JP2010501020A - Ｅｐ４受容体アゴニストとしての新規イソインドール誘導体 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体（ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵、ＸおよびＹは明細書に定義されている）；かかる化合物の製造方法；かかる化合物を含む医薬組成物；および医薬におけるかかる化合物の使用。

Description

本発明は、インドール誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および医薬におけるそれらの使用に関する。

本発明の化合物は、ＥＰ₄受容体アゴニストである。

プロスタノイド受容体の特徴付けおよび治療関連性ならびに最も一般的に用いられる選択的アゴニストおよびアンタゴニストを記載している総説が多数ある：非特許文献１および非特許文献２および非特許文献３。

ＥＰ₄受容体は、７回膜貫通型受容体であり、その天然リガンドは、プロスタグランジンＰＧＥ₂である。ＰＧＥ₂はまた、他のＥＰ受容体（ＥＰ₁型、ＥＰ₂型およびＥＰ₃型）に対して親和性を有する。プロスタノイドＥＰ₄受容体は、細胞内環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）濃度の上昇に通常関連する一群の受容体に分類される。ＥＰ₄受容体は、平滑筋弛緩、眼内圧、疼痛（特に、炎症性疼痛、神経因性疼痛および内臓痛）、炎症、神経保護、リンパ球分化、骨代謝プロセス、アレルギー活性、睡眠の促進、腎調節、胃または腸の粘液分泌および十二指腸の重炭酸塩分泌に関連する。ＥＰ₄受容体は、非特許文献４においてNarumiyaよって検討されているように、動脈管の閉鎖、血管抑制、炎症および骨リモデリングにおいて重要な役割を果たす。

ＥＰ₄受容体サブタイプを介して作用するＰＧＥ₂、および単独のＥＰ₄アゴニストが、炎症性刺激後の炎症性サイトカインを調節し得ることを立証している刊行物が多数ある。非特許文献５において、Takayamaらは、ＰＧＥ₂がＥＰ₄受容体を介してマクロファージ由来ケモカイン産生を抑制することによって炎症性疾患の間じゅう炎症を調節することを示した。非特許文献６において、Maruyamaらは、選択的ＥＰ₄受容体アゴニスト（ＯＮＯ−ＡＥ１−４３７）がヒト全血中のＬＰＳ誘導性ＴＮＦ−αを抑制するが、一方、ＩＬ−１０のレベルを増加させることを立証した。非特許文献７における論文は、選択的ＥＰ₄受容体アゴニスト（ＯＮＯ−ＡＥ１−３２９）が、急性および慢性の単関節炎における機械的および熱的痛覚過敏症ならびに炎症反応を有効に阻害したことを示唆している。

非特許文献８および非特許文献９からの２つの独立した論文は、ＥＰ₄受容体ノックアウトマウスから培養された細胞における破骨細胞形成障害を報告している。非特許文献１０において、Yoshidaらは、各ＰＧＥ₂受容体ＥＰサブタイプを欠いているマウスの使用により、ＥＰ₄を、ＰＧＥ₂投与に応答して骨形成を媒介する受容体であるとして同定した。それらはまた、選択的ＥＰ₄受容体アゴニスト（ＯＮＯ−４８１９）が、野生型マウスにおいて骨形成を一貫して誘発することを立証した。加えて、非特許文献１１において、Teraiらは、選択的ＥＰ₄受容体アゴニスト（ＯＮＯ−４８１９）の存在が、骨形成を誘発することができる治療用サイトカインであるｒｈＢＭＰ−２の骨誘発能を増強したことを示している。

Larsenらによるさらなる研究は、ヒト十二指腸の第二部における分泌に対するＰＧＥ₂の効果がＥＰ₄受容体を介してもたらされることを示している（非特許文献１２）。また、ラットにおいて選択的ＥＰ₄受容体アゴニスト（ＯＮＯ−ＡＥ１−３２９）が大腸炎から保護することができることが示されている（非特許文献１３）。

非特許文献１４において、Doreらは、ＰＧＥ₂がＥＰ₂受容体およびＥＰ₄受容体に対して作用することによってアミロイドβペプチド毒性からニューロンを保護することができることを示している。さらにまた、非特許文献１５において、Doreは、ＥＰ₄受容体アゴニスト（ＯＮＯ−ＡＥ１−３２９）が脳における興奮毒性の急性モデルにおいて神経毒性から保護することを立証した。

非特許文献１６において、Woodwardらは、選択的プロスタノイドアゴニストを使用して眼内圧を低下させることができることを見出した。Investigative Ophthalmology & Visual Scienceにおける２つの論文は、プロスタノイドＥＰ₄受容体がヒトのレンズ上皮細胞において発現されることを示し（非特許文献１７）、眼の小柱網における流れの調節におけるプロスタノイドＥＰ₄受容体の生理学的役割を示唆している（非特許文献１８）。

ＥＰ₄受容体結合活性を示している化合物は、例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１、特許文献２２、特許文献２３、特許文献２４および特許文献２５に記載されている。

[４−(１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｆ]イソインドール−２−イル)フェニル]−２−プロピオン酸ナトリウム塩のようなインドプロフェンの誘導体は、非特許文献１９においてRuferらによって記載されている。

