EA015931B1 - Бензамидные производные как агонисты ер-рецепторов - Google Patents

Abstract

Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное, в котором R, R, R, R, R, m, n и X такие, как определено в описании; способ получения таких соединений; фармацевтическая композиция, содержащая такие соединения; и применение таких соединений в медицине.

Description

Данное изобретение касается бензамидных производных, способа их получения, содержащих их фармацевтических композиций и их применения в медицине.

Соединения по настоящему изобретению представляют собой агонисты ЕР₄-рецепторов.

В ряде обзорных статей описываются характеристики и терапевтическая актуальность простаноидных рецепторов, а также наиболее широко применяемые селективные агонисты и антагонисты: Е1сокаиоШк; Егош Вю1ес1шо1оду ΐο Тйегареийс АррНсайопк, Ео1со, 8ашиеккоп, Мае1ои£ и Уе1о ейк, Р1епит Ргекк, №\ν Уогк, 1996, сНар. 14, 137-154 и 1оита1 οί Ыр1й Мей1а1огк и Се11 81дпа11шд, 1996, 14, 83-87 и Ргок1апо1й РесерЮгк. 81гис1иге, Ргорегйек апй Еипсйоп, 8 Ыагит1уа и др., Р11укю1ощса1 Ре\зе\\ъ 1999, 79(4), 1193-126.

ЕР4-рецептор представляет собой 7-трансмембранный рецептор, и его природным лигандом является простагландин РСЕ₂. РСЕ₂ также обладает сродством к другим ЕР-рецепторам (ЕР_Ь ЕР₂ и ЕР₃ типов). Простаноидный ЕР₄-рецептор попадает в группу рецепторов, обычно связанных с повышением уровней внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). ЕР₄-рецептор связан с релаксацией гладких мышц, внутриглазным давлением, болью (в частности, с воспалительной, невропатической и висцеральной болью), воспалением, нейропротекцией, дифференцировкой лимфоцитов, метаболическими процессами в костях, аллергической активностью, содействием сну, почечной регуляцией, желудочной или кишечной секрецией слизи и дуоденальной секрецией бикарбоната. Следовательно, агонисты ЕР₄-рецепторов могут быть полезны для лечения боли, воспаления и других состояний, связанных с ЕР₄рецептором. ЕР₄-рецептор также играет важную роль в закрытии артериального протока, снижении сосудистого тонуса, воспалении и реконструкции костей, как рассматривается в работе №1гшшуа в Ргок1ад1апйшк & О1йег Ыр1й МеФаФгк 2002, 68-69, 557-73.

В ряде публикаций продемонстрировано, что РСЕ₂ действует по подтипу рецепторов ЕР₄, и ЕР₄агонисты сами по себе могут регулировать воспалительные цитокины после действия воспалительного стимула. Такауата и др. в 1оита1 οί Вю1ощса1 СйетЩгу 2002, 277(46), 44147-54, показали, что РСЕ₂ модулируют воспаление при воспалительных заболеваниях, подавляя производимые макрофагами хемокины посредством ЕР₄-рецепторов. В работе Вюогдашс & Мей1сша1 Сйетщйу 2002, 10(7), 2103-2110, Магиуата и др. демонстрируют, что селективный агонист ЕР₄-рецепторов (ОЫО-ЛЕ1-437) подавляет ЕР8индуцированные ΤΝΕ-α в цельной крови человека, повышая при этом уровни 1Б-10. В статье из Апек1йекю1о§у, 2002, 97, 170-176, предполагается, что селективный агонист ЕР₄-рецепторов (ОNО-ΑΕ1-329) эффективно ингибирует механическую и тепловую гипералгезию и воспалительные реакции при остром и хроническом моноартрите.

В двух независимых статьях 8акита и др. в 1оита1 οί Вопе апй Мшега1 Яекеагсй 2000, 15(2), 218227 и М1уаига и др. в 1оита1 οί Вю1ощса1 СйетЩгу 2000, 275(26), 19819-23, сообщается о понижении образования остеокластов в культивируемых клетках из (ЕР₄-рецептор)-нокаутных мышей. УокЫйа и др. в Ргосеейшдк οί Не №1йопа1 Асайету οί 8с1епсек οί 1йе Ипйей 81а1ек οί Лтепса 2002, 99(7), 4580-4585, используя мышей с дефицитом каждого из ЕР подтипов рецепторов РСЕ₂, идентифицируют ЕР₄ как рецептор, который опосредует образование костной ткани в ответ на введение РСЕ₂. Они также продемонстрировали, что селективный агонист ЕР₄-рецептора (ΟΝΟ-4819), соответственно, индуцирует образование костной ткани у мышей дикого типа. Кроме того, Тега1 и др. в Вопе 2005, 37(4), 555-562 показали, что присутствие селективного агониста ЕР₄-рецепторов (ΟΝΟ-4819) усиливает костеобразующую способность гйВМР-2, терапевтического цитокина, который может индуцировать образование костной ткани.

Дальнейшее исследование Ьагкеп и др. показывает, что эффекты РСЕ₂ на секрецию во второй части двенадцатиперстной кишки человека опосредованы ЕР₄-рецепторами (Ас1а. Рйукю1. 8сапй. 2005, 185, 133-140). Также показано, что селективный агонист ЕР₄-рецепторов (ΟNΟ-АΕ1-329) может защищать от колита у крыс (ΝίΙΙη, в 8саий^ηаν^аη 1оигпа1 οί 1ттипо1о§у 2002, 56(1), 66-75).

Эоге и др. в ТНе Еигореап 1оита1 οί №игокс1епсе 2005, 22(9), 2199-206, показали, что РСЕ₂ могут защищать нейроны от токсичности амилоидных β-пептидов посредством воздействия на ЕР₂- и ЕР₄рецепторы. Кроме того, Эоге продемонстрировал в Вгаш Яекеагсй 2005, 1066(1-2), 71-77, что агонист ЕР₄-рецепторов (ΟNΟ-АΕ1-329) защищает от нейротоксичности в острой модели экситотоксичности в головном мозге.

Аоой\гагй и др. в 1оигпа1 οί Ыр|й Мей1а1огк 1993, 6(1-3), 545-53, обнаружили, что внутриглазное давление можно понизить, применяя селективные простаноидные агонисты. В двух статьях в 1пуек1щаЦуе Ор1И11а1то1оду & У1киа1 8с1епсе показано, что простаноидный ЕР₄-рецептор экспрессируется в эпителиальных клетках хрусталика человека (Микйораййуау и др., 1999, 40(1), 105-12) и предложена физиологическая роль простаноидного ЕР₄-рецептора в модулировании потока в трабекулярной сети глаза (Ноупд и др., 1999, 40(11), 2622-6).

Соединения, демонстрирующие связывающую активность ЕР₄-рецептора описаны, например, в АО 98/55468, АО 00/18744, АО 00/03980, АО 00/15608, АО 0016760, АО 00/21532, ЕР 0855389, ЕР 0985663, АО 02/50031, АО 02/50032, АО 02/50033, АО 02/064564, АО 03/103604, АО 03/077910, АО 03/086371, АО 04/037813, АО 04/067524, АО 04/085430, И8 2004142969, АО 05/021508, АО 05/105733, АО 05/105732, АО 05/080367, АО 05/037812, АО 05/116010 и АО 06/122403.

- 1 015931

Производные индопрофена, такие как натриевая соль [4-(1-оксо-1,3-дигидро-2Н-бензо[Г]изоиндол2-ил)фенил]-2-пропионовой кислоты, описаны ВиГег и др. в Еиг. 1. Меб. С’йст. СЫш1еа Тйегареибса, 1978, 13, 193.

Настоящее изобретение касается соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемых производных

где В¹ обозначает атом галогена или С_1-4 алкил;

В² обозначает С_1-4 алкил или атом хлора;

В³ обозначает Н, С_1-4 алкил или атом галогена;

В⁴ обозначает Н;

В⁵, каждый независимо, обозначает атом галогена или С_1-4 алкил;

ш равно 0 или 1;

η равно 0, 1 или 2 и

X обозначает О или ΝΗ;

при условии что, если η равно 2 и В⁵ обозначает атом галогена, то группы В⁵ вместе с фенильной группой, к которой они присоединены, не образуют 2,3-дифторфенильный фрагмент.

В одном варианте

В¹ обозначает атом галогена;

В² обозначает С_1-4 алкил или атом хлора;

В³ обозначает Н, С_1-4 алкил или атом галогена;

В⁴ обозначает Н;

В⁵, каждый независимо, обозначает атом галогена или С_1-4 алкил;

т равно 0 или 1;

η равно 0, 1 или 2 и

X обозначает О или ΝΗ;

при условии что, если η равно 2 и В⁵ обозначает атом галогена, группы В⁵ вместе с фенильной группой, к которой они присоединены, не образуют 2,3-дифторфенильный фрагмент.

В одном варианте данного изобретения В¹ обозначает атом галогена, например хлора. В другом варианте изобретения В¹ присоединен по С(2) положению фенильного кольца и обозначает атом хлора. Еще в одном варианте изобретения В¹ присоединен по С(3) положению фенильного кольца и обозначает атом хлора. Еще в одном варианте В¹ обозначает метил. Еще в одном варианте В¹ обозначает метил и присоединен по С(3) положению фенильного кольца. В другом варианте В¹ обозначает атом фтора. В другом варианте В¹ обозначает атом фтора и присоединен по С(3) положению фенильного кольца.

В одном варианте В² обозначает атом хлора. В одном варианте изобретения В² обозначает С1_-4 алкил. Еще в одном варианте В² обозначает метил.

В одном варианте изобретения В³ обозначает Н. В другом варианте изобретения В³ обозначает атом фтора.

В одном варианте изобретения В⁵ обозначает атом хлора или фтора. В другом варианте изобретения В⁵ обозначает атом хлора. Еще в одном варианте изобретения В⁵ обозначает атом фтора. В одном варианте изобретения В⁵ обозначает С1-4 алкил. Еще в одном варианте В⁵ обозначает метил. В другом варианте В⁵ находится в С(3) положении фенильного кольца относительно -СН2СООН. Еще в одном варианте В⁵ обозначает метил в С(3) положении фенильного кольца относительно -СН2СООН.

В одном варианте изобретения т равно 0. В одном варианте изобретения т равно 1.

В одном варианте изобретения η равно 0. В одном варианте изобретения η равно 1. В одном варианте изобретения η равно 2. В другом варианте изобретения η равно 2, один В⁵ обозначает атом фтора и другой обозначает атом хлора или фтора.

В одном варианте изобретения X обозначает О. В другом варианте изобретения X обозначает ΝΠ.

В одном варианте изобретения

В¹ обозначает атом галогена;

В² обозначает С1_-4 алкил;

В³ обозначает Н;

В⁵ обозначает С1_-4 алкил;

т равно 1;

- 2 015931 η равно 1 и

X обозначает О.

В другом варианте изобретения

Я¹ обозначает атом хлора;

Я² обозначает С_1-4 алкил;

Я³ обозначает Н;

Я⁵ обозначает С_1-4 алкил;

т равно 1;

η равно 1 и

X обозначает О.

Еще в одном варианте изобретения

Я¹ обозначает атом галогена;

Я² обозначает метил;

Я³ обозначает Н;

Я⁵ обозначает С_1-4 алкил;

т равно 1;

η равно 1 и

X обозначает О.

Еще в одном варианте изобретения

Я¹ обозначает атом хлора;

Я² обозначает метил;

Я³ обозначает Н;

Я⁵ обозначает С_1-4 алкил;

т равно 1;

η равно 1 и

X обозначает О.

Еще в одном варианте изобретения

Я¹ обозначает атом хлора;

Я² обозначает метил;

Я³ обозначает Н;

Я⁵ обозначает метил;

т равно 1;

η равно 1 и

X обозначает О.

Еще в одном варианте изобретения

Я¹ обозначает атом хлора в С(3) положении фенильного кольца;

Я² обозначает метил;

Я³ обозначает Н;

Я⁵ обозначает метил в С(3) положении фенильного кольца относительно -СН₂СООН;

т равно 1;

η равно 1 и

X обозначает О.

В другом варианте изобретения получают соединение формулы (I), выбранное из группы, включающей следующие соединения:

(3-хлор-4-{ [(2-хлор-5-{ [(3-хлорфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}фенил)уксусная кислота; {3-хлор-4-[({2-хлор-5-[(фенилметил)окси] фенил}карбонил)амино] фенил }уксусная кислота; (4-{[(2-хлор-5-{ [(3-хлорфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}фенил)уксусная кислота;

(4-{[(2-хлор-5-{ [(3-хлорфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}-2-фторфенил)уксусная кислота;

(4-{[(2-хлор-5-{ [(3-хлорфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}-3-фторфенил)уксусная кислота;

(4-{[(2-хлор-5-{[(3-хлорфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}-2,5-дифторфенил)уксусная кислота;

(3-хлор-4-{[(2-хлор-5-{[(3-хлорфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}-2-фторфенил)уксусная кислота;

(4-{[(2-хлор-5-{[(3-хлорфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}-3-метилфенил)уксусная кислота; {4-[({2-хлор-5-[(фенилметил)амино]фенил}карбонил)амино]фенил}уксусная кислота;

(4-{[(2-хлор-5-{ [(3-хлорфенил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}фенил)уксусная кислота; (4-{[(2-хлор-5-{ [(2-хлорфенил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}фенил)уксусная кислота;

(5-хлор-4-{[(2-хлор-5-{[(3-хлорфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}-2-фторфенил)уксусная кислота;

(4-{ [(5-{[(3-хлорфенил)метил]окси}-2-метилфенил)карбонил]амино}фенил)уксусная кислота; {4-[({2-метил-5-[(фенилметил)окси]фенил}карбонил)амино]фенил}уксусная кислота;

(4-{[(6-хлор-3-{ [(3-хлорфенил)метил]окси}-2-фторфенил)карбонил]амино}фенил)уксусная кислота;

- 3 015931 {4-[({6-хлор-2-фтор-3-[(фенилметил)окси]фенил}карбонил)амино]фенил}уксусная кислота;

{3-хлор-4-[({2-метил-5-[(фенилметил)окси] фенил}карбонил)амино] фенил }уксусная кислота; (3-хлор-4-{[(5-{[(3-хлорфенил)метил]окси}-2-метилфенил)карбонил]амино}фенил)уксусная кислота; {3-хлор-4-[({6-хлор-2-фтор-3-[(фенилметил)окси] фенил}карбонил)амино] фенил }уксусная кислота;

(3-хлор-4-{[(6-хлор-3-{[(3-хлорфенил)метил]окси}-2-фторфенил)карбонил]амино}фенил)уксусная кислота;

(4-{[(2-хлор-5-{[(3-фторфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}-3-метилфенил)уксусная кислота; (4-{[(2-хлор-5-{[(3-фторфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}-3-фторфенил)уксусная кислота;

(4-{[(5-{[(3-хлорфенил)метил]окси}-2-метилфенил)карбонил]амино}-3-фторфенил)уксусная кислота;

(4-{ [(5-{[(3-хлорфенил)метил]окси}-2-метилфенил)карбонил]амино}-3-метилфенил)уксусная кислота;

(4-{[(2-хлор-5-{[(3-метилфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}-3-фторфенил)уксусная кислота;

(4-{[(2-хлор-5-{ [(3-метилфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}-3-метилфенил)уксусная кислота;

(4-{[(2-хлор-5-{ [(2-хлорфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}фенил)уксусная кислота;

(3-хлор-4-{[(2-хлор-5-{[(2-хлорфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}фенил)уксусная кислота; (3-хлор-4-{[(2-хлор-5-{[(4-хлорфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}фенил)уксусная кислота; (3-хлор-4-{[(2-хлор-5-{[(3-фторфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}фенил)уксусная кислота;

(3-хлор-4-{[(2-хлор-5-{[(3-метилфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}фенил)уксусная кислота; (3-фтор-4-{[(5-{[(3-фторфенил)метил]окси}-2-метилфенил)карбонил]амино}фенил)уксусная кислота;

(4-{ [(5-{[(3-фторфенил)метил]окси}-2-метилфенил)карбонил]амино}-3-метилфенил)уксусная кислота;

(3-фтор-4-{[(2-метил-5-{ [(3-метилфенил)метил] окси }фенил)карбонил] амино }фенил)уксусная кислота;

(3-хлор-4-{[(2-метил-5-{[(3-метилфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}фенил)уксусная кислота;

(4-{[(2-хлор-5-{[(3-хлорфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}-3,5-дифторфенил)уксусная кислота;

(3-метил-4-{[(2-метил-5-{[(3-метилфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}фенил)уксусная кислота;

(3-хлор-4-{[(5-{[(3-фторфенил)метил]окси}-2-метилфенил)карбонил]амино}фенил)уксусная кислота; (4-{[(6-хлор-3-{[(3-хлорфенил)метил]окси}-2-фторфенил)карбонил]амино}-3-фторфенил)уксусная кислота;

(4-{[(5-{[(3-хлорфенил)метил]окси}-2-метилфенил)карбонил]амино}-3,5-дифторфенил)уксусная кислота;

(4-{[(6-хлор-3-{[(3-хлорфенил)метил]окси}-2-фторфенил)карбонил]амино}-3-метилфенил)уксусная кислота;

(3-хлор-4-{[(6-хлор-2-фтор-3-{[(3-фторфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}фенил)уксусная кислота;

(4-{[(6-хлор-2-фтор-3-{[(3-фторфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}-3-фторфенил)уксусная кислота;

(4-{[(6-хлор-2-фтор-3-{[(3-фторфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}-3-метилфенил)уксусная кислота;

(4-{[(6-хлор-2-фтор-3-{[(3 -метилфенил)метил] окси } фенил)карбонил] амино }-3-фторфенил)уксусная кислота и/или их фармацевтически приемлемые производные.

