KR20230165386A - 배아 착상을 촉진하고 유산을 예방하기 위한 옥시토신 길항제 투약 레지멘 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 배아 이식 요법을 받은 대상체의 치료에서 다른 화합물 중에서, 옥시토신 길항제, 예컨대 치환된 피롤리딘-3-온 옥심 유도체의 사용을 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명의 조성물 및 방법은 예를 들어, 체외 수정 (IVF) 및 세포내질 정자 주사 (ICSI) 배아 이식 절차 다음에 향상시키다 자궁내막 수용성을 향상시키고 배아 착상 실패 및 유산의 가능성을 감소시키기 위해 그 중에서도 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심을 포함하는 옥시토신 길항제를 대상체에게 투여하기 위해 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 자궁내막 수용성을 향상시키고 배아 이식(embryo transfer) 요법을 받은 대상체에서 배아 착상 실패의 가능성을 감소시키기 위해 대상체에게 옥시토신 길항제를 투약하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
보조 생식기술의 최근 진전에도 불구하고 배아 이식 (IVF/ET)에 이은 체외수정 (IVF)과 같은 더욱 진전된 치료법의 전반적인 유효성이 상대적으로 낮아, 치료 주기당 평균 약 30%의 출생을 초래한다 (문헌 [Andersen 등, Human Reproduction 24: 1267-1287 (2009)]). 또한, 배아 이식 성공률은 연령이 증가함에 따라 감소하는 경향이 있다. 배아 이식 요법을 받는 대상체에서 성공적인 배아 이식을 촉진하기 위한 많은 현재의 치료 전략은 배아 이식 이전에 자궁 수축의 억제에 초점을 맞추고 있다. 이러한 치료 방법에는 충분한 임상적 이점을 제공하는 것으로 보이지 않는 β-아드레날린 수용체 작용제 및 비스테로이드 항-염증성 약물 (NSAIDS)의 투여가 포함된다 (문헌 [Bernabeu 등, Human Reproduction 21:364-368 (2006); Moon 등, Fertility and Sterility 82:816-820 (2004)]; 및 문헌 [Tsirigotis 등, Human Reproduction 15:10 (2000)]). 예를 들어 보조 생식 기술 절차를 겪고 있는 환자에서 배아 이식시 자궁내막 수용성을 증진시킴에 의해 성공적인 배아 이식을 촉진시키는데 사용될 수 있는 치료 절차 및 투약 요법에 대한 요구가 남아 있다.
본 발명은, 예를 들어, 배아 이식 시에 자궁내막 수용성을 향상시키고 배아 착상 실패 및 유산의 가능성을 감소시키기 위해 배아 이식 요법을 받은 대상체에게 옥시토신 길항제를 투약하는 방법을 제공한다. 본 발명의 일부 구현예들에, 옥시토신 길항제는 옥시토신 수용체의 억제제이다. 본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법과 협력하여 사용될 수 있는 옥시토신 길항제는 치환된 피롤리딘-3-온 옥심 유도체, 예컨대 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심을 포함한다. 본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법과 협력하여 사용될 수 있는 옥시토신 길항제의 추가 예는 에펠시반, 레토시반, 바루시반, 및 아토시반, 뿐만 아니라 그의 유도체 및 변이체를 포함한다. 본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법을 사용하여, 옥시토신 길항제 예컨대 전술한 것은 자궁내막 수용성을 향상시키고 배아 착상 실패의 가능성을 감소시키기 위해 배아 이식 전, 그와 동시에 또는 그 후에 대상체에게 투여될 수 있다. 옥시토신 길항제는 단일 용량 또는 다중 용량, 예컨대 가변 강도의 용량 또는 동일한 강도의 반복 용량으로 상기 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 옥시토신 길항제는 옥시토신 길항제의 최대 혈장 농도 (예를 들어, 약 1 μm 내지 약 20 μM, 예컨대 약 1 μm 내지 약 20 μM의, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물)를 달성하기 위해 단일 고용량 또는 다중, 저-강도 용량으로 배아 이식을 받은 상기 대상체에게 투여될 수 있다.
제1 양태에서, 본 발명은 상기 대상체에게 옥시토신 길항제, 예컨대 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 또는 염의 치료적 유효량을 투여하여 배아 이식 요법을 받은 대상체를 치료하는 방법을 제공한다:
식 중,
n은 1 내지 3의 정수이고;
R1은 수소 및 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알케닐 아릴, C2-C6 알케닐 헤테로아릴, C2-C6 알키닐, C2-C6 알키닐 아릴, C2-C6 알키닐 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 사이클로알킬, C1-C6 알킬 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 카복시, 아실, C1-C6 알킬 아실, C1-C6 알킬 아실옥시, C1-C6 알킬 알콕시, 알콕시카보닐, C1-C6 알킬 알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아실아미노, C1-C6 알킬 우레이도, 아미노, C1-C6 알킬 아미노, 설포닐옥시, C1-C6 알킬 설포닐옥시, 설포닐, C1-C6 알킬 설포닐, 설피닐, C1-C6 알킬 설피닐, C1-C6 알킬 설파닐, 및 C1-C6 알킬 설포닐아미노로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
X은 산소 및 NR4로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
R4은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, R2 및 R4는, 이들이 결합된 질소와 함께, 5-8 원 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 이전의 양태에서 기재된 방법에서 옥시토신 길항제, 예컨대 식 (I)로 표시되는 화합물의 용도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 그 초과 개의 배아)의 대상체의 자궁으로의 이식 전에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 투여는 배아 착상 실패의 가능성을 감소시킨다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 배아 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 그 초과 배아)을 대상체의 자궁으로 이식함으로써 배아 이식 요법을 받은 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 대상체는 옥시토신 길항제, 예컨대 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 또는 염의 치료적 유효량이 이전에 투여되었다:
식 중,
n은 1 내지 3의 정수이고;
R1은 수소 및 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알케닐 아릴, C2-C6 알케닐 헤테로아릴, C2-C6 알키닐, C2-C6 알키닐 아릴, C2-C6 알키닐 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 사이클로알킬, C1-C6 알킬 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 카복시, 아실, C1-C6 알킬 아실, C1-C6 알킬 아실옥시, C1-C6 알킬 알콕시, 알콕시카보닐, C1-C6 알킬 알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아실아미노, C1-C6 알킬 우레이도, 아미노, C1-C6 알킬 아미노, 설포닐옥시, C1-C6 알킬 설포닐옥시, 설포닐, C1-C6 알킬 설포닐, 설피닐, C1-C6 알킬 설피닐, C1-C6 알킬 설파닐, 및 C1-C6 알킬 설포닐아미노로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
X은 산소 및 NR4로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
R4은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, R2 및 R4는, 이들이 결합된 질소와 함께, 5-8 원 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 이전의 양태에서 기재된 방법에서 옥시토신 길항제, 예컨대 식 (I)로 표시되는 화합물의 용도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제의 투여는 배아 착상 실패의 가능성을 감소시킨다.
추가 양태에서, 본 발명은 하기로 배아 이식 요법을 받은 대상체를 치료하는 방법을 제공한다:
*a.
상기 대상체에게 옥시토신 길항제, 예컨대 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 또는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계:
(식 중,
n은 1 내지 3의 정수이고;
R1은 수소 및 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알케닐 아릴, C2-C6 알케닐 헤테로아릴, C2-C6 알키닐, C2-C6 알키닐 아릴, C2-C6 알키닐 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 사이클로알킬, C1-C6 알킬 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 카복시, 아실, C1-C6 알킬 아실, C1-C6 알킬 아실옥시, C1-C6 알킬 알콕시, 알콕시카보닐, C1-C6 알킬 알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아실아미노, C1-C6 알킬 우레이도, 아미노, C1-C6 알킬 아미노, 설포닐옥시, C1-C6 알킬 설포닐옥시, 설포닐, C1-C6 알킬 설포닐, 설피닐, C1-C6 알킬 설피닐, C1-C6 알킬 설파닐, 및 C1-C6 알킬 설포닐아미노로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
X은 산소 및 NR4로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
R4은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, R2 및 R4는, 이들이 결합된 질소와 함께, 5-8 원 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있음); 및
b.
옥시토신 길항제의 투여 다음에, 하나 이상의 배아 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 그 초과 개의 배아)를 상기 대상체의 자궁에 이식하는 단계.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 이전의 양태에서 기재된 방법에서 옥시토신 길항제, 예컨대 식 (I)로 표시되는 화합물의 용도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 투여는 배아 착상 실패의 가능성을 감소시킨다.
본 발명의 상기 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1 시간 내지 약 24 시간 전에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1 시간 내지 약 12 시간 전에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 12 시간 내지 약 24 시간 전에 상기 대상체에게 투여된다.
본 발명의 상기 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1 시간 내지 약 10 시간 전에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1 시간 내지 약 9 시간 전에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1 시간 내지 약 8 시간 전에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1 시간 내지 약 7 시간 전에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1 시간 내지 약 6 시간 전에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1 시간 내지 약 5 시간 전에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1 시간 내지 약 4 시간 전에 상기 대상체에게 투여된다.
본 발명의 상기 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 2 시간 내지 약 6 시간 전에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 3 시간 내지 약 5 시간 전에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 13 시간, 14 시간, 15 시간, 16 시간, 17 시간, 18 시간, 19 시간, 20 시간, 21 시간, 22 시간, 23 시간, 또는 24 시간, 또는 그 초과 전에 상기 대상체에게 투여된다.
본 발명의 상기 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 4 시간 전에 상기 대상체에게 투여된다.
본 발명의 상기 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 단일 용량으로 배아 이식 전에 상기 대상체에게 투여된다.
본 발명의 상기 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 다중 용량으로 (예를 들어, 다중 주기적 용량으로), 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 1 내지 20 용량으로, 배아 이식 전에 (즉, 하나 이상의 배아의 대상체의 자궁으로의 이식 전에) 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 1 내지 20 용량/24 시간, 예컨대 1 용량/24 시간, 2 용량/24 시간, 3 용량/24 시간, 4 용량/24 시간, 5 용량/24 시간, 6 용량/24 시간, 7 용량/24 시간, 8 용량/24 시간, 9 용량/24 시간, 10 용량/24 시간, 11 용량/24 시간, 12 용량/24 시간, 13 용량/24 시간, 14 용량/24 시간, 15 용량/24 시간, 16 용량/24 시간, 17 용량/24 시간, 18 용량/24 시간, 19 용량/24 시간, 20 용량/24 시간으로 배아 이식 전에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 20 용량 초과/24 시간으로 배아 이식 전에 상기 대상체에게 투여된다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 1 내지 10 용량으로, 예를 들어, 배아 이식 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 전에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 1 내지 10 용량/24 시간, 예컨대 1 용량/24 시간, 2 용량/24 시간, 3 용량/24 시간, 4 용량/24 시간, 5 용량/24 시간, 6 용량/24 시간, 7 용량/24 시간, 8 용량/24 시간, 9 용량/24 시간, 10 용량/24 시간으로 배아 이식 전에 상기 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당, 1 내지 5 용량으로 배아 이식 전에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는, 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간 당, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당, 10 내지 20 용량의 용량으로 배아 이식 전에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는, 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당, 10 내지 15 용량의 용량으로 배아 이식 전에 상기 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 또는 그 초과의 용량으로 배아 이식 전에 상기 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 최대 7 용량 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7 용량)/24 시간, 예컨대 최대 7 x 100 mg 용량/24 시간의 아래의 화합물 (II)로 배아 이식 전에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 1 용량/24 시간, 예컨대 1 용량/24 시간의 아래의 화합물 (II)로 배아 이식 전에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 2 용량/24 시간, 예컨대 2 용량/24 시간의 아래의 화합물 (II)로 배아 이식 전에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 3 용량/24 시간, 예컨대 3 용량/24 시간의 아래의 화합물 (II)로 배아 이식 전에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 4 용량/24 시간, 예컨대 4 용량/24 시간의 아래의 화합물 (II)로 배아 이식 전에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 5 용량/24 시간, 예컨대 5 용량/24 시간의 아래의 화합물 (II)로 배아 이식 전에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 6 용량/24 시간, 예컨대 6 용량/24 시간의 아래의 화합물 (II)로 배아 이식 전에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 7 용량/24 시간, 예컨대 7 용량/24 시간의 아래의 화합물 (II)로 배아 이식 전에 상기 대상체에게 투여된다.
다중 용량은 배아 이식 전에, 예를 들어, 약 1 시간 내지 약 14 일, 또는 그 초과에서 시작하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 다중 용량은 배아 이식 전에 약 1 시간 내지 약 7 일, 또는 그 초과에서 시작하여 투여된다. 일부 구현예에서, 다중 용량은 배아 이식 전에 약 1 일 내지 약 14 일에서 시작하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 다중 용량은 배아 이식 전에 약 3 일 내지 약 11 일에서 시작하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 다중 용량은 배아 이식 전에 약 1 일 내지 약 7 일에서 시작하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 다중 용량은 배아 이식 전에 약 2 일 내지 약 5 일에서 시작하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 다중 용량은 배아 이식 전에 약 3 일 내지 약 4 일에서 시작하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 다중 용량은 배아 이식 전에 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간, 60 시간, 72 시간, 84 시간, 96 시간, 108 시간, 120 시간, 132 시간, 144 시간, 156 시간, 168 시간, 8 일, 9 일, 10 일, 11 일, 12 일, 13 일, 14 일, 15 일, 16 일, 17 일, 18 일, 19 일, 20 일, 21 일, 22 일, 23 일, 24 일, 25 일, 26 일, 27 일, 28 일, 29 일, 30 일, 또는 그 초과에서 시작하여 상기 대상체에게 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 다중 용량은 배아 이식 전에 약 2 일에서 시작하여 투여된다.
일부 구현예에서, 다중 용량은 배아 이식 전에 약 3 일에서 시작하여 투여된다.
일부 구현예에서, 다중 용량은 배아 이식 전에 약 4 일에서 시작하여 투여된다.
일부 구현예에서, 다중 용량은 배아 이식 전에 약 5 일에서 시작하여 투여된다.
일부 구현예에서, 다중 용량은 배아 이식 전에 약 6 일에서 시작하여 투여된다.
일부 구현예에서, 다중 용량은 배아 이식 전에 약 7 일에서 시작하여 투여된다.
일부 구현예에서, 다중 용량은 상기 대상체로의 배아 이식의 날에 종료된다. 일부 구현예에서, 다중 용량은 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식과 동시에 (예를 들어, 60 분 내에) 투여되는 옥시토신 길항제의 최종 용량으로 종료된다.
본 발명의 상기 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 다중 용량은 배아 이식 다음에 계속된다. 예를 들어, 옥시토신 길항제는 배아 이식과 동시에 하나 이상의 추가의 용량으로 상기 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 (예를 들어, 다중 주기적 용량으로) 다음에 하나 이상의 추가의 용량으로, 예컨대 약 1 시간 내지 약 1 주, 또는 그 초과 내에 (예를 들어, 약 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간, 60 시간, 72 시간, 84 시간, 96 시간, 108 시간, 120 시간, 132 시간, 144 시간, 156 시간, 168 시간, 8 일, 9 일, 10 일, 11 일, 12 일, 13 일, 14 일, 15 일, 16 일, 17 일, 18 일, 19 일, 20 일, 21 일, 22 일, 23 일, 24 일, 25 일, 26 일, 27 일, 28 일, 29 일, 30 일, 또는 그 초과 내에) 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음에 상기 대상체에게 투여된다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 24 시간 내에 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 12 시간 내에 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 12 시간 내지 약 24 시간 내에 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 10 시간 내에 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 9 시간 내에 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 8 시간 내에 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 7 시간 내에 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 6 시간 내에 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 5 시간 내에 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 4 시간 내에 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 2 시간 내지 약 6 시간 내에 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 3 시간 내지 약 5 시간 내에 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음에 약 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간, 60 시간, 72 시간, 84 시간, 96 시간, 108 시간, 120 시간, 132 시간, 144 시간, 156 시간, 168 시간, 또는 그 초과에서 개시하여 하나 이상의 추가의 용량으로 상기 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 다음에 다중 추가의 용량, 예컨대 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당1 내지 20 추가의 용량로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 1 내지 20 용량/24 시간, 예컨대 1 용량/24 시간, 2 용량/24 시간, 3 용량/24 시간, 4 용량/24 시간, 5 용량/24 시간, 6 용량/24 시간, 7 용량/24 시간, 8 용량/24 시간, 9 용량/24 시간, 10 용량/24 시간, 11 용량/24 시간, 12 용량/24 시간, 13 용량/24 시간, 14 용량/24 시간, 15 용량/24 시간, 16 용량/24 시간, 17 용량/24 시간, 18 용량/24 시간, 19 용량/24 시간, 20 용량/24 시간으로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 추가로 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 20 용량 초과/24 시간으로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 추가로 투여된다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 전에, 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당1 내지 10 추가의 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 1 내지 10 용량/24 시간, 예컨대 1 용량/24 시간, 2 용량/24 시간, 3 용량/24 시간, 4 용량/24 시간, 5 용량/24 시간, 6 용량/24 시간, 7 용량/24 시간, 8 용량/24 시간, 9 용량/24 시간, 10 용량/24 시간으로 배아 이식 전에 상기 대상체에게 추가로 투여된다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 다음에 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 1 내지 5 추가의 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 다음에, 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간 당, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 10 내지 20 추가의 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 다음에, 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 10 내지 15 추가의 용량으로 상기 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 다음에, 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 또는 그 초과의 추가의 용량으로 상기 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 최대 7 추가의 용량 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7 용량)/24 시간, 예컨대 최대 7 x 100 mg 용량/24 시간의 아래의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 1 용량/24 시간, 예컨대 1 추가의 용량/24 시간의 아래의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 추가로 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 2 용량/24 시간, 예컨대 2 추가의 용량/24 시간의 아래의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 추가로 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 3 용량/24 시간, 예컨대 3 추가의 용량/24 시간의 아래의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 추가로 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 4 용량/24 시간, 예컨대 4 추가의 용량/24 시간의 아래의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 추가로 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 5 용량/24 시간, 예컨대 5 추가의 용량/24 시간의 아래의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 추가로 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 6 용량/24 시간, 예컨대 6 추가의 용량/24 시간의 아래의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 추가로 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 7 용량/24 시간, 예컨대 7 추가의 용량/24 시간의 아래의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 추가로 투여된다.
옥시토신 길항제의 하나 이상의 추가의 용량이 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 투여될 때, 옥시토신 길항제의 투여는 배아 이식 다음에, 예를 들어, 약 1 시간 내지 약 14 일, 또는 그 초과 내에 종료될 수 있다. 예를 들어, 옥시토신 길항제의 투여는 배아 이식 다음에 약 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간, 60 시간, 72 시간, 84 시간, 96 시간, 108 시간, 120 시간, 132 시간, 144 시간, 156 시간, 168 시간, 8 일, 9 일, 10 일, 11 일, 12 일, 13 일, 14 일, 15 일, 16 일, 17 일, 18 일, 19 일, 20 일, 21 일, 22 일, 23 일, 24 일, 25 일, 26 일, 27 일, 28 일, 29 일, 30 일, 또는 그 초과 내에 종료될 수 있다.
따라서, 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 다음에 약 1 일 내지 약 14 일 동안 추가 1일 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 추가의 1일 용량은 배아 이식 다음에 약 3 일 내지 약 11 일 동안 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 추가의 1일 용량은 배아 이식 다음에 7일 동안 상기 대상체에게 투여된다
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 대상체에게 옥시토신 길항제, 예컨대 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 또는 염의 치료적 유효량을 투여함으로써 배아 이식 요법을 받은 대상체를 치료하는 방법을 제공한다:
식 중,
n은 1 내지 3의 정수이고;
R1은 수소 및 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알케닐 아릴, C2-C6 알케닐 헤테로아릴, C2-C6 알키닐, C2-C6 알키닐 아릴, C2-C6 알키닐 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 사이클로알킬, C1-C6 알킬 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 카복시, 아실, C1-C6 알킬 아실, C1-C6 알킬 아실옥시, C1-C6 알킬 알콕시, 알콕시카보닐, C1-C6 알킬 알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아실아미노, C1-C6 알킬 우레이도, 아미노, C1-C6 알킬 아미노, 설포닐옥시, C1-C6 알킬 설포닐옥시, 설포닐, C1-C6 알킬 설포닐, 설피닐, C1-C6 알킬 설피닐, C1-C6 알킬 설파닐, 및 C1-C6 알킬 설포닐아미노로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
X은 산소 및 NR4로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
R4은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, R2 및 R4는, 이들이 결합된 질소와 함께, 5-8 원 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
상기 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 그 초과 개의 배아)의 대상체의 자궁으로의 이식과 동시에 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 이전의 양태에서 기재된 방법에서 옥시토신 길항제, 예컨대 식 (I)로 표시되는 화합물의 용도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 투여는 배아 착상 실패의 가능성을 감소시킨다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 배아 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 그 초과 배아)을 대상체의 자궁으로 이식함으로써 배아 이식 요법을 받은 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 대상체는 옥시토신 길항제, 예컨대 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 또는 염의 치료적 유효량과 동시에 투여된다
식 중,
n은 1 내지 3의 정수이고;
R1은 수소 및 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알케닐 아릴, C2-C6 알케닐 헤테로아릴, C2-C6 알키닐, C2-C6 알키닐 아릴, C2-C6 알키닐 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 사이클로알킬, C1-C6 알킬 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 카복시, 아실, C1-C6 알킬 아실, C1-C6 알킬 아실옥시, C1-C6 알킬 알콕시, 알콕시카보닐, C1-C6 알킬 알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아실아미노, C1-C6 알킬 우레이도, 아미노, C1-C6 알킬 아미노, 설포닐옥시, C1-C6 알킬 설포닐옥시, 설포닐, C1-C6 알킬 설포닐, 설피닐, C1-C6 알킬 설피닐, C1-C6 알킬 설파닐, 및 C1-C6 알킬 설포닐아미노로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
X은 산소 및 NR4로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
R4은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, R2 및 R4는, 이들이 결합된 질소와 함께, 5-8 원 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 이전의 양태에서 기재된 방법에서 옥시토신 길항제, 예컨대 식 (I)로 표시되는 화합물의 용도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제의 투여는 배아 착상 실패의 가능성을 감소시킨다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기로 배아 이식 요법을 받은 대상체를 치료하는 방법을 제공한다:
a.
상기 대상체에게 옥시토신 길항제, 예컨대 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 또는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계:
(식 중,
n은 1 내지 3의 정수이고;
*R1은 수소 및 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알케닐 아릴, C2-C6 알케닐 헤테로아릴, C2-C6 알키닐, C2-C6 알키닐 아릴, C2-C6 알키닐 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 사이클로알킬, C1-C6 알킬 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 카복시, 아실, C1-C6 알킬 아실, C1-C6 알킬 아실옥시, C1-C6 알킬 알콕시, 알콕시카보닐, C1-C6 알킬 알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아실아미노, C1-C6 알킬 우레이도, 아미노, C1-C6 알킬 아미노, 설포닐옥시, C1-C6 알킬 설포닐옥시, 설포닐, C1-C6 알킬 설포닐, 설피닐, C1-C6 알킬 설피닐, C1-C6 알킬 설파닐, 및 C1-C6 알킬 설포닐아미노로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
X은 산소 및 NR4로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
R4은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, R2 및 R4는, 이들이 결합된 질소와 함께, 5-8 원 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있음); 및
b.
상기 옥시토신 길항제의 투여와 동시에, 하나 이상의 배아 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 그 초과 배아)를 상기 대상체의 자궁에 이식하는 단계.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 이전의 양태에서 기재된 방법에서 옥시토신 길항제, 예컨대 식 (I)로 표시되는 화합물의 용도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 투여는 배아 착상 실패의 가능성을 감소시킨다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 단일 용량으로 배아 이식과 동시에 상기 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 동안 (예를 들어, 다중 주기적 용량으로) 시작하고 배아 이식 후에 계속하여 다중 용량으로, 예를 들어, 배아 이식 동안 시작하고 배아 이식 다음에 계속하여 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 1 내지 20 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 동안 시작하고 배아 이식 다음에 계속하여 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 1 내지 10 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 동안 시작하고 배아 이식 다음에 계속하여 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 1 내지 5 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 동안 시작하고 배아 이식 다음에 계속하여 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간 당, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 10 내지 20 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 동안 시작하고 배아 이식 다음에 계속하여 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 10 내지 15 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 다음에 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 또는 그 초과의 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 최대 7 용량 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7 용량)/24 시간, 예컨대 최대 7 x 100 mg 용량/24 시간의 아래의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 시작하고 배아 이식 다음에 계속하여 상기 대상체에게 투여된다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 먼저 하나 이상의 배아의 대상체의 자궁으로의 이식과 동시에 상기 대상체에게 투여되고, 옥시토신 길항제는 후속적으로 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음에 약 1 시간 내지 약 24 시간 내에 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 12 시간 내에 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 12 시간 내지 약 24 시간 내에 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 10 시간 내에 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 9 시간 내에 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 8 시간 내에 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 7 시간 내에 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 6 시간 내에 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 5 시간 내에 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 4 시간 내에 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 2 시간 내지 약 6 시간 내에 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 3 시간 내지 약 5 시간 내에 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 먼저 하나 이상의 배아의 대상체의 자궁으로의 이식과 동시에 상기 대상체에게 투여되고, 옥시토신 길항제는 후속적으로, 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음에 약 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간, 60 시간, 72 시간, 84 시간, 96 시간, 108 시간, 120 시간, 132 시간, 144 시간, 156 시간, 168 시간, 또는 그 초과에서 시작하여 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 먼저 하나 이상의 배아의 대상체의 자궁으로의 이식과 동시에 상기 대상체에게 투여되고, 옥시토신 길항제는 배아 이식 다음에 다중 추가의 용량으로, 예컨대 예를 들어, 배아 이식 다음에 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 1 내지 20 추가의 용량으로 상기 대상체에게 후속적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 1 내지 20 용량/24 시간, 예컨대 1 용량/24 시간, 2 용량/24 시간, 3 용량/24 시간, 4 용량/24 시간, 5 용량/24 시간, 6 용량/24 시간, 7 용량/24 시간, 8 용량/24 시간, 9 용량/24 시간, 10 용량/24 시간, 11 용량/24 시간, 12 용량/24 시간, 13 용량/24 시간, 14 용량/24 시간, 15 용량/24 시간, 16 용량/24 시간, 17 용량/24 시간, 18 용량/24 시간, 19 용량/24 시간, 20 용량/24 시간으로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 추가로 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 20 용량 초과/24 시간으로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 추가로 투여된다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 대상체의 자궁으로의 이식과 동시에 상기 대상체에게 먼저 투여되고, 본 화합물은 배아 이식 다음에 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 1 내지 10 추가의 용량으로 상기 대상체에게 후속적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 1 내지 10 용량/24 시간, 예컨대 1 용량/24 시간, 2 용량/24 시간, 3 용량/24 시간, 4 용량/24 시간, 5 용량/24 시간, 6 용량/24 시간, 7 용량/24 시간, 8 용량/24 시간, 9 용량/24 시간, 10 용량/24 시간으로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 추가로 투여된다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 먼저 하나 이상의 배아의 대상체의 자궁으로의 이식과 동시에 상기 대상체에게 투여되고, 옥시토신 길항제는 배아 이식 다음에 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 1 내지 5 추가의 용량으로 상기 대상체에게 후속적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 다음에 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간 당, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 10 내지 20 추가의 용량로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 다음에 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 10 내지 15 추가의 용량으로 상기 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 대상체의 자궁으로의 이식과 동시에 상기 대상체에게 먼저 투여되고, 본 화합물은 배아 이식 다음에, 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 또는 그 초과의 추가의 용량으로 상기 대상체에게 후속적으로 투여된다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 먼저 하나 이상의 배아의 대상체의 자궁으로의 이식과 동시에 상기 대상체에게 투여되고, 옥시토신 길항제는 7 추가의 용량 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7 용량)/24 시간, 예컨대 최대 7 x 100 mg 용량/24 시간의 아래의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 후속적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 1 용량/24 시간, 예컨대 1 추가의 용량/24 시간의 아래의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 추가로 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 2 용량/24 시간, 예컨대 2 추가의 용량/24 시간의 아래의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 추가로 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 3 용량/24 시간, 예컨대 3 추가의 용량/24 시간의 아래의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 추가로 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 4 용량/24 시간, 예컨대 4 추가의 용량/24 시간의 아래의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 추가로 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 5 용량/24 시간, 예컨대 5 추가의 용량/24 시간의 아래의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 추가로 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 6 용량/24 시간, 예컨대 6 추가의 용량/24 시간의 아래의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 추가로 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 7 용량/24 시간, 예컨대 7 추가의 용량/24 시간의 아래의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 추가로 투여된다.
옥시토신 길항제의 하나 이상의 추가의 용량이 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 투여될 때, 옥시토신 길항제의 투여는 배아 이식 다음에, 예를 들어, 약 1 시간 내지 약 14 일, 또는 그 초과 내에 종료될 수 있다. 예를 들어, 옥시토신 길항제의 투여는 배아 이식 다음에 약 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간, 60 시간, 72 시간, 84 시간, 96 시간, 108 시간, 120 시간, 132 시간, 144 시간, 156 시간, 168 시간, 8 일, 9 일, 10 일, 11 일, 12 일, 13 일, 14 일, 15 일, 16 일, 17 일, 18 일, 19 일, 20 일, 21 일, 22 일, 23 일, 24 일, 25 일, 26 일, 27 일, 28 일, 29 일, 30 일, 또는 그 초과 내에 종료될 수 있다.
따라서, 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 먼저 하나 이상의 배아의 대상체의 자궁으로의 이식과 동시에 상기 대상체에게 투여되고, 옥시토신 길항제는 배아 이식 다음 약 1 일 내지 약 14 일 동안 배아 이식 다음 추가의 1일 용량으로 상기 대상체에게 후속적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 추가의 1일 용량은 배아 이식 다음에 약 3 일 내지 약 11 일 동안 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 추가의 1일 용량은 배아 이식 다음에 7일 동안 상기 대상체에게 투여된다
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 대상체에게 옥시토신 길항제, 예컨대 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 또는 염의 치료적 유효량을 투여함으로써 배아 이식 요법을 받은 대상체를 치료하는 방법을 제공한다:
식 중,
n은 1 내지 3의 정수이고;
R1은 수소 및 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알케닐 아릴, C2-C6 알케닐 헤테로아릴, C2-C6 알키닐, C2-C6 알키닐 아릴, C2-C6 알키닐 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 사이클로알킬, C1-C6 알킬 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 카복시, 아실, C1-C6 알킬 아실, C1-C6 알킬 아실옥시, C1-C6 알킬 알콕시, 알콕시카보닐, C1-C6 알킬 알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아실아미노, C1-C6 알킬 우레이도, 아미노, C1-C6 알킬 아미노, 설포닐옥시, C1-C6 알킬 설포닐옥시, 설포닐, C1-C6 알킬 설포닐, 설피닐, C1-C6 알킬 설피닐, C1-C6 알킬 설파닐, 및 C1-C6 알킬 설포닐아미노로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
X은 산소 및 NR4로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
R4은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, R2 및 R4는, 이들이 결합된 질소와 함께, 5-8 원 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
상기 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 그 초과 개의 배아)의 대상체의 자궁으로의 이식 다음에 상기 대상체에게 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 이전의 양태에서 기재된 방법에서 옥시토신 길항제, 예컨대 식 (I)로 표시되는 화합물의 용도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 투여는 배아 착상 실패의 가능성을 감소시킨다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 배아 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 그 초과 배아)을 대상체의 자궁으로 이식함으로써 배아 이식 요법을 받은 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 대상체는 후속적으로 옥시토신 길항제, 예컨대 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 또는 염의 치료적 유효량이 투여된다:
식 중,
n은 1 내지 3의 정수이고;
R1은 수소 및 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알케닐 아릴, C2-C6 알케닐 헤테로아릴, C2-C6 알키닐, C2-C6 알키닐 아릴, C2-C6 알키닐 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 사이클로알킬, C1-C6 알킬 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 카복시, 아실, C1-C6 알킬 아실, C1-C6 알킬 아실옥시, C1-C6 알킬 알콕시, 알콕시카보닐, C1-C6 알킬 알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아실아미노, C1-C6 알킬 우레이도, 아미노, C1-C6 알킬 아미노, 설포닐옥시, C1-C6 알킬 설포닐옥시, 설포닐, C1-C6 알킬 설포닐, 설피닐, C1-C6 알킬 설피닐, C1-C6 알킬 설파닐, 및 C1-C6 알킬 설포닐아미노로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
X은 산소 및 NR4로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
R4은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, R2 및 R4는, 이들이 결합된 질소와 함께, 5-8 원 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 이전의 양태에서 기재된 방법에서 옥시토신 길항제, 예컨대 식 (I)로 표시되는 화합물의 용도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제의 투여는 배아 착상 실패의 가능성을 감소시킨다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기로 배아 이식 요법을 받은 대상체를 치료하는 방법을 제공한다:
a.
상기 대상체에게 옥시토신 길항제, 예컨대 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 또는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계:
(식 중,
n은 1 내지 3의 정수이고;
R1은 수소 및 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알케닐 아릴, C2-C6 알케닐 헤테로아릴, C2-C6 알키닐, C2-C6 알키닐 아릴, C2-C6 알키닐 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 사이클로알킬, C1-C6 알킬 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 카복시, 아실, C1-C6 알킬 아실, C1-C6 알킬 아실옥시, C1-C6 알킬 알콕시, 알콕시카보닐, C1-C6 알킬 알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아실아미노, C1-C6 알킬 우레이도, 아미노, C1-C6 알킬 아미노, 설포닐옥시, C1-C6 알킬 설포닐옥시, 설포닐, C1-C6 알킬 설포닐, 설피닐, C1-C6 알킬 설피닐, C1-C6 알킬 설파닐, 및 C1-C6 알킬 설포닐아미노로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
X은 산소 및 NR4로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
R4은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, R2 및 R4는, 이들이 결합된 질소와 함께, 5-8 원 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있음); 및
b.
상기 길항제의 투여 전에 하나 이상의 배아 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 그 초과 배아)를 상기 대상체의 자궁으로 이식하는 단계.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 이전의 양태에서 기재된 방법에서 옥시토신 길항제, 예컨대 식 (I)로 표시되는 화합물의 용도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 투여는 배아 착상 실패의 가능성을 감소시킨다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 24 시간 내에 상기 대상체에게 투여된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 12 시간 내에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 12 시간 내지 약 24 시간 내에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 10 시간 내에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 9 시간 내에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 8 시간 내에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 7 시간 내에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 6 시간 내에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 5 시간 내에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 4 시간 내에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 2 시간 내지 약 6 시간 내에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 3 시간 내지 약 5 시간 내에 상기 대상체에게 투여된다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 13 시간, 14 시간, 15 시간, 16 시간, 17 시간, 18 시간, 19 시간, 20 시간, 21 시간, 22 시간, 23 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간, 60 시간, 72 시간, 84 시간, 96 시간, 108 시간, 120 시간, 132 시간, 144 시간, 156 시간, 168 시간, 또는 그 초과 다음에 상기 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 단일 용량으로 배아 이식 후에 상기 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 다음 다중 용량, 예컨대 다중 주기적 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 다음, 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 1 내지 20 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 1 내지 20 용량/24 시간, 예컨대 1 용량/24 시간, 2 용량/24 시간, 3 용량/24 시간, 4 용량/24 시간, 5 용량/24 시간, 6 용량/24 시간, 7 용량/24 시간, 8 용량/24 시간, 9 용량/24 시간, 10 용량/24 시간, 11 용량/24 시간, 12 용량/24 시간, 13 용량/24 시간, 14 용량/24 시간, 15 용량/24 시간, 16 용량/24 시간, 17 용량/24 시간, 18 용량/24 시간, 19 용량/24 시간, 20 용량/24 시간으로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 20 용량 초과/24 시간으로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 투여된다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 다음에 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 1 내지 10 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 1 내지 10 용량/24 시간, 예컨대 1 용량/24 시간, 2 용량/24 시간, 3 용량/24 시간, 4 용량/24 시간, 5 용량/24 시간, 6 용량/24 시간, 7 용량/24 시간, 8 용량/24 시간, 9 용량/24 시간, 10 용량/24 시간으로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 다음에 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 1 내지 5 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 다음에 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간 당, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 10 내지 20 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 다음에 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 10 내지 15 용량으로 상기 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 다음에 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 용량, 또는 그 초과로 상기 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 최대 7 용량 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7 용량)/24 시간, 예컨대 최대 7 x 100 mg 용량/24 시간의 아래의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 1 용량/24 시간, 예컨대 1 용량/24 시간의 아래의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 2 용량/24 시간, 예컨대 2 용량/24 시간의 아래의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 3 용량/24 시간, 예컨대 3 용량/24 시간의 아래의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 4 용량/24 시간, 예컨대 4 용량/24 시간의 아래의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 5 용량/24 시간, 예컨대 5 용량/24 시간의 아래의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 6 용량/24 시간, 예컨대 6 용량/24 시간의 아래의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 7 용량/24 시간, 예컨대 7 용량/24 시간의 아래의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 투여된다.
옥시토신 길항제가 배아 이식 다음에 다중 용량으로 투여될 때, 옥시토신 길항제의 투여는 배아 이식 다음에, 예를 들어, 약 1 시간 내지 약 14 일, 또는 그 초과 내에 종료될 수 있다. 예를 들어, 옥시토신 길항제의 투여는 배아 이식 다음에 약 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간, 60 시간, 72 시간, 84 시간, 96 시간, 108 시간, 120 시간, 132 시간, 144 시간, 156 시간, 168 시간, 8 일, 9 일, 10 일, 11 일, 12 일, 13 일, 14 일, 15 일, 16 일, 17 일, 18 일, 19 일, 20 일, 21 일, 22 일, 23 일, 24 일, 25 일, 26 일, 27 일, 28 일, 29 일, 30 일, 또는 그 초과 내에 종료될 수 있다.
따라서, 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 다음에 약 1 일 내지 약 14 일 동안 배아 이식 다음에 1일 용량으로 상기 대상체에게 투여된다 일부 구현예에서, 1일 용량은 배아 이식 다음에 약 3 일 내지 약 11 일 동안 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 1일 용량은 배아 이식 다음에 7일 동안 상기 대상체에게 투여된다
일부 구현예에서, 상기 대상체에 대한 옥시토신 길항제의 투여는 유산을 가지고 있는 상기 대상체의 가능성을 감소시킨다. 예를 들어, 옥시토신 길항제의 투여는, 상기 대상체가 예를 들어, 적어도 약 24 주의 재태 연령에서 살아있는 새끼 (예를 들어, 살아있는 인간 아기)를 출산하도록 배아 이식 과정 다음에 유산을 가지고 있는 상기 대상체의 가능성을 감소시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 약 1 μm 내지 약 20 μM의, 상기 대상체 중 옥시토신 길항제의 혈장 농도를 달성하는데 충분한 양으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 식 (I)로 표시되는 화합물 (예를 들어, 본 명세서의 식 (II)로 표시되는 화합물)이고, 상기 대상체가 대상체의 자궁으로의 배아 이식 시에 약 1 μm 내지 약 20 μM의 본 화합물의 혈장 농도를 나타내도록 상기 대상체에게 투여된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본 화합물은 약 5 μm 내지 약 19 μM, 10 μm 내지 약 18 μM, 14 μm 내지 약 17 μM, 15 μm 내지 약 16 μM, 1 μm 내지 약 19 μM, 2 μm 내지 약 18 μM, 3 μm 내지 약 17 μM, 4 μm 내지 약 16 μM, 5 μm 내지 약 15 μM, 또는 그 초과의, (예를 들어, 배아 이식 시에) 상기 대상체에서의 본 화합물의 혈장 농도를 달성하는데 충분한 양으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 혈장 농도, 예컨대 본 화합물의 단일 용량의 투여로부터 달성된 최대 혈장 농도는 상기 화합물의 대상체로의 투여의 약 1 시간 내지 약 3 시간 (예를 들어, 약 1 시간, 1.1 시간, 1.2 시간, 1.3 시간, 1.4 시간, 1.5 시간, 1.6 시간, 1.7 시간, 1.8 시간, 1.9 시간, 2 시간, 2.1 시간, 2.2 시간, 2.3 시간, 2.4 시간, 2.5 시간, 2.6 시간, 2.7 시간, 2.8 시간, 2.9 시간, 또는 3 시간) 내에 달성된다.
일부 구현예에서, 1 내지 3 배아는 상기 대상체에게 이전된다. 일부 구현예에서, 1 내지 2개의 배아는 상기 대상체에게 이전된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 1개의 배아는 상기 대상체에게 이전된다. 일부 구현예에서, 2개의 배아는 상기 대상체에게 이전된다. 일부 구현예에서, 3 배아는 상기 대상체에게 이전된다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 예컨대 체외 수정-배아 이식 (IVF-ET) 또는 세포내질 정자 주사-배아 이식 (ICSI-ET) 요법에 의해 실패한 배아 이식 요법의 하나 이상의 사이클 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 그 초과 사이클)을 받았다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 이전에 배아 이식 요법을 받지 않았다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 포유동물이고, 하나 이상의 배아는 포유동물 배아이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 포유동물은 인간이고, 하나 이상의 포유동물 배아는 인간 배아이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 배아는 체외 수정 (IVF)에 의해, 예컨대 대상체로부터 유래된 하나 이상의 난자의 IVF에 의해 체외에서 생산된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 배아는 세포내질 정자 주사 (ICSI)에 의해, 예컨대 대상체로부터 유래된 하나 이상의 난자로의 ICSI에 의해 체외에서 생산된다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 난자는 대상체로부터 단리된 하나 이상의 난모세포 (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 그 초과 개의 난모세포) 로부터 유래된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 난모세포는 1 내지 4개의 난자 (성숙한 난모세포)를 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 하나 이상의 난모세포는 1개의 성숙한 난모세포를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 난모세포는 2개의 성숙한 난모세포를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 난모세포는 3개의 성숙한 난모세포를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 난모세포는 4개의 성숙한 난모세포를 포함한다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 난자는 대상체로부터 직접 단리된다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 난모세포 또는 난자는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1 일 내지 약 7 일 전에 상기 대상체로부터 단리된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 난모세포 또는 난자는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 2 일 내지 약 6 일 전에 상기 대상체로부터 단리된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 난모세포 또는 난자는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 3 일 내지 약 5 일 전에 상기 대상체로부터 단리된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 난모세포 또는 난자는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 3 일 전에 상기 대상체로부터 단리된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 난모세포 또는 난자는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 4 일 전에 상기 대상체로부터 단리된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 난모세포 또는 난자는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 5 일 전에 상기 대상체로부터 단리된다.