ＷＯ９８／５５４６８ ＷＯ００／１８７４４ ＷＯ００／０３９８０ ＷＯ００／１５６０８ ＷＯ００／１６７６０ ＷＯ００／２１５３２ ＥＰ０８５５３８９ ＥＰ０９８５６６３ ＷＯ０２／５００３１ ＷＯ０２／５００３２ ＷＯ０２／５００３３ ＷＯ０２／０６４５６４ ＷＯ０３／１０３６０４ ＷＯ０３／０７７９１０ ＷＯ０３／０８６３７１ ＷＯ０４／０３７８１３ ＷＯ０４／０６７５２４ ＷＯ０４／０８５４３０ ＵＳ０４／１４２９６９ ＷＯ０５／０２１５０８ ＷＯ０５／１０５７３３ ＷＯ０５／１０５７３２ ＷＯ０５／０８０３６７ ＷＯ０５／０３７８１２ ＷＯ０５／１１６０１０

Eicosanoids; From Biotechnology to Therapeutic Applications, Folco, Samuelsson, Maclouf, and Velo eds, Plenum Press, New Ｙork, 1996, chap. 14, 137-154 Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling, 1996, 14, 83-87 Prostanoid Receptors, Structure, Properties and Function, S Narumiya et al., Physiological Reviews 1999, 79(4), 1193-126 Narumiya, Prostaglandins & Other Lipid Mediators 2002, 68-69 557-73 Takayama et al., Journal of Biological Chemistry 2002, 277(46), 44147-54 Maruyama et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry 2002, 10(7), 2103-2110 Anesthesiology, 2002, 97, 170-176 Sakuma et al., Journal of Bone and Mineral Research 2000, 15(2), 218-227 Miyaura et al., Journal of Biological Chemistry 2000, 275(26), 19819-23 Yoshida et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2002, 99(7), 4580-4585 Terai et al., Bone 2005, 37(4), 555-562 Larsen et al., Acta. Physiol. Scand. 2005, 185, 133-140 Nitta et al., Scandinavian Journal of Immunology 2002, 56(1), 66-75 Dore et al., The European Journal of Neuroscience 2005, 22(9), 2199-206 Dore, Brain Research 2005, 1066(1-2), 71-77 Woodward et al., Journal of Lipid Mediators 1993, 6(1-3), 545-53 Mukhopadhyay et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 1999, 40(1), 105-12 Hoyng et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 1999, 40(11), 2622-6 Rufer et. al., Eur. J. Med. Chem. - Chimica Therapeutica, 1978, 13, 193

本発明は、式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ¹は、Ｃ_4-7アルキル、Ｃ_2-7ハロアルキル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチルまたはベンジルを表し（ここで、該ベンジル基は、シアノ、メチル、メトキシ、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂、ＣＦ₃、ＯＣＨ₂Ｆ、ＯＣＨＦ₂、ＯＣＦ₃によって一置換されていてもよいか、またはハロによって一置換もしくは二置換されていてもよい）；
Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂、ＣＦ₃、ＯＣＨ₂Ｆ、ＯＣＨＦ₂またはＯＣＦ₃を表し（ただし、Ｒ²およびＲ³のうち少なくとも１つはＨを表し、Ｒ⁴およびＲ⁵のうち少なくとも１つはＨを表す）；
ＸおよびＹは、独立して、Ｃ＝ＯまたはＣＨ₂を表す（ただし、ＸおよびＹのうち少なくとも１つはＣ＝Ｏを表す）］
で示される化合物（ただし、該化合物は、(３−クロロ−４−｛４−クロロ−１−オキソ−７−[(フェニルメチル)オキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル)酢酸または[３−クロロ−４−(４−クロロ−７−｛[(３−クロロフェニル)メチル]オキシ｝−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)フェニル]酢酸ではない）またはその医薬上許容される誘導体を提供する。

一の実施態様では、Ｒ¹は、Ｃ_4-7アルキル、Ｃ_2-7ハロアルキル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチルまたはベンジルを表し（ここで、該ベンジル基は、シアノ、メチル、メトキシ、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂、ＣＦ₃、ＯＣＨ₂Ｆ、ＯＣＨＦ₂、ＯＣＦ₃によって一置換されていてもよいか、またはハロによって一置換または二置換されていてもよい）；
Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂、ＣＦ₃、ＯＣＨ₂Ｆ、ＯＣＨＦ₂またはＯＣＦ₃を表し（ただし、Ｒ²およびＲ³のうち少なくとも１つはＨを表し、Ｒ⁴およびＲ⁵のうち少なくとも１つがＨを表す）；そして、
ＸおよびＹは、独立して、Ｃ＝ＯまたはＣＨ₂を表す（ただし、ＸおよびＹのうち少なくとも１つはＣ＝Ｏを表す）；ただし、ＹがＣ＝Ｏである場合には、Ｒ²はＨである。

さらなる実施態様では、Ｒ¹は、Ｃ_4-7アルキル、Ｃ_2-7ハロアルキル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチルまたはベンジルを表し（ここで、該ベンジル基は、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂、ＣＦ₃、ＯＣＨ₂Ｆ、ＯＣＨＦ₂またはＯＣＦ₃によって一置換されていてもよい）；
Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂、ＣＦ₃、ＯＣＨ₂Ｆ、ＯＣＨＦ₂またはＯＣＦ₃を表し（ただし、Ｒ²およびＲ³のうち少なくとも１つはＨを表し、Ｒ⁴およびＲ⁵のうち少なくとも１つはＨを表す）、そして、
ＸおよびＹは、独立して、Ｃ＝ＯまたはＣＨ₂を表す（ただし、ＸおよびＹのうち少なくとも１つはＣ＝Ｏを表す）。