Настоящее изобретение охватывает все комбинации описанных здесь вариантов.

Используемый здесь термин С_1-4 алкил включает линейные и разветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил и изобутил.

Используемый здесь термин галоген обозначает фтор (или фторо), хлор (или хлоро), бром (или бромо) или йод (или йодо).

Под фармацевтически приемлемым производным понимают любую фармацевтически приемлемую соль, или сложный эфир, или соль такого сложного эфира соединения формулы (I), или любое другое соединение, которое после введения реципиенту способно обеспечить (прямо или опосредованно) соединение формулы (I) или его активный метаболит или остаток.

Понятно, что для фармацевтического применения рассмотренные выше соли являются фармацевтически приемлемыми солями, но и другие соли могут найти применение, например при получении соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей.

Фармацевтически приемлемые соли включают соли, описанные Всгдс. ВфЫсу и Мопкйоике, 1. Рйатш. 8ех., 1977, 66, 1-19. Выражение фармацевтически приемлемые соли относится к солям, получаемым из фармацевтически приемлемых оснований, включающих неорганические основания и органи- 4 015931 ческие основания. Соли, производные неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(Ш), железа(11), лития, магния, марганца(Ш), марганца(П), калия, натрия, цинка и подобные. Соли, производные фармацевтически приемлемых органических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов; причем замещенные амины включают встречающиеся в природе замещенные амины; и циклических аминов. Конкретные фармацевтически приемлемые органические основания включают аргинин, бетаин, кофеин, холин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Νэтилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трис(гидроксиметил)аминометан и др. Соли также можно получать из основных ионообменных смол, например полиаминных смол.

Признано, что соединения формулы (I) могут высвобождаться ίη νίνο при метаболизме подходящего пролекарства. Такие пролекарства могут представлять собой, например, физиологически приемлемые метаболически лабильные сложные эфиры соединений формулы (I). Они могут образовываться при этерификации карбоксильной группы в исходном соединении формулы (I) при предварительном введении защиты, если целесообразно, любых других реакционноспособных групп, присутствующих в молекуле, с последующим удалением защиты, если необходимо. Примеры таких метаболически лабильных сложных эфиров включают С_1-4 алкиловые сложные эфиры, например метиловые, этиловые или трет-бутиловые сложные эфиры, С_3-6 алкениловые сложные эфиры, например аллиловые сложные эфиры, замещенные или незамещенные аминоалкиловые сложные эфиры (например, аминоэтиловый, 2-(Ν,Νдиэтиламино)этиловый или 2-(4-морфолино)этиловый сложный эфир) или ацилоксиалкиловые сложные эфиры, такие как ацилоксиметиловый или 1-ацилоксиэтиловый, например пивалоилоксиметиловый, 1пивалоилоксиэтиловый, ацетоксиметиловый, 1-ацетоксиэтиловый, 1-(1-метокси-1-метил)этилкарбонилоксиэтиловый, 1-бензоилоксиэтиловый, изопропоксикарбонилоксиметиловый, 1-изопропоксикарбонилоксиэтиловый, циклогексилкарбонилоксиметиловый, 1-циклогексилкарбонилоксиэтиловый эфир, циклогексилоксикарбонилоксиметиловый, 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтиловый, 1-(4-тетрагидропиранилокси)карбонилоксиэтиловый или 1-(4-тетрагидропиранил)карбонилоксиэтиловый.

Понятно, что настоящее изобретение включает все изомеры соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые производные, в том числе все геометрические, таутомерные и оптические формы и их смеси (например, рацемические смеси).

Так как соединения формулы (I) предполагаются для использования в фармацевтических композициях, понятно, что все они получаются, по существу, в чистом виде, например, по меньшей мере с 50% степенью чистоты, в более подходящем варианте по меньшей мере с 75% степенью чистоты и предпочтительно по меньшей мере с 95% степенью чистоты (% рассчитывают на основании массы, % мас./мас.). Неочищенные препараты соединений формулы (I) можно использовать для получения более чистых форм, применяемых в фармацевтических композициях. Хотя чистота промежуточных соединений по настоящему изобретению является менее критичной, легко понять, что, по существу, чистая форма является предпочтительной в отношении соединений формулы (I).

Когда возможно, предпочтительно получать соединения по настоящему изобретению в кристаллическом виде.

При проведении кристаллизации или перекристаллизации некоторых из соединений по данному изобретению из органических растворителей в кристаллическом продукте может присутствовать растворитель кристаллизации. Данное изобретение включает в свою область такие сольваты, в том числе сольваты свободных кислот и сольваты солей, полученных из свободных кислот. Аналогично, некоторые из соединений по данному изобретению можно кристаллизовать или перекристаллизовывать из растворителей, содержащих воду. В таких случаях может образовываться гидратационная вода. Данное изобретение включает в свою область стехиометрические гидраты, а также соединения, содержащие переменные количества воды, которые могут образовываться в ходе таких процессов, как лиофилизация. Кроме того, разные условия кристаллизации могут приводить к образованию различных полиморфных форм кристаллических продуктов. Данное изобретение включает в свою область все полиморфные формы соединений формулы (I).

Настоящее изобретение также включает в свой объем все изотопно-меченые соединения формулы (I). Такие соединения идентичны соединениям, перечисленным выше, за исключением того, что один или более атомов в них замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения формулы (I), и их фармацевтически приемлемые соли включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, хлора и фтора, такие как 2Н, 3Н, 11С, 13С, 14С, 15Ν, 170, 180, 36С1 и 18Р.

Изотопно-меченые соединения формулы (I), например соединения, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3Н, 14С, пригодны для исследований распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Меченные тритием, т.е. 3Н, и углеродом-14, т.е. 14С, изотопы являются особо предпочтительными, благодаря простоте их получения и детектируемости. Изотопы 11С и 18Р особенно

- 5 015931 полезны для РЕТ (позитронной эмиссионной томографии) и пригодны для получения изображения головного мозга. Дополнительное замещение более тяжелыми изотопами, например дейтерием, т.е. 2Н, может обеспечить определенные терапевтические преимущества, являющиеся результатом большей метаболической стабильности, например увеличенный период полураспада ίη νίνο или требование меньшей дозы и, следовательно, в некоторых обстоятельствах может быть предпочтительным. Изотопно-меченые соединения формулы (I) можно получать, осуществляя синтетические методики, раскрытые на приведенных ниже схемах и/или в примерах при замене не меченного изотопами реагента легко доступным изотопно-меченым реагентом.

Соединения формулы (I) являются агонистами ЕР₄-рецепторов и, следовательно, могут быть полезны при лечении заболеваний, опосредованных ЕР₄-рецепторами. Эти заболевания включают заболевания, опосредованные действием или ослаблением действия РСЕ₂ на ЕР₄-рецепторах.

В частности, соединения формулы (I) могут быть полезны при лечении боли, например хронической суставной боли (например, ревматоидного артрита, остеоартрита, ревматоидного спондилита, подагрического артрита и ювенильного артрита), в том числе для модификации состояния заболевания и сохранении строения суставов; скелетно-мышечной боли; для уменьшения боли в спине и шее; при вывихах и растяжениях; при невропатической боли; симпатической постоянной боли; миозите; боли, связанной с раковым заболеванием и фибромиалгией; боли, связанной с мигренью; боли, связанной с гриппом или другими вирусными инфекциями, такими как общая простуда; ревматическая атака; боли, связанной с функциональными кишечными нарушениями, такими как неязвенная диспепсия, несердечная боль в грудной клетке и синдром раздраженного кишечника; боли, связанной с ишемией миокарда; послеоперационной боли; головной боли; зубной боли и дисменореи.

Соединения формулы (I) могут быть особенно полезны при лечении невропатической боли и связанных с ней симптомов. Симптомы невропатической боли включают диабетическую невропатию; ишиас; неспецифическую боль в нижней части спины; боль при рассеянном склерозе; фибромиалгию; ВИЧсвязанную невропатию; постгерпетическую невралгию; тригеминальную невралгию и боль в результате физической травмы, ампутации, рака, действия токсинов или хронических воспалительных состояний. Симптомы невропатической боли включают спонтанный приступ внезапной и острой боли или продолжительную жгучую боль. Кроме того, включена боль, связанная с обычно неболевыми ощущениями, такими как покалывания (параэстезия и дизестезия), повышенная чувствительность к прикосновениям (гиперэстезия), болевое ощущение с последующим безвредным раздражением (динамическая, статическая или тепловая аллодиния), повышенная чувствительность к ядовитым раздражителям (тепловая, холодовая, механическая гипералгезия), продолжающееся болевое ощущение после удаления раздражения (гиперпатия) или отсутствие или дефицит селективных сенсорных проводящих путей (гипоалгезия).

Соединения формулы (I) могут также быть полезны при лечении воспаления, например при лечении кожных состояний (например, солнечных ожогов, ожогов, экземы, дерматита, псориаза); глазных заболеваний, таких как глаукома, ретинит, ретинопатии, увеит и острого поражения глазной ткани (например, конъюнктивита); легочных заболеваний (например, астмы, бронхита, эмфиземы, аллергического ринита, респираторного дистресс-синдрома, заболевания голубеводов, легочного заболевания фермера, хронического обструктивного заболевания легких (СОРИ); заболеваний желудочно-кишечного тракта (например, афтозной язвы, болезни Крона, атопического гастрита, вариолиформного гастрита, язвенного колита, болезни брюшной полости, гранулематозной болезни, синдрома раздраженного кишечника, воспалительного заболевания кишечника, желудочно-кишечного рефлюкса, диареи, запора); при трансплантации органов; при других состояниях с воспалительным компонентом, таких как сосудистое заболевание, мигрень, нодозный периартериит, тиреоидит, апластическая анемия, болезнь Ходжкина, склеродома, бульбоспинальный паралич, рассеянный склероз, соркоидоз, нефротический синдром, синдром Бехчета, полимиозит, гингивит, ишемия миокарда, лихорадка, системная красная волчанка, тендинит, бурсит и синдром Шегрена.

Соединения формулы (I) могут также быть полезны при лечении иммунологических заболеваний, таких как аутоиммунные заболевания, иммунологически дефицитных заболеваний или при трансплантации органов. Соединения формулы (I) могут также быть эффективны для повышения латентности ВИЧинфекций.

Соединения формулы (I) могут также быть полезны при лечении заболеваний с чрезмерной или нежелательной активацией тромбоцитов, таких как перемежающаяся хромота, нестабильная стенокардия, удар и острый коронарный синдром (например, окклюзионные сосудистые заболевания).

Соединения формулы (I) могут также быть полезны в качестве лекарственных средств с диуретическим действием или могут быть полезны для лечения синдрома сверхактивного мочевого пузыря.

Соединения формулы (I) могут также быть полезны при лечении импотенции или эректильной дисфункции.

Соединения формулы (I) могут также быть полезны при лечении болезни костей, таких как остеопороз (в особенности, постклимактерический остеопороз), гиперкальцемия, гиперпаратиреоз, заболевания костей Паджета, остеолиз, гиперкальцемия злокачественности с метастазами в кости или без таковых, ревматоидный артрит, периодонтит, остеоартрит, остеодиния, остеопения, калькулез, образование

- 6 015931 камней или песка (в особенности, мочекаменная болезнь), подагра и анкилозирующий спондилит, тендинит и бурсит.

Соединения формулы (I) могут также быть полезны для реконструкции костей, и/или способствования генерации костной ткани, и/или способствования излечению переломов.

Соединения формулы (I) могут также быть полезны для ослабления гемодинамических побочных эффектов НПВП и ингибиторов СОХ-2.

Соединения формулы (I) могут также быть полезны при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертензия или ишемия миокарда; функциональной или органической венозной недостаточности; варикозной терапии; геморроя и шоковых состояний, связанных с заметным понижением артериального давления (например, септического шока).

Соединения формулы (I) могут также быть полезны при лечении нейродегенеративных заболеваний и нейродегенерации, например деменции, в частности дегенеративной деменции (в том числе старческого слабоумия, болезни Альцгеймера, болезни Пика, хореи Хантингтона, болезни Паркинсона и болезни Крейтцфельдта-Якоба, бокового амиотрофического склероза (АЬ8), заболевания двигательных нейронов); сосудистой деменции (в том числе мультиинфарктной деменции); а также деменции, связанной с поражениями, захватывающими внутричерепное пространство; травмами; инфекциями и родственными состояниями (в том числе ВИЧ-инфекциями); метаболизмом; токсинами; аноксией и дефицитом витаминов; и небольшого когнитивного нарушения, связанного со старением, в частности, возрастного ухудшения памяти.

Соединения формулы (I) также могут быть полезны при лечении неврологических нарушений и в качестве нейрозащитных средств. Соединения по изобретению также могут быть полезны при лечении нейродегенерации после припадка, остановки сердца, легочного шунтирования, травматического поражения головного мозга, поражения спинного мозга или др.

Соединения формулы (I) также могут быть полезны при лечении осложнений диабета типа 1 (например, диабетической микроангиопатии, диабетической ретинопатии, диабетической нефропатии, мышечной дегенерации, глаукомы), нефротического синдрома, апластической анемии, увеита, болезни Кавасаки и саркоидоза.

Соединения формулы (I) могут также быть полезны при лечении дисфункции почек (нефрита, в частности мезангиального пролиферативного гломерулонефрита, нефритного синдрома), дисфункции печени (гепатита, цирроза) и желудочно-кишечной дисфункции (диареи).

Понятно, что любое используемое здесь упоминание лечения включает и лечение установленных симптомов, и профилактическую обработку.

Согласно еще одному варианту изобретения получают соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное для применения в терапии человека или ветеринарии.

Согласно другому варианту изобретения получают соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное для применения при лечении состояния, которое опосредовано действием или ослаблением действия РСЕ₂ на ЕР₄-рецепторах.

Согласно еще одному варианту изобретения обеспечен способ лечения пациента-человека или животного, страдающего от состояния, которое опосредовано действием или ослаблением действия РСЕ₂ на ЕР₄-рецепторах, который включает введение указанному субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемого производного.

Согласно еще одному варианту изобретения обеспечен способ лечения пациента-человека или животного, страдающего от боли или воспалительного, иммунологического, костного, нейродегенеративного или почечного нарушения, причем указанный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемого производного.

Согласно другому варианту изобретения обеспечено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемого производного с целью производства лекарственного средства для лечения состояния, которое опосредовано действием или ослаблением действия РСЕ₂ на ЕР₄-рецепторах.

Согласно другому варианту изобретения обеспечено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемого производного с целью производства лекарственного средства для лечения или предупреждения такого состояния как боль или воспалительного, иммунологического, костного, нейродегенеративного или почечного нарушения.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые производные обычно вводят в виде фармацевтических композиций. Такие композиции удобно представлять для обычного применения в виде смеси с одним или несколькими физиологически приемлемыми носителями или разбавителями.

Таким образом, другой аспект изобретения касается фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное, адаптированное для применения при лечении человека или в ветеринарии.

При том что возможно вводить соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые производные в виде химического вещества без дополнительной обработки, предпочтительно представлять их в виде фармацевтического препарата. Препараты по настоящему изобретению содержат соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые производные вместе с одним или несколькими прием

- 7 015931 лемыми носителями или разбавителями и необязательно другими терапевтическими ингредиентами.

Носитель(и) должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами препарата и невредным для реципиента. Таким образом, в одном варианте изобретение касается фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное и его фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Препараты включают носители и разбавители, подходящие для перорального, парентерального введения (в том числе подкожного, например, посредством инъекции или таблетки-депо, интрадермального, интратекального, внутримышечного, например, депо и внутривенного), ректального и наружного введения (в том числе кожного, буккального и подъязычного), хотя наиболее подходящий способ может зависеть, например, от состояния и нарушения реципиента. Препараты можно удобно представить в виде стандартной дозированной формы и можно приготовить любым из способов, хорошо известных в области фармацевтики (см., например, способы, раскрытые в работе Кешшдоп - Тйе 8с1епсе апб Ртасйсе о! Рйатшасу, 2Г'¹ ΕάίΙίοη. Ырршсой, ^ййашк & ^ίΙΕίηδ. И8А, 2005 и ссылках к ней). Все способы включают стадию объединения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты (активный ингредиент) с носителем, который состоит из одного или нескольких дополнительных ингредиентов. Вообще, препараты получают посредством однородного и тщательного объединения активного ингредиента с жидкими носителями, или высокодисперсными твердыми носителями, или теми и другими и, если необходимо, последующего формования продукта в виде желательного препарата.

Препараты по настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, можно представить в виде дискретных единиц, таких как капсулы, облатки или таблетки (например, жевательные таблетки, в частности для педиатрического применения), каждая из которых содержит предварительно определенное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии типа масло в воде или жидкой эмульсии типа вода в масле. Активный ингредиент можно также представить в виде болюса, электуария или пасты.

Таблетку можно получить прессованием или формованием необязательно с одним или несколькими дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки можно приготовить прессованием на подходящей пресс-машине активного ингредиента в свободнотекущем состоянии, например порошка или гранул, необязательно в смеси со связующим, смазывающим агентом, инертным разбавителем, смазывающим, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки можно приготовить формованием на подходящем станке смеси порошкового соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. На таблетки можно, необязательно, нанести покрытие или бороздки, и они могут быть составлены таким образом, чтобы обеспечить медленное или регулируемое высвобождение активного ингредиента.

Препараты для парентерального введения включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические агенты и растворимые вещества, которые делают препарат изотоническим с кровью предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые включают суспендирующие агенты и загустители. Препараты можно представить в виде контейнеров с одной дозой или в виде многодозовых контейнеров, например закупоренных ампул и пробирок, и можно хранить в высушенном замораживанием состоянии (лиофилизованном), требующем лишь добавления непосредственно перед применением стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций. Приготовленные по индивидуальному рецепту растворы и суспензии для инъекций можно получать из стерильных порошков, гранул и таблеток типа описанных ранее.