일부 구현예에서, 성선자극호르몬-방출 호르몬 (GnRH) 길항제는 대상체로부터의 하나 이상의 난모세포 (예를 들어, 하나 이상의 성숙한 난모세포 함유) 또는 난자의 단리 전에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 인간 융모성 성선자극호르몬 (hCG)은 대상체로부터의 하나 이상의 난모세포 또는 난자의 단리 전에 상기 대상체에게 투여된다. 예를 들어, hCG는 단일 용량으로 상기 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, hCG은 다중 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. hCG는 정맥내로, 예컨대 정맥내 주사에 의해 상기 대상체에게 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 프로게스테론은 대상체로부터의 하나 이상의 난모세포 또는 난자의 단리 다음에 상기 대상체에게 투여된다. 프로게스테론은 질내로 투여될 수 있고 약 300 mg 내지 약 600 mg (예를 들어, 약 300 mg, 310 mg, 315 mg, 320 mg, 325 mg, 330 mg, 335 mg, 340 mg, 345 mg, 350 mg, 355 mg, 360 mg, 365 mg, 370 mg, 375 mg, 380 mg, 385 mg, 390 mg, 395 mg, 400 mg, 405 mg, 410 mg, 415 mg, 420 mg, 425 mg, 430 mg, 435 mg, 440 mg, 445 mg, 450 mg, 455 mg, 460 mg, 465 mg, 470 mg, 475 mg, 480 mg, 485 mg, 490 mg, 495 mg, 500 mg, 505 mg, 510 mg, 515 mg, 520 mg, 525 mg, 530 mg, 535 mg, 540 mg, 545 mg, 550 mg, 555 mg, 560 mg, 565 mg, 570 mg, 575 mg, 580 mg, 585 mg, 590 mg, 595 mg, 600 mg, 또는 그 초과)의 용량으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 300 mg의 프로게스테론/용량은 대상체로부터의 하나 이상의 난모세포 또는 난자의 단리 다음에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 600 mg의 프로게스테론/용량은 대상체로부터의 하나 이상의 난모세포 또는 난자의 단리 다음에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 프로게스테론은, 바람직하게는 상기 대상체로부터의 하나 이상의 난모세포 또는 난자의 단리의 약 24 시간 내에 (예를 들어, 약 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 13 시간, 14 시간, 15 시간, 16 시간, 17 시간, 18 시간, 19 시간, 20 시간, 21 시간, 22 시간, 23 시간, 또는 24 시간 내에) 시작하고 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음에 약 6 주 이상 (예를 들어, 약 6 주 내지 약 10 주, 예컨대 약 6 주, 약 7 주, 약 8 주, 약 9 주, 약 10 주, 또는 그 초과 동안에) 계속하여 상기 대상체에게 매일 투여된다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 배아는 상기 대상체의 자궁에 새롭게 이식된다 (즉, 대상체로부터의 하나 이상의 난모세포 또는 난자의 단리와 동일한 월경 주기 동안에 대상체의 자궁으로 이식된다). 예를 들어, 하나 이상의 배아는 IVF 또는 ICSI를 위한 제조에서 하나 이상의 난모세포 또는 상기 대상체로부터의 난자의 단리 약 1 일 내지 약 7 일 (예를 들어, 약 3 일 내지 약 5 일, 예컨대 3 일, 4 일, 또는 5 일) 다음에 대상체의 자궁으로 이식될 수 있다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 배아는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에 냉동 및 해동된다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 배아 각각은 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 직전에 6 내지 8 할구를 함유한다. 할구는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에 시각적 현미경검사에 의해 평가되는 바와 같이 대략 동일한 크기일 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 배아는 상실배의 형태를 갖는 배아를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 배아는 주머니배 (예를 들어, 포유동물 배반포)의 형태를 갖는 배아를 포함한다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 식 (II)로 표시되는 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심이다:
일부 구현예에서, 식 (II)로 표시되는 화합물 (즉, (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심)은 실질적으로 순수하다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 식 (II)로 표시되는 화합물은 적어도 85%의 순도, 예컨대 85% 내지 99.9% 또는 그 초과의 순도 (예를 들어, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9%, 또는 그 초과의 순도)를 갖는다. 식 (II)로 표시되는 화합물의 순도는, 예를 들어, 핵자기 공명 (NMR) 기술 및/또는 크로마토그래피 방법, 예컨대 당해 기술에 공지되어 있고 본 명세서에 기재된 고-성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 절차, 예컨대 US 특허 번호 9,670,155에 기재된 기술들 (그것의 개시내용은 본 명세서에 참고로 전체적으로 편입되어 있음)을 사용하여 평가될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 (II)로 표시되는 화합물은 본 화합물의 부분입체이성질체 및 본 화합물의 합성 동안에 형성될 수 있는 다른 부산물에 대해 실질적으로 순수하다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 식 (II)로 표시되는 화합물은 본 화합물의 부분입체이성질체 및 본 화합물의 합성 동안에 형성될 수 있는 다른 부산물, 예컨대 US 특허 번호 9,670,155에 기재된 바와 같은 화합의 합성 동안에 형성된 부산물에 대해 적어도 85%의 순도, 예컨대 85% 내지 99.9% 또는 그 초과의 순도 (예를 들어, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9%, 또는 그 초과의 순도)를 갖는다. 식 (II)로 표시되는 화합물의 순도는, 예를 들어, NMR 기술 및/또는 크로마토그래피 방법, 예컨대 당해 기술에 공지되어 있고 본 명세서에 기재된 HPLC 절차, 예컨대 US 특허 번호 9,670,155에 기재된 기술들을 사용하여 평가될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 (II)로 표시되는 화합물은 그것의 (3E) 부분입체이성질체, (3E,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심에 대해 실질적으로 순수하다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 식 (II)로 표시되는 화합물은 (3E,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심에 대해 적어도 85%의 순도, 예컨대 85% 내지 99.9% 또는 그 초과의 순도 (예를 들어, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9%, 또는 그 초과의 순도)를 갖는다. 예를 들어, 화합물 (II)는 15% 미만의 (3E) 부분입체이성질체를 함유하는 조성물 (예를 들어, 정제, 예컨대 분산성 정제, 캡슐, 겔 캡, 분말, 액체 용액, 또는 액체 현탁액)의 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (II)는 14% 미만, 13% 미만, 12% 미만, 11% 미만, 10% 미만, 9% 미만, 8% 미만, 7% 미만, 6% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.1% 미만, 0.01% 미만, 0.001% 미만, 또는 그 미만의 (3E) 부분입체이성질체를 함유하는 조성물 (예를 들어, 정제, 예컨대 분산성 정제, 캡슐, 겔 캡, 분말, 액체 용액, 또는 액체 현탁액)의 형태로 투여될 수 있다. 식 (II)로 표시되는 화합물의 순도는, 예를 들어, NMR 기술 및/또는 크로마토그래피 방법, 예컨대 당해 기술에 공지되어 있고 본 명세서에 기재된 HPLC 절차, 예컨대 US 특허 번호 9,670,155에 기재된 기술들을 사용하여 평가될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 화합물은 결정 상태이다. 일부 구현예에서, 화합물은 약 7.05° 2θ, 약 13.13° 2θ, 및 약 23.34° 2θ에서 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 나타낸다. 예를 들어, 본 화합물은 약 7.05° 2θ, 약 12.25° 2θ, 약 13.13° 2θ, 약 16.54° 2θ, 약 18.00° 2θ, 약 21.84° 2θ, 및 약 23.34° 2θ에서 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 나타낼 수 있다. 일부 구현예에서, 본 화합물은 아래의 표1에서 제시된 바와 같은 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 나타낸다.
일부 구현예에서, 본 화합물은 상기 대상체에게 경구로 투여된다. 일부 구현예에서, 본 화합물은 상기 대상체에게 정맥내로 투여된다. 예를 들어, 본 화합물은 정제, 캡슐, 겔 캡, 분말, 액체 용액, 또는 액체 현탁액의 형태로 상기 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 화합물은 정제, 예컨대 분산성 정제의 형태로 상기 대상체에게 투여된다. 분산성 정제는 예를 들어, 하기 성분 중 하나 이상 또는 모두를 가질 수 있다:
a.
약 1 내지 20중량 %의 칼슘 실리케이트;
b.
약 0.1 내지 20중량 %의 PVP30K;
c.
약 0.01-5중량 %의 폴록사머 188;
d.
약 0.5-20중량 %의 나트륨 크로스카르멜로스;
e.
약 1 내지 90중량 %의 미세결정성 셀룰로스 112;
f.
약 1 내지 90중량 %의 락토스 일수화물;
g.
약 0.01-0.5중량 %의 나트륨 사카린; 및
h.
약 0.1 내지 10중량 %의 글리세롤 디베헤네이트.
예를 들어, 분산성 정제는 하기 조성을 가질 수 있다:
a.
약 5중량 %의 칼슘 실리케이트;
b.
약 1중량 %의 PVP30K;
c.
약 2중량 %의 폴록사머 188;
d.
약 5중량 %의 나트륨 크로스카르멜로스;
e.
약 1.5중량 %의 미세결정성 셀룰로스 112;
f.
약 47.8중량 %의 락토스 일수화물;
g.
약 0.2중량 %의 나트륨 사카린; 및
h.
약 4중량 %의 글리세롤 디베헤네이트.
일부 구현예에서, 본 화합물은 약 25 mg 내지 약 250 mg의 화합물을 함유하는 단위 투약 형태, 예컨대 약 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 또는 그 초과의 화합물을 함유하는 단위 투약 형태로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 본 화합물은 약 25 mg 내지 약 75 mg의 화합물을 함유하는 단위 투약 형태, 예컨대 약 50 mg의 화합물을 함유하는 단위 투약 형태로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 본 화합물은 약 175 mg 내지 약 225 mg의 화합물을 함유하는 단위 투약 형태, 예컨대 약 200 mg의 화합물을 함유하는 단위 투약 형태로 상기 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 약 50 mg 내지 약 950 mg의 화합물/용량이 투여된다. 예를 들어, 상기 대상체는 약 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 255 mg, 260 mg, 265 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 285 mg, 290 mg, 295 mg, 300 mg, 305 mg, 310 mg, 315 mg, 320 mg, 325 mg, 330 mg, 335 mg, 340 mg, 345 mg, 350 mg, 355 mg, 360 mg, 365 mg, 370 mg, 375 mg, 380 mg, 385 mg, 390 mg, 400 mg, 405 mg, 410 mg, 415 mg, 420 mg, 425 mg, 430 mg, 435 mg, 440 mg, 445 mg, 450 mg, 455 mg, 460 mg, 465 mg, 470 mg, 475 mg, 480 mg, 485 mg, 490 mg, 500 mg, 505 mg, 510 mg, 515 mg, 520 mg, 525 mg, 530 mg, 535 mg, 540 mg, 545 mg, 555 mg, 560 mg, 565 mg, 570 mg, 575 mg, 580 mg,585 mg, 590 mg, 595 mg, 600 mg, 605 mg, 610 mg, 615 mg, 620 mg, 625 mg, 630 mg, 635 mg, 640 mg, 645 mg, 655 mg, 660 mg, 665 mg, 670 mg, 675 mg, 680 mg, 685 mg, 690 mg, 695 mg, 700 mg, 705 mg, 710 mg, 715 mg, 720 mg, 725 mg, 730 mg, 735 mg, 740 mg, 745 mg, 750 mg, 755 mg, 760 mg, 765 mg, 770 mg, 775 mg, 780 mg, 785 mg, 790 mg, 795 mg, 800 mg, 805 mg, 810 mg, 815 mg, 820 mg, 825 mg, 830 mg, 835 mg, 840 mg, 845 mg, 850 mg, 855 mg, 860 mg, 865 mg, 870 mg, 875 mg, 880 mg, 885 mg, 890 mg, 895 mg, 900 mg, 905 mg, 910 mg, 915 mg, 920 mg, 925 mg, 930 mg, 935 mg, 940 mg, 945 mg, 950 mg, 또는 그 초과의 화합물/용량이 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 약 50 mg 내지 약 150 mg의 화합물/용량, 예컨대 약 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 또는 150 mg의 화합물/용량이 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 약 100 mg의 화합물/용량이 투여된다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 약 250 mg 내지 약 350 mg의 화합물/용량, 예컨대 약 250 mg, 255 mg, 260 mg, 265 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 285 mg, 290 mg, 295 mg, 300 mg, 305 mg, 310 mg, 315 mg, 320 mg, 325 mg, 330 mg, 335 mg, 340 mg, 345 mg, 또는 350 mg의 화합물/용량이 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 약 300 mg의 화합물/용량이 투여된다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 약 850 mg 내지 약 950 mg의 화합물/용량, 예컨대 약 850 mg, 855 mg, 860 mg, 865 mg, 870 mg, 875 mg, 880 mg, 885 mg, 890 mg, 895 mg, 900 mg, 905 mg, 910 mg, 915 mg, 920 mg, 925 mg, 930 mg, 935 mg, 940 mg, 945 mg, 또는 950 mg의 화합물/용량이 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 약 900 mg의 화합물/용량이 투여된다.
옥시토신 길항제의 투여는 자궁 수축성의 감소를 야기한다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 옥시토신 길항제의 투여 전에 기록된 상기 대상체에서의 자궁 수축의 빈도의 측정에 대해 옥시토신 길항제의 투여 다음의 자궁 수축의 빈도 감소, 예컨대 약 1% 내지 약 20%의 감소 (예를 들어, 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 또는 그 초과의 감소)를 나타낸다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에 약 320 nM 미만의 혈청 프로게스테론 (P4) 농도를 나타낸다. 예를 들어, 상기 대상체는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에 약 200 nM 내지 약 300 nM의 혈청 P4 농도 (예를 들어, 약 200 nM, 205 nM, 210 nM, 215 nM, 220 nM, 225 nM, 230 nM, 235 nM, 240 nM, 245 nM, 250 nM, 255 nM, 260 nM, 265 nM, 270 nM, 275 nM, 280 nM, 285 nM, 290 nM, 295 nM, 또는 300 nM의 혈청 P4 농도)를 나타낼 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는, 예를 들어, 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전 24시간 내에 (예를 들어, 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 13 시간, 14 시간, 15 시간, 16 시간, 17 시간, 18 시간, 19 시간, 20 시간, 21 시간, 22 시간, 23 시간, 또는 24 시간 내에) 약 320 nM 미만의 혈청 P4 농도를 나타내는 것으로 결정되었다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는, 예를 들어, 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전 24시간 내에 (예를 들어, 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 13 시간, 14 시간, 15 시간, 16 시간, 17 시간, 18 시간, 19 시간, 20 시간, 21 시간, 22 시간, 23 시간, 또는 24 시간 내에) 약 200 nM 내지 약 300 nM의 혈청 P4 농도를 나타내는 것으로 결정되었다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에 2.0 ng/ml 미만의 혈청 P4 농도를 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는, 예를 들어, 약 1 일 내지 약 7 일 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에2.0 ng/ml 미만의 혈청 P4 농도를 나타내는 것으로 결정되었다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1일 전에, 예컨대 IVF-ET 또는 ICSI-ET를 받은 대상체로부터 하나 이상의 난모세포 또는 난자의 단리 24시간 내에, 또는 그 직전에 2.0 ng/ml 미만의 혈청 P4 농도를 나타내는 것으로 결정되었다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 2일 전에, 예컨대 IVF-ET 또는 ICSI-ET를 받은 대상체로부터 하나 이상의 난모세포 또는 난자의 단리 24시간 내에, 또는 그 직전에 2.0 ng/ml 미만의 혈청 P4 농도를 나타내는 것으로 결정되었다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 3일 전에, 예컨대 IVF-ET 또는 ICSI-ET를 받은 대상체로부터 하나 이상의 난모세포 또는 난자의 단리 24시간 내에, 또는 그 직전에 2.0 ng/ml 미만의 혈청 P4 농도를 나타내는 것으로 결정되었다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 4일 전에, 예컨대 IVF-ET 또는 ICSI-ET를 받은 대상체로부터 하나 이상의 난모세포 또는 난자의 단리 24시간 내에, 또는 그 직전에 2.0 ng/ml 미만의 혈청 P4 농도를 나타내는 것으로 결정되었다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 5일 전에, 예컨대 IVF-ET 또는 ICSI-ET를 받은 대상체로부터 하나 이상의 난모세포 또는 난자의 단리 24시간 내에, 또는 그 직전에 2.0 ng/ml 미만의 혈청 P4 농도를 나타내는 것으로 결정되었다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 6일 전에, 예컨대 IVF-ET 또는 ICSI-ET를 받은 대상체로부터 하나 이상의 난모세포 또는 난자의 단리 24시간 내에, 또는 그 직전에 2.0 ng/ml 미만의 혈청 P4 농도를 나타내는 것으로 결정되었다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 7일 전에, 예컨대 IVF-ET 또는 ICSI-ET를 받은 대상체로부터 하나 이상의 난모세포 또는 난자의 단리 24시간 내에, 또는 그 직전에 2.0 ng/ml 미만의 혈청 P4 농도를 나타내는 것으로 결정되었다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 hCG를 상기 대상체에게 투여하기 약 1시간 내에, 예컨대 hCG의 상기 대상체로의 투여 1시간 이하 전에 2.0 ng/ml 미만의 혈청 P4 농도를 나타내는 것으로 결정되었다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에 1.5 ng/ml 미만의 혈청 P4 농도를 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는, 예를 들어, 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1 일 내지 약 7 일 전에 1.5 ng/ml 미만의 혈청 P4 농도를 나타내는 것으로 결정되었다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1일 전에, 예컨대 IVF-ET 또는 ICSI-ET를 받은 대상체로부터 하나 이상의 난모세포 또는 난자의 단리 24시간 내에, 또는 그 직전에 1.5 ng/ml 미만의 혈청 P4 농도를 나타내는 것으로 결정되었다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 2일 전에, 예컨대 IVF-ET 또는 ICSI-ET를 받은 대상체로부터 하나 이상의 난모세포 또는 난자의 단리 24시간 내에, 또는 그 직전에 1.5 ng/ml 미만의 혈청 P4 농도를 나타내는 것으로 결정되었다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 3일 전에, 예컨대 IVF-ET 또는 ICSI-ET를 받은 대상체로부터 하나 이상의 난모세포 또는 난자의 단리 24시간 내에, 또는 그 직전에 1.5 ng/ml 미만의 혈청 P4 농도를 나타내는 것으로 결정되었다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 4일 전에, 예컨대 IVF-ET 또는 ICSI-ET를 받은 대상체로부터 하나 이상의 난모세포 또는 난자의 단리 24시간 내에, 또는 그 직전에 1.5 ng/ml 미만의 혈청 P4 농도를 나타내는 것으로 결정되었다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 5일 전에, 예컨대 IVF-ET 또는 ICSI-ET를 받은 대상체로부터 하나 이상의 난모세포 또는 난자의 단리 24시간 내에, 또는 그 직전에 1.5 ng/ml 미만의 혈청 P4 농도를 나타내는 것으로 결정되었다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 6일 전에, 예컨대 IVF-ET 또는 ICSI-ET를 받은 대상체로부터 하나 이상의 난모세포 또는 난자의 단리 24시간 내에, 또는 그 직전에 1.5 ng/ml 미만의 혈청 P4 농도를 나타내는 것으로 결정되었다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 7일 전에, 예컨대 IVF-ET 또는 ICSI-ET를 받은 대상체로부터 하나 이상의 난모세포 또는 난자의 단리 24시간 내에, 또는 그 직전에 1.5 ng/ml 미만의 혈청 P4 농도를 나타내는 것으로 결정되었다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 hCG를 상기 대상체에게 투여하는 약 1시간 내에, 예컨대 hCG의 상기 대상체로의 투여 약 1시간 이하 전에 1.5 ng/ml 미만의 혈청 P4 농도를 나타내는 것으로 결정되었다.
일부 구현예에서, 혈청 P4 농도은 대상체로부터의 샘플 (예를 들어, 혈청 샘플)의 단리 직후에 평가된다. 일부 구현예에서, 샘플 (예를 들어, 혈청 샘플)은 대상체로부터 채취되고 프로게스테론 분석 전에 저장 또는 보존된다. 일부 구현예에서, (i) 샘플은 상기 대상체로부터 채취되고 (ii) 샘플 중 프로게스테론 농도의 결정은 대상체, 예컨대 IVF-ET 또는 ICSI-ET를 받은 대상체로부터의 하나 이상의 난모세포 또는 난자의 단리 직전에 행해진다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 샘플은 상기 대상체로부터 채취되고, 상기 혈청 P4 농도는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1 일 내지 약 7 일 전에 평가된다. 일부 구현예에서, 샘플은 상기 대상체로부터 채취되고, 상기 혈청 P4 농도는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 3 일 전에 평가된다. 일부 구현예에서, 샘플은 상기 대상체로부터 채취되고, 상기 혈청 P4 농도는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 4 일 전에 평가된다. 일부 구현예에서, 샘플은 상기 대상체로부터 채취되고, 상기 혈청 P4 농도는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 5 일 전에 평가된다. 일부 구현예에서, 샘플은 상기 대상체로부터 채취되고, 상기 혈청 P4 농도는 hCG를 상기 대상체에게 투여하는 약 1시간 내에, 예를 들어, 난모세포 또는 난자 채취를 위한 준비에서, 예컨대 hCG를 상기 대상체에게 투여하는 약 60 분, 55 분, 50 분, 45 분, 40 분, 35 분, 30 분, 25 분, 20 분, 15 분, 10 분, 5 분, 또는 그 미만 내에, 예컨대 hCG의 상기 대상체로의 투여 약 60 분, 55 분, 50 분, 45 분, 40 분, 35 분, 30 분, 25 분, 20 분, 15 분, 10 분, 5 분, 또는 그 미만 전에 평가된다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 예를 들어, 본 명세서에 기재되거다 기술 분야에서 공지된 질량 분광분석 및/또는 분광 기술에 의해 평가되는 바와 같이, 옥시토신 길항제의 상기 대상체로의 투여 다음의 자궁내막 및/또는 자궁근 프로스타글란딘 E2 (PGE2) 발현의 증가를 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는, 예를 들어, 본 명세서에 기재되거다 기술 분야에서 공지된 질량 분광분석 및/또는 분광 기술에 의해 평가되는 바와 같이 옥시토신 길항제의 상기 대상체로의 투여 다음의 자궁내막 및/또는 자궁근 프로스타글란딘 F2α (PGF2α) 발현의 증가를 나타낸다 일부 구현예에서, 상기 대상체는, 예를 들어, 포스파티딜인솔리톨-4,5-비스포스페이트 (PIP2)의 농도의 증가 및/또는 PGF2α 신호 형질도입에 관여된 하나 이상의 2차 메신저, 예컨대 디아실글리세롤 (DAG), 이노시톨-1,4,5-트리스포스페이트 (IP3), 및/또는 Ca2+ 저장소로부터 방출된 세포내 칼슘 (Ca2+), 예컨대 근형질 세망의 농도의 감소를 검출하여 평가되는 바와 같이 옥시토신 길항제의 투여 다음의 자궁내막 및/또는 자궁근 PGF2α 신호이식의 감소를 나타낸다. 예를 들어, 상기 대상체는 예를 들어, 자궁내막 및/또는 자궁근 [DAG], [IP3], 및/또는 [Ca2+]의 감소에 의해 입증된 바와 같이 자궁내막 및/또는 자궁근 PGF2α 발현의 일시적 증가, 이어서 이들 조직에서의 PGF2α 신호이식의 감소를 나타낼 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음에 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음에 적어도 약 14 일 동안, 예컨대 약 14 일, 15 일, 16 일, 17 일, 18 일, 19 일, 20 일, 21 일, 22 일, 23 일, 24 일, 25 일, 26 일, 27 일, 28 일, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주, 25 주, 26 주, 27 주, 28 주, 29 주, 30 주, 31 주, 32 주, 33 주, 34 주, 35 주, 36 주, 또는 그 초과 동안 임신을 유지한다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음에 적어도 약 6 주 동안, 예컨대 약 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주, 25 주, 26 주, 27 주, 28 주, 29 주, 30 주, 31 주, 32 주, 33 주, 34 주, 35 주, 36 주, 또는 그 초과 동안 임신을 유지한다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음 및/또는 대상체로부터의 하나 이상의 난모세포 또는 난자의 채취 다음 적어도 10주 동안, 예컨대 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음 및/또는 대상체로부터의 하나 이상의 난모세포 또는 난자의 채취 다음 약 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주, 25 주, 26 주, 27 주, 28 주, 29 주, 30 주, 31 주, 32 주, 33 주, 34 주, 35 주, 36 주, 또는 그 초과 동안 임신을 유지한다.
일부 구현예에서, 임신은 예컨대 상기 대상체로부터 단리된 혈액 샘플에서의 hCG의 존재 및/또는 양을 검출함으로써 혈액 임신 테스트에 의해 평가된다. 일부 구현예에서, 임신은, 예를 들어, 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음 및/또는 대상체로부터의 하나 이상의 난모세포 또는 난자의 채취 다음 약 6 주 이상에서 (예를 들어, 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음 및/또는 대상체로부터의 하나 이상의 난모세포 또는 난자의 채취 다음 약 6주 동안, 예컨대 약 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주, 25 주, 26 주, 27 주, 28 주, 29 주, 30 주, 31 주, 32 주, 33 주, 34 주, 35 주, 36 주, 또는 그 초과 동안) 자궁내 배아 심장박동을 검출함으로써 평가된다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 임신을 유지하고 옥시토신 길항제의 상기 대상체로의 투여 다음의 출산을 나타낸다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 상기 대상체는 옥시토신 길항제의 상기 대상체로의 투여 다음 임신을 유지하고 적어도 약 24 주, 예컨대 약 24 주, 25 주, 26 주, 27 주, 28 주, 29 주, 30 주, 31 주, 32 주, 33 주, 34 주, 35 주, 36 주, 또는 그 초과의 재태 연령에서 출산을 나타낸다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 포장 삽입물 및 옥시토신 길항제, 예컨대 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 또는 염을 포함하는 키트를 제공한다:
(식 중,
n은 1 내지 3의 정수이고;
R1은 수소 및 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알케닐 아릴, C2-C6 알케닐 헤테로아릴, C2-C6 알키닐, C2-C6 알키닐 아릴, C2-C6 알키닐 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 사이클로알킬, C1-C6 알킬 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 카복시, 아실, C1-C6 알킬 아실, C1-C6 알킬 아실옥시, C1-C6 알킬 알콕시, 알콕시카보닐, C1-C6 알킬 알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아실아미노, C1-C6 알킬 우레이도, 아미노, C1-C6 알킬 아미노, 설포닐옥시, C1-C6 알킬 설포닐옥시, 설포닐, C1-C6 알킬 설포닐, 설피닐, C1-C6 알킬 설피닐, C1-C6 알킬 설파닐, 및 C1-C6 알킬 설포닐아미노로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
X은 산소 및 NR4로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
R4은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, R2 및 R4는, 이들이 결합된 질소와 함께, 5-8 원 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있음);
상기 포장 삽입물은, 키트의 사용자가 전술한 양태 및 본 발명의 구현예들 중 임의의 것의 방법을 사용하도록 지시한다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 식 (II)로 표시되는 화합물이다:
일부 구현예에서, 식 (II)로 표시되는 화합물 (즉, (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심)은 실질적으로 순수하다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 식 (II)로 표시되는 화합물은 적어도 85%의 순도, 예컨대 85% 내지 99.9% 또는 그 초과의 순도 (예를 들어, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9%, 또는 그 초과의 순도)를 갖는다. 식 (II)로 표시되는 화합물의 순도는, 예를 들어, NMR 기술 및/또는 크로마토그래피 방법, 예컨대 당해 기술에 공지되어 있고 본 명세서에 기재된 HPLC 절차, 예컨대 US 특허 번호 9,670,155 (그것의 개시내용은 본 명세서에 참고로 전체적으로 편입되어 있음)에 기재된 기술들을 사용하여 평가될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 (II)로 표시되는 화합물은 본 화합물의 부분입체이성질체 및 본 화합물의 합성 동안에 형성될 수 있는 다른 부산물에 대해 실질적으로 순수하다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 식 (II)로 표시되는 화합물은 본 화합물의 부분입체이성질체 및 본 화합물의 합성 동안에 형성될 수 있는 다른 부산물, 예컨대 US 특허 번호 9,670,155에 기재된 바와 같은 화합의 합성 동안에 형성된 부산물에 대해 적어도 85%의 순도, 예컨대 85% 내지 99.9% 또는 그 초과의 순도 (예를 들어, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9%, 또는 그 초과의 순도)를 갖는다. 식 (II)로 표시되는 화합물의 순도는, 예를 들어, NMR 기술 및/또는 크로마토그래피 방법, 예컨대 당해 기술에 공지되어 있고 본 명세서에 기재된 HPLC 절차, 예컨대 US 특허 번호 9,670,155에 기재된 기술들을 사용하여 평가될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 (II)로 표시되는 화합물은 그것의 (3E) 부분입체이성질체, (3E,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심에 대해 실질적으로 순수하다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 식 (II)로 표시되는 화합물은 (3E,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심에 대해 적어도 85%의 순도, 예컨대 85% 내지 99.9% 또는 그 초과의 순도 (예를 들어, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9%, 또는 그 초과의 순도)를 갖는다. 예를 들어, 화합물 (II)는 15% 미만의 (3E) 부분입체이성질체를 함유하는 조성물 (예를 들어, 정제, 예컨대 분산성 정제, 캡슐, 겔 캡, 분말, 액체 용액, 또는 액체 현탁액)의 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (II)는 14% 미만, 13% 미만, 12% 미만, 11% 미만, 10% 미만, 9% 미만, 8% 미만, 7% 미만, 6% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.1% 미만, 0.01% 미만, 0.001% 미만, 또는 그 미만의 (3E) 부분입체이성질체를 함유하는 조성물 (예를 들어, 정제, 예컨대 분산성 정제, 캡슐, 겔 캡, 분말, 액체 용액, 또는 액체 현탁액)의 형태로 투여될 수 있다. 식 (II)로 표시되는 화합물의 순도는, 예를 들어, NMR 기술 및/또는 크로마토그래피 방법, 예컨대 당해 기술에 공지되어 있고 본 명세서에 기재된 HPLC 절차, 예컨대 US 특허 번호 9,670,155에 기재된 기술들을 사용하여 평가될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 화합물은 상기 대상체에게 경구 투여하기 위해 제형화되고 예를 들어, 정제, 캡슐, 겔 캡, 분말, 액체 용액, 또는 액체 현탁액의 형태일 수 있다. 일부 구현예에서, 본 화합물은 정제, 예컨대 분산성 정제로서 제형화된다. 본 화합물은 약 25 mg 내지 약 250 mg의 화합물을 함유하는 단위 투약 형태, 예컨대 약 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 또는 그 초과의 화합물을 함유하는 단위 투약 형태로 제형화될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 화합물은 약 25 mg 내지 약 75 mg의 화합물을 함유하는 단위 투약 형태, 예컨대 약 50 mg의 화합물을 함유하는 단위 투약 형태로 제형화된다. 일부 구현예에서 본 화합물은 약 175 mg 내지 약 225 mg의 화합물을 함유하는 단위 투약 형태, 예컨대 약 200 mg의 화합물을 함유하는 단위 투약 형태로 제형화된다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 에펠시반, 또는 그의 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 또는 제형, 예컨대 하기에 기재된 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 또는 제형이다: US 특허 번호 7,514,437; 8,367,673; 8,541,579; 7,550,462; 7,919,492; 8,202,864; 8,742,099; 9,408,851; 8,716,286; 또는 8,815,856 (이들 각각의 개시내용은 본 명세서에 참고로 전체적으로 편입되어 있음).
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 레토시반, 또는 그의 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 또는 제형, 예컨대 하기에 기재된 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 또는 제형이다: US 특허 번호 7,514,437; 8,367,673; 8,541,579; 8,071,594; 8,357,685; 8,937,179; 또는 9,452,169 (이들 각각의 개시내용은 본 명세서에 참고로 전체적으로 편입되어 있음).
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 바루시반, 또는 그의 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 또는 제형, 예컨대 하기에 기재된 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 또는 제형이다: US 특허 번호 6,143,722; 7,091,314; 7,816,489; 또는 9,579,305, 또는 WO 2017/060339 (이들 각각의 개시내용은 본 명세서에 참고로 전체적으로 편입되어 있음).
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 아토시반, 또는 그의 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 또는 제형, 예컨대 하기에 기재된 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 또는 제형이다: US 특허 번호 4,504,469 또는 4,402,942 (이들 각각의 개시내용은 본 명세서에 참고로 전체적으로 편입되어 있음).
또 다른 양태에서, 본 발명은 배아 이식 요법을 받은 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 하고, 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 농도는 하기에 의해 결정되었다:
a.
P4의 농도를 P4 참조 수준과 비교하는 단계; 및
b.
상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 농도가 P4 참조 수준 미만이면, 상기 대상체에게 옥시토신 길항제의 치료적 유효량을 투여하는 단계;
상기 하나 이상의 배아는 대상체의 자궁으로 이식된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기에 의해 배아 이식 요법을 받은 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 한다:
a.
상기 대상체로부터 단리된 샘플에서 P4의 농도를 결정하는 단계;
b.
P4의 농도를 P4 참조 수준과 비교하는 단계; 및
c.
상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 농도가 P4 참조 수준 미만이면, 상기 대상체에게 옥시토신 길항제의 치료적 유효량을 투여하는 단계;
상기 하나 이상의 배아는 대상체의 자궁으로 이식된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 배아 이식 요법을 받은 대상체를 치료하는 방법에서 옥시토신 길항제의 용도를 특징으로 하고, 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 농도는 결정되었고, 상기 방법은 하기를 포함한다:
a.
P4의 농도를 P4 참조 수준과 비교하는 단계; 및
b.
상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 농도가 P4 참조 수준 미만이면, 상기 대상체에게 옥시토신 길항제의 치료적 유효량을 투여하는 단계;
상기 하나 이상의 배아는 대상체의 자궁으로 이식된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 배아 이식 요법을 받은 대상체를 치료하는 방법에서 옥시토신 길항제의 용도를 특징으로 하고, 상기 방법은 하기를 포함한다:
a.
상기 대상체로부터 단리된 샘플에서 P4의 농도를 결정하는 단계;
b.
P4의 농도를 P4 참조 수준과 비교하는 단계; 및
c.
상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 농도가 P4 참조 수준 미만이면, 상기 대상체에게 옥시토신 길항제의 치료적 유효량을 투여하는 단계;
상기 하나 이상의 배아는 대상체의 자궁으로 이식된다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 P4 참조 수준 미만인, 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 농도를 갖는 것으로 확인된다. 따라서, 일부 구현예에서, 상기 방법은 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 농도를 P4 참조 수준과 비교하는 단계, 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 농도가 P4 참조 수준 미만인 지를 결정하는 단계, 및 치료적 유효량의 옥시토신 길항제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 상기 대상체가 P4 참조 수준 미만인, 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 농도를 갖는 것으로 확인된 것을 상기 대상체에게 알리는 단계를 포함한다.
*또 다른 양태에서, 본 발명은 배아 이식 요법을 받은 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 하고, 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 농도는 하기에 의해 결정되었다:
a.
P4의 농도를 P4 참조 수준과 비교하는 단계;
b.
상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 농도가 P4 참조 수준 미만이면, 상기 대상체에게 옥시토신 길항제의 치료적 유효량을 투여하는 단계; 및
c.
하나 이상의 배아를 대상체의 자궁으로 이식하는 단계.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기에 의해 배아 이식 요법을 받은 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 한다:
a.
상기 대상체로부터 단리된 샘플에서 P4의 농도를 결정하는 단계;
b.
P4의 농도를 P4 참조 수준과 비교하는 단계;
c.
상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 농도가 P4 참조 수준 미만이면, 상기 대상체에게 옥시토신 길항제의 치료적 유효량을 투여하는 단계; 및
d.
하나 이상의 배아를 대상체의 자궁으로 이식하는 단계.
또 다른 양태에서, 본 발명은 배아 이식 요법을 받은 대상체를 치료하는 방법에서 옥시토신 길항제의 용도를 특징으로 하고, 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 농도는 결정되었고, 상기 방법은 하기를 포함한다:
a.
P4의 농도를 P4 참조 수준과 비교하는 단계;
b.
상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 농도가 P4 참조 수준 미만이면, 상기 대상체에게 옥시토신 길항제의 치료적 유효량을 투여하는 단계; 및
c.
하나 이상의 배아를 대상체의 자궁으로 이식하는 단계.
또 다른 양태에서, 본 발명은 배아 이식 요법을 받은 대상체를 치료하는 방법에서 옥시토신 길항제의 용도를 특징으로 하고, 상기 방법은 하기를 포함한다:
a.
상기 대상체로부터 단리된 샘플에서 P4의 농도를 결정하는 단계;
b.
P4의 농도를 P4 참조 수준과 비교하는 단계;
c.
상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 농도가 P4 참조 수준 미만이면, 상기 대상체에게 옥시토신 길항제의 치료적 유효량을 투여하는 단계; 및
d.
하나 이상의 배아를 대상체의 자궁으로 이식하는 단계.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 P4 참조 수준 미만인, 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 농도를 갖는 것으로 확인된다. 따라서, 일부 구현예에서, 상기 방법은 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 농도를 P4 참조 수준과 비교하는 단계, 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 농도가 P4 참조 수준 미만인 지를 결정하는 단계, 치료적 유효량의 옥시토신 길항제를 상기 대상체에게 투여하는 단계, 및 하나 이상의 배아를 대상체의 자궁으로 이식하는 단계.
일부 구현예에서, 상기 방법은 상기 대상체가 P4 참조 수준 미만인, 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 농도를 갖는 것으로 확인된 것을 상기 대상체에게 알리는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 배아 이식 요법을 받은 대상체가 옥시토신 길항제 치료로부터 유익할 것 같은 지를 결정하는 방법을 특징으로 하고, 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 농도는 결정되었고, 상기 방법은 P4의 농도를 P4 참조 수준과 비교하는 단계를 포함하되, 상기 P4 참조 수준에 대한 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 감소된 농도는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전, 그와 동시에 및/또는 그 다음의 옥시토신 길항제 치료로부터 유익할 것 같은 것으로서 대상체를 확인한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 배아 이식 요법을 받은 대상체가 옥시토신 길항제 치료로부터 유익할 것 같은 지를 결정하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 농도를 결정하는 단계 및 P4의 농도를 P4 참조 수준과 비교하는 단계를 포함하되, 상기 P4 참조 수준에 대한 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 감소된 농도는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전, 그와 동시에 및/또는 그 다음의 옥시토신 길항제 치료로부터 유익할 것 같은 것으로서 대상체를 확인한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 배아 이식 요법을 받은 대상체가 옥시토신 길항제 치료에 유익할 것 같은 지를 결정하기 위해 데이터를 수집하는 방법을 특징으로 하고, 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 농도는 결정되었고, 상기 방법은 P4의 농도를 P4 참조 수준과 비교하는 단계를 포함하되, 상기 P4 참조 수준에 대한 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 감소된 농도는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전, 그와 동시에 및/또는 그 다음의 옥시토신 길항제 치료로부터 유익할 것 같은 것으로서 대상체를 확인한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 배아 이식 요법을 받은 대상체가 옥시토신 길항제 치료에 유익할 것 같은 지를 결정하기 위해 데이터를 수집하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 농도를 결정하는 단계 및 P4의 농도를 P4 참조 수준과 비교하는 단계를 포함하고, 상기 P4 참조 수준에 대한 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 감소된 농도는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전, 그와 동시에 및/또는 그 다음의 옥시토신 길항제 치료로부터 유익할 것 같은 것으로서 대상체를 확인한다.
또 다른 양태에서, 본 배아 이식 요법을 받은 대상체가 옥시토신 길항제 치료로부터 유익할 것 같은 지를 결정하는 방법에서 사용하기 위한 키트의 제조에서의 P4를 구체적으로 검출하기 위한 탐침을 특징으로 하고, 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 농도는 결정되었고, 상기 방법은 P4의 농도를 P4 참조 수준과 비교하는 단계를 포함하되, 상기 P4 참조 수준에 대한 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 감소된 농도는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전, 그와 동시에 및/또는 그 다음의 옥시토신 길항제 치료로부터 유익할 것 같은 것으로서 대상체를 확인한다.
또 다른 양태에서, 본 배아 이식 요법을 받은 대상체가 옥시토신 길항제 치료로부터 유익할 것 같은 지를 결정하는 방법에서 사용하기 위한 키트의 제조에서의 P4를 구체적으로 검출하기 위한 탐침을 특징으로 하고, 상기 방법은 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 농도를 결정하는 단계 및 P4의 농도를 P4 참조 수준과 비교하는 단계를 포함하고, 상기 P4 참조 수준에 대한 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 감소된 농도는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전, 그와 동시에 및/또는 그 다음의 옥시토신 길항제 치료로부터 유익할 것 같은 것으로서 대상체를 확인한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 배아 이식 요법을 받은 대상체가 옥시토신 길항제 치료에 반응하여 증진된 자궁내막 수용성을 나타낼 것 같은 지를 결정하는 방법을 특징으로 하고, 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 농도는 결정되었고, 상기 방법은 P4의 농도를 P4 참조 수준과 비교하는 단계를 포함하되, 상기 P4 참조 수준에 대한 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 감소된 농도는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에, 그와 동시에 및/또는 그 다음에 옥시토신 길항제 치료에 반응하여 증진된 자궁내막 수용성을 나타내는 것으로 대상체를 확인한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 배아 이식 요법을 받은 대상체가 옥시토신 길항제 치료에 반응하여 증진된 자궁내막 수용성을 나타낼 것 같은 지를 결정하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 농도를 결정하는 단계 및 P4의 농도를 P4 참조 수준과 비교하는 단계를 포함하고, 상기 P4 참조 수준에 대한 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 감소된 농도는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에, 그와 동시에 및/또는 그 다음에 옥시토신 길항제 치료에 반응하여 증진된 자궁내막 수용성을 나타내는 것으로 대상체를 확인한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 배아 이식 요법을 받은 대상체가 옥시토신 길항제 치료에 반응하여 증진된 자궁내막 수용성을 나타낼 것 같은 지를 결정하기 위해 데이터를 수집하는 방법을 특징으로 하고, 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 농도는 결정되었고, 상기 방법은 P4의 농도를 P4 참조 수준과 비교하는 단계를 포함하되, 상기 P4 참조 수준에 대한 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 감소된 농도는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에, 그와 동시에 및/또는 그 다음에 옥시토신 길항제 치료에 반응하여 증진된 자궁내막 수용성을 나타내는 것으로 대상체를 확인한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 배아 이식 요법을 받은 대상체가 옥시토신 길항제 치료에 반응하여 증진된 자궁내막 수용성을 나타낼 것 같은 지를 결정하기 위해 데이터를 수집하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 농도를 결정하는 단계 및 P4의 농도를 P4 참조 수준과 비교하는 단계를 포함하고, 상기 P4 참조 수준에 대한 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 감소된 농도는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에, 그와 동시에 및/또는 그 다음에 옥시토신 길항제 치료에 반응하여 증진된 자궁내막 수용성을 나타내는 것으로 대상체를 확인한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 배아 이식 요법을 받은 대상체가 옥시토신 길항제 치료에 반응하여 증진된 자궁내막 수용성을 나타낼 것 같은 지를 결정하는 방법에서 사용하기 위한 키트의 제조에서 프로게스테론을 구체적으로 검출하기 위한 탐침을 특징으로 하고, 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 농도는 결정되었고, 상기 방법은 P4의 농도를 P4 참조 수준과 비교하는 단계를 포함하되, 상기 P4 참조 수준에 대한 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 감소된 농도는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에, 그와 동시에 및/또는 그 다음에 옥시토신 길항제 치료에 반응하여 증진된 자궁내막 수용성을 나타내는 것으로 대상체를 확인한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 배아 이식 요법을 받은 대상체가 옥시토신 길항제 치료에 반응하여 증진된 자궁내막 수용성을 나타낼 것 같은 지를 결정하는 방법에서 사용하기 위한 키트의 제조에서 프로게스테론을 구체적으로 검출하기 위한 탐침을 특징으로 하고, 상기 방법은 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 농도를 결정하는 단계 및 P4의 농도를 P4 참조 수준과 비교하는 단계를 포함하고, 상기 P4 참조 수준에 대한 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 감소된 농도는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에, 그와 동시에 및/또는 그 다음에 옥시토신 길항제 치료에 반응하여 증진된 자궁내막 수용성을 나타내는 것으로 대상체를 확인한다.
