JP4754820B2 - プロスタグランジン作動薬としてのγラクタムおよびその使用 - Google Patents
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Description
本願明細書は、参照によってここに編入する2002年6月10日に出願された米国特許仮出願第60/387,340号、および2003年3月3日に出願された米国特許仮出願第60/451,804号の優先権を主張する。
式I、
Aは水素またはヒドロキシであり、
Bは任意に置換された炭素環式アリールと、3〜8個の環原子および少なくとも1つのN、OまたはS環原子を有する任意に置換されたヘテロ脂環と、5〜6個の環原子および少なくとも1つのN、OまたはS環原子の単環を有するヘテロ芳香族基とを含む群またはそれらから成る群から選択され、
Uは(CH2)p(式中、pは0、1、および2から選択される。)であり、
VおよびQはそれぞれ独立して、水素、好ましくは1〜約12個の個の炭素原子を有する任意に置換されたアルキル、好ましくは2〜約12個の炭素原子を有する任意に置換されたアルケニル、好ましくは2〜約12個の炭素原子を有する任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたC1〜C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル、任意に置換されたC3〜C6ヘテロシクロアルキルC1〜C6アルキル、任意に置換されたアリールC1〜C6アルキル、および−CR1R2−W(式中、R1およびR2は独立してHおよび任意に置換されたC1〜C6アルキル、好ましくはHから選択され、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素と共に任意に置換されたC3〜C6シクロアルキル、好ましくは任意に置換されたC3、C4またはC5シクロアルキルを形成でき、
Wは水素、任意に置換されたC1〜C6アルキル、任意に置換されたC3〜C6シクロアルキル、任意に置換されたC3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、および任意に置換されたアリールC1〜C6アルキルを含む群またはそれらから成る群から選択される。)を含む群またはそれらから成る群から選択され、
VおよびQの少なくとも1つは水素以外である。)のもの、およびその薬学的に許容可能な塩を含む。
式II、
U、V、およびQは上の式Iで定義されるものと同一であり、
Xは酸素、イオウ、スルフィニル(SO)、スルホニル(SO2)、および炭素から選択され、好ましくはメチレン(−CH2−)であり、
RはC(=O)Z(式中、Zは水素と、ヒドロキシと、好ましくは−O−C1〜C4アルキルである−O−アルキルなどのアルコキシ(すなわちメチル、エチル、プロピルまたはブチルエステルをはじめとするC1〜C4エステルを提供するために)と、好ましくはC1〜C6アルキルである任意に置換されたアルキルとを含む群またはそれらから成る群から選択される。)であり、あるいはRは−NR1R2(式中、R1およびR2は独立して水素または任意に置換されたアルキル、好ましくは1〜6を有するC1〜C6アルキルである。)などのアミノまたはアルキルアミンであり、
nは0、1、2、3、4(利用可能なフェニル環の位置が全て水素置換される場合)および5から選択される整数であり、好ましくはnは0、1、および2から選択される。)の化合物などの特に任意に置換されたフェニルである任意に置換された炭素環式アリール基である化合物、およびその薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
式III、
U、Q、およびVは式Iで定義したものと同一であり、Rは式IIで定義したものと同一である。)の化合物などのピロリジノン環窒素置換基の構成要素としてパラ置換フェニル部分を有するもの、およびその薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
式IV、
Uは式Iで定義されたものと同一であり、
Rおよびnは式IIで定義されたものと同一であり、
Qは好ましくは1〜約12個の炭素原子を有する任意に置換されたアルキル、好ましくは2〜約12個の炭素原子を有する任意に置換されたアルケニル、好ましくは2〜約12個の炭素原子を有する任意に置換されたアルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル、C3〜C6ヘテロシクロアルキルC1〜C6アルキル、任意に置換されたアリールアルキルおよび−CR1R2−W、(式中、R1およびR2は、独立してHおよび任意に置換されたC1〜C6アルキル、好ましくはHまたはメチルから選択され、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素と共に任意に置換されたC3〜C6シクロアルキル、好ましくは任意に置換されたC3、C4またはC5シクロアルキルを形成でき、
Wは水素、任意に置換されたC1〜C6アルキル、任意に置換されたC3〜C6シクロアルキル、任意に置換されたC3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、および任意に置換されたアリールアルキルを含む群またはそれらから成る群から選択される。)を含む群またはそれらから成る群から選択される。)の化合物などの置換基QおよびVの1つが水素でありその他が非水素基である上式の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩である。
式V、
Rおよびnは式IIで定義されたものと同一であり、
Qは好ましくは1〜約12個の炭素原子、より好ましくは1〜9個の炭素原子(例えばペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはノニル部分)を有する任意に置換された(直鎖または分枝鎖)アルキル、好ましくは2〜約12個の炭素原子を有する任意に置換されたアルケニル、好ましくは2〜約12個の炭素原子を有する任意に置換されたアルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル、C3〜C6ヘテロシクロアルキルC1〜C6アルキル、例えば任意に置換されたベンジルまたはフェネチルなどの任意に置換されたアリールアルキル、および−CR1R2−W(式中、R1およびR2は独立してHおよび任意に置換されたC1〜C6アルキル、好ましくはHまたはメチルから選択され、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素と共に任意に置換されたC3〜C6シクロアルキル、好ましくは任意に置換されたC3またはC4シクロアルキルを形成でき、
Wは水素、任意に置換されたC1〜C6アルキル、任意に置換されたC3〜C6シクロアルキル、任意に置換されたC3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、および任意に置換されたアリールC1〜C6アルキルを含む群またはそれらから成る群から選択される。)を含む群またはそれらから成る群から選択される。)の化合物などのUが不在(p=0)であることによりアリル型アルコールが提供される上式の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩である。
RがC(=O)OHで「パラ」置換基であり、
nが1であり、
Qが任意に置換されたC1〜C6アルキル、任意に置換されたC2〜C6アルケニル、および−CR1R2−W(式中、R1およびR2は独立してHおよび任意に置換されたC1〜C6アルキル、好ましくはHまたはメチルから選択され、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素と共に任意に置換されたC3〜C6シクロアルキル、好ましくは任意に置換されたC3またはC4シクロアルキルを形成でき、
Wは水素、任意に置換されたC1〜C6アルキル、任意に置換されたC3〜C6シクロアルキル、任意に置換されたC3〜C6シクロアルキル、任意に置換されたC3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたアリールC1〜C6アルキルを含む群またはそれらから成る群から選択される。)を含む群またはそれらから成る群から選択される式Vの化合物、およびその薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
Qが−CR1R2−W(式中、R1およびR2は独立してHおよび任意に置換されたC1〜C6アルキル、好ましくはHまたはメチルから選択され、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素と共に任意に置換されたC3〜C6シクロアルキル、好ましくは任意に置換されたC3またはC4シクロアルキルを形成でき、
Wは水素、任意に置換されたC1〜C6アルキル、任意に置換されたC3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルキル、および任意に置換されたアリールを含む群またはそれらから成る群から選択される。)である式Vの化合物、およびその薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
式VI、
AはHまたはOH、好ましくはHであり、
Bは好ましくはC3またはC4アルキルである任意に置換されたC1〜C6アルキル、任意に置換されたアリールC1〜C6アルキル、好ましくはアリールC1〜C6アルコキシである任意に置換されたアリールC1〜C6ヘテロアルキル、任意に置換されたヘテロアリールC1〜C6アルコキシ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたC3〜C6シクロアルキル、および任意に置換されたC3〜C6ヘテロシクロアルキルを含む群またはそれらから成る群から選択されるが、ただしBが任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたC3〜C6シクロアルキル、および任意に置換されたC3〜C6ヘテロシクロアルキルである場合、Bに連結する未定義の結合が一重結合であり、
点線は任意の二重結合を示し、
RはC(=O)Z(式中、Zは水素と、ヒドロキシと、好ましくは−O−C1〜C4アルキルである−O−アルキル(すなわちメチル、エチル、プロピルまたはブチルエステルをはじめとするC1〜C4エステルを提供するために)などのアルコキシと、好ましくはC1〜C6アルキルである任意に置換されたアルキルと、任意に置換されたアリールとを含む群またはそれらから成る群から選択され、
あるいはZは−NR1R2(式中、R1およびR2は独立して水素と、好ましくはC1〜C6アルキルである任意に置換されたアルキルと、−NHSO2R3および−NHC(O)R3(式中、R3は任意に置換されたC1〜C6アルキルおよび任意に置換されたアリールの中から選択される。)などのアミノまたはアルキルアミンとを含む群またはそれらから成る群から選択され、
あるいはRはテトラゾリルをはじめとする好ましくは少なくとも1つのN原子を含む任意に置換されたヘテロアリールであり、
Uは(CH2)p(式中、pは0、1、および2から選択される整数で、好ましくは0または1である。)であり、
Qは−CR4R5−W(式中、R4およびR5は独立してH、ハロゲン、および任意に置換されたC1〜C6アルキルから選択され、あるいはR4およびR5はそれらが結合する炭素と共に任意に置換されたC3〜C6シクロアルキル、好ましくは任意に置換されたC3、C4、またはC5シクロアルキルを形成できる。)であり、
Wは水素、任意に置換されたC1〜C6アルキル、任意に置換されたC3〜C6シクロアルキル、任意に置換されたC3〜C6ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル、任意に置換されたC3〜C6ヘテロシクロアルキルC1〜C6アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリールC1〜C6アルキル、および任意に置換されたヘテロアリールC1〜C6アルキルを含む群またはそれらから成る群から選択される。)の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩の中から選択される、プロスタグランジンEP4受容体作動薬を不妊症障害治療のために投与するステップを含む、方法および医薬組成物を提供する。
Qは好ましくはブチル、ペンチル、ヘキシル、メチルブチル、メチルプロピル、ジ−メチルプロピル、ジ−メチルペンチルまたはトリフルオロプロピルである任意に置換されたC1〜C6アルキルと、好ましくはブテニルである任意に置換されたC2〜C6アルケニルと、任意に置換されたC2〜C6アルキニルと、−CR1R2−W(式中、R1およびR2は独立してHおよび任意に置換されたC1〜C6アルキル、好ましくはHまたはメチルから選択され、あるいはR1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、好ましくは任意に置換されたC3またはC4シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルまたはシクロブチルである任意に置換されたC3〜C6シクロアルキルを形成でき、
Wは水素、好ましくはプロピル、ブチル、ペンチル、メチル−1−エチル、メチルプロピル、tert−ブチルまたはトリ−フルオロエチルである任意に置換されたC1〜C6アルキルと、好ましくは、メチルシクロプロピル、エチルシクロプロピルである任意に置換されたC3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキルと、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである任意に置換されたC3〜C6シクロアルキルと、フェニル、メチルフェニル、ハロゲノフェニル、およびクロロフェニルをはじめとする好ましくは任意に置換されたフェニルである任意に置換されたアリールと、好ましくはエチルフェニルである任意に置換されたアリールC1〜C6アルキルとを含む群またはそれらから成る群から選択される。)とを含む群またはそれらから成る群から選択される。)の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
式V(式中、Rは「パラ」位にある−C(O)OHであってnは1であり、
Qは−CR1R2−W(式中、R1およびR2は独立してHおよび任意に置換されたC1〜C6アルキル、好ましくはHまたはメチルから選択され、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素と共に、好ましくは任意に置換されたC3またはC4シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルまたはシクロブチルである、任意に置換されたC3〜C6シクロアルキルを形成でき、
Wは水素、好ましくはプロピル、ブチル、ペンチルである任意に置換されたC1〜C6アルキル、好ましくはメチルシクロプロピルまたはエチルシクロプロピルである任意に置換されたC3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル、およびフェニルおよびメチルフェニルをはじめとする好ましくは任意に置換されたフェニルである任意に置換されたアリールとを含む群またはそれらから成る群から選択される。)である。)の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−7−イニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)ベンズアミド、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3R)−3−ヒドロキシ−4−フェノキシブタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3R)−4−(アリルオキシ)−3−ヒドロキシブタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3R,7S)−3,7−ジヒドロキシオクタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S,7S)−3,7−ジヒドロキシオクタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3R,7R)−3,7−ジヒドロキシオクタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E)−3−ヒドロキシ−5−モルフォリン−4−イルペンタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシヘプタ−1,6−ジエニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−シクロプロピル−3−ヒドロキシブタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3R)−4−シクロペンチル−3−ヒドロキシブタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−シクロペンチル−3−ヒドロキシブタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3R)−4−シクロプロピル−3−ヒドロキシブタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−6−メチルヘプト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−5−メチルヘキサ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−5,5−ジメチルヘキサ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−6−シクロプロピル−3−ヒドロキシヘキサ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3R)−3−ヒドロキシ−5−メトキシペンタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−5−メトキシペンタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(5R)−2−オキソ−5−[(1E,3S)−6,6,6−トリフルオロ−3−ヒドロキシヘキサ−1−エニル]ピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−シクロヘキシル−3−ヒドロキシブタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシヘキサ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−6−メトキシヘキサ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S,7R)−3,7−ジヒドロキシオクタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3R)−4−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチルペンタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−[2−((2R)−2−{(1E,3S)−3−[1−(シクロプロピルメチル)シクロブチル]−3−ヒドロキシプロパ−1−エニル}−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル]安息香酸、
4−[2−((2R)−2−{(1E,3R)−3−[1−(シクロプロピルメチル)シクロブチル]−3−ヒドロキシプロパ−1−エニル}−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル]安息香酸、
4−(2−{(2S)−2−[(3S)−3−(1−ブチルシクロブチル)−3−ヒドロキシプロピル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2S)−2−[(3R)−3−(1−ブチルシクロブチル)−3−ヒドロキシプロピル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3R)−3−ヒドロキシ−3−(1−フェニルシクロペンチル)プロパ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−3−(1−フェニルシクロペンチル)プロパ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−[2−((2R)−2−{(1E,3R)−3−[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]−3−ヒドロキシプロパ−1−エニル}−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル]安息香酸、
4−[2−((2R)−2−{(1E,3S)−3−[1−(4−クロロフェニル)シクロブチル]−3−ヒドロキシプロパ−1−エニル}−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル]安息香酸、
4−[2−((2R)−2−{(1E,3R)−3−[1−(4−クロロフェニル)シクロブチル]−3−ヒドロキシプロパ−1−エニル}−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル]安息香酸、
4−[2−((2R)−2−{(1E,3S)−3−[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]−3−ヒドロキシプロパ−1−エニル}−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル]安息香酸、
4−[2−((2R)−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−3−[1−(4−メチルフェニル)シクロペンチル]プロパ−1−エニル}−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル]安息香酸、
4−[2−((2R)−2−{(1E,3R)−3−ヒドロキシ−3−[1−(4−メチルフェニル)シクロペンチル]プロパ−1−エニル}−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル]安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチルペンタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−[2−((2R)−2−{(1E,3S)−3−[1−(4−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−ヒドロキシプロパ−1−エニル}−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル]安息香酸、
4−[2−((2R)−2−{(1E,3R)−3−[1−(4−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−ヒドロキシプロパ−1−エニル}−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル]安息香酸、
4−[2−((2R)−2−{(1E,3R)−3−[1−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−ヒドロキシプロパ−1−エニル}−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル]安息香酸、
4−[2−((2R)−2−{(1E,3S)−3−[1−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−ヒドロキシプロパ−1−エニル}−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル]安息香酸、