Препараты для ректального введения можно представить в виде суппозитория с обычными носителями, такими как масло какао, твердый жир или полиэтиленгликоль.

Препараты для местного применения в полости рта, например буккального или подъязычного, включают лепешки, содержащие активный ингредиент в ароматной основе, такой как сахароза и аравийская камедь или трагакант, и пастилки, содержащие активный ингредиент в такой основе, как желатин и глицерин, или сахароза и аравийская камедь.

Соединения формулы (I) можно также приготовить как препараты-депо.

Такие препараты длительного действия можно вводить посредством имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или посредством внутримышечной инъекции. Таким образом, соединения формулы (I) можно приготовить, например, с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в подходящем масле), или ионообменными смолами, или умеренно растворимыми производными, например в виде умеренно растворимой соли.

Кроме отдельно упоминаемых выше ингредиентов препараты могут включать другие агенты, обычные в данной области, имеющие отношение к рассматриваемому типу препарата, например препараты, подходящие для перорального введения, могут включать вкусовые агенты.

Соединения формулы (I) можно применять в комбинации с другими терапевтическими агентами, например ингибиторами СОХ-2, такими как селекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб или парекоксиб; ин

- 8 015931 гибиторы 5-липоксигеназы; аналгетики, такие как парацетамол; НПВП, такие как диклофенак, индометацин, набуметон, напроксен или ибупрофен; антагонисты лейкотриеновых рецепторов; модифицирующими болезнь антиревматическими препаратами (ΌΜΆΚΌ), такими как метотрексат; блокаторами натриевых каналов, такими как ламотригин; блокаторами кальциевых каналов Ν-типа; модуляторами ΝΜΌΆ-рецепторов, такими как антагонисты глициновых рецепторов; габапентином, прегабалином и родственными соединениями; трициклическими антидепрессантами, такими как амитриптилин; антиэпилептическими лекарственными средствами, стабилизирующими нейроны; ингибиторами моноаминергического захвата, такими как венлафаксин; опиоидными аналгетиками; местными анестетиками; 5НТ1-агонистами, такими как триптаны, например суматриптан, наратриптан, золмитриптан, элетриптан, фроватриптан, альмотриптан или ризатриптан; лигандами ЕР₁-рецепторов; лигандами ЕР₂-рецепторов; лигандами ЕР₃-рецепторов; ЕР₁-антагонистами; ЕР₂-антагонистами и ЕР₃-антагонистами; агонистами каннабиноидных рецепторов; УЯ1-антагонистами. Если соединения применяют в комбинации с другими терапевтическими агентами, то соединения можно вводить либо последовательно, либо одновременно любым удобным способом.

Таким образом, еще в одном варианте изобретение касается комбинации, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное вместе с дополнительным терапевтическим агентом или агентами. Еще в одном варианте изобретения получают комбинацию, содержащую агонист ЕР₄-рецептора формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное и парацетамол.

Упоминаемые выше комбинации можно удобно представить для применения в виде фармацевтического препарата и, таким образом, фармацевтические препараты, содержащие комбинацию, которая определена выше, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, составляют дополнительный аспект изобретения. Индивидуальные компоненты таких комбинаций можно вводить либо последовательно, либо одновременно в виде отдельных или комбинированных фармацевтических препаратов.

Если соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное используют в комбинации со вторым терапевтическим агентом, активным относительно того же заболевания, то доза каждого соединения может отличаться от дозы этого соединения, используемого отдельно. Специалист в данной области легко оценит подходящие дозы.

Один вариант изобретения касается способа лечения пациента-человека или животного, страдающего от состояния, которое опосредовано действием или ослаблением действия РСЕ₂ на ЕР₄-рецепторах, который включает введение указанному субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемого производного и парацетамола.

Предлагаемая дневная доза соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей для лечения человека составляет от 0,001 до 30 мг/кг массы тела в день и более конкретно от 0,1 до 3 мг/кг массы тела в день в расчете на свободную кислоту, которые можно вводить в виде одной дозы или поделенных доз, например от одного до четырех раз в день. Диапазон доз для взрослых людей обычно составляет от 0,1 до 1000 мг/день, например от 10 до 800 мг/день, предпочтительно от 10 до 200 мг/день в расчете на свободную кислоту.

Подходящая дневная доза парацетамола составляет до 4000 мг в день. Подходящие стандартные дозы включают 200, 400, 500 и 1000 мг один, два, три или четыре раза в день.

Определение точного количества соединений формулы (I), вводимых реципиенту, в частности пациенту-человеку, является обязанностью лечащего врача. Однако применяемая доза зависит от ряда факторов, в том числе возраста и пола пациента, подлежащего лечению, конкретного состояния и его тяжести, способа введения и возможной комбинационной терапии, которая может применяться.

Настоящее изобретение касается способа получения соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых производных.

Таким образом, один вариант касается способа получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемого производного, причем указанный способ включает взаимодействие соединения формулы (II)

где Я¹, Я², Я³, Я⁴, Я⁵, т, η и X такие, как определено в формуле (I), и Я обозначает подходящую алкильную группу в сложноэфирной защитной группе, такую как метильная, этильная или бензильная группа, с водным раствором кислоты и в случае необходимости последующее образование фармацевтически приемлемого производного полученного таким образом соединения.

Подходящей кислотой является 2н. соляная кислота. Упоминаемое выше взаимодействие с вовле- 9 015931 чением соединения формулы (II) и кислоты можно удобно проводить в растворителе, таком как уксусная кислота, при повышенной температуре, например 90°С.

Еще один вариант изобретения касается способа получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемого производного, причем указанный способ включает взаимодействие соединения формулы (II)

где К¹, К², К³, К⁴, К⁵, т, η и X такие, как определено в формуле (I), и К обозначает подходящую алкильную группу в сложноэфирной защитной группе, такую как метильная, этильная или бензильная группа, с основанием и в случае необходимости последующее образование фармацевтически приемлемого производного полученного таким образом соединения.

Подходящие основания включают гидроксид натрия и гидроксид лития. Указанное выше взаимодействие, в которое вовлечено соединение (II) и основание, можно удобно проводить в растворителе или смеси растворителей, например метанол/вода, этанол/вода или 1,4-диоксан/вода. Взаимодействие можно проводить при температуре окружающей среды или повышенной.

Соединения формулы (II), где X обозначает О или ΝΗ, можно получать согласно приведенной ниже схеме 1.

Схема 1

(А) (В) <^С)

на которой К¹, К², К³, К⁴, К⁵, т, η и X являются такими, как определено в формуле (I), и К обозначает подходящую алкильную группу в сложноэфирной защитной группе, такую как метильная, этильная или бензильная группа.

Соединения формулы (II) можно получать из соединений формул (С) и (Ό), применяя амидный связывающий реагент, такой как дициклогексилкарбодиимид или №(3-диметиламинопропил)-№этилкарбодиимид гидрохлорид. Взаимодействие удобно проводить в растворителе, таком как дихлорметан, с основанием или без него, например триэтиламином, и при температуре окружающей среды или повышенной.

Альтернативно, соединения формулы (II) можно получать из соединений формулы (С) по двухстадийной методике, согласно которой сначала проводят преобразование соединения формулы (С) в хлорангидрид кислоты. Это преобразование удобно осуществлять, обрабатывая соединение формулы (С) таким реагентом как тионилхлорид или оксалилхлорид, при температуре окружающей среды или повышенной и необязательно в присутствии субстехиометрического количества диметилформамида. После удаления избытка реагента выпариванием и, если необходимо, азеотропной перегонки с толуолом, сырой хлорангидрид кислоты обрабатывают соединением формулы (Ό), обычно в растворителе, таком как ди хлорметан, в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин, и при температуре окружающей среды или повышенной.

Соединения формулы (Ό) являются коммерчески доступными или их можно получать согласно способам, известным в данной области. Например, этил-(4-аминофенил)ацетат доступен от Ьапсайег

- 10 015931

БупШсчч

Соединения формулы (С) можно удобно получать, обрабатывая соединение формулы (В) основанием, таким как гидроксид лития. Взаимодействие можно удобно проводить в смеси растворителей, такой как смесь 1,4-диоксан/вода, и при температуре окружающей среды или повышенной, например 60°С.

Соединения формулы (В) можно получать, обрабатывая соединение формулы (А) бензилирующим агентом, таким как бензилгалогенид. Взаимодействие удобно проводить в растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии основания, такого как карбонат калия, и при температуре окружающей среды или повышенной, например 60°С.

Соединения формулы (А) являются коммерчески доступными или их можно получать согласно способам, известным в данной области. Например, 2-хлор-5-гидроксибензойная кислота доступа от Арш Сйеш1еа18 Ыб., ИК.

Соединения формулы (II), в которых X обозначает ΝΗ, можно также получать согласно приведенной ниже схеме 2:

(Е)

Схема 2

ов (О)

на которой Я¹, К², Я³, Я⁴, Я⁵, т и п являются такими, как определено в формуле (I), и Я обозначает подходящую алкильную группу в сложноэфирной защитной группе, такую как метильная, этильная или бензильная группа.

Соединения формулы (II) можно получать, обрабатывая соединение формулы (С) бензилирующим агентом, таким как бензилгалогенид. Взаимодействие удобно проводить в растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии основания, такого как карбонат калия, и при температуре окружающей среды или повышенной.

Альтернативно, соединения формулы (II) можно получать, обрабатывая соединение формулы (С) альдегидом в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия, и в растворителе, таком как дихлорметан или дихлорэтан. Взаимодействие обычно проводят при низкой температуре или температуре окружающей среды и в присутствии (или в отсутствие) каталитических количеств кислоты, например уксусной кислоты.

Соединения формулы (С) можно получать восстановлением соединения формулы (Р) смесью железного порошка и уксусной кислоты в растворителе, таком как этанол. Взаимодействие обычно проводят при повышенной температуре, например 80°С.

Соединения формулы (Р) можно получать из соединений формулы (Е) по двухстадийной методике, согласно которой сначала проводят преобразование соединения формулы (Е) в хлорангидрид кислоты. Это преобразование удобно осуществлять, обрабатывая соединение формулы (Е) таким реагентом, как тионилхлорид или оксалилхлорид, при температуре окружающей среды или повышенной и в присутствии или в отсутствие субстехиометрических количеств диметилформамида. После удаления избытка реагента выпариванием и, если необходимо, азеотропной перегонки с толуолом сырой хлорангидрид кислоты обрабатывают соединением формулы (Ό) обычно в растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин, и при температуре окружающей среды или повышенной.

Соединения формулы (Е) являются коммерчески доступными или их можно получать согласно способам, известным в данной области. Например, 2-хлор-5-нитробензойная кислота доступна от Аро11о §аеп11йс.

Соединения формулы (II), в которых X обозначает О, можно также получать согласно приведенной ниже схеме 3:

- 11 015931

Схема 3

ОМе ОМе

на которой Я¹, Я², Я³, Я⁴, Я⁵, т и η являются такими, как определено в формуле (I), Я обозначает подходящую алкильную группу в сложноэфирной защитной группе, такую как метильная, этильная или бензильная группа.

Соединения формулы (II) можно получать, обрабатывая соединение формулы (К) бензилирующим агентом, таким как бензилгалогенид. Взаимодействие удобно проводить в растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии основания, такого как карбонат калия, и при температуре окружающей среды или повышенной.

Соединения формулы (К) можно получать, обрабатывая соединение формулы (I) таким реагентом, как трибромид бора, в таком растворителе, как дихлорметан, и при пониженной температуре, например от -78 до 0°С.

Соединения формулы (I) можно получать из соединений формулы (I) по двухстадийной методике, согласно которой сначала проводят преобразование соединения формулы (I) в хлорангидрид кислоты. Это преобразование удобно проводить, обрабатывая соединение формулы (I) таким реагентом, как тионилхлорид или оксалил хлорид, при температуре окружающей среды или повышенной и в присутствии или в отсутствие субстехиометрических количеств диметилформамида. После удаления избытка реагента выпариванием и, если необходимо, азеотропной перегонки с толуолом сырой хлорангидрид кислоты обрабатывают соединением формулы (Ό) обычно в растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин, и при температуре окружающей среды или повышенной.

Соединения формулы (I) можно получать, обрабатывая соединение формулы (Н) металлоорганическим реагентом, таким как н-бутиллитий, а затем твердым диоксидом углерода.

Взаимодействие можно удобно проводить в растворителе, таком как тетрагидрофуран, и при температуре от низкой (например, -78°С) до температуры окружающей среды.

Соединения формулы (Н) являются коммерчески доступными или их можно получать согласно способам, известным в данной области. Например, 4-хлор-2-фтор-1-(метилокси)бензол доступен от Бфта-Л1йпс11.

Следующие примеры иллюстрируют получение соединений формулы (I). Примеры показывают получение промежуточных продуктов (промежуточные соединения) и соединений формулы (I) (примеры). Исходный материал для получения промежуточных продуктов необязательно может быть получен из рассматриваемой партии, если не указано специально. Промежуточные соединения для получения примеров необязательно могут быть получены из рассматриваемой партии, если не указано специально.

- 12 015931

Аббревиатура

ДХМ - дихлорметан;

ДМАП -4-(диметиламино)пиридин;

ДМФА - диметилформамид;

ДМСО - диметилсульфоксид;

ЕЮН -этанол;

ЕЮАс - этилацетат;

НС1 - соляная кислота;

ЖХ/МС - жидкостная хроматография/масс-спектрометрия;

МеОН - метанол;

МЭАР - масс-направленное автополучение;

№1ОН - гидроксид натрия.

Аналитическая методика.

Для ЖХ/МС данных применяют 5-минутный метод, если не указано по-другому.

ЖХ/МС - 5-минутный метод.

Оборудование:

градиентный насос АдПеп1 1100;

автосемплер Адйеп!1100;

цифровой детектор фона Адйеп! 1100;

дегазатор Адйеп! 1100;

печь Адбеп! 1100;

регулятор А§Пеп1 1100;

масс-спектрометр \Уа1ег5 ΖΟ или масс-спектрометр \Уа1ег5 ΖΜΌ;

8ебеге 8ебех 75, 8ебеге 8ебех 85 или Ро1утег ЬаЬк РЬ-ЕЬ8-2100.

Программное обеспечение:

\Уа1ег5 МаккЬупх версия 4.0 8Р2.

Колонка:

используют колонку \Уа1егк Айапйк со следующими измерениями: 4,6 ммх50 мм. Размер частиц стационарной фазы 3 мкм.

Растворители:

А: водный растворитель = вода + 0,05% муравьиная кислота;

В: органический растворитель = ацетонитрил + 0,05% муравьиная кислота.

Способ:

В указанном выше способе скорость потока составляет 3 мл/мин; объем инъекции для общего способа составляет 5 мкл; температура колонки составляет 30°С;

диапазон УФ-детектора составляет от 220 до 330 нм.

Все времена удерживания измеряют в минутах.

ЖХ/МС - 2-минутный метод.

Оборудование:

система управления бинарным растворителем \Уа1егк Асс.|ш1у;

система управления образцами \Уа1ег5 Асс.|ш1у;

персональное информационное устройство \Уа1ег5 Асс.|ш1у; масс-спектрометр \Уа1ег5 ΖΟ;

8ебеге 8ебех 75, 8ебеге 8ебех 85 или Ро1утег ЬаЬк РЬ -ЕЬ8-2100.

Программное обеспечение:

\Уа1ег5 МаккЬупх версия 4.1.

Колонка:

АссцШу ИР ЖХ ВЕН С_!8 1,7 мкм 2,1 ммх50 мм.

Температуру колоночной печи устанавливают 40°С.

Растворители:

А: водный растворитель = вода + 0,1% муравьиная кислота + 10 мМ ацетат аммония;

- 13 015931

В: органический растворитель = МеСЫ:вода = 95:5 + 0,05% муравьиная кислота; слабый растворитель для промывания = МеОН:вода = 50:50;

сильный растворитель для промывания = МеОН.

Инструментальные установки.

Объем инъекции: 0,5 мкл.

Техника инъекции: заливка с частичным заполнением петли.

Слабый раствор для промывания: 500 мкл.

Сильный раствор для промывания: 500 мкл.

УФ-детектирование: от 220 до 330 нм.

Скорость УФ-сканирования: 40 точек/с.

МС-диапазон сканирования: от 100 до 1000 а.м.е.

МС-скорость сканирования: 0,2 с сканирование с 0,1 с задержкой между сканированиями.

МС-функция сканирования: электроспрей-ионизация с автоматическим включением мониторинга положительных-отрицательных ионов.

Время цикла: 2 мин и 30 с.

Градиент.

Спектры 'Н ЯМР регистрировали на ЯМР-спектрометре Вгикег ΛνΛΝί'Έ 400 ЯМР или ЯМРспектрометре Вгикег ΌΡΧ250. Химические сдвиги выражены в миллионных долях (м.д., δ единиц). Константы взаимодействия (1) выражены в герцах (Гц). Картины расщепления описывают видимые мультиплеты и обозначаются как с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квартет), дд (дублет дублетов), дт (дублет триплетов), м (мультиплет), ш. (широкий сигнал).

Методики очистки.

Очистку соединений примеров можно проводить общеизвестными способами, такими как хроматография и/или перекристаллизация, используя подходящие растворители. Хроматографические способы включают колоночную хроматографию, флэш-хроматографию, ВЭЖХ (высокоэффективную жидкостную хроматографию), СЖХ (сверхкритическую жидкостную хроматографию), 8СХ (хроматографию на сильном катионообменнике) и ΜΌΆΡ (масс-направленное автополучение).

Используемый здесь термин ВюЕще относится к коммерчески доступным предварительно упакованным силикагельным картриджам.