본 발명의 전술한 12개 양태의 일부 구현예에서, 상기 대상체는 P4 참조 수준 미만인, 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 농도를 갖는 것으로 확인된다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 상기 대상체가 P4 참조 수준 미만인, 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 농도를 갖는 것으로 확인된 것을 상기 대상체에게 알리는 단계를 포함한다. 따라서, 일부 구현예에서, 상기 방법은 상기 대상체가 옥시토신 길항제 치료로부터 유익할 것으로 확인됨을 상기 대상체에게 알리는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 상기 대상체가 옥시토신 길항제 치료에 반응하여 증진된 자궁내막 수용성을 나타낼 것 같은 것으로 확인됨을 상기 대상체에게 알리는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은, P4 참조 수준에 대해 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 감소된 농도가 검출되면 옥시토신 길항제의 치료적 유효량을 상기 대상체 투여하는 것을 포함한다. 따라서, 일부 구현예에서, 상기 방법은 P4의 농도를 P4 참조 수준과 비교하는 단계, 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 농도가 P4 참조 수준 미만인 지를 결정하는 단계, 옥시토신 길항제 치료로부터 유익할 것 같은 것으로 상기 대상체를 확인하는 단계 및/또는 옥시토신 길항제 치료에 반응하여, 증진된 자궁내막 수용성으로부터 유익할 것 같은 것으로서 대상체를 확인하는 단계, 및 옥시토신 길항제의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 상기 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제의 투여는 대상체에서 배아 착상 실패의 가능성을 감소시킨다.
본 발명의 상기 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 대상체의 자궁으로의 이식 전에 상기 대상체에게 투여된다.
본 발명의 상기 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1 시간 내지 약 24 시간 전에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1 시간 내지 약 12 시간 전에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 12 시간 내지 약 24 시간 전에 상기 대상체에게 투여된다.
본 발명의 상기 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1 시간 내지 약 10 시간 전에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1 시간 내지 약 9 시간 전에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1 시간 내지 약 8 시간 전에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1 시간 내지 약 7 시간 전에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1 시간 내지 약 6 시간 전에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1 시간 내지 약 5 시간 전에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1 시간 내지 약 4 시간 전에 상기 대상체에게 투여된다.
본 발명의 상기 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 2 시간 내지 약 6 시간 전에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 3 시간 내지 약 5 시간 전에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 13 시간, 14 시간, 15 시간, 16 시간, 17 시간, 18 시간, 19 시간, 20 시간, 21 시간, 22 시간, 23 시간, 또는 24 시간, 또는 그 초과 전에 상기 대상체에게 투여된다.
본 발명의 상기 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 4 시간 전에 상기 대상체에게 투여된다.
본 발명의 상기 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 단일 용량으로 배아 이식 전에 상기 대상체에게 투여된다.
본 발명의 상기 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 전에 (즉, 하나 이상의 배아의 대상체의 자궁으로의 이식 전에) 다중 용량으로 (예를 들어, 다중 주기적 용량으로), 예를 들어, 배아 이식 전에12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 1 내지 20 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 1 내지 20 용량/24 시간, 예컨대 1 용량/24 시간, 2 용량/24 시간, 3 용량/24 시간, 4 용량/24 시간, 5 용량/24 시간, 6 용량/24 시간, 7 용량/24 시간, 8 용량/24 시간, 9 용량/24 시간, 10 용량/24 시간, 11 용량/24 시간, 12 용량/24 시간, 13 용량/24 시간, 14 용량/24 시간, 15 용량/24 시간, 16 용량/24 시간, 17 용량/24 시간, 18 용량/24 시간, 19 용량/24 시간, 20 용량/24 시간으로 배아 이식 전에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 20 용량 초과/24 시간으로 배아 이식 전에 상기 대상체에게 투여된다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는, 예를 들어, 배아 이식 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 전에 1 내지 10 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 1 내지 10 용량/24 시간, 예컨대 1 용량/24 시간, 2 용량/24 시간, 3 용량/24 시간, 4 용량/24 시간, 5 용량/24 시간, 6 용량/24 시간, 7 용량/24 시간, 8 용량/24 시간, 9 용량/24 시간, 10 용량/24 시간으로 배아 이식 전에 상기 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 1 내지 5 용량으로 배아 이식 전에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간 당, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 10 내지 20 용량으로 배아 이식 전에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 10 내지 15 용량으로 배아 이식 전에 상기 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 또는 그 초과의 용량으로 배아 이식 전에 상기 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 최대 7 용량 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7 용량)/24 시간, 예컨대 최대 7 x 100 mg 용량/24 시간의 화합물 (II)로 배아 이식 전에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 1 용량/24 시간, 예컨대 1 용량/24 시간의 화합물 (II)로 배아 이식 전에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 2 용량/24 시간, 예컨대 2 용량/24 시간의 화합물 (II)로 배아 이식 전에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 3 용량/24 시간, 예컨대 3 용량/24 시간의 화합물 (II)로 배아 이식 전에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 4 용량/24 시간, 예컨대 4 용량/24 시간의 화합물 (II)로 배아 이식 전에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 5 용량/24 시간, 예컨대 5 용량/24 시간의 화합물 (II)로 배아 이식 전에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 6 용량/24 시간, 예컨대 6 용량/24 시간의 화합물 (II)로 배아 이식 전에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 7 용량/24 시간, 예컨대 7 용량/24 시간의 화합물 (II)로 배아 이식 전에 상기 대상체에게 투여된다.
다중 용량은, 예를 들어, 배아 이식 전에 약 1 시간 내지 약 14 일, 또는 그 초과에서 시작하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 다중 용량은 배아 이식 전에 약 1 시간 내지 약 7 일, 또는 그 초과에서 시작하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 다중 용량은 배아 이식 전에 약 1 일 내지 약 14 일에서 시작하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 다중 용량은 배아 이식 전에 약 3 일 내지 약 11 일에서 시작하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 다중 용량은 배아 이식 전에 약 1 일 내지 약 7 일에서 시작하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 다중 용량은 배아 이식 전의 약 2 일 내지 약 5 일에서 시작하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 다중 용량은 배아 이식 전에 약 3 일 내지 약 4 일에서 시작하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 다중 용량은 배아 이식 상기 대상체에게 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간, 60 시간, 72 시간, 84 시간, 96 시간, 108 시간, 120 시간, 132 시간, 144 시간, 156 시간, 168 시간, 8 일, 9 일, 10 일, 11 일, 12 일, 13 일, 14 일, 15 일, 16 일, 17 일, 18 일, 19 일, 20 일, 21 일, 22 일, 23 일, 24 일, 25 일, 26 일, 27 일, 28 일, 29 일, 30 일, 또는 그 초과에서 시작하여 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 다중 용량은 배아 이식 전에 약 2 일에서 시작하여 투여된다.
일부 구현예에서, 다중 용량은 배아 이식 전에 약 3 일에서 시작하여 투여된다.
일부 구현예에서, 다중 용량은 배아 이식 전에 약 4 일에서 시작하여 투여된다.
일부 구현예에서, 다중 용량은 배아 이식 전에 약 5 일에서 시작하여 투여된다.
일부 구현예에서, 다중 용량은 배아 이식 전에 약 6 일에서 시작하여 투여된다.
일부 구현예에서, 다중 용량은 배아 이식 전에 약 7 일에서 시작하여 투여된다.
일부 구현예에서, 다중 용량은 상기 대상체로의 배아 이식의 날에 종료된다. 일부 구현예에서, 다중 용량은 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식과 동시에 (예를 들어, 60 분 내에) 투여되는 옥시토신 길항제의 최종 용량으로 종료된다.
본 발명의 상기 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 다중 용량은 배아 이식 다음에 계속된다. 예를 들어, 옥시토신 길항제는 배아 이식과 동시에 하나 이상의 추가의 용량으로 상기 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 다음에 하나 이상의 추가의 용량으로 (예를 들어, 다중 주기적 용량으로), 예컨대 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음에 약 1 시간 내지 약 1 주, 또는 그 초과 내에 (예를 들어, 약 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간, 60 시간, 72 시간, 84 시간, 96 시간, 108 시간, 120 시간, 132 시간, 144 시간, 156 시간, 168 시간, 8 일, 9 일, 10 일, 11 일, 12 일, 13 일, 14 일, 15 일, 16 일, 17 일, 18 일, 19 일, 20 일, 21 일, 22 일, 23 일, 24 일, 25 일, 26 일, 27 일, 28 일, 29 일, 30 일, 또는 그 초과 내에) 투여된 하나 이상의 추가의 용량으로 상기 대상체에게 투여된다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 24 시간 내에 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 12 시간 내에 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 12 시간 내지 약 24 시간 내에 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 10 시간 내에 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 9 시간 내에 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 8 시간 내에 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 7 시간 내에 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 6 시간 내에 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 5 시간 내에 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 4 시간 내에 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 2 시간 내지 약 6 시간 내에 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 3 시간 내지 약 5 시간 내에 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음 약 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간, 60 시간, 72 시간, 84 시간, 96 시간, 108 시간, 120 시간, 132 시간, 144 시간, 156 시간, 168 시간, 또는 그 초과에서 개시하여 하나 이상의 추가의 용량으로 상기 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 다음에 다중 추가의 용량, 예컨대 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 1 내지 20 추가의 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 1 내지 20 용량/24 시간, 예컨대 1 용량/24 시간, 2 용량/24 시간, 3 용량/24 시간, 4 용량/24 시간, 5 용량/24 시간, 6 용량/24 시간, 7 용량/24 시간, 8 용량/24 시간, 9 용량/24 시간, 10 용량/24 시간, 11 용량/24 시간, 12 용량/24 시간, 13 용량/24 시간, 14 용량/24 시간, 15 용량/24 시간, 16 용량/24 시간, 17 용량/24 시간, 18 용량/24 시간, 19 용량/24 시간, 20 용량/24 시간으로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 추가로 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 20 용량 초과/24 시간으로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 추가로 투여된다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 다음 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 1 내지 10 추가의 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 1 내지 10 용량/24 시간, 예컨대 1 용량/24 시간, 2 용량/24 시간, 3 용량/24 시간, 4 용량/24 시간, 5 용량/24 시간, 6 용량/24 시간, 7 용량/24 시간, 8 용량/24 시간, 9 용량/24 시간, 10 용량/24 시간으로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 추가로 투여된다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 다음 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 1 내지 5 추가의 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 다음에 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간 당, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 10 내지 20 추가의 용량로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 다음 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 10 내지 15 추가의 용량으로 상기 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 다음, 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 또는 그 초과의 추가의 용량으로 상기 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 최대 7 추가의 용량 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7 용량)/24 시간, 예컨대 최대 7 x 100 mg 용량/24 시간의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 1 용량/24 시간, 예컨대 1 추가의 용량/24 시간의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 추가로 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 2 용량/24 시간, 예컨대 2 추가의 용량/24 시간의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 추가로 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 3 용량/24 시간, 예컨대 3 추가의 용량/24 시간의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 추가로 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 4 용량/24 시간, 예컨대 4 추가의 용량/24 시간의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 추가로 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 5 용량/24 시간, 예컨대 5 추가의 용량/24 시간의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 추가로 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 6 용량/24 시간, 예컨대 6 추가의 용량/24 시간의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 추가로 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 7 용량/24 시간, 예컨대 7 추가의 용량/24 시간의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 추가로 투여된다.
옥시토신 길항제의 하나 이상의 추가의 용량이 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 투여될 때, 옥시토신 길항제의 투여는 배아 이식 다음에, 예를 들어, 약 1 시간 내지 약 14 일, 또는 그 초과 내에 종료될 수 있다. 예를 들어, 옥시토신 길항제의 투여는 배아 이식 다음 약 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간, 60 시간, 72 시간, 84 시간, 96 시간, 108 시간, 120 시간, 132 시간, 144 시간, 156 시간, 168 시간, 8 일, 9 일, 10 일, 11 일, 12 일, 13 일, 14 일, 15 일, 16 일, 17 일, 18 일, 19 일, 20 일, 21 일, 22 일, 23 일, 24 일, 25 일, 26 일, 27 일, 28 일, 29 일, 30 일, 또는 그 초과 내에 종료될 수 있다.
따라서, 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 다음에 약 1 일 내지 약 14 일 동안 추가 1일 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 추가의 1일 용량은 배아 이식 다음에 약 3 일 내지 약 11 일 동안 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 추가의 1일 용량은 배아 이식 다음에 7일 동안 상기 대상체에게 투여된다
본 발명의 상기 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 대상체의 자궁으로의 이식과 동시에 상기 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 단일 용량으로 배아 이식과 동시에 상기 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 동안 (예를 들어, 다중 주기적 용량으로) 시작하고 배아 이식 후에 계속하여 다중 용량으로, 예를 들어, 배아 이식 동안 시작하고 배아 이식 다음에 계속하여 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 1 내지 20 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 동안 시작하고 배아 이식 다음에 계속하여 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 1 내지 10 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 동안 시작하고 배아 이식 다음에 계속하여 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 1 내지 5 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 동안 시작하고 배아 이식 다음에 계속하여 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간 당, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 10 내지 20 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 동안 시작하고 배아 이식 다음에 계속하여 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 10 내지 15 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 다음 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 또는 그 초과의 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 최대 7 용량 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7 용량)/24 시간, 예컨대 최대 7 x 100 mg 용량/24 시간의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 시작하고 배아 이식 다음에 계속하여 상기 대상체에게 투여된다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 먼저 하나 이상의 배아의 대상체의 자궁으로의 이식과 동시에 상기 대상체에게 투여되고, 옥시토신 길항제는 후속적으로 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음에 약 1 시간 내지 약 24 시간 내에 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 12 시간 내에 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 12 시간 내지 약 24 시간 내에 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 10 시간 내에 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 9 시간 내에 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 8 시간 내에 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 7 시간 내에 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 6 시간 내에 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 5 시간 내에 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 4 시간 내에 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 2 시간 내지 약 6 시간 내에 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 3 시간 내지 약 5 시간 내에 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 먼저 하나 이상의 배아의 대상체의 자궁으로의 이식과 동시에 상기 대상체에게 투여되고, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음 약 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간, 60 시간, 72 시간, 84 시간, 96 시간, 108 시간, 120 시간, 132 시간, 144 시간, 156 시간, 168 시간, 또는 그 초과에서 시작하여 하나 이상의 추가 용량으로 상기 대상체에게 후속적으로 투여된다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 먼저 하나 이상의 배아의 대상체의 자궁으로의 이식과 동시에 상기 대상체에게 투여되고, 옥시토신 길항제는 배아 이식 다음에 다중 추가의 용량으로, 예컨대 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 1 내지 20 추가의 용량으로 상기 대상체에게 후속적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 1 내지 20 용량/24 시간, 예컨대 1 용량/24 시간, 2 용량/24 시간, 3 용량/24 시간, 4 용량/24 시간, 5 용량/24 시간, 6 용량/24 시간, 7 용량/24 시간, 8 용량/24 시간, 9 용량/24 시간, 10 용량/24 시간, 11 용량/24 시간, 12 용량/24 시간, 13 용량/24 시간, 14 용량/24 시간, 15 용량/24 시간, 16 용량/24 시간, 17 용량/24 시간, 18 용량/24 시간, 19 용량/24 시간, 20 용량/24 시간으로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 추가로 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 20 용량 초과/24 시간으로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 추가로 투여된다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 먼저 하나 이상의 배아의 대상체의 자궁으로의 이식과 동시에 상기 대상체에게 투여되고, 옥시토신 길항제는 배아 이식 다음 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 1 내지 10 추가의 용량으로 상기 대상체에게 후속적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 1 내지 10 용량/24 시간, 예컨대 1 용량/24 시간, 2 용량/24 시간, 3 용량/24 시간, 4 용량/24 시간, 5 용량/24 시간, 6 용량/24 시간, 7 용량/24 시간, 8 용량/24 시간, 9 용량/24 시간, 10 용량/24 시간으로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 추가로 투여된다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 먼저 하나 이상의 배아의 대상체의 자궁으로의 이식과 동시에 상기 대상체에게 투여되고, 옥시토신 길항제는 배아 이식 다음 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 1 내지 5 추가의 용량으로 상기 대상체에게 후속적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 다음 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간 당, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 10 내지 20 추가의 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 다음 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 10 내지 15 추가의 용량으로 상기 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 먼저 하나 이상의 배아의 대상체의 자궁으로의 이식과 동시에 상기 대상체에게 투여되고, 옥시토신 길항제는 배아 이식 다음 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 또는 그 초과의 추가의 용량으로 상기 대상체에게 후속적으로 투여된다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 먼저 하나 이상의 배아의 대상체의 자궁으로의 이식과 동시에 상기 대상체에게 투여되고, 옥시토신 길항제는 7 추가의 용량 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7 용량)/24 시간, 예컨대 최대 7 x 100 mg 용량/24 시간의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 후속적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 1 용량/24 시간, 예컨대 1 추가의 용량/24 시간의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 추가로 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 2 용량/24 시간, 예컨대 2 추가의 용량/24 시간의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 추가로 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 3 용량/24 시간, 예컨대 3 추가의 용량/24 시간의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 추가로 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 4 용량/24 시간, 예컨대 4 추가의 용량/24 시간의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 추가로 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 5 용량/24 시간, 예컨대 5 추가의 용량/24 시간의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 추가로 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 6 용량/24 시간, 예컨대 6 추가의 용량/24 시간의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 추가로 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 7 용량/24 시간, 예컨대 7 추가의 용량/24 시간의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 추가로 투여된다.
옥시토신 길항제의 하나 이상의 추가의 용량이 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 투여될 때, 옥시토신 길항제의 투여는 배아 이식 다음에, 예를 들어, 약 1 시간 내지 약 14 일, 또는 그 초과 내에 종료될 수 있다. 예를 들어, 옥시토신 길항제의 투여는 배아 이식 다음 약 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간, 60 시간, 72 시간, 84 시간, 96 시간, 108 시간, 120 시간, 132 시간, 144 시간, 156 시간, 168 시간, 8 일, 9 일, 10 일, 11 일, 12 일, 13 일, 14 일, 15 일, 16 일, 17 일, 18 일, 19 일, 20 일, 21 일, 22 일, 23 일, 24 일, 25 일, 26 일, 27 일, 28 일, 29 일, 30 일, 또는 그 초과 내에 종료될 수 있다.
따라서, 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 먼저 하나 이상의 배아의 대상체의 자궁으로의 이식과 동시에 상기 대상체에게 투여되고, 옥시토신 길항제는 배아 이식 다음 약 1 일 내지 약 14 일 동안 배아 이식 다음 추가의 1일 용량으로 상기 대상체에게 후속적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 추가의 1일 용량은 배아 이식 다음에 약 3 일 내지 약 11 일 동안 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 추가의 1일 용량은 배아 이식 다음에 7일 동안 상기 대상체에게 투여된다
본 발명의 상기 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 대상체의 자궁으로의 이식 다음에 상기 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 24 시간 내에 상기 대상체에게 투여된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 12 시간 내에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 12 시간 내지 약 24 시간 내에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 10 시간 내에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 9 시간 내에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 8 시간 내에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 7 시간 내에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 6 시간 내에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 5 시간 내에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 1 시간 내지 약 4 시간 내에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 2 시간 내지 약 6 시간 내에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음, 약 3 시간 내지 약 5 시간 내에 상기 대상체에게 투여된다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음 약 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 13 시간, 14 시간, 15 시간, 16 시간, 17 시간, 18 시간, 19 시간, 20 시간, 21 시간, 22 시간, 23 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간, 60 시간, 72 시간, 84 시간, 96 시간, 108 시간, 120 시간, 132 시간, 144 시간, 156 시간, 168 시간, 또는 그 초과에 상기 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 단일 용량으로 배아 이식 후에 상기 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 다음 다중 용량, 예컨대 다중 주기적 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 다음, 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 1 내지 20 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 1 내지 20 용량/24 시간, 예컨대 1 용량/24 시간, 2 용량/24 시간, 3 용량/24 시간, 4 용량/24 시간, 5 용량/24 시간, 6 용량/24 시간, 7 용량/24 시간, 8 용량/24 시간, 9 용량/24 시간, 10 용량/24 시간, 11 용량/24 시간, 12 용량/24 시간, 13 용량/24 시간, 14 용량/24 시간, 15 용량/24 시간, 16 용량/24 시간, 17 용량/24 시간, 18 용량/24 시간, 19 용량/24 시간, 20 용량/24 시간으로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 20 용량 초과/24 시간으로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 투여된다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 다음 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 1 내지 10 용량로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 1 내지 10 용량/24 시간, 예컨대 1 용량/24 시간, 2 용량/24 시간, 3 용량/24 시간, 4 용량/24 시간, 5 용량/24 시간, 6 용량/24 시간, 7 용량/24 시간, 8 용량/24 시간, 9 용량/24 시간, 10 용량/24 시간으로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 다음 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 1 내지 5 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 다음 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간 당, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 10 내지 20 용량으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 다음 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 10 내지 15 용량으로 상기 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 다음 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 용량, 또는 그 초과로 상기 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 최대 7 용량 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7 용량)/24 시간, 예컨대 최대 7 x 100 mg 용량/24 시간의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 1 용량/24 시간, 예컨대 1 용량/24 시간의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 2 용량/24 시간, 예컨대 2 용량/24 시간의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 3 용량/24 시간, 예컨대 3 용량/24 시간의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 4 용량/24 시간, 예컨대 4 용량/24 시간의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 5 용량/24 시간, 예컨대 5 용량/24 시간의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 6 용량/24 시간, 예컨대 6 용량/24 시간의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 7 용량/24 시간, 예컨대 7 용량/24 시간의 화합물 (II)로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 투여된다.
옥시토신 길항제가 배아 이식 다음에 다중 용량으로 투여될 때, 옥시토신 길항제의 투여는 배아 이식 다음에, 예를 들어, 약 1 시간 내지 약 14 일, 또는 그 초과 내에 종료될 수 있다. 예를 들어, 옥시토신 길항제의 투여는 배아 이식 다음 약 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간, 60 시간, 72 시간, 84 시간, 96 시간, 108 시간, 120 시간, 132 시간, 144 시간, 156 시간, 168 시간, 8 일, 9 일, 10 일, 11 일, 12 일, 13 일, 14 일, 15 일, 16 일, 17 일, 18 일, 19 일, 20 일, 21 일, 22 일, 23 일, 24 일, 25 일, 26 일, 27 일, 28 일, 29 일, 30 일, 또는 그 초과 내에 종료될 수 있다.
따라서, 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 배아 이식 다음에 약 1 일 내지 약 14 일 동안 배아 이식 다음에 1일 용량으로 상기 대상체에게 투여된다 일부 구현예에서, 1일 용량은 배아 이식 다음에 약 3 일 내지 약 11 일 동안 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 1일 용량은 배아 이식 다음에 7일 동안 상기 대상체에게 투여된다
본 발명의 상기 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 상기 대상체에 대한 옥시토신 길항제의 투여는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음에 유산을 가지고 있는 상기 대상체의 가능성을 감소시킨다.
일부 구현예에서, 샘플은 혈액 샘플이다.
일부 구현예에서, 배아 이식 요법은 1 내지 2개의 배아의 상기 대상체로의 이식을 포함하다. 일부 구현예에서, 배아 이식 요법은 1개의 배아의 상기 대상체로의 이식을 포함하다. 일부 구현예에서, 배아 이식 요법은 2개의 배아의 상기 대상체로의 이식을 포함하다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 포유동물이고, 하나 이상의 배아는 포유동물 배아이다. 일부 구현예에서, 포유동물은 인간이고, 하나 이상의 배아는 인간 배아이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 배아는 IVF, 예컨대 대상체로부터 유래된 하나 이상의 난자의 IVF 에 의해 체외에서 생산된다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 배아는 ICSI에 의해, 예컨대 대상체로부터 유래된 하나 이상의 난자로의 ICSI에 의해 체외에서 생산된다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 난자는 대상체로부터 단리된 하나 이상의 난모세포 로부터 유래된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 난모세포는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1 일 내지 약 7 일 전에 상기 대상체로부터 단리된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 난모세포는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 2 일 전에 상기 대상체로부터 단리된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 난모세포는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 3 일 전에 상기 대상체로부터 단리된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 난모세포는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 4 일 전에 상기 대상체로부터 단리된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 난모세포는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 5 일 전에 상기 대상체로부터 단리된다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 난모세포는 1 내지 4개의 성숙한 난모세포 (즉, 1 내지 4개의 난자)를 포함하다.
*일부 구현예에서, GnRH 길항제는 대상체로부터 하나 이상의 난모세포 (예를 들어, 하나 이상의 성숙한 난모세포 함유)의 단리 전에 상기 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, hCG은 예를 들어, 최종 여포성 성숙을 유도하기 위해 예컨대 단일 정맥내 주사에 의해 대상체로부터 하나 이상의 난모세포 (예를 들어, 하나 이상의 성숙한 난모세포 함유)의 단리 전에 상기 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 프로게스테론은 대상체로부터 하나 이상의 난모세포의 단리 다음에 상기 대상체에게 투여된다. 프로게스테론이 질내로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 약 300 mg 내지 약 600 mg의 프로게스테론/용량이 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 프로게스테론은 매일, 예컨대 상기 대상체로부터의 하나 이상의 난모세포의 단리의 약 24시간 내에 시작하고 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음 약 6 주 이상 동안에 계속하여 상기 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 난자는 대상체로부터 직접 단리된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 난자는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1 일 내지 약 7 일 전에 상기 대상체로부터 단리된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 난자는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 2 일 전에 상기 대상체로부터 단리된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 난자는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 3 일 전에 상기 대상체로부터 단리된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 난자는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 4 일 전에 상기 대상체로부터 단리된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 난자는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 5 일 전에 상기 대상체로부터 단리된다.
일부 구현예에서, GnRH 길항제는 예컨대 단일 정맥내 주사에 의해 대상체로부터의 하나 이상의 난자의 단리 전에 상기 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, hCG은 예를 들어, 최종 여포성 성숙를 유도하기 위해 예컨대 단일 정맥내 주사에 의해, 대상체로부터의 하나 이상의 난자의 단리전에 상기 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 프로게스테론은 대상체로부터의 하나 이상의 난자의 단리 다음에 상기 대상체에게 투여된다. 프로게스테론이 질내로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 약 300 mg 내지 약 600 mg의 프로게스테론/용량이 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 프로게스테론은 매일, 예컨대 상기 대상체로부터의 하나 이상의 난자의 단리의 약 24시간 내에 시작하고 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음 약 6 주 이상 동안에 계속하여 상기 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 배아는 대상체로부터의 하나 이상의 난모세포의 단리와 동일한 월경 주기 동안에 상기 대상체에게 이식된다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 배아는 대상체로부터의 하나 이상의 난자의 단리와 동일한 월경 주기 동안에 상기 대상체에게 이식된다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 배아는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에 냉동 및 해동된다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 배아 각각은 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 직전에 6 내지 8 할구를 함유한다. 할구는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에 시각적 현미경검사에 의해 평가되는 바와 같이 대략 동일한 크기일 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 배아는 상실배의 형태를 갖는 배아를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 배아는 주머니배 (예를 들어, 포유동물 배반포)의 형태를 갖는 배아를 포함한다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 또는 염이다:
식 중,
n은 1 내지 3의 정수이고;
R1은 수소 및 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알케닐 아릴, C2-C6 알케닐 헤테로아릴, C2-C6 알키닐, C2-C6 알키닐 아릴, C2-C6 알키닐 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 사이클로알킬, C1-C6 알킬 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 카복시, 아실, C1-C6 알킬 아실, C1-C6 알킬 아실옥시, C1-C6 알킬 알콕시, 알콕시카보닐, C1-C6 알킬 알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아실아미노, C1-C6 알킬 우레이도, 아미노, C1-C6 알킬 아미노, 설포닐옥시, C1-C6 알킬 설포닐옥시, 설포닐, C1-C6 알킬 설포닐, 설피닐, C1-C6 알킬 설피닐, C1-C6 알킬 설파닐, 및 C1-C6 알킬 설포닐아미노로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
X은 산소 및 NR4로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
R4은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, R2 및 R4는, 이들이 결합된 질소와 함께, 5-8 원 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 화합물은 식 (II)로 표시되는 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심이다.
일부 구현예에서, 식 (II)로 표시되는 화합물 (즉, (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심)은 실질적으로 순수하다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 식 (II)로 표시되는 화합물은 적어도 85%의 순도, 예컨대 85% 내지 99.9% 또는 그 초과의 순도 (예를 들어, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9%, 또는 그 초과의 순도)를 갖는다. 식 (II)로 표시되는 화합물의 순도는, 예를 들어, NMR 기술 및/또는 크로마토그래피 방법, 예컨대 당해 기술에 공지되어 있고 본 명세서에 기재된 HPLC 절차, 예컨대 US 특허 번호 9,670,155 (그것의 개시내용은 본 명세서에 참고로 전체적으로 편입되어 있음)에 기재된 기술들을 사용하여 평가될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 (II)로 표시되는 화합물은 본 화합물의 부분입체이성질체 및 본 화합물의 합성 동안에 형성될 수 있는 다른 부산물에 대해 실질적으로 순수하다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 식 (II)로 표시되는 화합물은 본 화합물의 부분입체이성질체 및 본 화합물의 합성 동안에 형성될 수 있는 다른 부산물, 예컨대 US 특허 번호 9,670,155에 기재된 바와 같은 화합의 합성 동안에 형성된 부산물에 대해 적어도 85%의 순도, 예컨대 85% 내지 99.9% 또는 그 초과의 순도 (예를 들어, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9%, 또는 그 초과의 순도)를 갖는다. 식 (II)로 표시되는 화합물의 순도는, 예를 들어, NMR 기술 및/또는 크로마토그래피 방법, 예컨대 당해 기술에 공지되어 있고 본 명세서에 기재된 HPLC 절차, 예컨대 US 특허 번호 9,670,155에 기재된 기술들을 사용하여 평가될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 (II)로 표시되는 화합물은 그것의 (3E) 부분입체이성질체, (3E,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심에 대해 실질적으로 순수하다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 식 (II)로 표시되는 화합물은 (3E,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심에 대해 적어도 85%의 순도, 예컨대 85% 내지 99.9% 또는 그 초과의 순도 (예를 들어, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9%, 또는 그 초과의 순도)를 갖는다. 예를 들어, 화합물 (II)는 15% 미만의 (3E) 부분입체이성질체를 함유하는 조성물 (예를 들어, 정제, 예컨대 분산성 정제, 캡슐, 겔 캡, 분말, 액체 용액, 또는 액체 현탁액)의 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (II)는 14% 미만, 13% 미만, 12% 미만, 11% 미만, 10% 미만, 9% 미만, 8% 미만, 7% 미만, 6% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.1% 미만, 0.01% 미만, 0.001% 미만, 또는 그 미만의 (3E) 부분입체이성질체를 함유하는 조성물 (예를 들어, 정제, 예컨대 분산성 정제, 캡슐, 겔 캡, 분말, 액체 용액, 또는 액체 현탁액)의 형태로 투여될 수 있다. 식 (II)로 표시되는 화합물의 순도는, 예를 들어, NMR 기술 및/또는 크로마토그래피 방법, 예컨대 당해 기술에 공지되어 있고 본 명세서에 기재된 HPLC 절차, 예컨대 US 특허 번호 9,670,155에 기재된 기술들을 사용하여 평가될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 화합물은 결정 상태이다. 일부 구현예에서, 화합물은 약 7.05° 2θ, 약 13.13° 2θ, 및 약 23.34° 2θ에서 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 나타낸다. 예를 들어, 본 화합물은 약 7.05° 2θ, 약 12.25° 2θ, 약 13.13° 2θ, 약 16.54° 2θ, 약 18.00° 2θ, 약 21.84° 2θ, 및 약 23.34° 2θ에서 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 나타낼 수 있다. 일부 구현예에서, 본 화합물은 상기 표 1에서 제시된 바와 같이 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 나타낸다.
일부 구현예에서, 본 화합물은 상기 대상체에게 경구로 투여된다. 일부 구현예에서, 본 화합물은 상기 대상체에게 정맥내로 투여된다. 예를 들어, 본 화합물은 정제, 캡슐, 겔 캡, 분말, 액체 용액, 또는 액체 현탁액의 형태로 상기 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 화합물은 정제, 예컨대 분산성 정제의 형태로 상기 대상체에게 투여된다. 분산성 정제는 예를 들어, 하기 성분 중 하나 이상 또는 모두를 가질 수 있다:
a.
약 1 내지 20중량 %의 칼슘 실리케이트;
b.
약 0.1 내지 20중량 %의 PVP30K;
c.
약 0.01-5중량 %의 폴록사머 188;
d.
약 0.5-20중량 %의 나트륨 크로스카르멜로스;
e.
약 1 내지 90중량 %의 미세결정성 셀룰로스 112;
f.
약 1 내지 90중량 %의 락토스 일수화물;
g.
약 0.01-0.5중량 %의 나트륨 사카린; 및
h.
약 0.1 내지 10중량 %의 글리세롤 디베헤네이트.
예를 들어, 분산성 정제는 하기 조성을 가질 수 있다:
a.
약 5중량 %의 칼슘 실리케이트;
b.
약 1중량 %의 PVP30K;
c.
약 2중량 %의 폴록사머 188;
d.
약 5중량 %의 나트륨 크로스카르멜로스;
e.
약 1.5중량 %의 미세결정성 셀룰로스 112;
f.
약 47.8중량 %의 락토스 일수화물;
g.
약 0.2중량 %의 나트륨 사카린; 및
h.
약 4중량 %의 글리세롤 디베헤네이트.
일부 구현예에서, 본 화합물은 약 25 mg 내지 약 250 mg의 화합물을 함유하는 단위 투약 형태, 예컨대 약 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 또는 그 초과의 화합물을 함유하는 단위 투약 형태로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 본 화합물은 약 25 mg 내지 약 75 mg의 화합물을 함유하는 단위 투약 형태, 예컨대 약 50 mg의 화합물을 함유하는 단위 투약 형태로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 본 화합물은 약 175 mg 내지 약 225 mg의 화합물을 함유하는 단위 투약 형태, 예컨대 약 200 mg의 화합물을 함유하는 단위 투약 형태로 상기 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 약 50 mg 내지 약 950 mg의 화합물/용량이 투여된다. 예를 들어, 상기 대상체는 약 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 255 mg, 260 mg, 265 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 285 mg, 290 mg, 295 mg, 300 mg, 305 mg, 310 mg, 315 mg, 320 mg, 325 mg, 330 mg, 335 mg, 340 mg, 345 mg, 350 mg, 355 mg, 360 mg, 365 mg, 370 mg, 375 mg, 380 mg, 385 mg, 390 mg, 400 mg, 405 mg, 410 mg, 415 mg, 420 mg, 425 mg, 430 mg, 435 mg, 440 mg, 445 mg, 450 mg, 455 mg, 460 mg, 465 mg, 470 mg, 475 mg, 480 mg, 485 mg, 490 mg, 500 mg, 505 mg, 510 mg, 515 mg, 520 mg, 525 mg, 530 mg, 535 mg, 540 mg, 545 mg, 555 mg, 560 mg, 565 mg, 570 mg, 575 mg, 580 mg,585 mg, 590 mg, 595 mg, 600 mg, 605 mg, 610 mg, 615 mg, 620 mg, 625 mg, 630 mg, 635 mg, 640 mg, 645 mg, 655 mg, 660 mg, 665 mg, 670 mg, 675 mg, 680 mg, 685 mg, 690 mg, 695 mg, 700 mg, 705 mg, 710 mg, 715 mg, 720 mg, 725 mg, 730 mg, 735 mg, 740 mg, 745 mg, 750 mg, 755 mg, 760 mg, 765 mg, 770 mg, 775 mg, 780 mg, 785 mg, 790 mg, 795 mg, 800 mg, 805 mg, 810 mg, 815 mg, 820 mg, 825 mg, 830 mg, 835 mg, 840 mg, 845 mg, 850 mg, 855 mg, 860 mg, 865 mg, 870 mg, 875 mg, 880 mg, 885 mg, 890 mg, 895 mg, 900 mg, 905 mg, 910 mg, 915 mg, 920 mg, 925 mg, 930 mg, 935 mg, 940 mg, 945 mg, 950 mg, 또는 그 초과의 화합물/용량이 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 약 50 mg 내지 약 150 mg의 화합물/용량, 예컨대 약 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 또는 150 mg의 화합물/용량이 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 약 100 mg의 화합물/용량이 투여된다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 약 250 mg 내지 약 350 mg의 화합물/용량, 예컨대 약 250 mg, 255 mg, 260 mg, 265 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 285 mg, 290 mg, 295 mg, 300 mg, 305 mg, 310 mg, 315 mg, 320 mg, 325 mg, 330 mg, 335 mg, 340 mg, 345 mg, 또는 350 mg의 화합물/용량이 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 약 300 mg의 화합물/용량이 투여된다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 약 850 mg 내지 약 950 mg의 화합물/용량, 예컨대 약 850 mg, 855 mg, 860 mg, 865 mg, 870 mg, 875 mg, 880 mg, 885 mg, 890 mg, 895 mg, 900 mg, 905 mg, 910 mg, 915 mg, 920 mg, 925 mg, 930 mg, 935 mg, 940 mg, 945 mg, 또는 950 mg의 화합물/용량이 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 약 900 mg의 화합물/용량이 투여된다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 에펠시반, 또는 그의 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 또는 제형, 예컨대 하기에 기재된 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 또는 제형이다: US 특허 번호 7,514,437; 8,367,673; 8,541,579; 7,550,462; 7,919,492; 8,202,864; 8,742,099; 9,408,851; 8,716,286; 또는 8,815,856 (이들 각각의 개시내용은 본 명세서에 참고로 전체적으로 편입되어 있음).
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 레토시반, 또는 그의 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 또는 제형, 예컨대 하기에 기재된 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 또는 제형이다: US 특허 번호 7,514,437; 8,367,673; 8,541,579; 8,071,594; 8,357,685; 8,937,179; 또는 9,452,169 (이들 각각의 개시내용은 본 명세서에 참고로 전체적으로 편입되어 있음).
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 바루시반, 또는 그의 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 또는 제형, 예컨대 하기에 기재된 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 또는 제형이다: US 특허 번호 6,143,722; 7,091,314; 7,816,489; 또는 9,579,305, 또는 WO 2017/060339 (이들 각각의 개시내용은 본 명세서에 참고로 전체적으로 편입되어 있음).
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 아토시반, 또는 그의 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 또는 제형, 예컨대 하기에 기재된 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 또는 제형이다: US 특허 번호 4,504,469 또는 4,402,942 (이들 각각의 개시내용은 본 명세서에 참고로 전체적으로 편입되어 있음).
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 경구로 투여된다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 비경구로 투여된다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 정맥내로 투여된다.
일부 구현예에서, P4 참조 수준은 약 1.0 ng/mL 내지 약 2.0 ng/ml이다. 예를 들어, P4 참조 수준은 그 중에서도 1.0 ng/ml, 1.1 ng/ml, 1.2 ng/ml, 1.3 ng/ml, 1.4 ng/ml, 1.5 ng/ml, 1.6 ng/ml, 1.7 ng/ml, 1.8 mg/ml, 1.9 ng/ml, 또는 2.0 ng/ml일 수 있다. 일부 구현예에서, P4 참조 수준은 1.5 ng/ml이다.
일부 구현예에서, 샘플은 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1 일 내지 약 7 일 전에 상기 대상체로부터 단리된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 샘플은 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 2 일 전에 상기 대상체로부터 단리된다. 일부 구현예에서, 샘플은 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 3 일 전에 상기 대상체로부터 단리된다. 일부 구현예에서, 샘플은 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 4 일 전에 상기 대상체로부터 단리된다. 일부 구현예에서, 샘플은 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 5 일 전에 상기 대상체로부터 단리된다.
일부 구현예에서, 샘플은 대상체로부터의 (예를 들어, 하나 이상의 성숙한 난모세포를 함유하는) 하나 이상의 난모세포의 단리 최대 24 시간 전에 (예를 들어, 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 13 시간, 14 시간, 15 시간, 16 시간, 17 시간, 18 시간, 19 시간, 20 시간, 21 시간, 22 시간, 23 시간, 또는 24 시간 전에) 상기 대상체로부터 단리된다. 일부 구현예에서, 샘플은 대상체로부터의 하나 이상의 난모세포의 단리 직전에 상기 대상체로부터 단리된다.
일부 구현예에서, 샘플은 대상체로부터의 하나 이상의 난자의 단리 최대 24 시간 전에 (예를 들어, 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 13 시간, 14 시간, 15 시간, 16 시간, 17 시간, 18 시간, 19 시간, 20 시간, 21 시간, 22 시간, 23 시간, 또는 24 시간 전에) 상기 대상체로부터 단리된다. 일부 구현예에서, 샘플은 대상체로부터의 하나 이상의 난자의 단리 직전에 상기 대상체로부터 단리된다.
일부 구현예에서, 샘플은 hCG를 상기 대상체에게 투여하는 약 1시간 내에 상기 대상체로부터 단리된다.
