 단일 파라미터의 차이의 증거에 의해서가 아니라, 다수의 대상에서 치료된 다양한 대조구 영역에서의 모발 외관의 다중 파라미터에 기초하여 뒷받침된다.

본 명세서에 기재된 화합물은 프로스타글란딘 유사체이며, 따라서 비마토프로스트와 유사한 활성을 갖고, 구조적 유사성을 포함하며, 따라서 모발 성장을 자극하고 연모의 종모로의 전환을 자극할 것으로 예상된다. 일 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 및 그 프로드러그는 모발 성장의 자극을 위해 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 모발 성장은 두피, 눈썹, 눈꺼풀, 턱수염 및 동물의 피부의 다른 영역과 관련된 모발을 포함한다.

일 실시 형태에서, 화합물은 피부과적으로 양립가능한(compatible) 비히클 또는 캐리어와 혼합된다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있는 비히클은, 예를 들어, 수용액, 예를 들어, 생리식염수, 오일 용액 또는 연고를 포함할 수 있다. 게다가, 비히클은 피부과적으로 양립가능한 방부제, 예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, 계면활성제, 예를 들어, 폴리소르베이트 80, 리포좀 또는 중합체, 예를 들어, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈 및 히알루론산를 포함할 수 있으며; 이들은 점도를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 게다가, 약물을 투여할 때 용해성 또는 불용성 약물 삽입물(drug insert)을 사용하는 것이 또한 가능하다.

일 실시 형태에서, 피부과용 조성물은 모발 성장을 자극하기 위한 국소 치료를 위해 제형화될 수 있으며, 유효한 모발 성장 자극 양의 상기에 정의된 하나 이상의 화합물 및 피부과적으로 양립가능한 캐리어를 포함한다. 활성 화합물의 유효량은 당업자에 의해서 결정될 수 있으나, 사용되는 화합물, 적용 빈도 및 원하는 결과에 따라 달라질 것이다. 화합물은 일반적으로 피부과용 조성물의 약 0.0000001 내지 약 50 중량% 범위일 것이다. 바람직하게는 화합물은 전체 피부과용 조성물의 약 0.001 내지 약 50 중량% 범위, 더욱 바람직하게는 조성물의 약 0.1 내지 약 30 중량%의 범위일 것이다.

일 실시 형태에서, 모발 성장의 자극을 위한 본 화합물의 적용은 인간 및 동물 둘 모두를 포함하는 포유류 종에서의 적용을 나타낸다. 인간에서, 본 명세서에 기재된 화합물은, 예를 들어, 두피, 얼굴 턱수염, 머리, 음부, 입술 위(upper lip), 눈썹, 및 눈꺼풀에 적용될 수 있다. 털을 위해 사육하는 동물, 예를 들어, 밍크에서는, 상업적 이유로 전반적인 털을 개선하기 위하여 본 명세서에 기재된 화합물을 신체의 전체 표면 위에 적용할 수 있다. 처리는 동물에서 미용적 이유로 사용될 수 있으며, 예를 들어, 개선충(mange)또는 일정 정도의 탈모를 야기하는 다른 질환으로 인한 부분탈모(bald patche)를 갖는 개 및 고양이의 피부에 적용될 수 있다.

모발 성장을 자극하는 것으로 고려되는 약제학적 조성물은 국소적(topical) 및 국부적(local) 작용에 적합한 약제학적 조성물을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "국소적"이라는 용어는 적합한 약제학적 조성물에 포함되며, 국부적 작용의 발휘를 위해, 가늘어지는 모발 또는 대머리 부위에 적용되는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물의 사용에 관한 것이다. 따라서, 이러한 국소적 조성물은 처리할 피부와의 직접적인 접촉에 의해 화합물이 외부에서 적용되는 약제학적 형태를 포함한다. 이러한 목적을 위한 통상적인 약제학적 형태는 연고, 도포제(liniment), 크림, 샴푸, 로션, 페이스트, 젤리, 스프레이, 에어로졸 등을 포함하며, 처리할 신체 부분에 따라 패치 또는 함침 드레싱(impregnated dressing)으로 적용될 수 있다. "연고"라는 용어는 기름기가 많은(oleaginous), 수용성 및 에멀젼-타입 베이스, 예를 들어, 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 갖는 제형(크림 포함)을 포괄한다.

전형적으로, 화합물은 치료할 신체 부위, 예를 들어, 눈꺼풀, 눈썹, 피부 또는 두피에 지속적인 기간동안 반복하여 국소적으로 적용될 수 있다. 바람직한 투여 계획(dosage regimen)은 일반적으로 적어도 1개월, 더욱 바람직하게는 적어도 3개월, 및 가장 바람직하게는, 적어도 6개월의 기간 동안, 규칙적인, 예를 들어, 매일의, 투여를 포함한다.

눈꺼풀 또는 눈썹에 대한 국소 사용을 위하여, 활성 화합물은 약제학적으로 허용가능한 완충제 및 염의 첨가에 의해서 생리학적으로 허용가능한 삼투압을 나타내는 수용액, 크림, 연고, 또는 오일로서 제형화될 수 있다. 그러한 제형은, 디스펜서에 따라, 방부제, 예를 들어, 벤즈알코늄 크로라이드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 파라하이드록시벤조산 및 페닐수은 염, 예를 들어, 니트레이트, 클로라이드, 아세테이트, 및 보레이트, 또는 항산화제, 뿐만아니라, EDTA, 솔비톨, 붕산 등과 같은 첨가제를 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있다. 게다가, 특히 수용액은 점도 증가제, 예를 들어, 다당류, 예를 들어, 메틸셀룰로오스, 뮤코다당류, 예를 들어, 히알루론산 및 콘드로이틴 설페이트, 또는 다가 알코올, 예를 들어, 폴리비닐알코올을 포함할 수 있다. 다양한 서방형 젤 및 매트릭스, 뿐만 아니라 예를 들어, 현장(in situ)에서 젤을 형성하는 물질에 기초한 용해성 및 불용성 안 삽입물이 또한 사용될 수 있다. 사용되는 실제 제형 및 화합물에 따라, 다양한 양의 약물 및 상이한 투여 계획이 사용될 수 있다. 전형적으로, 눈꺼풀의 치료를 위한 화합물의 1일 양은 눈꺼풀 당 약 0.1 ng 내지 약 100 mg일 수 있다.

피부 및 두피에 대한 국소 사용을 위하여, 화합물은 유리하게는 활성 성분의 캐리어로서 연고, 크림, 도포제, 또는 피치를 사용하여 제형화될 수 있다. 또한, 이러한 제형은 디스펜서 및 사용 특성에 따라 방부제를 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있다. 이러한 방부제는 상기에 언급된 것들, 메틸-, 프로필- 또는 부틸-파라하이드록시벤조산, 베타인, 클로르헥시딘, 벤즈알코늄 클로라이드 등을 포함한다. 서방형 송달을 위한 다양한 매트릭스가 또한 사용될 수 있다. 전형적으로, 두피에 적용되는 투여량은 화합물 및 제형에 따라 1일당 약 0.1 ng 내지 약 100 mg의 범위이며, 더욱 바람직하게는 1일당 약 1 ng 내지 약 10 mg의 범위이며, 가장 바람직하게는 1일당 약 10 ng 내지 약 1 mg의 범위이다. 제형에 따라 의약품의 1일 양을 달성하기 위하여, 항산화제와 함께 또는 항산화제 없이 화합물은 매일 1회 또는 수회 투여될 수 있다.

국소 사용을 위해, 본 명세서에 개시된 화합물을 포함하는 크림, 연고, 젤, 용액 또는 현탁액 등이 사용된다. 국소 제형은 일반적으로 약제학적 캐리어, 공용매, 유화제, 침투 향상제(penetration enhancer), 방부제 시스템 및 연화제를 포함할 수 있다.

본 발명의 활성 화합물의 실제 투여량은 특정 화합물에 따라, 그리고 치료할 상태에 따라 좌우되며; 적합한 투여량의 선택은 숙련된 기술자의 지식 범위에서 가능하다.

본 명세서에 개시된 화합물은 또한 녹내장 또는 다른 상태의 치료를 위해 유용한 다른 약물과 조합하기에 유용하다.

실시예

[도식 1]

실시예 1

단계 1. 1을 아릴화하여 2를 얻음

1,4-다이옥산 (25 mL) 중의 아미드 1 (3.30 g, 14.4 mmol)의 용액을, 4,5-비스(트라이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐 (잔트포스(xantphos), 600 mg, 1.04 mmol), Pd₂(dba)₃ (317 mg, 0.35 mmol) 및 Cs₂CO₃ (6.46 g, 19.8 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 1-브로모-4-tert-부틸벤젠 (2.40 mL, 13.8 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 질소로 퍼징하였다(purged). 혼합물을 19시간 동안 환류 가열한 다음 실온으로 냉각하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 셀리트(celite)를 통해 여과하고, CH₂Cl₂로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(flash column chromatography) (10% -> 20% EtOAc/헥산, 구배(gradient))로 정제하여 3.53 g (71%)의 원하는 생성물 2를 얻었다.

단계 2. 2 를 탈보호(Deprotection)하여 3을 얻음

HF-피리딘 (5 mL)을 플라스틱 내의 MeCN (20 mL) 중의 실릴 에테르 2 (3.53 g, 9.76 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, NaHCO₃ 포화수용액(250 mL)으로 켄칭하였다(quenched). 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (150 mL)로 세척한 다음 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축시켜 2.14 g (89%)의 원하는 생성물 3을 얻었다.

단계 3. 3 을 알킬화하여 4 의 에스테르를 얻음

소듐 하이드라이드 (11 mg, 0.46 mmol)를 질소 하에 0 ℃에서 THF (3 mL) 중의 알코올 3 (100 mg, 0.40 mmol)의 용액에 첨가하였다. 0 ℃에서 1시간 후에, 메틸 5-브로모발레레이트 (67 ㎕, 0.47 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되게 두었다. 3시간 후에, tlc 분석에서 대부분의 출발 알코올이 남아있는 것으로 나타났고 추가분의 브로마이드 (67 ㎕, 0.47 mmol)를 첨가하였다. 22시간의 전체 반응 시간 후에, 반응물을 1 N HCl로 켄칭하고 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 젤에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40% EtOAc/헥산 -> EtOAc, 구배)로 정제하여 19 mg (13%)의 원하는 에스테르를 얻었다.