Масс-направленное автополучение (ΜΌΆΡ).

Колонка:

\Уа1ег5 Λΐΐαηΐίδ: 19 ммх 100 мм (малый масштаб) и 30 ммх 100 мм (большой масштаб).

Размер частиц стационарной фазы 5 мкм.

Растворители:

А: водный растворитель = вода + 0,1% муравьиная кислота;

В: органический растворитель = ацетонитрил + 0,1% муравьиная кислота;

составной растворитель = метанол:вода = 80:20;

растворитель для ополаскивания игл = метанол.

Способы.

Применяют пять способов в зависимости от аналитического времени удерживания интересующего соединения:

(1) большой/малый масштаб 1,0-1,5 = 5-30% В;

(2) большой/малый масштаб 1,5-2,2 = 15-55% В;

(3) большой/малый масштаб 2,2-2,9 = 30-85% В;

(4) большой/малый масштаб 2,9-3,6 = 50-99% В;

рабочий цикл 13,5 мин, в том числе 10-минутный градиент с последующей 3,5-минутной промывкой колонки и стадия повторного уравновешивания;

(5) большой/малый масштаб 3,6-5,0 = 80-99% В;

рабочий цикл 13,5 мин, в том числе 6-минутный градиент с последующей 7,5-минутной промывкой колонки и стадия повторного уравновешивания.

- 14 015931

Скорость потока:

мл/мин (малый масштаб) или 40 мл/мин (большой масштаб).

К смеси 2-хлор-5-гидроксибензойной кислоты (500 мг, 2,9 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляют карбонат калия (1,0 г, 7,3 ммоль, 2,5 экв.) и 3-хлорбензилбромид (0,8 мл, 6,1 ммоль, 2,1 экв.). Смесь нагревают при 60°С в течение 2,5 ч. После охлаждения смесь разбавляют этилацетатом (300 мл) и промывают водой (2x100 мл), а затем насыщенным раствором соли (70 мл). Органический слой сушат и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (Вю1аде 8Р4, колонка с силикагелем, 100 г), элюируя 0-30% этилацетатом в гексане и получая указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла (1,16 г).

М8 (Е8+) т/ζ 421 [М+Н]⁺ (СаН^аА).

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЕ) δ: 5,19 (2Н, с), 5,35 (2Н, с), 7,26 (1Н, дд, 1=8,8, 1=3,2), 7,40-7,56 (10Н, м). Промежуточное соединение 2. 2-Хлор-5-{[(3-хлорфенил)метил]окси}бензойная кислота.

Раствор (3-хлорфенил)метил 2-хлор-5-{[(3-хлорфенил)метил]окси}бензоата (970 мг, 2,3 ммоль) в диоксане (30 мл) и воде (15 мл) обрабатывают гидроксидом лития (моногидрат) (145 мг, 3,5 ммоль, 1,5 экв.). Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем растворитель выпаривают в вакууме, остаток переносят в воду (50 мл) и промывают эфиром (100 мл). Затем водный слой подкисляют 2М НС1, экстрагируют эфиром (2x150 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат и выпаривают в вакууме, получая указанный в заголовке продукт в виде белого твердого вещества (600 мг).

МС (ЭС^-) т/ζ 295 [М-Н]^-(С14Н10³⁵С12О₃).

Ή-ЯМР (400 МГц, б₆-ДМСО) δ: 5,17 (2Н, с), 7,17-7,20 (1Н, м), 7,38-7,53 (6Н, м), 13,4 (1Н, с).

Промежуточное соединение 3. Этил(4-амино-3-хлорфенил)ацетат.

С1

Ν-Хлорсукцинимид (1 экв., 7,45 г, 55,8 ммоль) добавляют к раствору этил-4-аминофенилацетата (10 г, 55,8 ммоль) в хлороформе (200 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 15 мин. Реакционную смесь промывают водой (250 мл) и органический слой собирают, используя гидрофобную фритту. Органический слой выпаривают досуха, получая темнокоричневое масло, 9,8 г.

Масло очищают двумя партиями, используя картридж С18 Вю1аде НоГОоп с обращенной фазой, 100 г. Продукт элюируют, применяя градиент ацетонитрила в воде 5-100%. Для каждой партии используют примерно 1200 мл растворителя. Чистые фракции из первой партии объединяют и выпаривают досуха, получая указанное в заголовке соединение в виде темного красно-коричневого масла, 2,28 г.

М8 (Е8+) т/ζ 214 [М+Н]⁺ (С10Н12³⁵СШО2).

Ή-ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ: 1,25 (3Н, т, 1=11,2), 3,47 (2Н, с), 4,00 (2Н, ш.с), 4,14 (2Н, т, 1=12), 6,71 (1Н, д, 1=13,2), 6,98 (1Н, дд, 1=13,3, 1=3,2), 7,19 (1Н, д, 1=3,2).

- 15 015931

Промежуточное соединение 4. Этил(3-хлор-4-{[(2-хлор-5-{[(3-хлорфенил)метил]окси}фенил)карбонил] амино } фенил)ацетат.

Раствор 2-хлор-5-{[(3-хлорфенил)метил]окси}бензойной кислоты (230 мг, 0,77 ммоль) в дихлорметане (3 мл) обрабатывают гидрохлоридом №[2-(диметиламино)этил]-Ы'-этилкарбодиимида (178 мг, 0,93 ммоль, 1,2 экв.) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют раствор этил(4-амино-3-хлорфенил)ацетата (198 мг, 0,93 ммоль, 1,2 экв.) в дихлорметане (2 мл) и результирующую смесь нагревают при 40°С в течение ночи. Поскольку еще присутствует некоторое количество исходного материала, добавляют еще 100 мг гидрохлорида №[2-(диметиламино)этил]-Ы'этилкарбодиимида и нагревают смесь при 40°С еще в течение 2 ч. После охлаждения смесь разбавляют дихлорметаном (50 мл) и водой (30 мл), слои разделяют и водный слой снова экстрагируют дихлорметаном (50 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и выпаривают, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла. Водный слой, содержащий нерастворимое твердое вещество, выпаривают в вакууме, остаток очищают, применяя 8СХ-картридж и элюируя метанолом, с получением дополнительной порции указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (всего 72 мг).

М8 (Е8+) т/ζ 492 [М+Н]⁺ (С_;1 Ρ ΉΊ_;\03.

Ή-ЯМР (400 МГц, Д₆-ДМСО) δ: 1,20 (3Н, т, 1=7,2), 3,72 (2Н, с), 4,10 (2Н, кв, 1=7,2), 5,20 (2Н, с),

7,15-7, 62 (10Н, м).

Следующие промежуточные соединения 5 и 6 получают аналогично этил(3-хлор-4-{[(2-хлор-5-{[(3хлорфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}фенил)ацетату, без выделения второй порции из водной фазы и с дополнительной очисткой методом хроматографии на силикагеле.

Вн.№	Структура	жх	МС	Комментарии
5	οσ ”	3,58	[024Η213Ή12Ν04 М+И]+ 458	Аналогично промежуточному соединению 4, без выделения второй порции, дополнительная очистка методом колоночной хроматографии
6	мт-	3,49	[С24Н2135С12РО4 М+Н]+ 458	Аналогично промежуточному соединению 4, без выделения второй порции

Промежуточное соединение 7. Этилфенилметил(2-фтор-4-нитрофенил)пропандиоат.

О О

Гидрид натрия (504 мг, 12,6 ммоль) добавляют частями к охлаждаемому на бане со льдом раствору бензилэтилмалоната (2,9 г, 12,6 ммоль) в сухом ДМФА (20 мл) и перемешивают в течение 10 мин. Добавляют при комнатной температуре 3,4-дифторнитробензол (2 г, 12,6 ммоль) и перемешивают в атмосфере аргона. Нагревают при 100°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждают и распределяют между 2н. соляной кислотой (75 мл) и этилацетатом (75 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (2x75 мл) и объединенные органические слои выпаривают до желтого масла. Проводят очистку методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (1:4), получая указанное в заголовке со

- 16 015931 единение в виде желтого масла (3,86 г, 10,6 ммоль). ЖХ/МС: К₁=3,40, [МН]⁺ 362.

Промежуточное соединение 8. Этил(4-амино-2-фторфенил)ацетат.

О

Этилфенилметил(2-фтор-4-нитрофенил)пропандиоат (3,86 г, 10,6 ммоль), растворенный в этаноле, обрабатывают формиатом аммония (6,7 г, 10,6 ммоль) и добавляют в атмосфере аргона 10% пасту палладия на угле (380 мг). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждают и фильтруют, выпаривают и очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (1:1) и получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (1,26 г).

ЖХ/МС: Ю=2,10, [МН]⁺ 198.

Следующие промежуточные соединения 9 и 10 получают аналогично этил(4-амино-2фторфенил)ацетату, используя подходящие исходные материалы.

Вн.№		жх	МС
9	те V V- о	Ке=2,20	[МН] + 198
10	νη2 о	1, 46	Подробное описание промежуточного соединения 10 смотри ниже. [МН] 4 194

Промежуточное соединение 10 получают согласно способу получения промежуточного соединения 8 (включающему способ получения промежуточного соединения 7), используя подходящие исходные материалы, кроме следующих отличий.

Отличия от способа получения промежуточного соединения 7:

перемешивают в течение 30 мин;

нагревают при 100°С в течение 5 ч и затем в течение ночи;

экстрагируют этилацетатом, промывают водой (х2) и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и затем выпаривают;

хроматографию проводят с градиентом 10-20% этилацетата в гексане.

Отличия от способа получения промежуточного соединения 8: нагревают при 60°С в течение 2 ч;

хроматографию проводят с градиентом от 0 до 50% этилацетата в гексане.

Промежуточное соединение 11. Диэтил(2,5-дифтор-4-нитрофенил)пропандиоат.

Размельченные гранулы гидроксида натрия (2,26 г, 56,5 ммоль) добавляют частями за 20 мин к раствору 1,2,4-трифтор-5-нитробензола (5,0 г, 28,2 ммоль) и диэтилхлорпропандиоата (4,57 мл, 56,5 ммоль) в сухом ДМФА (50 мл) при 0°С в атмосфере аргона. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и подкисляют 2н. соляной кислотой (50 мл), затем экстрагируют этилацетатом (150 мл) и промывают водой (150 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают до оранжевого масла. Очищают

- 17 015931 методом хроматографии на силикагеле (В1о1аде 8Р4, колонка с силикагелем, 100 г), элюируя смесью 020% этилацетат/гексан и получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (4,84 г, 15,3 ммоль).

ЖХ/МС: Я=3,07, [МН]^-316.

Следующие промежуточные соединения 12 и 13 получают аналогично диэтил(2,5-дифтор-4нитрофенил)пропандиоату, используя подходящие исходные материалы.

Вн.№		жх	МС
12	& ^Υυ0^ О О	14=3, 21	[С1зНи35С1ГЫО6 МН]‘ 332
13	ΝΟ, Д' 'ΥίΎ'--' О О	Кс=3,18	[СиНи^СЙКйОб МНГ 332

Промежуточное соединение 14. Диэтил(4-амино-2,5-дифторфенил)пропандиоат.

10% Рй/С (влажная паста, 484 мг) добавляют к раствору диэтил(2,5-дифтор-4-нитрофенил)пропандиоата (4,84 г, 15,3 ммоль) и формиата аммония (5 экв., 4,81 г, 76,34 ммоль) в этаноле (100 мл). Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 1 ч. Реакционной смеси дают охладиться и затем фильтруют через целит, удаляя остатки Рй. Фильтрат выпаривают досуха и затем распределяют между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и затем выпаривают досуха, получая указанное в заголовке соединение в виде оранжевого масла (4,39 г).

ЖХ/МС Я = 1, 07 мин, [МН]⁺ 288.

Следующие промежуточные соединения 15 и 16 получают аналогично диэтил(4-амино-2,5дифторфенил)пропандиоату, используя подходящие исходные материалы с дополнительной очисткой методом хроматографии на силикагеле.

Вн.№		жх	МС
15	νη2 & ^’ΥΎ0'-'' О о	14=1,13	[СпН1535С1РЫО4 МН]+ 304
16	ΝΙ42 ду О о	14=1,13	[С13Н1535С1ГЫО4 МН]+ 304

- 18 015931

Промежуточное соединение 17. Этил(4-амино-2,5-дифторфенил)ацетат.

ΟΕί

Гидроксид натрия (903 мг, 22,58 ммоль) в воде (7 мл) добавляют к раствору диэтил(4-амино-2,5дифторфенил)пропандиоата (4,32 г, 15,05 ммоль) в этаноле (35 мл). Реакционную смесь нагревают до 90°С в атмосфере аргона в течение 1 ч. Реакционной смеси дают охладиться и затем выпаривают растворитель. Остаток подкисляют (2М НС1, 200 мл) и затем экстрагируют этилацетатом (200 мл). Органический слой сушат (Мд8О₄) и выпаривают растворитель. Остаток очищают методом флэш-хроматографии (Вю1аде 8Р4, 40+М, (№25%, этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла (1,3 г).

М8 (Е8+) т/ζ 216 [М+Н⁺] (СюНцЕ^).

Следующие промежуточные соединения 18 и 19 получают аналогично диэтил(4-амино-2,5дифторфенил)пропандиоату, используя подходящие исходные материалы.

Вн.Н·		жх	МС
18	......14^ & О	Кс=2,63	[С10Нц35С1гаО2 МН]+ 232
19	ыи2 лУ О	Кь=2, 67	[С10Нп 35С1ГЫО2 мир 232

Промежуточное соединение 20. Этил(4-{[(2-хлор-5-{[(3-хлорфенил)метил]окси}фенил)карбонил] амино }-2-фторфенил)ацетат.

Раствор 2-хлор-5-{[(3-хлорфенил)метил]окси}бензойной кислоты (207 мг, 0,7 ммоль) в дихлорметане (3 мл) обрабатывают М-[2-(диметиламино)этил]-Ы'-этилкарбодиимид гидрохлоридом (201 мг, 1,05 ммоль, 1,5 экв.) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют раствор этил(4-амино-2-фторфенил)ацетата (207 мг, 1,05 ммоль, 1,5 экв.) в дихлорметане (2 мл) и результирующую смесь нагревают при 40°С в течение ночи. После охлаждения смесь разбавляют метанолом и очищают, применяя 8СХ-картридж и элюируя метанолом с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (110 мг).

М8 (Е8+) т/ζ 476 [М+Н]⁺ (С24Н20³⁵С12ЕЫО₄).

Ή-ЯМР (400 МГц, б₆-ДМСО) δ: 1,19 (3Н, т, 1=7,2), 3,68 (2Н, с), 4,09 (2Н, кв, 1=7,2), 5,20 (2Н, с),

7,15-7,68 (10Н, м).

Следующие промежуточные соединения 21 и 22 и получают аналогично этил(4-{[(2-хлор-5-{[(3хлорфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}-2-фторфенил)ацетату при добавлении Ν,Ν-диметиламинопиридина (ДМАП) в качестве катализатора и большей продолжительности нагревания.

- 19 015931

Вн. Ν·		жх	МС	Комментарии
21		Къ=3,62	[с24н20 3>с12гао4 МН]+ 476	Добавляют ДМАП
22		К4=3,68	[Ο24Η19 3Ή12Γ2ΝΟ4 М+Н] + 494	Нагревают в течение выходных, добавляют ДМАП и нагревают в течение ночи

Промежуточное соединение 23. Этил(3-хлор-4-{[(2-хлор-5-{[(3-хлорфенил)метил]окси}фенил)карбонил] амино }-2-фторфенил)ацетат.

Раствор 2-хлор-5-{[(3-хлорфенил)метил]окси}бензойной кислоты (200 мг, 0,67 ммоль) в дихлорметане (3 мл) обрабатывают оксалилхлоридом (90 мкл, 1,0 ммоль) и ДМФА (1 капля). Наблюдают бурное выделение газа и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем выпаривают растворитель в вакууме и проводят азеотропную перегонку с толуолом. Результирующее твердое вещество растворяют в дихлорметане (3 мл) и обрабатывают триэтиламином (140 мкл, 1,0 ммоль) и раствором этил(4-амино-3-хлор-2-фторфенил)ацетата (230 мг, 1,0 ммоль) в дихлорметане (2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем разбавляют смесь ацетонитрилом и очищают, применяя 8СХ-картридж, элюируя ацетонитрилом. Фракции объединяют и выпаривают, остаток очищают методом ΜΌΆΡ, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (110 мг).

Μ8 (Е8+) т/ζ 510 [Μ+Η]⁺ (^4Η19³⁵α3ΡΝΟ₄).

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ: 1,20 (3Η, т, 1=7,2), 3,81 (2Η, с), 4,12 (2Η, кв, 1=7,2), 5,20 (2Η, с),

7,16-7,55 (9Η, м).

Следующие промежуточные соединения с 24 по 27 получают аналогично этил(3-хлор-4-{[(2-хлор5-{[(3-хлорфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}-2-фторфенил)ацетату при больших временах взаимодействия, при обработке водой или без необходимости очистки методом ΜΌΆΡ.

Вн.№	Структура	жх	мс	Комментарии
24	χσ	3, 50	[С25Н2з36С12ЫО4 М+Нр 472	Аналогично промежуточному соединению 23, без очистки ΜϋΑΡ.
25	х#^	3, 94	[С24Н19 35С13ЕЧ4О4 М+Н]+ 510	Аналогично промежуточному соединению 23, перемешивают при КТ в течение ночи*
26	х#^	1, 35 (2 мин.)	[Ο26Η24 3Ή1ΝΟ4 М+Н]+ 438	Аналогично пр омежут о чному соединению 23, перемешивают в течение выходных, обрабатывают водой перед 5СХ.
27		1,29 (2 мин. )	[Сг5Н25№Х М+Н]+ 404	Аналогично промежуточному соединению 23, перемешивают в течение выходных, обрабатывают водой перед ЗСХ.