일부 구현예에서, P4 참조 수준은 약 200 nM 내지 약 400 nM이다. 일부 구현예에서, P4 참조 수준은 320 nM이다. 일부 구현예에서, 샘플은 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 최대 24 시간 전, 예컨대 배아 이식 1 시간 내지 24 시간 전, 배아 이식 1 시간 내지 12 시간 전, 배아 이식 1 시간 내지 8 시간 전, 배아 이식 1 시간 내지 4 시간 전, 또는 배아 이식 직전 내지 배아 이식 1시간 전에 상기 대상체로부터 단리된다. 일부 구현예에서, 샘플은 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 직전에 (즉, 하나 이상의 배아 상기 대상체로의 계획된 이식 최대 60 분 전에) 상기 대상체로부터 단리된다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는, 예를 들어, 본 명세서에 기재되거다 기술 분야에서 공지된 질량 분광분석 및/또는 분광 기술에 의해 평가되는 바와 같이 옥시토신 길항제의 상기 대상체로의 투여 다음 자궁내막 및/또는 자궁근 PGE2 발현의 증가를 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는, 예를 들어, 본 명세서에 기재되거다 기술 분야에서 공지된 질량 분광분석 및/또는 분광 기술에 의해 평가되는 바와 같이 옥시토신 길항제의 상기 대상체로의 투여 다음 자궁내막 및/또는 자궁근 PGF2α 발현의 증가를 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는, 예를 들어, PIP2의 농도의 증가 및/또는 PGF2α 신호 형질도입에 관여된 하나 이상의 2차 메신저, 예컨대 DAG, IP3, 및/또는 Ca2+ 저장소로부터 방출된 세포내 Ca2+의 농도 증가, 예컨대 근형질 세망의 농도의 감소를 검출하여 평가되는 바와 같이 옥시토신 길항제의 투여 다음 자궁내막 및/또는 자궁근 PGF2α 신호이식의 감소를 나타낸다. 예를 들어, 상기 대상체는 자궁내막 및/또는 자궁근 PGF2α 발현의 일시적 증가, 이어서 예를 들어, 자궁내막 및/또는 자궁근 [DAG], [IP3], 및/또는 [Ca2+]의 감소에 의해 입증된 바와 같이 이들 조직에서의 PGF2α 신호이식의 감소를 나타낼 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음에 적어도 약 14 일 동안, 예컨대 약 14 일, 15 일, 16 일, 17 일, 18 일, 19 일, 20 일, 21 일, 22 일, 23 일, 24 일, 25 일, 26 일, 27 일, 28 일, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주, 25 주, 26 주, 27 주, 28 주, 29 주, 30 주, 31 주, 32 주, 33 주, 34 주, 35 주, 36 주, 또는 그 초과 동안 임신을 유지한다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음에 적어도 약 6 주 동안, 예컨대 약 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주, 25 주, 26 주, 27 주, 28 주, 29 주, 30 주, 31 주, 32 주, 33 주, 34 주, 35 주, 36 주, 또는 그 초과 동안 임신을 유지한다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음 및/또는 대상체로부터의 하나 이상의 난모세포 또는 난자의 채취 다음 적어도 약 10 주, 예컨대 약 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주, 25 주, 26 주, 27 주, 28 주, 29 주, 30 주, 31 주, 32 주, 33 주, 34 주, 35 주, 36 주, 또는 그 초과 동안, 동안 임신을 유지한다.
일부 구현예에서, 임신은 예컨대 상기 대상체로부터 단리된 혈액 샘플에서의 hCG의 존재 및/또는 양을 검출함으로써 혈액 임신 테스트에 의해 평가된다. 일부 구현예에서, 임신은, 예를 들어, 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음 및/또는 대상체로부터의 하나 이상의 난모세포 또는 난자의 채취 다음 약 6 주 이상에서 (예를 들어, 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음 및/또는 대상체로부터의 하나 이상의 난모세포 또는 난자의 채취 다음 약 6주, 예컨대 약 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주, 25 주, 26 주, 27 주, 28 주, 29 주, 30 주, 31 주, 32 주, 33 주, 34 주, 35 주, 36 주, 또는 그 초과 동안) 자궁내 배아 심장박동을 검출함으로써 평가된다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 임신을 유지하고 옥시토신 길항제의 상기 대상체로의 투여 다음의 출산을 나타낸다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 상기 대상체는 옥시토신 길항제의 상기 대상체로의 투여 다음 임신을 유지하고 적어도 약 24 주, 예컨대 약 24 주, 25 주, 26 주, 27 주, 28 주, 29 주, 30 주, 31 주, 32 주, 33 주, 34 주, 35 주, 36 주, 또는 그 초과의 재태 연령에서 출산을 나타낸다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 포장 삽입물 및 옥시토신 길항제를 포함하는 키트를 제공하되, 상기 포장 삽입물은 키트의 사용자가 본 발명의 전술한 양태 중 임의의 것의 방법을 수행하도록 지시한다. 이러한 양태의 일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 또는 염이다:
식 중,
n은 1 내지 3의 정수이고;
R1은 수소 및 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알케닐 아릴, C2-C6 알케닐 헤테로아릴, C2-C6 알키닐, C2-C6 알키닐 아릴, C2-C6 알키닐 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 사이클로알킬, C1-C6 알킬 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 카복시, 아실, C1-C6 알킬 아실, C1-C6 알킬 아실옥시, C1-C6 알킬 알콕시, 알콕시카보닐, C1-C6 알킬 알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아실아미노, C1-C6 알킬 우레이도, 아미노, C1-C6 알킬 아미노, 설포닐옥시, C1-C6 알킬 설포닐옥시, 설포닐, C1-C6 알킬 설포닐, 설피닐, C1-C6 알킬 설피닐, C1-C6 알킬 설파닐, 및 C1-C6 알킬 설포닐아미노로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
X은 산소 및 NR4로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
R4은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, R2 및 R4는, 이들이 결합된 질소와 함께, 5-8 원 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 화합물은 식 (II)로 표시된다:
일부 구현예에서, 식 (II)로 표시되는 화합물 (즉, (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심)은 실질적으로 순수하다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 식 (II)로 표시되는 화합물은 적어도 85%의 순도, 예컨대 85% 내지 99.9% 또는 그 초과의 순도 (예를 들어, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9%, 또는 그 초과의 순도)를 갖는다. 식 (II)로 표시되는 화합물의 순도는, 예를 들어, NMR 기술 및/또는 크로마토그래피 방법, 예컨대 당해 기술에 공지되어 있고 본 명세서에 기재된 HPLC 절차, 예컨대 US 특허 번호 9,670,155 (그것의 개시내용은 본 명세서에 참고로 전체적으로 편입되어 있음)에 기재된 기술들을 사용하여 평가될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 (II)로 표시되는 화합물은 본 화합물의 부분입체이성질체 및 본 화합물의 합성 동안에 형성될 수 있는 다른 부산물에 대해 실질적으로 순수하다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 식 (II)로 표시되는 화합물은 본 화합물의 부분입체이성질체 및 본 화합물의 합성 동안에 형성될 수 있는 다른 부산물, 예컨대 US 특허 번호 9,670,155에 기재된 바와 같은 화합의 합성 동안에 형성된 부산물에 대해 적어도 85%의 순도, 예컨대 85% 내지 99.9% 또는 그 초과의 순도 (예를 들어, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9%, 또는 그 초과의 순도)를 갖는다. 식 (II)로 표시되는 화합물의 순도는, 예를 들어, NMR 기술 및/또는 크로마토그래피 방법, 예컨대 당해 기술에 공지되어 있고 본 명세서에 기재된 HPLC 절차, 예컨대 US 특허 번호 9,670,155에 기재된 기술들을 사용하여 평가될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 (II)로 표시되는 화합물은 그것의 (3E) 부분입체이성질체, (3E,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심에 대해 실질적으로 순수하다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 식 (II)로 표시되는 화합물은 (3E,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심에 대해 적어도 85%의 순도, 예컨대 85% 내지 99.9% 또는 그 초과의 순도 (예를 들어, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9%, 또는 그 초과의 순도)를 갖는다. 예를 들어, 화합물 (II)는 15% 미만의 (3E) 부분입체이성질체를 함유하는 조성물 (예를 들어, 정제, 예컨대 분산성 정제, 캡슐, 겔 캡, 분말, 액체 용액, 또는 액체 현탁액)의 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (II)는 14% 미만, 13% 미만, 12% 미만, 11% 미만, 10% 미만, 9% 미만, 8% 미만, 7% 미만, 6% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.1% 미만, 0.01% 미만, 0.001% 미만, 또는 그 미만의 (3E) 부분입체이성질체를 함유하는 조성물 (예를 들어, 정제, 예컨대 분산성 정제, 캡슐, 겔 캡, 분말, 액체 용액, 또는 액체 현탁액)의 형태로 투여될 수 있다. 식 (II)로 표시되는 화합물의 순도는, 예를 들어, NMR 기술 및/또는 크로마토그래피 방법, 예컨대 당해 기술에 공지되어 있고 본 명세서에 기재된 HPLC 절차, 예컨대 US 특허 번호 9,670,155에 기재된 기술들을 사용하여 평가될 수 있다.
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 에펠시반, 또는 그의 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 또는 제형, 예컨대 하기에 기재된 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 또는 제형이다: US 특허 번호 7,514,437; 8,367,673; 8,541,579; 7,550,462; 7,919,492; 8,202,864; 8,742,099; 9,408,851; 8,716,286; 또는 8,815,856 (이들 각각의 개시내용은 본 명세서에 참고로 전체적으로 편입되어 있음).
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 레토시반, 또는 그의 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 또는 제형, 예컨대 하기에 기재된 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 또는 제형이다: US 특허 번호 7,514,437; 8,367,673; 8,541,579; 8,071,594; 8,357,685; 8,937,179; 또는 9,452,169 (이들 각각의 개시내용은 본 명세서에 참고로 전체적으로 편입되어 있음).
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 바루시반, 또는 그의 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 또는 제형, 예컨대 하기에 기재된 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 또는 제형이다: US 특허 번호 6,143,722; 7,091,314; 7,816,489; 또는 9,579,305, 또는 WO 2017/060339 (이들 각각의 개시내용은 본 명세서에 참고로 전체적으로 편입되어 있음).
일부 구현예에서, 옥시토신 길항제는 아토시반, 또는 그의 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 또는 제형, 예컨대 하기에 기재된 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 또는 제형이다: US 특허 번호 4,504,469 또는 4,402,942 (이들 각각의 개시내용은 본 명세서에 참고로 전체적으로 편입되어 있음).
본 발명의 상기 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 상기 대상체는 인간 여성 대상체, 예컨대 최대 44 세의 인간 여성 대상체, 예컨대 18 내지 44 세의 인간 여성 대상체, 예컨대 18 세, 19 세, 20 세, 21 세, 22 세, 23 세, 24 세, 25 세, 26 세, 27 세, 28 세, 29 세, 30 세, 31 세, 32 세, 33 세, 34 세, 35 세, 36 세, 37 세, 38 세, 39 세, 40 세, 41 세, 42 세, 43 세, 또는 44 세의 인간 여성 대상체이다. 본 발명의 상기 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 상기 대상체는 최대 42 세의 인간 여성 대상체, 예컨대 18 내지 42 세의 인간 여성 대상체, 예컨대 18 세, 19 세, 20 세, 21 세, 22 세, 23 세, 24 세, 25 세, 26 세, 27 세, 28 세, 29 세, 30 세, 31 세, 32 세, 33 세, 34 세, 35 세, 36 세, 37 세, 38 세, 39 세, 40 세, 41 세, 또는 42 세의 인간 여성 대상체이다. 본 발명의 상기 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 상기 대상체는 최대 36 세의 인간 여성 대상체, 예컨대 18 내지 36 세, 예컨대 18 세, 19 세, 20 세, 21 세, 22 세, 23 세, 24 세, 25 세, 26 세, 27 세, 28 세, 29 세, 30 세, 31 세, 32 세, 33 세, 34 세, 35 세, 또는 36 세의 인간 여성 대상체이다.
정의
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 기재된 값의10% 초과 또는 미만 이내인 값을 지칭한다. 예를 들어, 어구 "약 50 mg"은45 mg 내지 55 mg을 포함하여 그 사이 값을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "친화성"은 2개의 분자, 예컨대 리간드와 수용체 사이의 결합하는 상호작용의 강도를 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "Ki"는 관심있는 특정분자에 대한 길항제의 억제상수를 지칭하기 위한 것으로 의도되고 몰농도 (M)로서 표현될 수 있다. 길항제-표적 상호작용에 대한 Ki값 은, 예를 들어, 본 기술 분야에서 확립된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 분자 표적에 대한 길항제의 Ki를 결정하기 위해 사용될 수 있는 방법은, 예를 들어, 그것의 개시내용이 전체적으로 본 명세서에 참고로 편입되는, 미국 특허번호 9,670,155에 기재된 바와 같은 경쟁적 결합실험, 예컨대 경쟁적 방사성 리간드 결합 검정을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "Kd"는, 예를 들어, 두 분자의 해리에 대한 속도상수 (kd) 대 두 분자의 회합에 대한 속도상수 (ka)의 비로부터 수득될 수 있는 해리상수를 지칭하기 위한 것으로 의도되고 몰농도 (M)로 표시된다. 수용체-리간드 상호작용에 대한Kd값은, 예를 들어, 본 기술분야에서 확립된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 수용체-리간드 상호작용의 Kd를 결정하기 위해 사용될 수 있는 방법은, 예를 들어, 바이오센서 시스템 예컨대 BIACORE® 시스템의 사용을 통해, 표면 플라즈몬 공명을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "보조 생식 기술" 또는 "ART"는 난자 수정 및 접합자 또는 배아의 형성을 촉진시키기 위해 하나 이상의 암컷 배우자 (난자)와 수컷 배우자 (정자 세포)를 생체외에서 조작하는 수태치료를 지칭한다. 접합자 또는 배아는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법을 사용하여 암컷 대상체의 자궁으로 이식된다. 예시적인 보조 생식 기술 과정은 본 명세서에 기술되고 본 기술분야에 공지된 체외수정 (IVF) 및 세포질내 정자 주입 (ICSI) 기술을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 배아 이식 요법을 받은 대상체와 관련하여 용어 "이점"은 성공적인 배아 이식 및 전개를 수행하는 대상체의 상태 또는 능력에서의 임의의 임상적 개선을 지칭한다. 대상체로 하나 이상의 배아의 이식 이전, 이식과 동시, 및/또는 이식 후의 옥시토신 길항제로 처리된 대상체의 맥락에서와 같이, 이 문맥에서의 예시적인 이점은, 비제한적으로, 대상체의 자궁내막 수용성에서의 증가, 뿐만 아니라 상기 대상체로 하나 이상의 배아의 이식에 이은 대상체에서의 유산의 예방을 포함한다. 대상체는 예를 들어, 본 명세서에 기술된 바와 같은 옥시토신 길항제 치료로부터 상기 대상체에서 상승된 자궁내막 수용성을 관찰함으로써 이점이 있는 것으로 결정될 수 있다 (예를 들어, 본 명세서에서 기재된 바와 같이 프로스타글란딘 F2α (PGF2α) 신호 형질도입에서의 감소를 검출함에 의해, 및/또는 상기 대상체로 하나 이상의 배아의 이식에 이은, 및/또는 대상체로부터의 하나 이상의 난모세포 또는 난자의 회수에 이은 적어도 14일, 6주, 10주, 또는 그 초과 동안 임신을 지속하는 대상체의 능력을 평가함에 의해, 및/또는 상기 대상체로 하나 이상의 배아의 이식에 이은 적어도 24주 후 살아 있는 자손을 출산하는 상기 대상체의 능력을 검출함에 의해 평가된 바와 같음. 추가로 또는 대안적으로, 대상체는 본 명세서에서 기재된 바와 같이 옥시토신 길항제 치료로부터 상기 대상체로의 하나 이상의 배아의 이식에 이은 유산에 대해 상기 대상체를 모니터링하고 상기 대상체가 유산을 하지 않았다는 것을 관찰함으로써 이점이 있는 것으로 결정될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 배아 이식 요법 동안 본 명세서에서 기재된 옥시토신 길항제와 같은 치료제의 투여와 관련하여 용어 "동시에"는 치료제가 대상체의 자궁으로 하나 이상의 배아가 이전되는 것과 실질적으로 동시에 대상에게 투여되는 과정을 기술한다. 예를 들어, 만일 치료제가 대상체에게 상기 대상체의 자궁으로의 하나 이상의 배아의 이식의 1시간 또는 그 미만 (예를 들어, 60 분, 55 분, 50 분, 45 분, 40 분, 35 분, 30 분, 25 분, 20 분, 15 분, 10 분, 5 분, 또는 그 미만) 이내에 투여되면, 치료제는 하나 이상의 배아의 이식과 동시에 상기 대상체에 투여된 것으로 간주된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "제어된 난소 과다자극"은, 예를 들어, 체외 수정 (IVF) 또는 세포질내 정자 주사 (ICSI)에 의해, 배아 형성에 사용하기 위한 난모세포 또는 난자 회수에 앞서 대상체, 예컨대 인간 대상체에서 배란이 유도되는 절차를 지칭한다. 제어된 난소 과다자극 절차는 여포성 성숙을 촉진시키기 위해 대상체에 인간 융모성 성선자극호르몬 (hCG) 및/또는 성선자극호르몬-방출 호르몬 (GnRH) 길항제의 투여를 포함할 수 있다. 제어된 난소 과다자극 방법은 당해 기술에 공지되어 있고, 예를 들어, 미국 특허번호 7,405,197 및 7,815,912에 기재되어 있으며, 이들 각각의 개시내용은 보조 생식 기술과 관련하여 여포성 성숙 및 배란을 유도하는 방법에 관한 것으로서, 이들은 본명세서에 참고로 편입된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "결정성" 또는 "결정형"은 원자, 이온, 분자 또는 분자 어셈블리의 규칙적 3차원 배열인 물리적 상태를 갖는 것을 의미한다. 결정형은 3-차원에서 반복되는 단위 격자로 잘 정의된 대칭에 따라 배열되는 비대칭 단위로 불리는 빌딩 블록의 격자 배열을 가지고 있다. 그에 반해, 용어 "비정질" 또는 "비정질 형태"는 비조직화된 (질서 없는) 구조를 지칭한다. 치료적 화합물의 물리적 상태는 예시적인 기술 예컨대 x-선 회절, 편광현미경검사, 열적중량측정분석, 및/또는 시차 주사 열량측정에 의해 결정될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 대상체로부터 유래된 세포의 맥락에서 용어 "유래된"은 상기 대상체로부터 단리되거나 또는 대상체로부터 단리된 하나 이상의 세포의 팽창, 분할, 성숙, 또는 조작 (예를 들어, 체외 팽창, 분할, 성숙, 또는 조작)으로부터 수득된 세포, 예컨대 포유동물 난자를 지칭한다. 예를 들어, 만일 난자가 대상체로부터 직접적으로 단리되거나 또는 대상체로부터 단리된 난모세포, 예컨대 대상체가 배아 이식 절차를 거치기 약 1일 내지 약 7일 이전에 대상체로부터 단리된 난모세포 (예를 들어, 대상체가 배아 이식 절차를 거치기 약 3일 내지 약 5일 이전에 대상체로부터 단리된 난모세포)의 성숙으로부터 수득되면, 본 난자는 본 명세서에서 기재된 바와 같이 대상체 또는 난모세포"로부터 유래된"다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "분산성 정제"는 물에서 신속하게 분해될 수 있고 대상체에 의해 삼켜지거나, 또는 물에서 신속하게 분해되고 이어서 대상체, 예컨대 본 명세서에서 기재된 바와 같이 배아 이식 요법을 받은 대상체에 의해 삼켜지도록 의도된 정제를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "용량"은 장애 또는 병태의 치료를 위해, 예컨대 보조 생식 기술의 맥락에서 자궁내막 수용성을 향상시키고 성공적인 배아 이식을 촉진시키기 위해 대상체에 투여되는 치료제, 예컨대 본 명세서에서 기재된 옥시토신 길항제의 양을 지칭한다. 본 명세서에서 기재된 바와 같은 치료제는 단일 용량 또는다중 용량으로 투여될 수 있다. 각 경우에, 치료제는 치료제의 하나 이상의 단위 투약 형태를 사용하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 100 mg의 치료제의 단일 용량은, 예를 들어, 치료제의 2개의 50 mg 단위 투약 형태를 사용하여 투여될 수 있다. 유사하게, 300 mg의 치료제의 단일 용량은 다른 조합 중에서, 예를 들어, 치료제의 6개의 50 mg 단위 투약 형태 또는 치료제의 2개의 50 mg 단위 투약 형태와 치료제의 하나의 200 mg 단위 투약 형태를 사용하여 투여될 수 있다. 유사하게, 900 mg의 치료제의 단일 용량은 다른 조합 중에서, 예를 들어, 치료제의 6개의 50 mg 단위 투약 형태와 치료제의 3개의 200 mg 단위 투약 형태 및 치료제의 10개의 50 mg 단위 투약 형태와 치료제의 2개의 200 mg 단위 투약 형태를 사용하여 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "배아"는 수정된 난자의 다중세포인, 접합-후 유도체를 지칭한다. 배아는 2종 이상의 할구를 함유할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물 및 방법과 함께 사용하기 위한 배아는 6 내지 8개의 할구를 함유하는 배아를 포함한다. 배아는, 예를 들어, 배아 이식 요법을 받은 대상체 또는 공여체로부터 단리된 난자 또는 배아 이식 요법을 받은 대상체 또는 공여체로부터 단리된 난모세포의 성숙에 의해 생산된 난자와 같은 난자의 체외 수정 (IVF)에 의해 체외에서 생산될 수 있다. 배아는, 예를 들어, 배아 이식 요법을 받은 대상체 또는 공여체로부터 단리된 난자 또는 배아 이식 요법을 받은 대상체 또는 공여체로부터 단리된 난모세포의 성숙에 의해 생산된 난자와 같은 난자의 세포질내 정자 주사 (ICSI)에 의해 체외에서 생산될 수 있다. 배아는 난자 수정과 뒤이은 접합자의 유사분열로부터 발생하는 다양한 다중세포 형태를 가질 수 있다. 예를 들어, 배아는 전형적으로 난자 수정에 이어 3일 내지 약 4일에 형성되고 구형 배열로 인접하여 팩킹된 2종 이상의 세포 (예컨대 2 내지 16 세포, 예를들어, 6 내지 8세포)를 함유하는 상실배의 형태를 가질 수 있다. 배아는 전형적으로 난자 수정에 이어 5일 내지 약 7일에 형성되고, 내부 세포 덩어리 및 유체-충진 공동 (예를 들어, 포유동물 주머니배공간)을 둘러 싼 세포의 외부 라이닝 (예를 들어, 포유동물 영양아세포 또는 영양막외배엽)을 함유하는 구형 형태임을 특징으로 하는 주머니배 (예를 들어, 포유동물 배반포)의 형태를 가질 수 있다. 배반포는, 예를들어, 약 20 내지 약 300 세포 (예를 들어, 약 20 세포, 25 세포, 30 세포, 35 세포, 40 세포, 45 세포, 50 세포, 55 세포, 60 세포, 65 세포, 70 세포, 75 세포, 80 세포, 85 세포, 90 세포, 95 세포, 100 세포, 105 세포, 110 세포, 115 세포, 120 세포, 125 세포, 130 세포, 135 세포, 140 세포, 145 세포, 150 세포, 155 세포, 160 세포, 165 세포, 170 세포, 175 세포, 180 세포, 185 세포, 190 세포, 195 세포, 200 세포, 205 세포, 210 세포, 215 세포, 220 세포, 225 세포, 230 세포, 235 세포, 240 세포, 255 세포, 265 세포, 270 세포, 275 세포, 280 세포, 285 세포, 290 세포, 295 세포, 또는300 세포) 또는 그 초과를 함유할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "배아 이식 요법"은 대상체의 자궁내막 안으로 하나 이상의 배아의 이식을 촉진시키기 위해 대상체, 예컨대 포유 동물 대상체 (예를 들어, 인간 대상체)의 자궁으로 하나 이상의 배아가 투여되는 절차를 지칭한다. 배아는, 예를 들어, 선택적으로 대상체로부터 유래된 하나 이상의 난자 (예를 들어, 대상체로부터 단리된 하나 이상의 난모세포의 성숙으로부터 수득된 하나 이상의 난자) 또는 공여체로부터 유래된 하나 이상의 난자 (예를 들어, 공여체로부터 단리된 하나 이상의 난모세포의 성숙으로부터 수득된 하나 이상의 난자)를 사용하여, 체외 수정 (IVF)에 의해 또는 세포질내 정자 주사 (ICSI)에 의해 체외에서 생산될 수 있다. 배아는 대상체 또는 공여체로부터 난모세포 회수의 약 1일 내지 약 7일 이내, 예컨대 약 3일 내지 약 5일 이내에 수정에 의해 생산된 하나 이상의 배아를 사용하여, 예를 들어 자궁내 배아 이식을 수행함에 의해 대상체에게 신선하게 이식될 수 있다. 난소 과다 자극 및 대상체로부터의 난자/난모세포 회수가 대상체에게 배아 이식과 동일한 생리 주기 동안 수행될 때, 배아 이식은 "신선한" 것으로 간주된다. 대안적으로, 배아는 장기간 보관을 위해 동결보존될 수 있으며, 이어서 배아 이식 이전에 해동될 수 있다. 이 과정은 본 명세서에서 냉동 배아 이식 (FET)이라고 한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "내인성"은 특정 유기체 (예를 들어, 인간)에서 또는 유기체 내의 특정 위치 (예를 들어, 장기, 조직, 또는 세포, 예컨대 인간 세포)에서 자연적으로 발견되는 분자 (예를 들어, 폴리펩타이드, 핵산, 또는 보조인자)를 기술한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "자궁내막 수용성"은 난자 (예를 들어, 배아 이식 절차 요법을 격은 대상체로부터 직접적으로 수득되거나 또는 배아 이식 절차를 격은 대상체로부터 수득된 하나 이상의 난모세포의 성숙에 의한 난자, 또는 배아 이식 절차 요법을 격지 않은 공여체로부터 직접적으로 수득되거나 또는 배아 이식 절차를 격지 않은 공여체로부터 수득된 하나 이상의 난모세포의 성숙에 의한 난자) 안으로 세포질내 정자 주사 또는 난자의 체외 수정에 의해 체외에서 생산된 배아와 같은 배아의 적절한 이식 및 발달을 촉진시키는 최적의 조건을 제공하는 자궁의 능력을 지칭한다. 자궁내막 수용성은 본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법을 사용하여, 예를 들어, 대상체로의 하나 이상의 배아의 이식 이전에, 동시에, 및/또는 이어서 배아 이식 요법을 받은 대상체에 옥시토신 길항제의 투여에 의해 증진 (즉, 증가)될 수 있다. 증진된 자궁내막 수용성은 하나 이상의 방법으로 임상적으로 나타날 수 있다. 예를 들어, (예를 들어, 대상체로의 하나 이상의 배아의 이식 이전에, 동시에, 및/또는 이어서 옥시토신 길항제로의 처리에 반응하여) 증진된 자궁내막 수용성을 나타내는 대상체는 대상체의 자궁내막 및/또는 자궁근 조직에서 감소된 프로스타글란딘 F2α (PGF2α) 신호이식을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 만일 대상체가 근소포체와 같이 Ca2+ 저장으로부터 방출된, 세포내 칼슘 (Ca2+) 및/또는 디아실글리세롤 (DAG), 이노시톨-1,4,5-트리스포스페이트 (IP3)와 같은 PGF2α 신호 형질도입에 관여된 하나 이상의2차 메신저의 감소된 농도를 입증한다면, 대상체는 옥시토신 길항제 투여에 반응하여 증진된 자궁내막 수용성을 나타내는 것으로 결정될 수 있다. 예를 들어, 대상체는 옥시토신 길항제의 투여 이전의 2차메신저의 측정에 비교하여 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 200%, 300%, 400%, 500%, 또는 그 이상의 대상체의 자궁내막 및/또는 자궁근으로부터 단리된 조직 샘플, 세포 샘플, 또는 혈액 샘플에서 전술한 2차 메신저 중 하나 이상의 농도에서의 감소를 검출함에 의해 본 명세서에서 기재된 바와 같은 옥시토신 길항제 치료에 반응하여 증진된 자궁내막 수용성을 나타내는 것으로 결정될 수 있다. 배아 이식 요법을 받은 대상체에서 증진된 자궁내막 수용성은 또한 대상체의 자궁에 배아 이식에 따른 일정한 기간 동안 임신을 유지하는 대상체의 능력을 평가함에 의해 관측될 수 있다. 예를 들어, 옥시토신 길항제 요법에 반응하여 증진된 자궁내막 수용성을 나타내는 대상체는 예를 들어, 혈액 임신 테스트에 의해, 예컨대 본 기술분야에 공지된 및/또는 본 명세서에서 기재된 hCG 테스트를 사용하여 대상체로부터 단리된 혈액 샘플에서 인간 융모성성선자극호르몬 (hCG)의 존재 및/또는 양을 검출함에 의해 평가될 때, 대상체로의 하나 이상의 배아의 이식에 이어 적어도 14일 동안 임신을 유지할 수 있다. 옥시토신 길항제 요법에 반응하여 증진된 자궁내막 수용성을 나타내는 대상체는 예를 들어, 자궁내 배아 심장 박동을 검출함에 의해 평가될 때, 대상체로의 하나 이상의 배아의 이식에 이어 및/또는 대상체로부터의 하나 이상의 난모세포 또는 난자의 회수에 이어 적어도 6 주 동안, 예컨대 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주, 25 주, 26 주, 27 주, 28 주, 29 주, 30 주, 31 주, 32 주, 33 주, 34 주, 35 주, 36 주, 37 주, 38 주, 39 주, 또는 40 주 동안 임신을 유지할 수 있다. 옥시토신 길항제 요법에 반응하여 증진된 자궁내막 수용성을 나타내는 대상체는 적어도 24 주의 임신주수, 예를 들어, 24 주, 25 주, 26 주, 27 주, 28 주, 29 주, 30 주, 31 주, 32 주, 33 주, 34 주, 35 주, 36 주, 37 주, 38 주, 39 주, 또는 40 주의 임신주수에서 출산을 할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "외인성"은 특정 유기체 (예를 들어, 인간)에서 또는 유기체 내의 특정 위치 (예를 들어, 장기, 조직, 또는 세포, 예컨대 인간 세포)에서 자연적으로 발견되지 않는 분자 (예를 들어, 폴리펩타이드, 핵산, 또는 보조인자)를 기술한다. 외인성 물질은 외부 공급원으로부터 유기체 또는 거기에서 추출된 배양물에 제공되는 물질을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "임신주수"는 특정 임신이 얼마나 지속하는지를 나타내며 임신한 여성 대상체의 마지막 생리 주기의 첫날부터 현재 날짜까지로 측정된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "분만" (출산이라고도 함)은 임신한 여성 대상체의 자궁에서 태아 및 태반의 축출과 관련된다. 정상적인 임신에 대해, 분만은 약 40 주의 임신주수에서 발생할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 "조기 분만"은 전형적으로 약 40 주인 전체 임신 기간 3주 초과 전에서 분만을 개시하는 상태를 지칭한다. 즉, 조기 분만은, 예를 들어, 임신의 38 주 이전의 임의의 단계에서 발생한다. 조기 분만은 만일 치료되지 않는다면 임신한 여성 대상체에서 분만 또는 분만과 관련된 생리변화의 발생을 전형적으로 유발시킨다. 조기 분만은 질출혈 또는 자궁막의 파열과 관련될 수 있거나 또는 되지 않을 수 있다. 조기 분만은 또한 조산으로 지칭될 수 있다. 대상체에서 조기 분만의 회피는 임신의 기간을 연장할 것이고 따라서 조기 출산을 회피할 수 있고, 따라서 신생아 사망률 및 이환율의 위험을 감소한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "성선자극호르몬-방출 호르몬 길항제" 또는 "GnRH 길항제"는, 예를 들어, 하나 이상의 성선자극호르몬 (예컨대 여포자극 호르몬 및 황체형성 호르몬)의 방출이 억제되도록, 성선자극호르몬-방출 호르몬 수용체를 억제할 수 있는 화합물을 지칭한다. GnRH 길항제는 미국 특허번호 7,056,927; 7,176,211; 및7,419,983에 기재된 것과 같은 2-페닐에틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 유도체를 포함하고; 이들 각각의 개시내용은 전체적으로 참고로 본 명세서에 편입된다. 예시적인 GnRH 길항제는 그 중에서도 엘라골릭스, 렐루롤릭스, ASP-1707, 및 SKI2670을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "IC50"은, 예를 들어, 경쟁적 리간드 결합 검정 또는 세포기반 기능적 검정, 예컨대 Ca2+ 동원 검정에서 측정될 때, 생물학적 표적의 구성적 활성 또는 참조 효능제의 효능을 50% 감소시키는 서브스턴스 (길항제)의 농도를 지칭한다. 옥시토신 길항제의 IC50을 결정하기 위해 사용될 수 있는 예시적인 Ca2+ 동원 검정은 미국 특허번호 9,670,155에 기재된 것과 같은 형광측정 이미지형성 검정을 포함하고, 그것의 개시내용은 전체적으로 참고로 본 명세서에 편입된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "체외 수정" (IVF)은 난자의 수정 및 접합자 형성을 촉진시키기 위해 난자, 예컨대 인간 난자를 하나 이상의 정자와 체외에서 접촉시키는 과정을 지칭한다. 난자는 대상체, 예컨대 배아 이식 요법을 격은 인간 대상체로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 난자는, 예를 들어, 대상체로 배아 이식 약 1 일 내지 약 7 일 이전에 (예컨대 대상체에게 배아 이식 약 3 일 내지 약 5 일 이전에) 대상체로부터 단리된 하나이상의난모세포의 성숙으로부터 수득될 수 있다. 난자는 또한, 예를 들어, 본 기술 분야에서 공지된 질경유의 난자 회수 절차에 의해 대상체로부터 직접적으로 회수될 수 있다. 대안적으로, 난자는 공여체로부터 유래되거나 또는 단리될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "세포질내 정자 주사" (ICSI)는 난자의 수정 및 접합자 형성을 촉진시키기 위해 난자, 예컨대 인간 난자 안으로 정자 세포가 직접적으로 주입되는 과정을 지칭한다. 정자 세포는, 예를 들어 난자의 세포질로 직접적으로 정자 세포를 이식하기 위해 마이크로 주사기로 난자형질막을 관통함에 의해 난자 안으로 주사될 수 있다. 본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법과 관련하여 유용한 ICSI 절차는 당해 기술에 공지되어 있고 그리고, 그 중에서도 예를 들어, WO 2013/158658, WO 2008/051620, 및 WO 2000/009674에 기재되어 있으며, 그것의 개시내용은 세포질내 정자 주사를 수생하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이므로 이들은 본 명세서에 참고로 편입된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "유산"은 배아 또는 태아가 모체와 독립적으로 생존할 수 없는 단계에서 임신의 자연 발생적인 자발적 종결을 지칭한다. 예를 들어, 인간 대상체에서, 배아 또는 태아는 약 20 주 미만의 임신주수 (예를 들어, 약 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 또는 20 주 미만의 임신주수)에서 모체와 독립적으로 생존할 수 없다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "경구 생체이용률"은 대상체에서 체순환계에 도달하고 비-표적 장기에 격리되지 않고 위장관을 통한 흡수 없이 배출되지 않는, 대상체, 예컨대 포유 동물 (예를 들어, 인간)에 투여된 화합물의 분획을 지칭한다. 본 용어는 경시적으로 합체된 혈장 농도를 지칭하고 전형적으로 경구로 투여된 용량의 백분율로서 표현된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어들 "난자" 및 "성숙한 난모세포"는 성숙한 반수체 암컷 생식 세포 또는 생식체를 지칭한다. 본 명세서에서 기재된 바와 같은 보조된 생식 기술의 맥락에서, 난자는 배아 이식 요법을 받은 대상체로부터 단리된 하나 이상의 난모세포의 성숙에 의해 체외에서 생산될 수 있다. 난자는 또한, 예를 들어, 본 명세서에서 기재된 방법 또는 본 기술분야에서 공지된 질경유 난자 회수에 의해 대상체로부터 직접적으로 단리될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "옥시토신 길항제" 또는 "OT 길항제"는, 예를 들어, 옥시토신 신호 형질도입 캐스케이드 내 하나 이상의 다운스트림 신호이식 분자의 활성이 억제되도록 옥시토신 수용체를 억제할 수 있는 화합물을 지칭한다. 본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법과 함께 사용하기 위한 옥시토신 길항제는 피롤리딘-3-온 옥심 유도체, 예컨대 미국 특허 번호 7,115,754에 기재된 것을 포함하고, 그것의 개시내용은 전체적으로 참고로 본 명세서에 편입된다. 예를 들어, 옥시토신 길항제는, 예를 들어, 그것의 개시내용이 전체적으로 참고로 본 명세서에 편입되는, 미국 특허 번호 9,670,155에 기재된 바와 같은
(3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심을 포함한다. 옥시토신 길항제의 추가의 예는 그 중에서도 아토시반, 레토시반, 바루시반, 및 에펠시반, 뿐만 아니라 이들의 유도체를 포함한다. 예를 들어, 본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법과 연계하여 사용될 수 있는 옥시토신 길항제는 에펠시반, 뿐만 아니라 그의 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 및 제형, 예컨대, 각각의 이들 개시내용이 전체적으로 참고로 본 명세서에 편입되는, 미국 특허 번호 7,514,437; 8,367,673; 8,541,579; 7,550,462; 7,919,492; 8,202,864; 8,742,099; 9,408,851; 8,716,286; 또는 8,815,856에 기재된 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 또는 제형을 포함한다. 본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법과 연계하여 사용될 수 있는 추가의 옥시토신 길항제는 레토시반, 뿐만 아니라 그의 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 및 제형, 예컨대 각각의 이들 개시내용이 전체적으로 참고로 본 명세서에 편입되는, 미국 특허 번호 7,514,437; 8,367,673; 8,541,579; 8,071,594; 8,357,685; 8,937,179; 또는 9,452,169에 기재된 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 또는 제형을 포함한다. 본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법과 연계하여 유용한 옥시토신 길항제는 추가로 바루시반, 뿐만 아니라 그의 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 및 제형, 예컨대 각각의 이들 개시내용이 전체적으로 참고로 본 명세서에 편입되는, 미국 특허 번호 6,143,722; 7,091,314; 7,816,489; 또는 9,579,305, 또는 WO 2017/060339에 기재된 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 또는 제형을 포함한다. 본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법과 연계하여 유용한 옥시토신 길항제는 추가로 아토시반, 뿐만 아니라 그의 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 및 제형, 예컨대 각각의 이들 개시내용이 전체적으로 참고로 본 명세서에 편입되는, 미국 특허 번호 4,504,469 또는 4,402,942에 기재된 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 또는 제형을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적 조성물"은 배아 이식 요법을 받은 대상체에서 배아 착상 실패의 가능성을 감소시키기 위한 것과 같이, 포유동물이 영향을 받거나 또는 영향을 미칠 수 있는 특정 질환 또는 병태를 예방, 치료 또는 조절하기 위해 대상체, 예컨대 포유동물, 예를 들어, 인간에게 투여되는, 치료적 화합물, 예컨대 본 명세서에 기재된 옥시토신 길항제를 함유하는 혼합물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 합리적인 유익/유해 비율과 비례한 과도한 독성, 자극, 알러지성 반응 및 다른 합병증 문제 없이 대상체, 예컨대 포유동물 (예를 들어, 인간)의 조직과 접촉하기에 적합한 화합물들, 물질, 조성물 및/또는 투약 형태를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "탐침"은 관심 있는 피분석물에 특이적으로 결합할 수 있고, 그의 존재를 검출할 수 있는 제제, 예컨대 항체를 지칭한다. 프로게스테론의 검출에 사용하기 위한 예시적인 탐침은 본 명세서에서 기재되고 그리고 본 기술분야에 공지된 단클론성 항체, 예컨대 그것의 개시내용이 전체적으로 참고로 본 명세서에 편입되는, 미국 특허 번호 4,720,455에 기재된 바와 같은 ATCC 수탁번호 HB 8886에 의해 생산되고 방출된 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "프로스타글란딘 F2α 신호이식" 또는 "PGF2α 신호이식"은 PGF2α가 PGF2α 수용체의 세포내 활성을 강력하게 하여 하나 이상의 생물학적 반응을 유효하게 하는 내인성 신호 형질도입 캐스케이드를 지칭한다. PGF2α 신호이식은 Gq단백질과, 그리고 차례로 포스포리파제 C (PLC), 포스파티딜이노시톨-3-키나제 (PI3K), 및 세포외 신호-조절된 키나제 (ERK) 1 및 2의 활성화를 유발시키는 PGF2α 수용체 (FP)인, G 단백질-커플링된 수용체의 PGF2α-매개된 자극을 포괄한다. PGF2α 신호이식은 포스파티딜린솔리톨-4,5-비스포스페이트 (PIP2)의 농도의 증가 및/또는 PGF2α 신호 형질도입에 관여된 하나 이상의 2차 메신저, 예컨대 디아실글리세롤 (DAG), 이노시톨-1,4,5-트리스포스페이트 (IP3), 및/또는 Ca2+ 저장으로부터 방출된 세포내 칼슘 (Ca2+), 예컨대 근소포체의 농도의 감소를 관찰함에 의해 검출될 수 있다. PGF2α 신호 형질도입 캐스케이드는, 예를 들어, 문헌 [Xu 등, Reproduction 149 : 139-146 (2015)]에 상세하게 기재되어 있으며, 그것의 개시내용은 PGF2α신호이식에 관여하는 단백질 및 메신저에 관한 것으로서 본 명세서에 참고로 편입된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어들 "프로게스테론 참조 수준" 및 "P4 참조 수준"은 그 아래에서 대상체가 하나 이상의 배아를 대상체의 자궁으로 이식하기 이전에, 동시에, 및/또는 이후에 옥시토신 길항제 치료로부터 이득을 얻을 수 있는 것을 나타내는, 포유동물 대상체 (예를 들어, 배아 이식 절차를 격은 인간 대상체) 또는 이들로부터 단리된 샘플 (예컨대 혈청 샘플) 내에 존재하는 프로게스테론의 농도를 지칭한다. 본 명세서에서 기재된 바와 같은 P4 참조 수준은 환자의 혈청 프로게스테론 수준이 평가되는 시점에 따라 상이한 값을 가질 수 있다. 예를 들어, 약 320 nM의 P4 참조 수준은 배아 이식 절차의 날에 인간 대상체의 혈청에 존재하는 P4의 농도에 비교될 때 본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법과 관련하여 사용될 수 있다. 또 다른 예에서, 약1.5 ng/ml의 P4 참조 수준은 대상체로부터 난모세포 또는 난자 회수의 날 인간 대상체의 혈청에 존재하는 P4의 농도에 비교될 때 본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법과 관련하여 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "샘플"은 대상체로부터 단리된 시료 (예를 들어, 혈액, 혈액 성분 (예를 들어, 혈청 또는 혈장), 소변, 타액, 양수, 뇌척수액, 조직 (예를 들어, 태반 또는 진피), 췌장유체, 융모막 융모 샘플, 및/또는 세포)를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 어구 "특이적으로 결합한다" 및 "결합한다"는 예를 들어, 특이성을 갖는 리간드에 의해 인식된 단백질 및 다른 생물학적 분자의 불균질 모집단 내에 특정 단백질의 존재를 결정짓는 결합 반응을 지칭한다. 단백질에 특이적으로 결합하는 리간드 (예를 들어, 단백질, 펩타이드, 또는 소분자)는, 예를 들어, 100 nM 미만의 KD로 단백질에 결합할 것이다. 예를 들어, 단백질에 특이적으로 결합하는 리간드는 최대 100 nM (예를 들어, 1 pM과 100 nM 사이)의 KD로 단백질에 결합할 수 있다. 단백질 또는 이들의 도메인에 대해 특이적 결합을 나타내지 않는 리간드는 그 특정 단백질 또는 이들의 도메인에 대해 100 nM 초과 (예를 들어, 200 nM, 300 nM, 400 nM, 500 nM, 600 nm, 700 nM, 800 nM, 900 nM, 1 μM, 100 μM, 500 μM, 또는1 mM 초과)의 KD를 나타낼 수 있다. 특정 단백질에 대한 리간드의 친화성을 결정하기 위해 다양한 검정 포맷이 사용될 수 있다. 예를 들어, 표적 단백질에 특이적으로 결합하는 리간드를 동정하기 위해 고체상 ELISA 검정이 일상적으로 사용된다. 특정 단백질 결합을 결정하기 위해 사용될 수 있는 검정 포맷 및 조건의 설명에 대해서는, 예를 들어, 문헌 [Harlow & Lane, Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, New York (1988)] 및 [Harlow & Lane, Using Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, New York (1999)]을 참고한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어들 "대상체" 및 "환자"는 서로 교환가능하고 그리고 본 명세서에서 기재된 바와 같은 특정 질환 또는 병태에 대한 치료를 받는 유기체를 지칭한다. 대상체 및 환자의 예는 배아 이식 요법 성호르몬-의존적 질환 이전, 동안, 또는 후에 배아 착상 실패의 가능성을 감소시키기 위해서와 같이, 질환 또는 병태에 대한 치료를 받은 포유 동물, 예컨대 인간을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "실질적으로 순수한"은, 예를 들어, 본 명세서에 기재되거나 또는 본 기술분야에 공지된 핵자기공명 (NMR) 및/또는 고-성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 기술을 사용하여 평가될 때, 적어도 85%의 순도를 가지는 화합물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "tmax"는 대상체에 화합물의 투여에 따라 화합물이 대상체의 혈액 (예를 들어, 혈청 또는 혈장)에서 최대 농도를 나타내는 시간을 지칭한다.