4−[2−((2R)−2−{(1E,3S)−3−[1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル]−3−ヒドロキシプロパ−1−エニル}−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル]安息香酸、
4−[2−((2R)−2−{(1E,3R)−3−[1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル]−3−ヒドロキシプロパ−1−エニル}−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル]安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−(3−メチルフェニル)ブタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−5−フェニルペンタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシヘプト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシブタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−フェニルブタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2S)−2−[(3R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−4−フェニルペンチル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−4−フェニルペンタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−4−フェニルペンタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2S)−2−[(3S)−3−ヒドロキシノニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−[2−((2R)−2−{(1E,3S)−3−[1−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−ヒドロキシプロパ−1−エニル}−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル]安息香酸、
4−[2−((2R)−2−{(1E,3R)−3−[1−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−ヒドロキシプロパ−1−エニル}−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル]安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシノン−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−[2−((2R)−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−3−[1−(2−フェニルエチル)シクロブチル]プロパ−1−エニル}−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル]安息香酸、
4−[2−((2R)−2−{(1E,3R)−3−ヒドロキシ−3−[1−(2−フェニルエチル)シクロブチル]プロパ−1−エニル}−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル]安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−3−(1−プロピルシクロブチル)プロパ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3R)−3−ヒドロキシ−3−(1−プロピルシクロブチル)プロパ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3R)−3−(1−ベンジルシクロブチル)−3−ヒドロキシプロパ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E)−3−ヒドロキシ−3−メチルオクタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E)−4−ヒドロキシオクタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−(1−ブチルシクロブチル)−3−ヒドロキシプロパ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3R)−3−(1−ブチルシクロブチル)−3−ヒドロキシプロパ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチルオクタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3R)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチルオクタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−3−(1−フェニルシクロプロピル)プロパ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3R)−3−ヒドロキシ−3−(1−フェニルシクロプロピル)プロパ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−7−メチルオクタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−5−シクロペンチル−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、あるいは前記化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩。
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−フェニルブタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシブタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3R)−3−ヒドロキシ−3−(1−フェニルシクロプロピル)プロパ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−6−シクロプロピル−3−ヒドロキシヘキサ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシヘプタ−1,6−ジエニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−(1−ブチルシクロブチル)−3−ヒドロキシプロパ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−6−メチルヘプト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−[2−((2R)−2−{(1E,3R)−3−[1−(シクロプロピルメチル)シクロブチル]−3−ヒドロキシプロパ−1−エニル}−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル]安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシオクタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3R)−3−(1−ブチルシクロブチル)−3−ヒドロキシプロパ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3R)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチルオクタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシノン−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2S)−2−[(3R)−3−ヒドロキシ−4−(3−メチルフェニル)ブチル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2S)−2−[(3R)−3−ヒドロキシ−5−フェニルペンチル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、または前記化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩。
ee=100%×(|R−S|)/(R+S)=|%R−%S|
式中、Rはサンプル中のRエナンチオマーのモル数を表し、Sはサンプル中のSエナンチオマーのモル数を表し、|R−S|はRとSとの差の絶対値を表す。本発明の化合物は、エナンチオ選択的ステップを含む合成によって、「エナンチオマー過剰」で得ることができ、あるいは例えば結晶化またはキラルHPLCによって分離できる。
付随的な実施例において次の略語を以下で使用する。min(分)、hr(時間)、i.p.(腹腔内)、i.v.(静脈内)、mg(ミリグラム)、mmol(ミリモル(millimole))、mM(ミリモーラー(millimolar))、mM(ナノモーラー(nanomolar))、eq(当量)、mL(ミリリットル)、μL(マイクロリットル)、ACN(アセトニトリル)、BP(平均動脈圧)、BSA(ウシ血清アルブミン)、cAMP(環式アデノシン一リン酸)、DCM(ジクロロメタン)、DMSO(ジメチルスルホキシド)、EtOAc(酢酸エチル)、FBS(ウシ胎児血清)、GP(モルモット)、hCG(ヒト絨毛性ゴナドトロピン)、HR(心拍数)、IT(気管内)、LPS(リポ多糖類)、MES(2−[N−モルフォリノ]エタンスルホン酸)、MgSO4(硫酸マグネシウム)、NP3S(N−メチル−ピロリジノン)、PBS(リン酸緩衝食塩水)、PEG(ポリエチレングリコール)、PGE1(プロスタグランジンE1)、PGE2(プロスタグランジンE2)、PMSG(妊娠メスウマ血清ゴナドトロピン)、p.o.(per os、経口投与)、PVT(ポリビニルトルエン)、PSS(生理的塩溶液)、RT(室温)、SPA(シンチレーション近接アッセイ)、TFA(トリフルオロ酢酸)、THF(テトラヒドロフラン)、TNF(腫瘍壊死因子)。
本発明の化合物は、以下の一般方法および手順を使用して、容易に入手される開始材料から容易に調製できる。
実施例1〜80の化合物は、本発明の好ましい実施態様である。実施例1〜80の化合物は、スキーム1に従って合成された。
MeOH(15mL)中のH−D−Glu(OtBu)−OtBu(0.5g、2.23mmol)の溶液に4−カルボメトキシフェニルアセトアルデヒド(J.Med.Chem.、1989、32、1277〜1283で述べるようにしてメチル4−ホルミルベンゾエートから得た)(0.4g、2.23mmol)、酢酸(0.15mL、2.67mmol)、およびNaCNBH3(3.3mL、1.0M THF溶液、3.3mmol)を添加した。得られた溶液をRTで3時間撹拌し、次にEtOAc(100mL)で希釈して、水(50mL)、そして塩水(50mL)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空内で濃縮した。粗製油をキシレンで希釈し、溶液を5時間還流した。この溶液を減圧下で濃縮し、溶出剤としてEtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(0.75g、75%)を白色固形物として得た。Rf 0.45(EtOAc/ヘキサン1/1);1H NMR(CDCl3)δ1.47(s、9H)、1.95〜2.05(m、1H)、2.10〜2.20(m、1H)、2.25〜2.35(m、1H)、2.40〜2.50(m、1H)、2.80〜3.00(m、2H)、3.10〜3.20(m、1H)、3.82(dd、1H)、3.91(s、3H)、3.90〜4.01(m、1H)、7.25(d、2H)、7.96(d、2H)。
中間体1.1(1.6g、4.61mmol)をTFA(20mL)および水(0.1mL)に溶解した。この溶液をRTで3時間撹拌し、次に真空内で濃縮して、標題化合物を淡黄色の固形物(1.3g、98%)として得て、次のステップでさらに精製することなく使用した。1H NMR(CDCl3)δ2.10〜2.20(m、1H)、2.23〜2.35(m、1H)、2.45〜2.65(m、2H)、2.85〜3.02(m、2H)、3.20〜3.30(m、1H)、3.91(s、3H)、3.95〜4.05(m、2H)、7.25(d、2H)、7.97(d、2H)。
中間体1.2(4.14g、14.2mmol)をTHF(50mL)に溶解し、−10℃に冷却した。溶液をN−メチルモルフォリン(1.65mL、15.1mmol)で処理し、5分間撹拌した。溶液にクロロギ酸イソブチル(2.00mL、15.1mmol)を滴下して添加した。添加完了後、溶液を30分間撹拌し、次にセライトパッドを通して濾過した。収集した溶液を−10℃に冷却した。溶液に、水(30mL)にあらかじめ溶解した水素化ホウ素ナトリウム(0.81g、21.0mmol)を添加した。溶液を0℃で1時間、次にRTで1時間撹拌した。溶液を分液漏斗内に注ぎ、EtOAc(200mL)で希釈した。有機層を1NのHCl溶液、飽和NaHCO3溶液、および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)およびアルコール(2.0g、50%)によって精製し、白色固形物として分離した。1H NMR(CDCl3)δ1.80〜1.90(m、2H)、1.95〜2.06(m、1H)、2.23〜2.35(m、1H)、2.40〜2.51(m、1H)、2.83〜3.02(m、2H)、3.21〜3.35(m、1H)、3.45〜3.53(m、1H)、3.56(dd、1H)、3.71(dd、1H)、3.82〜3.95(m、1H)、3.89(s、3H)、7.27(dd、2H)、7.95(dd、2H)。
塩化オキサリル(2.34mL、2.0M、4.69mmol)のDCM溶液を乾燥DCM(40mL)で希釈して−70℃に冷却し、次にDCM(5mL)中のDMSO溶液(0.41mL,5.78mmol)を滴下して添加した。15分後、この溶液にDCM(10mL)中の中間体1.3の溶液(1.04g、3.61mmol)を滴下して添加した。得られた溶液を−78℃で45分間撹拌した。次にEt3N(2.5mL、18mmol)を添加して、溶液をRTに加温した。15分後、溶液をDCM(100mL)で希釈し、飽和NH4Cl溶液(2×100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ真空内で濃縮して、アルデヒド中間体(0.99g、97%)を得て、次のステップでさらに精製することなく使用した。
THF(40mL)中のジメチル(2−オキソヘプチル)−ホスホネート(1.5mL、7.21mmol)懸濁液を0℃に冷却した。次にNaH(0.29g、60%、7.21mmol)を少しづつ添加した。30分後、反応混合物に、前もって得た中間体1.4のTHF(10mL)溶液を滴下して添加した。得られた混合物をRTで3時間撹拌し、次にEtOAc(100mL)で希釈し、1MのHCl溶液(100mL)および塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して真空内で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって残渣を精製し、生成物(1.3g,90%)を無色の油として分離した。Rf 0.3(EtOAc/ヘキサン2/1);MS(m/z)372.5(M+1)。
EtOH(20mL)中の中間体1.5(1.3g、3.5mmol)と水(20mL)との混合物に、CeCl3(1.13g、9.15mmol)続いてNaBH4(0.35g、9.15mmol)を添加した。1時間後、反応物を飽和NaHCO3溶液(70mL)で希釈し、EtAOc(3×70mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製し、生成物(1.3g、2つのジアステレオ異性体の混合物、90%)を無色の油として分離した。Rf 0.3(EtOAc);MS(m/z)374.5(M+1)。
水(2mL)中の中間体1.6溶液(1.3g、4.58mmol)、MeOH(6mL)、およびTHF(6mL)に、NaOH(0.26g、6.4mmol)を添加した。得られた溶液をRTで5時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。ACN/H2O(10mmolのNaOAc)を使用して、ジアステレオ異性体の粗混合物をRP−HPLCによって精製し、所望化合物を得た。
エーテル(150mL)中の2,2−ジメチル−ヘキサン酸溶液(10.15g、0.07mol)に、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(46mL、ヘキサン中2M、0.092mol)を滴下して添加した。混合物を3時間撹拌し、減圧することなしにエーテルを蒸発させた。残渣の分留から、標題のエステル11.12g(b.p.90〜95℃/1mmHg)を得た。1H NMR(CDCl3)δ0.85(t、J=7.0Hz、3H)、1.1〜1.2(m、2H)、1.13(s、6H)、1.21〜1.31(m、2H)、1.44〜1.51(m、2H)、3.72(s、3H)。
−70℃でN2下において、乾燥THF(150mL)中のジメチルメタンホスホネート溶液(19.0g、0.15mol)にn−BuLi(67.0mL、ヘキサン中2.5M、0.16mol)を添加した。混合物を−70℃で20分間撹拌した。次にTHF(25mL)中の中間体5.1(11.12g、0.07mol)を滴下して添加した。混合物をさらに45分間−70℃で撹拌し、次に混合物を完全に室温にした。5%HCl(75mL)で反応を停止させ、DCM(500mL)で希釈して塩水(100mL)で洗浄した。60%のEtOAc−ヘキサン混合物で溶出してシリカゲルカラム上で濃縮精製し、5.42gの開始エステルを回収すると共に、1.05gのホスホネートを得た。1H NMR(CDCl3)δ0.83(t、J=7.4Hz、3H)、1.1〜1.2(m、2H)、1.09(s、6H)、1.21〜1.31(m、2H)、1.44〜1.51(m、2H)、3.43(d、J=21.2Hz、2H)、3.75(d、J=11.0Hz、3H)。
塩化オキサリル(0.7mL、2.0M、1.4mmol)のDCM溶液を乾燥DCM(10mL)で希釈し、−70℃に冷却して、次にDCM(3mL)中のDMSO溶液(0.15mL、1.6mmol)を滴下して添加した。15分後、この溶液に、DCM(3mL)中の中間体1.3溶液(278mg、1.0mmol)を滴下して添加した。得られた溶液を−78℃で45分間撹拌し、次にEt3N(0.7mL、5.0mmol)を添加して、溶液をRTに加温した。15分後、溶液をDCM(100mL)で希釈し、飽和NH4Cl溶液(20mL)、塩水(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空内で濃縮し、アルデヒド中間体(265mg)を得て、次のステップでさらに精製することなく使用した。
0℃でN2雰囲気内で、乾燥THF(3mL)中のNaH懸濁液(55mg、鉱油中60%、1.2mmol)に、THF(2mL)中の中間体5.2(270mg、1.1mmol)を滴下して添加した。30分後、THF(3mL)中の中間体5.3を淡黄色のイリド懸濁液に添加した。得られた混合物をRTで1時間撹拌し、次に5% HCl(1mL)で反応を停止させた。EtOAc(100mL)で希釈し、水(10mL)および塩水(10mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)によって精製し、生成物(200mg、50%)を無色の油として分離した。Rf 0.4(EtOAc/ヘキサン3/1);1H NMR(CDCl3)δ0.80(t、J=7.8Hz、3H)、0.9〜1.14(m、2H)、1.06(s、6H)、1.16〜1.26(m、2H)、1.42〜1.50(m、2H)、1.66〜1.76(m、1H)、2.06〜2.16(m、1H)、2.24〜2.42(m、2H)、2.70〜3.08(m、3H)、3.76〜3.86(m、2H)、3.85(s、3H)、6.39(d、J=15.4Hz、1H)、6.56(dd、J1=15.6Hz、J2=7.3Hz、1H)、7.19(d、J=8.1Hz、2H)、7.91(d、J=8.4Hz、2H)、3.43(d、J=21.2Hz、2H)、3.75(d、J=11.0Hz、3H);13C NMR(CDCl3):14.7、23.9、24.5(2C)、25.7 27.5、30.2、34.5、39.8、42.7、47.0、52.5、60.2、125.5、128.4、128.5(2C)、129.6(2C)、143.4、143.8、166.3、174.3、202.5。
EtOH(10mL)中の中間体5.4(200mg、0.5mmol)と水(6mL)との混合物に、CeCl3(486mg、1.3mmol)、続いてNaBH4(50mg、1.3mmol)を添加した。1時間後、反応物を飽和NaHCO3溶液(10mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し(15mL)、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して真空内で濃縮して200mgのアルコールをジアステレオマー混合物として得た。粗混合物を次のステップでさらに精製することなくそのまま使用した。
MeOH(6mL)中の中間体5.5(200mg、0.5mmol)溶液および水(0.4mL)に、NaOH(40mg、1mmol)を添加した。得られた溶液を密封管内で、電子レンジで15分間80℃に加熱した。次に反応混合物を減圧下で濃縮した。ACN/H2O(10mmol NaOAc)を使用してジアステレオマーの粗混合物をRP−HPLCによって精製し、所望化合物を得た。
−78℃に冷却した無水THF(40mL)中のジメチルメチルホスホネート溶液(4.32mL、40mmol)に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、27.5mL、44mmol)を添加した。混合物をこの温度で窒素下において30分間撹拌した。酢酸メチル3−クロロフェニル(3.69mL、20mmol)を滴下して10分間かけて添加した。混合物を−78℃で2時間撹拌し、徐々に室温に加温した。混合物を1N HClの添加によってpH4〜5にして反応を停止させた。有機層が分離され、塩水で洗浄しMgSO4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2 1.5/98.5)によって精製し、生成物(1.43g)を無色の油と共に26%の収率で得た。1H−NMR(CDCl3)δ3.07(d、J=21Hz、2H)、3.750(s、3H)、3.775(s、3H)、3.873(s、2H)、7.01(t、J=8.0Hz、1H)、7.19(s、1H)、7.28(d、J=8.0Hz、2H)。
0℃で、無水THF(15mL)中の中間体9.1溶液(402.5mg、1.455mmol)に、鉱油中の60% NaH(58.2mg、1.455mmol)を添加した。混合物を10分間撹拌した。THF(3mL)中の中間体1.4(400mg、1.455mmol)を滴下して添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニアの添加によって反応を終了させた。混合物を酢酸エチル(15mL)で希釈した。有機層を塩水で洗浄し(3×5mL)、MgSO4上で乾燥させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1/1)によって精製し、生成物(350mg)を無色の油として56%の収率で得た。1H−NMR(CDCl3)δ1.57(m、2H)、0.829(m、2H)、0.937(m、2H)、1.091〜1.130(m、3H)、3.771(s、3H)、3.908(s、2H)、6.095(d、J=15.8Hz、1H)、6.511(dd、J=8.1および15.8Hz、1H)、7.09(m、1H)、7.24(d、J=8.4Hz、2H)、7.25(s、1H)、7.28(d、J=8.0Hz、2H)、7.95(d、J=8.4Hz、2H)。