- 20 015931

Пример 1. (3-Хлор-4-{[(2-хлор-5-{[(3-хлорфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}фенил)уксусная кислота.

Раствор этил(3-хлор-4-{[(2-хлор-5-{[(3-хлорфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}фенил)ацетата (72 мг, 0,15 ммоль) в уксусной кислоте (3 мл) и 2М НС1 (3 мл) нагревают при 90°С в течение 2 ч. После охлаждения добавляют воду и смесь фильтруют. Полученное в результате твердое вещество сушат в вакуумной печи, затем растирают в эфире, получая указанное в заголовке соединение в виде почти белого твердого вещества (32 мг).

М8 (Е8+) т/ζ 464 [М+Н]⁺ (СП Р СЛ'СС).

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ: 3,63 (2Н, с), 5,20 (2Н, с), 7,17 (1Н, дд, 1=8,8, 1=2,8), 7,25-7,60 (10Н, м), 10,18 (1Н, с), 12,5 (1Н, с).

Следующие примеры изобретения получают аналогично примеру 1 из описанных выше промежуточных соединений с добавлением особого реагента или органического растворителя, при большем времени взаимодействия и при дополнительной очистке методом МИЛР вместо растирания или в дополнение к нему.

Вн.№	Структура	ЖХ	МС	Комме н т арии
2	оУ	3, 07	[ΰ22Η17 3Ήΐ2Ν04 М+Н] + 430	Очистка: растворитель выпаривают, остаток очищают методом МОАР.
3		3, 08	[ΰ22Η173Ή12ΝΟ4 М+Н]4 430	Добавляют 2М НС1 (3 мл), нагревают в течение 2,5 час., затем добавляют еще 2М НС1 (5 мл), затем нагревают еще в течение 3 час.
4		3,13	[С22Н16 35С1гГ№% М+Н] + 448	Не растирают в эфире
5		3,11	[С22Н16 35С12РНО4 М+Н]+ 448	Растирают с ДХМ
6		3,19	[Ο22Η15 3Ή12Γ2ΝΟ4 М+Н] + 466	Очистка: растворитель выпаривают, остаток очищают методом МОАР
7	МАО ХСГ	1,29 (2 мин)	[С22н15 35с13гао4 М+Н]4 482	Не растирают в эфире

- 21 015931

8		1,21 (2 мин)	[С23Н1Э 36С112ЫО4 М+Н]+ 444	Не растирают в эфире
9	64¼ .ХО ’	3,34	[σ22Η15 35εΐ3ΓΝ04 М+Н]+ 482	Нагревают в течение 2 час., затем добавляют диоксан и нагревают в течение ночи. Растирают в ДХМ вместо эфира.
10		1, 17 (2 мин)	[С2зН2о35С1Ы04 М+Н]+ 410	Не растирают в эфире
11		1,10 (2 мин)	[С2ЭН21КО4 М+Н] + 376	Не растирают в эфире

Промежуточное соединение 28. Этил(4-{[(2-хлор-5-нитрофенил)карбонил]амино}фенил)ацетат.

ΝΟ₂

2-Хлор-5-нитробензойную кислоту (1,99 г, 9,87 ммоль) перемешивают в течение 18 ч при 60°С в тионилхлориде (10 мл). Избыток тионилхлорида удаляют выпариванием и растворяют сырое масло в хлороформе (20 мл). К этому раствору добавляют этил(4-аминофенил)ацетат (1,18 г, 6,58 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и фазы разделяют. Органический слой сушат (Ыа₂8О₄), растворитель выпаривают и остаток очищают методом флэш-хроматографии (Вю1аде 8Р4, 40+М 0^-50% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (2,28 г, 96%).

М8 (Е8+) т/ζ 363 [М+Н⁺] (С-11/'С1\О,).

Ή-ЯМР (250 МГц, СССР) δ: 1,26 (3Н, т, 1=7), 3,62 (2Н, с), 4,14 (2Н, кв, 1=7), 7,30 (2Н, д, 1=8,5), 7,63 (3Н, м), 7,93 (1Н, ш.с), 8,24 (1Н, дд, 1=9,3), 8,58 (1Н, д, 1=3).

Промежуточное соединение 29. Этил(4-{[(5-амино-2-хлорфенил)карбонил]амино}фенил)ацетат.

νη₂

Раствор этил(4-{[(2-хлор-5-нитрофенил)карбонил]амино}фенил)ацетата (2,27 г, 6,3 ммоль) в ЕЮН (20 мл) нагревают при 50°С. Добавляют 20% водный раствор уксусной кислоты (10 мл), а затем железо (6 экв., 37,6 ммоль, 2,1 г). Смесь нагревают при 80°С в течение 30 мин. После охлаждения смесь фильтруют через целит, промывая ЕЮН. Растворитель выпаривают в вакууме. Остаток переносят в ЕЮАс и водный бикарбонат натрия. Слои разделяют, водный слой экстрагируют ЕЮАс (х2). Органические слои объединяют и промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (Вю1аде 8Р4, колонка с силикагелем, 100 г), элюируя смесью 25-75% этилацетата в гексане и получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла (1,8 г).

М8 (Е8+) т/ζ 333 [М+Н]⁺ (С17Н17³⁵С1Ы2О₃).

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ: 1,18 (3Н, м), 3,61 (2Н, с), 4,05 (2Н, м), 5,47 (2Н, с), 6,65 (2Н, м), 7,12 (1Н, д, 1=8,4), 7,22 (2Н, д, 1=8,4), 7,64 (2Н, м).

Промежуточное соединение 30. Этил{4-[({2-хлор-5-[(фенилметил)амино]фенил}карбонил)амино] фенил}ацетат.

- 22 015931

Раствор этил(4-{[(5-амино-2-хлорфенил)карбонил]амино}фенил)ацетата (300 мг, 0,90 ммоль) в ДМФА (5 мл) обрабатывают карбонатом калия (152 мг, 1,1 ммоль, 1,2 экв.) и бензилбромидом (215 мкл, 1,8 ммоль, 2 экв.) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляют этилацетатом (150 мл) и промывают водой (2x80 мл) и насыщенным раствором соли (80 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (Вю1аде 8Р4, 40 г колонка с силикагелем), элюируя смесью 0-25% этилацетата в гексане и получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (90 мг).

М8 (Е8+) т/ζ 423 [М+Н]⁺ (СА Ι.ΉίΊΝΟ;).

'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ: 1,18 (3Н, т, 1=7,2), 3,61 (2Н, с), 4,07 (2Н, кв, 1=7,2), 4,30 (2Н, д, 1=6), 6,62-7,65 (13Н, м).

Следующие промежуточные соединения 31 и 32 получают аналогично этил{4-[({2-хлор-5[(фенилметил)амино]фенил}карбонил)амино]фенил}ацетату при меньших временах взаимодействия.

Вн.В»	Структура	жх	МС	Комментарии
31		3, 41	[С2Щ22 35С12М2О3 М+Н]+ 457	Время взаимодействия 6,5 час.
32	дог	3,40	[Ο24Η22 35Ο12Ν2Ο3 М+Н]+ 457	Время взаимодействия 5 час.

Раствор этил{4-[({2-хлор-5-[(фенилметил)амино]фенил}карбонил)амино]фенил}ацетата (90 мг, 0,21 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) и 2М НС1 (2 мл) нагревают при 90°С в течение 2 ч. После охлаждения добавляют воду, затем выпаривают растворитель в вакууме и проводят азеотропную перегонку с толуолом. Остаток очищают методом МЭЛР. получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (40 мг).

М8 (Е8+) т/ζ 395 [М+Н]⁺ (С22Н19³⁵СШ2О₃).

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОЛА δ: 3,51 (2Н, с), 4,30 (2Н, д, 1=4,4), 6,63-6,73 (3Н, м), 7,15-7,36 (10Н, м), 10,3 (1Н, с).

Следующие примеры изобретения получают аналогично {4-[({2-хлор-5-[(фенилметил)амино]фенил}карбонил)амино]фенил}уксусной кислоте.

- 23 015931

Промежуточное соединение 33. 6-Хлор-2-фтор-3-(метилокси)бензойная кислота.

МеО п-Бутиллития (11,7 мл, 18,77 ммоль) добавляют по капле к раствору 4-хлор-2-фторанизола (2,01 г, 12,52 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при -78°С и перемешивают реакционную смесь в течение 30 мин. Добавляют одной порцией размельченный твердый диоксид углерода и затем дают реакционной смеси нагреться до комнатной температуры. Растворитель выпаривают и остаток растворяют в воде. Добавляют гидроксид натрия (2М до рН 14) и водный слой экстрагируют этилацетатом. Подкисляют водный слой соляной кислотой (5М, рН~1) и указанное в заголовке соединение собирают в виде бесцветного твердого вещества (2,25 г, 88%). Соединение сушат в вакууме.

МБ (ЕБ+) т/ζ 205 [М+Н⁺] (С8Нб³⁵С1РО3).

Ή-ЯМР (250 МГц, ДМСО-б₆) δ: 3,87 (3Н, с), 7,32 (2Н, м), 14,1 (1Н, ш.с).

Промежуточное соединение 34. Этил[4-({[6-хлор-2-фтор-3-(метилокси)фенил]карбонил}амино)фенил] ацетат.

МеО

Оксалилхлорид (193 мкл, 2,21 ммоль) добавляют по капле к раствору 6-хлор-2-фтор-3(метилокси)бензойной кислоты (300 мг, 1,47 ммоль) в дихлорметане (5 мл). К этой смеси добавляют диметилформамид (1 каплю) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривают, получая желтое полутвердое вещество. Это полутвердое вещество растворяют в дихлорметане (5 мл) и этил(4-аминофенил)ацетате (316 мг, 1,76 ммоль), а затем добавляют триэтиламин (287 мкл, 2,06 ммоль). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и фазы разделяют. Органический слой сушат (№₂8О₄), растворитель выпаривают и остаток очищают методом флэш-хроматографии (Вю1аде 8Р4, 25+М колонка с силикагелем, 0^50% этилацетат/бензин, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого полутвердого вещества (506 мг, 94%).

М8 (ЕБ+) т/ζ 366 [М+Н⁺] (СЧ1 Ι·ΉΊ1^;ΝΌ +

Ή-ЯМР (250 МГц, СЭСГ) δ: 1,26 (3Н, т, 1=7,25), 3,60 (2Н, с), 3,91 (3Н, с), 4,13 (2Н, кв, 1=7), 6,97 (1Н, т, 1=9), 7,17 (1Н, дд, 1=9, 2), 7,29 (2Н, д, 1=8,75), 7,45 (1Н, ш.с), 7,59 (2Н, м).

Промежуточное соединение 35. Этил(4-{[(6-хлор-2-фтор-3-гидроксифенил)карбонил]амино}фенил) ацетат.

ОН

Трибромид бора (393 мкл, 4,16 ммоль) добавляют по капле к раствору этил[4-({[6-хлор-2-фтор-3- 24 015931 (метилокси)фенил]карбонил}амино)фенил]ацетата (506 мг, Г,39 ммоль) в дихлорметане (30 мл) при -78°С в атмосфере аргона и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при медленном нагревании до 0°С. Реакционную смесь гасят, осторожно добавляя воду, перемешивают в течение Г ч, затем разбавляют этилацетатом, фильтруют, фазы разделяют, органический слой сушат (Ыа₂8О₄), растворитель выпаривают и очищают остаток методом флэш-хроматографии (Вю1аде 8Р4, 25+М колонка с силикагелем, 0^80% этилацетат/бензин, чистые фракции собирают), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветной пены (Г57 мг, 32%).

М8 (Е8+) т/ζ 352 [М+Н⁺] (СГ7НГ5³⁵С1ЕЫО4).

^ГН-ЯМР (250 МГц, δ: Г,26 (3Н, т, 1=7,25), 3,6Г (3Н, с), 4,Г4 (2Н, кв, 1=7), 6,99 (ГН, т, 1=8,75),

7,Г0 (ГН, дд, 1=8,75, Г,5), 7,28 (ГН, д, 1=8,75), 7,57 (2Н, м).

Промежуточное соединение 36. Этил(4-{[(6-хлор-3-{[(3-хлорфенил)метил]окси}-2-фторфенил)карбонил] амино } фенил)ацетат.

Добавляют 3-хлорбензилбромид (28 мкл, 0,24 ммоль) к суспензии этил(4-{[(6-хлор-2-фтор-3гидроксифенил)карбонил]амино}фенил)ацетата (80 мг, 0,228 ммоль) и карбоната калия (38 мг, 0,273 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель выпаривают и остаток распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой отделяют, сушат (Ыа₂8О₄) и растворитель выпаривают, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (9Г мг, 84%).

М8 (Е8+) т/ζ 474 [М+Н⁺] (СО КСЕХОУ ^ГН-ЯМР (250 МГц, СОС1_;) δ: Г,25 (3Н, т, 1=7,25), 3,60 (2Н, с), 4,Г2 (2Н, кв, 1=7,25), 5,ГГ (2Н, с), 6,95 (ГН, т, 1=8,75), 7,Г3 (ГН, дд, 1=8,75, Г,5), 7,33 (6Н, м), 7,4Г (ГН, с), 7,6Г (2Н, м).

Следующее промежуточное соединение получают аналогично этил(4-{[(6-хлор-3-{[(3-хлорфенил) метил]окси}-2-фторфенил)карбонил]амино}фенил)ацетату.

Вн.№	Структура	жх	МС
37	.сгх. оУ	1,30 (2 мин.)	[Ο24Η2ι35Ο1ΓΝΟ4 М+Н]+ 442

Пример Г5. (4-{ [(6-Хлор-3-{ [(3-хлорфенил)метил]окси}-2-фторфенил)карбонил]амино}фенил)уксусная кислота.

Добавляют моногидрат гидроксида лития (Г2 мг, 0,28Г ммоль) к раствору этил (4-{[(6-хлор-3-{[(3хлорфенил)метил]окси}-2-фторфенил)карбонил]амино}фенил)ацетата (9Г мг, 0,Г92 ммоль) в диоксане (2 мл) и воде (Г мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в воде (5 мл) и подкисляют (2М НС1, рН~Г). Водный слой экстрагируют этилацетатом, органическую фазу сушат (Ыа₂8О₄) и растворитель выпаривают, получая бесцветное твердое вещество, которое собирают фильтрованием. Это вещество очищают методом масснаправленного автополучения (МО АР), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного

- 25 015931 твердого вещества (28 мг, 32%).

М8 (Е8+) т/ζ 414 [М+Н⁺] (С22Н16³⁵С12Е^₄).

¹Н-ЯМР (250 МГц, ДМСО-б₆) δ: 3,54 (2Н, с), 5,26 (2Н, с), 7,23 (2Н, д, 1=5,25), 7,33-7,60 (7Н, м), 7,62 (2Н, м).

Следующий пример изобретения получают аналогично (4-{[(6-хлор-3-{[(3-хлорфенил)метил]окси}2-фторфенил)карбонил]амино}фенил)уксусной кислоте, без необходимости МОАР-очистки.

Пр.№	Структура	жх	МС
16	ост	1,12 (2 мин.)	[С22Н17 35С1ГЫО4 М+Н]+ 414

Следующее промежуточное соединение 38 получают аналогично (2,5-дифтор-4-нитрофенил)пропандиоату (промежуточное соединение 11), используя подходящие исходные материалы.

Вн.№	Структура	жх	МС
	и иР
38	о о	ВЕ=3,Сб	[МН] + 318

Следующее промежуточное соединение 39 получают аналогично диэтил(4-амино-2,5дифторфенил)ацетату (промежуточное соединение 14), используя подходящие исходные материалы.

Вн.В·		жх	МС
	Рч	—ж--- ΪΎΡ
39	\^0.	Х°- О о	Κΐ:=2,69	[МН]* 288

Следующее промежуточное соединение 40 получают аналогично этил(4-амино-2,5дифторфенил)ацетату (промежуточное соединение 17), используя подходящие исходные материалы.

Вн.и·		жх	МС
40	МНг ν Υ'-' о	ВЕ=2,52	[МН]* 216

Промежуточное соединение 41. 6-Хлор-2-фтор-3-гидроксибензойная кислота.

С1 о

он

Трибромид бора (1,5 мл, 15,3 ммоль) добавляют по капле к раствору 6-хлор-2-фтор-3(метилокси)бензойной кислоты (промежуточное соединение 33, 1,04 г, 5,1 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при 0°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляют воду (5 мл) и образовавшееся твердое вещество перемешивают в течение 5 мин. Добавляют гидроксид натрия (2М, 4 мл), и оставшееся твердое вещество растворяется. Слои разделяют и водный слой выпаривают, получая бесцветное твердое вещество. Это вещество экстрагируют этилацета

- 26 015931 том (х3) и объединенные органические слои выпаривают, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (831 мг).

Ή-ЯМР δ: 7,02 (1Н, т, 1=10), 7,16 (1Н, дд, 1=10, 3), 10,48 (1Н, с), 13,96 (1Н, ш.с).