본 명세서에서 기재된 화합물, 염 형태, 결정 다형체, 치료제, 또는 다른 조성물은 도면에 "실질적으로 묘사된 바와 같은" 그래픽 데이터에 의해 특징으로 되는 것으로 언급될 수 있다. 그와 같은 데이터는 그 중에서도, 비제한적으로, 분말 X-선 회절분석도, NMR 스펙트럼, 시차 주사 열량 측정 곡선, 및 열중량측정 분석 곡선을 포함할 수 있다. 본 기술분야에서 공지된 바와 같이, 이러한 그래픽 데이터는 화합물, 염 형태, 결정 다형체, 치료제, 또는 다른 조성물을 추가로 한정하기 위한 추가의 기술 정보를 제공할 수 있다. 당해 분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이, 이러한 데이터의 그래픽 표현은, 예를 들어, 기기 반응에서의 변형 및 샘플 농도와 순도에서의 변형과 같은 인자에 기인한 피크 상대 강도 및 피크 위치에서의 작은 변형에 영향을 받을 수 있다. 그럼에도 불구하고, 당해 분야의 숙련가는 본 명세서에서의 도면 내 그래픽 데이터를 화합물, 염 형태, 결정 다형체, 치료제, 또는 다른 조성물에 대해 생성된 그래픽데이터와 쉽게 비교할 수 있을 것이고 두 세트의 그래픽 데이터가 동일한 물질 또는 2개의 상이한 물질을 특징짓는 지를 확인할 수 있을 것이다. 예를 들어, 도면에서 "실질적으로 묘사된 바와 같은" 그래픽 데이터에 의해 특징으로 되는 것으로서 본 명세서에서 언급된 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온O-메틸옥심의 결정 형태는 따라서 상기에 기재되거나 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 작은 변형 중 하나 이상, 예를 들어, 하나 이상의 변형을 선택적으로 갖는, 그래픽 데이터에 의해 특징되어 지는 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 임의의 결정 형태를 포함하는 것으로 이해되어 질 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 배아 이식 요법을 받은 대상체의 맥락에서 용어들 "치료한다" 또는 "치료"는, 예를 들어, 자궁내막 수용성을 증진시키는 의도로 옥시토신 길항제의 투여와 그렇게 함으로써 배아 착상 실패의 가능성을 줄이고 대상체에서 임신을 촉진시키는 치료를 지칭한다. 치료를 요하는 이들은 예를 들어 암컷 포유동물 대상체, 예컨대 배아 이식 요법을 받은 암컷 인간 대상체 예컨대 난모세포 또는 난자 회수와 이어서 체외수정 또는 세포질내 정자 주입 및 후속적인 배아 이식을 받은 대상체를포함한다. 치료를 요하는 이들은 또한, 예를 들어, 암컷 포유동물 대상체, 예컨대, 예를 들어, (예를 들어, 공여체로부터 직접적으로 수득된 하나 이상의 난모세포의 성숙에 의하거나 질경유 난자 회수에 의해 공여체로부터 직접적으로 단리된) 공여체로부터 유래된 하나 이상의 난자의 체외 수정 또는 세포질내 정자 주입에 의해 체외 생산된 배아를 사용하여, 배아 이식 요법을 받은 암컷 인간 대상체를 포함한다. 본 대상체는 신선한 배아 이식 또는 냉동된 배아 이식을 겪을 수 있고 본 명세서에서 기재된 방법에 따라, 예를 들어, 1, 2, 3, 또는 그 초과 배아 이식될 수 있다. 본 대상체는 이전에 하나 이상 주기 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 그 초과 주기)의 실패한 배아 이식 요법을 받은 대상체를 포함하여, 성공적으로든 또는 비성공적으로든 이전에 배아 이식 요법을 받은 이들일 수 있다. 대상체는, 예를 들어, 만일 상기 대상체가 치료제의 투여에 따라 자궁내막 수용성을 나타낸다면, 본 명세서에서 기재된 방법에 따라 옥시토신 길항제의 투여에 의해 치료되었던 것으로 간주될 수 있다. 자궁내막 수용성은 옥시토신 길항제 투여에 따른 프로스타글란딘 F2α (PGF2α) 신호 형질도입에서의 감소, 대상체의 자궁내막 안으로 배아의 성공적인 이식, 뿐만 아니라 대상체로의 하나 이상의 배아의 이식에 따라 및/또는 대상체로부터의 하나 이상의 난모세포 또는 난자의 회수에 따라, 예컨대 약 14 일, 15 일, 16 일, 17 일, 18 일, 19 일, 20 일, 21 일, 22 일, 23 일, 24 일, 25 일, 26 일, 27 일, 28 일, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주, 25 주, 26 주, 27 주, 28 주, 29 주, 30 주, 31 주, 32 주, 33 주, 34 주, 35 주, 36 주, 또는 그 초과 동안 배아 이식에 따른 임신을 달성하고 유지하는 대상체의 수용력을 포함하는 다양한 임상 징후에서 관측될 수 있다. 임신은 본 명세서에서 기재되거나 또는 본 기술분야에 공지된 방법을 사용하여, 예컨대 대상체로부터 단리된 혈액 샘플 내 인간 융모성성선자극호르몬 (hCG)을 검출 및/또는 정량함에 의해 및/또는 자궁내 배아 심장 박동을 검출함에 의해 평가될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "단위 투약 형태"는 치료제, 예컨대 본 명세서에 기재되고, 대상체 예컨대 본 명세서에서 기재된 바와 같이 배아 이식 요법을 받은 대상체에 투여하기 위해 적절한 방식으로 제형화된 옥시토신 길항제를 함유하는 단일 조성물을 지칭한다. 단위 투약 형태는 고체 및 액체 제형, 예컨대 정제 (예를 들어, 분산성 정제), 캡슐, 겔 캡, 분말, 액체 용액, 및 액체 현탁액을 포함한다. 대상체는 하나 이상의 단위 투약 형태의 투여에 의해 치료제의 단일 용량이 투여될 수 있다. 예를 들어, 100 mg의 치료제의 단일 용량은 50 mg 단위 투약 형태의 치료제 2개를 사용하여 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "아실"는 화학적 모이어티 ―C(O)R을 지칭하되, 상기 R은 C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬 아릴, 또는 C1-C6 알킬 헤테로아릴이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "아실아미노"는 화학적 모이어티 ―NRC(O)R'을 지칭하되, 상기 각각의 R 및 R'은 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬 아릴, 또는 C1-C6 알킬 헤테로아릴이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "아실옥시"는 화학적 모이어티 ―OC(O)R을 지칭하되, 상기 R은 C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬 아릴, 또는 C1-C6 알킬 헤테로아릴이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시"는 화학적 모이어티 ―O―R을 지칭하되, 상기 R은 C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬 아릴, 또는 C1-C6 알킬 헤테로아릴이다. 예시적인 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 페녹시, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시카보닐"은 화학적 모이어티 ―C(O)OR을 지칭하되, 상기 R은 수소, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬 아릴, 또는 C1-C6 알킬 헤테로아릴이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노"는 화학적 모이어티 ―NRR'을 지칭하되, 상기 각각의 R 및 R'은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬 아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 R 및 R'는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 선택적으로 3-8-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노카보닐"은 화학적 모이어티 ―C(O)NRR'을 지칭하되, 상기 각각의 R 및 R'은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬 아릴, 또는 C1-C6 알킬 헤테로아릴이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 단일 고리 (예를 들어, 선택적으로 치환된 페닐) 또는 다중 축합 고리 (예를 들어, 선택적으로 치환된 나프틸)를 갖는 6 내지 14개의 탄소 원자의 불포화된 방향족 탄소환형 기를 지칭한다. 예시적인 아릴 기는 페닐, 나프틸, 펜안트레닐, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 치환된 아릴 치환체, 예컨대 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, C1-C6 알킬 사이클로알킬, C1-C6-알킬 헤테로사이클로알킬, 아미노, 암모늄, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 아미노카보닐, 알콕시카보닐, 우레이도, 카바메이트, 아릴, 헤테로아릴, 설피닐, 설포닐, 알콕시, 설파닐, 할로겐, 카복시, 트리할로메틸, 시아노, 하이드록시, 메르캅토, 또는 니트로 치환체, 등을 함유하는 아릴 모이어티를 포함한다. 예시적인 치환된 아릴 기는 바이페닐 및 치환된 바이페닐 치환체를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "C1-C6 알킬"는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선택적 분지형 알킬 모이어티를 지칭하되, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 헥실, 및 기타 동종의 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "C2-C6 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선택적 분지형 알케닐 모이어티를 지칭하되, 그 예는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 2-메틸알릴, 및 기타 동종의 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "C2-C6 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선택적 분지형 알키닐 모이어티를 지칭하되, 그 예는 에티닐, 2-프로피닐, 및 기타 동종의 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "카복시"는 화학적 모이어티 ―C(O)OH, 뿐만 아니라 그의 이온화 형태, ―C(O)O-, 및 이의 염을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬"은 예를 들어, 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 단환형 사이클로알킬 기를 지칭하되, 그 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 및 기타 동종의 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐"은 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 단환형 헤테로방향족, 또는 이환형 또는 삼환형 융합된-고리 헤테로방향족기를 지칭한다. 예시적인 헤테로아릴 기는 선택적으로 치환된 피리딜, 피롤릴, 퓨릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 벤조퓨릴, [2,3-디하이드로]벤조퓨릴, 이소벤조퓨릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 이소벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리지닐, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 피리도[3,4-b]피리딜, 피리도[3,2-b]피리딜, 피리도[4,3-b]피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라졸릴, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀릴, 퓨리닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 크산테닐, 벤조퀴놀릴, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클로알킬"은 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소 원자, 산소 원자, 황 원자, 및 등을 가지며 선택적으로 하나 이상의 옥소 기를 갖는 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬 기를 지칭한다. 예시적인 헤테로사이클로알킬 치환체는 피롤리디닐, 피페리디닐, 옥소피페리디닐, 모폴리닐, 피페라지닐, 1-메틸피페라지닐, 옥소피페라지닐, 티오모폴리닐, 아제파닐, 디아제파닐, 옥사제파닐, 티아제파닐, 디옥소티아제파닐, 아조카닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "설파닐"은 화학적 모이어티 ―S―R을 지칭하되, 상기 R은 C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬 아릴, 또는 C1-C6 알킬 헤테로아릴이다. 예시적인 설파닐 기는 메틸설파닐, 에틸설파닐, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "설피닐”은 화학적 모이어티 ―S(O)―R을 지칭하되, 상기 R은 수소, C1-C6 알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬, 예컨대 ―SO―CF3 치환체, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬 아릴, 또는 C1-C6 알킬 헤테로아릴이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "설포닐"은 화학적 모이어티 ―SO2―R을 지칭하되, 상기 R은 수소, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬, 예컨대 ―SO2―CF3 치환체, C1-C6 알킬 아릴, 또는 C1-C6 알킬 헤테로아릴이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "설포닐아미노"는 화학적 모이어티 ―NRSO2―R'을 지칭하되, 상기 각각의 R 및 R'은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬 아릴, 또는 C1-C6 알킬 헤테로아릴이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "설포닐옥시"는 화학적 모이어티 ―OSO2―R을 지칭하되, 상기 R은 수소, C1-C6 알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬, 예컨대 ―OSO2―CF3 치환체, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬 아릴, 또는 C1-C6 알킬 헤테로아릴이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "우레이도"는 화학적 모이어티 ―NRC(O)NR'R"를 지칭하되, 상기 각각의 R, R', 및 R"은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬 아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, C2-C6 알케닐 아릴, C2-C6 알케닐 헤테로아릴, C2-C6 알키닐 아릴, C2-C6 알키닐 헤테로아릴, C1-C6 알킬 사이클로알킬, 또는 C1-C6 알킬 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 R' 및 R"는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 선택적으로 3-8-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
개별 치환체의 정의에 의해 달리 구속되지 않으면, 전술한 화학적 모이어티, 예컨대 "알킬", "알케닐", "알키닐", "아릴," 및 "헤테로아릴" 기는, 예를 들어, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, C1-C6 알킬 사이클로알킬, C1-C6-알킬 헤테로사이클로알킬, 아미노, 암모늄, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 아미노카보닐, 알콕시카보닐, 우레이도, 카바메이트, 아릴, 헤테로아릴, 설피닐, 설포닐, 알콕시, 설파닐, 할로겐, 카복시, 트리할로메틸, 시아노, 하이드록시, 메르캅토, 니트로, 및 기타 동종의 것으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 치환은, 인접하는 치환체가 예를 들어, 폐환에 의해 형성된 락탐, 락톤, 환형 무수물, 아세탈, 헤미아세탈, 티오아세탈, 아미날, 및 헤미아미날을 형성하여, 예를 들어, 보호기를 제공하기 위해 폐환, 예컨대 근접 기능적 치환체의 폐환을 받은 상환을 포함할 수 있다.
본 발명의 방법에 따르면, 옥시토신 수용체 길항제 예컨대 본 명세서에서 기재된 것은 예를 들어, 체외 수정 (IVF) 또는 세포내질 정자 주사 (ICSI) 절차에 의해 하나 이상의 배아 생산된 체외의 자궁내 이식 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 대상체에게 투여될 수 있다. 하나 이상의 배아는, 예를 들어, 배아 이식 절차를 받은 상기 대상체로부터 유래된 난자의 수정에 의해 생산될 수 있거나, 또는 배아 이식 절차를 겪지 않은 공여체로부터 유래될 수 있다.
도 1은 배아 이식 요법을 위한 준비에서 상기 대상체로부터 난모세포 채취 3일 후 본 화합물의 100 mg (상부로부터 세 번째 곡선), 300 mg (상부로부터 두 번째 곡선), 및 900 mg (상부로부터 첫 번째 곡선)의 인간 대상체로의 투여 다음에 화합물 (II)의 계산된 혈장 농도를 도시하는 그래프이다. 이들 약동학적 프로파일은 배아 이식 요법을 위한 준비에서 난모세포 채취 3일 후, 아토시반의 투여 다음 인간 대상체에서 아시토반의 계산된 혈장 농도 (하부로부터 첫 번째 곡선)의 와 대조된다. 화합물 (II)의 지시된 용량은 인간 대상체에게 경구로 투여되었다. 아토시반은 6.75 mg 볼러스 주입, 이어서 0-1 시간 동안18 mg/hr 주입 및 1-3 시간 동안 후속적인 6 mg/hr 주입으로서 정맥내로 인간 대상체에게 투여되었다.
도 2는 도 1에서 도시된 계산된 약동학적 프로파일의 확대된 표현이다. 명백하게 하기 위해, x-축은 난모세포 채취 2.9 일 내지 3.5 일 후의 값으로 제한된다.
도 3은 아래의 실시예 1에 기재된 바와 같이 배아 이식 약 4시간 전에 위약 (좌측 칼럼) 또는 100 mg, 300 mg, 또는 900 mg의 화합물 (II) (우측 상의 제1, 제2 및 제3 칼럼, 각각)에 의한 치료 다음의 임신의 끝에 출산을 나타내(채워진 원) 나타내지 않은(비어있는 원) 인간 대상체의 양을 도시하는 챠트이다. 출산을 나타내고 나타내지 않는 대상체의 양은 nM의 단위로 y-축 상에 도시된 배아 이식 당일에, 각각의 대상체의 전처리 혈청 프로게스테론 농도와 관련하여 플롯팅된다. 각각의 칼럼 전체의 수평선은 모든 대상체 중에서 배아 이식 당일에 투여전 혈청 프로게스테론 농도의 첫 번째 (25번째 백분위수), 두 번째 (중앙), 및 세 번째 (75번째 백분위수) 사분위수를 지정한다.
도 4는 난모세포 채취 다음 10주 (흑색 막대)에서 진행 중인 임신에 대해 양성으로 시험된 인간 대상체 및 실시예 1에 기재된 연구에서 적어도 24 주의 재태 연령 (회색 막대)에서 출산을 나타낸 대상체의 백분율을 도시한다. 이들 특징을 실증한 대상체의 비율은 x-축 상에 도시된 배아 이식 당일에 측정시, 전처리 혈청 프로게스테론 농도 사분위수의 함수로서 플롯팅된다.
도 5는 난모세포 채취 다음 10주 (흑색 막대)에서 진행 중인 임신에 대해 양성으로 시험된 인간 대상체 및 실시예 1에 기재된 연구에서 적어도 24 주의 재태 연령 (회색 막대)에서 출산을 나타낸 대상체의 백분율을 도시한다. 도 5에서 플롯팅된 비율은 이러한 측정법의 상위 사분위수에서 배아 이식 당일에 전처리 혈청 프로게스테론 농도를 나타내는 대상체로부터의 데이터를 배제한다.
도 2는 도 1에서 도시된 계산된 약동학적 프로파일의 확대된 표현이다. 명백하게 하기 위해, x-축은 난모세포 채취 2.9 일 내지 3.5 일 후의 값으로 제한된다.
도 3은 아래의 실시예 1에 기재된 바와 같이 배아 이식 약 4시간 전에 위약 (좌측 칼럼) 또는 100 mg, 300 mg, 또는 900 mg의 화합물 (II) (우측 상의 제1, 제2 및 제3 칼럼, 각각)에 의한 치료 다음의 임신의 끝에 출산을 나타내(채워진 원) 나타내지 않은(비어있는 원) 인간 대상체의 양을 도시하는 챠트이다. 출산을 나타내고 나타내지 않는 대상체의 양은 nM의 단위로 y-축 상에 도시된 배아 이식 당일에, 각각의 대상체의 전처리 혈청 프로게스테론 농도와 관련하여 플롯팅된다. 각각의 칼럼 전체의 수평선은 모든 대상체 중에서 배아 이식 당일에 투여전 혈청 프로게스테론 농도의 첫 번째 (25번째 백분위수), 두 번째 (중앙), 및 세 번째 (75번째 백분위수) 사분위수를 지정한다.
도 4는 난모세포 채취 다음 10주 (흑색 막대)에서 진행 중인 임신에 대해 양성으로 시험된 인간 대상체 및 실시예 1에 기재된 연구에서 적어도 24 주의 재태 연령 (회색 막대)에서 출산을 나타낸 대상체의 백분율을 도시한다. 이들 특징을 실증한 대상체의 비율은 x-축 상에 도시된 배아 이식 당일에 측정시, 전처리 혈청 프로게스테론 농도 사분위수의 함수로서 플롯팅된다.
도 5는 난모세포 채취 다음 10주 (흑색 막대)에서 진행 중인 임신에 대해 양성으로 시험된 인간 대상체 및 실시예 1에 기재된 연구에서 적어도 24 주의 재태 연령 (회색 막대)에서 출산을 나타낸 대상체의 백분율을 도시한다. 도 5에서 플롯팅된 비율은 이러한 측정법의 상위 사분위수에서 배아 이식 당일에 전처리 혈청 프로게스테론 농도를 나타내는 대상체로부터의 데이터를 배제한다.
본 발명은 보조 생식 기술과 협력하여 사용하기 위한 조성물 및 방법을 특징으로 한다. 예를 들어, 본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법은 상기 대상체의 자궁내막 수용성을 향상시키고 배아 착상 실패의 가능성을 감소시키기 위해 상기 대상체에게 옥시토신 길항제를 투여함으로써 배아 이식 요법을 받은 대상체를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법은 유사하게 배아 이식 요법을 받았던 대상체의 유산의 가능성을 감소시킬 수 있다. 본 명세서에서 기재된 방법을 사용하여, 옥시토신 길항제는 성공적인 배아 이식 및 지속된 임신을 촉진하기 위해 하나 이상의 배아의 상기 대상체의 자궁으로의 이식 전, 그 동안 및/또는 그 후에 상기 대상체에게 투여될 수 있다. 옥시토신 길항제는 단일 용량 또는 다중 용량, 예컨대 가변 강도의 용량 또는 동일한 강도의 반복 용량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 옥시토신 길항제는 옥시토신 길항제의 최대 혈장 농도를 달성하기 위해 단일 고용량 또는 다중, 저-강도 용량으로 투여될 수 있다. 본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법과 협력하는데 유용한 옥시토신 길항제는 피롤리딘-3-온 옥심 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 또는 염을 포함한다.
식 중,
n은 1 내지 3의 정수이고;
R1은 수소 및 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알케닐 아릴, C2-C6 알케닐 헤테로아릴, C2-C6 알키닐, C2-C6 알키닐 아릴, C2-C6 알키닐 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 사이클로알킬, C1-C6 알킬 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 카복시, 아실, C1-C6 알킬 아실, C1-C6 알킬 아실옥시, C1-C6 알킬 알콕시, 알콕시카보닐, C1-C6 알킬 알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아실아미노, C1-C6 알킬 우레이도, 아미노, C1-C6 알킬 아미노, 설포닐옥시, C1-C6 알킬 설포닐옥시, 설포닐, C1-C6 알킬 설포닐, 설피닐, C1-C6 알킬 설피닐, C1-C6 알킬 설파닐, 및 C1-C6 알킬 설포닐아미노로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
X은 산소 및 NR4로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
R4은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, R2 및 R4는, 이들이 결합된 질소와 함께, 5-8 원 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다. 이러한 속의 화합물은, 예를 들어, US 특허 번호 7,115,754 (그것의 개시내용은 본 명세서에 참고로 전체적으로 편입되어 있음) 에 기재되어 있다. 예를 들어, 본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법과 협력하여 사용될 수 있는 옥시토신 길항제는 아래의 식 (II)로 표시된 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심을 포함한다.
본 명세서에서 기재된 방법을 사용하여, 하나 이상의 배아의 대상체의 자궁으로의 이식 증진된 자궁내막 수용성을 촉진시키고, 배아 착상 실패의 가능성을 감소시키고/거나 대상체의 유산을 방지하기 위해 옥시토신 길항제, 예컨대 화합물 (I) 또는 화합물 (II)을, 대상체, 예컨대 포유동물 대상체 (예를 들어, 여성 인간 대상체)에게 투여할 수 있다. 본 명세서에서 기재된 방법에 따르면, 식 (I)의 화합물, 예컨대 화합물 (II)는, 예를 들어, 약 1 μm 내지 약 20 μM의 화합물의 혈청 농도를 달성하기 위해 하나 이상의 배아의 상기 대상체의 자궁으로의 이식 전에, 그와 동시에, 및/또는 그 다음에 대상체에게 투여될 수 있다.
추가의 본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법과 협력하여 사용될 수 있는 옥시토신 길항제는 그 중에서도 에펠시반, 레토시반, 바루시반, 및 아토시반, 뿐만 아니라 그의 유도체를 포함한다. 예를 들어, 본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법과 협력하여 사용될 수 있는 옥시토신 길항제는 에펠시반, 뿐만 아니라 그의 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 및 제형, 예컨대 하기에 기재된 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 또는 제형을 포함한다: US 특허 번호 7,514,437; 8,367,673; 8,541,579; 7,550,462; 7,919,492; 8,202,864; 8,742,099; 9,408,851; 8,716,286; 또는 8,815,856 (이들 각각의 개시내용은 본 명세서에 참고로 전체적으로 편입되어 있음). 추가의 본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법과 협력하여 사용될 수 있는 옥시토신 길항제는 레토시반, 뿐만 아니라 그의 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 및 제형, 예컨대 하기에 기재된 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 또는 제형을 포함한다: US 특허 번호 7,514,437; 8,367,673; 8,541,579; 8,071,594; 8,357,685; 8,937,179; 또는 9,452,169 (이들 각각의 개시내용은 본 명세서에 참고로 전체적으로 편입되어 있음). 본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법과 협력하는데 유용한 옥시토신 길항제는 추가로, 바루시반, 뿐만 아니라 그의 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 및 제형, 예컨대 하기에 기재된 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 또는 제형을 포함한다: US 특허 번호 6,143,722; 7,091,314; 7,816,489; 또는 9,579,305, 또는 WO 2017/060339 (이들 각각의 개시내용은 본 명세서에 참고로 전체적으로 편입되어 있음). 본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법과 협력하는데 유용한 옥시토신 길항제는 추가로 아토시반, 뿐만 아니라 그의 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 및 제형, 예컨대 하기에 기재된 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 또는 제형을 포함한다: US 특허 번호 4,504,469 또는 4,402,942 (이들 각각의 개시내용은 본 명세서에 참고로 전체적으로 편입되어 있음). 본 명세서에서 기재된 방법을 사용하여, 배아 착상 실패의 가능성을 감소시키기 위해 전술한 옥시토신 길항제 중 하나를, 대상체, 예컨대 포유동물 대상체 (예를 들어, 여성 인간 대상체)에게 투여할 수 있다. 본 명세서에서 기재된 방법에 따르면, 전술한 옥시토신 길항제 중 하나는 하나 이상의 배아의 대상체의 자궁으로의 이식 다음에 증진된 자궁내막 수용성을 촉진시키고, 배아 착상 실패의 가능성을 감소시키고/거나 대상체의 유산을 방지하기 위해 하나 이상의 배아의 상기 대상체의 자궁으로의 이식 전에, 그와 동시에, 및/또는 그 다음에 대상체에게 투여될 수 있다.
상기 대상체는 하나 이상의 성공적인 또는 성공하지 못한 배아 이식 절차를 이전에 받은 대상체일 수 있다. 대안적으로, 상기 대상체는 이전의 배아 이식 사이클을 겪지 않은 대상체일 수 있다. 본 명세서에서 기재된 방법에 따르면, 대상체에게 궁극적으로 이식된 하나 이상의 배아는, 예를 들어, 대상체 또는 공여체로부터 단리 또는 유래된 난자의 체외 수정 (IFV) 또는 세포내질 정자 주사 (ICSI)에 의해 수득될 수 있다. 난자는 대상체로부터 단리 또는 유래되는 예에 대해, 난자는 상기 대상체로부터 직접 단리되거나 또는 대상체로부터 단리된 하나 이상의 난모세포의 성숙을 유도하여 체외에서 생산될 수 있다. 난자 또는 난모세포는, 예를 들어, 배아 이식 약 1 일 내지 약 7 일 전에 대상체로부터 단리될 수 있다. 일부 구현예에서, 난자 또는 난모세포는 배아 이식 약 2 일 내지 약 5 일 전에 (예를 들어, 배아 이식 2 일, 3 일, 4 일, 또는 5 일 전에) 대상체로부터 단리된다. 하나 이상의 정자와의 접촉에 의한 난자의 수정 다음에, 후속적으로 형성된 접합자는 자궁내막으로의 이식을 위해 대상체의 자궁으로 이식될 수 있는 배아, 예컨대 상실배 또는 주머니배 (예를 들어, 포유동물 배반포)을 생성하기 위해 체외에서 성숙될 수 있다. 본 명세서에서 기재된 방법을 사용하여 수행될 수 있는 배아 이식은 신선한 배아 이식을 포함하되, 배아 형성을 위해 사용된 난자 또는 난모세포는 상기 대상체로부터 채취되고 뒤이은 배아는 동일한 월경 주기 동안에 상기 대상체에게 이식된다. 배아는 대안적으로 생산되고 상기 대상체에게 이식하기 전에 장기간 저장을 위애 동결보존될 수 있다.
본 발명은 추가로 옥시토신 길항제, 예컨대 식 (I) 또는 식 (II)의 화합물 또는 본 명세서에 기재된 또 다른 옥시토신 길항제, 예컨대 에펠시반, 레토시반, 바루시반, 및 아토시반, 또는 그의 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 또는 제형으로 에게 적용될 수 있는 투약 레지멘을 특징으로 한다. 본 명세서에서 기재된 방법을 사용하여, 옥시토신 길항제 예컨대 전술한 제제 중 하나는 자궁내막 수용성을 향상시키고, 성공적인 배아 이식을 촉진하고/거나 대상체에서의 유산의 발생을 방지하기 위해 배아 이식 전, 그 동안 또는 그 후에 대상체에게 투여될 수 있다.
예를 들어, 식 (I) 또는 식 (II)의 화합물은 배아 이식 1시간 전, 예컨대 하나 이상의 배아의 대상체의 자궁으로의 이식 약 1 시간 내지 약 24 시간 전에, 예를 들어, 상기 대상체에게 약 100 mg, 300 mg, 또는 900 mg의 단일 용량으로 또는 다중 용량의 낮은 강도로, 예를 들어, 약 100 mg의 반복 용량으로 각각 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 화합물은 배아 이식 약 1 시간 내지 약 12 시간 전, 예컨대 배아 이식 약 4시간 전에 상기 대상체에게 투여된다. 본 명세서에서 기재된 방법을 사용하여, 옥시토신 길항제, 예컨대 식 (I) 또는 식 (II)의 화합물은 하나 이상의 배아의 대상체의 자궁으로의 이식과 동시에, 예컨대 배아 이식 60 분 내에, 예를 들어, 상기 대상체에게 약 100 mg, 300 mg, 또는 900 mg의 단일 용량으로 또는 다중 용량의 낮은 강도로, 예를 들어, 약 100 mg의 반복 용량으로 각각 상기 대상체에게 투여될 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 옥시토신 길항제는 배아 이식 다음에, 예컨대 배아 이식 약 1 시간 내지 약 24 시간 다음에 상기 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 옥시토신 길항제는 상기 대상체에게 약 100 mg, 300 mg, 또는 900 mg의 단일 용량으로 또는 다중 용량의 낮은 강도로, 예를 들어, 약 100 mg의 반복 용량으로 각각 배아 이식 다음에 투여될 수 있다. 옥시토신 길항제가 다중 용량으로 투여되는 투약 레지멘에서, 화합물 (예를 들어, 화합물 (I) 또는 화합물 (II))은 다중 용량/1일, 예컨대 1 용량 내지 7 용량/1일으로 투여될 수 있다. 투약은, 예를 들어, 대상 대상체로의 배아 이식 당일에 종료될 수 있거나, 또는 배아 이식 다음에 계속될 수 있다.
뒤따르는 섹션은 배아 이식시에 자궁내막 수용성을 향상시키고, 이식 실패의 가능성을 감소시키고/거나 보조 생식 절차을 겪고 있는 대상체의 유산의 발생을 방지하기 위해 본 발명에 의해 제공된 조성물 및 방법과 협력하는데 유용한 다양한 옥시토신 길항제의 설명, 뿐만 아니라 옥시토신 길항제의 대상체로의 투여를 안내할 수 있는 투약 레지멘의 설명을 제공한다.
(3
Z
,5
S
)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온
O
-메틸옥심 (화합물 II)
식 (I)의 화합물, 예컨대 상기의 식 (II)로 표시되는 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심은 자궁내막 수용성을 향상시키고, 성공적인 배아 이식을 촉진하고, 배아 이식 요법을 겪고 있거나 받은 대상체의 유산의 가능성을 감소시키기 위해 사용될 수 있는 비-펩타이드 옥시토신 길항제이다. 화합물 (II)은, 특히, 52 nM의 Ki로 인간 옥시토신 수용체를 억제하고 81 nM의 IC50로 배양된 HEK293EBNA 세포에서 Ca2+ 동원을 억제할 수 있는 경구-활성 옥시토신 길항제이다. 추가로, 화합물 (II)은 화합물 (II)가 120 nM의 Ki로 바소프레신 VIa 수용체를 억제하는 바와 같이 바소프레신 VIa 수용체보다 옥시토신 수용체를 선택적으로 억제한다. 화합물 (II)은, 본 화합물이 11-12 시간의 혈청 반감기 및 약 1 내지 4 시간의 tmax와 함께 42-100%의 경구 생체이용률을 나타내는 바와 같이 다양한 양호한 약동학적 특성을 추가로 입증한다. 추가로, 화합물 (II)은 예를 들어, 최대 1500 mg의 용량으로 인간 대상체에서 안정하게 용인된다. 화합물 (II)의 전술한 생화학적 특성, 뿐만 아니라 본 화합물의 합성 및 정제 방법은, 예를 들어, US 특허 번호 9,670,155 (그것의 개시내용은 본 명세서에 참고로 전체적으로 편입되어 있음)에 상세히 기재되어 있다.
화합물 (II)의 합성
화합물 (II)의 합성에 대한 예시적인 절차는 아래의 반응식 1에서 보여진다.
반응식 1. 화합물 (II)의 예시적인 합성
화합물 (II)의 순도
일부 구현예에서, 식 (II)로 표시되는 화합물 (즉, (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심)은 실질적으로 순수하다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 식 (II)로 표시되는 화합물은 적어도 85%의 순도, 예컨대 85% 내지 99.9% 또는 그 초과의 순도 (예를 들어, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9%, 또는 그 초과의 순도)를 갖는다. 식 (II)로 표시되는 화합물의 순도는, 예를 들어, NMR 기술 및/또는 크로마토그래피 방법, 예컨대 당해 기술에 공지되어 있고 본 명세서에 기재된 HPLC 절차, 예컨대 US 특허 번호 9,670,155 (그것의 개시내용은 본 명세서에 참고로 전체적으로 편입되어 있음)에 기재된 기술들을 사용하여 평가될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 (II)로 표시되는 화합물은 본 화합물의 부분입체이성질체 및 본 화합물의 합성 동안에 형성될 수 있는 다른 부산물에 대해 실질적으로 순수하다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 식 (II)로 표시되는 화합물은 본 화합물의 부분입체이성질체 및 본 화합물의 합성 동안에 형성될 수 있는 다른 부산물, 예컨대 US 특허 번호 9,670,155에 기재된 바와 같은 화합의 합성 동안에 형성된 부산물에 대해 적어도 85%의 순도, 예컨대 85% 내지 99.9% 또는 그 초과의 순도 (예를 들어, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9%, 또는 그 초과의 순도)를 갖는다. 식 (II)로 표시되는 화합물의 순도는, 예를 들어, NMR 기술 및/또는 크로마토그래피 방법, 예컨대 당해 기술에 공지되어 있고 본 명세서에 기재된 HPLC 절차, 예컨대 US 특허 번호 9,670,155에 기재된 기술들을 사용하여 평가될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 (II)로 표시되는 화합물은 그것의 (3E) 부분입체이성질체, (3E,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심에 대해 실질적으로 순수하다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 식 (II)로 표시되는 화합물은 (3E,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심에 대해 적어도 85%의 순도, 예컨대 85% 내지 99.9% 또는 그 초과의 순도 (예를 들어, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9%, 또는 그 초과의 순도)를 갖는다. 예를 들어, 화합물 (II)는 15% 미만의 (3E) 부분입체이성질체를 함유하는 조성물 (예를 들어, 정제, 예컨대 분산성 정제, 캡슐, 겔 캡, 분말, 액체 용액, 또는 액체 현탁액)의 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (II)는 14% 미만, 13% 미만, 12% 미만, 11% 미만, 10% 미만, 9% 미만, 8% 미만, 7% 미만, 6% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.1% 미만, 0.01% 미만, 0.001% 미만, 또는 그 미만의 (3E) 부분입체이성질체를 함유하는 조성물 (예를 들어, 정제, 예컨대 분산성 정제, 캡슐, 겔 캡, 분말, 액체 용액, 또는 액체 현탁액)의 형태로 투여될 수 있다. 식 (II)로 표시되는 화합물의 순도는, 예를 들어, NMR 기술 및/또는 크로마토그래피 방법, 예컨대 당해 기술에 공지되어 있고 본 명세서에 기재된 HPLC 절차, 예컨대 US 특허 번호 9,670,155에 기재된 기술들을 사용하여 평가될 수 있다.
치료적 활성
본 발명은, 식 (I)의 화합물, 예컨대 화합물 (II)이 여성 인간 대상체 이식된 배아의 성공적인 자궁내막 이식을 촉진할 수 있고 본 화합물로 치료되지 않은 대상체에 대해 임신의 지속기간을 연장할 수 있다는 발견을 부분적으로 기반으로 한다. 구체적으로, 화합물 (II)는 난소 과다자극 및 난모세포 채취를 이전에 받은 인간 대상체로 수행된 임상 연구에서 배아 착상 실패의 위협을 감소시키는 것을 밝혀졌다. 식 (I)의 화합물, 예컨대 화합물 (II)가 다양한 메트릭스에 의해 평가시 성공적인 배아 이식의 속도를 증가시킴이 밝혔다. 이들 징후는 배아 이식 및/또는 난모세포 채취 다음 14 일, 6 주, 및 10 주에 양성 임신 테스트의 속도의 증가, 뿐만 아니라 적어도 24 주의 재태 연령에서 출생의 속도의 증가를 포함함이 밝혔다.
놀랍게도, 옥시토신 길항제, 예컨대 식 (I) 및 (II)의 화합물 및 본 명세서에 기재된 다른 옥시토신 길항제는 프로게스테론 (P4)의 상승된 혈청 농도를 나타내지 않는 대상체에서 특히 효과적이다. 예를 들어, 아래의 실시예 1에서 상세히 기재된 바와 같이, 화합물 (II)은 용량-의존 방식으로 (예를 들어, 상기 메트릭스에 의해 평가된 바와 같이)성공적인 배아 이식 속도를 향상시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 용량-의존 반응은 320 nM 미만, 예컨대 약 200 nM 내지 약 300 nM 또는 그 미만의 전처리 혈청 P4 농도를 나타내는 대상체에서 특히 강함이 밝혀졌다. 전술한 P4 농도는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 날에 측정되었다. 이들 고조된 P4 수준은 대상체로부터의 난모세포 또는 난자 채취의 날의 상승된 P4 농도, 예컨대 1.0 ng/ml 내지 2.0 ng/ml의 P4 농도 (예를 들어, 1.0 ng/ml, 1.1 ng/ml, 1.2 ng/ml, 1.3 ng/ml, 1.4 ng/ml, 1.5 ng/ml, 1.6 ng/ml, 1.7 ng/ml, 1.8 ng/ml, 1.9 ng/ml, 또는 2.0 ng/ml, 및 특히, 1.5 ng/ml의 P4 농도)를 나타낸다. 따라서, 옥시토신 길항제, 예컨대 식 (I) 또는 식 (II)의 화합물, 또는 본 명세서에 기재된 또 다른 옥시토신 길항제, 예컨대 에펠시반, 레토시반, 바루시반, 또는 아토시반, 또는 그의 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 또는 제형에 의한 처리로부터 유익한 대상체의 경향이, 대상체의 P4의 전처리 혈청 수준을 기반으로 결정될 수 있음이 밝혀졌다.
본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법을 사용하여, 당해 분야의 숙련가는 옥시토신 길항제에 의한 치료 전의 대상체의 혈청 P4 농도를 결정함으로써 옥시토신 길항제 치료 (에 반응하여 예를 들어, 증진된 (즉, 증가된) 자궁내막 수용성를 경험하는) 것으로부터 유익한 환자의 가능성을 평가할 수 있다. 상기 대상체가 참조 수준 미만의 혈청 P4 농도, 예컨대 배아 이식 당일 (예를 들어, 계획된 배아 이식 최대 24 시간 전, 예컨대 계획된 배아 이식 직전의) 320 nM 미만의 혈청 P4 농도 또는 난모세포 또는 난자 채취 날 (예를 들어, IVF-ET 절차를 받은 환자에 대해 배아 이식 1 내지 7 일 전, 예컨대 IVF-ET 절차를 받은 환자에 대해 배아 이식 3 내지 5 일 전의) 1.5 ng/ml 미만의 혈청 P4 농도를 나타내면, 상기 대상체는 예를 들어, 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식의 전, 그와 동시에, 및/또는 그 다음에 옥시토신 길항제가 투여될 수 있다. 상기 대상체가 참조 수준 초과의 혈청 P4 농도, 예컨대 배아 이식 당일 (예를 들어, 계획된 배아 이식 최대 24 시간 전, 예컨대 계획된 배아 이식 직전의) 320 nM 초과의 혈청 P4 농도 또는 난모세포 또는 난자 채취 날 (예를 들어, IVF-ET 절차를 받은 환자에 대해 배아 이식 1 내지 7 일 전, 예컨대 IVF-ET 절차를 받은 환자에 대해 배아 이식 3 내지 5 일 전의) 1.5 ng/ml 초과의 혈청 P4 농도를 나타내면, 당해 기술분야의 의사는, 상기 대상체는 옥시토신 길항제가, 대상체의 혈청 P4 농도가 P4 참조 수준 이하로 떨어지는 시간 까지 투여되지 않을 것이고/거나 상기 대상체가 난모세포 또는 난자 채취 또는 배아 이식에 애해 재계획될 것임을 결정할 수 있다.