단계 4. 비누화(Saponification)로 4 를 얻음

리튬 하이드록사이드 수용액 (1 N, 0.5 mL)을, THF (0.7 mL) 중의 상기 단계 3으로부터의 에스테르(12.3 mg, 0.034 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2.5시간 후에, 반응물을 0.25 M HCl (5 mL)로 산성화한 다음 CH₂Cl₂ (3 x 7 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하여 10.2 mg (86%)의 화합물 4를 얻었다.

단계 5. 화합물 8a 및 8b

트라이에틸아민 및 에틸 클로로포르메이트를 실온에서 CH₂Cl₂ 중의 화합물 4의 용액에 연속하여 첨가하였다. 2.5시간 후에, 트라이에틸아민 및 에틸렌 글리콜을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후에, 반응 혼합물을 H₂O와 CH₂Cl₂ 사이에서 분배시켰다₍partitioned). 상을 분리하고 수성상을 CH₂Cl₂ (2x)로 추출하였다. 합한 유기상을 1 N HCl로 세척한 다음 건조하고 (MgSO₄), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 젤에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10% CH₃OH / CH₂Cl₂)로 정제하여 화합물 8a 를 얻었다.

트라이에틸아민 및 에틸 클로로포르메이트를, 실온에서 CH₂Cl₂ 중의 화합물 4의 용액에 연속하여 첨가하였다. 2.5시간 후에, 트라이에틸아민 및 4-(2-하이드록시에틸)-모르핀을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 반응 혼합물을 H₂O와 CH₂Cl₂ 사이에서 분배하였다. 상을 분리하고 수성상을 CH₂Cl₂ (2x)로 추출하였다. 합한 유기상을 1 N HCl로 세척한 다음 건조하고 (MgSO₄), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 젤에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10% CH₃OH / CH₂Cl₂)로 정제하여 화합물 8b 를 얻었다.

실시예 2

단계 1. 3 을 알킬화하여 5 의 에스테르를 얻음

포타슘 하이드라이드 (23.4 mg, 0.58 mmol) 및 18-크라운-6 (167 mg, 0.63 mmol)를, 0 ℃에서 THF (3 mL) 중의 알코올 3 (130 mg, 0.53 mmol)의 용액에 순차적으로 첨가하였다. 0 ℃에서 1시간 후에, THF (1.5 mL) 중의 메틸 3-(클로로메틸)벤조에이트 (상응하는 산 클로라이드, 피리딘 및 메탄올로부터 제조: 문헌 [J. Org . Chem. 1988, 53, 2548-2552] 참조; 116 mg, 0.63 mmol) 의 용액을 캐뉼러(cannula)를 통해 첨가하였고 반응물을 실온에서 가온되게 두었다. 22.5시간 후에, 반응물을 0.1 N HCl (10 mL)로 켄칭하고 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 NaHCO₃ (15 mL) 포화 수용액 및 염수 (15 mL)로 세척한 다음 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 젤에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (30% -> 50% EtOAc/헥산, 구배)로 정제하여 66 mg (32%)의 원하는 에스테르를 얻었다.

단계 2. 비누화하여 5 를 얻음

리튬 하이드록사이드 수용액 (1 N, 0.4 mL)을, THF (0.75 mL) 중의 상기 단계 1로부터의 에스테르 (33.5 mg, 0.085 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 3.5시간 후에, 반응물을 0.25 M HCl (5 mL)로 산성화한 다음 CH₂Cl₂ (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 젤에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (2% MeOH/CH₂Cl₂) 후에, 분취용 박층 크로마토그래피(preparative thin layer chromatography) (10% MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하여 6.6 mg (20%)의 화합물 5 를 얻었다.

단계 3. 화합물 9a 및 화합물 9b

화합물 9a 및 화합물 9b을 실시예 1, 단계 5에 따라 화합물 5로부터 제조하였다.

실시예 3

단계 1. 3을 알킬화하여 6 의 에스테르를 얻음

포타슘 하이드라이드 (27 mg, 0.67 mmol) 및 18-크라운-6 (193 mg, 0.73 mmol)을 0 ℃에서 THF (4 mL) 중의 알코올 3 (150 mg, 0.61 mmol)의 용액에 연속하여 첨가하였다. 0 ℃에서 1시간 후에, THF (1 mL) 중의 에틸 5-클로로메틸푸란-2-카르복실레이트 (알드리치 케미칼 컴퍼니(Aldrich Chemical Company)로부터 구매가능, 138 mg, 0.73 mmol)의 용액을 캐뉼러를 통해 첨가하고 반응물을 실온으로 가온되게 두었다. 18.5시간 후에, 반응물을 0.25 N HCl (10 mL)로 켄칭하고 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (20 mL)로 세척한 다음 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 젤에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20% -> 50% EtOAc/헥산, 구배)로 정제하여 78 mg (32%)의 원하는 에스테르를 얻었다.

단계 2. 비누화하여 6 을 얻음

리튬 하이드록사이드 수용액 (1 N, 0.5 mL)을, THF (0.5 mL) 중의 상기 단계 1로부터의 에스테르 (66.7 mg, 0.17 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 3시간 후에, 반응물을 1 N HCl (2 mL)로 산성화한 다음 CH₂Cl₂ (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공하에 농축하여 54.4 mg (88%)의 화합물 6을 얻었다.

단계 3. 화합물 10a 및 화합물 10b

화합물 10a 및 화합물 10b 를 실시예 1, 단계 5에 따라 화합물 6으로부터 제조하였다.

실시예 4

단계 1. 3 을 알킬화하여 7의 에스테르를 얻음

포타슘 하이드라이드 (25.2 mg, 0.63 mmol) 및 18-크라운-6 (181 mg, 0.68 mmol)을, 0 ℃에서 THF (4 mL) 중의 알코올 3 (140 mg, 0.57 mmol)의 용액에 연속하여 첨가하였다. 0 ℃에서 1.5 시간 후에, THF (1.5 mL) 중의 메틸 5-클로로메틸티오펜-2-카르복실레이트 (WO2004/037808에 기재된 절차에 따라 제조; 130 mg, 0.68 mmol)의 용액을 캐뉼러로 첨가하고 반응물을 실온에서 가온되게 두었다. 20시간 후에, 반응물을 0.25 N HCl (15 mL)로 켄칭하고 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (30 mL)로 세척한 다음 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 젤에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20% -> 50% EtOAc/헥산, 구배)로 정제하여 40.7 mg (18%)의 원하는 에스테르를 얻었다.

단계 2. 비누화하여 7을 얻음

리튬 하이드록사이드 수용액 (1 N, 0.4 mL)을 THF (0.75 mL) 중의 상기 단계 1로부터의 에스테르 (37 mg, 0.092 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 18시간 후에, 반응물을 1 N HCl (7 mL)로 산성화한 다음 CH₂Cl₂ (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하여22.3 mg (62%)의 화합물 7을 얻었다.

단계 3. 화합물 11a 및 화합물 11b

화합물 11a and 11b를 실시예 1, 단계 5에 따라 화합물 7 로부터 제조하였다.

[도식 2]

실시예 5

단계 1. 3 을 산화하여 알데하이드 12를 얻음

분자체(Molecular sieve) (4Å, 300 mg), 4-메틸모르폴린 N-옥사이드 (427 mg, 3.64 mmol) 및 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (250 mg, 0.71 mmol)를, 실온에서 CH₂Cl₂ (15 mL) 중의 알코올 3 (600 mg, 2.43 mmol)의 용액에 연속하여 첨가하였다. 23시간 후에, 반응 혼합물을 셀리트로 여과하고, CH₂Cl₂ (10 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 젤에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂ -> 10% EtOAc/CH₂Cl₂, 구배)로 정제하여 92 mg (15%)의 원하는 알데하이드 12를 얻었다.

단계 2. 12의 위티그(Wittig) 반응에 의해 13을 얻음

포타슘 비스(트라이메틸실릴)아미드 (PhMe 중의 0.5 M, 1.92 mL, 0.96 mmol)를, 실온에서 THF (2 mL) 중의 알데하이드 12 (86 mg, 0.35 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 실온에서 15분 후에, 반응 혼합물을 10분동안 - 55 ℃로 냉각한 후, 5-카르복시펜틸트라이페닐포스포늄 브로마이드 (207 mg, 0.45 mmol)의 용액을 캐뉼러로 첨가하였다. - 55 ℃에서 10분 후에, 반응물을 실온으로 가온되게 두었다. 실온에서 18시간 후에, 반응물을 NH₄Cl 포화수용액(15 mL)으로 켄칭하고 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고, 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (5% MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하여 10.5 mg (9%)의 원하는 알켄 13을 얻었다.

단계 3. 13 을 수소화하여 14를 얻음

탄소상 팔라듐 (10 wt. %, 2 mg)을 MeOH (1 mL) 중의 알켄 13 (5.8 mg, 0.017 mmol)의 용액에 첨가하였다. 진공화하고 수소로 재충전(3x)하여 수소 분위기를 확립하고, 반응 혼합물을 수소 풍선 하에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고, 여과액을 진공에서 농축하여 4.1 mg (70%)의 화합물 14를 얻었다.

단계 4. 화합물 15a 및 화합물 15b

화합물 15a 및화합물 15b을 실시예 1, 단계 5에 따라 화합물 14로부터 제조하였다.

[도식 3]

실시예 6

단계 1. 1 을 아릴화하여 17을 얻음

1,4-다이옥산 (20 mL) 중의 아미드 1 (2.89 g, 12.60 mmol)의 용액, 그 다음에 1-(4-메톡시벤질옥시메틸)-4-브로모벤젠 (16: 합성에 대해서는, 본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 제7,091,231호 참조; 3.88 g, 12.63 mmol)의 용액을 캐뉼러로 잔트포스(xantphos) (877 mg, 1.52 mmol), Pd₂(dba)₃ (463 mg, 0.51 mmol) 및 Cs₂CO₃ (3.2 g, 9.82 mmol)의 혼합물에 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징한 다음 22시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 다음 셀리트를 통해 여과하고 CH₂Cl₂로 세척하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 젤에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5% -> 25% EtOAc/헥산, 구배)로 정제하여 1.70 g (30%)의 원하는 생성물 17을 얻었다.