0℃で、無水THF中の(R)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジン溶液(トルエン中1.0M、0.80mL、0.80mmol)に、ボラン−THF錯体(1.0M、0.80mL、0.80mmol)を滴下して添加した。混合物を15分間撹拌した。THF(2mL)中の中間体9.2(400mg、0.80mmol)を滴下して添加した。混合物を3時間撹拌した。混合物を1mLの飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させ、EtOAc(15mL)で希釈した。有機層を塩水で洗浄し(3×5mL)、MgSO4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc)によって精製して、生成物(220mg)を無色の油として64%の収率で得た。1H−NMR(CDCl3)δ2.21(m、1H)、2.40(m、2H)、2.818(m、5H)、3.710(m、3H)、3.90(s、3H)、4.353(d、J=7.0Hz、1H)、5.340(dd、J=8.5および16.1Hz、1H)、5.567(dd、J=6.2および16.1Hz、1H)、7.221(m、6H)、7.949(d、J=8.1Hz、2H)。
MeOH/THF/H2O(2/2/2mL)中の中間体9.3溶液(220mg、0.514mmol)に、NaOH(1.0M、1.29mL、1.29mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌した。減圧下での濃縮後、ACNおよびH2O 0.1%TFAを使用して、残渣をRP−HPLCによって精製し、所望生成物(140mg、65%)を白色固形物として得た。1H NMR(CD3OD、ppm)δ1.610(m、1H)、2.239(m、3H)、3.542(m、1H)、3.881(dd、J=6.4および8.0Hz 1H)、4.305(dd、J=7.4および6.6Hz、1H)、5.255(dd、J=7.7および15Hz、1H)、5.579(dd、J=6.6および15Hz、1H)、7.25(m、4H)、7.27(d、J=8.4Hz、2H)、7.943(d、J=8.4Hz、2H);MS(m/z)414.9(M+H+)、436.3(M+Na+)。
−78℃に冷却した無水THF(30mL)中のジメチルメチルホスホネート溶液(3.25mL、30mmol)に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、20.6mL、33mmol)を添加した。混合物をこの温度で窒素下において30分間撹拌した。エナント酸メチル(2.49mL、13mmol)を滴下して10分間かけて添加した。混合物を−78℃で2時間撹拌した、徐々に室温に加温した。混合物を1N HClの添加によってpH4〜5にして反応を停止させた。有機層が分離され、塩水で洗浄してMgSO4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=2:98)によって精製して、生成物(3.32g)を無色の油と共に91%の収率で得た。1H NMR(CDCl3)δ0.801(m、3H)、1.214(m、6H)、1.56(m、2H)、2.548(m、2H)、3.048(d、J=21.8Hz、2H)、3.710(s、3H)、3.738(s、3H)。
0℃で、無水THF(15mL)中の中間体10.1溶液(343.74mg、1.455mmol)に鉱油中の60% NaH(58.2mg、1.455mmol)を添加した。混合物を10分間撹拌した。THF(5mL)中の中間体1.4(400mg、1.455mmol)を滴下して添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させた。混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈した。有機層を塩水で洗浄し(3×5mL)、MgSO4上で乾燥させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:1)によって精製し、生成物(420mg)を無色の油として75%の収率で得た。1H NMR(CDCl3)δ0.887(m、3H)、1.279(m、4H)、1.584(m、8H)、2.519(m、4H)、2.921(m、2H)、3.046(m、1H)、3.901(s、3H)、6.067(d、J=15.8Hz、1H)、6.430(dd、J=8.0および15.8Hz、1H)、7.250(d、J=8.0Hz、2H)、7.972(d、J=8Hz、2H);MS(m/z)408.4(M+Na+)。
0℃で、無水THF中の(R)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジン溶液(トルエン中1.0M、1.04mL、1.04mmol)に、ボラン−THF錯体(1.0M、1.04mL、1.04mmol)を滴下して添加した。混合物を15分間撹拌した。THF(3mL)中の中間体10.2(400mg、1.04mmol)を滴下して添加した。混合物を3時間撹拌した。混合物を1mLの飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させ、EtOAc(50mL)で希釈した。有機層を塩水(3×5mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc)によって精製し、生成物(380mg)を無色の油として95%の収率で得た。MS(m/z):388.3(M+H+)。
MeOH/THF/H2O(2/2/2mL)中の中間体10.3溶液(200mg、0.516mmol)に、NaOH(1.0M、1.29mL、1.29mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌した。減圧下での濃縮後、ACNおよびH2O/0.1%TFAを使用して、残渣をRP−HPLCによって精製し、所望生成物(150mg、78%)を白色固形物として得た。1H NMR(CD3OD)δ0.874(t、J=7Hz、3H)、1.285(m、2H)、1.503(m、2H)、1.746(m、2H)、2.326(m、3H)、2.901(m、2H)、3.176(m、2H)、3.30(m、4H)、5.484(dd、J=6.8および15.4Hz、1H)、5.657(dd、J=6.6および15.4Hz、1H)、7.310(d、J=7.7Hz、2H)、7.96(d、J=7.7Hz、2H);MS(m/z)374.6(M+H+)、396.4(M+Na+)。
メタノール中の中間体10.3溶液に、Pd/Cを添加した。混合物を一晩水素に曝露した(バルーンを用いる)。セライト層を通してPd/Cを濾過した。溶剤蒸発後、粗生成物を次の反応でさらに精製することなく使用した。
MeOH/THF/H2O(2/2/2mL)中の中間体11.1溶液(0.4645mmol)にNaOH(1.0M、1.16mL、1.16mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌した。減圧下での濃縮後、ACNおよびH2O/0.1%TFAを使用して、残渣をRP−HPLCによって精製し、所望生成物(63mg,36%)を白色固形物として得た。1H NMR(CD3OD)δ0.899(m、3H)、1.307〜1.789(m、16H)、2.106(m、1H)、2.275(m、2H)、2.945(m、2H)、3.54(m、2H)、3.820(m、1H)、7.352(d、J=7.7Hz、2H)、7.973(d、J=7.7Hz、2H);MS(m/z)376.7(M+H+)、398.5(M+Na+)。
無水メタノール中のメチル1−(3−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボン酸溶液(5.0g、24.01mmol)に、1mLの濃硫酸を添加した。混合物を一晩還流した。混合物を炭酸ナトリウムでpH4〜5に中和した。溶剤を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、塩水で洗浄し(3×10mL)MgSO4上で乾燥させた。粗生成物を次の反応でさらに精製することなく使用した。
−78℃に冷却した無水THF(30mL)中のジメチルメチルホスホネート溶液(4.32mL、40mmol)に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、27.50mL、44mmol)を添加した。混合物をこの温度で窒素下において30分間撹拌した。中間体12.1(4.44g、20mmol)を滴下して10分間かけて添加した。混合物を−78℃で2時間撹拌し、徐々に室温に加温した。混合物を1N HClの添加によってpH4〜5にして反応を停止させた。有機層が分離され、塩水で洗浄しMgSO4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=2:98)によって精製し、生成物(3.8g)を無色の油と共に60%の収率で得た。1H NMR(CDCl3)δ1.70(m、4H)、1.96(m、2H)、2.51(m、2H)、2.91(d、J=12.8Hz、2H)、3.71(d、J=21.2Hz、6H)、6.59(m、3H)、7.29(m、1H)。
0℃で、無水THF(15mL)中の中間体12.2溶液(457.16mg、1.455mmol)に、鉱油中の60% NaH(58.2mg、1.455mmol)を添加した。混合物を10分間撹拌した。THF(5mL)中の中間体1.4(400mg、1.455mmol)を滴下して添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させた。混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈した。有機層を塩水で洗浄し(3×5mL)、MgSO4上で乾燥させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサンs=1:1)によって精製し、生成物(604mg)を無色の油として90%の収率で得た。1H NMR(CDCl3)δ1.60(m、4H)、1.93(m、2H)、2.27(m、2H)、2.41(m、2H)、2.78(m、2H)、3.67(m、1H)、3.92(s、3H)、5.98(d、J=15.1Hz、1H)、6.50(dd、J=8.4および15.1Hz、1H)、7.00(m、3H)、7.088(d、J=8.0Hz、2H)、7.29(m、1H)、7.90(d、J=8.0Hz、2H);MS(m/z)486.5(M+Na+)。
エタノール/水(20mL、v/v(1:1))中の中間体12.3溶液に、塩化セリウム(711.65mg、1.91mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(96.27mg、2.545mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌した。溶剤蒸発後、粗生成物を次の反応で精製なしに使用した。
MeOH/THF/H2O(2/2/2mL)中の中間体12.4溶液(300mg、0.644mmol)に、NaOH(1.0M、1.61mL、1.61mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌した。減圧下での濃縮後、ACNおよびH2O/0.1%TFAを使用して、残渣をRP−HPLCによって精製し、実施例12(80mg、27%)および実施例13(100mg)を白色固形物として得た。
−78℃に冷却した無水THF(30mL)中のジメチルメチルホスホネート溶液(4.32mL、40mmol)に、n−BuLi(ヘキサン中の1.6M、27.50mL、44mmol)を添加した。混合物をこの温度で窒素下において30分間撹拌した。メチル3−メチル−3−フェニルプロポネート(3.56g、20mmol)を滴下して10分間かけて添加した。混合物を−78℃で2時間撹拌し、徐々に室温に加温した。混合物を1N HClの添加によってpH4〜5にして反応を停止させた。有機層が分離され、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:1)によって精製し、生成物(3.5g)を無色の油と共に65%の収率で得た。1H NMR(CDCl3)δ1.54(s、6H)、2.87(d、J=15.8Hz、2H)、3.69(d、J=11.2Hz、6H)、7.23(m、3H)、7.35(m、2H)。
0℃で、無水THF(15mL)中の中間体14.1溶液(393.24mg、1.455mmol)に、鉱油中の60% NaH(58.2mg、1.455mmol)を添加した。混合物を10分間撹拌した。THF(5mL)中の中間体1.4(400mg、1.455mmol)を滴下して添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させた。混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈した。有機層を塩水(3×5mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン1/1)によって精製し、生成物(520mg)を無色の油として85%の収率で得た。1H NMR(CDCl3)δ1.51(s、6H)、2.03(m、3H)、2.27(m、2H)、2.65(m、1H)、2.73(m、4H)、3.63(m、2H)、3.95(s、3H)、5.88(d、J=15.3Hz、1H)、6.51(dd、J=8.1および15.1Hz、1H)、7.13(d、J=8.0Hz、2H)、7.23(d、J=8.0Hz、2H)、7.32(m、3H)、7.89(d、J=8.0Hz、2H);MS(m/z)420.4(M+H+)。
エタノール/水(20mL、v/v(1:1))中の中間体14.2溶液(510mg、1.216mmol)に、塩化セリウム(679.6mg、1.824mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(91.97mg、2.43mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌した。溶剤蒸発後、粗生成物を次の反応で精製なしに使用した。
MeOH/THF/H2O(2/2/2mL)中の中間体14.3溶液(300mg、0.712mmol)に、NaOH(1.0M、1.78mL、1.78mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌した。減圧下での濃縮後、ACNおよびH2O/0.1%TFAを使用して、残渣をRP−HPLCによって精製し、実施例14(70mg)および実施例15(120mg)を白色固形物として得た。
−78℃に冷却した無水THF(30mL)中のジメチルメチルホスホネート溶液(3.25mL、30mmol)に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、20.6mL、33mmol)を添加した。混合物をこの温度で窒素下において30分間撹拌した。吉草酸メチル(2.0mL、15mmol)を滴下して10分間かけて添加した。混合物を−78℃で2時間撹拌し、徐々に室温に加温した。混合物を1N HClの添加によってpH4〜5にして反応を停止させた。有機層が分離され、塩水で洗浄してMgSO4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/DCM2/98)によって精製し、生成物(3.0g)を無色の油と共に96%の収率で得た。1H NMR(CDCl3)δ0.848(t、J=7.3Hz、3H)、1.28(m、2H)、1.52(m、2H)、2.57(t、J=2.4Hz、2H)3.074(d、J=21Hz、2H)、3.760(s、3H)、3.762(s、3H)。
0℃で、無水THF(10mL)中の中間体16.1溶液(302.49mg、1.453mmol)に、鉱油中の60% NaH(58.12mg、1.453mmol)を添加した。混合物を10分間撹拌した。THF(1mL)中の中間体1.4(200mg、0.7265mmol)を滴下して添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させた。混合物を酢酸エチル(15mL)で希釈した。有機層を塩水で洗浄し(3×5mL)、MgSO4上で乾燥させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン1/1)によって精製し、生成物(167mg)を無色の油として64%の収率で得た。1H NMR(CDCl3)δ0.908(t、J=7.0Hz、3H)、1.32(m、2H)、1.57(m、2H)、1.759m、2H)、2.16(m、2H)、2.43(m、2H)、2.50(t、J=7.0Hz、2H)、2.60(t、J=7.0Hz、2H)、2.90(m、1H)、3.90(s、3H)、6.07(d、J=15.2Hz、1H)、6.44(dd、J=8.1および15.3Hz、1H)、7.25(d、J=8.4Hz、2H)、7.91(d、J=8.4Hz、2H)、(m/z)380.6(M+Na+)。
0℃で、無水THF中の(R)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジン溶液(トルエン中1.0M、1.2mL、1.20mmol)に、ボラン−THF錯体(1.0M、1.2mL、1.20mmol)を滴下して添加した。混合物を15分間撹拌した。THF(1mL)中の中間体16.2(420mg、1.18mmol)を滴下して添加した。混合物を3時間撹拌した。混合物を1mLの飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させ、EtOAc(15mL)で希釈した。有機層を塩水(3×5mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc)によって精製し、生成物(340mg)を無色の油として81%の収率で得た。
MeOH/THF/H2O(2/2/2mL)中の中間体16.3溶液(170mg、0.474mmol)に、NaOH(1.0M、1.18mL、1.18mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌した。減圧下での濃縮後、ACNおよびH2O/0.1%TFAを使用して、残渣をRP−HPLCによって精製し、所望生成物(89mg)を白色固形物として得た。1H NMR(CD3OD)δ0.896(t、J=7.3Hz、3H)、1.35(m、4H)、1.51(m、2H)、1.71(m、1H)、2.19(m、1H)、2.32(m、2H)、2.90(m、2H)、3.16(m、1H)、3.73(m、1H)、5.45(dd、J=8.8および15.0Hz、1H)、5.63(dd、J=6.2および15.0Hz、1H)、7.33(d、J=7.6Hz、2H)、7.95(d、J=7.6Hz、2H);MS(m/z):346.6(M+H+)。
無水メタノール中のメチル1−(4−クロロフェニル)シクロペンタンカルボン酸溶液(5.0g、22.25mmol)に、1mLの濃硫酸を添加した。混合物を一晩還流させた。混合物を炭酸ナトリウムでpH4〜5に中和した。溶剤を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、塩水で洗浄し(3×10mL)MgSO4上で乾燥させた。粗生成物を次の反応でさらに精製することなく使用した。
−78℃に冷却した無水THF(30mL)中のジメチルメチルホスホネート溶液(4.32mL、40mmol)に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、27.50mL、44mmol)を添加した。混合物をこの温度で窒素下において30分間撹拌した。中間体17.1(4.77g、20mmol)を滴下して10分間かけて添加した。混合物を−78℃で2時間撹拌し、徐々に室温に加温した。混合物を1N HClの添加によってpH4〜5にして反応を停止させた。有機層が分離され、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン1/1)によって精製し、生成物(3.56g)を無色の油と共に54%の収率で得た。1H NMR(CDCl3)δ1.61(m、4H)、1.96(m、2H)、2.49(m、2H)、2.91(d、J=21.3Hz、2H)、3.68(s、3H)、3.71(s、3H)、7.20(d、J=8.8Hz、2H)、7.32(d、J=8.8Hz、2H)。
0℃で、無水THF(15mL)中の中間体17.2溶液(480mg、1.455mmol)に、鉱油中の60%NaH(58.2mg、1.455mmol)を添加した。混合物を10分間撹拌した。THF(5mL)中の中間体1.4(400mg、1.455mmol)を滴下して添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させた。混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈した。有機層を塩水で洗浄し(3×5mL)、MgSO4上で乾燥させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン1/1)によって精製し、生成物(520mg)を無色の油として75%の収率で得た。1H NMR(CDCl3)δ1.60(m、4H)、1.93(m、2H)、2.27(m、2H)、2.41(m、2H)、2.78(m、2H)、3.67(m、1H)、3.92(s、3H)、5.98(d、J=15.4Hz、1H)、6.50(dd、J=8.4および15.4Hz、1H)、7.00(m、3H)、7.088(d、J=8.4Hz、2H)、7.23(d、J=8.4Hz、2H)、7.29(d、J=8.4Hz、2H)、7.94(d、J=8.4Hz、2H);MS(m/z)502.8(M+Na+)。
エタノール/水(20mL,v/v(1:1))中の中間体17.3溶液(520mg、1.08mmol)に、塩化セリウム(605.5mg、1.63mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(81.94mg、2.17mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌した。溶剤蒸発後、粗生成物を次の反応で精製なしに使用した。
MeOH/THF/H2O(2/2/2mL)中の中間体7.4溶液に、NaOH(1.0M、2.7mL、2.7mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌した。減圧下での濃縮後、ACNおよびH2O/0.1%TFAを使用して、残渣をRP−HPLCによって精製し、実施例17(118mg)および実施例18(290mg)を白色固形物として得た。
無水メタノール中のメチル1−(4−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボン酸溶液(5.0g、24.01mmol)に、1mLの濃硫酸を添加した。混合物を一晩還流させた。混合物を炭酸ナトリウムでpH4〜5に中和した。溶剤を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、塩水で洗浄し(3×10mL)、MgSO4上で乾燥させた。粗生成物を次の反応でさらに精製することなく使用した。
−78℃に冷却した無水THF(30mL)中のジメチルメチルホスホネート溶液(4.32mL、40mmol)に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、27.50mL、44mmol)を添加した。混合物をこの温度で窒素下において30分間撹拌した。中間体19.1(4.44g、20mmol)を滴下して10分間かけて添加した。混合物を−78℃で2時間撹拌し、徐々に室温に加温した。混合物を1N HClの添加によってpH4〜5にして反応を停止させた。有機層が分離され、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン1/1)によって精製し、生成物(3.50g)を無色の油と共に56%の収率で得た。1H NMR(CDCl3)δ1.61(m、4H)、1.96(m、2H)、2.49(m、2H)、2.91(d、J=21.3Hz、2H)、3.68(s、3H)、3.71(s、3H)、7.02(d、J=8.4Hz、2H)、7.20(m、2H)。