추가로, 기전에 의해 제한되지 않으면서, 옥시토신 길항제 예컨대 식 (I) 및 (II)의 화합물, 및 본 명세서에 기재된 다른 옥시토신 길항제가, 프로스타글란딘 F2α (PGF2α) 및 프로스타글란딘 E2 (PGE2)의 일시적 과발현을 촉진하고 후속적으로 PGF2α 신호 형질도입의 번식을 억제할 수 있음이 밝혀졌다. PGF2α 신호이식의 감쇠는, 예를 들어, PGF2α 분비의 초기 플래어에 대한 반응에서 PGF2α 수용체의 탈민화에 의해 일어날 수 있다. (i) PGF2α의 일시적으로 고조된 발현 이어서 (ii) 옥시토신 길항제 예컨대 식 (I) 및 (II)의 화합물, 뿐만 아니라 본 명세서에 기재된 다른 옥시토신 길항제에 의해 유도된 PGF2α 신호이식의 감소의 이러한 패턴은, 결과적으로 하나 이상의 외인성 배아에 대한 자궁내막의 수용성을 향상시킬 수 있고, 그렇게 함으로써 자궁내막 이식을 촉진하고 배아 착상 실패의 가능성을 감소시킨다. 현저히, P4는, 옥시토신 길항제 예컨대 식 (I) 및 (II)의 화합물이, 본 명세서에 기재된 다른 옥시토신 길항제 중에서, 상승된 전처리 혈청 P4 농도를 나타내지 않는 대상체에 대한 특히 강력한 치료 효과를 가질 수 있는 이유를 설명하는 PGF2α 발현의 음성 조절제이다. 그와 같은 대상체는 아래의 실시예 1 및 2에서 기재된 바와 같이 배아 이식 당일에 320 nM 이상의 전처리 혈청 P4 농도 및/또는 난모세포 또는 난자 채취 날에 1.5 ng/ml 이상의 전처리 혈청 P4 농도를 나타내지 않은 것들을 포함한다.
전술한 발견은 본 명세서에 기재된 옥시토신 길항제 투약 레지멘에 대한 중요한 기반을 형성한다. 하나 이상의 이식된 배아에 대한 자궁내막 수용성을 최적으로 향상시키기 위해, 식 (I) 및 (II)의 화합물, 뿐만 아니라 본 명세서에 기재되고 당업계에서 공지된 추가의 옥시토신 길항제, 예컨대 에펠시반, 레토시반, 바루시반, 및 아토시반, 또는 그의 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 또는 제형은, 옥시토신 수용체를 포화시키고 배아 이식 시에 수용체의 완전한 (즉, 100%) 억제를 달성하기 위해 대상체에게 투여될 수 있다. 이것은, 본 화합물의 최대 혈장 농도가 배아 이식 시에 도달하도록, 예를 들어, 식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 본 명세서에 기재되거나 당업계에서 공지된 또 다른 옥시토신 길항제, 예컨대 에펠시반, 레토시반, 바루시반, 및 아토시반, 또는 그의 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 또는 제형을, 배아 이식 요법을 받은 대상체에게 투여함으로써 달성될 수 있다.
예를 들어, 식 (I) 또는 (II)의 화합물은 배아 이식 시에 본 화합물의 최대 혈장 농도를 달성하기 위해 배아 이식 약 1 시간 내지 약 24 시간 전, 예컨대 배아 이식 약 1 시간 내지 약 8 시간 전 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 화합물은, 다양한 용량의 화합물 (II)의 경구 투여가 화합물의 투여 다음 약 1 시간 내지 약 4 시간에 본 화합물의 피크 혈장 농도를 초래함이 밝혀진 바와 같이 배아 이식 약 4시간 전에 투여된다. 식 (I) 또는 (II)의 화합물은 예를 들어, 아래에 기재된 바와 같이 자궁내막 수용성을 향상시키고 성공적인 배아 이식을 촉진하기 위해 배아 이식 전에, 그 동안에, 및/또는 그 후에 투여될 수 있다.
뒤따르는 섹션은 본 발명의 조성물 및 방법과 협력하여 사용될 수 있는 추가의 옥시토신 길항제, 뿐만 아니라 옥시토신 길항제의 배아 이식 요법을 받은 대상체에의 투여를 위한 투약 계획 및 대상체가 대상체의 전처리 프로게스테론 수준(들)을 기반으로 한 옥시토신 길항제 치료로부터 유익할 것 같은 지를 평가하는 방법을 더욱 상세하게 기재한다.
옥시토신 길항제 투약 레지멘
자궁내막 수용성 및 성공적인 배아 이식을 촉진하고 배아 이식 요법을 겪고 있거나 받은 대상체의 유산의 가능성을 감소시키기 위해, 식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 본 명세서에 기재된 또 다른 옥시토신 길항제는, 배아 이식 전, 그 동안 또는 그 후에 대상체 (예를 들어, 인간 대상체) 에게 투여될 수 있다. 각 경우에, 식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 본 명세서에 기재된 또 다른 옥시토신 길항제는, 옥시토신 수용체를 포화시키고 배아 이식 전, 배아 이식 시에, 및/또는 배아 이식 다음에 수용체의 억제 (예를 들어, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 억제율)를 달성하기 위해 상기 대상체에게 투여될 수 있다.
배아 이식 요법 전에 시작되는 투여
식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 본 명세서에 기재된 또 다른 옥시토신 길항제, 예컨대 에펠시반, 레토시반, 바루시반, 및 아토시반, 또는 그의 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 또는 제형은, 배아 이식, 예컨대 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1 시간 내지 약 24 시간 전에 상기 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 화합물은 배아 이식 시에 본 화합물의 최대 혈장 농도를 달성하기 위해 상기 대상체에게 투여된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본 화합물은 배아 이식 약 1 시간 내지 약 8 시간 전, 예컨대 배아 이식 약 4시간 전에 상기 대상체에게 투여된다.
식 (I) 또는 (II)의 화합물은 단일 용량, 예컨대 약 100 mg, 300 mg, 또는 900 mg의 화합물의 단일 용량, 또는 다중 용량으로 배아 이식 요법을 받은 대상체에게 투여될 수 있다. 다중 용량의 화합물이 투여될 때, 본 화합물은 동일한 강도의 다중 반복 용량 (예를 들어, 약 100 mg, 300 mg, 또는 900 mg의 화합물의 연속 용량) 또는 다중 용량의 가변 강도 (예를 들어, 하나 이상의 용량의 약 100 mg의 화합물 이어서 하나 이상의 용량의 약 300 mg의 화합물 및/또는 하나 이상의 용량의 약 900 mg의 화합물; 하나 이상의 용량의 약 300 mg의 화합물 이어서 하나 이상의 용량의 약 100 mg의 화합물 및/또는 하나 이상의 용량의 약 900 mg의 화합물; 또는 하나 이상의 용량의 약 900 mg의 화합물 이어서 하나 이상의 용량의 약 100 mg의 화합물 및/또는 하나 이상의 용량의 약 300 mg의 화합물)으로 투여될 수 있다. 다중 용량이 투여될 때, 본 화합물은 더 적은 양, 예컨대 다중 용량의 약 100 mg 또는 300 mg로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 다중 용량의 더 높은 양, 예컨대 약 900 mg의 화합물은, 배아 이식 요법 전에 상기 대상체에게 투여될 수 있다.
식 (I) 또는 (II)의 화합물은 배아 이식 전의 단일 용량 또는 다중 용량으로 상기 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 배아 이식의 준비에서, 상기 대상체는 배아 이식 전에 예를 들어, 12 시간 당, 24 시간 당, 36 시간 당, 48 시간 당, 60 시간 당, 72 시간 당, 84 시간 당, 96 시간 당, 108 시간, 120 시간 당, 132 시간 당, 144 시간 당, 156 시간 당, 168 시간 당, 또는 그 초과 당 1 내지 20 용량으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 화합물은 최대 7 용량 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7 용량)/24 시간, 예컨대 100 mg의 화합물 (II)/24 시간의 최대 7 용량으로 배아 이식 전에 상기 대상체에게 투여된다. 다중 용량은 배아 이식전의 다양한 시점, 예컨대 배아 이식 전의 약 1 시간 내지 약 7 일, 또는 그 초과에서 시작하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 일부 사례에, 다중 용량은 배아 이식 전의 약 1 일 내지 약 7 일에서 시작하여 투여될 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 식 (I) 또는 식 (II)의 화합물은 배아 이식 요법을 위한 준비에서 최대 2 주, 3 주, 4 주, 또는 그 초과에서 대상체에게 투여될 수 있다. 본 화합물의 상기 대상체로의 투여는, 예를 들어, 배아 이식 전의 약 1 일 내지 약 7 일, 예컨대 배아 이식 전의 약 2 일 내지 약 5 일에 일어날 수 있는 대상체로부터의 난모세포 또는 난자 채취의 날에 시작될 수 있다. 상기 대상체는 적은 양의 고강도 용량 (예를 들어, 약 300 mg 또는 900 mg/용량에서 식 (I) 또는 (II)의 화합물의 하나 이상의 용량)이 투여될 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 상기 대상체는 더 높은 양의 더 낮은 강도 용량 (예를 들어, 약 100 mg에서 식 (I) 또는 (II)의 화합물의 2 이상의 용량)이 투여될 수 있다.
다중 용량의 옥시토신 길항제가 배아 이식의 준비에서 대상체에게 투여될 때, 다중 용량은 예를 들어, 대상체로의 배아 이식 당일에 종료될 수 있다. 일부 구현예에서, 다중 용량은 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식과 동시에 (예를 들어, 60 분 내에) 투여되는 화합물의 최종 용량으로 종료된다. 대안적으로, 다중 용량의 화합물 (I) 또는 (II)은 배아 이식 다음에 계속될 수 있다. 예를 들어, 본 화합물은 예를 들어, 다중 반복 용량 또는 가변 강도의 용량으로 배아 이식 다음에 하나 이상의 추가의 용량으로 상기 대상체에게 투여될 수 있다. 본 화합물은 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음에 예를 들어, 약 1 시간 내지 약 1 주, 또는 그 초과 내에 (예를 들어, 약 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간, 60 시간, 72 시간, 84 시간, 96 시간, 108 시간, 120 시간, 132 시간, 144 시간, 156 시간, 168 시간, 8 일, 9 일, 10 일, 11 일, 12 일, 13 일, 14 일, 15 일, 16 일, 17 일, 18 일, 19 일, 20 일, 21 일, 22 일, 23 일, 24 일, 25 일, 26 일, 27 일, 28 일, 29 일, 30 일, 또는 그 초과 내에) 투여된 하나 이상의 추가의 용량으로 상기 대상체에게 투여될 수 있다. 다중 용량의 화합물 (I) 또는 화합물 (II)가 배아 이식 다음에 대상체에게 투여될 때, 상기 대상체는 예를 들어, 규칙적 간격으로 추가의 용량이 투여될 수 있다. 식 (I) 또는 식 (II)의 화합물은 예를 들어, 1일, 1주, 1개월, 또는 그 초과 당 1 내지 20 추가의 용량으로 배아 이식 요법 다음에 상기 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 최대 7 용량 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7 용량)/24 시간, 예컨대 100 mg의 화합물 (II)/24 시간의 최대 7 용량으로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 투여될 수 있다.
배아 이식 요법 동안 시작되는 투여
식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 본 명세서에 기재된 또 다른 옥시토신 길항제, 예컨대 에펠시반, 레토시반, 바루시반, 및 아토시반, 또는 그의 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 또는 제형은, 배아 이식 동안에, 예컨대 배아의 대상체의 자궁으로의 이식의 약 60분 이하 내에 대상체에게 투여될 수 있다. 그와 같은 사례에서, 본 화합물은 단일 용량, 예컨대 약 100 mg, 300 mg, 또는 900 mg의 식 (I) 또는 (II)의 화합물의 단일 용량, 또는 다중 용량으로 상기 대상체에게 투여될 수 있다. 화합물의 단일 용량은 예를 들어, 배아 이식 절차의 개시에서 투여될 수 있다. 예를 들어, 식 (I) 또는 (II)의 화합물은 배아 이식 장치, 예컨대 상기 대상체에게 이식될 하나 이상의 배아를 수용하고 있는 카테터의, 대상체의 질관으로의 진입 시에 상기 대상체에게 투여될 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 본 화합물은 자궁경부를 넘어 그리고 대상체의 자궁 내로의 배아 이식 장치의 진입 시에 상기 대상체에게 투여될 수 있다. 본 화합물은 배아 이식 장치로부터 이식될 하나 이상의 배아의 축출 시에, 및/또는 대상체의 자궁 또는 질관으로부터 배아 이식 장치의 제거 시에 상기 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 다중 용량의 화합물은 배아 이식 과정의 지속기간 전체에 걸쳐 투여된다. 식 (I) 또는 (II)의 화합물은 예를 들어, 연속적 정맥내 투여에 의해 배아 이식 과정 전체에 걸쳐 계속해어 투여될 수 있다.
다중 용량의 화합물 (I) 또는 화합물 (II)가 배아 이식 과정 동안 시작하여 상기 대상체에게 투여될 때, 다중 용량은 다중 반복 용량 (예를 들어, 약 100 mg, 300 mg, 또는 900 mg의 화합물의 연속 용량) 또는 다중 용량의 가변 강도 (예를 들어, 하나 이상의 용량의 약 100 mg의 화합물 이어서 하나 이상의 용량의 약 300 mg의 화합물 및/또는 하나 이상의 용량의 약 900 mg의 화합물; 하나 이상의 용량의 약 300 mg의 화합물 이어서 하나 이상의 용량의 약 100 mg의 화합물 및/또는 하나 이상의 용량의 약 900 mg의 화합물; 또는 하나 이상의 용량의 약 900 mg의 화합물 이어서 하나 이상의 용량의 약 100 mg의 화합물 및/또는 하나 이상의 용량의 약 300 mg의 화합물)을 포함할 수 있다. 다중 용량이 투여될 때, 본 화합물은 더 적은 양, 예컨대 다중 용량의 약 100 mg 또는 300 mg로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 다중 용량의 더 높은 양, 예컨대 약 900 mg의 화합물이 상기 대상체에게 투여될 수 있다.
배아 이식 동안 (예를 들어, 배아 이식의 60 분 이하 내에) 시작된 옥시토신 길항제의 투여는 배아 이식 다음에 계속될 수 있다. 예를 들어, 본 화합물은, 예를 들어, 다중 반복 용량 또는 가변 강도의 용량으로 배아 이식 다음에 하나 이상의 추가의 용량으로 상기 대상체에게 투여될 수 있다. 본 화합물은하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음에 예를 들어, 약 1 시간 내지 약 1 주, 또는 그 초과 내에 (예를 들어, 약 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간, 60 시간, 72 시간, 84 시간, 96 시간, 108 시간, 120 시간, 132 시간, 144 시간, 156 시간, 168 시간, 8 일, 9 일, 10 일, 11 일, 12 일, 13 일, 14 일, 15 일, 16 일, 17 일, 18 일, 19 일, 20 일, 21 일, 22 일, 23 일, 24 일, 25 일, 26 일, 27 일, 28 일, 29 일, 30 일, 또는 그 초과 내에) 투여된 하나 이상의 추가의 용량으로 상기 대상체에게 투여될 수 있다. 다중 용량의 화합물 (I) 또는 화합물 (II)가 배아 이식 다음에 대상체에게 투여될 때, 상기 대상체는 예를 들어, 규칙적 간격으로 추가의 용량이 투여될 수 있다. 식 (I) 또는 식 (II)의 화합물은 예를 들어, 1일, 1주, 1개월, 또는 그 초과 당 1 내지 20 추가의 용량으로 배아 이식 요법 다음에 상기 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 최대 7 용량 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7 용량)/24 시간, 예컨대 100 mg의 화합물 (II)/24 시간의 최대 7 용량으로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 투여될 수 있다.
배아 이식 요법 다음에 시작하는 투여
옥시토신 길항제 (예를 들어, 식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 본 명세서에 기재된 또 다른 옥시토신 길항제, 예컨대 에펠시반, 레토시반, 바루시반, 및 아토시반, 또는 그의 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 또는 제형)의 투여는 배아 이식 과정의 완료 다음에 시작될 수 있다. 예를 들어, 식 (I) 또는 (II)의 화합물은 단일 용량으로 또는 다중 용량, 예컨대 다중 반복 용량으로 (예를 들어, 약 100 mg, 300 mg, 또는 900 mg의 화합물의 연속 용량으로) 또는 다중 용량의 가변 강도 (예를 들어, 하나 이상의 용량의 약 100 mg의 화합물 이어서 하나 이상의 용량의 약 300 mg의 화합물 및/또는 하나 이상의 용량의 약 900 mg의 화합물; 하나 이상의 용량의 약 300 mg의 화합물 이어서 하나 이상의 용량의 약 100 mg의 화합물 및/또는 하나 이상의 용량의 약 900 mg의 화합물; 또는 하나 이상의 용량의 약 900 mg의 화합물 이어서 하나 이상의 용량의 약 100 mg의 화합물 및/또는 하나 이상의 용량의 약 300 mg의 화합물)으로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 투여될 수 있다. 다중 용량이 투여될 때, 본 화합물은 더 적은 양, 예컨대 다중 용량의 약 100 mg 또는 300 mg로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 다중 용량의 더 높은 양, 예컨대 약 900 mg의 화합물은, 배아 이식 요법 다음에 상기 대상체에게 투여될 수 있다.
본 화합물은 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음에 예를 들어, 약 1 시간 내지 약 1 주, 또는 그 초과 내에 (예를 들어, 약 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간, 60 시간, 72 시간, 84 시간, 96 시간, 108 시간, 120 시간, 132 시간, 144 시간, 156 시간, 168 시간, 8 일, 9 일, 10 일, 11 일, 12 일, 13 일, 14 일, 15 일, 16 일, 17 일, 18 일, 19 일, 20 일, 21 일, 22 일, 23 일, 24 일, 25 일, 26 일, 27 일, 28 일, 29 일, 30 일, 또는 그 초과 내에) 하나 이상의 용량으로 상기 대상체에게 투여될 수 있다. 다중 용량의 화합물 (I) 또는 화합물 (II)가 배아 이식 다음에 대상체에게 투여될 때, 상기 대상체는 예를 들어, 규칙적 간격으로 용량이 투여될 수 있다. 식 (I) 또는 식 (II)의 화합물은, 예를 들어, 1일 당, 1주 당, 1개월 당, 또는 그 초과 당 1 내지 20 용량으로 배아 이식 요법 다음에 상기 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 100 mg의 화합물 (II)/24 시간의 최대 7 용량 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7 용량)/24 시간으로, 예컨대 최대 7 용량으로 배아 이식 다음에 상기 대상체에게 투여될 수 있다.
추가의 옥시토신 길항제
식 (I) 및 (II)의 화합물 외에, 본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법과 협력하여 사용될 수 있는 옥시토신 길항제는 에펠시반, 레토시반, 바루시반, 및 아토시반, 뿐만 아니라 그의 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 및 제형을 포함한다. 아래의 섹션은 이들 제제들의 설명, 뿐만 아니라 이들 옥시토신 길항제의 제조를 위한 합성 방법을 제공한다.
에펠시반
본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법과 협력하는데 유용한 옥시토신 길항제는 에펠시반 ((3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(2,6-디메틸-3-피리디닐)-2-(4-모폴리닐)-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온), 뿐만 아니라 그의 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 및 제형, 예컨대 하기에 기재된 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 또는 제형을 포함한다: US 특허 번호 7,514,437; 8,367,673; 8,541,579; 7,550,462; 7,919,492; 8,202,864; 8,742,099; 9,408,851; 8,716,286; 또는 8,815,856 (이들 각각의 개시내용은 본 명세서에 참고로 전체적으로 편입되어 있음). 에펠시반은 아래의 구조식 (III)을 그래프로 나타낸다.
에펠시반의 제조를 위한 예시적인 방법은 예를 들어, US 특허 번호 8,742,099에 기재되어 있고, 아래의 반응식 2로 표사된다.
반응식 2. 에펠시반의 합성을 위한 예시적인 방법
상기에서, X는 산소 또는 황을 나타낸다. 전술한 화합물이, 예를 들어, 전술한 반응식에서 보여진 아미드-결합 형성제 중 하나를 본 명세서에 기재되거나 당업계에 공지된 또 다른 아미드-결합 형성제로 치환함으로써 대안적인 방법으로 합성될 수 있음을 이해해야 한다.
레토시반
본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법과 협력하는데 유용한 옥시토신 길항제는 레토시반 ((3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1R)-1-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-2-(4-모폴리닐)-2-옥소에틸]-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-피페라진디온), 뿐만 아니라 그의 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 및 제형, 예컨대 하기에 기재된 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 또는 제형을 포함한다: US 특허 번호 7,514,437; 8,367,673; 8,541,579; 8,071,594; 8,357,685; 8,937,179; 또는 9,452,169 (이들 각각의 개시내용은 본 명세서에 참고로 전체적으로 편입되어 있음). 레토시반은 아래의 구조식 (IV)을 그래프로 나타낸다.
레토시반의 제조에 대한 예시적인 방법은 예를 들어, US 특허 번호 8,937,139에 기재되어 있고, 아래의 반응식 3에서 묘사된다.
반응식 3. 레토시반의 합성에 대한 예시적인 방법
전술한 화합물이, 예를 들어, 전술한 반응식에서 보여진 아미드-결합 형성제 중 하나를 본 명세서에 기재되거나 당업계에 공지된 또 다른 아미드-결합 형성제로 치환함으로써 대안적인 방법으로 합성될 수 있음을 이해해야 한다.
바루시반
본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법과 협력하는데 유용한 옥시토신 길항제는 바루시반, 뿐만 아니라 그의 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 및 제형, 예컨대 하기에 기재된 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 또는 제형을 포함한다: US 특허 번호 6,143,722; 7,091,314; 7,816,489; 또는 9,579,305, 또는 WO 2017/060339 (이들 각각의 개시내용은 본 명세서에 참고로 전체적으로 편입되어 있음). 바루시반은 아래의 구조식 (V)을 그래프로 나타낸다.
바루시반의 제조에 대한 예시적인 방법은 예를 들어, WO 2017/060339에 기재되어 있고, 예를 들어, 티오에테르화에 의해 고체상 펩타이드 합성 뿐만 아니라 용액-상 고리화를 수반할 수 있다. 전술한 화합물이, 예를 들어, WO 2017/060339에 보여진 아미드-결합 형성제 중 하나를 본 명세서에 기재되거나 당업계에 공지된 또 다른 아미드-결합 형성제로 치환함으로써 대안적인 방법으로 합성될 수 있음을 이해해야 한다.
아토시반
본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법과 협력하는데 유용한 옥시토신 길항제는 아토시반, 뿐만 아니라 그의 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 및 제형, 예컨대 하기에 기재된 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 또는 제형을 포함한다: US 특허 번호 4,504,469 또는 4,402,942 (이들 각각의 개시내용은 본 명세서에 참고로 전체적으로 편입되어 있음). 아토시반은 아래의 구조식 (VI)을 그래프로 나타낸다.
아토시반의 제조에 대한 예시적인 방법은, 예를 들어, US 특허 번호 4,504,469 및 4,402,942에 기재되어 있고, 예를 들어, 디설파이드 결합 형성에 의해 고체상 펩타이드 합성 뿐만 아니라 용액-상 고리화를 수반할 수 있다. 전술한 화합물이, 예를 들어, US 특허 번호 4,504,469 또는 4,402,942에 보여진 아미드-결합 형성제 중 하나를 본 명세서에 기재되거나 당업계에서 공지된 또 다른 아미드-결합 형성제로 치환함으로써 대안적인 방법에 의해 합성될 수 있음을 이해해야 한다.
혈청 프로게스테론 수준을 평가하는 방법
본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법을 사용하여, 당해 분야의 숙련가는 배아 이식 요법을 받은 대상체 (예를 들어, 인간 대상체)가 대상체의 혈청 프로게스테론 농도를 프로게스테론 참조 수준에 비교함에 의해 옥시토신 길항제 치료로부터 유익하게 될 가능성을 평가할 수 있다. 예를 들어, 당해 분야의 의사는 보조 생식 기술 과정 동안 여러 시점 중 하나에서 배아 이식 요법을 받은 대상체로부터 샘플을 회수할 수 있다. 대상체의 혈청 프로게스테론 농도를 적절한 프로게스테론 참조 수준의 농도에 비교함에 의해, 대상체가 프로게스테론 참조 수준에 비교하여 감소된 혈청 프로게스테론 농도를 나타낸다는 결정은 상기 대상체가 특히 대상체의 자궁에 하나 이상의 배아의 이식 이전에, 동시에, 및/또는 그 후에 에펠시반, 레토시반, 바루시반,0 및 아토시반과 같은, 본 명세서에 기재되거나 또는 본 기술분야에 공지된 옥시토신 길항제, 예컨대 식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 또 다른 옥시토신 길항제로의 치료에 대해 매우 적합하고 그리고 이로부터 유익할 가능성 (예를 들어, 치료에 반응하여 증진된 자궁내막 수용성을 나타낼 가능성)이 있다는 것을 표시한다.
예를 들어, 샘플은 배아의 체외 생산을 위해 자가조직 배우자를 사용하는 대상체의 경우에 난모세포 또는 난자 회수의 날에 대상체로부터 회수될 수 있다. 그와 같은 사례에서, 프로게스테론 참조 수준은 1.0 ng/ml 내지 2.0 ng/ml, 예컨대 1.0 ng/ml, 1.1 ng/ml, 1.2 ng/ml, 1.3 ng/ml, 1.4 ng/ml, 1.5 ng/ml, 1.6 ng/ml, 1.7 ng/ml, 1.8 ng/ml, 1.9 ng/ml, 또는 2.0 ng/ml일 수 있다. 프로게스테론 참조 수준은, 예를 들어, 그와 같은 사례에서 1.5 ng/ml일 수 있다. 의사는 그런 다음 대상체로부터 단리된 샘플 (예를 들어, 혈청 샘플) 내 프로게스테론 수준을 프로게스테론 참조 수준의 것과 비교할 수 있다. 대상체가 프로게스테론 참조 수준에 비교하여 감소된 혈청 프로게스테론 농도를 나타낸다는 결정은 상기 대상체가 특히 옥시토신 길항제로의 치료에 대해 매우 적합하고 그리고 이로부터 유익할 가능성 (예를 들어, 치료에 반응하여 증진된 자궁내막 수용성을 나타낼 가능성)이 있다는 것을 표시한다.
추가로 또는 대안적으로, 샘플은 (예를 들어, 배아의 체외 생산을 위해 자가조직 배우자를 사용하는 대상체의 경우에 난모세포 또는 난자 회수에 따른) 배아 이식 절차의 날에 대상체로부터 회수될 수 있다. 그와 같은 사례에서, 프로게스테론 참조 수준은 200 nM 내지 300 nM 이상, 예컨대 320 nM일 수 있다. 의사는 그런 다음 대상체로부터 단리된 샘플 (예를 들어, 혈청 샘플) 내 프로게스테론 수준을 프로게스테론 참조 수준의 것과 비교할 수 있다. 대상체가 프로게스테론 참조 수준에 비교하여 감소된 혈청 프로게스테론 농도를 나타낸다는 결정은 상기 대상체가 특히 옥시토신 길항제로의 치료에 대해 매우 적합하고 그리고 이로부터 유익할 가능성 (예를 들어, 치료에 반응하여 증진된 자궁내막 수용성을 나타낼 가능성)이 있다는 것을 표시한다.
대상체로부터 분리된 샘플 (예를 들어, 혈청 샘플) 내 프로게스테론의 농도를 정량하는 방법은 당해 기술에 공지되어 있으며, 예를 들어, 그것의 개시내용이 본 명세서에 참고로 전체적으로 편입되는, 미국 특허 번호 9,201,077에 기술된 바와 같은 경쟁적 효소-결합 면역흡착 분석법 (ELISA)을 포함한다. 프로게스테론에 특이적으로 결합할 수 있고 프로게스테론 검출 검정과 연관하여 사용될 수 있는 항체는, 그것의 개시내용이 본 명세서에 참고로 전체적으로 편입되는, 미국 특허 번호 4,720,455에 기재된 바와 같이 ATCC 수탁 번호 HB 8886에 의해 생산되고 방출된 것들을 포함한다.
여포성성숙 및 난모세포/난자 회수
본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법과 연관하여 여포성성숙을 유도하고 난모세포 (예를 들어, 성숙한 난모 세포) 회수를 수행하기 위해 다양한 방법이 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 난자 또는 난모세포는 대상체로 하나 이상의 배아의 이식 약 1 일 내지 약 7 일 이전에, 예컨대 배아 이식 약 2 일 내지 약 5 일 이전에 대상체로부터 단리된다. 대상체로부터 단리된 난자 또는 난모세포는 성숙한난모세포, 예컨대 하나 이상의 정자와 접촉에 의해 수정할 준비가 된 1 내지 4개의 성숙한 난모세포를 포함할 수 있다. 난자 또는 난모세포는 배아 이식 요법을 받은 대상체 또는 공여체, 예컨대 가족성 공여체로부터 단리될 수 있다.
배아 이식 요법을 받은 대상체 또는 공여체는, 예를 들어, 본 명세서에서 기재되거나 또는 본 기술분야에 공지된 방법에 따라 제어된 난소 과다자극에 의해 난자 또는 난모세포 회수를 위해 준비될 수 있다. 예를 들어, 대상체 또는 공여체는 황체형성 호르몬 (LH)의 혈청 농도에서 조기 증가하는 것을 방지하기 위해 GnRH 길항제가 투여될 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 최종 여포성성숙은 하나 이상의 난자 또는 난모세포의 단리 이전에 상기 대상체 또는 공여체에 hCG의 투여에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, hCG는 예를 들어 본 기술분야에 공지된 절차에 따라 정맥내 주사에 의해 단일 용량 또는 다중 용량으로 대상체에 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 난자 또는 난모세포 회수에 이어 황체 지지체가 대상체 또는 공여체에게 제공된다. 이것은 예를 들어 회수 절차에 따라 대상체 또는 공여체에 프로게스테론을 투여함에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 프로게스테론은 대상체 또는 공여체 질내로 약 300 mg 내지 약 600 mg의 용량으로 투여될 수 있다. 프로게스테론은 대상체에 단일 용량 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 프로게스테론은 회수 12 시간 이내와 같이 하나 이상의 난자 또는 난모세포의 단리 약 24 시간 이내에 시작하여 규칙적으로 이격된 간격으로, 그리고 대상체로 하나 이상의 배아의 이식 후 약 6 주 이상 동안 지속하여 대상체에게 투여될 수 있다.
배아 품질 및 상태
본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법과 연계하여 사용하기 위한 배아는, 예를 들어, 배아 발생의 상실배 또는 주머니배 단계에 있는 배아를 포함한다. 예를 들어, 본 명세서에서 기재된 바와 같이 대상체에 이식될 수 있는 배아는 대상체로 하나 이상의 배아의 이식 직전에 6 내지 8할구를 함유하는 배아를 포함한다. 할구는 대상체로 하나 이상의 배아의 이식 이전에 시각적 현미경검사에 의해 평가된 것과 대략 동등한 크기의 것일 수 있다.
본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법과 연계하여 사용하기 위한 배아는, 예를 들어, 당해 분야에서 공지된 IVF 또는 ICSI 방법에 의해 형성된 배아를 포함한다. 일부 구현예에서, 배아는, 예를 들어, IVF 또는 ICSI를 위해 대상체로부터 하나 이상의 난모세포 또는 난자의 단리 후 약 1 일 내지 약 7 일 (예를 들어, 약 2 일 내지 약 5 일)에 대상체의 자궁으로 새롭게 이식된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 배아는 해동하여 대상체로 이식되고 이전에 장기간 보관을 위해 냉동되고 동결보존된다. 배아의 동결보존에 대한 방법은 당해 기술에 공지되어 있고, 예를 들어, 이들의 개시내용이 장기간 저장을 위해 배아를 동결보존하는 조성물 및 절차에 관한 것이기 때문에 이들 각각은 본 명세서에 참고로 편입되는, WO 1991/003935 및 WO 2010/011766에 기재되어 있다.
임신을 평가하는 방법
본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법과 연계하여 사용하기 위한 임신을 평가하는 기술은 혈액 또는 소변의 샘플과 같은 대상체로부터 단리된 샘플의 정성적 및 정량적 평가를 포함한다. 임신을 평가하는 방법은 대상체로부터 단리된 샘플에서 hCG의 존재 및/또는 양을 검출하는 것을 포함한다. 이것은, 예를 들어, 그것의 개시내용이 임신을 평가하기 위해 대상체 샘플 내의 hCG를 검출하는 방법에 관한 것이기 때문에 그것의 개시내용은 본 명세서에 참고로 편입되는, 미국 특허 번호 4,094,963에서의 hCG의 검출에 대해 기재된, 경쟁적 방사성 리간드 결합 검정의 사용을 통하여서와 같이, 본 기술분야에서 공지된 전통적 수용체-리간드 결합 검정을 사용하여 달성될 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 시험 스트립은, 예를 들어, 그것의 개시내용이 임신을 평가하기 위해 대상체 샘플 내의 hCG를 검출하는 방법에 관한 것이기 때문에 그것의 개시내용은 본 명세서에 참고로 편입되는, 미국 특허 번호 7,989,217에서 기재된 바와 같이 hCG 농도를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 그것의 개시내용이 임신을 평가하기 위해 대상체 샘플 내의 hCG를 검출하는 방법에 관한 것이기 때문에 그것의 개시내용은 본 명세서에 참고로 편입되는, 미국 특허 번호 4,315,908에 기재된 바와 같이 임신을 결정하기 위해 대상체로부터 단리된 소변 샘플이 추가로 분석될 수 있다.
추가로 또는 대안적으로, 임신은 성공적인 배아 이식 후 배아 또는 발달하는 태아의 심장박동과 같은 자궁내 심장박동을 검출함으로써 평가될 수 있다. 배아 및 태아 심장박동을 검출하기 위한 조성물 및 방법은 당해 기술에 공지되어 있고 그리고, 예를 들어, 이들의 개시내용이 대상체에서 임신을 평가하기 위해 심장박동을 검출하는 방법에 관한 것이기 때문에 이들 각각의 개시내용은 본 명세서에 참고로 편입되는, 미국 특허 번호 3,780,725 및 4,437,467에 기재되어 있다.
예를 들어, 본 명세서에서 기재된 바와 같이 배아 이식 후, 대상체는, 예를 들어, 전술한 절차 중 하나 이상을 사용하여 하나 이상의 임신 테스트를 받을 수 있다. 대상체는 배아 이식 요법 후 하나 이상의 시점에서, 예컨대 배아 이식 및/또는 난모세포 회수 후 약 14 일, 약 6 주, 약 10 주, 또는 그 이상에서 임신에 대해 시험될 수 있다.
약제학적 조성물
본 발명의 조성물 및 방법과 함께 사용되는 옥시토신 길항제는 생체내 투여에 적합한 생물학적으로 양립가능한 형태로 대상체, 예컨대 여성 인간 대상체에게 투여하기 위해 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 옥시토신 길항제 (예를 들어, 상기의 식 (I) 또는 (II)의 화합물)을 함유하는 약제학적 조성물은 추가로 적합한 희석제, 담체, 또는 부형제를 함유할 수 있다. 옥시토신 길항제는, 예를 들어, 경구로 또는 정맥내 주사에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 저장 및 사용의 통상적인 조건 하에서, 약제학적 조성물은, 예를 들어, 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 함유할 수 있다. 적합한 제형의 선택 및 제조에 대한 종래의 절차 및 성분은, 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2012, 22nd ed.) and in The United States Pharmacopeia: The National Formulary (2015, USP 38 NF 33)에 기재되어 있고, 이들 각각의 개시내용은 치료적 조성물에 대한 약제학적으로 허용가능한 제형에 속하는 것으로 본 명세서에 참고로 편입되어 있다.
일부 구현예에서, 화합물 (II)은 결정형으로 본 명세서에서 기재된 방법에 따라 대상체에게 투여된다. 예를 들어, 화합물 (II)는 약 7.05° 2θ, 약 13.13° 2θ, 및 약 23.34° 2θ에서 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 나타내는 결정형으로 배아 이식 요법을 받은 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 화합물은 약 7.05° 2θ, 약 12.25° 2θ, 약 13.13° 2θ, 약 16.54° 2θ, 약 18.00° 2θ, 약 21.84° 2θ, 및 약 23.34° 2θ에서 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 나타낼 수 있다. 일부 구현예에서, 본 화합물은 아래의 표1에서 제시된 바와 같은 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 나타낸다.
사용하기 위한 화합물
또 다른 양태에서, 본 발명은 배아 이식 요법을 받은 대상체의 치료에 사용하기 위한, 식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 본 명세서에 기재된 또 다른 옥시토신 길항제, 예컨대 에펠시반, 레토시반, 바루시반, 및 아토시반, 또는 그의 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 또는 제형을 제공하되, 상기 화합물은 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에 상기 대상체에게 투여되고, 그리고 상기 투여는 배아 착상 실패의 가능성을 감소시킨다.
약제
추가 양태에서, 본 발명은 배아 이식 요법을 받은 대상체의 치료용 약제의 제조에서의, 식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 본 명세서에 기재된 또 다른 옥시토신 길항제, 예컨대 에펠시반, 레토시반, 바루시반, 및 아토시반, 또는 그의 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 또는 제형의 용도를 제공하되, 상기 약제는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에 상기 대상체에게 투여되고, 그리고 상기 투여는 배아 착상 실패의 가능성을 감소시킨다.
전술한 결정 형태는 수성 매질 및 육체적 스트레스에 대한 증진된 안정성을 나타내고, 예를 들어, US 2016/0002160 (그것의 개시내용은 본 명세서에 참고로 전체적으로 편입되어 있음)에 상세히 기재되어 있다.
식 (I) 또는 (II)의 화합물은 다양한 경로에 의해, 예컨대 경구로 또는 정맥내로 투여될 수 있다. 경구 투여용으로 제형화될 때, 예를 들어, 본 화합물은 정제, 캡슐, 겔 캡, 분말, 액체 용액, 또는 액체 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 화합물은 정제, 예컨대 분산성 정제의 형태로 상기 대상체에게 투여된다. 분산성 정제는 예를 들어, 하기 성분 중 하나 이상 또는 모두를 가질 수 있다:
a.
약 1 내지 20중량 %의 칼슘 실리케이트;
b.
약 0.1 내지 20중량 %의 PVP30K;
c.
약 0.01-5중량 %의 폴록사머 188;
d.
약 0.5-20중량 %의 나트륨 크로스카르멜로스;
e.
약 1 내지 90중량 %의 미세결정성 셀룰로스 112;
f.
약 1 내지 90중량 %의 락토스 일수화물;
g.
약 0.01-0.5중량 %의 나트륨 사카린; 및
h.
약 0.1 내지 10중량 %의 글리세롤 디베헤네이트.
예를 들어, 분산성 정제는 하기 조성을 가질 수 있다:
a.
약 5중량 %의 칼슘 실리케이트;
b.
약 1중량 %의 PVP30K;
c.
약 2중량 %의 폴록사머 188;
d.
약 5중량 %의 나트륨 크로스카르멜로스;
e.
약 1.5중량 %의 미세결정성 셀룰로스 112;
f.
약 47.8중량 %의 락토스 일수화물;
g.
약 0.2중량 %의 나트륨 사카린; 및
h.
약 4중량 %의 글리세롤 디베헤네이트.
화합물 (II)의 전술한 제형은 대상체에게 투여시, 신속 흡수 동력학을 나타내는 것으로 보여졌고, 예를 들어, US 2015/0164859 (그것의 개시내용은 본 명세서에 참고로 전체적으로 편입되어 있음)에 상세히 기재되어 있다.
화합물 (I) 또는 (II)의 약제학적 조성물은 예를 들어, 멸균 용액 또는 분산물의 즉시 제조를 위한, 멸균 수용액, 분산물, 또는 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우에 상기 형태는 당업계에서 공지된 기술을 상요하여 멸균될 수 있고 치료가 필요시 대상체게 쉽게 투여될 수 있는 정도로 유동화될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법이 어떻게 사용, 제조 및 평가될 수 있는가 하는 설명을 당해 분야의 숙련가에게 제공하기 위해 제시되며, 본 발명의 순수한 예시를 위한 것이고, 본 발명자들이 그 발명으로 간주하는 것의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1. 화합물 (II)의 경구 투여는 성공적인 배아 이식을 촉진시키고 배아 이식 요법을 받은 대상체에서 임신을 연장시킨다
물질 및 방법
인간에서 자궁내막 수용성을 증진시키고 성공적인 배아 이식을 촉진시키는데 있어서 화합물 (II)의 효능의 무작위화되고, 이중맹검, 평행한 군, 단계 2 임상 연구에서, 이 화합물은 배아 이식 요법을 받은 대상체에 다양한 강도의 용량으로 경구로 투여되었다. 총 247명의 여성 대상체가 다양한 포함 기준에 기반하여 치료를 위해 선택되었다. 이들 중, 244명의 대상체가 연구를 완료하였다. 연구는 18 세에서 36 세 사이의 건강한 여성 자원자들에게 개방되었으며, 이들은 이전에 적어도 한번 IVF 또는 ICSI 사이클을 겪어서, 적어도 하나의 양질의 태아의 이식에도 불구하고 hCG 검출에 의한 평가될 때 부정적인 임신 테스트 결과를 초래했고, 이것은 배아 이식의 날에 균일한 크기와 형상의 6개 내지 8개 할구, 입도가 없는 난형질, 다핵생성의 부재 및 최대 10%의 단편화를 갖는 배아로 정의된다. 본 연구에 포함된 대상체는 적어도 하나의 기능적 난소를 가지고 있었고 조사자 및 연구 요원과 의사소통할 수 있었고 연구 프로토콜의 요건을 준수할 수 있었다. 본 연구에 포함된 대상체의 인구통계학적 요약을 하기 표 2에 나타내었다. 데이터는 평균 (표준 편차)의 형태로 제시된다.
본 연구에 포함된 대상체는 대상체로부터 난모세포 회수의 날 이전 최대 12 주에 시작한 초기 스크리닝 기간을 거쳤다. 이 12 주 기간 동안, 대상체는 난모세포 회수를 위한 준비에서 육체적 및 부인과 검사를 받았다. 이 분석은 대상체의 활력 징후이 기록, 대상체로부터 채취한 혈액 샘플의 혈액학 및 생화학적 분석, 비뇨기 분석 및 대상체의 의료 이력의 포괄적인 검토를 포함했다.