단계 2. 17 을 탈보호하여 18을 얻음

HF-피리딘 (5 mL)을, 0 ℃에서 플라스틱 병내 MeCN (15 mL) 중의 실릴 에테르 17 (1.38 g, 3.03 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 3시간 동안 교반한 다음, NaHCO₃ 포화 수용액(250 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (100 mL)로 세척한 다음 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 젤에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (1% -> 3% MeOH/CH₂Cl₂, 구배)로 정제하여 464 mg (45%)의 원하는 알코올 18을 얻었다.

단계 3. 알코올 18 을 알킬화하여 19를 얻음

포타슘 하이드라이드 (44 mg, 1.10 mmol) 및 18-크라운-6 (365 mg, 1.38 mmol)을, 0 ℃에서 THF (4 mL) 중의 알코올 18 (315 mg, 0.92 mmol)의 용액에 연속하여 첨가하였다. 0 ℃에서 1시간 후에, 에틸 5-클로로메틸푸란-2-카르복실레이트 (0.28 mL, 1.82 mmol)를 첨가하고 반응물을 실온으로 가온되게 두었다. 22시간 후에, 반응물을 0.5 N HCl (20 mL)로 켄칭하고 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (50 mL)로 세척한 다음 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 젤에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산 -> EtOAc, 구배)로 정제하여 148 mg (32%)의 원하는 생성물 19을 얻었다.

단계 4. 19 의 산화적 탈보호로 20 및 21을 얻음.

2,3-다이클로로 -5,6-다이시아노 -1,4-벤조퀴논 (DDQ, 82 mg, 0.36 mmol)을, CH₂Cl₂ (4 mL) 및 물 (0.2 mL) 중의 19 (143 mg, 0.29 mmol) 의 혼합물에 첨가하였다. 3시간 후에, tlc에서는 출발물질이 남아있는 것으로 나타났고 추가분의 DDQ (82 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 추가로 1.25시간 후에, 반응물을 NaHCO₃ 포화 수용액(20 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (20 mL)로 세척한 다음 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 젤에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂ -> 3% MeOH/CH₂Cl₂, 구배)로 정제하여 38 mg (35%)의 원하는 알코올 20 및 61 mg의 불순한 알데하이드 21를 얻었다. 알데하이드 21를 분취용 박층 크로마토그래피 (5% MeOH/CH₂Cl₂)로 추가로 정제하여 48.7 mg (45%)의 알데하이드 21를 얻었다.

단계 5. 20을 산화하여 21을 얻음

분자체 (4Å, 3 mg), 4-메틸모르폴린 N-옥사이드 (12.6 mg, 0.11 mmol) 및 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (2.5 mg, 0.007 mmol)를, 실온에서 CH₂Cl₂ (1.5 mL) 중의 알코올 20 (26.8 mg, 0.072 mmol)의 용액에 연속하여 첨가하였다. 20분 후에, 반응 혼합물을 셀리트로 여과하고, CH₂Cl₂ (5 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (5% MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하여 9.6 mg (36%)의 원하는 알데하이드 21를 얻었다.

단계 6. 21 와의 그리냐르 반응에 의해 22 의 에스테르를 얻음

펜틸 마그네슘 브로마이드 (Et₂O 중의 2.0 M, 32㎕, 0.064 mmol)을, 질소 하에 - 40 ℃에서 THF (0.4 mL) 중의 알데하이드 21 (21.7 mg, 0.058 mmol)의 용액에 첨가하였다. 25분 후에, 반응물을 NH₄Cl 포화 수용액으로 켄칭하고 CH₂Cl₂ (3 x 7 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (5% MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하여 10.6 mg (41%)의 원하는 에스테르를 얻었다.

단계 7. 비누화하여 22를 얻음

리튬 하이드록사이드 수용액 (1 N, 0.1 mL)을 THF (0.2 mL) 중의 상기 단계 6으로부터의 에스테르 (8.8 mg, 0.02 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1 시간 후에, 반응물을 0.5 N HCl (1 mL)로 산성화한 다음 CH₂Cl₂ (3 x 7 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하여 8.2 mg (99%)의 화합물 22를 얻었다.

단계 8. 화합물 25a 및 화합물 25b

화합물 25a 및 화합물 25b 를 실시예 1, 단계 5에 따라 화합물 22로부터 제조하였다.

실시예 7

단계 1. 21 와의 그리냐르 반응에 의해 23의 에스테르를 얻음

아이소프로필 마그네슘 클로라이드 (THF 중의 2.0 M, 31 ?L, 0.062 mmol)을, 질소 하에 - 40 ℃에서 THF (0.4 mL) 중의 알데하이드 21 (20.5 mg, 0.055 mmol)의 용액에 첨가하였다. 35분 후에, 반응물을 NH₄Cl 포화 수용액으로 켄칭하고 CH₂Cl₂ (3 x 7 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (5% MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하여 5 mg (22%)의 원하는 에스테르를 얻었다

단계 2. 비누화하여 23을 얻음

리튬 하이드록사이드 수용액 (1 N, 0.05 mL)을 THF (0.15 mL) 중의 상기 단계 1로부터의 에스테르 (3.1 mg, 0.007 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 후에, 반응물을 0.2 N HCl (1 mL)로 산성화한 다음 CH₂Cl₂ (3 x 7 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하여 2.5 mg (86%)의 화합물 23을 얻었다.

단계 3. 화합물 26a 및 화합물 26b

화합물 26a 및 화합물 26b 을 실시예 1, 단계 5에 따라 화합물 23 으로부터 제조하였다.

실시예 8

단계 1. 21 과의 그리냐르 반응에 의해 24 의 에스테르를 얻음

벤질 마그네슘 클로라이드 (THF 중의 2.0 M, 14 ㎕, 0.028 mmol)를, 질소 하에 - 40 ℃에서 THF (0.3 mL) 중의 알데하이드 21 (9.6 mg, 0.026 mmol)의 용액에 첨가하였다. 45분 후에, 반응물을 0 ℃로 가온하였다. 0 ℃에서 25분 후에, 반응물을 NH₄Cl 포화 수용액으로 켄칭하고 CH₂Cl₂ (3 x 7 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (7% MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하여 3.3 mg (28%)의 원하는 에스테르를 얻었다.

단계 2. 비누화하여 24를 얻음

리튬 하이드록사이드 수용액 (1 N, 0.05 mL)를 THF (0.15 mL) 중의 상기 단계 1로부터의 에스테르 (2.4 mg, 0.005 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2.5시간 후에, 반응물을 0.2 N HCl (1 mL)로 산성화한 다음 CH₂Cl₂ (3 x 7 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하여 2.2 mg (98%)의 화합물 24를 얻었다.

단계 3. 화합물 27a 및 화합물 27b

화합물 27a 및 화합물 27b를 실시예 1, 단계 5에 따라 화합물 24 로부터 제조하였다.

[도식 4]

실시예 9

단계 1. 18을 알킬화여 28을 얻음

포타슘 하이드라이드 (55.5 mg, 1.38 mmol) 및 18-크라운-6 (456 mg, 1.73 mmol)을, 0 ℃에서 THF (5 mL) 중의 알코올 18 (394 mg, 1.15 mmol)의 용액에 연속하여 첨가하였다. 0 ℃에서 1시간 후에, THF (2 mL) 중의 메틸 5-클로로메틸티오펜-2-카르복실레이트 (439 mg, 2.30 mmol)의 용액을 캐뉼러로 첨가하고 반응물을 실온으로 가온되게 두었다. 19시간 후에, tlc 분석에서는 출발 물질이 남아있는 것으로 나타났다. 추가분의 KH (20 mg, 0.50 mmol)를 첨가하고 반응물을 50 ℃에서 가열하였다. 50 ℃에서 2시간 후에, 반응물을 냉각하고 0.5 N HCl (20 mL)로 켄칭하고 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (50 mL)로 세척한 다음 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 젤에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (15% EtOAc/헥산 -> EtOAc, 구배)로 정제하여 108 mg (19%)의 원하는 생성물 28을 얻었다.

단계 2. 28 의 산화적 탈보헤 의해 29 및 30을 얻음

DDQ (91 mg, 0.40 mmol)를 CH₂Cl₂ (3 mL) 및 물 (0.15 mL) 중의 28 (98 mg, 0.20 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 4.5시간 후에, 반응물을 NaHCO₃ 포화 수용액(15 mL)으로 켄칭하고EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (40 mL)로 세척한 다음 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (5% MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하여 14.4 mg (19%)의 알코올 29 및 16.2 mg (22%)의 알데하이드 30을 얻었다.

단계 3. 30과의 그리냐르 반응에 의해 31의 에스테르를 얻음

펜틸 마그네슘 브로마이드 (Et₂O 중의 2.0 M, 22 ㎕, 0.044 mmol)를, 질소 하에 - 40 ℃에서 THF (0.2 mL) 중의 알데하이드 30 (11 mg, 0.029 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1.5시간 후에, 반응물을 NH₄Cl 포화 수용액으로 켄칭하고 CH₂Cl₂ (3 x 7 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (5% MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하여 4.8 mg (37%)의 원하는 에스테르를 얻었다.

단계 4. 비누화하여 31을 얻음

토끼 간(Rabbit liver) 에스테라아제(134 유닛/mg, 1 mg)를, MeCN (0.1 mL) 및 pH 7.2 완충제 (2.5 mL) 중의 상기 단계 3으로부터의 에스테르(3.6 mg, 0.008 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 16.5시간 후에, 반응물을 MeCN (7 mL)로 희석하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH₂Cl₂ 중에 현탁하고 솜마개(cotton plug)를 통해 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하여 2.0 mg (57%)의 화합물 31을 얻었다.

단계 5. 화합물 32a 및 화합물 32b

화합물 32a 및 화합물 32b 을 실시예 1, 단계 5에 따라 화합물 31 로부터 제조하였다.