0℃で、無水THF(15mL)中の中間体19.2溶液(457mg、1.455mmol)に、鉱油中の60%NaH(58.2mg、1.455mmol)を添加した。混合物を10分間撹拌した。THF(5mL)中の中間体1.4(400mg、1.455mmol)を滴下して添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させた。混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈した。有機層を塩水で洗浄し(3×5mL)、MgSO4上で乾燥させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン1/1)によって精製し、生成物(560mg)を無色の油として83%の収率で得た。1H NMR(CDCl3)δ1.60(m、4H)、1.93(m、2H)、2.27(m、2H)、2.41(m、2H)、2.78(m、2H)、3.67(m、1H)、3.92(s、3H)、5.99(d、J=15.3Hz、1H)、6.50(dd、J=8.8および15.4Hz、1H)、7.01(d、J=8.4、2H)、7.09(d、J=8.1Hz、2H)、7.24(m、2H)、7.92(d、J=8.1Hz、2H);MS(m/z)486.4(M+Na+)。
エタノール/水(20mL、v/v(1:1))中の中間体19.3溶液(560mg、1.21mmol)に、塩化セリウム(675.1mg、1.81mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(91.40mg、2.42mmol)を添加した。混合物をRTで一晩撹拌した。溶剤蒸発後、粗生成物を次の反応で精製なしに使用した。
MeOH/THF/H2O中の中間体19.4溶液(2/2/2mL)に、NaOH(1.0M、3.02mL、3.02mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌した。減圧下での濃縮後、ACNおよびH2O/0.1%TFAを使用して、残渣をRP−HPLCによって精製し、実施例19(160mg)および実施例20(284mg)を白色固形物として得た。
無水メタノール中のメチル1−(2−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボン酸溶液(5.0g、24.01mmol)に、1mLの濃硫酸を添加した。混合物を一晩還流させた。混合物を炭酸ナトリウムでpH4〜5に中和した。溶剤を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、塩水で洗浄し(3×10mL)、MgSO4上で乾燥させた。粗生成物を次の反応でさらに精製することなく使用した。
−78℃に冷却した無水THF(30mL)中のジメチルメチルホスホネート溶液(4.32mL、40mmol)に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、27.50mL、44mmol)を添加した。混合物をこの温度で窒素下において30分間撹拌した。中間体21.1(4.44g、20mmol)を滴下して10分間かけて添加した。混合物を−78℃で2時間撹拌し、徐々に室温に加温した。混合物を1N HClの添加によってpH4〜5にして反応を停止させた。有機層が分離され、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン1/1)によって精製し、生成物(3.50g)を無色の油と共に56%の収率で得た。1H NMR(CDCl3)δ1.61(m、4H)、1.96(m、2H)、2.49(m、2H)、2.91(d、J=21.3Hz、2H)、3.68(s、3H)、3.71(s、3H)、7.04(t、J=8.4Hz、1H)、7.16(d、J=8.4Hz、1H)、7.25(m、1H)、7.37(t、J=8.4Hz、1H)。
0℃で、無水THF(15mL)の中間体21.2溶液(457mg、1.455mmol)に、鉱油中の60%NaH(58.2mg、1.455mmol)を添加した。混合物を10分間撹拌した。THF(5mL)中の中間体1.4(400mg、1.455mmol)を滴下して添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させた。混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈した。有機層を塩水(3×5mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン1/1)によって精製し、生成物(440mg)を無色の油として65%の収率で得た。1H NMR(CDCl3)δ1.60(m、4H)、1.93(m、2H)、2.27(m、2H)、2.41(m、2H)、2.78(m、2H)、3.67(m、1H)、3.92(s、3H)、5.94(d、J=15.4Hz、1H)、6.51(dd、J=8.1および15.4Hz、1H)、6.97(t、J=8.3、1H)、7.09(d、J=8.1Hz、2H)、7.21(m、2H)、7.40(t、J=8.3Hz、1H)、7.92(d、J=8.1Hz、2H);MS(m/z)486.6(M+Na+)。
エタノール/水(20mL、v/v(1:1))中の中間体21.3溶液(440mg、0.949mmol)に、塩化セリウム(530.5mg、1.43mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(71.82mg、1.89mmol)を添加した。混合物をRTで一晩撹拌した。溶剤蒸発後、粗生成物を次の反応で精製なしに使用した。
MeOH/THF/H2O(2/2/2mL)中の中間体21.4溶液に、NaOH(1.0M、2.37mL、2.37mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌した。減圧下での濃縮後、ACNおよびH2O/0.1%TFAを使用して、残渣をRP−HPLCによって精製し、実施例21(94mg)および実施例22(220mg)を白色固形物として得た。
無水メタノール中のメチル1−(2−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボン酸溶液(5.0g、24.48mmol)に、1mLの濃硫酸を添加した。混合物を一晩還流させた。混合物を炭酸ナトリウムでpH4〜5に中和した。溶剤を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、塩水で洗浄し(3×10mL)、MgSO4上で乾燥させた。粗生成物を次の反応でさらに精製することなく使用した。
−78℃に冷却した無水THF(30mL)中のジメチルメチルホスホネート溶液(4.32mL、40mmol)に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、27.50mL、44mmol)を添加した。混合物をこの温度で窒素下において30分間撹拌した。中間体23.1(4.36g、20mmol)を滴下して10分間かけて添加した。混合物を−78℃で2時間撹拌し、徐々に室温に加温した。混合物を1N HClの添加によってpH4〜5にして反応を停止させた。有機層が分離され、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン1/1)によって精製し、生成物(4.30g)を無色の油と共に69%の収率で得た。1H NMR(CDCl3)δ1.61(m、4H)、1.96(m、2H)、2.27(s、3H)、2.49(m、2H)、2.91(d、J=21.3Hz、2H)、3.68(s、3H)、3.71(s、3H)、7.13(s、4H)。
0℃で、無水THF(15mL)中の中間体23.2溶液(451.4mg、1.455mmol)に、鉱油中の60%NaH(58.2mg、1.455mmol)を添加した。混合物を10分間撹拌した。THF(5mL)中の中間体1.4(400mg、1.455mmol)を滴下して添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させた。混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈した。有機層を塩水で洗浄し(3×5mL)、MgSO4上で乾燥させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン1/1)によって精製し、生成物(520mg)を無色の油として78%の収率で得た。1H NMR(CDCl3)δ1.60(m、4H)、1.93(m、2H)、2.27(m、2H)、2.28(s、3H)、2.41(m、2H)、2.78(m、2H)、3.67(m、1H)、3.92(s、3H)、6.03(d、J=15.4Hz、1H)、6.45(dd、J=8.1および15.4Hz、1H)、7.06(d、J=8.2Hz、2H)、7.12(s、4H)、7.90(d、J=8.2Hz、2H);MS(m/z)482.7(M+Na+)。
エタノール/水(20mL、v/v(1:1))中の中間体23.3溶液(520mg、1.13mmol)に、塩化セリウム(632mg、1.69mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(85.61mg、2.26mmol)を添加した。混合物をRTで一晩撹拌した。溶剤蒸発後、粗生成物を次の反応で精製なしに使用した。
MeOH/THF/H2O(2/2/2mL)中の中間体23.4溶液に、NaOH(1.0M、2.82mL、2.82mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌した。減圧下での濃縮後、ACNおよびH2O/0.1%TFAを使用して、残渣をRP−HPLCによって精製し、実施例23(133mg)および実施例24(265mg)を白色固形物として得た。
無水メタノール中のメチル1−(4−クロロフェニル)シクロブタンカルボン酸溶液(5.0g、23.73mmol)に、1mLの濃硫酸を添加した。混合物を一晩還流させた。混合物を炭酸ナトリウムでpH4〜5に中和した。溶剤を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、塩水で洗浄し(3×10mL)、MgSO4上で乾燥させた。粗生成物を次の反応でさらに精製することなく使用した。
−78℃に冷却した無水THF(30mL)中のジメチルメチルホスホネート溶液(4.32mL、40mmol)に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、27.50mL、44mmol)を添加した。混合物をこの温度で窒素下において30分間撹拌した。中間体25.1(4.50g、20mmol)を滴下して10分間かけて添加した。混合物を−78℃で2時間撹拌し、徐々に室温に加温した。混合物を1N HClの添加によってpH4〜5にして反応を停止させた。有機層が分離され、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン1/1)によって精製し、生成物(4.36g)を無色の油と共に65%の収率で得た。1H NMR(CDCl3)δ1.61(m、2H)、1.96(m、2H)、2.49(m、2H)、2.91(d、J=21.3Hz、2H)、3.68(s、3H)、3.71(s、3H)、7.16(d、J=8.8Hz、2H)、7.32(d、J=8.8Hz、2H)。
0℃で、無水THF(15mL)中の中間体25.2溶液(460.8mg、1.455mmol)に、鉱油中の60%NaH(58.2mg、1.455mmol)を添加した。混合物を10分間撹拌した。THF(5mL)中の中間体1.4(400mg、1.455mmol)を滴下して添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させた。混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈した。有機層を塩水で洗浄し(3×5mL)、MgSO4上で乾燥させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン1/1)によって精製し、生成物(380mg)を無色の油として71%の収率で得た。1H NMR(CDCl3)δ1.60(m、2H)、1.93(m、2H)、2.27(m、2H)、2.41(m、4H)、2.78(m、4H)、3.67(m、1H)、3.92(s、3H)、5.98(d、J=15.4Hz、1H)、6.50(dd、J=8.4および15.4Hz、1H)、7.00(m、3H)、7.088(d、J=8.0Hz、2H)、7.15(d、J=8.4Hz、2H)、7.30(d、J=8.4Hz、2H)、7.94(d、J=8.0Hz、2H);MS(m/z)488.6(M+Na+)。
エタノール/水(20mL、v/v(1:1))中の中間体25.3溶液(480mg、1.03mmol)に、塩化セリウム(575.7mg、1.55mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(77.93mg、2.06mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌した。溶剤蒸発後、粗生成物を次の反応で精製なしに使用した。
MeOH/THF/H2O(2/2/2mL)中の中間体25.4溶液に、NaOH(1.0M,2.57mL、2.57mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌した。減圧下での濃縮後、ACNおよびH2O/0.1%TFAを使用して、残渣をRP−HPLCによって精製し、所望生成物(130mg)および第2の異性体(230mg)を白色固形物として得た。
無水メタノール中のメチル1−(2−フルオロフェニル)シクロペンタンカルボン酸溶液(10g、52.56mmol)に、1mLの濃硫酸を添加した。混合物を一晩還流させた。混合物を炭酸ナトリウムでpH4〜5に中和した。溶剤を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、塩水で洗浄し(3×10mL)、MgSO4上で乾燥させた。粗生成物を次の反応でさらに精製することなく使用した。
−78℃に冷却した無水THF(30mL)中のジメチルメチルホスホネート溶液(4.32mL、40mmol)に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、27.50mL、44mmol)を添加した。混合物をこの温度で窒素下において30分間撹拌した。中間体27.1(4.09g、20mmol)を滴下して10分間かけて添加した。混合物を−78℃で2時間撹拌し、徐々に室温に加温した。混合物を1N HClの添加によってpH4〜5にして反応を停止させた。有機層が分離され、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン1/1)によって精製し、生成物(3.43g)を無色の油と共に58%の収率で得た。1H NMR(CDCl3)δ1.61(m、4H)、1.96(m、2H)、2.49(m、2H)、2.91(d、J=21.3Hz、2H)、3.68(s、3H)、3.71(s、3H)、7.25(m、5H)。
0℃で、無水THF(15mL)中の中間体27.2溶液(430.82mg、1.455mmol)に鉱油中の60%NaH(58.2mg、1.455mmol)を添加した。混合物を10分間撹拌した。THF(5mL)中の中間体1.4(400mg、1.455mmol)を滴下して添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させた。混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈した。有機層を塩水で洗浄し(3×5mL)、MgSO4上で乾燥させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン1/1)によって精製し、生成物(520mg)を無色の油として83%の収率で得た。1H NMR(CDCl3)δ1.60(m、4H)、1.93(m、2H)、2.27(m、2H)、2.41(m、2H)、2.78(m、2H)、3.67(m、1H)、3.92(s、3H)、6.01(d、J=15.4Hz、1H)、6.49(dd、J=8.1および15.4Hz、1H)、7.24(m、5H)、7.90(d、J=8.2Hz、2H);MS(m/z)446.5(M+H+)。
エタノール/水(20mL、v/v(1:1))中の中間体27.3溶液(520mg、1.17mmol)に塩化セリウム(652.2mg、1.75mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(88.3mg、2.33mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌した。溶剤蒸発後、粗生成物を次の反応で精製なしに使用した。
MeOH/THF/H2O(2/2/2mL)中の中間体27.4溶液に、NaOH(1.0M、2.91mL、2.91mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌した。減圧下での濃縮後、ACNおよびH2O/0.1%TFAを使用して、残渣をRP−HPLCによって精製し、実施例27(150mg)および実施例28(314mg)を白色固形物として得た。
0℃で、メチル4−メトキシブチレート、ジメチルメチルホスホネート、およびn−BuLiから調製された無水THF(15mL)中のジメチル5−メトキシ−2−オキソペンチルホスホネート溶液(160mg、0.714mmol)に、鉱油中の60%NaH(31.4mg、0.785mmol)を添加した。混合物を10分間撹拌した。THF(5mL)中の中間体1.4(196mg、0.714mmol)を滴下して添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させた。混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈した。有機層を塩水で洗浄し(3×5mL)、MgSO4上で乾燥させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン1/1)によって精製し、生成物(195mg)を無色の油として73%の収率で得た。1H NMR(CDCl3)δ1.75(m、2H)、1.87(t、J=7.0Hz、2H)、2.15(m、1H)、2.33(m、1H)、2.62(t、J=7.0Hz、2H)、2.90(m、2H)、3.07(m、1H)、3.30(s、3H)、3.38(t、J=6.2Hz、2H)、3.86(m、2H)、3.90(s、3H)、6.07(d、J=15.3Hz、1H)、6.47(dd、J=8.1および15.3Hz、1H)、7.25(d、J=6.6Hz、2H)、7.97(d、J=6.6Hz、2H)。
0℃で、無水THF中の(R)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジン溶液(トルエン中1.0M、0.48mL、0.48mmol)に、ボラン−THF錯体(1.0M、0.48mL、0.48mmol)を滴下して添加した。混合物を15分間撹拌した。THF(3mL)中の中間体29.1(180mg、0.48mmol)を滴下して添加した。混合物を3時間撹拌した。混合物を1mLの飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させ、EtOAc(50mL)で希釈した。有機層を塩水で洗浄し(3×5mL)、MgSO4上で乾燥させた。残渣を次の反応で精製なしに使用した。
MeOH/THF/H2O(2/2/2mL)中の中間体29.3溶液に、NaOH(1.0M、1.21mL、1.21mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌した。減圧下での濃縮後、ACNおよびH2O/0.1%TFAを使用して、残渣をRP−HPLCによって精製し、所望生成物(150mg)を白色固形物として得た。1HNMR(CD3OD、ppm)δ1.75(m、2H)、2.15(m、2H)、2.33(m、2H)、2.62(t、J=7.0Hz、2H)、2.90(m、2H)、3.07(m、1H)、3.30(s、3H)、3.38(t、J=6.2Hz、2H)、3.86(m、2H)、4.80(m、1H)、6.07(d、J=15.3Hz、1H)、6.47(dd、J=8.1および15.3Hz、1H)、7.25(d、J=6.6Hz、2H)、7.97(d、J=6.6Hz、2H)。
0℃で、無水THF(15mL)中の酢酸メチルシクロヘキシルおよびジメチルメチルホスホネートおよびブチルリチウムから調製されたジメチル3−シクロヘキシル−2−オキソ−プロピルホスホネート溶液(225.4mg、0.908mmol)に、鉱油中の60%NaH(40mg、1.0mmol)を添加した。混合物を10分間撹拌した。THF(5mL)中の中間体1.4(250mg、0.908mmol)を滴下して添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させた。混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈した。有機層を塩水で洗浄し(3×5mL)、MgSO4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:1)によって精製し、生成物(260mg)を白色固形物として73%の収率で得た。1HNMR(CDCl3、ppm)δ0.888(m、4H)、1.26(m、4H)、1.66(m、6H)、2.22(m、1H)、2.38(m、3H)、2.82(m、1H)、2.92(m、1H)、3.08(m、1H)、3.86(m、1H)、3.90(s、3H)6.06(d、J=15.7Hz、1H)、6.43(dd、J=8.0および15.4Hz、1H)、7.25(d、J=8.5Hz、2H)、7.97(d、J=8.5Hz、2H)。
0℃で、無水THF中の(R)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジン溶液(トルエン中1.0M、0.654mL、0.654mmol)に、ボラン−THF錯体(1.0M、0.654mL、0.654mmol)を滴下して添加した。混合物を15分間撹拌した。THF(3mL)中の中間体30.1(260mg、0.654mmol)を滴下して添加した。混合物を3時間撹拌した。混合物を1mLの飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させ、EtOAc(50mL)で希釈した。有機層を塩水で洗浄し(3×5mL)、MgSO4上で乾燥させた。残渣を次の反応で精製なしに使用した。
MeOH/THF/H2O(2/2/2mL)中の中間体30.2溶液に、NaOH(1.0M、1.21mL、1.21mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌した。減圧下での濃縮後、ACNおよびH2O/0.1%TFAを使用して、残渣をRP−HPLCによって精製し、所望生成物(79.4mg)を白色固形物として得た。1HNMR(CD3OD、ppm)δ0.888(m、4H)、1.26(m、4H)、1.66(m、6H)、2.22(m、1H)、2.32(m、2H)、2.82(m、1H)、2.82(m、2H)、3.08(m、1H)、3.77(m、1H)、4.03(m、1H)、4.16(m、1H)、5.45(dd、J=8.8および15.4Hz、1H)、5.63(dd、J=6.3および15.4Hz、1H)、7.33(d、J=8.1Hz、2H)、7.96(d、J=8.1Hz、2H);MS(m/z):386.3(M+H+)。
無水THF(30mL)中のジメチルメチルホスホネート溶液(2.16mL、20mmol)に、−78℃に冷却したn−BuLi(ヘキサン中1.6M、13.75mL、22mmol)を添加した。混合物をこの温度で窒素下において30分間撹拌した。酢酸メチルフェニル(1.40mL、10mmol)を滴下して10分間かけて添加した。混合物を−78℃で2時間撹拌し、徐々に室温に加温した。混合物を1N HClの添加によってpH4〜5にして反応を停止させた。有機層が分離され、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=2:98)によって精製し、生成物(1.50g)を無色の油と共に62%の収率で得た。1HNMR(CDCl3、ppm)δ3.074(d、J=21Hz、2H)、3.760(s、3H)、3.762(s、3H)、3.86(s、2H)、7.31(m、5H)。