さらなる実施態様では、Ｒ¹は、Ｃ_4-7アルキル、Ｃ_2-7ハロアルキル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチルまたはベンジルを表し（ここで、該ベンジル基は、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂、ＣＦ₃、ＯＣＨ₂Ｆ、ＯＣＨＦ₂またはＯＣＦ₃によって一置換されていてもよい）；
Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂、ＣＦ₃、ＯＣＨ₂Ｆ、ＯＣＨＦ₂またはＯＣＦ₃を表し（ただし、Ｒ²およびＲ³のうち少なくとも１つはＨを表し、Ｒ⁴およびＲ⁵のうち少なくとも１つはＨを表す）；そして
ＸおよびＹは、独立して、Ｃ＝ＯまたはＣＨ₂を表す（ただし、ＸおよびＹのうち少なくとも１つはＣ＝Ｏを表す）；ただし、該化合物は、(３−クロロ−４−｛４−クロロ−１−オキソ−７−[(フェニルメチル)オキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル)酢酸または[３−クロロ−４−(４−クロロ−７−｛[(３−クロロフェニル)メチル]オキシ｝−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)フェニル]酢酸ではない。

さらなる実施態様では、Ｒ¹は、Ｃ_4-7アルキル、Ｃ_2-7ハロアルキル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチルまたはベンジルを表し（ここで、該ベンジル基は、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂、ＣＦ₃、ＯＣＨ₂Ｆ、ＯＣＨＦ₂またはＯＣＦ₃によって一置換されていてもよい）；
Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂、ＣＦ₃、ＯＣＨ₂Ｆ、ＯＣＨＦ₂またはＯＣＦ₃を表し（ただし、Ｒ²およびＲ³のうち少なくとも１つはＨを表し、Ｒ⁴およびＲ⁵のうち少なくとも１つはＨを表す）；そして、
ＸおよびＹは、独立して、Ｃ＝ＯまたはＣＨ₂を表す（ただし、ＸおよびＹのうち少なくとも１つはＣ＝Ｏを表す）；ただし、ＹがＣ＝Ｏである場合には、Ｒ²はＨである。

本発明の一の実施態様では、Ｒ¹は、Ｃ_4-7アルキルを表し、特に、イソブチルを表す。本発明の別の実施態様では、Ｒ¹は、Ｃ_2-7ハロアルキルを表し、特に、トリフルオロエチルを表す。本発明の別の実施態様では、Ｒ¹は、シクロヘキシルメチルを表す。本発明の別の実施態様では、Ｒ¹は、シクロプロピルメチルを表す。本発明の別の実施態様では、Ｒ¹は、ベンジルを表す。

本発明の別の実施態様では、Ｒ¹は、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂、ＣＦ₃、ＯＣＨ₂Ｆ、ＯＣＨＦ₂、ＯＣＦ₃で一置換されていてもよいベンジルを表す。本発明の別の実施態様では、Ｒ¹は、ハロゲン基（特に、ＦまたはＣｌ）で一置換されているベンジルを表す。本発明の別の実施態様では、Ｒ¹は、ＦまたはＣｌによって一置換されていてもよいベンジルを表す。さらなる実施態様では、Ｒ¹は、２個のハロゲン基（特に、ＦおよびＣｌ）によって二置換されているベンジルを表す。さらなる実施態様では、Ｒ¹は、ＦおよびＣｌによって二置換されているベンジルを表す。

本発明の一の実施態様では、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、Ｈを表す。本発明の別の実施態様では、Ｒ²は、ハロ、特に、ＦまたはＣｌを表し、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、Ｈを表す。

本発明の一の実施態様では、Ｘは、ＣＨ₂を表し、Ｙは、Ｃ＝Ｏを表す。本発明の別の実施態様では、Ｘは、Ｃ＝Ｏを表し、Ｙは、ＣＨ₂を表す。本発明の別の実施態様では、ＸおよびＹはともにＣ＝Ｏを表す。

本発明の別の実施態様では、以下の化合物からなる群から選択される式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する：
(４−｛４−クロロ−１,３−ジオキソ−７−[(フェニルメチル)オキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル)酢酸；
(３−クロロ−４−｛４−クロロ−１,３−ジオキソ−７−[(フェニルメチル)オキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル)酢酸；
[３−クロロ−４−(４−クロロ−７−｛[(２−クロロフェニル)メチル]オキシ｝−１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)フェニル]酢酸；
[３−クロロ−４−(４−クロロ−７−｛[(３−クロロフェニル)メチル]オキシ｝−１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)フェニル]酢酸；
[３−クロロ−４−(４−クロロ−７−｛[(４−クロロフェニル)メチル]オキシ｝−１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)フェニル]酢酸；
(３−クロロ−４−｛４−クロロ−７−[(２−メチルプロピル)オキシ]−１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル)酢酸；
(３−クロロ−４−｛４−クロロ−７−[(シクロヘキシルメチル)オキシ]−１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル)酢酸；
(４−｛４−クロロ−１,３−ジオキソ−７−[(フェニルメチル)オキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝−３−フルオロフェニル)酢酸；
[４−(４−クロロ−７−｛[(３−クロロフェニル)メチル]オキシ｝−１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)−３−フルオロフェニル]酢酸；
[３−クロロ−４−(４−クロロ−７−｛[(２−フルオロフェニル)メチル]オキシ｝−１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)フェニル]酢酸；
[３−クロロ−４−(４−クロロ−７−｛[(３−フルオロフェニル)メチル]オキシ｝−１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)フェニル]酢酸；
[３−クロロ−４−(４−クロロ−７−｛[(４−フルオロフェニル)メチル]オキシ｝−１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)フェニル]酢酸；
(３−クロロ−４−｛４−クロロ−７−[(シクロプロピルメチル)オキシ]−１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル)酢酸；
(４−｛４−クロロ−７−[(２,２−ジフルオロエチル)オキシ]−１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル)酢酸；
(４−｛４−クロロ−１,３−ジオキソ−７−[(２,２,２−トリフルオロエチル)オキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル)酢酸；
(４−｛４−クロロ−１−オキソ−７−[(フェニルメチル)オキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル)酢酸；
(４−｛７−クロロ−１−オキソ−４−[(フェニルメチル)オキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル)酢酸；
[３−クロロ−４−(４−クロロ−７−｛[(４−クロロ−２−フルオロフェニル)メチル]オキシ｝−１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)フェニル]酢酸；
(３−クロロ−４−｛７−クロロ−１−オキソ−４−[(フェニルメチル)オキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル)酢酸；および
[３−クロロ−４−(７−クロロ−４−｛[(３−クロロフェニル)メチル]オキシ｝−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)フェニル]酢酸。