[도식 5]

실시예 10

단계 1. 18 을 알킬화하여 33을 얻음

포타슘 하이드라이드 (16 mg, 0.39 mmol)를 0 ℃에서 THF (1.0 mL) 중의 알코올 18 (112 mg, 0.33 mmol)의 용액에 첨가하였다. 0 ℃에서 1시간 후에, 18-크라운-6 (114 mg, 0.43 mmol), 포타슘 요오다이드 (5 mg, 0.03 mmol) 및 THF (0.5 mL) 중의 메틸 3-클로로메틸벤조에이트 (121 mg, 0.66 mmol)의 용액을 연속하여 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되게 두었다. 19시간 후에, 반응물을 0.1 N HCl (10 mL)로 켄칭하고 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(15 mL)로 세척한 다음 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 젤에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산 -> EtOAc, 구배)로 정제하여 23 mg (14%)의 원하는 생성물 33을 얻었다.

단계 2. 33 의 산화적 탈보호에 의해 34를 얻음

DDQ (23 mg, 0.10 mmol)를 CH₂Cl₂ 및 물 (20:1, 0.25 mL) 중의 33 (23 mg, 0.047 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 3.75시간 후에, 반응물을 NaHCO₃ 포화 수용액(10 mL)으로 켄칭하고 EtOAc (3 x 7 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (10 mL)로 세척한 다음 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (80% EtOAc/Hex)로 정제하여 13 mg (58%)의 알데하이드 34를 얻었다.

단계 3. 34 와의 그리냐르 반응에 의해 35 의 에스테르를 얻음

펜틸 마그네슘 브로마이드 (Et₂O 중의 2.0 M, 50 ㎕, 0.10 mmol)를, 질소 하에 - 40 ℃에서 THF (0.1 mL) 중의 알데하이드 34 (12.4 mg, 0.034 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후에, 반응물을 NH₄Cl 포화수용액(7 mL)으로 켄칭하고 CH₂Cl₂ (3 x 7 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (5% MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하여 8.6 mg (58%)의 원하는 에스테르를 얻었다.

단계 4. 비누화하여 35 를 얻음

토끼 간 에스테라아제(134 유닛/mg, 1 mg)를, MeCN (0.1 mL) 및 pH 7.2 완충제 (2.5 mL) 중의 상기 단계 3으로부터의 에스테르 (7.4 mg, 0.017 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 18시간 후에, 반응물을 MeCN (7 mL)로 희석하고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (5% MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하여 1.5 mg (21%)의 화합물 35를 얻었다.

단계 5. 화합물 36a 및 화합물 36b

화합물 36a 및 화합물 36b를 실시예 1, 단계 5에 따라 화합물 35 로부터 제조하였다.

[도식 6]

실시예 11

단계 1. 30과의 그리냐르 반응에 의해 37 의 에스테르를 얻음

n-Butyl 마그네슘 클로라이드 (THF 중의 2.0 M, 41 ㎕, 0.082 mmol)를, 질소 하에 - 40 ℃에서 THF (0.1 mL) 중의 알데하이드 30 (20.2 mg, 0.054 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후에, 반응물을 NH₄Cl 포화 수용액(10 mL)으로 켄칭하고 CH₂Cl₂ (3 x 7 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (5% MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하여 12.3 mg (53%)의 원하는 에스테르를 얻었다.

단계 2. 비누화하여 37을 얻음

토끼 간 에스테라아제(134 유닛/mg, 1 mg)를 MeCN (0.1 mL) 및 pH 7.2 완충제 (3.0 mL) 중의 상기 단계 1로부터의 에스테르 (11.2 mg, 0.026 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 19시간 후에, 반응물을 MeCN (10 mL)로 희석하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 5% MeOH/CH₂Cl₂에 현탁하고 솜마개를 통해 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하여 10.7 mg (99%)의 화합물 37을 얻었다.

단계 3. 화합물 41a 및 화합물 41b

화합물 41a 및 화합물 41b을 실시예 1, 단계 5에 따라 화합물 37 로부터 제조하였다.

실시예 12

단계 1. 30 과의 그리냐르 반응에 의해 38 의 에스테르를 얻음

n-헥실 마그네슘 브로마이드 (Et₂O 중의 2.0 M, 100 ?L, 0.20 mmol)를, 질소 하에 - 40 ℃에서 THF (0.12 mL) 중의 알데하이드 30 (24.6 mg, 0.054 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1.5시간 후에, 반응물을 NH₄Cl 포화 수용액(10 mL)으로 켄칭하고 CH₂Cl₂ (3 x 7 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (5% MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하여 16.3 mg (54%)의 원하는 에스테르를 얻었다.

단계 2. 비누화하여 38 을 얻음

토끼 간 에스테라아제(134 유닛/mg, 1 mg)를 MeCN (0.1 mL) 및 pH 7.2 완충제 (3.0 mL) 중의 상기 단계 1로부터의 에스테르 (13 mg, 0.028 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 18시간 후에, 반응물을 MeCN (10 mL)로 희석하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 5% MeOH/CH₂Cl₂에 현탁하고 솜마개를 통해 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하여 11 mg (87%)의 화합물 38을 얻었다.

단계 3. 화합물 42a 및 화합물 42b

화합물 42a 및 화합물 42b 를 실시예 1, 단계 5에 따라 화합물 38로부터 제조하였다.

실시예 13

단계 1. 30과의 그리냐르 반응에 의해 39 의 에스테르를 얻음

n-Propyl 마그네슘 클로라이드 (Et₂O 중의 2.0 M, 92 ㎕, 0.18 mmol)를, 질소 하에 - 40 ℃에서 THF (0.12 mL) 중의 알데하이드 30 (22.9 mg, 0.061 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1.75시간 후에, 반응물을 NH₄Cl 포화 수용액(10 mL)으로 켄칭하고 CH₂Cl₂ (3 x 7 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (5% MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하여 13 mg (51%)의 원하는 에스테르를 얻었다.

단계 2. 비누화하여 39를 얻음

토끼 간 에스테라아제(134 유닛/mg, 1 mg)를 MeCN (0.1 mL) 및 pH 7.2 완충제 (3.0 mL) 중의 상기 단계 1로부터의 에스테르 (10.8 mg, 0.026 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 17시간 후에, 반응물을 MeCN (10 mL)로 희석하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 5% MeOH/CH₂Cl₂에 현탁하고 솜마개를 통해 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하여 10.4 mg (99%)의 화합물 39를 얻었다.

단계 3. 화합물 43a 및 화합물 43b

화합물 43a 및 화합물 43b 을 실시예 1, 단계 5에 따라 화합물 39로부터 제조하였다.

실시예 14

단계 1. 30과의 그리냐르 반응에 의해 40 의 에스테르를 얻음

에틸 마그네슘 클로라이드 (Et₂O 중의 2.0 M, 24 ㎕, 0.048 mmol)를, 질소 하에 - 40 ℃에서 THF (0.1 mL) 중의 알데하이드 30 (5.8 mg, 0.016 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1.25시간 후에, 반응물을 NH₄Cl 포화 수용액(5 mL)으로 켄칭하고 CH₂Cl₂ (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (5% MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하여 2.5 mg (40%) 의 원하는 에스테르를 얻었다.

단계 2. 비누화하여 40 을 얻음

토끼 간 에스테라아제(134 유닛/mg, 1 mg)을 MeCN (0.1 mL) 및 pH 7.2 완충제 (2.5 mL) 중의 상기 단계 1로부터의 에스테르 (2.8 mg, 0.007 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 17시간 우헤, 반응물을 MeCN (10 mL)로 희석하고 진공에서 추출하였다. 잔류물을 5% MeOH/CH₂Cl₂에 희석하고 솜마개를 통해 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하여 2.7 mg (99%)의 화합물 40을 얻었다.

단계 3. 화합물 44a 및 화합물 44b

화합물 44a 및 화합물 44b를 실시예 1, 단계 5에 따라 화합물 40으로부터 제조하였다.

[도식 7]

실시예 15

단계 1. 45 를 산화시켜 알데하이드 46를 얻음

데스-마틴퍼요오디난 (Dess-Martin periodinane) (1.63 g, 3.83 mmol)을, 질소 하에 실온에서 CH₂Cl₂ (12 mL) 중의 알코올 45 (1.43 g, 3.48 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 후에, 반응물을 NaHCO₃ 포화 수용액 및 NaHSO₃ 포화 수용액(1:1, 100 mL) 으로 켄칭하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂ (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (2% MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하여 915 mg (64%)의 원하는 알데하이드 46을 얻었다.

단계 2. 46 을 메틸렌화하여 알켄 47을 얻음

테베 시약(Tebbe reagent) (THF 중의 0.5 M, 4.86 mL, 2.43 mmol)를, 질소 하에 - 40 ℃에서 THF (11 mL) 중의 알데하이드 46 (677 mg, 1.65 mmol)의 용액에 첨가하였다. - 40 ℃에서 1시간 후에, 2 N NaOH (1.65 mL) 수용액을 첨가하여 반응물을 켄칭하고 THF (15 mL)를 첨가하면서 하룻밤 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고, 과량의 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (30% -> 50% EtOAc/Hex)로 정제하여 254 mg (38%)의 원하는 알켄 47을 얻었다.

단계 3. 47의 복분해 반응에 의해 알켄 48을 얻음

벤질리덴[1,3-비스(2,4,6-트라이메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]다이클로로(트라이사이클로헥실포스핀)-루테늄 (그룹스 촉매(Grubbs' catalyst), 제2 세대(2nd generation), 48 mg, 0.057 mmol)을, CH₂Cl₂ (3.0 mL) 중의 알켄 47 (230 mg, 0.56 mmol) 및 메틸 5-알릴티오펜-2-카르복실레이트 (제조예 3, 206 mg, 1.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 추가의 촉매 (48 mg, 0.057 mmol) 및 메틸 5-알릴티오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 이상 환류 가열한 다음 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5% -> 50% EtOAc/Hex, 구배)로 정제하여 100 mg (32%) 의 원하는 알켄 48을, 130 mg (57%)의 출발 알켄 47과 함께 얻었다.

단계 4. 48의 산화적 탈보호로 49 및 50을 얻음

DDQ (58 mg, 0.26 mmol)를, 질소 하에, 0 ℃에서 CH₂Cl₂ (3.1 mL) 및 물(0.16 mL)중의 48 (130 mg, 0.23 mmol) 의 혼합물에 첨가하였다. 45분 후에, 반응물을 NaHCO₃ 포화 수용액 (40 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (25 mL)로 세척한 다음 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (50% -> 75% EtOAc/Hex, 구배)로 정제하여, 출발 물질 48과 케톤 49의 분리할 수 없는 혼합물 28 mg, 및 63 mg (62%)의 원하는 알코올 50을 얻었다.