Следующие промежуточные соединения 42-54 получают из замещенной подходящим образом 5гидроксибензойной кислоты двухстадийным способом (алкилирование с последующим гидролизом сложного эфира), аналогичным способу получения промежуточного соединения 2, при некоторых отличиях от описанных процедур, указанных в следующей таблице:

0Н.Я·		жх | мс	Комментарии
42	А’ссг	г а4 к..»..,-, ' М-НГ261	Гидролиз: перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час,

43	άΑ	1,20 (2 мин,)	[СиНи^СЮэ Μ-Н]’275	Алкилирование: 2,0 экв. алкилирующего агента, 2,0 экв. К2СО3; нагревают при 70°С в течение 2 час., затем при комнатной температуре в течение ночи, затем при 80°С в течение 6 час. Сырой продукт дополнительно не очищают. Гидролиз: перемешивают при комнатной температуре в течение ночи; дополнительно добавляют ЫОН-Н20 (1,5 экв.); перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Подробное описание смотри «Промежуточные соединения 84 и 85»
44	1 ί а?	Ί 11 А / X X (2 мин. )	1С,5Н140з Μ- Η]· 241	Алкилирование: 2,0 экв. алкилирующего агента, 2,0 экв. К2СО3; нагревают при 70°С в течение 2 час,, затем комнатная температуре в течение ночи, затем при 80°С в течение б час. Сырой продукт дополнительно не очищают, Гидролиз: перемешивают при комнатной температуре в течение ночи; добавляют еще Ъ±ОН-Н2О (1,5 экв.); перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.
45	χΉ	1,12 (2 мин. )	[СцН9 35С12ГО3 М-НГ 313	Алкилирование: 2,1 экв. алкилирующего агента, 2,4 экв. К2СО3. Гидролиз: нагревают при 50“С в течение ночи; подкисляют 5н НС1, осажденное твердое вещество собирают, получая продукт.
46	С1 о оа4	1, 03 (2 мин. )	[СцН1() 35С1ГО3 М-НГ 27 9	Алкилирование: 2,1 экв. алкилирующего агента,2,4 экв. К2СОз; сырой продукт дополнительно не очищают. Гидролиз: нагревают при 50°С в течение ночи; подкисляют 5н НС1/ осажденное твердое вещество собирают, получая продукт,

- 27 015931

47	6х” ЖГ	2,85	[С14Н10 35С1ГО3 М-Н] 279	Алкилирование: перемешивают при комнатной температуре в течение 67 час. Реакционную смесь разбавляют Е£ОАс, фил ь труют, промывают водой, затем насыщенным раствором соли. Сырой продукт дополнительно не очищают. Гидролиз: перемешивают 16 час. при комнатной температуре.
48	х#	2, 98	[С15Н1з35С10з М-Н]' 275	Алкилирование: перемешивают при комнатной температуре в течение 67 час. Реакционную смесь разбавляют Е£ОАс, фильтруют, промывают водой, затем насыщенным раствором соли. Сырой продукт дополнительно не очищают. Гидролиз: перемешивают 16 час. при комнатной температуре,
49	X#’	3, 06	[СцН1о 35С12О3 М-Н]' 295	Алкилирование: бромид (2,2 экв.) Нагревают при 80’С в течение 3 час. Добавляют дополнительную порцию бромида (2,2 экв.). Нагревают при 80°С еще час. Не обрабатывают насыщенным раствором соли. Сырой продукт дополнительно не очищают. Гидролиз: перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. Промывают ЕЪОАс, не простым эфиром. Не промывают насыщенным раствором соли.

- 28 015931

50	φα Οί	3,02	[СцН1О 35С12О3 М-Н] 295	Алкилирование: бромид (2,2 экв.). Нагревают при 80°С в течение 3 час. Добавляют дополнительную порцию бромида (2,2 экв.). Нагревают при 80°С еще один час, Не обрабатывают насыщенным раствором соли. Сырой продукт дополнительно не очищают. Гидролиз: перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. Промывают ЕЬОАс, не простым эфиром. Не промывают насыщенным раствором соли.
51	χα	1,15 (2 мин. )	[С15Н13РО3 М-Н] 259	Алкилирование: перемешивают при комнатной температуре в течение 24 час., добавляют еще алкилирующий агент (0,25 экв.), нагревают при 65 °С в течение 24 час.; реакционную смесь разбавляют ЕГОАс, фильтруют, промывают водой, затем насыщенным раствором соли. Сырой продукт дополнительно не очищают. Гидролиз: перемешивают при комнатной температуре в течение 6 час., нагревают при 65°С в течение 2 час., затем перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час.

- 29 015931

52	я	1,21 (2 мин. )	[С16Н16О3 М-Н]' 255	Алкилирование; перемешивают при комнатной температуре в течение 24 час., добавляют еще алкилирующий агент (0,25 экв.), нагревают при 65°С в течение 24 час.; реакционную смесь разбавляют ЕЪОАс, фильтруют, промывают водой, затем насыщенным раствором соли. Сырой продукт дополнительно не очищают. Гидролиз: перемешивают при комнатной температуре в течение 6 час., нагревают при 65°С в течение 2 час», затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.
53	Хи4	2,76	[С„Н9 35С1Г2О3 М-Н] '297	Алкилирование: реакционную смесь разбавляют ЕйОАс, фильтруют, промывают насыщ. води. ЫаНСОз, затем насыщенным раствором соли. Сырой продукт не очищают дополнительно. Гидролиз: перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.
54	ά1	1,12 (2 мин. )	[С15Н12 35С1ЕО3 М-Н] '293	Алкилирование: нагревают при 65°С в течение 2 час»; реакционную смесь разбавляют ЕЪОАс, филь труют, промывают водой, затем насыщенным раствором соли» Сырой продукт дополнительно не очищают, Гидролиз: нагревают при 65°С в течение 2 час., затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи; после выпаривания остаток переносят в 2н КаОН затем промывают/подкисляют, как описано.

Следующие промежуточные соединения 55-83 получают двухстадийным способом, аналогичным способу получения этил(3-хлор-4-{ [(2-хлор-5-{ [(3-хлорфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}-2фторфенил)ацетата (промежуточного соединения 23), из подходящих исходных материалов при некоторых отличиях от описанной процедуры, указанных в следующей таблице.

- 30 015931

Вн.В	Соединение	жх	мс	Комментарии
55	0’	1, 37 (2 мин.)	[С25Н21 35С1ЫО4 М+Н]* 438	образование хлорангидрида кислоты при перемешивании в течение 2 час. Перемешивают в течение ночи после добавления амина.
56	сн, о <γ~γ0Ε &	1,43 (2 мин, )	[С25Н23ЗБС12МО^ М+Н]+ 472	Образование хлорангидрида кислоты при перемешивании в течение 2 час. Перемешивают в течение ночи после добавления амина.
57	№ 6	1,34 (2 мин. )	[С24Н20 35С12ГНОЧ М+Н]* 476	Образование хлорангидрида кислоты при перемешивании в течение 2 час. Перемешивают в течение ночи после добавления амина. Отсутствует азеотропная стадия. Обработка: выпаривают досуха, распределяют между ЕЪОАс и водой, органическую фазу сушат и выпаривают. Очищают методом хроматографии на силикагеле ЕР4.
58	&	1, 39 (2 мин)	[С2<Н1556С1з™ 0, М+Н]* 510	Образование хлорангидрида кислоты при перемешивании в течение 2 час. Перемешивают в течение ночи после добавления амина, Отсутствует азеотропная стадия. Обработка: выпаривают досуха, распределяют между ЕЪОАс и водой, органическую фазу сушат и выпаривают. Очищают методом хроматографии на силикагеле 3₽4,
59	α о <Лоа ° V н	1,34 (2 мин)	[М+Н]*456 (С25Н23С1ЕМО4)	Без МБАР

- 31 015931

60		1,35 (2 мин)	[М+Н]* 460 (С2аН20С1Г2ЫО4)	Без ΜΏΑΡ
61	ά..	1,39 (2 мин)	[С2аН21 35С1ГЫО4 м+н Г 456	Образование хлорангидрида кислоты при перемешивании в течение 1 час. Перемешивают в течение ночи после добавления амина, Без МБАР
62	&	1,38 (2 мин)	(С25Н24 35С1ЫО4 М+Н]+ 452	Образование хлорангидрида кислоты при перемешивании в течение 1 час. Перемешивают в течение ночи после добавления амина. Без МОАР Подробное описание смотри «Промежуточные соединения 86 и 87»
63	СС	1,39 (2 мин)	[С25Н22 Э5С1ЕЫО4 М+Н]* 456	Образование хлорангидрида кислоты при перемешивании в течение 1 час♦ Пеоемешивают в течение ночи после добавления амина. Без МОАР
64		1, 37 (2 мин)	[С2бН26 35С1ЫО4 М+Н]+ 452	Образование хлорангидрида кислоты при перемешивании в течение 1 час. Перемешивают в течение ночи после добавления амина. Без МОАР
65	φΐχη- &	1, 36 (2 мин)	[С24Н21^С12ЫО4 М+Н]* 458	Образование хлорангидрида кислоты при перемешивании в течение 1 час. Перемешивают в течение ночи после добавления амина. Без МбАР
66	&	1,47 (2 мин)	[С^НзО^СЗ-зИО^ М+Н]+ 492	Образование хлорангидрида кислоты при перемешивании в течение 1 час. Перемешивают в течение ночи после добавления амина. Без МРАР

- 32 015931

67	ί α	1,47 (2 мин)	[С2<Н2(1 35С13ЫО1 М+Н]’ 4 93	Образование хлорангидрида кислоты при перемешивании в течение 1 час. Перемешивают в течение ночи после добавления амина. Без ΜΠΑΡ
68	ά,	1, 32 (2 мин)	масса иона не детектирована	Образование хлорангидрида кислоты при перемешивании в течение 3 час. Перемешивают в течение ночи после добавления амина. Отсутствует азеотропная стадия. Без ΜΠΑΡ
69	ά.	1,38 (2 мин)	масса иона не детектирована	Образование хлорангидрида кислоты при перемешивании в течение 3 час. Перемешивают в течение ночи после добавления амина. Отсутствует азеотропная стадия. Без ΜΌΑΡ
70	Р£1У ηΎ	1,33 (2 мин)	[М+Н]* 440 (С25н23г2кой	Перемешивают при комн, темп. в течение ночи после добавления амина. Без ИВАР
71		1,32 (2 мин)	[М+Н]’ 436 (С26Н26ГЫО,)	Перемешивают при комн.темп. в течение ночи после добавления амина. Без МОАР
72	0у	1,38 (2 мин)	[СгбНгбЕИСЦ М+Н]‘ 436	Образование хлорангидрида кислоты при перемешивании в течение 1 час. Перемешивают в течение ночи после добавления амина.
73	ά	1,44 (2 мин)	[С26Н26 35С1НО. М+Н]’ 452	Оксалилхлорид (2 экв.). Перемешивают при комн, темп. 2 час. Отсутствует азеотропная стадия. Анилин (1г1 экв.). Триэтиламин (1,3 экв.). Перемешивают при комн, темп, в течение ночи.

- 33 015931

74	—	1, 35 (2 мин)	[М+Н]* 494 (С24Н1935С12Г2ЫОЛ	Перемешивают при комн, темп. в течение ночи после добавления амина. Очистка при растирании в ДХМ после ЗСХ (без ΜϋΑΡ)
75		1, 36 (2 мин)	[С27Н29ПОа М+Н]* 432	Образование хлорангидрида кислоты при перемешивании в течение 1 час. Перемешивают в течение ночи после добавления амина. Без ΜϋΑΡ
76	«я0”' ά	1, 39 (2 мин)	[С26Н2?5С1ГЫО4 М+Н]* 456	Оксалилхлорид (2 экв.). Перемешивают при комн.темп. 2 час. Отсутствует азеотропная стадия. Анилин (1,1 экв.). Триэтиламин (1,3 экв.). Перемешивают при комн. темп, в течение ночи. Без ΜΠΑΡ
77		1, 35 (2 мин)	[М+Н]* 494 (С24Н19 33С12Р2ЫО4)	Перемешивают при комн, темп. в течение ночи после добавления амина. Без ΜΠΑΡ
78	ά	1,36 (2 мин)	[С25Н2235С1Е’2ЫО< М+Н]* 474	Образование хлорангидрида кислоты при перемешивании в течение 2 час. Пиридин используют в качестве основания, перемешивают в течение ночи после добавления амина. Без ΜΠΑΡ
79	Дг сн·	1,35 (2 мин. )	[М+Н]* 494 (С25Н22 36С12ЕТЯО4)	Перемешивают при комн, темп. в течение ночи после добавления амина. Без МОАБ
80	С1 0 /γ-ϊ061	3,47 (5 мин)	[М+Н]* 494 (С24Н1935С12Е’2 νο4)	Перемешивают при комн. темп. в течение ночи после добавления амина. Элюент для ЗСХ МеОН. Без МОАР
81		3,38 (5 мин)	[М+Н]* 478 (024Ηϊ9 3501Γ3Ν04)	Перемешивают при комн, темп. в течение ночи после добавления амина Без МБАР
82	о	3, 36 (5 мин)	[М+Н]’ 474 (С25Н22 35С1Е2ИО4)	Перемешивают при комн. темп. в течение ночи после добавления амина. Без МБАР

83

1,35 (2 мин. )

[С25Н22 35С1Р2ИО4 М+Н]* 474

Образование хлорангидрида кислоты при перемешивании в течение 1 час. Перемешивают в течение выходных после добавления амина.

Следующие примеры 17, 18, 21-29 и 40 получают аналогично (3-хлор-4-{[(2-хлор-5-{[(3хлорфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}фенил)уксусной кислоте (пример 1) из подходящих исходных материалов при некоторых отличиях от описанной процедуры, указанных в следующей таблице.

- 34 015931

Пр. В·	Соединение	жх (способ)	МС	Синтетический способ/ комментарии
17	оа	1,17 (2 мин)	[С23Н20 35СХЫО, М+Н]’ 410	продукт высаживают при охлаждении, собирают фильтрованием и сушат в вакууме,
18	.Υ?·'	1,24 (2 мин)	[С2зН19 э5СХ2МО. М+Н] ’ 444	Нагревают при 90°С еще 2 час. Продукт высаживают при охлаждении, собирают фильтрованием и сушат в вакууме.
21	Ην''	2,89 (5 мин)	[С23Н19 35С1КИО4 М+Н]+ 428	Аналогично примеру 1
22		1, 16 (2 мин)	[СиН16 35С1Г2КО4 М+Н]* 432	Аналогично примеру 1
23	.асг	1,22 (2 мин)	[С23Н19 36С1ПЮ, М+Н]* 428	Дают охладиться до комнатной температуры в течение ночи. Не добавляют воду. Продукт экстрагируют Е£0Ас, сушат, выпаривают и очищают методом МОАР.

24		1,21 (2 мин)	[С24Н2^5С1МО4 М+Н]·' 424	Дают охладиться до комнатной температуры в течение ночи. Продукт экстрагируют ЕДОАс, сушат, выпаривают и очищают методом ΜΠΑΡ. Подробное описание смотри «промежуточные соединения 84 и 87» и «пример 46»,
25		1,24 (2 мин)	[С22Н1Э 35С1ЕЫО4 М+Н]* 428	Дают охладиться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь выпаривают и очищают методом ΜΠΑΡ.
26		1,23 (2 мин)	К24Н22Э5С1ЫО4 М+Н]* 424	Дают охладиться до комнатной температуры в течение ночи, Реакционную смесь выпаривают и очищают методом ΜΠΑΡ.
27	С1	1,18 (2 мин)	[Ο22Ηπ35ΟΧ2ΝΟ, М+Н]* 430	Дают охладиться до комнатной температуры в течение ночи. Продукт высаживают при охлаждении, собирают фильтрованием и сушат в вакууме.
28	ςγ · а	3,19 (5 мин)	]С2;Н..-'С1.МО., М+Н]+ 464	Дают охладиться до комнатной температуры в течение ночи. Продукт высаживают при охлаждении, собирают фильтрованием и сушат в вакууме.
29	-л. л. .он ·γη	1,28 (2 мин)	[С22Н15 35С13МО4 М+Н]+ 464	Дают охладиться до комнатной температуры в течение ночи. Продукт высаживают при охлаждении, собирают фильтрованием и сушат в вакууме, далее очищают методом ΜϋΑΡ.
40		1,21 (2 мин)	[С23Н1В 35С1Е-2ИО< М+Н]’ 446	Дают охладиться до комнатной температуры в течение ночи. Продукт высаживают, добавляя воду, собирают фильтрованием и сушат в вакууме.

- 35 015931

Следующие примеры 19, 20, 30-39 и 41-45 получают аналогично (4-{[(6-хлор-3-{[(3-хлорфенил) метил]окси}-2-фторфенил)карбонил]амино}фенил)уксусной кислоте (пример 15) из подходящих исходных материалов при некоторых отличиях от описанной процедуры, указанных в следующей таблице.