스크리닝 기간의 종료시, 대상체는 혈청 LH 농도의 조기 상승을 방지하기 위해 GnRH 길항제의 투여에 의해 제어된 난소 과다자극을 겪었다. 제어된 난소 과다자극 이전에 경구 피임약으로 동반 전-처리는, 꼭 필요한 것은 아니지만, 허용되었다. 최종 여포성성숙은 대상체에 단일 hCG의 투여로 수행되었다. 황체 지지는 난모세포 회수의 6-24 시간 내에서 시작하여 매일 600 mg (3 x 200 mg 투약 형태)의 용량으로 미분화된 천연 프로게스테론의 질내 투여에 의해 수행되었다. 프로게스테론 투여는 배아 이식 후 14 일째 임신에 양성인 것으로 시험된 대상체에 대해 배아 이식 후 적어도 6 주 동안 지속되었다. 회수된 난모세포는 적어도 1-4개의 성숙한 난모세포 (즉, 난자)를 함유하여, 후속적으로 배아 생성을 위해 IVF 또는 ICSI에 사용되었다.
배아 이식 절차는 난모세포 회수 일 3 일 후 (OPU + 3 일)에 수행되었다. 배아 이식을 받는 대상체는 절차를 시작하기 전에 모니터링되었다. 이 분석은 자궁 수축 속도와 자궁내막 두께를 평가하기 위해 활력 징후의 기록뿐만 아니라 질경유 초음파를 포함했다. 자궁 수축 속도가 분당 1.5회 수축보다 크거나 같은 것으로 밝혀진 경우 대상체는 배아 이식에 적합한 것으로 간주되었다. 적합한 대상체는 후속적으로 혈청 E2 및 P4의 전처리 수준을 결정하기 위해 혈액 샘플 분석을 받았다.
적격성을 확인한 후, 대상체는 다음 4개의 치료 군 중 하나로 무작위추출되었다: 단일 100 mg 용량의 화합물 (II)을 투여받는 군, 단일 300 mg 용량의 화합물 (II)을 투여받는 군, 단일 900 mg 용량의 화합물 (II)을 투여받는 군, 또는 위약을 투여받는 군. 100 mg 용량의 화합물 (II)을 투여받는 대상체는 2 x 50 mg 분산성 정제를 투여받았다. 300 mg 용량의 화합물 (II)을 투여받는 대상체는 2 x 50 mg 분산성 정제 및 1 x 200 mg 분산성 정제를 투여받았다. 900 mg 용량의 화합물 (II)을 투여받는 대상체는 2 x 50 mg 분산성 정제 및 4 x 200 mg 분산성 정제를 투여받았다. 화합물 (II)로 치료되지 않은 대상체는, 예를 들어, 2 x 50 mg 분산성 정제 및 4 x 200 mg 분산성 정제로 위약을 투여받았다. 대상체는 물을 제외하고, 투여 전 2 시간 동안 그리고 투여 후 1 시간 동안 음식 또는 액체를 섭취하지 않았다.
대상체에 배아 이식의 대략 4 시간 이전에 화합물 (II) 또는 위약을 지시된 용량으로 투여하였다. 배아 이식 약 30 분 이전 (화합물 (II) 또는 위약의 투여 후 대략 3.5 시간), 자궁 수축 속도를 기록하기 위해 질경유 초음파를 수행하였고, 혈액 샘플 분석을 수행하여 화합물 (II), E2, 및 P4의 혈청 농도의 후처리 측정을 얻었다. 화합물 (II) 또는 위약으로 치료 후 4 시간 째에, 대상체는 통상적인 절차에 따라 초음파-유도 배아 이식을 받았다. 양호한 품질의 1 내지 2 개 배아가 각각의 대상체에 이식되었다. 배아 이식시 자궁 수축을 줄이기 위해, 부드럽거나 매우 부드러운 카테터를 사용하고 자궁 기저부와의 접촉을 피했다. 자궁 조사 또는 자궁경부 팽창이 요구된 사례, 보다 단단한 카테터가 요구된 사례 또는 카테터의 어느 부분에서 혈액이 발견된 사례를 포함하여 배아 이식 과정 동안에 발생한 임의의 어려움이 기록되었다.
배아 이식 대략 1 시간 후, 대상체는 최종 신체 검사를 받았고, 이어서 난모세포 회수 후 약 14 일 (OPU + 14 일)에 발생한 첫 번째 후속 방문까지 임상 단위에서 퇴원했다. 이때, 대상체는 신체 검사뿐만 아니라 혈액 샘플 분석을 받아 hCG의 검출에 의해 임신을 평가했다. 임신에 대해 양성인 것으로 시험된 대상체는 연구를 계속하였고 배아 이식 후 약 6 주 및 난모세포 회수 후 약 10 주 (OPU + 10 주)에 추적 시험에 대해 계획되었다. 배아 이식 약 6 주 후에 시험을 위해 돌아온 대상체는 초음파 분석을 받았다. 임신 상태는 배아 심장박동을 감지함에 의하여 모니터링되었다. 연구 기간 동안 출산을 나타낸 대상체는 대상체의 신체 상태를 평가하기 위해 후속 상담이 계획되었다.
통계적인 분석
이 연구에서 수집된 데이터의 분석을 위해 0.1의 양측 유형 I 오류율 (0.05의 일측 유형 I 오류율에 해당함)을 사용했다. 난모세포 회수 14 일 후에 음성 혈액 임신 테스트을 받은 대상체는 후속적인 유효성 종점 (예를 들어, 배아 이식 6 주 후 및 난모세포 회수 10 주 후에 임신 테스트뿐만 아니라 출생률)에 대해 음성으로 간주되었다.
배아 이식 6 주 후에 임신율의 분석은 모든 처리 군을 가변성 서수의 척도로 사용하여 비율로 선형 추세의 Cochran-Armitage 시험을 통해 수행되었다. 2차 분석은 공변량으로서 용량을 갖는 로지스틱 회귀 모델을 맞추고 기울기가 0과 동등한지 여부를 시험함으로써 수행되었다. 이식된 배아의 수가 증가함에 따라 임신율이 더 높아질 수 있기 때문에, 효능에 대한 이식된 배아의 수의 임의의 잠재적 효과가, 예를 들어, 배아 이식률을 공변량으로 사용함에 의해 조사되었다. 또한, 잠재적인 용량 시간 배아 이식 속도 상호작용이 탐구되었다. 배아 이식 어려움이 효능에 대해 미치는 임의의 잠재적인 효과가 또한 탐구되었다. 임의의 가능한 부위 대 부위 효과도 탐구되었다.
개별 용량 대 위약 비교는 피셔의 정확한 시험을 통해 그리고 로지스틱 회귀 모델 내의 대조로서 시험되었다. 상응하는 신뢰 구간이 생성되었다. 이들 개별 비교를 위해 다중도 조정은 계획되지 않았다.
난모세포 회수 14 일 후에 양성 혈액 임신 테스트 및 난모세포 회수 10 주 후에 양성 배아 심장박동이 상기에 기재된 바와 동일한 방식으로 평가되었다. 자궁 수축 속도에서 기준선으로부터 배아 이식의 시간까지의 변화는 Wilcoxon Rank Sum Test로 각각의 용량과 관련된 자궁 수축 속도를 위약-치료된 대상체로 관측된 속도에 비교함에 의해 분석되었다.
화합물 (II), E2 및 P4의 혈장 농도의 기술적 통계를 위해, 정량화의 한계 (LOQ) 이하의 농도에는 0의 값을 배정하였고, 그리고 시점 당 혈장 값의 적어도 2/3가 LOQ 이상이면 결과가 제공되었다.
결과
시험에 참여한 대상체 전체에 대한 임상 연구 결과의 요약은 아래의 표 3에 나타나 있다. 주요한 관심 있는 파라미터는 자궁 수축성의 상대적 변화, 배아 이식 약 14 일 및 6 주 후에서의 양성 임신율, 난모세포 회수 10 주 후에서의 양성 임신율뿐만 아니라 적어도 24 주의 임신주수에서의 출생률을 포함했다.
분석의 과정 동안, 300mg 화합물 (II) 치료 군에서의 대상체는 연구된 대상체의 나머지에 비해 상승된 전처리 혈청 P4 농도를 나타냈다는 것이 인지되었다 (표 2). 이들 고조된 P4 수준은 대상체로부터 난모세포 회수 당일에 상승된 P4 농도를 나타내고, 난모세포 회수 당일에 1.0 ng/ml 내지 2.0 ng/ml의 P4 농도, 예컨대 1.5 ng/ml의 P4 농도를 반영할 수 있다. 화합물 (II)의 효과는 배아 이식 시에 상승된 혈청 P4 농도를 나타내지 않은 대상체 중에서 특히 강력하였고, 따라서 난모세포 회수 당일에 1.5 ng/ml의 수준 또는 그 이상에서의 P4 농도를 나타내기 쉽지 않았다는 것이 발견되었다. 아래 표 4는 각각의 치료 전 혈청 P4 농도 사분위수로부터 대상체에 의해 나타난 배아 이식 6 주 후에서 임신율의 요약을 제공한다.
아래 표 5는 (i) 모든 대상체에 의해 나타나고 그리고 (ii) 이 측정기준의 상위 사분위수로부터 치료 전 혈청 P4 농도를 나타낸 대상체를 배제하여 적어도 24 주의 임신주수에서 출생률의 요약을 제공한다.
집합적으로, 이들 데이터는 보다 낮은 전체적인 임신율은 상승된 투여전 혈청 P4 농도를 갖는 대상체 중에서 관측되었음을 입증한다. 투여 전 혈청 P4 농도 사분위수 1-3으로부터의 대상체에 대해 수집된 데이터를 사후 분석함에 의해, 화합물 (II)의 증진된 치료 효과가 관측되었다 (도 3-5). 이 분석은 아래 표 6에 요약되어 있다. 집합적으로, 이들 데이터는 화합물 (II)로의 치료가 치료군에서 위약군에 대비하여 유의하게 용량-의존적인 방식으로 임신 및 생존-출생률에서의 전반적인 증가로 이어진다는 것을 입증한다 (p<0.02).
표 6. 치료 전 혈청 P4 농도 Q4로부터의 대상체를 제외한 화합물 (II) 치료의 결과
이 사후 분석은 배아 이식의 당일에 상승된 혈청 P4 농도를 나타내는 대상체가 1.5 ng/ml의 역치 수준 이상의 혈청 P4 농도와 같이 난모세포 회수의 당일에 상승된 혈청 P4 농도를 또한 나타냈음을 드러냈다. 아래 표 7은 최종 여포성성숙을 유도하기 위해 hCG의 투여 이전 난모세포 회수 당일에 1.5 ng/ml 초과의 혈청 P4 농도를 나타내는 데이터가 이용가능한 대상체의 양을 요약한다.
표 7. hCG 투여 이전 난모세포 회수 당일에 1.5 ng/ml 초과의 혈청 P4 농도를 나타낸 대상체
표 7에서 나타낸 바와 같이, 300 mg 치료군은 hCG 투여 이전 난모세포 회수 당일에 1.5 ng/ml 초과의 혈청 P4 농도를 갖는 대상체의 최고 비율를 함유했다. 상기 표 2는 300 mg 치료군에서의 대상체가 배아 이식의 당일에 또한 상승된 혈청 P4 농도 (예를 들어, 약 320 nM의 평균 혈청 P4 농도)를 나타냈다는 것을 입증한다. 종합하면, 이들 데이터는 배아 이식의 당일에 상승된 혈청 P4 농도, 예컨대 320 nM 또는 그 초과를 나타내는 대상체가 또한 난모세포 회수 당일에 고조된 혈청 P4 농도, 예컨대 1.5 ng/ml 또는 그 초과를 나타냈다는 것을 입증한다.
상기에 기재된 바와 같이, 분석에서 상위 혈청 P4 사분위수로부터 대상체의 제거는 화합물 (II)의 특히 강력한 치료 효과를 드러냈다. 회귀 분석을 수행하여 배아 이식의 당일에 치료 전 혈청 프로게스테론 농도가 임상 임신의 부정적 예측변수로 작용하는 능력을 정량화하였다. 이 회귀 분석은 아래 표 8에 요약되어 있다.
표 8. 임상 임신의 부정적 예측변수로 치료 전 혈청 P4의 유용성의 회귀 모델
표 8에서 나타낸 바와 같이, 치료 전 혈청 프로게스테론 농도와 임상 임신율 사이에 상당한 부정적 상관관계가 확인되었다.
화합물 (II)는 예를 들어 PGF2α 수용체의 탈감작화에 의해 PGF2α의 일과성 과발현 및 PGF2α 신호이식의 후속적인 하향 조절을 촉진시킬 수 있다는 것이 현재 밝혀졌다. 이 PGF2α의 고조된 발현 및 PGF2α 신호이식의 후속적인 감쇠는 외인성으로 투여된 배아에 대한 자궁내막의 수용성을 차례로 향상시킬 수 있다. 현저히, P4는 PGF2α 발현의 부정적 조절자로서, 화합물 (II)가 상승된 치료 전 혈청 P4 농도를 나타내지 않는 대상체에 대해 특히 강한 치료 효과를 갖는 이유를 설명할 수 있다.
종합하면, 이 연구에서 얻은 데이터는 자궁내막 수용성을 증진시키고, 배아 이식 요법을 받은 대상체에서 배아 착상 실패의 가능성을 감소시키고, 그리고 다양한 임신주수를 통하여 이러한 대상체에서 임신을 연장시키는 화합물 (II)의 능력뿐만 아니라 보조 생식 기술 절차의 과정 동안 옥시토신 길항제 치료로부터 유익하게 되는 대상체의 경향의 예측의 지표로서 역할을 하는 치료 전 혈청 P4 농도의 능력을 입증한다.
실시예 2. 대상체의 치료 전 혈청 프로게스테론 수준에 기초하여 배아 이식 요법을 받은 대상체에 옥시토신 길항제의 투여
본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법을 사용하여, 당업자는 배아 이식 요법을 받은 인간 대상체가 대상체의 혈청 프로게스테론 농도를 프로게스테론 참조 수준과 비교함으로써 옥시토신 길항제 치료로부터 유익할 것이다는 가능성을 평가할 수 있다. 예를 들어, 대상체의 치료 전 혈청 프로게스테론 농도에 기초하여, 당업자는 대상체가 옥시토신 길항제 치료에 반응하여 증가된 자궁내막 수용성을 나타낼 가능성이 있는지 여부를 결정할 수 있다. 이 결정은 대상체에 옥시토신 길항제, 예컨대 본 명세서에 기재되거나 또는 본 기술분야에 공지된 식 (I) 또는 (II)의 피롤리딘-3-온 옥심 화합물 또는 또 다른 옥시토신 길항제, 예컨대 에펠시반, 레토시반, 바루시반, 및 아토시반, 또는 그의 염, 유도체, 변이체, 결정 형태, 또는 제형을 투여할지 여부의 종사자의 결정을 후속적으로 통지할 수 있다.
예를 들어, 본 기술분야의 통상의 의사는 배아의 체외 생산을 위해 자가조직 배우체를 사용하여 대상체의 경우에 난모세포 또는 난자 회수의 당일에 배아 이식 요법을 받은 대상체으로부터 샘플을 회수할 수 있다. 그와 같은 사례에서, 프로게스테론 참조 수준은 1.0 ng/ml 내지 2.0 ng/ml, 예컨대 1.0 ng/ml, 1.1 ng/ml, 1.2 ng/ml, 1.3 ng/ml, 1.4 ng/ml, 1.5 ng/ml, 1.6 ng/ml, 1.7 ng/ml, 1.8 ng/ml, 1.9 ng/ml, 또는 2.0 ng/ml일 수 있다. 그와 같은 사례에서 프로게스테론 참조 수준은, 예를들어, 1.5 ng/ml일 수 있다. 의사는 그런 다음 대상체로부터 단리된 샘플 (예를 들어, 혈청 샘플) 내의 프로게스테론 수준을 프로게스테론 참조 수준의 것과 비교할 수 있다. 대상체가 프로게스테론 참조 수준에 비교하여 감소된 혈청 프로게스테론 농도를 나타낸다는 결정은 상기 대상체가 특히 옥시토신 길항제로의 치료에 대해 매우 적합하고 그리고 이로부터 유익할 가능성 (예를 들어, 치료에 반응하여 증진된 자궁내막 수용성을 나타낼 가능성)이 있다는 것을 표시한다. 그와 같은 결정을 함에 의해, 의사는 후속적으로 옥시토신 길항제를 상기 대상체에게 투여할 수 있다. 옥시토신 길항제는 대상체로 하나 이상의 배아의 이식 이전에, 동시에, 및/또는 그 후에 상기 대상체에 투여될 수 있다.
추가로 또는 대안적으로, 의사는 (예를 들어, 배아의 체외 생산을 위해 자가조직 배우자를 사용하는 대상체의 경우에 난모세포 또는 난자 회수에 따른) 배아 이식 절차의 날에 대상체로부터 샘플 (예를 들어, 혈청 샘플)을 회수할 수 있다. 그와 같은 사례에서, 프로게스테론 참조 수준은 200 nM 내지 300 nM 이상, 예컨대 320 nM일 수 있다. 의사는 그런 다음 대상체로부터 단리된 샘플 (예를 들어, 혈청 샘플) 내 프로게스테론 수준을 프로게스테론 참조 수준의 것과 비교할 수 있다. 대상체가 프로게스테론 참조 수준에 비교하여 감소된 혈청 프로게스테론 농도를 나타낸다는 결정은 상기 대상체가 특히 옥시토신 길항제로의 치료에 대해 매우 적합하고 그리고 이로부터 유익할 가능성 (예를 들어, 치료에 반응하여 증진된 자궁내막 수용성을 나타낼 가능성)이 있다는 것을 표시한다. 그와 같은 결정을 함에 의해, 의사는 후속적으로 옥시토신 길항제를 상기 대상체에게 투여할 수 있다. 옥시토신 길항제는 대상체로 하나 이상의 배아의 이식 이전에, 동시에, 및/또는 그 후에 상기 대상체에 투여될 수 있다.
실시예 3. 화합물 (II)의 유익한 옥시토신 길항적 효과 및 대사 프로파일
본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법을 사용하여, 당해 분야의 숙련가는 증진된 자궁내막 수용성을 촉진키시고, 배아 착상 실패의 가능성을 감소시키고 및/또는 대상체의 자궁에 하나 이상의 배아의 이식에 이은 대상체에서의 유산을 방지하기 위해 배아 이식 절차를 받은 대상체에 옥시토신 길항제, 예컨대 식 (I)에 의해 표시되는 옥시토신 길항제, 예를 들어, 화합물 (II)를 투여할 수 있다. 화합물 (II)가 옥시토신 길항제로 투여되는 경우, 15% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 1%, 또는 0.1% 미만의 (3E) 부분입체이성질체를 함유하는 형태에서와 같이, 그것의 (3E) 부분입체이성질체에 관하여 실질적으로 순수한 형태인 화합물 (II)인, (3E,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온O-메틸옥심을 투여하는 것이 특히 유리할 수 있다. 이 이점은 실질적으로 순수한 화합물 (II)가 실질적으로 순수한 (3E) 부분입체이성질체에 비해 자발적인 자궁 수축을 억제하는 우수한 능력을 나타낸다는 발견으로부터 유래한다. 자궁 수축성은 자궁내막 수용성의 일 성분이고, 그리고 상승된 자궁 수축성은 자궁으로부터 배아의 유출과 실패된 배아 이식으로 이어질 수 있다. 화합물 (II)와 그것의 (3E) 부분입체이성질체 사이의 자궁 수축성 억제에서의 이 놀라운 격차는, 예를 들어, 미국 특허 번호 9,670,155에 기재되어 있다. 거기에 기재된 바와 같이, 실질적으로 순수한 화합물 (II)를 마취된 후기 임신한 랫트에 10, 30 및 60 mg/kg으로 투여하는 경우, 자발적인 자궁 수축에서의 용량-의존성 감소가 있다. 실질적으로 순수한 화합물 (II)의 경구 투여 5 내지 15 분 후에 약 10% 내지 약 20%의 자발적인 자궁 수축의 억제가 관찰되었고, 60 mg/kg의 용량으로 실질적으로 순수한 화합물 (II)의 경구 투여 170 내지 180 분 후에 약 42%의 억제가 관찰되었다. 자궁 수축에 관한 실질적으로 순수한 화합물 (II)의 억제 활성은 동일한 비히클을 사용한 동일한 모델 유기체에서 실질적으로 순수한 (3E) 부분입체이성질체의 억제 활성보다 현저하게 더 높은 것으로 밝혀졌다.
실질적으로 순수한 화합물 (II)는 (3E) 부분입체이성질체 또는 두 화합물의 이성질체 혼합물에 비해 보다 낮은 치료적으로 효과적인 투약량으로 대상체에게 투여될 수 있기 때문에, 억제 활성에서의 이 차이는 중요한 임상적 이득을 초래한다.
상이한 억제성 효력을 나타내는 것에 부가하여, 실질적으로 순수한 화합물 (II)는 그것의 (3E) 부분입체이성질체에 비하여 우월한 대사 특성을 나타낸다. 실질적으로 순수한 화합물 (II)는 사이토크롬 P450 동형체 3A4 (CYP3A4)에 의해 우선적으로 대사작용되는 반면 실질적으로 순수한 (3E) 부분입체이성질체는 사이토크롬 P450 동형체 2D6 (CYP2D6) 및 2C19 (CYP2C19)에 의해 우선적으로 대사작용된다는 것이 밝혀졌다.
실질적으로 순수한 화합물 (II) 및 그것의 (3E) 부분입체이성질체의 대사 특성을 측정하기 위해, 마이크로솜 안정성 검정을 수행하였다. 이들 실험은 사이토크롬 P450 단독 (CYP)에 의하거나 또는 우리딘 5'-디포스포글루쿠로노실 이식효소 (UGT)와 조합하여 실질적으로 순수한 화합물 (II) 및 그것의 (3E) 부분입체이성질체의 대사를 조사하기 위해 설계되었다. 실질적으로 순수한 화합물 (II) 및 그것의 (3E) 부분입체이성질체는 각각 사이토크롬 P450 단독 또는 UGT와의 조합에 대해 풀링된 간 마이크로솜 및 적절한 보조인자로 3 μM의 농도에서 인큐베이션되었다. 45 분 실험의 과정에 걸쳐 5개 시점에서, 화합물을 액체 크로마토그래피 및 탠덤 질량 분광분석법 (LC-MS/MS)으로 분석하였다. 표준오차 (SE CLint) 및 대사 반감기 (t½)를 갖는 고유 청소능 값 (CLint)을 계산하였고, 아래 표 9에 나타내었다.
표 9. 사이토크롬 P450 단독에 의하거나 또는 UGT와 조합에서 실질적으로 순수한 (3Z) 및 (3E) 이성질체의 대사
표 9에서 나타낸 바와 같이, 사이토크롬 P450 활성에 대해 요구된 보조인자의 존재하에 실질적으로 순수한 화합물 (II) 및 그것의 (3E) 부분입체이성질체 각각의 대사 안정성은 조합된 사이토크롬 P450과 UGT 활성에 대해 요구된 보조인자의 존재하에서 각각의 이성질체의 것에 유사하여, 사이토크롬 P450이 각각의 이성질체의 대사 저하에 주로 기여한다는 것을 나타낸다.
사이토크롬 P450의 CYP3A4, CYP2D6, 및 CYP2C19 동형체 각각의 선택성을 결정하기 위해, 실질적으로 순수한 화합물 (II) 및 그것의 (3E) 부분입체이성질체는 각각의CYP3A4, CYP2C19, 및 CYP2D6 동형체로 5 μM의 농도에서 각각 인큐베이션되었다. 45 분 실험의 과정에 걸쳐 5개 시점에서, 화합물을 LC-MS/MS로 분석하였다. 각각의 사이토크롬 P450 동형체의 존재하에서 각각의 화합물의 대사 반감기와 함께 각각의 시점에서 잔존하는 각각의 화합물의 백분율을 아래 표 10-12에 나타내었다.
표 10. CYP3A4 동형체에 의한 실질적으로 순수한 (3Z) 및 (3E) 이성질체의 대사
표 11. CYP2D6 동형체에 의한 실질적으로 순수한 (3Z) 및 (3E) 이성질체의 대사
표 12. CYP2C19 동형체에 의한 실질적으로 순수한 (3Z) 및 (3E) 이성질체의 대사
표 10-12에 나타난 데이터는 실질적으로 순수한 화합물 (II)는 사이토크롬 P450의 CYP3A4 동형체에 의해 우선적으로 대사작용되는 반면, 실질적으로 순수한 (3E) 부분입체이성질체는 사이토크롬 P450의 CYP2D6 및 CYP2C19 동형체에 의해 우선적으로 대사작용된다는 것을 입증한다. 이들 사이토크롬 P450 동형체에 의해 나타난 선택성은 상당한 임상적 이득을 제공한다. CYP2D6 및 CYP2D19 동형체에서 대립유전자 변형은 모집단의 특정 분절에서 감소된 생체내 약물 대사와 상관된다 (예를 들어, 문헌 [Lynch 등, Am. Fam. Physician 76:391-396, 2007]을 참고하고; 그것의 개시내용은 본 명세서에 전체적으로 참고로 편입됨). 예를 들어, Lynch에 따르면, 백인의 7 퍼센트와 흑인의 2 내지 7 퍼센트는 CYP2D6에 의존하는 약물의 열악한 대사자이며 아시아인 5명 중 1명은 CYP2C19에 의존하는 약물의 열악한 대사자이다. 실질적으로 순수한 화합물 (II)가 CYP3A4에 의해 우선적으로 대사작용된다는 발견의 관점에서, 이 화합물은 실질적으로 순수한 (3E) 부분입체이성질체보다 더 균일한 치료 및 독성 프로파일을 나타낼 것으로 기대된다.
다른 구현예
*본 명세서에서 언급된 모든 공보, 특허, 및 특허 출원은 각각의 독립적인 공보 또는 특허 출원이 구체적으로 그리고 개별적으로 참조로 편입되도록 지시된 것과 동일한 정도로 본 명세서에 참고로 편입된다.
비록 본 발명이 이들의 특정 구현예와 관련하여 기재되었지만, 본 발명은 추가의 변형이 가능하며, 본원은 일반적으로 본 발명의 원리에 따라 본 발명의 임의의 변형, 사용 또는 적용을 포함하는 것으로 의도되고, 그리고 본 발명이 속하는 기술 분야 내에서 공지된 또는 통상적인 실시 내로 되고, 그리고 위에서 제시된 본질적인 특징에 적용될 수 있으며 청구항의 범위에 따르는 본 발명으로부터의 그러한 이탈을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
다른 구현예는 청구범위 내에 있다.
Claims (311)
- 배아 이식 요법을 받은 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 또는 염의 치료적 유효량을 투여하고:
(식 중
n은 1 내지 3의 정수이고;
R1은 수소 및 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알케닐 아릴, C2-C6 알케닐 헤테로아릴, C2-C6 알키닐, C2-C6 알키닐 아릴, C2-C6 알키닐 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 사이클로알킬, C1-C6 알킬 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 카복시, 아실, C1-C6 알킬 아실, C1-C6 알킬 아실옥시, C1-C6 알킬 알콕시, 알콕시카보닐, C1-C6 알킬 알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아실아미노, C1-C6 알킬 우레이도, 아미노, C1-C6 알킬 아미노, 설포닐옥시, C1-C6 알킬 설포닐옥시, 설포닐, C1-C6 알킬 설포닐, 설피닐, C1-C6 알킬 설피닐, C1-C6 알킬 설파닐, 및 C1-C6 알킬 설포닐아미노로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
X은 산소 및 NR4로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
R4은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, R2 및 R4는, 이들이 결합된 질소와 함께, 5-8 원 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있음);
상기 화합물은 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에 상기 대상체에게 투여되고, 그리고 상기 투여는 배아 착상 실패의 가능성을 감소시키는, 방법. - 배아 이식 요법을 받은 대상체를 치료하는 방법으로서, 하나 이상의 배아를 상기 대상체의 자궁으로 이전시키는 것을 포함하고, 상기 대상체는 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 또는 염의 치료적 유효량이 이전에 투여되었던, 방법:
식 중,
n은 1 내지 3의 정수이고;
R1은 수소 및 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알케닐 아릴, C2-C6 알케닐 헤테로아릴, C2-C6 알키닐, C2-C6 알키닐 아릴, C2-C6 알키닐 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 사이클로알킬, C1-C6 알킬 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 카복시, 아실, C1-C6 알킬 아실, C1-C6 알킬 아실옥시, C1-C6 알킬 알콕시, 알콕시카보닐, C1-C6 알킬 알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아실아미노, C1-C6 알킬 우레이도, 아미노, C1-C6 알킬 아미노, 설포닐옥시, C1-C6 알킬 설포닐옥시, 설포닐, C1-C6 알킬 설포닐, 설피닐, C1-C6 알킬 설피닐, C1-C6 알킬 설파닐, 및 C1-C6 알킬 설포닐아미노로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
X은 산소 및 NR4로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
R4은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, R2 및 R4는, 이들이 결합된 질소와 함께, 5-8 원 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
상기 화합물의 투여는 배아 착상 실패의 가능성을 감소시킨다. - 배아 이식 요법을 받은 대상체를 치료하는 방법으로서,
a. 상기 대상체에게 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 또는 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 단계
(식 중
n은 1 내지 3의 정수이고;
R1은 수소 및 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알케닐 아릴, C2-C6 알케닐 헤테로아릴, C2-C6 알키닐, C2-C6 알키닐 아릴, C2-C6 알키닐 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 사이클로알킬, C1-C6 알킬 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 카복시, 아실, C1-C6 알킬 아실, C1-C6 알킬 아실옥시, C1-C6 알킬 알콕시, 알콕시카보닐, C1-C6 알킬 알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아실아미노, C1-C6 알킬 우레이도, 아미노, C1-C6 알킬 아미노, 설포닐옥시, C1-C6 알킬 설포닐옥시, 설포닐, C1-C6 알킬 설포닐, 설피닐, C1-C6 알킬 설피닐, C1-C6 알킬 설파닐, 및 C1-C6 알킬 설포닐아미노로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
X은 산소 및 NR4로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
R4은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, R2 및 R4는, 이들이 결합된 질소와 함께, 5-8 원 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있음); 및
b. 상기 화합물의 투여 다음에 하나 이상의 배아를 상기 대상체의 자궁으로 이전시키는 단계를 포함하되;
상기 투여는 배아 착상 실패의 가능성을 감소시키는, 방법. - 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1 시간 내지 약 24 시간 전에 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1 시간 내지 약 8 시간 전에 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 5에 있어서, 상기 화합물은 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 3 시간 내지 약 5 시간 전에 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 6 에 있어서, 상기 화합물은 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 4 시간 전에 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 단일 용량으로 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 다중 용량으로 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 9에 있어서, 상기 화합물은 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에 1 내지 20 용량/1일으로 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 10에 있어서, 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에 화합물은 1 내지 7 용량/1일으로 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 9 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에 약 1 일 내지 약 14 일 동안 매일 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 12에 있어서, 상기 화합물은 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에 약 3 일 내지 약 11 일 동안 매일 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 13에 있어서, 상기 화합물은 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에 7 일 동안 매일 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 9 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식과 동시에 상기 대상체에게 추가로 투여되는, 방법.
- 청구항 9 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음에 상기 대상체에게 추가로 투여되는, 방법.
- 청구항 16에 있어서, 상기 화합물은 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1 시간 내지 약 24 시간 다음에 상기 대상체에게 추가로 투여되는, 방법.
- 청구항 16 또는 17에 있어서, 상기 화합물은 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음에 1 내지 20 용량/1일로 상기 대상체에게 추가로 투여되는, 방법.
- 청구항 18에 있어서, 상기 화합물은 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음에 1 내지 7 용량/1일로 상기 대상체에게 추가로 투여되는, 방법.
- 청구항 16 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음에 약 1 일 내지 약 14 일 동안 매일 상기 대상체에게 추가로 투여되는, 방법.
- 청구항 20에 있어서, 상기 화합물은 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음에 약 3 일 내지 약 11 일 동안 매일 상기 대상체에게 추가로 투여되는, 방법.
- 청구항 21에 있어서, 상기 화합물은 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음에 7일 동안 매일 상기 대상체에게 추가로 투여되는, 방법.
- 배아 이식 요법을 받은 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 또는 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하고:
(식 중,
n은 1 내지 3의 정수이고;
R1은 수소 및 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알케닐 아릴, C2-C6 알케닐 헤테로아릴, C2-C6 알키닐, C2-C6 알키닐 아릴, C2-C6 알키닐 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 사이클로알킬, C1-C6 알킬 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 카복시, 아실, C1-C6 알킬 아실, C1-C6 알킬 아실옥시, C1-C6 알킬 알콕시, 알콕시카보닐, C1-C6 알킬 알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아실아미노, C1-C6 알킬 우레이도, 아미노, C1-C6 알킬 아미노, 설포닐옥시, C1-C6 알킬 설포닐옥시, 설포닐, C1-C6 알킬 설포닐, 설피닐, C1-C6 알킬 설피닐, C1-C6 알킬 설파닐, 및 C1-C6 알킬 설포닐아미노로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
X은 산소 및 NR4로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
R4은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, R2 및 R4는, 이들이 결합된 질소와 함께, 5-8 원 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있음);
상기 화합물은 하나 이상의 배아의 상기 대상체의 자궁으로의 전달과 동시에 투여되고, 그리고 상기 투여는 배아 착상 실패의 가능성을 감소시키는, 방법. - 배아 이식 요법을 받은 대상체를 치료하는 방법으로서, 하나 이상의 배아를 상기 대상체의 자궁으로 이전시키는 것을 포함하고, 상기 대상체는 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 또는 염의 치료적 유효량이 동시에 투여되고,
(식 중,
n은 1 내지 3의 정수이고;
R1은 수소 및 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알케닐 아릴, C2-C6 알케닐 헤테로아릴, C2-C6 알키닐, C2-C6 알키닐 아릴, C2-C6 알키닐 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 사이클로알킬, C1-C6 알킬 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 카복시, 아실, C1-C6 알킬 아실, C1-C6 알킬 아실옥시, C1-C6 알킬 알콕시, 알콕시카보닐, C1-C6 알킬 알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아실아미노, C1-C6 알킬 우레이도, 아미노, C1-C6 알킬 아미노, 설포닐옥시, C1-C6 알킬 설포닐옥시, 설포닐, C1-C6 알킬 설포닐, 설피닐, C1-C6 알킬 설피닐, C1-C6 알킬 설파닐, 및 C1-C6 알킬 설포닐아미노로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
X은 산소 및 NR4로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
R4은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, R2 및 R4는, 이들이 결합된 질소와 함께, 5-8 원 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있음);
상기 화합물의 투여는 배아 착상 실패의 가능성을 감소시키는, 방법. - 배아 이식 요법을 받은 대상체를 치료하는 방법으로서,
a. 상기 대상체에게 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 또는 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 단계:
(식 중,
n은 1 내지 3의 정수이고;
R1은 수소 및 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알케닐 아릴, C2-C6 알케닐 헤테로아릴, C2-C6 알키닐, C2-C6 알키닐 아릴, C2-C6 알키닐 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 사이클로알킬, C1-C6 알킬 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 카복시, 아실, C1-C6 알킬 아실, C1-C6 알킬 아실옥시, C1-C6 알킬 알콕시, 알콕시카보닐, C1-C6 알킬 알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아실아미노, C1-C6 알킬 우레이도, 아미노, C1-C6 알킬 아미노, 설포닐옥시, C1-C6 알킬 설포닐옥시, 설포닐, C1-C6 알킬 설포닐, 설피닐, C1-C6 알킬 설피닐, C1-C6 알킬 설파닐, 및 C1-C6 알킬 설포닐아미노로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
X은 산소 및 NR4로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
R4은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, R2 및 R4는, 이들이 결합된 질소와 함께, 5-8 원 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있음); 및
b. 상기 화합물의 투여와 동시에 하나 이상의 배아를 상기 대상체의 자궁으로 이전시키는 단계를 포함하되;
상기 투여는 배아 착상 실패의 가능성을 감소시키는, 방법. - 청구항 23 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 단일 용량으로 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 23 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 다중 용량으로 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 배아 이식 요법을 받은 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 또는 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하고,
식 중,
n은 1 내지 3의 정수이고;
R1은 수소 및 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알케닐 아릴, C2-C6 알케닐 헤테로아릴, C2-C6 알키닐, C2-C6 알키닐 아릴, C2-C6 알키닐 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 사이클로알킬, C1-C6 알킬 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 카복시, 아실, C1-C6 알킬 아실, C1-C6 알킬 아실옥시, C1-C6 알킬 알콕시, 알콕시카보닐, C1-C6 알킬 알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아실아미노, C1-C6 알킬 우레이도, 아미노, C1-C6 알킬 아미노, 설포닐옥시, C1-C6 알킬 설포닐옥시, 설포닐, C1-C6 알킬 설포닐, 설피닐, C1-C6 알킬 설피닐, C1-C6 알킬 설파닐, 및 C1-C6 알킬 설포닐아미노로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
X은 산소 및 NR4로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
R4은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, R2 및 R4는, 이들이 결합된 질소와 함께, 5-8 원 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
상기 화합물은 하나 이상의 배아의 상기 대상체의 자궁으로의 전달 다음에 상기 대상체에게 투여되고, 그리고 상기 투여는 배아 착상 실패의 가능성을 감소시키는, 방법. - 배아 이식 요법을 받은 대상체를 치료하는 방법으로서, 하나 이상의 배아를 상기 대상체의 자궁으로 이전시키는 것을 포함하고, 상기 대상체는 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 또는 염의 치료적 유효량이 후속적으로 투여되되,
식 중,
n은 1 내지 3의 정수이고;
R1은 수소 및 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알케닐 아릴, C2-C6 알케닐 헤테로아릴, C2-C6 알키닐, C2-C6 알키닐 아릴, C2-C6 알키닐 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 사이클로알킬, C1-C6 알킬 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 카복시, 아실, C1-C6 알킬 아실, C1-C6 알킬 아실옥시, C1-C6 알킬 알콕시, 알콕시카보닐, C1-C6 알킬 알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아실아미노, C1-C6 알킬 우레이도, 아미노, C1-C6 알킬 아미노, 설포닐옥시, C1-C6 알킬 설포닐옥시, 설포닐, C1-C6 알킬 설포닐, 설피닐, C1-C6 알킬 설피닐, C1-C6 알킬 설파닐, 및 C1-C6 알킬 설포닐아미노로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
X은 산소 및 NR4로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
R4은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, R2 및 R4는, 이들이 결합된 질소와 함께, 5-8 원 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
상기 화합물의 투여는 배아 착상 실패의 가능성을 감소시키는, 방법. - 배아 이식 요법을 받은 대상체를 치료하는 방법으로서,
a. 상기 대상체에게 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 또는 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다
(식 중,
n은 1 내지 3의 정수이고;
R1은 수소 및 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알케닐 아릴, C2-C6 알케닐 헤테로아릴, C2-C6 알키닐, C2-C6 알키닐 아릴, C2-C6 알키닐 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 사이클로알킬, C1-C6 알킬 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 카복시, 아실, C1-C6 알킬 아실, C1-C6 알킬 아실옥시, C1-C6 알킬 알콕시, 알콕시카보닐, C1-C6 알킬 알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아실아미노, C1-C6 알킬 우레이도, 아미노, C1-C6 알킬 아미노, 설포닐옥시, C1-C6 알킬 설포닐옥시, 설포닐, C1-C6 알킬 설포닐, 설피닐, C1-C6 알킬 설피닐, C1-C6 알킬 설파닐, 및 C1-C6 알킬 설포닐아미노로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
X은 산소 및 NR4로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
R4은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, R2 및 R4는, 이들이 결합된 질소와 함께, 5-8 원 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있음); 및
b. 상기 화합물의 투여 전에 하나 이상의 배아를 상기 대상체의 자궁으로 이전시키는 단계를 포함하되;
상기 투여는 배아 착상 실패의 가능성을 감소시키는, 방법. - 청구항 28 내지 30 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1 시간 내지 약 24 시간 후에 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 28 내지 31 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 단일 용량으로 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 28 내지 31 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 다중 용량으로 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 33에 있어서, 상기 화합물은 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음에 1 내지 20 용량/1일으로 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 34에 있어서, 상기 화합물은 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음에 1 내지 7 용량/1일로 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 33 내지 35 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음 약 1 일 내지 약 14 일 동안 매일 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 36에 있어서, 상기 화합물은 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음 약 3 일 내지 약 11 일 동안 매일 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 37에 있어서, 상기 화합물은 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음 7 일 동안 매일 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 33 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식과 동시에 상기 대상체에게 추가로 투여되는, 방법.
- 청구항 33 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에 상기 대상체에게 추가로 투여되는, 방법.
- 청구항 40에 있어서, 상기 화합물은 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1 시간 내지 약 24 시간 전에 상기 대상체에게 추가로 투여되는, 방법.
- 청구항 41에 있어서, 상기 화합물은 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1 시간 내지 약 8 시간 전에 상기 대상체에게 추가로 투여되는, 방법.
- 청구항 42에 있어서, 상기 화합물은 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 3 시간 내지 약 5 시간 전에 상기 대상체에게 추가로 투여되는, 방법.
- 청구항 43에 있어서, 상기 화합물은 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 4 시간 전에 상기 대상체에게 추가로 투여되는, 방법.
- 청구항 40 내지 44 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에 1 내지 20 용량/1일로 상기 대상체에게 추가로 투여되는, 방법.
- 청구항 45에 있어서, 상기 화합물은 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에 1 내지 7 용량/1일로 상기 대상체에게 추가로 투여되는, 방법.
- 청구항 40 내지 46 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에 약 1 일 내지 약 14 일 동안 매일 상기 대상체에게 추가로 투여되는, 방법.
- 청구항 47에 있어서, 상기 화합물은 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에 약 3 일 내지 약 11 일 동안 매일 상기 대상체에게 추가로 투여되는, 방법.
- 청구항 48에 있어서, 상기 화합물은 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에 7일 동안 매일 상기 대상체에게 추가로 투여되는, 방법.
- 청구항 1 내지 49 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 투여는 상기 하나 이상의 배아의 이전 다음에 대상체의 유산 가능성을 감소시키는, 방법.
- 청구항 1 내지 50 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 약 1 μm 내지 약 20 μM의 상기 대상체에서의 상기 화합물의 혈장 농도 를 달성하는데 충분한 양으로 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 51에 있어서, 상기 혈장 농도는 상기 화합물의 상기 대상체에의 투여 약 1 시간 내지 약 3 시간 내에 달성되는, 방법.