단계 5. 50을 비누화하여 51을 얻음

토끼 간 에스테라아제(134 유닛/mg, 1 mg)를 MeCN (0.2 mL) 및 pH 7.2 완충제 (2.5 mL) 중의 에스테르 50 (3.7 mg, 0.008 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 15.5시간 후에, 반응물을 MeCN (8 mL)로 희석하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 10% MeOH/CH₂Cl₂에 현탁하고 솜마개를 통해 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하여 3.0 mg (84%)의 화합물 51을 얻었다.

단계 6. 화합물 52a 및 화합물 52b

화합물 52a 및 화합물 52b을 실시예 1, 단계 5에 따라 화합물 51 로부터 제조하였다.

[도식 8]

실시예 16

단계 1. 38/39 를 산화하여 39를 얻음

DDQ (5.5 mg, 0.024 mmol)를, 질소 하에 실온에서 CH₂Cl₂ 및 물 (20:1, 0.25 mL) 중의 에테르 48 및 케톤 49 (6.8 mg, 0.012 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 1.5시간 후에, 반응물을 NaHCO₃ 포화 수용액(5 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (5 mL)로 세척한 다음 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (60% EtOAc/Hex)로 정제하여 1.5 mg (28%)의 원하는 케톤 49를 얻었다.

단계 2. 49 를 수소화하여 에스테르 53를 얻음

탄소상 팔라듐 (10 wt. %, 1 mg)을 메탄올 (0.5 mL) 중의 알켄 49 (1.5 mg, 0.0034 mmol)의 용액에 첨가하였다. 진공화하고 수소로 재충전(3x)하여 수소 분위기를 확립하고 반응 혼합물을 수소 풍선 하에서 교반하였다. 실온에서 2시간 후에, 반응 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고 MeOH로 세척하고, 여과액을 진공에서 농축하여 1.3 mg (86%)의 원하는 에스테르 53을 얻었다.

단계 3. 53을 비누화 하여 54를 얻음

토끼 간 에스테라아제(134 유닛/mg, 1 mg)를 MeCN (0.1 mL) 및 pH 7.2 완충제 (2.5 mL) 중의 에스테르 53 (1.3 mg, 0.0029 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 23시간 후에, 반응물을 MeCN (10 mL)로 희석하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 10% MeOH/CH₂Cl₂에 현탁하고 솜마개를 통해 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하여 1.2 mg (95%)의 화합물 54를 얻었다.

단계 4. 화합물 55a 및 화합물 55b

화합물 55a 및 화합물 55b 를 실시예 1, 단계 5에 따라 화합물 54로부터 제조하였다.

[도식 9]

실시예 17

토끼 간 에스테라아제(134 유닛/mg, 1 mg)를 MeCN (0.1 mL) 및 pH 7.2 완충제 (2.5 mL) 중의 에스테르 53 (0.6 mg, 0.014 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서17시간 후에, 반응물을 MeCN (8 mL)로 희석하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (4% MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하여 1 mg (17%)의 화합물 56을 얻었다. 화합물 57a 및 화합물 57b 를 실시예 1, 단계 5에 따라 화합물 56로부터 제조하였다.

[도식 10]

실시예 18

2가지 부분입체이성질체 (58, 약 100 mg)를 워터스(Waters) 2996 PDA 검출기 및 와트만(Whatman) 파르티실 (Partisil)(등록상표) 10 M20/50 컬럼, 22 mm x 500 mm (Cat. No. 4232-220, Q.A. No. 3TA02D80)을 사용하는 워터스(Waters) 600 HPLC 장치에서 분리하였다. 용리액으로서 60% EtOAc/Hex를 사용하고 15 mL/분의 유량을 사용하여, 제1 부분입체이성질체 (59, 32.8 mg, 총 분리량)가 55-60분에 용리하였고, 제2 부분입체이성질체 (60, 52.6 mg, 총 분리량)가 61-70분에 용리하였다.

실시예 19

1 N 리튬 하이드록사이드 수용액 (0.05 mL, 0.05 mmol)을 THF (0.1 mL) 중의 더 빨리 용리한 에스테르 부분입체이성질체 59 (2.7 mg, 0.0057 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 하룻밤 환류 가열하였다. 17시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각하고, 0.05 N HCl 수용액 (5 mL)으로 산성화하고 CH₂Cl₂ (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하여 2.5 mg (100%)의 화합물 61을 얻었다. 화합물 63a 및 화합물 63b을 실시예 1, 단계 5에 따라 화합물 61로부터 제조하였다.

실시예 20

1 N 리튬 하이드록사이드 수용액(0.05 mL, 0.05 mmol)을 THF (0.1 mL) 중의 더 느리게 용리하는 에스테르 부분입체이성질체 60 (2.8 mg, 0.0059 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 하룻밤 환류 가열하였다. 23시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각하고, 0.05 N HCl 수용액(5 mL)으로 산성화하고 CH₂Cl₂ (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하여 1.7 mg (67%)의 화합물 62를 얻었다. 화합물 64a 및 화합물 64b 을 실시예 1, 단계 5에 따라 화합물 62 로부터 제조하였다.

[도식 11]

실시예 21

2가지 부분입체이성질체 (65, 약 43 mg)를 워터스 2996 PDA 검출기 및 와트만 파르티실(등록상표) 10 M20/50 컬럼, 22 mm x 500 mm (Cat. No. 4232-220, Q.A. No. 3TA02D80)을 사용하는 워터스 600 HPLC 장치에서 분리하였다. 55% EtOAc/Hex 를 용리액으로서 사용하고 15 mL/분의 유량을 사용하여, 제1 부분입체이성질체 (66, 16 mg)를 69-75분에 용리하였고, 제2 부분입체이성질체 (67, 19 mg)를 80-88분에 용리하였다.

실시예 22

토끼 간 에스테라아제(134 유닛/mg, 2 mg)를 MeCN (0.2 mL) 및 pH 7.2 완충제 (3.0 mL) 중의 더 빨리 용리하는 에스테르 부분입체이성질체 66 (16 mg, 0.036 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 18시간 후에, 반응물을 MeCN (10 mL)로 희석하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH₂Cl₂ (5 mL)로 희석하고, 유리솜 마개(plug of glass wool)를 통해 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (EtOAc -> 25% MeOH/EtOAc, 구배)로 정제하여 12 mg (77%)의 화합물 68을 얻었다. 화합물 70a 및 화합물 70b 을 실시예 1, 단계 5에 따라 화합물 68 로부터 제조하였다.

실시예 23

토끼 간 에스테라아제(134 유닛/mg, 2 mg)를 MeCN (0.2 mL) 및 pH 7.2 완충제 (3.0 mL) 중의 더 느리게 용리하는 에스테르 부분입체이성질체 67 (19 mg, 0.043 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 18시간 후에, 반응물을 MeCN (10 mL)로 희석하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH₂Cl₂ (5 mL)로 희석하고, 유리울 마개를 통해 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (EtOAc -> 25% MeOH/EtOAc, 구배)로 정제하여 10.5 mg (57%)의 화합물 69를 얻었다. 화합물 71a 및 화합물 71b 를 실시예 1, 단계 5에 따라 화합물 69로부터 제조하였다.

[도식 12]

실시예 24

단계 1. 1 을 알릴화하여 72를 얻음

Pd₂(dba)₃ (550 mg, 0.60 mmol), 잔트포스 (1.04 g, 180 mmol) 및 Cs₂CO₃ (5.87 g, 18.0 mmol)를 1,4-다이옥산 (100 mL) 중의 아미드 1 (3.45 g, 15.0 mmol)의 용액에 연속하여 첨가하였다. 1,4-다이옥산 (50 mL) 중의 1-(1-(4-메톡시벤질옥시헵틸)-4-브로모벤젠 (preparation 4, 5.30 g, 13.54 mmol)의 용액을 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징한 다음 하룻밤 환류 가열하였다. 17시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각하고 셀리트를 통해 여과하고, CH₂Cl₂로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축하고 잔류물을 실리카 겔에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5% -> 35% EtOAc/헥산, 구배)로 정제하여5.26 g (72%)의 원하는 생성물 72을 얻었다.

단계 2. 72를 탈보호하여 73을 얻음

HF-피리딘 (8.8 mL)을 0 ℃에서 플라스틸 병 내의 MeCN (50 mL) 중의 실릴 에테르 72 (5.26 g, 9.74 mmol)의 용액에 첨가하였다. 0 ℃에서 45분 후에, 반응물을 NaHCO₃ 포화 수용액(400 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (200 mL)로 세척한 다음 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂ -> 5% MeOH/CH₂Cl₂, 구배)로 정제하여 3.9 g (94%)의 원하는 알코올 73 을 옅은 황색 로체로서 얻었다.

단계 3. 73을 알킬화하여 74를 얻음

둥근 바닥 플라스크에 포타슘 하이드라이드 (오일 중 30 wt%, 138 mg, 1.03 mmol)를 충전하였다. 이 물질을 헥산 (3 x 1 mL)으로 세척한 다음, THF (1 mL)에 현탁하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 THF (1.5 mL) 중의 알코올 73 (339 mg, 0.80 mmol)의 용액을 캐뉼러로 첨가하였다. 0 ℃에서 1시간 후에, THF (1.5 mL) 중의 아이소프로필 5-클로로메틸티오펜-2-카르복실레이트 (제조예 2, 174 mg, 0.80 mmol)의 용액을 캐뉼러로 첨가하였다. 포타슘 요오다이드 (14 mg, 0.08 mmol)를 첨가하고 반응물을 실온으로 가온되게 두었다. 18시간 후에, 반응물을 NH₄Cl 포화 수용액(15 mL)으로 켄칭하고 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (15 mL)로 세척한 다음 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 젤에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20% -> 75% EtOAc/헥산, 구배) 후에 분취용 박층 크로마토그래피 (65% EtOAc/헥산)로 정제하여 65 mg (14%)의 원하는 생성물 74을 얻었다.