本発明は、本明細書に記載の特定の実施態様および好ましい実施態様の組合せの全てを含む。

本明細書で用いる場合、「Ｃ_4-7アルキル」は、ブチルおよびイソブチルのような、炭素原子４〜７個を含有する、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基およびシクロアルキル基を包含する。「Ｃ_2-7ハロアルキル」は、それに沿って解釈され得る。

本明細書で用いる場合、「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。本明細書で用いる場合、Ｆはフルオロを意味し、Ｃｌはクロロを意味する。

医薬上許容される誘導体とは、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステル、またはかかるエステルの塩もしくは溶媒和物、または受容者へ投与されると式（Ｉ）で示される化合物またはその活性代謝物もしくは残留物を（直接または間接的に）提供することができる他の化合物を意味する。

当然のことながら、医薬用途については、上記の塩は、医薬上許容される塩であるが、他の塩は、例えば、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩の製造における使用を見出すことができる。

医薬上許容される塩としては、Berge, Bighley and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されるものがあげられる。用語「医薬上許容される塩」とは、無機塩基または有機塩基を包含する医薬上許容される塩基から調製された塩をいう。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛および同類ものものが挙げられる。医薬上許容される有機塩基から誘導される塩としては、第一、第二および第三アミン；天然の置換アミンを包含する置換アミン；ならびに環状アミンの塩が挙げられる。特定の医薬上許容される有機塩基としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（hydrabamine）、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンおよび同類のものが挙げられる。塩はまた、塩基性イオン交換樹脂、例えばポリアミン樹脂から形成することもできる。

当然のことながら、式（Ｉ）で示される化合物は、適当なプロドラッグの代謝によりインビボで生産され得る。かかるプロドラッグは、例えば一般式（Ｉ）で示される化合物の生理学的に許容される代謝的に不安定なエステルであり得る。これらは、適当な場合には分子中に存在する他の反応性基の前保護（必要に応じて後に脱保護される）と共に、一般式（Ｉ）で示される親化合物におけるカルボン酸基のエステルにより形成することができる。かかる代謝的に不安定なエステルの例としては、Ｃ_1-4アルキルエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステルまたはｔ−ブチルエステル、Ｃ_3-6アルケニルエステル、例えば、アリル置換または非置換アミノアルキルエステル（例えば、アミノエチルエステル、２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)エチルエステル、または２−(４−モルホリノ)エチルエステルまたはアシルオキシアルキルエステル、例えば、アシルオキシメチルまたは１−アシルオキシエチル、例えば、ピバロイルオキシメチル、１−ピバロイルオキシエチル、アセトキシメチル、１−アセトキシエチル、１−(１−メトキシ−１−メチル)エチルカルボニルオキシエチル、１−ベンゾイルオキシエチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、１−(４−テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシエチルまたは１−(４−テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシエチルが挙げられる。

本発明は、全ての幾何異性体、互変異性体および光学異性体ならびにその混合物（例えば、ラセミ混合物）を包含する、式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体の全ての異性体を包含すると解されるべきである。

本発明の化合物、特に、式（Ｉ）で示される化合物は、医薬組成物における使用を意図されているので、それらは、実質的に純粋な形態で、例えば少なくとも純度５０％、より好適には少なくとも純度７５％、そして、好ましくは少なくとも純度９５％で提供される（％はｗｔ／ｗｔベースである）と解されるであろう。式（Ｉ）で示される化合物の不純物を含む調製物は、医薬組成物において用いられる、より純粋な形態を調製するために使用され得る。本発明の中間化合物の純度はあまり重要ではないが、式（Ｉ）で示される化合物に関しては、実質的に純粋な形態が好ましいことは容易に理解されるであろう。好ましくは、可能ならいつでも、本発明の化合物は、結晶形態で得られる。

本発明の化合物のいくつかが有機溶媒から結晶化できるかまたは再結晶される場合には、結晶化の溶媒は、結晶性生成物中に存在し得る。本発明は、その範囲内にかかる溶媒和物を包含する。同様に、本発明の化合物のいくかは、水を含有する溶媒から結晶化または再結晶され得る。かかる場合には、水和化の水が形成され得る。本発明は、その範囲内に、化学量論的水和物、および凍結乾燥のようなプロセスによって生産され得る可変量の水を含有する化合物を包含する。加えて、異なる結晶化条件は、結晶性生成物の異なる多形体の形成をもたらし得る。本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）で示される化合物の全ての多形体を包含する。

本発明はまた、その範囲内に、全ての同位体標識された式（Ｉ）で示される化合物を包含する。かかる化合物は、１個またはそれ以上の原子が、自然界にて通常見られる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子と置き換えられたこと以外は式（Ｉ）で示される化合物と同一である。式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体に取り込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素および塩素の同位体が挙げられ、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられる。