- 청구항 1 내지 52 중 어느 한 항에 있어서, 1 내지 2개의 배아는 상기 대상체에게 전달되는, 방법.
- 청구항 53에 있어서, 1개의 배아는 상기 대상체에게 전달되는, 방법.
- 청구항 53에 있어서, 2개의 배아는 상기 대상체에게 전달되는, 방법.
- 청구항 1 내지 55 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 포유동물이고, 상기 하나 이상의 배아는 포유동물 배아인, 방법.
- 청구항 56에 있어서, 상기 포유동물은 인간이고, 상기 하나 이상의 포유동물 배아는 인간 배아인, 방법.
- 청구항 1 내지 57 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 배아는 체외 수정 (IVF)에 의해 체외에서 생산되는, 방법.
- 청구항 58에 있어서, 상기 하나 이상의 배아는 상기 대상체로부터 유래된 하나 이상의 난자의 IVF에 의해 체외에서 생산되는, 방법.
- 청구항 1 내지 57 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 배아는 세포내질 정자 주사 (ICSI)에 의해 체외에서 생산되는, 방법.
- 청구항 60에 있어서, 상기 하나 이상의 배아는 상기 대상체로부터 유래된 하나 이상의 난자로 ICSI에 의해 체외에서 생산되는, 방법.
- 청구항 59 또는 61에 있어서, 상기 하나 이상의 난자는 상기 대상체로부터 단리된 하나 이상의 난모세포로부터 유래되는, 방법.
- 청구항 62에 있어서, 상기 하나 이상의 난모세포는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1 일 내지 약 7 일 전에 상기 대상체로부터 단리되는, 방법.
- 청구항 63에 있어서, 상기 하나 이상의 난모세포는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 2 일 전에 상기 대상체로부터 단리되는, 방법.
- 청구항 63에 있어서, 상기 하나 이상의 난모세포는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 3 일 전에 상기 대상체로부터 단리되는, 방법.
- 청구항 63에 있어서, 상기 하나 이상의 난모세포는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 4 일 전에 상기 대상체로부터 단리되는, 방법.
- 청구항 63에 있어서, 상기 하나 이상의 난모세포는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 5 일 전에 상기 대상체로부터 단리되는, 방법.
- 청구항 62 내지 67 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 난모세포는 1 내지 4개의 성숙한 난모세포를 포함하는, 방법.
- 청구항 62 내지 68 중 어느 한 항에 있어서, 성선자극호르몬-방출 호르몬 (GnRH) 길항제는 상기 대상체로부터 상기 하나 이상의 난모세포의 단리 전에 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 62 내지 69 중 어느 한 항에 있어서, 인간 융모성 성선자극호르몬 (hCG)은 상기 대상체로부터 상기 하나 이상의 난모세포의 단리 전에 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 70에 있어서, 상기 hCG은 단일 정맥내 주사에 의해 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 62 내지 71 중 어느 한 항에 있어서, 프로게스테론은 상기 대상체로부터 상기 하나 이상의 난모세포의 단리 다음에 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 72에 있어서, 상기 프로게스테론은 질내로 투여되는, 방법.
- 청구항 72 또는 73에 있어서, 약 300 mg 내지 약 600 mg의 프로게스테론/용량이 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 72 내지 74 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로게스테론은, 바람직하게는 상기 대상체로부터 상기 하나 이상의 난모세포의 단리의 약 24시간 내에 시작하고 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음에 약 6 주 이상 동안에 계속하여, 상기 대상체에게 매일 투여되는, 방법.
- 청구항 59 또는 61에 있어서, 상기 하나 이상의 난자는 상기 대상체로부터 직접 단리되는, 방법.
- 청구항 76에 있어서, 상기 하나 이상의 난자는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1 일 내지 약 7 일 전에 상기 대상체로부터 단리되는, 방법.
- 청구항 77에 있어서, 상기 하나 이상의 난자는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 2 일 전에 상기 대상체로부터 단리되는, 방법.
- 청구항 77에 있어서, 상기 하나 이상의 난자는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 3 일 전에 상기 대상체로부터 단리되는, 방법.
- 청구항 77에 있어서, 상기 하나 이상의 난자는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 4 일 전에 상기 대상체로부터 단리되는, 방법.
- 청구항 77에 있어서, 상기 하나 이상의 난자는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 5 일 전에 상기 대상체로부터 단리되는, 방법.
- 청구항 76 내지 81 중 어느 한 항에 있어서, GnRH 길항제는 상기 대상체로부터의 상기 하나 이상의 난자의 단리 전에 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 76 내지 82 중 어느 한 항에 있어서, hCG은 상기 대상체로부터의 상기 하나 이상의 난자의 단리 전에 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 83에 있어서, 상기 hCG은 단일 정맥내 주사에 의해 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 76 내지 84 중 어느 한 항에 있어서, 프로게스테론은 상기 대상체로부터의 상기 하나 이상의 난자의 단리 다음에 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 85에 있어서, 상기 프로게스테론은 질내로 투여되는, 방법.
- 청구항 85 또는 86에 있어서, 약 300 mg 내지 약 600 mg의 프로게스테론/용량이 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 85 내지 87 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로게스테론은 바람직하게는 상기 대상체로부터의 상기 하나 이상의 난자의 단리의 약 24시간 내에 시작하고, 그리고 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음 약 6 주 이상 동안에 계속하여, 상기 대상체에게 매일 투여되는, 방법.
- 청구항 62 내지 75 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 배아는 상기 대상체로부터 상기 하나 이상의 난모세포의 단리와 동일한 월경 주기 동안에 상기 대상체에게 전달되는, 방법.
- 청구항 76 내지 88 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 배아는 상기 대상체로부터의 상기 하나 이상의 난자의 단리와 동일한 월경 주기 동안에 상기 대상체에게 전달되는, 방법.
- 청구항 1 내지 62, 68 내지 76, 및 82 내지 88 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 배아는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에 냉동 및 해동되는, 방법.
- 청구항 1 내지 91 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 배아 각각은 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 직전에 6 내지 8 할구를 포함하는, 방법.
- 청구항 92에 있어서, 상기 할구는 시각적 현미경검사로 평가시, 거의 동일한 크기인, 방법.
- 청구항 1 내지 93 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 식 (II)로 표시되는, 방법:
- 청구항 94에 있어서, 상기 화합물은 결정 상태인, 방법.
- 청구항 95에 있어서, 상기 화합물은 약 7.05° 2θ, 약 13.13° 2θ, 및 약 23.34° 2θ에서 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 나타내는, 방법.
- 청구항 1 내지 96 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 상기 대상체에게 경구로 투여되는, 방법.
- 청구항 97에 있어서, 상기 화합물은 정제, 캡슐, 겔 캡, 분말, 액체 용액, 또는 액체 현탁액의 형태로 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 98에 있어서, 상기 화합물은 정제의 형태로 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 99에 있어서, 상기 정제는 분산성 정제인, 방법.
- 청구항 100에 있어서, 상기 분산성 정제는 하기를 포함하는, 방법:
a. 약 1 내지 20중량 %의 칼슘 실리케이트;
b. 약 0.1 내지 20중량 %의 PVP30K;
c. 약 0.01-5중량 %의 폴록사머 188;
d. 약 0.5-20중량 %의 나트륨 크로스카르멜로스;
e. 약 1 내지 90중량 %의 미세결정성 셀룰로스 112;
f. 약 1 내지 90중량 %의 락토스 일수화물;
g. 약 0.01-0.5중량 %의 나트륨 사카린; 및
h. 약 0.1 내지 10중량 %의 글리세롤 디베헤네이트. - 청구항 101에 있어서, 상기 분산성 정제는 하기를 포함하는, 방법:
a. 약 5중량 %의 칼슘 실리케이트;
b. 약 1중량 %의 PVP30K;
c. 약 2중량 %의 폴록사머 188;
d. 약 5중량 %의 나트륨 크로스카르멜로스;
e. 약 1.5중량 %의 미세결정성 셀룰로스 112;
f. 약 47.8중량 %의 락토스 일수화물;
g. 약 0.2중량 %의 나트륨 사카린; 및
h. 약 4중량 %의 글리세롤 디베헤네이트. - 청구항 97 내지 102 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 약 50 mg의 상기 화합물을 포함하는 단위 투약 형태로 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 97 내지 102 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 약 200 mg의 상기 화합물을 포함하는 단위 투약 형태로 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 1 내지 104 중 어느 한 항에 있어서, 약 50 mg 내지 약 950 mg의 상기 화합물/용량은 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 105에 있어서, 약 50 mg 내지 약 150 mg의 상기 화합물/용량은 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 106에 있어서, 약 100 mg의 상기 화합물/용량은 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 105에 있어서, 약 250 mg 내지 약 350 mg의 상기 화합물/용량은 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 108에 있어서, 약 300 mg의 상기 화합물/용량은 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 105에 있어서, 약 850 mg 내지 약 950 mg의 상기 화합물/용량은 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 111에 있어서, 약 900 mg의 상기 화합물/용량은 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 1 내지 97 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 상기 대상체에게 정맥내로 투여되는, 방법.
- 청구항 1 내지 112 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 상기 화합물의 상기 대상체에의 투여 다음에 자궁 수축의 빈도 가소를 나타내는, 방법.
- 청구항 113에 있어서, 상기 감소는 상기 화합물의 상기 대상체에의 투여 전에 기록된 상기 대상체에서의 자궁 수축의 빈도의 측정에 대해 약 1% 내지 약 20%인, 방법.
- 청구항 1 내지 114 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에 320 nM 미만의 혈청 프로게스테론 (P4) 농도를 나타내는 것으로 결정되었고, 선택적으로 상기 대상체는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 24시간 내에 약 320 nM 미만의 혈청 P4 농도를 나타내는 것으로 결정되었던, 방법.
- 청구항 115에 있어서, 상기 대상체는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에 200 nM 내지 300 nM의 혈청 P4 농도를 나타내는 것으로 결정되었고, 선택적으로 상기 대상체는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 24시간 내에 약 200 nM 내지 약 300 nM의 혈청 P4 농도를 나타내는 것으로 결정되었던, 방법.
- 청구항 1 내지 114 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에2.0 ng/ml 미만의 혈청 P4 농도를 나타내는 것으로 결정되었고, 선택적으로 상기 대상체는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1 일 내지 약 7 일 전에 2.0 ng/ml 미만의 혈청 P4 농도를 나타내는 것으로 결정되었던, 방법.
- 청구항 117에 있어서, 상기 대상체는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 2일 전에 2.0 ng/ml 미만의 혈청 P4 농도를 나타내는 것으로 결정되었던, 방법.
- 청구항 117에 있어서, 상기 대상체는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 3일 전에 2.0 ng/ml 미만의 혈청 P4 농도를 나타내는 것으로 결정되었던, 방법.
- 청구항 117에 있어서, 상기 대상체는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 4일 전에 2.0 ng/ml 미만의 혈청 P4 농도를 나타내는 것으로 결정되었던, 방법.
- 청구항 117에 있어서, 상기 대상체는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 5일 전에 2.0 ng/ml 미만의 혈청 P4 농도를 나타내는 것으로 결정되었던, 방법.
- 청구항 117 내지 121 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 하나 이상의 난모세포 또는 상기 대상체로부터의 난자의 단리 직전에 상기 혈청 P4 농도를 나타내는 것으로 결정되었던, 방법.
- 청구항 122에 있어서, 상기 대상체는 hCG의 상기 대상체로의 투여 약 1시간 내에 상기 혈청 P4 농도를 나타내는 것으로 결정되었던, 방법.
- 청구항 117에 있어서, 상기 대상체는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에 1.5 ng/ml 미만의 혈청 P4 농도를 나타내는 것으로 결정되었고, 선택적으로 상기 대상체는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1 일 내지 약 7 일 전에1.5 ng/ml 미만의 혈청 P4 농도를 나타내는 것으로 결정되었던, 방법.
- 청구항 124에 있어서, 상기 대상체는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 2일 전에 1.5 ng/ml 미만의 혈청 P4 농도를 나타내는 것으로 결정되었던, 방법.
- 청구항 124에 있어서, 상기 대상체는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 3일 전에 1.5 ng/ml 미만의 혈청 P4 농도를 나타내는 것으로 결정되었던, 방법.
- 청구항 124에 있어서, 상기 대상체는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 4일 전에1.5 ng/ml 미만의 혈청 P4 농도를 나타내는 것으로 결정되었던, 방법.
- 청구항 124에 있어서, 상기 대상체는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 5일 전에1.5 ng/ml 미만의 혈청 P4 농도를 나타내는 것으로 결정되었던, 방법.
- 청구항 124 내지 128 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 하나 이상의 난모세포 또는 상기 대상체로부터의 난자의 단리 직전에 상기 혈청 P4 농도를 나타내는 것으로 결정되었던, 방법.
- 청구항 129에 있어서, 상기 대상체는 hCG의 상기 대상체로의 투여 약 1시간 내에 상기 혈청 P4 농도를 나타내는 것으로 결정되었던, 방법.
- 청구항 1 내지 130 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 상기 화합물의 상기 대상체로의 투여 다음에 자궁내막 프로스타글란딘 F2α (PGF2α) 발현의 증가를 나타내는, 방법.
- 청구항 1 내지 131 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 상기 화합물의 상기 대상체로의 투여 다음에 PGF2α 신호전달의 감소를 나타내는, 방법.
- 청구항 1 내지 132 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 상기 화합물의 상기 대상체로의 투여 다음에 자궁내막 프로스타글란딘 E2 (PGE2) 발현의 증가를 나타내는, 방법.
- 청구항 1 내지 133 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음 적어도 약 14일 동안 임신을 유지하는, 방법.
- 청구항 134에 있어서, 상기 대상체는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음 적어도 약 6 주 동안 임신을 유지하는, 방법.
- 청구항 135에 있어서, 상기 대상체는 하나 이상의 난모세포 또는 상기 대상체로부터의 난자의 회수 다음 적어도 약 10 주 동안 임신을 유지하는, 방법.
- 청구항 134 내지 136 중 어느 한 항에 있어서, 임신은 혈액 임신 테스트에 의해 평가되는, 방법.
- 청구항 137에 있어서, 상기 혈액 임신 테스트은 상기 대상체로부터 단리된 혈액 샘플에서 hCG의 검출을 포함하는, 방법.
- 청구항 135 또는 136에 있어서, 임신은 자궁내 배아 심장박동의 검출에 의해 평가되는, 방법.
- 청구항 1 내지 139 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 상기 화합물의 상기 대상체로의 투여 다음에 임신을 유지하고 출산을 나타내는, 방법.
- 청구항 140에 있어서, 상기 대상체는 적어도 약 24 주의 임신 주수에서 상기 출산을 나타내는, 방법.
- 포장 삽입물 및 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 또는 염을 포함하는 키트로서:
(식 중,
n은 1 내지 3의 정수이고;
R1은 수소 및 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알케닐 아릴, C2-C6 알케닐 헤테로아릴, C2-C6 알키닐, C2-C6 알키닐 아릴, C2-C6 알키닐 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 사이클로알킬, C1-C6 알킬 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 카복시, 아실, C1-C6 알킬 아실, C1-C6 알킬 아실옥시, C1-C6 알킬 알콕시, 알콕시카보닐, C1-C6 알킬 알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아실아미노, C1-C6 알킬 우레이도, 아미노, C1-C6 알킬 아미노, 설포닐옥시, C1-C6 알킬 설포닐옥시, 설포닐, C1-C6 알킬 설포닐, 설피닐, C1-C6 알킬 설피닐, C1-C6 알킬 설파닐, 및 C1-C6 알킬 설포닐아미노로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
X은 산소 및 NR4로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
R4은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, R2 및 R4는, 이들이 결합된 질소와 함께, 5-8 원 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있음);
상기 포장 삽입물은, 상기 키트의 사용자가 청구항 1 내지 141 중 어느 한 항의 방법을 수행할 것을 지시하는, 키트. - 청구항 142에 있어서, 상기 화합물은 식 (II)로 표시되는, 키트:
- 청구항 142 또는 143에 있어서, 상기 화합물은 상기 대상체에 대한 경구 투여용으로 제형화되는, 키트.
- 청구항 144에 있어서, 상기 화합물은 정제, 캡슐, 겔 캡, 분말, 액체 용액, 또는 액체 현탁액으로서 제형화되는, 키트.
- 청구항 145에 있어서, 상기 화합물은 정제로서 제형화되는, 키트.
- 청구항 146에 있어서, 상기 정제는 분산성 정제인, 키트.
- 청구항 142 내지 147 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 약 50 mg의 상기 화합물을 포함하는 단위 투약 형태로 제형화되는, 키트.
- 청구항 142 내지 147 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 약 200 mg의 상기 화합물을 포함하는 단위 투약 형태로 제형화되는, 키트.
- 배아 이식 요법을 받은 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 농도는 결정되었고, 상기 방법은,
a. P4의 상기 농도를 P4 참조 수준과 비교하는 단계; 및
b. 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 농도가 P4 참조 수준 미만이면, 상기 대상체에게 옥시토신 길항제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하되;
상기 하나 이상의 배아는 상기 대상체의 자궁으로 이전되는, 방법. - 배아 이식 요법을 받은 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 농도는 결정되었고, 하기의 단계들을 포함하는 방법:
a. P4의 상기 농도를 P4 참조 수준과 비교하는 단계;
b. 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 농도가 P4 참조 수준 미만이면, 상기 대상체에게 옥시토신 길항제의 치료적 유효량을 투여하는 단계; 및
c. 하나 이상의 배아를 상기 대상체의 자궁으로 이전시키는 단계. - 배아 이식 요법을 받은 대상체가 옥시토신 길항제 치료로부터 유익할 것 같은 지를 결정하는 방법으로서, 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 농도는 결정되었고, 상기 방법은 P4의 상기 농도를 P4 참조 수준과 비교하는 단계를 포함하되 상기 P4 참조 수준에 대한 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 감소된 농도는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에, 그와 동시에 및/또는 그 다음에, 옥시토신 길항제 치료로부터 유익한 것으로 상기 대상체를 확인하는, 방법.
- 배아 이식 요법을 받은 대상체가 옥시토신 길항제 치료에 반응하여 증진된 자궁내막 수용성을 나타낼 것 같은 지를 결정하는 방법으로서, 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 농도는 결정되었고, 상기 방법은 P4의 상기 농도를 P4 참조 수준과 비교하는 단계를 포함하되 상기 P4 참조 수준에 대한 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 감소된 농도는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에, 그와 동시에 및/또는 그 다음에, 옥시토신 길항제 치료에 반응하여 증진된 자궁내막 수용성을 나타내는 것으로 대상체를 확인하는, 방법.
- 청구항 152 또는 153에 있어서, 상기 방법은, P4 참조 수준에 대해 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 감소된 농도가 검출되면 옥시토신 길항제의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 청구항 150, 151, 및 154 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 배아 착상 실패의 가능성을 감소시키는, 방법.
- 청구항 150, 151, 154, 및 155 중 어느 한 항에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체의 자궁으로의 전달 전에 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 156에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1 시간 내지 약 24 시간 전에 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 157에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1 시간 내지 약 8 시간 전에 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 158에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 3 시간 내지 약 5 시간 전에 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 159에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 4 시간 전에 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 156 내지 160 중 어느 한 항에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 단일 용량으로 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 156 내지 160 중 어느 한 항에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 다중 용량으로 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 162에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에 1 내지 20 용량/1일로 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 163에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에 1 내지 7 용량/1일로 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 162 내지 164 중 어느 한 항에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에 약 1 일 내지 약 14 일 동안에 매일 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 165에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에 약 3 일 내지 약 11 일 동안에 매일 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 166에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에 7일 동안에 매일 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 162 내지 167 중 어느 한 항에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식과 동시에 상기 대상체에게 추가로 투여되는, 방법.
- 청구항 162 내지 168 중 어느 한 항에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음에 상기 대상체에게 추가로 투여되는, 방법.
- 청구항 168에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1 시간 내지 약 24 시간 다음에 상기 대상체에게 추가로 투여되는, 방법.
- 청구항 169 또는 170에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음에 1 내지 20 용량/1일로 상기 대상체에게 추가로 투여되는, 방법.
- 청구항 171에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음에 1 내지 7 용량/1일로 상기 대상체에게 추가로 투여되는, 방법.
- 청구항 170 내지 172 중 어느 한 항에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음에 약 1 일 내지 약 14 일 동안 매일 상기 대상체에게 추가로 투여되는, 방법.
- 청구항 173에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음에 약 3 일 내지 약 11 일 동안 매일 상기 대상체에게 추가로 투여되는, 방법.
- 청구항 174에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음에 7일 동안 매일 상기 대상체에게 추가로 투여되는, 방법.
- 청구항 150, 151, 154, 및 155 중 어느 한 항에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체의 자궁으로의 전달과 동시에 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 176에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 단일 용량으로 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 176에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 다중 용량으로 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 150, 151, 154, 및 155 중 어느 한 항에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체의 자궁으로의 전달 다음에 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 179에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1 시간 내지 약 24 시간 다음에 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 179 또는 180에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 단일 용량으로 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 179 또는 180에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 다중 용량으로 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 182에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음에 1 내지 20 용량/1일로 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 183에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음에 1 내지 7 용량/1일로 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 182 내지 184 중 어느 한 항에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음에 약 1 일 내지 약 14 일 동안에 매일 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 185에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음에 약 3 일 내지 약 11 일 동안에 매일 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 186에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음에 7일 동안 매일 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 182 내지 187 중 어느 한 항에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식과 동시에 상기 대상체에게 추가로 투여되는, 방법.
- 청구항 182 내지 188 중 어느 한 항에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에 상기 대상체에게 추가로 투여되는, 방법.
- 청구항 189에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1 시간 내지 약 24 시간 전에 상기 대상체에게 추가로 투여되는, 방법.
- 청구항 190에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1 시간 내지 약 8 시간 전에 상기 대상체에게 추가로 투여되는, 방법.
- 청구항 191에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 3 시간 내지 약 5 시간 전에 상기 대상체에게 추가로 투여되는, 방법.
- 청구항 192에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 4 시간 전에 상기 대상체에게 추가로 투여되는, 방법.
- 청구항 189 내지 193 중 어느 한 항에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에 1 내지 20 용량/1일로 상기 대상체에게 추가로 투여되는, 방법.
- 청구항 194에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에 1 내지 7 용량/1일로 상기 대상체에게 추가로 투여되는, 방법.
- 청구항 183 내지 195 중 어느 한 항에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에 약 1 일 내지 약 14 일 동안 매일 상기 대상체에게 추가로 투여되는, 방법.
- 청구항 196에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에 약 3 일 내지 약 11 일 동안 매일 상기 대상체에게 추가로 투여되는, 방법.
- 청구항 197에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에 7일 동안 매일 상기 대상체에게 추가로 투여되는, 방법.
- 청구항 150 내지 198 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체로부터 단리된 샘플은 혈액 샘플인, 방법.
- 청구항 150, 151, 및 154 내지 199 중 어느 한 항에 있어서, 상기 옥시토신 길항제의 투여는 상기 하나 이상의 배아의 이전 다음에 유산을 가지고 있는 상기 대상체의 가능성을 감소시키는, 방법.
- 청구항 150 내지 200에 있어서, 상기 배아 이식 요법은 1 내지 2개의 배아의 상기 대상체로의 이식을 포함하는, 방법.
- 청구항 201에 있어서, 1개의 배아는 상기 대상체에게 전달되는, 방법.
- 청구항 201에 있어서, 2개의 배아는 상기 대상체에게 전달되는, 방법.
- 청구항 150 내지 203 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 포유동물이고, 상기 하나 이상의 배아는 포유동물 배아인, 방법.
- 청구항 204에 있어서, 상기 포유동물은 인간이고, 상기 하나 이상의 포유동물 배아는 인간 배아인, 방법.
- 청구항 150 내지 205 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 배아는 IVF 에 의해 체외에서 생산되는, 방법.
- 청구항 206에 있어서, 상기 하나 이상의 배아는 상기 대상체로부터 유래된 하나 이상의 난자의 IVF에 의해 체외에서 생산되는, 방법.
- 청구항 150 내지 205 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 배아는 ICSI에 의해 체외에서 생산되는, 방법.
- 청구항 208에 있어서, 상기 하나 이상의 배아는 상기 대상체로부터 유래된 하나 이상의 난자로 ICSI에 의해 체외에서 생산되는, 방법.
- 청구항 207 또는 209에 있어서, 상기 하나 이상의 난자는 상기 대상체로부터 단리된 하나 이상의 난모세포로부터 유래되는, 방법.
- 청구항 210에 있어서, 상기 하나 이상의 난모세포는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1 일 내지 약 7 일 전에 상기 대상체로부터 단리되는, 방법.
- 청구항 211에 있어서, 상기 하나 이상의 난모세포는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 2 일 전에 상기 대상체로부터 단리되는, 방법.
- 청구항 211에 있어서, 상기 하나 이상의 난모세포는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 3 일 전에 상기 대상체로부터 단리되는, 방법.
- 청구항 211에 있어서, 상기 하나 이상의 난모세포는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 4 일 전에 상기 대상체로부터 단리되는, 방법.
- 청구항 211에 있어서, 상기 하나 이상의 난모세포는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 5 일 전에 상기 대상체로부터 단리되는, 방법.
- 청구항 210 내지 215 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 난모세포는 1 내지 4개의 성숙한 난모세포를 포함하는, 방법.
- 청구항 210 내지 216 중 어느 한 항에 있어서, GnRH 길항제는 상기 대상체로부터 상기 하나 이상의 난모세포의 단리 전에 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 210 내지 217 중 어느 한 항에 있어서, hCG은 상기 대상체로부터 상기 하나 이상의 난모세포의 단리 전에 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 218에 있어서, 상기 hCG은 단일 정맥내 주사에 의해 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 210 내지 219 중 어느 한 항에 있어서, 프로게스테론은 상기 대상체로부터 상기 하나 이상의 난모세포의 단리 다음에 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 220에 있어서, 상기 프로게스테론은 질내로 투여되는, 방법.
- 청구항 220 또는 221에 있어서, 약 300 mg 내지 약 600 mg의 프로게스테론/용량이 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 220 내지 222 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로게스테론은, 바람직하게는 상기 대상체로부터 상기 하나 이상의 난모세포의 단리의 약 24시간 내에 시작하고 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음에 약 6 주 이상 동안에 계속하여 상기 대상체에게 매일 투여되는, 방법.
- 청구항 207 또는 209에 있어서, 상기 하나 이상의 난자는 상기 대상체로부터 직접 단리되는, 방법.
- 청구항 224에 있어서, 상기 하나 이상의 난자는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1 일 내지 약 7 일 전에 상기 대상체로부터 단리되는, 방법.
- 청구항 225에 있어서, 상기 하나 이상의 난자는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 2 일 전에 상기 대상체로부터 단리되는, 방법.
- 청구항 225에 있어서, 상기 하나 이상의 난자는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 3 일 전에 상기 대상체로부터 단리되는, 방법.
- 청구항 225에 있어서, 상기 하나 이상의 난자는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 4 일 전에 상기 대상체로부터 단리되는, 방법.
- 청구항 225에 있어서, 상기 하나 이상의 난자는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 5 일 전에 상기 대상체로부터 단리되는, 방법.
- 청구항 224 내지 229 중 어느 한 항에 있어서, 성선자극호르몬-방출 호르몬 (GnRH) 길항제는 상기 대상체로부터의 상기 하나 이상의 난자의 단리 전에 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 224 내지 230 중 어느 한 항에 있어서, 인간 융모성 성선자극호르몬 (hCG)은 상기 대상체로부터의 상기 하나 이상의 난자의 단리 전에 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 231에 있어서, 상기 hCG은 단일 정맥내 주사에 의해 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 224 내지 232 중 어느 한 항에 있어서, 프로게스테론은 상기 대상체로부터의 상기 하나 이상의 난자의 단리 다음에 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 233에 있어서, 상기 프로게스테론은 질내로 투여되는, 방법.
- 청구항 233 또는 234에 있어서, 약 300 mg 내지 약 600 mg의 프로게스테론/용량이 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 233 내지 235 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로게스테론은 바람직하게는 상기 대상체로부터의 상기 하나 이상의 난자의 단리의 약 24시간 내에 시작하고, 그리고 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음 약 6 주 이상 동안에 계속하여, 상기 대상체에게 매일 투여되는, 방법.
- 청구항 210 내지 223 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 배아는 상기 대상체로부터 상기 하나 이상의 난모세포의 단리와 동일한 월경 주기 동안에 상기 대상체에게 전달되는, 방법.
- 청구항 224 내지 236 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 배아는 상기 대상체로부터의 상기 하나 이상의 난자의 단리와 동일한 월경 주기 동안에 상기 대상체에게 전달되는, 방법.
- 청구항 150 내지 238 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 배아는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에 냉동 및 해동되는, 방법.
- 청구항 150 내지 239 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 배아 각각은 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 직전에 6 내지 8개의 할구를 포함하는, 방법.
- 청구항 240에 있어서, 상기 할구는 시각적 현미경검사로 평가시, 거의 동일한 크기인, 방법.
- 청구항 150 내지 241 중 어느 한 항에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 또는 염인, 방법:
식 중,
n은 1 내지 3의 정수이고;
R1은 수소 및 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알케닐 아릴, C2-C6 알케닐 헤테로아릴, C2-C6 알키닐, C2-C6 알키닐 아릴, C2-C6 알키닐 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 사이클로알킬, C1-C6 알킬 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 카복시, 아실, C1-C6 알킬 아실, C1-C6 알킬 아실옥시, C1-C6 알킬 알콕시, 알콕시카보닐, C1-C6 알킬 알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아실아미노, C1-C6 알킬 우레이도, 아미노, C1-C6 알킬 아미노, 설포닐옥시, C1-C6 알킬 설포닐옥시, 설포닐, C1-C6 알킬 설포닐, 설피닐, C1-C6 알킬 설피닐, C1-C6 알킬 설파닐, 및 C1-C6 알킬 설포닐아미노로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
X은 산소 및 NR4로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
R4은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, R2 및 R4는, 이들이 결합된 질소와 함께, 5-8 원 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다. - 청구항 242에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 식 (II)로 표시되는 화합물인 방법:
- 청구항 243에 있어서, 상기 화합물은 결정 상태인, 방법.
- 청구항 244에 있어서, 상기 화합물은 약 7.05° 2θ, 약 13.13° 2θ, 및 약 23.34° 2θ에서 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 나타내는, 방법.
- 청구항 242 내지 245 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 상기 대상체에게 경구로 투여되는, 방법.
- 청구항 246에 있어서, 상기 화합물은 정제, 캡슐, 겔 캡, 분말, 액체 용액, 또는 액체 현탁액의 형태로 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 247에 있어서, 상기 화합물은 정제의 형태로 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 248에 있어서, 상기 정제는 분산성 정제인, 방법.
- 청구항 249에 있어서, 상기 분산성 정제는 하기를 포함하는, 방법:
a. 약 1 내지 20중량 %의 칼슘 실리케이트;
b. 약 0.1 내지 20중량 %의 PVP30K;
c. 약 0.01-5중량 %의 폴록사머 188;
d. 약 0.5-20중량 %의 나트륨 크로스카르멜로스;
e. 약 1 내지 90중량 %의 미세결정성 셀룰로스 112;
f. 약 1 내지 90중량 %의 락토스 일수화물;
g. 약 0.01-0.5중량 %의 나트륨 사카린; 및
h. 약 0.1 내지 10중량 %의 글리세롤 디베헤네이트. - 청구항 250에 있어서, 상기 분산성 정제는 하기를 포함하는, 방법:
a. 약 5중량 %의 칼슘 실리케이트;
b. 약 1중량 %의 PVP30K;
c. 약 2중량 %의 폴록사머 188;
d. 약 5중량 %의 나트륨 크로스카르멜로스;
e. 약 1.5중량 %의 미세결정성 셀룰로스 112;
f. 약 47.8중량 %의 락토스 일수화물;
g. 약 0.2중량 %의 나트륨 사카린; 및
h. 약 4중량 %의 글리세롤 디베헤네이트. - 청구항 246 내지 251 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 약 50 mg의 상기 화합물을 포함하는 단위 투약 형태로 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 246 내지 251 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 약 200 mg의 상기 화합물을 포함하는 단위 투약 형태로 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 242 내지 253 중 어느 한 항에 있어서, 약 50 mg 내지 약 950 mg의 상기 화합물/용량은 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 254에 있어서, 약 50 mg 내지 약 150 mg의 상기 화합물/용량은 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 255에 있어서, 약 100 mg의 상기 화합물/용량은 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 254에 있어서, 약 250 mg 내지 약 350 mg의 상기 화합물/용량은 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 257에 있어서, 약 300 mg의 상기 화합물/용량은 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 254에 있어서, 약 850 mg 내지 약 950 mg의 상기 화합물/용량은 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 259에 있어서, 약 900 mg의 상기 화합물/용량은 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 242 또는 243에 있어서, 상기 화합물은 상기 대상체에게 정맥내로 투여되는, 방법.
- 청구항 150 내지 241 중 어느 한 항에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 에펠시반인, 방법.
- 청구항 150 내지 241 중 어느 한 항에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 레토시반인, 방법.
- 청구항 150 내지 241 중 어느 한 항에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 아토시반인, 방법.
- 청구항 150 내지 241 중 어느 한 항에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 바루시반인, 방법.
- 청구항 262 내지 265 중 어느 한 항에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 상기 대상체에게 경구로 투여되는, 방법.
- 청구항 262 내지 265 중 어느 한 항에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 상기 대상체에게 정맥내로 투여되는, 방법.
- 청구항 150 내지 267 중 어느 한 항에 있어서, 상기 P4 참조 수준은 약 1.0 ng/mL 내지 약 2.0 ng/ml인, 방법.
- 청구항 268에 있어서, 상기 P4 참조 수준은 1.5 ng/ml인, 방법.
- 청구항 268 또는 269에 있어서, 상기 샘플은 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 1 일 내지 약 7 일 전에 상기 대상체로부터 단리되는, 방법.
- 청구항 270에 있어서, 상기 샘플은 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 2 일 전에 상기 대상체로부터 단리되는, 방법.
- 청구항 270에 있어서, 상기 샘플은 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 3 일 전에 상기 대상체로부터 단리되는, 방법.
- 청구항 270에 있어서, 상기 샘플은 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 4 일 전에 상기 대상체로부터 단리되는, 방법.
- 청구항 270에 있어서, 상기 샘플은 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 5 일 전에 상기 대상체로부터 단리되는, 방법.
- 청구항 268 내지 274 중 어느 한 항에 있어서, 상기 샘플은 상기 대상체로부터의 하나 이상의 난모세포의 단리 최대 24 시간 전에 상기 대상체로부터 단리되는, 방법.
- 청구항 275에 있어서, 상기 샘플은 상기 대상체로부터의 하나 이상의 난모세포의 단리 직전에 상기 대상체로부터 단리되는, 방법.
- 청구항 268 내지 274 중 어느 한 항에 있어서, 상기 샘플은 하나 이상의 상기 대상체로부터의 난자의 단리 최대 24 시간 전에 상기 대상체로부터 단리되는, 방법.
- 청구항 277에 있어서, 상기 샘플은 하나 이상의 상기 대상체로부터의 난자의 단리 직전에 상기 대상체로부터 단리되는, 방법.
- 청구항 275 내지 278 중 어느 한 항에 있어서, 상기 샘플은 hCG의 상기 대상체로의 투여 약 1시간 내에 상기 대상체로부터 단리되는, 방법.
- 청구항 150 내지 267 중 어느 한 항에 있어서, 상기 P4 참조 수준은 약 200 nM 내지 약 400 nM인, 방법.
- 청구항 280에 있어서, 상기 P4 참조 수준은 320 nM인, 방법.
- 청구항 280 또는 281에 있어서, 상기 샘플은 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 최대 24 시간 전에 상기 대상체로부터 단리되는, 방법.
- 청구항 282에 있어서, 상기 샘플은 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 직전에 상기 대상체로부터 단리되는, 방법.
- 청구항 150, 151, 및 154 내지 283 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 상기 옥시토신 길항제의 상기 대상체로의 투여 다음에 자궁내막 PGF2α 발현의 증가를 나타내는, 방법.
- 청구항 150, 151, 및 154 내지 184 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 상기 옥시토신 길항제의 상기 대상체로의 투여 다음에 PGF2α 신호전달의 감소를 나타내는, 방법.
- 청구항 150, 151, 및 154 내지 185 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 상기 옥시토신 길항제의 상기 대상체로의 투여 다음에 PGE2 발현의 증가를 나타내는, 방법.
- 청구항 150, 151, 및 154 내지 186 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음 적어도 14일 동안 임신을 유지하는, 방법.
- 청구항 287에 있어서, 상기 대상체는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 다음 적어도 약 6 주 동안 임신을 유지하는, 방법.
- 청구항 288에 있어서, 상기 대상체는 하나 이상의 난모세포 또는 상기 대상체로부터의 난자의 회수 다음 적어도 약 10 주 동안 임신을 유지하는, 방법.
- 청구항 287 내지 289 중 어느 한 항에 있어서, 임신은 혈액 임신 테스트에 의해 평가되는, 방법.
- 청구항 290에 있어서, 상기 혈액 임신 테스트은 상기 대상체로부터 단리된 혈액 샘플에서 hCG의 검출을 포함하는, 방법.
- 청구항 288 또는 289에 있어서, 임신은 자궁내 배아 심장박동의 검출에 의해 평가되는, 방법.
- 청구항 150, 151, 및 154 내지 292 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 상기 화합물의 상기 대상체로의 투여 다음에 임신을 유지하고 출산을 나타내는, 방법.
- 청구항 293에 있어서, 상기 대상체는 적어도 약 24 주의 임신 주수에서 상기 출산을 나타내는, 방법.
- 포장 삽입물 및 옥시토신 길항제를 포함하는 키트로서, 상기 포장 삽입물은, 상기 키트의 사용자가 청구항 150 내지 294 중 어느 한 항의 방법을 수행하도록 지시하는 키트.
- 청구항 295에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 또는 염인, 키트:
식 중,
n은 1 내지 3의 정수이고;
R1은 수소 및 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알케닐 아릴, C2-C6 알케닐 헤테로아릴, C2-C6 알키닐, C2-C6 알키닐 아릴, C2-C6 알키닐 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 사이클로알킬, C1-C6 알킬 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알킬 카복시, 아실, C1-C6 알킬 아실, C1-C6 알킬 아실옥시, C1-C6 알킬 알콕시, 알콕시카보닐, C1-C6 알킬 알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아미노카보닐, C1-C6 알킬 아실아미노, C1-C6 알킬 우레이도, 아미노, C1-C6 알킬 아미노, 설포닐옥시, C1-C6 알킬 설포닐옥시, 설포닐, C1-C6 알킬 설포닐, 설피닐, C1-C6 알킬 설피닐, C1-C6 알킬 설파닐, 및 C1-C6 알킬 설포닐아미노로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
X은 산소 및 NR4로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
R4은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴, C1-C6 알킬 헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, R2 및 R4는, 이들이 결합된 질소와 함께, 5-8 원 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다. - 청구항 296에 있어서, 상기 화합물은 식 (II)로 표시되는, 키트:
- 청구항 295에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 에펠시반인, 키트.
- 청구항 295에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 레토시반인, 키트.
- 청구항 295에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 바루시반인, 키트.
- 청구항 295에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 아토시반인, 키트.
- 배아 이식 요법을 받은 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 식 (II)로 표시되는 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하고
상기 화합물은 하나 이상의 배아의 상기 대상체의 자궁으로의 전달 3 시간 내지 5 시간 전에 상기 대상체에게 투여되고, 그리고 상기 화합물의 투여는 배아 착상 실패의 가능성을 감소시키는, 방법. - 청구항 302에 있어서, 상기 화합물은 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체의 자궁으로의 전달 약 4 시간 전에 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 청구항 302에 있어서, 상기 하나 이상의 배아는 상기 대상체로부터 단리된 하나 이상의 난자를 사용하여 IVF 또는 ICSI에 의해 체외에서 생산되고, 그리고 상기 대상체는 상기 대상체로부터의 상기 하나 이상의 난자의 단리 최대 24 시간 전에 1.5 ng/ml 미만의 혈청 P4 농도를 나타내는 것으로 결정되었던, 방법.
- 청구항 304에 있어서, 상기 하나 이상의 난자는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 3 일 내지 약 5 일 전에 상기 대상체로부터 단리되는, 방법.
- 청구항 305에 있어서, 상기 화합물은 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체의 자궁으로의 전달 전에 100 mg, 300 mg, 또는 900 mg의 총량으로 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 배아 이식 요법을 받은 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체로부터 단리된 혈액 샘플에서의 P4의 농도가 결정되었고, 상기 방법은
a. P4의 상기 농도를 P4 참조 수준과 비교하는 단계; 및
b. 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 농도가 P4 참조 수준 미만이면, 상기 대상체에게 옥시토신 길항제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하되;
상기 하나 이상의 배아는 상기 대상체의 자궁으로 이전되고, 그리고 상기 하나 이상의 배아는 상기 대상체로부터 단리된 하나 이상의 난자를 사용하여 IVF 또는 ICSI에 의해 체외에서 생산되고, P4 참조 수준은 1.5 ng/ml이고, 그리고 상기 샘플은 상기 대상체로부터의 상기 하나 이상의 난자의 단리 최대 24시간 전에 상기 대상체로부터 단리되는, 방법. - 청구항 307에 있어서, 상기 하나 이상의 난자는 상기 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 약 3 일 내지 약 5 일 전에 상기 대상체로부터 단리되는, 방법.
- 배아 이식 요법을 받은 대상체가 옥시토신 길항제 치료로부터 유익할 것 같은 지를 결정하는 방법으로서, 상기 대상체로부터 단리된 혈액 샘플에서의 P4의 농도가 결정되었고, 상기 방법은 P4의 상기 농도를 P4 참조 수준과 비교하는 단계를 포함하되 상기 P4 참조 수준에 대한 상기 대상체로부터 단리된 샘플에서의 P4의 감소된 농도는 하나 이상의 배아의 상기 대상체로의 이식 전에, 그와 동시에 및/또는 그 다음에, 옥시토신 길항제 치료로부터 유익한 것으로 상기 대상체를 확인하고, 상기 하나 이상의 배아는 상기 대상체로부터 단리된 하나 이상의 난자를 사용하여 IVF 또는 ICSI에 의해 체외에서 생산되고, 상기 P4 참조 수준은 1.5 ng/ml이고, 그리고 상기 샘플은 상기 대상체로부터의 상기 하나 이상의 난자의 단리 최대 24시간 전에 상기 대상체로부터 단리되는, 방법.
- 청구항 307 또는 309에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 식 (II)로 표시되는 화합물인, 방법:
- 청구항 307 또는 309에 있어서, 상기 옥시토신 길항제는 에펠시반, 레토시반, 바루시반, 및 아토시반으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
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