단계 4. 74 의 산화적 탈보호로 75를 얻음

DDQ (26 mg, 0.12 mmol)를, 질소 하에 0 ℃에서 CH₂Cl₂ (1.4 mL) 및 물(0.07 mL) 중의 74 (65 mg, 0.11 mmol)의 용액에 첨가하였다. 40분 후에, 반응물을 NaHCO₃ 포화수용액(20 mL)으로 켄칭하고 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(15 mL)로 세척한 다음 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 젤에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (50% -> 75% EtOAc/헥산, 구배) 후에 분취용 박층 크로마토그래피 (60% EtOAc/헥산)로 정제하여 36 mg (69%)의 화합물 75 를 얻었다.

실시예 25

2가지 부분입체이성질체 (75, 약 36 mg)를 워터스 2996 PDA 검출기 및 와트만 파르티실(등록상표) 10 M20/50 컬럼, 22 mm x 500 mm (Cat. No. 4232-220, Q.A. No. 3TA02D80)을 사용하는 워터스 600 HPLC 장치에서 분리하였다. 60% EtOAc/Hex를 용리액으로서 사용하고 15 mL/분의 유량을 사용하여, 제1 부분입체이성질체 (76, 14.8 mg)가 50-56.5분에 용리하였고, 제2 부분입체이성질체 (77, 16.4 mg)가 56.5-70분에 용리하였다.

실시예 26

1 N 리튬 하이드록사이드 수용액(0.05 mL, 0.05 mmol)을 THF (0.1 mL) 중의 더 빨리 용리하는 에스테르 부분입체이성질체 76 (3.5 mg, 0.0072 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 하룻밤 환류 가열하였다. 18시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각하고, 물 (2 mL)로 희석하고, 1.0 N HCl 수용액 (1 mL)으로 산성화하고 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하여 3.0 mg (94%)의 화합물 78을 얻었다. 화합물 80a 및 화합물 80b를 실시예 1, 단계 5에 따라 화합물 78로부터 제조하였다.

실시예 27

1 N 리튬 하이드록사이드 수용액(0.05 mL, 0.05 mmol)을 THF (0.1 mL) 중의 더 느리게 용리하는 에스테르 부분입체이성질체 77 (3.5 mg, 0.0072 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 하룻밤 환류 가열하였다. 18시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각하고, 물(2 mL)로 희석하고, 1.0 N HCl 수용액(1 mL)을 산성화하고 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하여 3.2 mg (99%)의 화합물 79를 얻었다. 화합물 81a 및 화합물 81b 를 실시예 1, 단계 5에 따라 화합물 79로부터 얻었다.

[도식 13]

실시예 28

단계 1. 73 을 산성화하여 알데하이드 82을 얻음

1-(3-(다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드 하이드로클로라이드 (EDCI, 1.43 g, 7.45 mmol) 및 DMSO (0.70 mL, 9.86 mmol)를, 질소 하에 실온에서 벤젠(25 mL) 중의 알코올 73 (1.06 g, 2.48 mmol)의 용액에 연속하여 첨가하였다. 실온에서 10분 후에, 피리디늄 트라이플루오로아세테이트 (527 mg, 2.73 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 후에, 용액을 오일 같은 잔류물로부터 따라내고 잔류물을 벤젠 (3 x 15 mL)으로 세척하였다. 합한 벤젠상을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂ -> 3% MeOH/CH₂Cl₂, 구배)로 정제하여 1.0 g (95%)의 원하는 알데하이드 82를 얻었다.

단계 2. 82 를 메틸렌화하여 알켄 83을 얻음

테베 시약 (THF 중의 0.5 M, 7.0 mL, 3.5 mmol)을, 질소 하에 - 40 ℃에서 THF (16 mL) 중의 알데하이드 82 (1.0 g, 2.36 mmol)의 용액에 첨가하였다. - 40 ℃에서 1시간 후에 2 N NaOH 수용액 (5.25 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고 THF (20 mL)을 첨가하면서 하룻밤 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고, 과량의 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40% EtOAc/Hex)로 정제하여 195 mg (20%)의 원하는 알켄 83을 얻었다.

단계 3. 83 을 복분해하여 알켄 84 를 얻음

그룹스 제2 세대 촉매(Grubbs' second generation catalyst) (38 mg, 0.045 mmol)를 CH₂Cl₂ (2.4 mL) 중의 알켄 83 (190 mg, 0.45 mmol) 및 메틸 5-알릴티오펜-2-카르복실레이트 (제조예 3, 173 mg, 0.95 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 추가의 촉매 (9 mg, 0.011 mmol) 및 메틸 5-알릴티오펜-2-카르복실레이트 (165 mg, 0.91 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 22시간 이상 환류 가열한 다음 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (2회, 일차로 5% -> 50% EtOAc/Hex, 구배 사용 후에, 이차로 CH₂Cl₂-> 3% MeOH/CH₂Cl₂, 구배 사용)로 정제하여 180 mg (69%)의 원하는 알켄 84을 얻었다.

단계 4. 84의 산화적 탈보호에 의해서 85 를 얻음

DDQ (78 mg, 0.34 mmol)를, 질소 하에 0 ℃에서 CH₂Cl₂ (4.1 mL) 및 물(0.21 mL) 중의 84 (180 mg, 0.31 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 0 ℃에서 45분 후에, 반응물을 NaHCO₃ 포화 수용액(50 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(50 mL)로 세척한 다음 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (50% -> 66% EtOAc/Hex, 구배)로 정제하여 50 mg (35%)의 원하는 알코올 85을 얻었다.

단계 5. 85 를 수소화여 에스테르 86을 얻음

탄소상 팔라듐 (10 wt. %, 12 mg)을 메탄올 (2.3 mL) 중의 알켄 85 (50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 첨가하였다. 진공화하고 수소로 재충전(3x)하여 수소 분위기를 확립하고, 반응 혼합물을 수소 풍선 하에서 교반하였다. 실온에서 20시간 후에 반응 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고, 여과액을 진공에서 농축하여 50 mg (99%)의 원하는 에스테르 86를 얻었다.

단계 6. 86 를 비누화하여 87을 얻음

1 N 리튬 하이드록사이드 수용액(0.19 mL, 0.19 mmol)을 THF (0.4 mL) 중의 에스테르 86 (17 mg, 0.038 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 18시간 후에, H₂O (1.0 mL)를 첨가하고 혼합물을 1 N HCl 수용액 (1.0 mL)으로 산성화하고 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (10 mL)로 세척한 다음 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (15% MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하여 5.6 mg (34%)의 화합물 87을 얻었다.

단계 7. 화합물 88a 및 화합물 88b

화합물 88a 및 화합물 88b을 실시예 1, 단계 5에 따라 화합물 87로부터 제조하였다.

[도식 14]

실시예 29

2가지 부분입체이성질체 86 (약 34 mg)를 워터스 2996 PDA 검출기 및 와트만 파르티실(등록상표) 10 M20/50 컬럼, 22 mm x 500 mm (Cat. No. 4232-220, Q.A. No. 3TA02D80)을 사용하는 워터스 600 HPLC 장치에서 분리하였다. 55% EtOAc/Hex 를 용리액으로서 사용하고 15 mL/분의 유량을 사용하여, 제1 부분입체이성질체 (89, 10.7 mg)를 78-87.5분에 용리하였고, 제2 부분입체이성질체 (90, 7.0 mg)를 91-101분에 용리하였다.

실시예 30

1 N 리튬 하이드록사이드 수용액(0.12 mL, 0.12 mmol)을 THF (0.3 mL) 중의 더 빨리 용리하는 에스테르 부분입체이성질체 89 (10.7 mg, 0.023 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 66시간 후에, H₂O (1.0 mL)를 첨가하고 혼합물을 1 N HCl 수용액(1.0 mL)으로 산성화하고 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (5 mL)로 세척한 다음 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하여 10 mg (96%)의 화합물 91을 얻었다. 화합물 93a 및 화합물 93b을 실시예 1, 단계 5에 따라 화합물 91로부터 제조하였다.

실시예 31

1 N 리튬 하이드록사이드 수용액(0.08 mL, 0.08 mmol)을 THF (0.2 mL) 중의 더 느리게 용리하는 에스테르 부분입체이성질체 90 (7.0 mg, 0.015 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 66시간 후에, H₂O (1.0 mL)를 첨가하고 혼합물을 1 N HCl 수용액(1.0 mL)으로 산성화하고 EtOAc (3 x 8 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (5 mL)로 세척한 다음 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하여 6.5 mg (96%)의 화합물 92를 얻었다. 화합물 94a 및 화합물 94b을 실시예 1, 단계 5에 따라 화합물 92로부터 제조하였다.

[도식 15]

실시예 32

단계 1. 45 및 메틸 4-하이드록시벤조에이트의 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction)에 의해 95 를 얻음

다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (DIAD, 194 ㎕, 1.0 mmol)를 CH₂Cl₂ (2.5 mL) 중의 알코올 45 (200 mg, 0.49 mmol), 트라이페닐포스핀 (191 mg, 0.73 mmol) 및 메틸 4-하이드록시벤조에이트 (87 mg, 0.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 18시간 교반한 후에, 질소 스팀 하에서 용매를 제거하고 잔류물을 EtOAc (75 mL)에 현탁하였다. 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액(3 x 25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척한 다음 유기상을 건조하고 (Na₂SO₄) 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 젤에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (50% EtOAc/헥산 -> EtOAc, 구배)로 정제하여 81mg (31%)의 원하는 에테르 95를 얻었다.

단계 2. 95의 산화적 탈보호에 의해 96을 얻음

DDQ (37 mg, 0.16 mmol)를, 질소 하에 0 ℃에서 CH₂Cl₂ (2.0 mL) 및 물 (0.1 mL) 중의 95 (81 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 0 ℃에서 45분 후에, 반응물을 NaHCO₃ 포화 수용액(25 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합합 추출물을 염수(25 mL)로 세척한 다음 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (85% EtOAc/Hex -> EtOAc, 구배)로 정제하여 31 mg (49%)의 원하는 알코올 96을 얻었다. 단계 3. 96을 비누화하여 97을 얻음

1 N 리튬 하이드록사이드 수용액(0.35 mL, 0.35 mmol)을 THF (0.7 mL) 중의 에스테르 96 (30 mg, 0.071 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 20시간 후에, 물 (2.0 mL)을 첨가하고 혼합물을 1 N HCl 수용액 (1.5 mL)으로 산성화하고 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(10 mL)로 세척한 다음 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc -> 10% MeOH/EtOAc, 구배)로 정제하여 11.5 mg (38%)의 출발 에스테르 96와 8.5 mg (29%)의 화합물 97를 얻었다.