本発明の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃのような放射性同位体が取り込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム同位体、すなわち３Ｈ、炭素−１４同位体、すなわち１４Ｃは、それらの製造の容易さおよび検出能のために特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放射型断層撮影）に有用であり、脳画像診断に有用である。また、ジューテリウム、すなわち２Ｈのようなより重い同位体での置換は、大きい代謝安定性によりもたらされるある種の治療的利点、例えば、インビボ半減期の増加または必要用量の減少をもたらすことができ、故に、状況によっては有用であり得る。同位体標識された式（Ｉ）で示される化合物は、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手できる同位体標識試薬を用いることによって、下記スキームおよび／または下記実施例に記載されている合成方法を行うことにより製造され得る。

本発明の化合物は、ＥＰ₄受容体アゴニストであり、したがって、ＥＰ₄受容体介在疾患の治療に有用であり得る。

特に、本発明の化合物は、疼痛、例えば、疾患変容および関節構造保存の性質を包含する慢性関節痛（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ性脊椎炎、通風性関節炎および若年性関節炎）；筋骨格痛；腰部頸部痛；捻挫および筋挫傷；神経因性疼痛；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌および線維筋痛症に伴う疼痛；片頭痛に伴う疼痛；インフルエンザまたは他のウイルス感染症（例えば、感冒）に伴う疼痛；リウマチ熱；腸機能障害（例えば、非潰瘍性ディスペプシア、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群）に伴う疼痛；心筋虚血に伴う疼痛；術後痛；頭痛；歯痛；および月経困難症の治療に有用であり得る。

本発明の化合物は、神経因性疼痛およびそれに伴う症状の治療に特に有用であり得る。神経因性疼痛症候群としては、糖尿病性神経障害；坐骨神経痛；非特異的腰痛；多発性硬化症痛；線維筋痛症；ＨＩＶ関連神経障害；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛；および身体的外傷、切断、癌、トキシンまたは慢性炎症状態に起因する疼痛が挙げられる。神経因性疼痛の症状としては、突発性のうずくような痛みおよび電撃痛、または進行中の灼熱痛が挙げられる。加えて、「しびれてピリピリとする感覚（pins and needles）」のような通常は無痛の感覚に伴う疼痛（知覚異常および異常感覚）、接触に対する感受性の増大（知覚過敏）、非侵害性刺激後の痛みの感覚（動的異痛症、静的異痛症または温熱性異痛症）、侵害性刺激に対する感受性の増大（温熱性痛覚過敏、冷感痛覚過敏、機械的痛覚過敏）、刺激除去後の断続的な痛みの感覚（痛感過敏）、または選択的感覚経路の欠如もしくは消失（痛覚鈍麻）が挙げられる。

本発明の化合物はまた、炎症の治療、例えば、皮膚状態（例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、乾癬）；眼病、例えば、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼組織への急性損傷（例えば、結膜炎）；肺障害（例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト愛好家病、農夫肺、ＣＯＰＤ）；胃腸管障害（例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、疣状胃炎（gastritis varialoforme）、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃腸逆流症、下痢、便秘）；臓器移植；血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症無筋力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性紅斑性狼瘡、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎およびシェーグレン症候群のような炎症性要素を有する他の症状の治療に有用であり得る。

本発明の化合物はまた、自己免疫疾患、免疫不全疾患または臓器移植のような免疫疾患の治療に有用であり得る。式（Ｉ）で示される化合物はまた、ＨＩＶ感染症の潜伏期を延長するのに効果的であり得る。

本発明の化合物はまた、間欠性跛行、不安定狭心症、脳卒中および急性冠動脈症候群（例えば、閉塞性血管疾患）のような過剰なまたは望ましくない血小板活性化の疾患の治療に有用であり得る。

本発明の化合物はまた、利尿作用を有する薬物として有用であり得るか、または、過活動膀胱症候群を治療するのに有用であり得る。

本発明の化合物はまた、インポテンスまたは勃起機能不全の治療に有用であり得る。

本発明の化合物はまた、異常な骨代謝または骨吸収を特徴とする骨疾患、例えば、骨粗鬆症（特に、閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進、骨パジェット病、骨溶解症、骨転移を伴うか伴わない悪性高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、変形性関節症、骨痛、骨減少症、結石症（calculosis）、結石症（lithiasis）（特に、尿路結石症）、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および滑液包炎の治療に有用であり得る。

本発明の化合物はまた、骨リモデリングおよび／または骨発生の促進および／または骨折治癒の促進に有用であり得る。

本発明の化合物はまた、ＮＳＡＩＤおよびＣＯＸ−２阻害剤の血行動態的副作用を弱めるのに有用であり得る。

本発明の化合物はまた、高血圧または心筋虚血；機能性または器質性静脈不全；静脈瘤療法；痔；および動脈圧の著しい低下に伴うショック状態（例えば、敗血症性ショック）のような心血管疾患の治療に有用であり得る。

本発明の化合物はまた、神経変性性疾患および神経変性、例えば、認知症、特に、変性認知症（老人性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト・ヤコブ病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患を含む）；血管性認知症（多発脳梗塞性認知症を含む）；ならびに、頭蓋内占拠性病変、外傷、感染症および関連状態（ＨＩＶ感染症を含む）、代謝、トキシン、無酸素症およびビタミン欠乏症に伴う認知症；ならびに加齢に伴う軽度認知機能障害、特に加齢に伴う記憶障害の治療に有用であり得る。

本発明の化合物はまた、神経障害の治療に有用であり得、神経保護薬として有用であり得る。本発明の化合物はまた、脳卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳障害、脊髄損傷または同類のものの後の神経変性の治療に有用であり得る。