0℃で、無水THF(10mL)中の中間体31.1溶液(107.3mg、0.443mmol)に、鉱油中の60%NaH(17.73mg、0.443mmol)を添加した。混合物を10分間撹拌した。THF(1mL)中の中間体1.4(122mg、0.443mmol)を滴下して添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させた。混合物を酢酸エチル(15mL)で希釈した。有機層を塩水で洗浄し(3×5mL)、MgSO4上で乾燥させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:1)によって精製し、生成物(120mg)を無色の油として69%の収率で得た。1HNMR(CDCl3、ppm)δ1.66(m、2H)、2.12(m、2H)、2.34(m、2H)、2.83(m、2H)、3.75(s、2H)、3.80(m、1H)、3.90(s、3H)、6.06(d、J=15.8Hz、1H)、6.50(dd、J=8.1および15.8Hz、1H)、7.19(m、7H)、7.92(d、J=8.4Hz、2H)、(m/z)392.4(M+H+)。
0℃で、無水THF中の(R)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジン溶液(トルエン中1.0M、0.51mL、0.51mmol)に、ボラン−THF錯体(1.0M、0.51mL、0.51mmol)を滴下して添加した。混合物を15分間撹拌した。THF(1mL)中の中間体31.2(200mg、0.51mmol)を滴下して添加した。混合物を3時間撹拌した。混合物を1mLの飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させ、EtOAc(15mL)で希釈した。有機層を塩水(3×5mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc)によって精製し、生成物(150mg)を無色の油として77%の収率で得た。
MeOH/THF/H2O(2/2/2mL)中の中間体31.3溶液(150mg、0.381mmol)に、NaOH(1.0M、0.95mL、0.95mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌した。減圧下での濃縮後、ACNおよびH2O/0.1%TFAを使用して、残渣をRP−HPLCによって精製し、所望生成物(89mg)を白色固形物として得た。1HNMR(CD3OD、ppm)δ1.60(m、1H)、2.12(m、1H)、2.23(m、2H)、2.75(m、4H)、2.92(dd、J=8.2および13.5Hz、1H)、3.54(m、1H)、3.88(m、1H)、4.31(m、1H)、5.26(dd、J=7.7および14.3Hz、1H)、5.58(dd、J=6.6および14.3Hz、1H)、7.19(m、5H)、7.23(d、J=8.4Hz、2H)、7.95(d、J=8.4Hz、2H);MS(m/z)380.6(M+H+)、402.2(M+Na+)。
−78℃に冷却した無水THF(30mL)中のジメチルメチルホスホネート溶液(2.16mL、20mmol)に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、13.75mL、22mmol)を添加した。混合物をこの温度で窒素下において30分間撹拌した。メチルヘキシノエート(1.26g、10mmol)滴下して10分間かけて添加した。混合物を−78℃で2時間撹拌し、徐々に室温に加温した。混合物を1N HClの添加によってpH4〜5にして反応を停止させた。有機層が分離され、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=2:98)によって精製し、生成物(370mg)を無色の油と共に17%の収率で得た。1HNMR(CDCl3、ppm)δ1.80(t、J=7.0Hz、2H)、1.95(s、1H)、2.24(dt、J=2.9および7.0Hz、2H)、2.73(t、J=7.0Hz、2H)、3.06(d、J=22.7Hz、2H)、3.77(s、3H)、3.70(s、3H)。
0℃で、無水THF(10mL)中の中間体32.1溶液(198.1mg、0.908mmol)に、鉱油中の60%NaH(43.6mg、1.17mmol)を添加した。混合物を10分間撹拌した。THF(1mL)中の中間体1.4(250mg、0.908mmol)滴下して添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させた。混合物を酢酸エチル(15mL)で希釈した。有機層を塩水(3×5mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。粗生成物を次の反応でさらに精製することなく使用した。1HNMR(CDCl3、ppm)δ1.02(s、9H)、1.74(m、1H)、2.15(m、1H)、2.34(m、2H)、2.39(s、2H)、2.83(m 1H)、2.92(m、1H)、3.06(m、1H)、6.02(d、J=15.7Hz、1H)、6.40(dd、J=8.0および15.7Hz、1H)、7.24(d、J=8.1Hz、2H)、7.97(d、J=8.1Hz、2H)。
0℃で、無水THF中の(R)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジン溶液(トルエン中1.0M、0.49mL、0.49mmol)に、ボラン−THF錯体(1.0M、0.49mL、0.49mmol)を滴下して添加した。混合物を15分間撹拌した。THF(1mL)中の中間体32.2(180mg、0.51mmol)を滴下して添加した。混合物を3時間撹拌した。混合物を1mLの飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させ、EtOAc(15mL)で希釈した。有機層を塩水で洗浄し(3×5mL)、MgSO4上で乾燥させた。残渣を次のステップで精製なしに使用した。
MeOH/THF/H2O(2/2/2mL)中の中間体32.3溶液に、NaOH(1.0M、1.23mL、1.23mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌した。減圧下での濃縮後、ACNおよびH2O/0.1%TFAを使用して、残渣をRP−HPLCによって精製し、所望生成物(168mg)を白色固形物として得た。1HNMR(CD3OD、ppm)δ1.80(t、J=7.0Hz、2H)、1.95(s、1H)、2.24(dt、J=2.9および7.0Hz、2H)、2.36(m、2H)、3.13(m、1H)、3.51(m、1H)、3.70(m、1H)、3.88(m、1H)、5.35(dd、J=8.6および15.4Hz、1H)、5.57(dd、J=6.6および15.4Hz、1H)、7.21(d、J=8.1Hz、2H)、7.89(d、J=8.1Hz、2H)、(m/z):356.3(M+H+)。
0℃で、無水THF(10mL)中の酢酸エチルtert−ブチルおよびジメチルメチルホスホネートおよびn−ブチルリチウムから調製されたジメチル4,4−ジメチル−2−オキソペンチルホスホネート溶液(201.8mg、0.908mmol)に、鉱油中の60%NaH(43.6mg、1.17mmol)を添加した。混合物を10分間撹拌した。THF(1mL)中の中間体1.4(250mg、0.908mmol)を滴下して添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させた。混合物を酢酸エチル(15mL)で希釈した。有機層を塩水(3×5mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。残渣をシリカゲルによって精製し、化合物(220mg)を65%の収率で得た。
0℃で、無水THF中の(R)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジン溶液(トルエン中1.0M、0.59mL、0.59mmol)に、ボラン−THF錯体(1.0M、0.59mL、0.59mmol)を滴下して添加した。混合物を15分間撹拌した。THF(1mL)中の中間体33.1(220mg、0.59mmol)を滴下して添加した。混合物を3時間撹拌した。混合物を1mLの飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させ、EtOAc(15mL)で希釈した。有機層を塩水(3×5mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。残渣を次のステップで精製なしに使用した。
MeOH/THF/H2O(2/2/2mL)中の中間体33.2溶液に、NaOH(1.0M、1.48mL、1.48mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌した。減圧下での濃縮後、ACNおよびH2O/0.1%TFAを使用して、残渣をRP−HPLCによって精製し、所望生成物(155mg)を白色固形物として得た。1HNMR(CD3OD、ppm)δ0.975(s、9H)、1.438(m、2H)、1.73(m、1H)、2.13(m、1H)、2.31(m、2H)、2.91(m、2H)、3.19(m、1H)、3.73(m、1H)、3.97(m、1H)、4.21(m、1H)、5.48(dd、J=8.8および15.4Hz、1H)、5.71(dd、J=6.2および15.4Hz、1H)、7.33(d、J=8.4Hz、2H)、7.95(d、J=8.4Hz、2H)、(m/z):360.1(M+H+)。
0℃で、無水THF(10mL)中のエチルイソバレレート、ジメチルメチルホスホネートおよびn−ブチルリチウムから調製されたジメチル4−メチル−2−オキソペンチルホスホネート溶液(189mg、0.908mmol)に、鉱油中の60%NaH(43.6mg、1.17mmol)を添加した。混合物を10分間撹拌した。THF(1mL)中の中間体1.4(250mg、0.908mmol)を滴下して添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させた。混合物を酢酸エチル(15mL)で希釈した。有機層を塩水で洗浄し(3×5mL)、MgSO4上で乾燥させた。残渣をシリカゲルによって精製し、化合物(240mg)を74%の収率で得た。
0℃で、無水THF中の(R)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジン溶液(トルエン中1.0M、0.67mL、0.67mmol)に、ボラン−THF錯体(1.0M、0.67mL、0.67mmol)を滴下して添加した。混合物を15分間撹拌した。THF(1mL)中の中間体34.1(240mg、0.67mmol)を滴下して添加した。混合物を3時間撹拌した。混合物を1mLの飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させ、EtOAc(15mL)で希釈した。有機層を塩水で洗浄し(3×5mL)、MgSO4上で乾燥させた。残渣を次のステップで精製なしに使用した。
MeOH/THF/H2O(2/2/2mL)中の中間体34.2溶液にNaOH(1.0M、1.68mL、1.68mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌した。減圧下での濃縮後、ACNおよびH2O/0.1%TFAを使用して、残渣をRP−HPLCによって精製し、所望生成物(155mg)を白色固形物として得た。1HNMR(CD3OD、ppm)δ0.975(d、J=3.5Hz、6H)、1.300(m、1H)、1.438(m、2H)、1.73(m、1H)、2.13(m、1H)、2.31(m、2H)、2.91(m、2H)、3.19(m、1H)、3.73(m、1H)、3.97(m、1H)、4.21(m、1H)、5.48(dd、J=8.8および15.4Hz、1H)、5.71(dd、J=6.2および15.4Hz、1H)、7.33(d、J=8.4Hz、2H)、7.95(d、J=8.4Hz、2H)、(m/z):346.1(M+H+)。
−78℃に冷却した無水THF(30mL)中のジメチルメチルホスホネート溶液(2.16mL、20mmol)に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、13.75mL、22mmol)を添加した。混合物をこの温度で窒素下において30分間撹拌した。メチル5−クロロペンタノエート(1.50g、10mmol)を滴下して10分間かけて添加した。混合物を−78℃で2時間撹拌し、徐々に室温に加温した。混合物を1N HClの添加によってpH4〜5にして反応を停止させた。有機層が分離され、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=2:98)によって精製し、生成物(1.60g)を無色の油と共に17%の収率で得た。1HNMR(CDCl3、ppm)δ1.76(m、6H)、2.67(t、J=6.6Hz、2H)、3.01(d、J=21.7Hz、2H)、3.35(t、J=6.2Hz、2H)、3.76(s、3H)、3.79(s、3H)。
0℃で、無水THF(15mL)中の中間体35.1溶液(291mg、1.2mmol)に、鉱油中の60%NaH(52.8mg、1.32mmol)を添加した。混合物を10分間撹拌した。THF(1mL)中の中間体1.4(330mg、1.2mmol)を滴下して添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させた。混合物を酢酸エチル(15mL)で希釈した。有機層を塩水(3×5mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。残渣をシリカゲルによって精製し、化合物(280mg)を73%の収率で得た。1HNMR(CDCl3、ppm)δ1.78(br、6H)、2.12(m、1H)、2.34(m、2H)、2.54(m、1H)、2.86(m、1H)、3.98(m、1H)、3.54(t、J=6.2Hz、2H)、3.85(m、1H)、3.90(s、3H)、6.06(d、J=15.7Hz、1H)、6.45(dd、J=8.1および15.7Hz、1H)、7.25(d、J=8.5Hz、2H)、7.97(d、J=8.5Hz、2H)。
0℃で、無水THF中の(R)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジン溶液(トルエン中1.0M、0.56mL、0.56mmol)に、ボラン−THF錯体(1.0M、0.56mL、0.56mmol)を滴下して添加した。混合物を15分間撹拌した。THF(1mL)中の中間体35.2(180mg、0.46mmol)を滴下して添加した。混合物を3時間撹拌した。混合物を1mLの飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させ、EtOAc(15mL)で希釈した。有機層を塩水で洗浄し(3×5mL)、MgSO4上で乾燥させた。残渣を次のステップで精製なしに使用した。
MeOH/THF/H2O(2/2/2mL)中の中間体35.3溶液に、NaOH(1.0M、1.14mL、1.14mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌した。減圧下での濃縮後、ACNおよびH2O/0.1%TFAを使用して、残渣をRP−HPLCによって精製し、所望生成物(155mg)を白色固形物として得た。1HNMR(CD3OD、ppm)δ1.54(br、3H)、1.67(m、3H)、2.12(m、1H)、2.34(m、2H)、2.92(m、1H)、3.19(m、1H)、3.54(t、J=6.2Hz、2H)、3.72(m、1H)、4.01(m、2H)、5.47(dd、J=8.8および15.7Hz、1H)、5.65(dd、J=6.2および15.7Hz、1H)、7.25(d、J=8.4Hz、2H)、7.97(d、J=8.4Hz、2H)、(m/z):380.1(M+H+)。
0℃で、無水THF(50mL)中の(S)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジン溶液(トルエン中1.0M、20mL、20mmol)に、ボラン−THF錯体(1.0M、20mL、20mmol)を滴下して添加した。混合物を15分間撹拌した。THF(4mL)中のエチル5−オキソヘキサノエート(3.20mL、20mmol)を滴下して添加した。混合物を3時間撹拌した。混合物を1mLの飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させ、EtOAc(50mL)で希釈した。有機層を塩水で洗浄し(3×15mL)、MgSO4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=1/4)によって精製し、生成物(1.2g)を無色の油として得た。1HNMR(CD3Cl、ppm)δ1.18(d、J=6.3Hz、3H)、1.25(t、J=6.9Hz、3H)、1.48(m、2H)、1.60−1.80(m、2H)、2.33(t、J=7.3Hz、2H)、3.78(m、1H)、4.15(q、J=6.9Hz、2H)。
無水DMF(30mL)中の中間体39.1溶液(1.1g、6.87mmol)に、TBSCl(1.55g、10.30mmol)およびイミダゾール(1.40g、20.6mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌した。減圧下でのDMFの蒸発後、残渣をシリカゲル(EtOAc:ヘキサン=1:4)によって精製し、1.6gの無色生成物を85%の収率で得た。1HNMR(CD3Cl、ppm)δ0.037(s、6H)、0.880(s、9H)、1.12(d、J=6.2Hz、3H)、1.22(t、J=7.0Hz、3H)、1.43(m、2H)、1.73(m、2H)、2.28(t、J=7.3Hz、2H)、3.78(tt、J=5.9および6.2Hz、1H)、4.15(q、J=6.9Hz、2H)、(m/z):297.5(M+Na+)。
−78℃に冷却した無水THF(20mL)中のジメチルメチルホスホネート溶液(1.26mL、11.66mmol)に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、8.0mL、12.87mmol)を添加した。混合物をこの温度で窒素下において30分間撹拌した。エチル(5R)−5−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ヘキサノエート(1.60g、5.83mmol)を滴下して10分間かけて添加した。混合物を−78℃で2時間撹拌し、徐々に室温に加温した。混合物を1N HClの添加によってpH4〜5にして反応を停止させた。有機層が分離され、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:1)によって精製し、生成物(1.25g)を無色の油と共に59%の収率で得た。1HNMR(CD3OD、ppm)δ0.013(s、6H)、0.874(s、9H)、1.07(d、J=6.2Hz、3H)、1.22(t、J=7.0Hz、3H)、1.43(m、2H)、1.73(m、2H)、2.59(t、J=7.3Hz、2H)、3.08(d、J=22.7Hz、2H)、3.74(s、3H)、3.77(s、3H)。
0℃で、無水THF(10mL)中の中間体39.3溶液(399.5mg、1.09mmol)に、鉱油中の60%NaH(48mg、1.20mmol)を添加した。混合物を10分間撹拌した。THF(1mL)中の中間体1.4(300mg、1.09mmol)を滴下して添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させた。混合物を酢酸エチル(15mL)で希釈した。有機層を塩水で洗浄し(3×5mL)、MgSO4上で乾燥させた。残渣をシリカゲルによって精製し、化合物(410mg)を75%の収率で得た。1HNMR(CD3Cl、ppm)δ0.015(s、6H)、0.853(s、9H)、1.11(d、J=5.8Hz、3H)、1.38(m、2H)、1.50−1.80(m、4H)、2.12(m、1H)、2.40(m、2H)、2.50(t、J=7.3Hz、2H)、2.84(m、1H)、2.89(m、1H)、3.06(m、1H)、6.02(d、J=15.8Hz、1H)、6.43(dd、J=8.1および15.8Hz、1H)、7.24(d、J=8.4Hz、2H)、7.94(d、J=8.4Hz、2H)、(m/z):524.6(M+Na+)。
0℃で、無水THF(10mL)中の(R)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジン溶液(トルエン中1.0M、0.4mL、0.4mmol)に、ボラン−THF錯体(1.0M、0.4mL、0.4mmol)を滴下して添加した。混合物を15分間撹拌した。THF(1mL)中の中間体39.4(200mg、0.4mmol)を滴下して添加した。混合物を3時間撹拌した。混合物を1mLの飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させ、EtOAc(20mL)で希釈した。有機層を塩水で洗浄し(3×5mL)、MgSO4上で乾燥させた。残渣を次の反応で精製なしに使用した。
THF(5mL)中の中間体39.5溶液に、TBAF(1.0M、1.0mL)を添加した。混合物を一晩撹拌した。残渣をシリカゲル(EtOAc:MeOH=95:5)によって精製し、生成物(96mg)を得た。(m/z):412.2(M+Na+)。
中間体39.6(96mg、0.247mmol)をMeOH/THF/H2O(1/1/1mL)に溶解し、NaOH(1.0M、0.62mL、0.62mmoL)を添加した。混合物を一晩撹拌した。ACNおよびH2O/0.1%TFAを使用して、残渣をRP−HPLCによって精製し、生成物(70mg)を白色固形物として得た。1HNMR(CD3OD、ppm)δ1.11(d、J=6.2Hz、3H)、1.3〜1.6(m、4H)、1.67(m、2H)、2.12(m、1H)、2.34(m、2H)、2.84(m、1H)、2.89(m、1H)、3.06(m、1H)、3.71(m、1H)、4.05(m2H)、5.48(dd、J=8.8および15.4Hz、1H)、5.66(dd、J=6.2および15.4Hz、1H)、7.33(d、J=8.4Hz、2H)、7.96(d、J=8.4Hz、2H)、(m/z):398.5(M+Na+)。
0℃で、無水THF(10mL)中の(S)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジン溶液(トルエン中1.0M、0.4mL、0.4mmol)に、ボラン−THF錯体(1.0M、0.4mL、0.4mmol)を滴下して添加した。混合物を15分間撹拌した。THF(1mL)中のメチル4−{2−[(2R)−2((1E,7R)−7−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−オキソオクタ−1−エニル)−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル}ベンゾエート(200mg、0.4mmol)を滴下して添加した。混合物を3時間撹拌した。混合物を1mLの飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させ、EtOAc(20mL)で希釈した。有機層を塩水で洗浄し(3×5mL)、MgSO4上で乾燥させた。残渣を次の反応で精製なしに使用した。
THF(5mL)中の中間体40.1溶液に、TBFA(1.0M、1.0mL)を添加した。混合物を一晩撹拌した。残渣をシリカゲル(EtOAc:MeOH=95:5)によって精製し、生成物(90mg)を得た。(m/z):412.4(M+Na+)。
中間体40.2(90mg、0.231mmol)をMeOH/THF/H2O(1/1/1mL)に溶解し、NaOH(1.0M、0.58mL、0.58mmoL)を添加した。混合物を一晩撹拌した。ACNおよびH2O/0.1%TFAを使用して、残渣をRP−HPLCによって精製し、生成物(80mg)を白色固形物として得た。1HNMR(CD3OD、ppm)δ1.11(d、J=6.2Hz、3H)、1.3〜1.6(m、4H)、1.67(m、2H)、2.12(m、1H)、2.34(m、2H)、2.84(m、1H)、2.89(m、1H)、3.06(m、1H)、3.71(m、1H)、4.05(m2H)、5.48(dd、J=8.8および15.4Hz、1H)、5.66(dd、J=6.2および15.4Hz、1H)、7.33(d、J=8.4Hz、2H)、7.96(d、J=8.4Hz、2H)、(m/z):398.5(M+Na+)。