단계 4. 화합물 98a 및 화합물 98b

화합물 98a 및 화합물 98b를 실시예 1, 단계 5에 따라 화합물 97로부터 제조하였다.

제조예 1

1-(1-(4-메톡시벤질옥시-헥실)-4-브로모벤젠

단계 1. 4-브로모벤즈알데하이드로의 펜틸 그리냐르 첨가(grignard addition)

n-펜틸 마그네슘 브로마이드 (THF 중의 2.0 M, 27 mL, 54 mmol)를, 질소 하에 0 ℃에서 THF (20 mL) 중의 4-브로모벤즈알데하이드 (5.0 g, 27 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후에, 반응물을 3 N HCl 로 켄칭하고 Et₂O (3 x 120 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고 (100 mL), 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 젤에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5% EtOAc/Hex)로 정제하여 5.1 g (74%)의 1-(4-브로모페닐)-헥산-1-올을 얻었다.

단계 2. 알코올의 그의 MPM 에테르로서의 보호

소듐 하이드라이드 (오일 중의 60% wt., 0.95 g, 23.8 mmol)를, 질소 하에 0 ℃에서 THF 및 DMF (2:1, 20 mL) 중의 단계 1의 알코올 (5.11 g, 19.9 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 0 ℃에서 1시간 후에, 4-메톡시벤질 클로라이드 (3.23 mL, 23.8 mmol) 및 반응물을 실온으로 가온되게 두었다. 그 다음, 반응물을 80 ℃에서 가열하였다. 17시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각되게 하고, NH₄Cl 포화 수용액(100 mL)으로 켄칭하고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 젤에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (2% EtOAc/Hex)로 정제하여 7.02 g (94%)의 표제의 화합물을 얻었다.

제조예 2

아이소프로필 5-클로로메틸티오펜-2-카르복실레이트

단계 1. 비스-아이소프로필 에스테르의 제조

DBU (31.3 mL, 209 mmol) 및 2-요오도프로판 (20.9 mL, 209 mmol)을, 질소 하에 실온에서 아세톤 (60 mL) 중의 티오펜-2,5-다이카르복실산 (6.0 g, 34.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 21시간 후에, 반응물을 NaHCO₃ 포화수용액(300 mL)으로 켄칭하고 EtOAc (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (200 mL)로 세척하고, 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하여 7.59g (85%)의 다이에스테르를 얻었다.

단계 2. 하이드록시메틸 에스테르로 환원

소듐 보로하이드라이드 (3.36 g, 88.8 mmol)를, 질소 하에 0 ℃에서 CH₂Cl₂/MeOH (1:1, 100 mL) 중의 다이에스테르 (7.59 g, 29.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 얼음조(ice bath)를 제거하고 반응물을을 하룻밤 실온에서 교반되게 두었다. 실온에서 20.5시간 후에, 반응물을 진공에서 농축한 다음 0.5 N HCl 수용액(100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂ (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5% -> 60% EtOAc/Hex, 구배)로 정제하여 738 mg (12%)의 알코올을 얻었다.

단계 3. 알코올을 클로라이드로 변환

메탄설포닐 클로라이드 (0.67 mL, 8.1 mmol) 및 트라이에틸아민 (1.7 mL, 12.2 mmol)을, 질소 하에 0 ℃에서 CH₂Cl₂ (4.0 mL) 중의 알코올 (696 mg, 3.48 mmol)의 용액에 연속하여 적가하였다. 얼음조를 제거하고 반응물을 실온에서 하룻밤 교반되게 두었다. 17시간 후에, 반응물을 NaHCO₃ 포화 수용액(30 mL)으로 켄칭하고 CH₂Cl₂ (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5% EtOAc/Hex)로 정제하여 664 mg (87%)의 표제의 화합물을 얻었다.

제조예 3

메틸 5-알릴티오펜 -2-카르복실레이트

단계 1. 메틸 에스테르의 제조

아세틸 클로라이드 (6.9 mL, 96.6 mmol)를, 실온에서 메탄올 (30 mL) 중의 5-브로모-2-티오펜카르복실산 (4.0 g, 19.3 mmol)이 용액에 첨가하였다. 실온에서 17시간 후에, 반응물을 1.5시간 동안 환류 가열하여 반응이 완료되게 하였다. 그 다음, 반응물을 실온으로 냉각 하고 진공에서 농축하여 메탄올을 제거하였다. NH₄Cl 포화 수용액(120 mL)을 첨가하고 혼합물을 CH₂Cl₂ (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하여 3.57 g (84%)의 원하는 메틸 에스테르를 오프-화이트(off white) 고체로서 얻었다.

단계 2. 브로모티오펜의 알릴화

아이소프로필 마그네슘 클로라이드 (Et₂O 중의 2.0 M, 8.9 mL, 17.8 mmol)를, 질소 하에 - 40 ℃에서 THF (10 mL) 중의 단계 1로부터의 브로마이드 (3.56 g, 16.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 - 40 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 구리 (I) 시아나이드 (144 mg, 1.61 mmol) 및 알릴 브로마이드 (3.0 mL, 35.4 mmol)를 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 - 40 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음 NH₄Cl 포화 수용액(100 mL)으로 켄칭하고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 젤에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5% EtOAc/Hex)로 정제하여 2.45 g (83%)의 표제의 화합물을 옅은 황색(pale yellow) 오일로서 얻었고, 정치하여 고체화하였다.

제조예 4

1-(1-(4-메톡시벤질옥시-헵틸)-4-브로모벤젠

단계 1. 4-브로모벤즈알데하이드로의 헥실 그리냐르 첨가

n-헥실 마그네슘 브로마이드 (Et₂O 중의 2.0 M, 27 mL, 54 mmol)를, 질소 하에 0 ℃에서 THF (20 mL) 중의 4-브로모벤즈알데하이드 (5.0 g, 27 mmol)의 용액에 첨가하였다. 0 ℃에서 1.5시간 후에, 반응물을 3 N HCl (20 mL)로 천천히 켄칭하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물 (30 mL)로 희석하고 Et₂O (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 젤에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5% -> 10% EtOAc/Hex)로 정제하여 5.6 g (76%) 의 1-(4-브로모페닐)-헵탄-1-올을 얻었다.

단계 2. 알코올의 그의 MPM 에테르로의 보호

소듐 하이드라이드 (오일 중의 60% wt., 0.991 g, 24.8 mmol)를, 질소 하에 0 ℃에서 THF 및 DMF (2:1, 30 mL) 중의 단계 1의 알코올 (5.6 g, 20.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 0 ℃에서 5분 후에, 반응물을 실온으로 가온되게 하고 4-메톡시벤질 클로라이드 (3.4 mL, 25.0 mmol)를 첨가하였다. 그 다음 반응물을 80 ℃에서 가열하였다. 80 ℃에서 18시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각되게 하고 NH₄Cl (50 mL) 포화 수용액으로 켄칭하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (2 x 100 mL) 및 염수 (75 mL)로 세척한 다음, 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 젤에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (2% EtOAc/Hex)로 정제하여 7.5 g (93%)의 표제의 화합물을 얻었다.

본 개시에 따른 유용한 예시적인, 비제한적인 예에는 하기 화합물들이 포함된다.

조성물 실시예:

상기에 열거된 화합물을 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 안과적으로 허용가능한 액체임.

의약품 실시예:

포유류에서 녹내장 또는 고안압을 치료하기 위한 의약품의 제조에 사용되는 상기에 열거된 화합물.

포유류에서 대머리를 치료하기 위한 의약품의 제조에 사용되는 상기에 열거된 화합물.

상기에 열거된 화합물을 포함하는 의약품으로서, 상기 조성물은 안과적으로 허용가능한 액체임.

방법 실시예:

상기에 열거된 화합물을 녹내장 또는 고안압의 치료를 위해 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 방법.

상기에 열거된 화합물을 대머리의 치료를 위해 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 방법.

키트 실시예:

상기에 열거된 화합물을 포함하는 조성물, 용기, 및 상기 조성물을 녹내장 또는 고안압의 치료를 위해 포유류에 투여하는 데 대한 설명서를 포함하는 키트.

상기에 열거된 화합물을 포함하는 조성물, 용기, 및 상기 조성물을 대머리의 치료를 위해 포유류에 투여하는 데 대한 설명서를 포함하는 키트.

성분들은 보통 다음과 같은 양으로 사용된다:

성분 양(% w/v)

활성 성분 약 0.001-5

방부제 0-0.10

비히클 0-40

장성 조절제 1-10

완충제 0.01-10

pH 조절제 pH 4.5 내지 7.5가 되는 양

항산화제 필요량

계면활성제 필요량

정제수 100%를 만드는 데 필요한 양

모발 성장을 자극하기 위한 응용

본 발명의 활성 화합물의 실제 투여량은 특정 화합물에 따라, 그리고 치료할 상태에 따라 좌우되며; 적합한 투여량의 선택은 숙련된 기술자의 지식 범위에서 가능하다..