本発明の化合物はまた、１型糖尿病の合併症（例えば、糖尿病性微小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、黄斑変性症、緑内障）、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病およびサルコイドーシスの治療に有用であり得る。

本発明の化合物はまた、腎機能障害（腎炎、特に、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群）、肝機能障害（肝炎、肝硬変）および胃腸機能障害（下痢）の治療に有用であり得る。

治療への言及は、確立された症状の治療および予防的治療の両方を包含すると解されるべきである。

本発明のさらなる実施態様によると、ヒトまたは獣医学において使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。

本発明の別の実施態様によると、ＥＰ₄受容体でのＰＧＥ₂の作用または該作用の喪失によって媒介される状態の治療に使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。

本発明のさらなる実施態様によると、ＥＰ₄受容体でのＰＧＥ₂の作用または該作用の喪失によって媒介される状態に苦しんでいるヒトまたは動物対象体を治療する方法であって、該対象体に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを含む方法が提供される。

本発明のさらなる実施態様によると、疼痛、炎症障害、免疫障害、骨障害、神経変性性障害または腎障害に罹患しているヒトまたは動物対象体を治療する方法であって、該対象体に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを含む方法が提供される。

本発明の別の実施態様によると、ＥＰ₄受容体でのＰＧＥ₂の作用によって媒介される状態の治療のための薬剤の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用が提供される。

本発明の別の実施態様によると、疼痛、炎症性障害、免疫障害、骨障害、神経変性性障害または腎障害のような状態の治療または予防のための薬剤の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用が提供される。

式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体は、好都合には、医薬組成物の形態で投与される。かかる組成物は、好都合には、１種類またはそれ以上の生理学的に許容される担体または賦形剤と混合して慣用の方法で使用するために提供され得る。

かくして、本発明の別の態様では、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む、ヒトまたは獣医学における使用に適した医薬組成物が提供される。

式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体は未加工の化合物として投与されることは可能であるが、それを医薬製剤として提供するのが好ましい。本発明の製剤は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を、１種類またはそれ以上の担体または希釈剤および所望により他の治療成分と一緒に含む。担体は、該製剤の他の成分と適合し、その受容者に有害ではないという意味で「許容され」なければならない。

該製剤としては、経口投与、非経口投与（皮下投与（例えば、注射によるかまたはデポー錠剤による）、皮内投与、クモ膜下腔内投与、筋肉内投与（例えば、デポーによる）および静脈内投与を包含）、直腸投与および局所投与（皮膚投与、頬側投与および舌下投与を包含）に適するものが挙げられるが、最も適した経路は、例えば、受容者の状態および障害に依存し得る。該製剤は、好都合には、単位投与形態で提供され得、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって製造され得る。全ての方法は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される酸付加塩（「活性成分」）を１種類またはそれ以上のアクセサリー成分を構成する担体と合わせる工程を含む。一般に、該製剤は、活性成分を液体担体または微細な固体担体またはその両方と均一かつ密接に合わせ、次いで、必要な場合には、該生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。

経口投与に適している本発明の製剤は、カプセル剤、カシェ剤または錠剤（例えば、チュアブル剤（特に小児科投与用））のような各々が所定量の活性成分を含有する分離したユニットとして；散剤または顆粒剤として；水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として；または水中油滴型液体エマルションまたは油中水滴型液体エマルションとして提供され得る。該活性成分はまた、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として提供され得る。

錠剤は、所望により１種類またはそれ以上のアクセサリー成分と一緒に、圧縮または成型によって調製され得る。圧縮錠剤は、所望により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤または分散剤と混合した、活性成分を粉末または顆粒のような自由流動形態で適当な機械にて圧縮することによって調製され得る。成型錠剤は、不活性液体希釈剤を用いて湿らせた粉末化合物の混合物を適当な機械にて成形することによって調製され得る。錠剤は、所望により被覆されていてもよく、または刻み目が付けられてもよく、また、活性成分の遅延または制御放出をもたらすように製剤化され得る。

非経口投与用製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および予定の受容者の血液と等張性の製剤にする溶質を含有することができる水性および非水性滅菌注射液；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含むことができる水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。該製剤は、単位投与用または反復投与用容器、例えば、密封アンプルおよびバイアル中にて提供することができ、また、使用直前に滅菌液体担体（例えば、注射用蒸留水）の添加を必要とするだけである凍結乾燥条件下で貯蔵することができる。即席注射溶液および懸濁液は、上記したような滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製され得る。

直腸投与用製剤は、カカオ脂、固い脂肪またはポリエチレングリコールのような通常の担体を用いて坐剤として提供され得る。

口中の局所投与用、例えば、頬側または舌下投与用の製剤としては、シュークロースおよびアカシアまたはトラガカントのような香味付基剤中に活性成分を含むロゼンジ剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはシュークロースおよびアカシアのような基剤中に活性成分を含むトローチ剤が挙げられる。

本発明の化合物はまた、デポー製剤として製剤化され得る。かかる長時間作用性製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）によって、または筋肉注射によって、投与され得る。かくして、例えば、本発明の化合物は、適当な高分子物質または疎水性物質（例えば、許容される油中エマルションとして）またはイオン交換樹脂を用いて、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤化され得る。

上記にて特に記載した成分に加えて、該製剤は、当該製剤のタイプを考慮して、当該技術分野で慣用的な他の薬剤を含むことができ、例えば、経口投与に適したものは、香味剤を含むことができる。