пр.№	Соединение	жх (способ)	МС	Синтетический способ/комментарии
19		1,17 (2 мин)	[с22н;6 г’с12гао· М+Н]+ 447	Аналогично примеру 15
20		1,22 (2 мин)	[С22Н1э 3Х1;1ГЫО., М+Н]*481	Аналогично примеру 15
30	хШТ юУ	1,21 (2 мин)	[022Η16 35012ΓΝ04 М+Н]+ 447	Аналогично примеру 15
31	хм?™	1,27 (2 мин)	[С2ЭН19 35С12НО4 М+Н]* 443	Аналогично примеру 15
32		1, 16 (2 мин)	[С2зН19Г2МО4 М+Н]+ 412	Аналогично примеру 15. Без МВАР
33		1,14 (2 мин)	[С2(Н22ЕЖ>4 М+Н]* 408	Аналогично примеру 15, но большее время взаимодействия (дополнительно 6 час, ) Без МВАР
34		1,21 (2 мин)	[С24Н;гГЫО4 М+Н]* 408	Нагревают до 65°С в течение 2 час. Без МВАР
35	¢6¼ ххт	1,26 (2 мин)	[С2,Н22 35С1 но, М+Н]* 424	Нагревают до 65°С в течение 2 час. Без МВАР
36		1, 20 (2 мин)	[С22Н,5 3=С12Р2НО, М+Н]* 466	Аналогично примеру 15, но нагревают до 65°С в течение 2 час. Без МБАР
37		1,19 (2 мин)	[<Χ3Η25ΝΟ4 М+Н]* 404	Нагревают до 65°С в течение 2 час. Без МВАР

- 36 015931

38		1,21 (2 мин)	[02ίΗ13 35Ο1ΓΝΟί М+Н]+ 428	Нагревают до 65°С в течение 2 час. Без МЭАР
39		1,18 (2 мин)	[СггН16 35С12ГгИО| М+Н]' 466	Аналогично примеру 15 Без МБАР
41	ДТ	1,18 (2 мин)	[с23н18 Э5с12гаов М+Н]+ 462	Аналогично примеру 15
42		2,99 (5 мин)	[С22Н15 Э5С12Г2ИО4 М+Н]+ 466	Аналогично примеру 15, но перемешивают при кл. только в течение 2 час., не подкисляют, непосредственно очищают методом МОАР после выпаривания растворителя,
43		2, 92 (5 мин)	[С22Н15 35С1ГзЫО4 М+Н) ’ 450	Аналогично примеру 15, но перемешивают при к,т. только в течение 2 час., не подкисляют, непосредственно очищают методом МРАР после выпаривания растворителя.
44		2, 89 (5 мин)	[С23Н1е 35С1Е2ЙО4 М+Н]* 446	Аналогично примеру 15, но перемешивают при к.т. только в течение 2 час., не подкисляют, непосредственно очищают методом МОАР после выпаривания растворителя«
45		1, 18 (2 мин)	[Ο23Η18 35Ο1Ε2ΝΟ, М+Н]+ 446	Нагревают до 65°С в течение 2 час. Подкисляют реакционную смесь, экстрагируют Е+ОАс, органическую фазу сушат и выпаривают.

Экспериментальные подробности для получения соединения примера 24 из приведенной выше таблицы следующие.

Промежуточное соединение 84. (3-Хлорфенил)метил 5-{[(3-хлорфенил)метил]окси}-2-5 метилбензоат (промежуточное соединение 43, стадия алкилирования).

К раствору 5-гидрокси-2-метилбензойной кислоты (1,0 г, 6,6 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляют карбонат калия (1,82 г, 13,14 ммоль, 2,0 экв.) и 3-хлорбензилбромид (1,72 г, 13,14 ммоль, 2,0 экв.). Смесь перемешивают при 70°С в течение 2 ч и затем оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Температуру повышают до 80°С и продолжают нагревание еще 6 ч. После охлаждения смесь разбавляют этилацетатом (200 мл) и промывают водой (2x200 мл). Органический слой отделяют, сушат над Мд§О₄, фильтруют и выпаривают досуха, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла, 2,67 г (содержит 24% примеси моноалкилированного фенола). Дополнительную очистку не проводят.

МС (ЭС^-) т/ζ 399 [М-Н]^- (С^НЛЪОэ).

- 37 015931 ^ГН-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ: 2,52 (3Н, с), 5,04 (2Н, с), 5,29 (2Н, с), 7,02 (ГН, дд, 1=8,4, 1=2,8), 7,Г6 (ГН, д, 1=8,4), 7,29-7,34 (6Н, м), 7,43 (2Н, д, 1=Г,2), 7,54 (ГН, д, 1=2,8).

Промежуточное соединение 85. 5-{[(3-Хлорфенил)метил]окси}-2-метилбензойная кислота (промежуточное соединение 43, стадия гидролиза).

СГ

ΌΗ

Раствор (3-хлорфенил)метил 5-{[(3-хлорфенил)метил]окси}-2-метилбензоата из описанного выше получения промежуточного соединения 84 (2,67 г, 6,66 ммоль) в Г,4-диоксане (20 мл) и воде (Г0 мл) обрабатывают гидроксидом лития (4Г9 мг, 9,99 ммоль, Г,5 экв.). Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение ночи. Добавляют дополнительную порцию гидроксида лития (4Г9 мг, 9,99 ммоль, Г,5 экв.) и продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 2 ч. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение ночи. Затем растворитель выпаривают досуха и далее распределяют между 2М НС1 (Г00 мл) и диэтиловым эфиром (Г00 мл). Органический слой отделяют и пропускают через гидрофобную фритту для удаления воды и выпаривают досуха, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (Г,98 г) (содержит Г2% примеси). Дополнительную очистку не проводят.

МС (ЭС^-) т/ζ 275 [М-Н]^- (СГ5НГ3³⁵С1О3).

Промежуточное соединение 86. 5-{[(3-Хлорфенил)метил]окси}-2-метилбензоилхлорид (промежуточное соединение 62, образование хлорангидрида кислоты).

С1

С)

Добавляют ДМФА (Г каплю) к суспензии 5-{[(3-хлорфенил)метил]окси}-2-метилбензойной кислоты из получения промежуточного соединения 85, которое описано выше (200 мг, 0,72 ммоль), и оксалилхлорида (95 мкл, Г,08 ммоль, Г,5 экв.) в ДХМ (5 мл). Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение Г ч. Затем реакционную смесь выпаривают досуха и проводят азеотропную перегонку с толуолом (2x50 мл). Органический слой отделяют, сушат и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества, 2Г3 мг. Дополнительную очистку не проводят.

ЖХМС-образец, растворенный в метаноле, М8 (Е8+) т/ζ 29Г [М+Н]⁺ (СГ6НГ5³⁵С1О3), соответствует метиловому эфиру, получаемому из хлорангидрида кислоты.

Промежуточное соединение 87. Этил(4-{[(5-{[(3-хлорфенил)метил]окси}-2-метилфенил)карбонил] амино }-3-метилфенил)ацетат (промежуточное соединение 62, связывание амида).

сг

Триэтиламин (74 мкл, 0,53 ммоль, Г,5 экв.) добавляют к суспензии 5-{[(3-хлорфенил)метил]окси}-2метилбензоилхлорида (Г05 мг, 0,36 ммоль) и этил(4-амино-3-метилфенил)ацетата (Г03 мг, 0,53 ммоль, Г,5 экв.) в дихлорметане (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь разбавляют ацетонитрилом и очищают, используя 8СХ-картридж (5 г) и элюируя ацетонитрилом.

- 38 015931

Фракции, содержащие продукт, объединяют и выпаривают, получая указанное в заголовке соединение в виде желтой смолы, 174 мг.

М8 (Е8+) т/ζ 452 [М+Н]⁺ (С26Н26³⁵С1ЫО4).

Пример 46. (4-{ [(5-{ [(3-Хлорфенил)метил] окси }-2-метилфенил)карбонил] амино }-3-метилфенил) уксусная кислота (пример 24).

Этил(4-{[(5-{[(3-хлорфенил)метил]окси}-2-метилфенил)карбонил]амино}-3-метилфенил)ацетат (174 мг, 0,39 ммоль) помещают в уксусную кислоту (10 мл) и 2М НС1 (10 мл) и нагревают при 90°С в течение 2 ч.

Реакционной смеси дают охладиться и продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (50 мл), сушат, используя гидрофобную фритту, и затем выпаривают досуха, получая желтое твердое вещество/смолу, 155 мг. Этот продукт очищают методом МЭЛР, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества, 39 мг.

М8 (Е8+) 10 т/ζ 424 [М+Н]⁺ (С24Н22³⁵С1ЫО4).

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ: 2,24 (3Н, с), 2,34 (3Н, с), 3,52 (2Н, с), 5,17 (2Н, с), 7,02-7,15 (4Н, м), 7,22 (1Н, д, 1=8,4), 7,31 (1Н, д, 1=8,0), 7,39-7,44 (3Н, м), 7,53 (1Н, с), 9,71 (1Н, с), 12,33 (1Н, ш.с).

Соединение примера 24 также получают в большем масштабе, применяя следующий способ. Другие соединения по настоящему изобретению можно получать в большем масштабе, применяя аналогичные способы.

Промежуточное соединение 88. Этил 5-гидрокси-2-метилбензоат.

К перемешиваемому ДХМ (3 л) в атмосфере аргона при 16°С добавляют хлорид алюминия (97 г, 731 ммоль) за 30 с, в результате чего температура повышается до 20°С. Затем данную смесь растворяют (примерно 5 мин) и понижают температуру до 18°С, добавляют этил-2-пропионат (71,7 г, 731 ммоль). К перемешиваемому раствору добавляют раствор 2-метилфурана (60 г, 731 ммоль) в ДХМ (600 мл) за 35 мин, получая в результате измеряемую экзотерму 20,5°С. Экзотерму регулируют при помощи охлаждающего устройства Хубера, и наблюдаемый температурный диапазон при добавлении составляет 1820,5°С. По завершении добавления коричневую реакционную смесь перемешивают при 20°С. Всего через 50 мин при 20°С реакционную смесь выливают в воду (3 л) и лед (1 кг) при перемешивании, получая желтую смесь. Эту смесь переносят в делительную воронку и энергично встряхивают. Слои разделяют и водную фазу дополнительно экстрагируют ДХМ (1 л). Объединенные органические экстракты повторно промывают водой (1,5 л), сушат (Ыа₂8О₄) и фильтруют через кизельгур. Фильтрат концентрируют в вакууме до коричнево/зеленого масла. Это масло очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле на двух 75-литровых колонках Вю1аде в толуоле (700 мл), раствор делят на 2 равные части и каждую часть пропускают через 75 л колонку, собирая 400 мл фракции и элюируя следующими системами растворителей для элюирования:

колонка:

толуол (3 л);

ацетон/толуол (3:97) (2,5 л); ацетон/толуол (6:94) (2,5 л); ацетон/толуол (9:91) (2,5 л).

Достигают умеренного разделения. Фракцию 14 возвращают обратно в процесс разделения на 2-ую колонку.

Объединенные фракции 15-17 содержат продукт.

колонка:

толуол (3 л);

ацетон/толуол (1:99) (2,5 л);

ацетон/толуол (3:97) (2,5 л);

- 39 015931 ацетон/толуол (4:96) (2,5 л);

ацетон/толуол (5:95) (2,5 л).

Достигают умеренного разделения. Фракция 17 представляет собой смесь, и ее возвращают (17 г) в процесс разделения на 3-ю колонку. Объединенные фракции 18-23 содержат продукт.

колонка:

смесь в виде раствора в толуоле (50 мл) вносят в колонку Вю1аде 75М, элюируя следующими растворителями и собирая 200 мл фракции:

этилацетат/изогексан (5:95) (1,5 л);

этилацетат/изогексан (1:9) (2,5 л); этилацетат/изогексан (15:85) (2 л).

Достигают разумного разделения. Объединенные фракции 19-28 содержат продукт.

Объединение фракций, содержащих продукт.

Г15-17 (С1);

Г18-23 (С2);

Г19-28 (С3) объединяют и концентрируют в вакууме до желтого масла, которое отверждается во время сушки при комнатной температуре в вакууме в течение 4 ч: масса = 41,7 г, (0,231 моль, 32%).

МС (ЭС^-) [СюНпОэ -Н]^- 179.

Ή-ЯМР (400 МГц) δ: 1,38 (3Н, т, 1=7,2), 2,51 (3Н, с), 4,35 (2Н, кв, 1=7,2), 5,36 (1Н, с), 6,91 (1Н, дд, 1=8,4, 2,8), 7,10 (1Н, д, 1=8,0), 7,43 (1Н, д, 1=2,8).

Промежуточное соединение 89. Этил 5-{[(3-хлорфенил)метил]окси}-2-метилбензоат.

Суспензию этил 5-гидрокси-2-метилбензоата (39,06 г, 217 ммоль), 3-хлорбензилбромида (31,3 мл, 238 ммоль) и карбоната калия (44,9 г, 325 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1000 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем реакционную смесь фильтруют, разбавляют этилацетатом (2 л), промывают водой (2 л, затем 3х1 л) и насыщенным раствором соли (1 л), фильтруют через гидрофобную фритту и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде темно-желтого масла (68,61 г), которое используют без дополнительной очистки.

М8 (Е8+) [С17Н17³⁵С1Оэ + Н]⁺ 305.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ: 1,31 (3Н, т, 1=7,2), 2,42 (3Н, с), 4,28 (2Н, кв, 1=7,2), 5,14 (2Н, 2), 7,13-7,16 (1Н, м), 7,19-7,23 (1Н, м), 7,33-7,45 (4Н, м), 7,54-7,55 (1Н, м).

Промежуточное соединение 90. 5-{[(3-Хлорфенил)метил]окси}-2-метилбензойная кислота (промежуточное соединение 43).

Гидроксид лития (16,3 г, 389 ммоль) добавляют к раствору этил 5-{[(3-хлорфенил)метил]окси}-2метилбензоата (79 г, 259 ммоль) в 1,4-диоксане (1 л) и воде (0,5 л). Реакционную смесь перемешивают при 65°С в течение 5 ч, дают охладиться и оставляют стоять при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрируют, удаляя 1,4-диоксан, и результирующий коричневый водный раствор промывают диэтиловым эфиром (3х1 л). Затем водный слой подкисляют 2н. НС1 (примерно 200 мл) и результирующий осадок фильтруют и промывают водой, получая желтое твердое вещество. Это вещество сушат в течение ночи при 40°С в вакуумной печи, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (66,38 г).

МС (ЭС^-) [С^НХСЮэ - Н]^- 275.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ: 2,43 (3Н, с), 5,14 (2Н, с), 7,10-7,13 (1Н, м), 7,21-7,23 (1Н, м), 7,387,47 (4Н, м), 7, 52 (1Н, с).

Промежуточное соединение 91. Этилфенилметил(3-метил-4-нитрофенил)пропандиоат.

- 40 015931

о о

Гидрид натрия (19,09 г, 477 ммоль) добавляют частями за 30 мин к охлаждаемому на льду раствору этилфенилметилпропандиоата (115 мл, 477 ммоль) в ДМФА (500 мл). По завершении добавления реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 30 мин добавляют раствор 4-фтор-2-метил-1-нитробензола (30 мл, 239 ммоль) в ДМФА (250 мл), реакционную смесь нагревают до 100°С и перемешивают при данной температуре в течение 16 ч в атмосфере аргона. Затем реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре на 72 ч. Реакционную смесь гасят концентрированной НС1 (~100 мл) при перемешивании и охлаждении (баня со льдом), разбавляют этилацетатом (2 л), промывают водой (3x2 л), насыщенным раствором соли (1 л), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, получая темно-желтое масло (~150 г). Очистку проводят методом хроматографии на силикагеле, 1500 г картридж, образец в виде толуольного раствора загружают в предварительно кондиционированную колонку). Элюирование с градиентом от 0 до 5% ацетона в пентане дает раньше выходящий компонент, затем используют градиент от 5 до 15% ацетона в изогексане для элюирования избытка бензилэтилмалоната и требуемого продукта. Фракции, содержащие продукт, концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла (71,21 г).

МС (ЭС^-) |С1Н\О.. -Н]^- 356.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ: 1,14 (3Н, т, 1=7), 2,50 (3Н, с), 4,01-4,21 (2Н, м), 5,14-5,25 (2Н, м), 5,27 (1Н, с), 7,28-7,49 (7Н, м), 8,00 (1Н, д, 1=8).

Промежуточное соединение 92. Этил(4-амино-3-метилфенил)ацетат (промежуточное соединение 10).

Партия 1: этилфенилметил(3-метил-4-нитрофенил)пропандиоат (35 г, 98 ммоль) помещают в этанол (500 мл) и подвергают гидрированию при атмосферном давлении, используя 10% палладий на угле (3,13 г, 2,94 ммоль). Через 18 ч отбирают небольшой образец для анализа. Удаляют катализатор фильтрованием через целит и добавляют к реакционной смеси свежий катализатор палладий на угле (3,13 г, 2,94 ммоль). Взаимодействие продолжают еще в течение 3 ч. Гидрирование продолжают еще 3 ч. Пополняют резервуар для гидрирования и продолжают взаимодействие в течение ночи. Катализатор удаляют фильтрованием через целит и добавляют к реакционной смеси свежий катализатор палладий на угле (3,13 г, 2,94 ммоль). Взаимодействие продолжают еще 3 ч. После перемешивания реакционной смеси в таких условиях в течение выходных добавляют ее к эквивалентной реакционной смеси из партии 2.

Партия 2: этилфенилметил(3-метил-4-нитрофенил)пропандиоат (35 г, 98 ммоль) помещают в этанол (500 мл) и подвергают гидрированию при атмосферном давлении, используя 10% палладий на угле (3,13 г, 2,94 ммоль). Через 2 ч отбирают образец для анализа. Пополняют резервуар водородом и продолжают взаимодействие в течение ночи. Катализатор удаляют фильтрованием через целит и добавляют к реакционной смеси свежий катализатор палладий на угле (3,13 г, 2,94 ммоль). Взаимодействие снова продолжают в течение 3 ч. После выдерживания реакционной смеси в таких условиях в течение выходных ее объединяют с реакционной смесью партии 1 (эквивалентная реакционная смесь) и фильтруют через целит, получая бесцветный фильтрат. Этот раствор концентрируют до маслянистого твердого вещества (масса = 31,9 г). К этой смеси добавляют толуол (200 мл) и смесь отфильтровывают от нерастворимой белой смолы (масса = 0,65 г). Фильтрат пропускают через хроматографическую колонку с силикагелем Вю1аде 75Ь, элюируя смесью этилацетат/изогексан с указанным далее градиентом и собирая 400 мл фракции этилацетат/изогексан

440 мл : 2500 мл (15%),

833 мл : 2500 мл (25%),

1000 мл : 1900 мл (35%),

800 мл : 1250 мл (40%).

- 41 015931

Фракции 13-19 объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде масла, которое отверждается при сушке в течение 2 ч при комнатной температуре в вакууме (масса = 24,5 г).

М8 (Е8+) [С_ПН^О2 +Н]⁺ 194.