녹내장의 치료를 위해, 하기 부류의 약물과의 조합 치료가 고려된다:

카르테올롤(carteolol), 레보부놀롤(levobunolol), 메티파라놀롤(metiparanolol), 티몰롤 헤미하이드레이트(timolol hemihydrate), 티몰롤 말레에이트, β1-선택적 길항제, 예를 들어, 베탁솔롤(betaxolol) 등, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 포함하는 β-차단제(또는 β- 아드레날린성 길항제);

비선택적 아드레날린성 아고니스트, 예를 들어, 에피네프린 보레이트, 에피네프린 하이드로클로라이드, 및 디피베프린(dipivefrin) 등, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그; 및

α2-선택적 아드레날린성 아고니스트, 예를 들어, 아프라클로니딘(apraclonidine), 브리모니딘(brimonidine) 등, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그

를 포함하는 아드레날린성 아고니스트;

아세타졸라미드(acetazolamide), 디클로페나미드(dichlorphenamide), 메타졸라미드(methazolamide), 브린졸라미드(brinzolamide), 도르졸라미드(dorzolamide) 등, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 포함하는, 탄산무수화효소( Carbonic Anhydrase ) 억제제;

직접 작용하는 콜린성 아고니스트, 예를 들어, 카르바콜(carbachol), 필로카르핀 하이드로클로라이드(pilocarpine hydrochloride), 필로카르빈 니트레이트(pilocarbine nitrate), 필로카르핀(pilocarpine) 등, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그;

콜린에스테라제 ( chlolinesterase ) 억제제, 예를 들어, 데메카륨(demecarium), 에코티오페이트( echothiophate), 피소스티그민(physostigmine) 등, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그

를 포함하는 콜린성 아고니스트 ;

글루타메이트 길항제 및 다른 신경보호 제제, 예를 들어, Ca ² ⁺ 채널 차단제, 예를 들어, 메만틴(memantine), 아만타딘(amantadine), 리만타딘(rimantadine), 니트로글리세린(nitroglycerin), 덱스트로판(dextrophan), 덱트로메토르판(detromethorphan), CGS-19755, 다이하디으로피리딘(dihydropyridines), 베라파밀(verapamil), 에모파밀(emopamil), 벤조티아제핀(benzothiazepines), 베프리딜(bepridil), 디페닐부틸피페리딘(diphenylbutylpiperidines), 디페닐피페라진(diphenylpiperazines), HOE 166 및 관련 약물, 플루스피릴렌(fluspirilene), 엘리프로딜(eliprodil), 이펜프로딜(ifenprodil), CP-101,606, 티발로신(tibalosine), 2309BT, 및 840S, 플루나리진(flunarizine), 니카르디핀(nicardipine), 니페딤핀(nifedimpine), 니모디핀(nimodipine), 바르니디핀(barnidipine), 베라파밀(verapamil), 리도플라진(lidoflazine), 프레닐아밀 락테이트(prenylamine lactate), 아밀로라이드(amiloride) 등, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그;

프로스타마이드, 예를 들어, 비마토프로스트(bimatoprost), 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그;

트라보프로스트(travoprost), UFO-21, 클로프로스테놀(chloprostenol), 플루프로스테놀(fluprostenol), 13,14-다이하이드로-클로프로스테놀, 아이소프로필 우노프로스톤, 라타노프로스트(latanoprost) 등을 포함하는 프로스타글란딘;

CB1 아고니스트, 예를 들어, WIN-55212-2 및 CP-55940 등, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 포함하는 칸나비노이드 .

녹내장을 포함한 눈에 영향을 주는 질환의 치료를 위하여, 이러한 화합물은 국소적으로(topically), 눈주위에(periocularly), 안내에(intraocularly), 또는 당업자에게 공지된 임의의 다른 효과적인 수단에 의해 투여될 수 있다.

이러한 화합물은 다음을 포함하는 후안부에 영향을 줄 수 있는 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다: 비-삼출성 노인성 황반 변성(ARMD), 삼출성 노인성 황반변성(ARMD), 맥락막 혈관신생(choroidal neovascularization), 당뇨병성 망막증, 급성 황반성 신경망막병증 (acute Macular Neuroretinopathy), 중심성 장액성 맥락망막병증(central serous chorioretinopathy), 낭포성 황반부종, 및 당뇨병성 황반부종과 같은 황반병증(maculopathy)/망막 변성; 급성 다발성 판상색소 상피증(acute multifocal placoid epitheliopathy), 베체트 병, 버드샷 망막맥락막증(birdshot retinochoroidopathy), 전염병 (매독, 라임병, 결핵, 톡소플라스마증), 중간포도막염(평면부염), 다소성 맥락막염(multifocal choroiditis), 다발성 소실성 백반증후군(multiple evanescent white dot syndrome; mewds), 눈의 사르코이드증(ocular sarcoidosis), 후공막염(posterior scleritis), 사행성 맥락막염(serpiginous choroiditis), 망막하 섬유화 및 포도막염 증후군(subretinal fibrosis and uveitis syndrome), 보그트-고야나기-하라다 증후군(Vogt-Koyanagi-and Harada syndrome)과 같은 포도막염/망막염/맥락막염; 망막동맥폐쇄병(retinal arterial occlusive disease), 중심성 망막 정맥 폐쇄(central retinal vein occlusion), 파종성 혈관내응고증 (disseminated intravascular coagulopathy), 망막 분지 정맥 폐쇄(branch retinal vein occlusion), 고혈압성 안저변화(hypertensive fundus changes), 안허혈 증후군(ocular ischemic syndrome), 망막 동맥 미세혈관류(retinal arterial microaneurysms), 코우츠 병(Coat's disease), 중심오목부근 모세혈관확장증(parafoveal telangiectasis), 반측 망막정맥폐쇄(hemi-retinal vein occlusion), 유두정맥염(papillophlebitis), 중심성 망막 동맥 폐쇄 (central retinal artery occlusion), 망막 분지 동맥 폐쇄(branch retinal artery occlusion), 경동맥 질환 (CAD), 언가지모양혈관염(frosted branch angiitis), 겸상세포 망막증(sickle cell retinopathy) 및 다른 혈색소병증(hemoglobinopathie), 혈관무늬 망막증(angioid streaks), 가족성 삼출 유리체망막증(familial exudative vitreoretinopathy), 및 일스 병(Eales disease)과 같은 혈관 질환/삼출성 질환; 교감성안염(sympathetic ophthalmia), 포도막 망막 질환, 망막 박리, 외상, 레이저로 인한 질환, 광역학요법(photodynamic therapy)으로 인한 질환, 광응고술(photocoagulation), 수술 중 저관류(hypoperfusion), 방사선 망막증(radiation retinopathy) 및 골수 이식 망막증과 같은 외상성/수술성 질환; 증식성 유리체 망막증과 망막 전막(epiretinal membranes), 및 증식성 당뇨병성 망막증과 같은 증식성 질환; 안 히스토플라즈마증, 안 톡소카라증, 추정 안 히스토플라즈마증 증후군(presumed ocular histoplasmosis syndrome, POHS), 내안구염(endophthalmitis), 톡소플라즈마증, HIV 감염과 관련된 망막 질환, HIV 감염과 관련된 맥락막 질환, HIV 감염과 관련된 포도막 질환, 바이러스성 망막염, 급성 망막 괴사, 진행성 외부 망막괴사, 진균성 망막 질환, 안 매독, 안 결핵, 광범위 일측 아급성 신경망막염(diffuse unilateral subacute neuroretinitis) 및 구더기증(myiasis)과 같은 감염성 질환; 색소성 망막염, 망막 이영양증(retinal dystrophies)과 관련된 전신질환, 선천성 정지형 야맹증(congenital stationary night blindness), 추체 이영양증(cone dystrophies), 스타르가르트병(Stargardt's disease) 및 노란점 안저(fundus flavimaculatus), 베체트 병, 망막 색소 상피의 패턴 이영양증(pattern dystrophy of the retinal pigmented epithelium), X-염색체관련 망막층간분리(X-linked retinoschisis), 소르스비 안저 이영양증(Sorsby's fundus dystrophy), 양성 동심성 황반병증(benign concentric maculopathy), 비에티 결정 이영양증(Bietti's crystalline dystrophy), 및 탄성섬유 가성 황색종(pseudoxanthoma elasticum)과 같은 유전성 질환; 망막 박리, 황반 원공, 및 거대 망막 열공과 같은 망막 열공/원공(retinal tears/holes); 종양과 관련된 망막 질환, 망막 색소 상피의 선천성 비후(congenital hypertrophy), 후부 포도막 흑색종(posterior uveal melanoma), 맥락막 혈관종(choroidal hemangioma), 맥락막 골종(choroidal osteoma), 맥락막 전이, 망막 및 망막 색소 상피의 복합 과오종(combined hamartoma of the retina and retinal pigmented epithelium), 망막아세포종, 안저의 혈관증식성 종양(vasoproliferative tumors of the ocular fundus), 망막별아교세포종(retinal astrocytoma), 및 안내 림프성 종양과 같은 종양; 및 점상 내층맥락막병증(punctate inner choroidopathy), 급성 후부 다발성 판상색소 상피증(acute posteriormultifocal placoid pigment epitheliopathy), 근시성 망막 변성, 및 급성 망막 색소 상피염(retinal pigement epitheliitis)과 같은 후안부에 영향을 주는 다양한 다른 질환이 포함된다. 바람직하게, 질병 또는 상태는 색소성 망막염, 증식성 유리체 망막증(PVR), 노인성 황반 변성(ARMD), 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 황반부종, 망막 박리, 망막 열공, 포도막염, 또는 사이토메갈로바이러스 망막염이다.

이러한 화합물은 또한 천식을 치료하는 데 유용하다.

해당 분야의 당업자는 점선 쐐기/검정 쐐기 구조 특징과 관련된 입체화학의 의미를 이해한다. 예를 들어, 유기 화학 입문서 (Francis A. Carey, Organic Chemistry, New York: McGraw-Hill Book Company 1987, p. 63)는 "쐐기는 관찰자쪽으로 종이의 평면으로부터 튀어나오는 결합을 나타낸다"라고 언급하며, "점선"으로 표시되는, 점선 쐐기는 "관찰자로부터 멀어지는 결합을 나타낸다"라고 언급한다. 입체화학이 명확하게 표시되지 않는다면, 구조는 모든 가능한 입체이성질체, 순수한 것 및 임의의 가능한 혼합물을 둘 모두 포함하는 것을 의미한다.

앞선 상세한 설명은 본 발명을 실시하는 데 사용될 수 있는 특정 방법 및 조성물을 상세히 설명하며, 고려되는 최적 모드를 나타낸다. 그러나, 바람직한 약제학적 특성을 갖는 추가적인 화합물들을 유사한 방식으로 제조할 수 있으며, 개시된 화합물들은 또한 다른 출발물질로부터 다른 화학반응을 통해 얻을 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 유사하게, 실질적으로 동일한 결과를 가지고 다른 약제학적 조성물을 제조 및 사용할 수 있다. 따라서, 앞서 상세하게 설명하였다고 하더라도, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 고려되어서는 안되며; 오히려, 본 발명의 범위는 첨부된 청구의 범위의 적법한 구성에 의해서만 좌우되어야 한다.