本発明に用いるためのＥＰ₄受容体化合物は、以下のような他の治療薬と組み合わせて使用してもよい：例えば、ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブまたはパレコキシブ；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；鎮痛剤、例えば、パラセタモール；ＮＳＡＩＤ、例えば、ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトン、ナプロキセンまたはイブプロフェン；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；ＤＭＡＲＤ、例えば、メトトレキサート；ナトリウムチャネル遮断剤、例えば、ラモトリジン；Ｎ型カルシウムチャネルアンタゴニスト；ＮＭＤＡ受容体モジュレーター、例えば、グリシン受容体アンタゴニスト；ガバペンチン、プレガバリンおよび関連化合物；三環系抗うつ剤、例えば、アミトリプチリン；ニューロン安定化抗癲癇薬；モノアミン作動性取り込み阻害剤、例えば、ベンラファキシン；オピオイド鎮痛剤；局所麻酔薬；５ＨＴ₁アゴニスト、例えば、トリプタン、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタンまたはリザトリプタン；ＥＰ₁受容体リガンド；ＥＰ₂受容体リガンド；ＥＰ₃受容体リガンド；ＥＰ₁アンタゴニスト；ＥＰ₂アンタゴニストおよびＥＰ₃アンタゴニスト；カンナビノイド受容体アゴニスト；ＶＲ１アンタゴニスト。該化合物を他の治療薬と組み合わせて使用する場合、化合物は、好都合な経路によって連続的または同時に投与すればよい。

かくして、本発明は、さらなる実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体をさらなる治療剤と一緒に含む組合せを提供する。

上記の組合せは、好都合には、医薬製剤の形態で使用するために提供され得、かくして、上記定義の組合せを医薬上許容される担体または賦形剤と一緒に含む製剤は、本発明のさらなる態様を構成する。かかる組合せの個々の成分は、これらの医薬製剤を別々にまたは合わせて連続的にまたは同時に投与することができる。

式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が同一疾患に対して活性な別の治療剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の投与量は、該化合物を単独で使用した場合の量と異なってよい。適当な投与量は、当業者には容易に理解されるであろう。

ヒトの治療のための式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの医薬上許容される塩の提案される一日量は、遊離酸として計算して、１日あたり体重１ｋｇにつき０.００１〜３０ｍｇ、特に、１日あたり体重１ｋｇにつき０.１〜３ｍｇであり、単回投与量または分割投与量として、例えば、１日１〜４回、投与することができる。成人に対する投与範囲は、遊離酸として計算して、一般に、０.１〜１０００ｍｇ／日、例えば、１０〜８００ｍｇ／日、好ましくは、１０〜２００ｍｇ／日である。

宿主（特に、ヒト患者）へ投与される式（Ｉ）で示される化合物の正確な量は、主治医の責任である。しかしながら、使用される投与量は、患者の年齢および性別、治療される正確な状態およびその重篤度、投与経路、ならびに行うことができる併用療法を含む多数のファクターに依存するであろう。

本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体の製造方法を提供する。

かくして、本発明の実施態様では、ＸおよびＹがＣ＝Ｏを表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が式（Ｉ）に関して上記にて定義したとおりである式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、塩酸のような適当な酸の存在下で氷酢酸の溶液に式（ＩＩ）：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、式（Ｉ）に関する上記定義と同じであり、Ｒ⁶は、Ｃ_1-6アルキルを表す］
で示される化合物を添加すること、および、所望により、その後、このようにして形成された化合物の医薬上許容される誘導体を形成することを含む方法が提供される。

一の実施態様では、式（ＩＩ）で示される化合物を含む上記反応は、還流下で行われる。本発明の別の実施態様では、反応混合物中に存在する氷酢酸対酸（例えば、塩酸）のモル比は、１：１である。

本発明の別の実施態様では、ＸおよびＹの一方がＣ＝Ｏを表し、他方がＣＨ₂を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が式（Ｉ）に関する上記定義と同じである式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、式（ＩＩＩ）：

［式中、ＸおよびＹの一方がＣ＝Ｏを表し、他方がＣＨ₂を表し；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が式（Ｉ）に関する上記定義と同じであり；Ｒ⁶がＣ_1-6アルキルを表す］
で示される化合物を適当な塩基（例えば、水酸化ナトリウム）と反応させること、および、所望により、その後、このようにして形成された化合物の医薬上許容される誘導体を形成することを含む方法が提供される。

一の実施態様では、式（ＩＩＩ）で示される化合物を含む上記反応は、還流下にて適当な溶媒（例えば、エタノール）中で行われる。

式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で示される化合物は、スキーム１に従って製造され得る：

（ｉ）ＴＭＥＤＡ、ｓ−ブチルリチウム、ＣＯ₂（ｓ）ＴＨＦ；（ｉｉ）ＣＨ₃ＣＯ₂Ｈ；（ｉｉｉ）ＢＢｒ₃、ＤＣＭ；（ｉｖ）(ＣＨ₃)₂ＣＯ、Ｒ¹Ｂｒ、Ｋ₂ＣＯ₃またはＲ¹ＯＴｆ、Ｎａ₂ＣＯ₃、ＤＭＦ；（ｖ）２Ｎ ＨＣｌ、ＣＨ₃ＣＯ₂Ｈ（１：１)；（ｖｉ）ＥｔＯＨ／ＴＨＦ、ＮａＢＨ₄；（ｖｉｉ）ＴＦＡ、Ｅｔ₃ＳｉＨ；（ｖｉｉｉ）２Ｎ ＮａＯＨ：ＥｔＯＨ（１：１）；（ここで、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、式（Ｉ）に関する上記定義と同じである。）

化合物（１）、５−クロロ−２−(メチルオキシ)安息香酸は、Aldrichから商業的に入手可能であるか、または、当該技術分野で公知の方法に従って製造することができる。