¹Н-ЯМР (400 МГц, с1.-С1)С1_;) δ: 1,25 (3Н, т, 1=7), 2,15 (3Н, с), 3,48 (с, 2Н), 3,56 (2Н, ш. с), 4,13 (2Н, кв, 1=7), 6,63 (1Н, д, 1=8), 6,93-6,97 (2Н, м).

Промежуточное соединение 93. Этил(4-{[(5-{[(3-хлорфенил)метил]окси}-2-метилфенил)карбонил] амино }-3-метилфенил)ацетат (промежуточное соединение 62).

Оксалилхлорид (15,1 мл, 173 ммоль) добавляют примерно за 1 мин к перемешиваемой суспензии 5{[(3-хлорфенил)метил]окси}-2-метилбензойной кислоты (31,8 г, 115 ммоль) в дихлорметане (1,14 л) при 20°С в атмосфере аргона. После этого добавляют за 3 мин Ν,Ν-диметилформамид (2 мл, 25,8 ммоль), что сопровождается выделением газа, но заметного повышения температуры не наблюдается. Примерно за 15 мин суспензия растворяется и становится темно-коричневой. Смесь перемешивают в атмосфере аргона при 20°С в течение всего 75 мин. Через 75 мин реакционную смесь выпаривают в вакууме до кремообразного твердого вещества, которое сушат в вакууме при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем твердое соединение снова растворяют в дихлорметане (900 мл) и к перемешиваемому раствору при 20°С в атмосфере аргона одновременно добавляют раствор этил(4-амино-3-метилфенил)ацетата (24,4 г, 126 ммоль) в дихлорметане (240 мл) и триэтиламин (24 мл) за 10-15 мин. При взаимодействии происходит повышение температуры от 20 до 30°С и после этого медленное охлаждение до температуры окружающей среды. Коричневый раствор перемешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 14 ч. После 14-часового перемешивания коричневый раствор промывают водой (2x1 л). Объединенные водные смывы повторно экстрагируют дихлорметаном (500 мл) и все органические экстракты объединяют, сушат (Мд8О₄) и выпаривают в вакууме до коричневого маслянистого твердого вещества, которое сушат при комнатной температуре в вакууме в течение 0,5 ч (масса = 51,7 г). Это вещество растворяют в дихлорметане (200 мл) и раствор подвергают колоночной хроматографии в системе Вю1аде 75Ь, элюируя смесью этилацетат/изогексан с указанным далее градиентом и собирая 400 мл фракции этилацетат/изогексан

440 мл/2500 мл (15%),

833 мл/2500 мл (25%), 2016 мл/3750 мл (35%).

Фракции 15-20 объединяют и концентрируют до розового твердого вещества, сушат при комнатной температуре в вакууме в течение 2 ч (масса = 43,2 г). Твердое вещество перемешивают с диэтиловым эфиром (100 мл) в течение 1 ч при комнатной температуре для удаления почти всей окраски супернатанта. Грязно-белое твердое вещество отфильтровывают и сушат при 40°С в вакууме в течение 4 ч. Масса = 40,8 г.

М8 (Е8+) [С26Н26³⁵СШО4 +Н]⁺ 452.

¹Н-ЯМР (400 МГц) δ: 1,26 (3Н, т, 1=7,2), 2,26 (3Н, с), 2,45 (3Н, с), 3,57 (2Н, с), 4,15 (2Н, кв, 1=7,2), 5,06 (2Н, с), 6,95-7,33 (10Н, м), 7,94 (1Н, д, 1=8).

Пример 47. (4-{ [(5-{ [(3-Хлорфенил)метил] окси }-2-метилфенил)карбонил] амино }-3-метилфенил) уксусная кислота (соединение примера 24).

Способ.

К перемешиваемому раствору этил(4-{[(5-{[(3-хлорфенил)метил]окси}-2-метилфенил)карбонил] амино }-3-метилфенил)ацетата (39,8 г, 88 ммоль) в 1,4-диоксане (700 мл) добавляют при температуре окружающей среды в атмосфере аргона раствор моногидрата гидроксида лития (5,5 г, 131 ммоль) в воде (400 мл) и затем перемешиваемый розовый раствор нагревают до температуры блока 65°С. В процессе взаимодействия отмечают следующие внутренние температуры:

ΐ = 0 мин 20°С;

- 42 015931 ΐ = 40 мин 47°С; ΐ = 60 мин 50°С; ΐ = 75 мин 50°С.

Через 75 мин реакционную смесь охлаждают до 40°С и концентрируют в вакууме (температура бани 40°С) для удаления 650 мл растворителя, во время чего в реакционной смеси начинается кристаллизация. В этот момент к смеси добавляют 2М соляную кислоту (150 мл), вызывая дальнейшую кристаллизацию и изменение цвета от розового до желтого. Определяют рН супернатанта, который равен рН 1, и смесь далее концентрируют для удаления еще 80 мл растворителя. Затем перемешиваемую смесь охлаждают до 5°С на бане со льдом и через 0,5 ч смесь фильтруют и промывают водой (3x150 мл), сушат с отсосом, затем сушат далее при 40°С в вакууме в течение 20 ч (масса = 37,4 г).

Μ8 (Е8+) |СУ11_;®С1МУ + Н]⁺ 424.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ: 2,24 (3Н, с), 2,35 (3Н, с), 3,53 (2Н, с), 5,17 (2Н, с), 7,02-7,53 (10Н, м), 9,72 (1Н, с), 12,35 (1Н, ш.с).

Биологические данные.

Проводят исследования, используя клетки НЕК-293 (Т), экспрессирующие рекомбинантный ЕР₄ простаноидный рецептор человека (клетки НЕК-ЕР₄). Клетки культивируют как монослойную культуру в среде ΟΜΗΜ-Ρ12/Ρ12. содержащей глутамакс II™ (источник Ь-глутамина) (О1Ьсо) и дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой (С1Ьсо) и 0,4 мг-мл^-1 С418. За 24 ч и за 30 мин до эксперимента клетки НЕК-ЕР₄ предварительно обрабатывают 10 мкМ индометацином и собирают, используя Уегаепе™ (ЕИТА), содержащий 10 мкМ индометацина. Клетки повторно суспендируют в исследовательском буфере 10 мкМ индометацин и 200 мкМ ΕΜΧ) при плотности 1х 10⁶ клеток на мл и инкубируют в течение 20 мин при 37°С. После этого 50 мкл клеток добавляют к 50 мкл исследуемого соединения (соединения формулы (I)) и инкубируют при 37°С в течение 4 мин до прекращения взаимодействий посредством 100 мкл 1% Тгкоп® Х-100 (неионное ПАВ). Определяют уровни цАМФ в клеточных лизатах, применяя исследование конкурентного связывания. В этом исследовании определяют способность клеточных лизатов ингибировать связывание 3Н-цАМФ (ЛтегкЕат) со связывающей субъединицей протеинкиназы А и рассчитывают уровни цАМФ из стандартной кривой. Данные для каждого соединения выражают как % отклика на 10 нМ максимальную концентрацию стандартного агониста РОЕ₂. Для каждого соединения рассчитывают максимальную реакцию и концентрацию соединения, вызывающую 50% его максимальной реакции (рЕС₅₀). Характеристическую активность выражают относительно максимального отклика на РОЕ₂ [(максимальная реакция на исследуемое соединение)-100/(максимальная реакция на РОЕ₂)]. Если не указано, реагенты приобретают коммерчески от 8фта.

Примеры соединений по настоящему изобретению были протестированы в приведенном выше исследовании и продемонстрировали средние величины рЕС50 6,0 или выше и средние характеристические активности 20% или выше.

Claims (21)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, или сложный эфир, или соль сложного эфира (I) где К¹ обозначает атом галогена или С1-4 алкил;

   К² обозначает С1-4 алкил или атом хлора;

   К³ обозначает Н, С1-4 алкил или галоген;

   К⁴ обозначает Н;

   К⁵, каждый независимо, обозначает атом галогена или С1-4 алкил;

   т равно 0 или 1;

   η равно 0, 1 или 2 и

   X обозначает О или N4;

   при условии, что если η равно 2 и К⁵ обозначает атом галогена, то группы К⁵ вместе с фенильной группой, к которой они присоединены, не образуют 2,3-дифторфенильный фрагмент.
2. 2. Соединение по п.1, в котором X обозначает О.

   - 43 015931
3. 3. Соединение по п.1, в котором X обозначает ΝΗ.
4. 4. Соединение по п.1 или 2, в котором Я¹ обозначает атом галогена.
5. 5. Соединение по п.4, в котором Я¹ обозначает атом хлора.
6. 6. Соединение по п.5, в котором Я¹ обозначает атом хлора в С(3) положении фенильного кольца относительно -СН2СООН.
7. 7. Соединение по п.1 или 2, в котором Я² обозначает метил.
8. 8. Соединение по п.1 или 2, в котором Я³ обозначает Н.
9. 9. Соединение по п.1 или 2, в котором Я⁵ обозначает метил.
10. 10. Соединение по п.9, в котором Я⁵ обозначает метил в С(3) положении фенильного кольца относительно -СН2СООН.
11. 11. Соединение по п.1 или 2, в котором

    Я¹ обозначает атом галогена;

    Я² обозначает С_1-4 алкил;

    Я³ обозначает Н;

    Я⁵ обозначает С_1-4 алкил;

    т равно 1 и п равно 1.
12. 12. Соединение по п.11, в котором

    Я¹ обозначает атом хлора;

    Я² обозначает метил;

    Я³ обозначает Н;

    Я⁵ обозначает метил;

    т равно 1 и п равно 1.
13. 13. Соединение по п.12, в котором

    Я¹ обозначает атом хлора в С(3) положении фенильного кольца;

    Я² обозначает метил;

    Я³ обозначает Н;

    Я⁵ обозначает метил в С(3) положении фенильного кольца относительно -СН₂СООН;

    т равно 1 и п равно 1.
14. 14. Соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, или сложный эфир, или соль сложного эфира (I) где Я¹ обозначает атом хлора;

    Я² обозначает метил;

    Я³ обозначает Н;

    Я⁴ обозначает Н;

    Я⁵ обозначает метил;

    т равно 1;

    п равно 1 и

    X обозначает О.
15. 15. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей следующие соединения: (3-хлор-4-{[(2-хлор-5-{[(3-хлорфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}фенил)уксусная кислота; {3-хлор-4-[({2-хлор-5-[(фенилметил)окси] фенил}карбонил)амино] фенил }уксусная кислота; (4-{[(2-хлор-5-{ [(3-хлорфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}фенил)уксусная кислота;

    (4-{[(2-хлор-5-{ [(3-хлорфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}-2-фторфенил)уксусная кислота; (4-{[(2-хлор-5-{ [(3-хлорфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}-3-фторфенил)уксусная кислота; (4-{[(2-хлор-5-{[(3-хлорфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}-2,5-дифторфенил)уксусная кислота;

    (3-хлор-4-{[(2-хлор-5-{[(3-хлорфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}-2-фторфенил)уксусная кислота;

    (4-{[(2-хлор-5-{[(3-хлорфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}-3-метилфенил)уксусная кислота; {4-[({2-хлор-5-[(фенилметил)амино]фенил}карбонил)амино]фенил}уксусная кислота;

    - 44 015931 (4-{[(2-хлор-5-{ [(3-хлорфенил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}фенил)уксусная кислота;

    (4-{[(2-хлор-5-{ [(2-хлорфенил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}фенил)уксусная кислота;

    (5-хлор-4-{[(2-хлор-5-{[(3-хлорфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}-2-фторфенил)уксусная кислота;

    (4-{ [(5-{[(3-хлорфенил)метил]окси}-2-метилфенил)карбонил]амино}фенил)уксусная кислота; {4-[({2-метил-5-[(фенилметил)окси]фенил}карбонил)амино]фенил}уксусная кислота;

    (4-{[(6-хлор-3-{ [(3-хлорфенил)метил]окси}-2-фторфенил)карбонил]амино}фенил)уксусная кислота; {4-[({6-хлор-2-фтор-3-[(фенилметил)окси]фенил}карбонил)амино]фенил}уксусная кислота;

    {3-хлор-4-[({2-метил-5-[(фенилметил)окси] фенил}карбонил)амино] фенил }уксусная кислота; (3-хлор-4-{[(5-{[(3-хлорфенил)метил]окси}-2-метилфенил)карбонил]амино}фенил)уксусная кислота; {3-хлор-4-[({6-хлор-2-фтор-3-[(фенилметил)окси] фенил}карбонил)амино] фенил }уксусная кислота;

    (3-хлор-4-{[(6-хлор-3-{[(3-хлорфенил)метил]окси}-2-фторфенил)карбонил]амино}фенил)уксусная кислота;

    (4-{[(2-хлор-5-{[(3-фторфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}-3-метилфенил)уксусная кислота; (4-{[(2-хлор-5-{[(3-фторфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}-3-фторфенил)уксусная кислота;

    (4-{[(5-{[(3-хлорфенил)метил]окси}-2-метилфенил)карбонил]амино}-3-фторфенил)уксусная кислота; (4-{[(2-хлор-5-{[(3-метилфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}-3-фторфенил)уксусная кислота;

    (4-{[(2-хлор-5-{ [(3-метилфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}-3-метилфенил)уксусная кислота;

    (4-{[(2-хлор-5-{ [(2-хлорфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}фенил)уксусная кислота;

    (3-хлор-4-{[(2-хлор-5-{[(2-хлорфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}фенил)уксусная кислота;

    (3-хлор-4-{[(2-хлор-5-{[(4-хлорфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}фенил)уксусная кислота;

    (3-хлор-4-{[(2-хлор-5-{[(3-фторфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}фенил)уксусная кислота; (3-хлор-4-{[(2-хлор-5-{[(3-метилфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}фенил)уксусная кислота;

    (3-фтор-4-{[(5-{[(3-фторфенил)метил]окси}-2-метилфенил)карбонил]амино}фенил)уксусная кислота;

    (4-{ [(5-{[(3-фторфенил)метил]окси}-2-метилфенил)карбонил]амино}-3-метилфенил)уксусная кислота;

    (3-фтор-4-{[(2-метил-5-{ [(3-метилфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}фенил)уксусная кислота;

    (3-хлор-4-{[(2-метил-5-{[(3-метилфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}фенил)уксусная кислота;

    (4-{[(2-хлор-5-{[(3-хлорфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}-3,5-дифторфенил)уксусная кислота;

    (3-метил-4-{[(2-метил-5-{[(3-метилфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}фенил)уксусная кислота;

    (3-хлор-4-{[(5-{[(3-фторфенил)метил]окси}-2-метилфенил)карбонил]амино}фенил)уксусная кислота;

    (4-{[(6-хлор-3-{[(3-хлорфенил)метил]окси}-2-фторфенил)карбонил]амино}-3-фторфенил)уксусная кислота;

    (4-{[(5-{[(3-хлорфенил)метил]окси}-2-метилфенил)карбонил]амино}-3,5-дифторфенил)уксусная кислота;

    (4-{[(6-хлор-3-{[(3-хлорфенил)метил]окси}-2-фторфенил)карбонил]амино}-3-метилфенил)уксусная кислота;

    (3-хлор-4-{[(6-хлор-2-фтор-3-{[(3-фторфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}фенил)уксусная кислота;

    (4-{[(6-хлор-2-фтор-3-{[(3-фторфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}-3-фторфенил)уксусная кислота;

    (4-{[(6-хлор-2-фтор-3-{[(3-фторфенил)метил]окси}фенил)карбонил]амино}-3-метилфенил)уксусная кислота;

    (4-{[(6-хлор-2-фтор-3-{[(3 -метилфенил)метил] окси } фенил)карбонил] амино }-3-фторфенил)уксусная кислота;

    или его фармацевтически приемлемая соль, или сложный эфир, или соль сложного эфира.

    Г6. Соединение по п.Г или Г4, которое представляет собой (4-{[(5-{[(3-хлорфенил)метил]окси}-2метилфенил)карбонил] амино }-3-метилфенил)уксусную кислоту

    СГ

    ОН или ее фармацевтически приемлемую соль, или сложный эфир, или соль сложного эфира.

    Г7. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.Г-Г6, и фармацевтиче- 45 015931 ски приемлемый носитель или разбавитель.
16. 18. Применение соединения по любому из пп.1-16 для приготовления лекарственного средства для лечения состояния, которое опосредовано действием или ослаблением действия РСЕ₂ на ЕР₄-рецепторах.
17. 19. Применение по п.18, в котором состояние является болью.
18. 20. Применение по п.19, в котором болезненное состояние выбрано из группы, включающей хроническую суставную боль; скелетно-мышечную боль; боль в нижней части спины и шее; вывихи и растяжения; невропатическую боль; симпатическую постоянную боль; миозит; боль, связанную с раковым заболеванием и фибромиалгией; боль, связанную с мигренью; боль, связанную с гриппом или другими вирусными инфекциями; ревматическую атаку; боль, связанную с функциональными нарушениями кишечника; боль, связанную с ишемией миокарда; послеоперационную боль; головную боль; зубную боль и дисменорею.
19. 21. Способ лечения пациента-человека или животного, страдающего от состояния, которое опосредовано действием или ослаблением действия РСЕ₂ на ЕР₄-рецепторах, который включает введение указанному субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-16.
20. 22. Способ по п.21, в котором состояние является болью.
21. 23. Способ по п.22, в котором болезненное состояние выбрано из группы, включающей хроническую суставную боль; скелетно-мышечную боль; боль в нижней части спины и шее; вывихи и растяжения; невропатическую боль; симпатическую постоянную боль; миозит; боль, связанную с раковым заболеванием и фибромиалгией; боль, связанную с мигренью; боль, связанную с гриппом или другими вирусными инфекциями; ревматическую атаку; боль, связанную с функциональными нарушениями кишечника; боль, связанную с ишемией миокарда; послеоперационную боль; головную боль; зубную боль и дисменорею.