0℃で、無水THF(50mL)中の(R)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジン溶液(トルエン中1.0M、20mL、20mmol)に、ボラン−THF錯体(1.0M、20mL、20mmol)を滴下して添加した。混合物を15分間撹拌した。THF(4mL)中のエチル5−オキソヘキサノエート(3.20mL、20mmol)を滴下して添加した。混合物を3時間撹拌した。混合物を1mLの飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させ、EtOAc(50mL)で希釈した。有機層を塩水で洗浄し(3×15mL)、MgSO4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=1/4)によって精製し、生成物(2.4g)を無色の油として75%の収率で得た。1HNMR(CD3Cl、ppm)δ1.18(d、J=6.3Hz、3H)、1.25(t、J=6.9Hz、3H)、1.48(m、2H)、1.60〜1.80(m、2H)、2.33(t、J=7.3Hz、2H)、3.78(m、1H)、4.15(q、J=6.9Hz、2H)。
無水DMF(30mL)中の中間体41.1溶液(1.0g、6.24mmol)に、TBSCl(1.41g、9.36mmol)およびイミダゾール(1.27g、18.72mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌した。減圧下でのDMFの蒸発後、残渣をシリカゲル(EtOAc:ヘキサン=1:4)によって精製し、1.42gの無色生成物を80%の収率で得た。1HNMR(CD3Cl、ppm)δ0.037(s、6H)、0.880(s、9H)、1.12(d、J=6.2Hz、3H)、1.22(t、J=7.0Hz、3H)、1.43(m、2H)、1.73(m、2H)、2.28(t、J=7.3Hz、2H)、3.78(tt、J=5.9および6.2Hz、1H)、4.15(q、J=6.9Hz、2H)。
−78℃に冷却した無水THF(20mL)中のジメチルメチルホスホネート溶液(1.11mL、10.2mmol)に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、7.0mL、11.22mmol)を添加した。混合物をこの温度で窒素下において30分間撹拌した。エチル(5S)−5−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ヘキサノエート(1.40g、5.1mmol)を滴下して10分間かけて添加した。混合物を−78℃で2時間撹拌し、徐々に室温に加温した。混合物を1N HClの添加によってpH4〜5にして反応を停止させた。有機層が分離され、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:1)によって精製し、生成物(1.60g)を無色の油と共に85%の収率で得た。1HNMR(CD3Cl、ppm)δ0.013(s、6H)、0.874(s、9H)、1.07(d、J=6.2Hz、3H)、1.22(t、J=7.0Hz、3H)、1.43(m、2H)、1.73(m、2H)、2.59(t、J=7.3Hz、2H)、3.08(d、J=22.7Hz、2H)、3.74(s、3H)、3.77(s、3H)。
0℃で、無水THF(10mL)中の中間体41.3溶液(322.83mg、0.908mmol)に、鉱油中の60%NaH(40mg、1.0mmol)を添加した。混合物を10分間撹拌した。THF(1mL)中の中間体1.4(250mg、0.908mmol)を滴下して添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させた。混合物を酢酸エチル(15mL)で希釈した。有機層を塩水で洗浄し(3×5mL)、MgSO4上で乾燥させた。残渣をシリカゲルによって精製し、化合物(330mg)を72%の収率で得た。1HNMR(CD3Cl、ppm)δ0.015(s、6H)、0.853(s、9H)、1.11(d、J=5.8Hz、3H)、1.38(m、2H)、1.50−1.80(m、4H)、2.12(m、1H)、2.40(m、2H)、2.50(t、J=7.3Hz、2H)、2.84(m、1H)、2.89(m、1H)、3.06(m、1H)、6.02(d、J=15.8Hz、1H)、6.43(dd、J=8.1および15.8Hz、1H)、7.24(d、J=8.4Hz、2H)、7.94(d、J=8.4Hz、2H)、(m/z):524.6(M+Na+)。
0℃で、無水THF(10mL)中の(S)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジン溶液(トルエン中1.0M、0.66mL、0.66mmol)に、ボラン−THF錯体(1.0M、0.66mL、0.66mmol)を滴下して添加した。混合物を15分間撹拌した。THF(1mL)中の中間体41.4(200mg、0.4mmol)を滴下して添加した。混合物を3時間撹拌した。混合物を1mLの飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させ、EtOAc(20mL)で希釈した。有機層を塩水(3×5mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。残渣を次の反応で精製なしに使用した。
THF(5mL)中の中間体41.5溶液に、TBAF(1.0M、1.0mL)を添加した。混合物を一晩撹拌した。残渣をシリカゲル(EtOAc:MeOH=95:5)によって精製し、生成物(140mg)を得た。(m/z):412.2(M+Na+)。
中間体41.6(96mg、0.247mmol)をMeOH/THF/H2O(1/1/1mL)に溶解し、NaOH(1.0M、0.62mL、0.62mmoL)を添加した。混合物を一晩撹拌した。ACNおよびH2O/0.1%TFAを使用して、残渣をRP−HPLCによって精製し、実施例41(130mg)および実施例42(32mg)を白色固形物として得た。
メタノール(20mL)中のメチル4−[2−((2R)−2−{(1E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−4−フェニルペンタ−1−エニル}−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル]ベンゾエート溶液(200mg、0.474mmol)に、Pd/C(20mg)を添加した。混合物を一晩水素に(バルーンと共に)曝した。セライト層を通してPd/Cを濾過した。溶剤の蒸発後、粗生成物を次の反応でさらに精製することなく使用した。
中間体43.1(0.474mmol)をMeOH/THF/H2O(2/2/2mL)に溶解し、NaOH(1.0M、0.1.20mL、1.20mmoL)を添加した。混合物を一晩撹拌した。ACNおよびH2O/0.1%TFAを使用して、残渣をRP−HPLCによって精製し、実施例43(88mg)を白色固形物として得た。1HNMR(CD3OD、ppm)δ1.314(s、3H)、1.340(s、2H)、1.568(m、1H)、1.98(m、2H)、2.08(m、3H)、2.37(m、2H)、2.68(m、2H)、3.55(m、1H)、3.73(m、1H)、4.24(m、1H)、7.16(d、J=8.0Hz、1H)、7.23(m、4H)、7.37(d、J=8.0Hz、2H)、7.93(d、J=8.0Hz、2H);MS(m/z)410.6(M+H+)、432.3(M+Na+)。
0℃で、THF/ヘプタン/エチルベンゼンおよび無水THF(30mL)中のLDA溶液(30mL、2.0M、60mmol)に、シクロブタンカルボン酸(3.0g、30mmol)を滴下して添加した。添加完了後、冷水浴から取り出し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。未希釈のn−BuI(3.41mL、30mmol)を室温で滴下して添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物に2N HClを添加した、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、標題化合物を淡黄色油(定量的)として得て、それを次のステップで精製なしに使用した。
乾燥ジクロロメタン(70mL)および乾燥MeOH(17mL)中の1−ブチルシクロブタンカルボン酸溶液(4.69g、30mmol)に、室温でAr下においてヘキサン中のトリメチルシイルジアゾメタン(16.50、2.0M、33mmol)を滴下して添加した。TLCは反応の完了を示した(Rf=0.58、1:10酢酸エチル/ヘキサン)。濃縮後、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル(ヘキサン)を通して生成物(3.07g、60% 2段階)を得た。
−78℃で、無水THF(25mL)中のジメチルメチルホスホネート溶液(1.46g、11.8mmol)に、Ar下でn−BuLi(7.4mL、1.6M、11.8mmol)を滴下して添加した。反応物を15分間撹拌した。THF(5mL)中のメチル1−ブチルシクロブタンカルボキシレート溶液(1.00g、5.87mmol)を滴下して添加した。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、その後、室温になるまで放置した。反応物を5%HClで反応を停止させ、CH2Cl2(3×30mL)で抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。濃縮、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、1:1酢酸エチル:ヘキサン)後、標題化合物を無色の油として得た。1HNMR(CDCl3)δ0.85〜0.89(m、3H)、1.05〜1.15(m、2H)、1.22〜1.35(m、2H)、1.65〜1.95(m、6H)、2.35〜2.50(m、2H)、3.00(s、1H0、3.06(s、1H)、3.78(s、3H)、3.82(s、3H);MS(m/z)285(M+Na)。
この中間体は中間体1.4の手順を使用して、中間体1.3および中間体45.3から合成した。粗生成物を次のステップで精製なしに使用した。
この中間体は中間体1.5の手順を使用して、中間体45.4から合成した。MS(m/z)436(M+Na)。粗混合生成物を次のステップで精製なしに使用した。
この中間体は実施例1および2の手順を使用して、中間体45.5から合成した。
0℃でN2大気内で、乾燥THF(3mL)中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム懸濁液(220mg、0.61mmol)に、n−BuLi(0.25mL、THF中1.0M、0.62mmol)を添加した。得られた濃い赤色の反応混合物を20分間撹拌し、0℃でTHF(3mL)中の1,2−エポキシヘキサン(80mg、0.8mmol)を添加した。次に冷水浴から取り出し、反応混合物を室温に加温して1時間撹拌した。反応混合物を−25℃に再冷却し、n−BuLi(0.25mL、0.62mmol)を添加した。20分間撹拌し、次にTHF(3mL)中の中間体1.4(140mg、0.5mmol)を添加した。反応混合物を室温になるまで放置して、一晩撹拌した。水(10mL)で反応を停止させた。EtOAc(3×25mL)で抽出し、水(10mL)および塩水(10mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン)によって精製し、混合物(40mg、68%)としての生成物をさらにHPLC上で精製した。1H NMR(CDCl3)δ0.89(t)、1.2〜1.5(m)、1.5〜1.7(m)、2.02〜2.46(m)、2.72〜2.98(m)、3.06〜3.20(m)、3.56〜3.82(m)、3.89(s)、5.22(dd、J1=15.4Hz、J2=8.8Hz)、5.5〜5.7(m)、7.24(d、J=8.06Hz、2H)、7.94(d、J=8.06Hz、2H)。
MeOH(3mL)、水(0.2mL)中の中間体63.1溶液(10mg、0.026mmol)に、NaOH(4mg、0.1mmol)を添加した。得られた溶液を密封管内で、電子レンジで80℃に15分間加熱した。次に反応混合物を減圧下で濃縮した。粗混合物をACN/H2O/TFAを使用してRP−HPLCによって精製し、所望化合物(2mg)を得た。1H NMR(CDCl3)δ0.89(t、J=7.14Hz、3H)、1.18〜1.54(m、8H)、1.60〜1.76(m、1H)、2.06〜2.44(m、6H)、2.74〜2.96(m、2H)、3.5〜3.7(m、2H)、3.96(m、1H)、5.28(dd、J1=15.2Hz、J2=9.15Hz、1H)、5.74(m、1H)、7.32(d、J=8.4Hz、2H)、7.94(d、J=8.06Hz、2H)。1.1当量のMeOH中のNaOHで1時間処理して、対応するナトリウム塩を調製した。溶剤を除去し、残渣を水(3mL)に溶解して凍結乾燥した。
0℃に冷却したDMF(40mL)中の水素化ナトリウム懸濁液(1.76g、油中60%、44.0mmol)に、メチルグリコーレート(3.09mL、3.60g、40.0mmol)を滴下して添加した。混合物を25℃に加温して1時間撹拌し、0℃に冷却した後、臭化アリル(3.81mL、5.32g、44.0mmol)を滴下して添加した。溶液を25℃に加温し、1時間撹拌し、飽和NH4Cl溶液(100mL)を注いで、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機相を塩水で洗浄し(2×50mL)、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残渣をヴィグルー(Vigreux)カラムを使用して真空下で蒸留し、エステル(2.77g、53%)を無色の油(沸点54〜55℃/2mmHg)として得た。1H NMR(CDCl3)δ3.74(s、3H)、4.06〜4.08(m、4H)、5.21(d、J=10.2Hz、1H)、5.29(d、J=17.2Hz、1H)、5.84−5.94(m、1H)。
この化合物は、実施例9で述べた手順に従って中間体1.4および中間体71.1から合成した。1H NMR(CD3OD)δ1.67〜1.77(m、1H)、2.12〜2.21(m、1H)、2.26〜2.42(m、2H)、2.76〜2.93(m、2H)、3.14〜3.21(m、1H)、3.41〜3.43(m、2H)、3.66〜3.74(m、1H)、3.92〜3.98(m、1H)、4.01(d、J=5.5Hz、2H)、4.26(dd、J=11.4、5.2Hz、1H)、5.14(d、J=10.3Hz、1H)、5.27(d、J=17.6Hz、1H)、5.53(dd、J=15.3、8.8Hz、1H)、5.69(dd、J=15.3、5.8Hz、1H)、5.84〜5.94(m、1H)、7.24(d、J=8.5Hz、2H)、7.90(d、J=8.0Hz、2H);MS(m/z)360(M+1)。
トルエン(40mL)中の中間体1.5溶液(0.5g、1.34mmol)に、トリメチルアルミニウムのトルエン溶液(1.34mL、2M、2.69mmol)を滴下して添加した。得られた透明な溶液を撹拌RTで1時間し、次にMeOH(1mL)および水(2mL)で反応を停止させた。混合物激しく30分間撹拌した。次にセライトを通して濾過した。透明な溶液を真空内で濃縮し、標題中間体を得て、それを次のステップでさらに精製することなく使用した。Rf0.5(EtOAc)。
水(2mL)、MeOH(6mL)、およびTHF(6mL)中の中間体73.1溶液(0.5g、1.3mmol)に、NaOH(0.26g、6.4mmol)を添加した。得られた溶液をRTで5時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗混合物をACN/H2O 0.1%TFAを使用して、RP−HPLCによって精製し、所望化合物をジアステレオ異性体の分離不能な混合物として得た。MS(m/z)374.5(M+1)。
−78℃に冷却した無水THF(20mL)中のジメチルメチルホスホネート溶液(2.17mL、20mmol)に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、13.7mL、22mmol)を添加した。混合物をこの温度で窒素下において30分間撹拌した。3−シクロペンチルプロピオン酸(アルドリッチ(Aldrich))およびメタノールから触媒量の濃硫酸存在下で調製された(手順は中間体17.1で述べられている)メチル3−シクロペンチルプロパノエート(1.56g、10mmol)を滴下して、10分間かけて添加した。混合物を−78℃で2時間撹拌し、徐々に室温に加温した。混合物を1N HClの添加によってpH4〜5にして反応を停止させた。有機層が分離され、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:1)によって精製し、生成物(1.80g)を無色の油と共に82%の収率で得た。1HNMR(CD3OD、ppm)δ1.03(m、2H)、1.51(m、1H)、1.61(m、6H)、1.73(m、2H)、2.63(t、J=7.4Hz、2H)、3.09(d、J=22.7Hz、2H)、3.76(s、3H)、3.87(s、3H)。
0℃で、無水THF(10mL)中の中間体79.1溶液(200mg、0.908mmol)に、鉱油中の60%NaH(43.6mg、1.09mmol)を添加した。混合物を10分間撹拌した。THF(1mL)中の中間体1.4(250mg、0.908mmol)を滴下して添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させた。混合物を酢酸エチル(15mL)で希釈した。有機層を塩水(3×5mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。残渣をシリカゲルによって精製し、化合物(200mg)を55%の収率で得た。1HNMR(CD3Cl、ppm)δ1.07(m、2H)、1.49(m、1H)、1.51(m、4H)、1.72(m、4H)、2.06(m、1H)、2.35(m、3H)、2.52(t、J=7.6Hz、2H)、2.87(m、2H)、3.05(m、1H)、3.89(m、1H)、3.90(s、3H)、6.07(d、J=15.7Hz、1H)、6.44(dd、J=8.1および15.7Hz、1H)、7.25(d、J=8.1Hz、2H)、7.95(d、J=8.1Hz、2H)。
0℃で、無水THF(10mL)中の(R)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジン溶液(トルエン中1.0M、0.39mL、0.39mmol)に、ボラン−THF錯体(1.0M、0.39mL、0.39mmol)を滴下して添加した。混合物を15分間撹拌した。THF(1mL)中の中間体79.2(140mg、0.35mmol)を滴下して添加した。混合物を3時間撹拌した。混合物を1mLの飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させ、EtOAc(20mL)で希釈した。有機層を塩水(3×5mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。残渣を次の反応で精製なしに使用した。
中間体79.3(80mg、0.20mmol)をMeOH/THF/H2O(1/1/1mL)に溶解し、NaOH(1.0M、0.50mL、0.50mmoL)を添加した。混合物を一晩撹拌した。ACNおよびH2O/0.1%TFAを使用して、残渣をRP−HPLCによって精製し、生成物(52mg)を白色固形物として得た。1HNMR(CD3OD、ppm)δ1.08(m、2H)、1.30〜1.49(m、2H)、1.53(m、4H)、1.76(m、4H)、2.06(m、1H)、2.35(m、2H)、2.89(m、1H)、2.87(m、1H)、3.15(m、1H)、3.71(m、1H)、3.91(m、1H)、4.03(m、1H)、5.41(dd、J=8.8および15.4Hz、1H)、5.62(dd、J=6.6および15.4Hz、1H)、7.21(d、J=8.0Hz、2H)、7.88(d、J=8.0Hz、2H)。(m/z):408.4(M+Na+)。
−78℃に冷却した無水THF(20mL)中のジメチルメチルホスホネート溶液(2.17mL、20mmol)に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、13.7mL、22mmol)を添加した。混合物をこの温度で窒素下において30分間撹拌した。5−メチルヘキサン酸(アヴォカド(Avocado)から)およびメタノールから触媒量の濃硫酸存在下で調製された(手順は中間体17.1で述べられている)メチル5−メチルヘキサノエート(1.44g、10mmol)を滴下して、10分間かけて添加した。混合物を−78℃で2時間撹拌し、徐々に室温に加温した。混合物を1N HClの添加によってpH4〜5にして反応を停止させた。有機層が分離され、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:1)によって精製し、生成物(1.80g)を無色の油と共に76%の収率で得た。1HNMR(CD3OD、ppm)δ0.866(d、J=6.5Hz、6H)、1.16(m、2H)、1.56(m、3H)、2.58(t、J=7.3Hz、2H)、3.10(d、J=22.7Hz、2H)、3.70(s、3H)、3.79(s、3H)。
0℃で、無水THF(10mL)中の中間体80.1溶液(236mg、1.0mmol)に、鉱油中の60%NaH(43.6mg、1.1mmol)を添加した。混合物を10分間撹拌した。THF(1mL)中の中間体1.4(250mg、0.908mmol)を滴下して添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させた。混合物を酢酸エチル(15mL)で希釈した。有機層を塩水(3×5mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。残渣をシリカゲルによって精製し、化合物(110mg)を得た。1HNMR(CD3Cl、ppm)δ0.877(d、J=6.6Hz、6H)、1.18(m、3H)、1.56(m、9H)、1.73(m、1H)、2.10(m、2H)、2.39(m、2H)、2.50(t、J=7.4Hz、2H)、2.58(t、J=7.3Hz、2H)、3.87(m、1H)、3.90(s、3H)、6.09(d、J=15.8Hz、1H)、6.45(dd、J=8.0および15.8Hz、1H)、7.23(d、J=8.1Hz、2H)、7.97(d、J=8.1Hz、2H)。
0℃で、無水THF(10mL)中の(R)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジン溶液(トルエン中1.0M、0.28mL、0.28mmol)に、ボラン−THF錯体(1.0M、0.28mL、0.28mmol)滴を下して添加した。混合物を15分間撹拌した。THF(1mL)中の中間体80.2(90mg、0.23mmol)を滴下して添加した。混合物を3時間撹拌した。混合物を1mLの飽和塩化アンモニアの添加によって反応を停止させ、EtOAc(10mL)で希釈した。有機層を塩水(3×3mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。残渣を次の反応で精製なしに使用した。
中間体80.3(80mg、0.207mmol)をMeOH/THF/H2O(1/1/1mL)に溶解し、NaOH(1.0M、0.50mL、0.50mmoL)を添加した。混合物を一晩撹拌した。ACNおよびH2O/0.1%TFAを使用して、残渣をRP−HPLCによって精製し、生成物(52mg)白色固形物として得た。1HNMR(CD3OD、ppm)δ0.874(d、J=6.6Hz、6H)、1.21(m、2H)、1.34(m、1H)、1.51(m、4H)、1.73(m、1H)、2.19(m、1H)、2.32(m、2H)、2.79(m、1H)、2.86(m、1H)、3.14(m、1H)、3.73(m、1H)、3.92(m、1H)、4.03(m、1H)、5.42(dd、J=8.8および15.8Hz、1H)、5.60(dd、J=6.6および15.8Hz、1H)、7.22(d、J=8.5Hz、2H)、7.88(d、J=8.5Hz、2H)、(m/z):374.2(M+H+)。
本発明の化合物を以下のプロトコルのEP2受容体結合アッセイで試験した。ここでの用法では、「EP2受容体結合アッセイ」と言う用語は、以下のプロトコルを指す。
本発明の化合物を以下のようにして総cAMPアッセイで試験した。pCEP4−hEP2受容体で形質移入されたHEK293−EBNA細胞を96ウェル不透明プレート(コスター(Costar)#3917)に、100μLの培養液(10%FBSを補ったD−MEM/F12、2nMのL−グルタミン、および250μg/mLのハイグロマイシン;全てギブコ(Gibco)BRLより)中、ウェル当たり4×104個の細胞で播種し、37℃でインキュベートした。一晩の培養後、各ウェルから培養液を除去し、フェノールレッドフリーD−MEM/F−12、0.1%BSA(ギブコ(Gibco)BRL)、および0.1mのM3−イソブチル−1−メチル−キサンチン(シグマ(Sigma))から成る45μLのアッセイ培養液に置き換えた。37℃で15分の培養後、20μLのアッセイ培養液中の所望濃度の16−16−ジメチルPGE−2または化合物を細胞に添加して、37℃でさらに1時間インキュベートした。cAMPスクリーンELISAシステム(トロピクス(Tropix)、#CS1000)を使用して、総cAMP(細胞内外)を測定した。結果(EP2 EC50(μM))を下の実施例に84に続く表1に示す。
本発明の化合物を以下のプロトコルのEP4受容体結合アッセイで試験した。
本発明の化合物を以下のようにして総cAMPアッセイで試験した。pCEP4−hEP4受容体で形質移入されたHEK293−EBNA細胞を96ウェル不透明プレート(コスター(Costar)#3917)に、100μLの培養液(10%FBSを補ったD−MEM/F12、2nMのL−グルタミン、および250μg/mLのハイグロマイシン;全てギブコ(Gibco)BRLより)中、ウェル当たり4×104個の細胞で播種し、37℃でインキュベートした。一晩の培養後、各ウェルから培養液を除去し、フェノールレッドフリーD−MEM/F−12、0.1%BSA(ギブコ(Gibco)BRL)、および0.1mのM3−イソブチル−1−メチル−キサンチン(シグマ(Sigma))から成る45μLのアッセイ培養液に置き換えた。37℃で15分の培養後、20μLのアッセイ培養液中の所望濃度の16−16−ジメチルPGE−2または化合物を細胞に添加して、37℃でさらに1時間インキュベートした。cAMPスクリーンELISAシステム(トロピクス(Tropix)、#CS1000)を使用して、総cAMP(細胞内外)を測定した。結果(EP4 EC50(μM))をすぐ下の表1に示す。
本発明の化合物の排卵トリガー活性を成熟マウス排卵誘発モデルにおいて試験する。
1日目:200UL PBS中の5IU PMSGを注射する(腹腔内15:00PM)
2日目:投与なし
3日目:排卵トリガー用量のhCG(腹腔内)またはhCG代替物(PGE2または本発明の化合物、経皮、静脈内または経口径路)を投与する、15:00PM
4日目:排卵トリガー注射の18時間後、CO2窒息によって屠殺し、解剖鋏と鉗子を使って腹腔を開く。子宮、卵管、および卵巣を採取し、リン酸緩衝食塩水(PBS)を含有するラベル付き皿に入れた。採取した組織を実験室に移動し、解剖顕微鏡下で、無傷の卵管を子宮および卵巣から注意深く切り離した。切り離した卵管をガラス顕微鏡スライドの上に載せ、もう1枚のスライドで覆った。2枚のスライドの2端にテープを貼った。4倍率対物レンズの正立顕微鏡を使って、卵管内の排卵された卵子数を数えて記録した。
実施例1の化合物について、皮下(sc)、経口(po)、および静脈内(iv)径路を経由した投与で排卵をトリガーする能力を評価するため、上で述べたように生体内(in vivo)排卵誘発モデルにおいて異なる試験を行う。
EP4作動薬は、実施例83および/または84で述べるようにして、それらのKiおよび/またはEC50価に基づいて選択する。
実施例83で述べるようにして測定されるKi価が14nMである(EP2に関するKiは4450nM)4−(2−{2−[4−(3−ヨードフェニル)−3−ヒドロキシブチル]−5−オキソピラゾリジン−1−イル}エチル)安息香酸は、上で述べた排卵誘発モデルにおいて、単一用量20mg/kgで経口投与すると10±3個の卵子の放出を誘発する。
モルモット肺−コリン作動性生体内(in vivo)モデルを概して使用して、ヒトにおける喘息治療のための物質を試験する(フレイシュ(Fleisch)ら、1985、K.Pharmacol.Exp.Ther.、233:148〜157)。本発明の化合物をこのモデルにおいて試験した。
プロスタグランジンE2は、EP4受容体を通じて炎症の内因性阻害剤であると示唆されている。したがってEP2および/またはEP4作動薬は、抗炎症活性を有すると考えられている。
ペニス勃起は、動脈血流量の増大、陰茎海綿体と尿道海綿体の膨張性組織の弛緩、および膨張性組織によって生じる静脈の機械的圧迫による静脈還流の妨害の3つの生理的現象に基づいている。
骨同化剤としての本発明の化合物の活性は、例えば以下のようなラット卵巣切除モデルにおいて試験できる。
動物をケタミンおよびキシラジン(SOP ST−AEP007)で鎮静する。背側腹部面の毛を剃って、無菌手術の準備をする。脊椎腰部のすぐ前方に起始して、中線に沿って単一切開を行う。腹部の背外側領域両側の下にある筋系を露出する。腹腔にアクセスするため、筋系を貫いて切開を行う。
外科手術実施の1日後に投薬を開始する。外科手術に続き毎日6週間にわたって、動物に皮下注射する。用量0.1、1.0、10.0mg/kgの本発明の化合物を使用する。対照群には外科手術に続き毎日6週間にわたって、30μg/kgの17ベルトラディオール(βestradiol)(シグマ・ケミカル(Sigma Chemicals))を皮下注射する。対照動物群(「sham」群および「Ovx」群)には、ビヒクル(生理食塩水)を経皮注射する。
動的組織形態計測ができるようにするために、剖検の6および2日前に2回のカルセイン注射(10mg/kg、腹腔内)をする。
治療開始の1週間前から開始し、治療期間終了まで継続して毎週体重を記録する。さらに健康障害の徴候または治療への反応について、ラットを毎日観察する。
屠殺に先だち代謝ケージを使用して、各動物から18時間尿標本を採取する。屠殺に際し、吸入麻酔(エーテル)下で、各ラットから眼窩後洞からの血液サンプルを採取する。尿および血清について以下のパラメータを測定する。
尿デオキシピリジノリンをイムノアッセイ(カリフォルニア州マウントビューのピリリンクス−Dキデル(Pyrilinks−D Quidel(Mt.View,CA))によって測定する。尿クレアチニンをCOBAS化学機器(クレアチニン試薬、インディアナ州インディアナポリスのロシュ・ダイアグノスティックス(Roche Diagnostics(Indianapolis,IN))によって測定する。血清オステオカルシンをイムノアッセイ(Rat OSU IRMA、カリフォルニア州サンクレメンテのイムノロピックス(Immunotopics(San Clemente,CA))によって測定する。
投薬および尿/血液採取完了時、二酸化炭素窒息を使用して動物を安楽死させる。
ウィスコンシン州マディソンのルナー(Lunar Corp.(Madison,WI))からのPIXImus機器を使用して、L2〜L4腰椎についてDXA(二重エネルギーX線吸収測定法)スキャンを行う。骨無機質含量、面積および密度をPIXIスキャンから求める。DXAによる骨無機質密度測定値は、フォーマイカ(Formica)らの1998、Osteoporosis International、8(5)、460〜467で述べられている。
L5腰椎をL5−L6から分離し、低速ダイヤモンド鋸を使用して、椎弓および椎弓根を除去して、機械的試験のために調製する。各椎体の頭および尾側端も除去して、2つの平行面があり高さおよそ4mmの椎体標本を作成する。電子デジタルノギスを使用して、椎体の内側−外側および前−後方向の幅を測定する。これらの値を記録して、断面積の計算で使用する。椎体標本の高さも電子ノギスで測定記録する。次にインストロン機械的試験機(インストロン(Instron)4465、5500に後から取り付け)の中で、標本を2枚のプラテン間に入れて、破損するまで置換速度6mm/分で負荷をかける。
脱水,包埋および薄切
ホルマリンで固定した近位脛骨サンプルを一連の上昇エタノール濃度で脱水する。脱水に続いて、骨サンプルをメチルメタクリレートベースのプラスチックで浸潤し包埋する。タングステンカーバイドマイクロトーム刀を装着したライツ(Leitz)電動回転マイクロトームを使用して、近位脛骨の包埋サンプルを縦方向に薄切する。ブロックをトリミングした後、4μmのセクションをゴールドナー(Goldner)の三重染色で顕微鏡検査のために染色する。8μmのセクションはエピ蛍光顕微鏡検査のために未染色のままにする。
近位脛骨の静止および動的組織形態計測を実施する。測定は、二次海綿体(発育プレートの底から1.05の領域)を含む。
ノースカロライナ州コーリーのSASインスティテュート(SAS Institute(Cory,NC))からのSASソフトウエアを使用して、分散(群)の分析を使用して結果を分析する。「Ovx」+ビヒクル実験群を準拠集団として使用して、ダネットの手順を使用して実験群比較を実施する。あらゆる結果は平均±SDとして表す。
Claims (39)
- 式III
RはC(=O)Z(式中、Zは水素、ヒドロキシ、任意に置換されたアルコキシ、および任意に置換されたアルキルから選択される。)であり、あるいはRはアミノまたは任意に置換されたアルキルアミンであり、
Uは(CH2)p(式中、pは0である。)であり、
VおよびQはそれぞれ独立して水素、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、および−CR1R2−W
(式中、R1およびR2は独立してC1〜C6アルキルから選択され、あるいはR1およびR2はそれらが結合する炭素と共にC3〜C6シクロアルキルを形成でき、
Wは任意に置換されたC1〜C6アルキル、任意に置換されたC3〜C6シクロアルキル、任意に置換されたC3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択される。)から選択され、
VおよびQの少なくとも1つが水素以外である。)を有し、
但し、前記の各基が置換される場合、その置換基はシアノ、ヒドロキシル、ニトロ及びアジドから選択される、化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。 - 4−(2−{(2R)−2−[(1E,4R)−4−ヒドロキシ−4−(1−プロピルシクロブチル)ブタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−[2−((2R)−2−{(1E,4R)−4−[1−(シクロプロピルメチル)シクロブチル]−4−ヒドロキシブタ−1−エニル}−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル]安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチルオクタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシヘプタ−1,6−ジエニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−シクロプロピル−3−ヒドロキシブタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3R)−4−シクロペンチル−3−ヒドロキシブタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−シクロペンチル−3−ヒドロキシブタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3R)−4−シクロプロピル−3−ヒドロキシブタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−5,5−ジメチルヘキサ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−6−シクロプロピル−3−ヒドロキシヘキサ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−シクロヘキシル−3−ヒドロキシブタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−[2−((2R)−2−{(1E,3S)−3−[1−(シクロプロピルメチル)シクロブチル]−3−ヒドロキシプロパ−1−エニル}−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル]安息香酸、
4−[2−((2R)−2−{(1E,3R)−3−[1−(シクロプロピルメチル)シクロブチル]−3−ヒドロキシプロパ−1−エニル}−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル]安息香酸、
4−(2−{(2S)−2−[(3S)−3−(1−ブチルシクロブチル)−3−ヒドロキシプロピル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2S)−2−[(3R)−3−(1−ブチルシクロブチル)−3−ヒドロキシプロピル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3R)−3−ヒドロキシ−3−(1−フェニルシクロペンチル)プロパ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−3−(1−フェニルシクロペンチル)プロパ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−[2−((2R)−2−{(1E,3R)−3−[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]−3−ヒドロキシプロパ−1−エニル}−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル]安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−5−フェニルペンタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−フェニルブタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2S)−2−[(3R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−4−フェニルペンチル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−4−フェニルペンタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−4−フェニルペンタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−[2−((2R)−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−3−[1−(2−フェニルエチル)シクロブチル]プロパ−1−エニル}−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル]安息香酸、
4−[2−((2R)−2−{(1E,3R)−3−ヒドロキシ−3−[1−(2−フェニルエチル)シクロブチル]プロパ−1−エニル}−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル]安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−3−(1−プロピルシクロブチル)プロパ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3R)−3−ヒドロキシ−3−(1−プロピルシクロブチル)プロパ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3R)−3−(1−ベンジルシクロブチル)−3−ヒドロキシプロパ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E)−3−ヒドロキシ−3−メチルオクタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−(1−ブチルシクロブチル)−3−ヒドロキシプロパ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3R)−3−(1−ブチルシクロブチル)−3−ヒドロキシプロパ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチルオクタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3R)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチルオクタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−3−(1−フェニルシクロプロピル)プロパ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3R)−3−ヒドロキシ−3−(1−フェニルシクロプロピル)プロパ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−5−シクロペンチル−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸
から成る群より選択される、請求項1に記載の化合物。 - 医薬品として使用するための請求項1又は2に記載の化合物。
- 哺乳類におけるプロスタグランジンに関連した疾患または障害を治療するための医薬組成物であって、請求項1又は2に記載の化合物の有効量を含有する医薬組成物。
- 哺乳類におけるプロスタグランジンに関連した疾患または障害を治療するための医薬組成物であって、
請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を含有する医薬組成物。 - 式IIIの化合物が、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,4R)−4−ヒドロキシ−4−(1−プロピルシクロブチル)ブタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−[2−((2R)−2−{(1E,4R)−4−[1−(シクロプロピルメチル)シクロブチル]−4−ヒドロキシブタ−1−エニル}−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル]安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチルオクタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシヘプタ−1,6−ジエニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−シクロプロピル−3−ヒドロキシブタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3R)−4−シクロペンチル−3−ヒドロキシブタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−シクロペンチル−3−ヒドロキシブタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3R)−4−シクロプロピル−3−ヒドロキシブタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−5,5−ジメチルヘキサ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−6−シクロプロピル−3−ヒドロキシヘキサ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−シクロヘキシル−3−ヒドロキシブタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−[2−((2R)−2−{(1E,3S)−3−[1−(シクロプロピルメチル)シクロブチル]−3−ヒドロキシプロパ−1−エニル}−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル]安息香酸、
4−[2−((2R)−2−{(1E,3R)−3−[1−(シクロプロピルメチル)シクロブチル]−3−ヒドロキシプロパ−1−エニル}−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル]安息香酸、
4−(2−{(2S)−2−[(3S)−3−(1−ブチルシクロブチル)−3−ヒドロキシプロピル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2S)−2−[(3R)−3−(1−ブチルシクロブチル)−3−ヒドロキシプロピル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3R)−3−ヒドロキシ−3−(1−フェニルシクロペンチル)プロパ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−3−(1−フェニルシクロペンチル)プロパ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−[2−((2R)−2−{(1E,3R)−3−[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]−3−ヒドロキシプロパ−1−エニル}−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル]安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−5−フェニルペンタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−フェニルブタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2S)−2−[(3R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−4−フェニルペンチル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−4−フェニルペンタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−4−フェニルペンタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−[2−((2R)−2−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−3−[1−(2−フェニルエチル)シクロブチル]プロパ−1−エニル}−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル]安息香酸、
4−[2−((2R)−2−{(1E,3R)−3−ヒドロキシ−3−[1−(2−フェニルエチル)シクロブチル]プロパ−1−エニル}−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル]安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−3−(1−プロピルシクロブチル)プロパ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3R)−3−ヒドロキシ−3−(1−プロピルシクロブチル)プロパ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3R)−3−(1−ベンジルシクロブチル)−3−ヒドロキシプロパ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E)−3−ヒドロキシ−3−メチルオクタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−(1−ブチルシクロブチル)−3−ヒドロキシプロパ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3R)−3−(1−ブチルシクロブチル)−3−ヒドロキシプロパ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチルオクタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3R)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチルオクタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−3−(1−フェニルシクロプロピル)プロパ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3R)−3−ヒドロキシ−3−(1−フェニルシクロプロピル)プロパ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−5−シクロペンチル−3−ヒドロキシペンタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸
から成る群より選択される、請求項5に記載の医薬組成物。 - 哺乳類が喘息に罹患しているまたは罹患しやすい、請求項4〜6の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 哺乳類が高血圧症に罹患しているまたは罹患しやすい、請求項4〜6の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 哺乳類が望まれない血液凝固に罹患しているまたは罹患しやすい、請求項4〜6の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 哺乳類が不妊症または生殖能力障害に罹患しているまたは罹患しやすい、請求項4〜6の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 哺乳類が好酸球障害に罹患しているまたは罹患しやすい、請求項4〜6の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 哺乳類が性機能障害に罹患している、請求項4〜6の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 哺乳類が眼内圧上昇が関与する緑内障またはその他の障害に罹患しているまたは罹患しやすい、請求項4〜6の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 哺乳類が腎機能障害に罹患しているまたは罹患しやすい、請求項4〜6の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 哺乳類が望まれない骨量減少に罹患しているまたは罹患しやすい、請求項4〜6の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 哺乳類が早期陣痛に罹患しているまたは罹患しやすい、請求項4〜6の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 哺乳類が月経困難症に罹患しているまたは罹患しやすい、請求項4〜6の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 哺乳類が妊娠後期のメスであり子宮頚部成熟の調節の必要がある、請求項4〜6の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 哺乳類が子癇前症または子癇に罹患しているまたは罹患しやすい、請求項4〜6の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 哺乳類が睡眠障害に罹患しているまたは罹患しやすい、請求項4〜6の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 哺乳類が胃潰瘍に罹患しているまたは罹患しやすい、請求項4〜6の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 哺乳類が望まれない筋収縮に罹患しているまたは罹患しやすい、請求項4〜6の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 哺乳類が炎症性障害に罹患しているまたは罹患しやすい、請求項4〜6の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 哺乳類が勃起機能不全に罹患しているまたは罹患しやすい、請求項4〜6の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 哺乳類がヒトである、請求項4〜24のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 哺乳類がメスである、請求項4〜23のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- メスが不妊症に罹患しているまたは罹患しやすい、請求項26に記載の医薬組成物。
- メスが排卵障害に罹患している、請求項26に記載の医薬組成物。
- 哺乳類がオスである、請求項4〜25のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 早期陣痛、月経困難症、喘息、高血圧症、生殖能力障害、望まれない血液凝固、子癇前症、子癇、好酸球障害、望まれない骨量減少、性機能障害、腎機能障害、眼内圧上昇、睡眠障害、または胃潰瘍、炎症性障害に罹患しているまたは罹患しやすい哺乳類を治療するための医薬組成物であって、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物の有効量を含有する医薬組成物。
- プロスタグランジンに関連した疾患または障害を治療する医薬品の調製のための請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 早期陣痛、月経困難症、喘息、高血圧症、生殖能力障害、望まれない血液凝固、子癇前症、子癇、好酸球障害、望まれない骨量減少、性機能障害、腎機能障害、眼内圧上昇、睡眠障害、胃潰瘍または炎症性障害を治療するための医薬品の調製のための請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 薬学的に許容可能なキャリアと請求項1〜6のいずれか1項に記載の1つ以上の化合物とを含む、医薬組成物。
- 前記化合物が、早期陣痛、月経困難症、喘息、高血圧症、不妊症または生殖能力障害、性機能障害、望まれない血液凝固、破壊性骨疾患または障害、子癇前症または子癇、好酸球障害、腎機能障害、眼内圧上昇、睡眠障害、胃潰瘍を治療するための化合物の使用のための説明書と共にパッケージ化された、請求項33に記載の医薬組成物。
- 哺乳類のメスにおいて生殖能力容態を治療するための医薬組成物であって、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物の有効量を含有する医薬組成物。
- 容態が不妊症である、請求項35に記載の医薬組成物。
- 容態が排卵障害である、請求項35に記載の医薬組成物。
- メスが排卵誘発またはART治療を受ける、請求項35〜37のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−フェニルブタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−4−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシブタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3R)−3−ヒドロキシ−3−(1−フェニルシクロプロピル)プロパ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−6−シクロプロピル−3−ヒドロキシヘキサ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシヘプタ−1,6−ジエニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−(1−ブチルシクロブチル)−3−ヒドロキシプロパ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−6−メチルヘプト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−[2−((2R)−2−{(1E,3R)−3−[1−(シクロプロピルメチル)シクロブチル]−3−ヒドロキシプロパ−1−エニル}−5−オキソピロリジン−1−イル)エチル]安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3R)−3−(1−ブチルシクロブチル)−3−ヒドロキシプロパ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2R)−2−[(1E,3R)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチルオクタ−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2S)−2−[(3R)−3−ヒドロキシ−4−(3−メチルフェニル)ブチル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸、
4−(2−{(2S)−2−[(3R)−3−ヒドロキシ−5−フェニルペンチル]−5−オキソピロリジン−1−イル}エチル)安息香酸
から成る群、およびその薬学的に許容可能な塩より選択される、請求項35〜38の何れか一項に記載の医薬組成物。
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EP2149551A1 (de) | 2008-07-30 | 2010-02-03 | Bayer Schering Pharma AG | N-(Indol-3-ylalkyl)-(hetero)arylamidderivate als Modulatoren des EP2-Rezeptors |
US7985765B2 (en) | 2008-08-20 | 2011-07-26 | Allergan, Inc. | Therapeutic substituted pyrroles |
WO2013090591A1 (en) * | 2011-12-15 | 2013-06-20 | Dow Global Technologies Llc | Process for preparing alkyl pyroglutamic acids |
CA2879506C (en) | 2012-07-19 | 2020-10-27 | Cayman Chemical Company, Inc. | Difluorolactam compositions for ep4-mediated osteo related diseases and conditions |
CA2903314C (en) | 2013-03-15 | 2023-02-14 | Cayman Chemical Company, Inc. | Methods of synthesizing a difluorolactam analog |
US9676712B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-06-13 | Cayman Chemical Company, Inc. | Lactam compounds as EP4 receptor-selective agonists for use in the treatment of EP4-mediated diseases and conditions |
EA201591793A1 (ru) * | 2013-03-15 | 2016-01-29 | Кайман Кемикал Компани, Инк. | Лактамные соединения в качестве селективных агонистов ep4-рецепторов для применения при лечении опосредованных ep4 заболеваний и состояний |
EP3021879A2 (en) | 2013-07-19 | 2016-05-25 | Cayman Chemical Company, Incorporated | Methods, systems, and compositions for promoting bone growth |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS52102274A (en) * | 1976-02-24 | 1977-08-27 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 8-azaprostanic acid derivatives |
WO2000015608A1 (en) * | 1998-09-14 | 2000-03-23 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | φ-SUBSTITUTED PHENYL-PROSTAGLANDIN E DERIVATIVES AND DRUGS CONTAINING THE SAME AS THE ACTIVE INGREDIENT |
JP2001233792A (ja) * | 2000-01-31 | 2001-08-28 | Pfizer Prod Inc | 急性及び慢性腎不全の処置のためのプロスタグランジン(pge2)受容体4(ep4)選択的アゴニストの使用 |
WO2001066518A1 (fr) * | 2000-03-09 | 2001-09-13 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | E-ALCOOLS PHENYL-PROSTAGLANDINE φ-SUBSTITUES, PROCEDE DE PREPARATION ASSOCIE ET MEDICAMENTS RENFERMANT CES DERNIERS EN TANT QUE PRINCIPE ACTIF |
WO2002042268A2 (en) * | 2000-11-27 | 2002-05-30 | Pfizer Products Inc. | Ep4 receptor selective agonists in the treatment of osteoporosis |
WO2003009872A1 (en) * | 2001-07-23 | 2003-02-06 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedies for diseases with bone mass loss having ep4 agonist as the active ingredient |
WO2003074483A1 (fr) * | 2002-03-05 | 2003-09-12 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Composes derives de 8 azaprostaglandine et medicaments contenant ceux-ci comme principe actif |
JP2004521954A (ja) * | 2001-07-16 | 2004-07-22 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Ep4受容体作用薬としてのプロスタグランジン類似体 |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3873566A (en) * | 1973-02-28 | 1975-03-25 | Du Pont | 3-Pyrazolidinones and pyrazolidines |
GB1524818A (en) * | 1974-11-29 | 1978-09-13 | Beecham Group Ltd | 12-azaprostaglandins |
US4061643A (en) * | 1975-06-18 | 1977-12-06 | Merck & Co., Inc. | Certain 16-aryloxy-11,12-seco-prostaglandins |
US4033989A (en) * | 1975-09-17 | 1977-07-05 | The Upjohn Company | 9-Deoxy-PGF2 Analogs |
US4003911A (en) * | 1975-09-26 | 1977-01-18 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Selected 3-pyrrolidinones and 2,4-pyrrolidindiones |
DE2619638A1 (de) * | 1976-05-04 | 1977-11-17 | Hoechst Ag | Pyrrolidone und verfahren zu ihrer herstellung |
US4090019A (en) * | 1976-05-10 | 1978-05-16 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Geminal prostaglandin analogs |
US4211876A (en) * | 1979-06-13 | 1980-07-08 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 3-Pyrazolidinone carboxamides |
US5605814A (en) * | 1993-08-31 | 1997-02-25 | Merck Frosst Canada Inc. | DNA encoding human prostaglandin receptor EP2 |
GB9514160D0 (en) | 1994-07-25 | 1995-09-13 | Zeneca Ltd | Aromatic compounds |
GB9417532D0 (en) | 1994-08-31 | 1994-10-19 | Zeneca Ltd | Aromatic compounds |
TW502026B (en) | 1995-06-20 | 2002-09-11 | Zeneca Ltd | Aromatic compounds useful as antagonists of e-type prostaglandins, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and intermediates |
TW434240B (en) | 1995-06-20 | 2001-05-16 | Zeneca Ltd | Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same |
EP0752421B1 (en) | 1995-07-07 | 2005-10-12 | AstraZeneca AB | Ortho-substituted aromatic compounds, containing three (het)aryl moieties, their preparation and their use as prostaglandin E2-(PGE2)-antagonists |
UA59384C2 (uk) * | 1996-12-20 | 2003-09-15 | Пфайзер, Інк. | Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі |
US6211197B1 (en) * | 1998-10-07 | 2001-04-03 | Merck Frosst Canada & Co. | Prostaglandin receptor ligands |
AU1293101A (en) | 1999-12-22 | 2001-07-03 | Pfizer Products Inc. | Ep4 receptor selective agonists in the treatment of osteoporosis |
WO2002024647A1 (fr) | 2000-09-21 | 2002-03-28 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Agonistes du recepteur de l'ep4 comprenant comme principe actif des derives de la 8-azaprostaglandine |
BR0211167A (pt) | 2001-07-16 | 2004-08-10 | Hoffmann La Roche | Derivados de 2-pirrolidona como agonistas de prostanóides |
-
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Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS52102274A (en) * | 1976-02-24 | 1977-08-27 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 8-azaprostanic acid derivatives |
WO2000015608A1 (en) * | 1998-09-14 | 2000-03-23 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | φ-SUBSTITUTED PHENYL-PROSTAGLANDIN E DERIVATIVES AND DRUGS CONTAINING THE SAME AS THE ACTIVE INGREDIENT |
JP2001233792A (ja) * | 2000-01-31 | 2001-08-28 | Pfizer Prod Inc | 急性及び慢性腎不全の処置のためのプロスタグランジン(pge2)受容体4(ep4)選択的アゴニストの使用 |
WO2001066518A1 (fr) * | 2000-03-09 | 2001-09-13 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | E-ALCOOLS PHENYL-PROSTAGLANDINE φ-SUBSTITUES, PROCEDE DE PREPARATION ASSOCIE ET MEDICAMENTS RENFERMANT CES DERNIERS EN TANT QUE PRINCIPE ACTIF |
WO2002042268A2 (en) * | 2000-11-27 | 2002-05-30 | Pfizer Products Inc. | Ep4 receptor selective agonists in the treatment of osteoporosis |
JP2004521954A (ja) * | 2001-07-16 | 2004-07-22 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Ep4受容体作用薬としてのプロスタグランジン類似体 |
WO2003009872A1 (en) * | 2001-07-23 | 2003-02-06 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedies for diseases with bone mass loss having ep4 agonist as the active ingredient |
WO2003074483A1 (fr) * | 2002-03-05 | 2003-09-12 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Composes derives de 8 azaprostaglandine et medicaments contenant ceux-ci comme principe actif |
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---|---|
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