Ｒ²がＦである化合物（２）は、スキーム２および３に従って製造することができる：

（ｉ）ＮａＨ、乾燥ＤＭＦ；（ｉｉ）ＮＨ₄ＣＯ₂Ｈ、ＥｔＯＨ、Ｐｄ／Ｃ。

（ｉ）ＮａＯＨ、乾燥ＤＭＦ；（ｉｉ）ＮＨ₄ＣＯ₂Ｈ、ＥｔＯＨ、Ｐｄ／Ｃ；（ｉｉｉ）ＮａＯＨ、Ｈ₂Ｏ、ＥｔＯＨ。

Ｒ²がＣｌである化合物（２）は、スキーム４に従って製造することができる：

（ｉ）Ｎ−クロロスクシンアミド。

式（Ａ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、または、当該技術分野で公知の方法に従って製造することができる（例えば、２,４−ジフルオロニトロベンゼンは、Sigma-Aldrich Co. Ltd.から購入することができる）。

式（Ｂ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、または、当該技術分野で公知の方法に従って製造することができる（例えば、マロン酸ベンジル,エチルは、Sigma-Aldrich Co. Ltd.から購入することができる）。

式（Ｃ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、または、当該技術分野で公知の方法に従って製造することができる（例えば、クロロマロン酸ジエチルは、Sigma-Aldrich Co. Ltd.から購入することができる）。

式（Ｄ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、または、当該技術分野で公知の方法に従って製造することができる（例えば、４−アミノフェニル酢酸エチルは、Avocado Researchから購入することができる）。

Ｒ³がＨである化合物（２）、すなわち、(４−アミノフェニル)酢酸エチルは、Avocadoから商業的に入手可能であるか、または当該技術分野で公知の方法に従って製造することができる。

以下の記載例および実施例は、本発明の化合物の製造方法を例示する。記載例は、中間化合物に言及する。

略語
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＨ エタノール
２Ｎ ＨＣｌ ２規定の塩酸
ＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭＤＡＰ 質量指向型自動調製
ＭｅＯＨ メタノール
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＭＥＤＡ Ｎ,Ｎ,Ｎ,Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン

分析法
ＬＣ／ＭＳ
カラム
Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ（４.６ｍｍ×５０ｍｍ）。固定相粒径、３μｍ。
溶媒
Ａ： 水性溶液 ＝ 水 ＋ ０.０５％ギ酸
Ｂ： 有機溶媒 ＝ アセトニトリル ＋ ０.０５％ギ酸
方法

流速、３ｍｌ／分。
注入量、５μｌ。
カラム温度、３０℃。
ＵＶ検出範囲、２２０〜３３０ｎｍ。
保持時間は全て、分で測定した。
精製技術
実施例の精製は、クロマトグラフィーおよび／または適当な溶媒を用いる再結晶のような慣用の方法によって行うことができる。クロマトグラフ法としては、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）、およびＭＤＡＰ（質量指向型自動調製）が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「Ｂｉｏｔａｇｅ」なる用語は、商業的に入手可能なシリカゲル充填カラムをいう。

質量指向型自動調製（ＭＤＡＰ)
カラム
Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ：１９ｍｍ×１００ｍｍ（小規模）；および３０ｍｍ×１００ｍｍ（大規模）。
固定相粒径、５μｍ。
溶媒
Ａ： 水性溶液 ＝ 水 + ０.１％ギ酸
Ｂ： 有機溶媒 ＝ アセトニトリル + ０.１％ギ酸
調製用溶媒 ＝ メタノール：水 ８０：２０
針洗浄溶媒 ＝ メタノール
方法
目的化合物の分析的保持時間に依存して５つの方法を使用した：
（１）大規模／小規模 １.０−１.５ ＝ ５−３０％ Ｂ
（２）大規模／小規模 １.５−２.２ ＝ １５−５５％Ｂ
（３）大規模／小規模 ２.２−２.９ ＝ ３０−８５％Ｂ
（４）大規模／小規模 ２.９−３.６ ＝ ５０−９９％Ｂ
実行時間、１３.５分間；１０分間の勾配、次いで、３.５分間のカラムフラッシュおよび再平衡工程を含む。
（５）大規模／小規模 ３.６−５.０ ＝ ８０−９９％Ｂ
実行時間、１３.５分間；６分間の勾配、次いで、７.５分間のカラムフラッシュおよび再平衡工程を含む。
流速
２０ｍｌ／分（小規模）または４０ｍｌ／分（大規模）。

超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ Ｓ．Ｆ．Ｃ．（２５０ｍｍ×２１.２ｍｍ ＩＤ；５ミクロン）
Ａ ＝ 二酸化炭素、Ｂ ＝ メタノール
Ｉｓｏｃｒａｔｉｃ ＠ Ａ：Ｂ（７０：３０ ｗ／ｗ）；総合流速＝３９.４ｇ／分；４０℃；１００ｂａｒ
実行時間 ＝ ４５分；
検出 ２１５ｎｍでのＵＶ吸光度による
注入量：ＶＡＲＩＡＢＬＥ（０.２ｍＬで最適化）
ＩＤ ＝ 内径
ＨＰＬＣ精製
固定相： Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ
（長さ２５０ｍｍ×ｉ.ｄ. ２１.２ｍｍ；粒度１０ミクロン）
移動相： ヘプタン：エタノール
（Ａ：Ｂ ５０：５０ ｖ／ｖ ポンピング混合）
流速： １７ｍＬ／分
温度： 周囲温度
検出： ２１５ｎｍでのＵ.Ｖ.吸光度
注入量： ０.２〜０.３ｍＬ
試料濃度： ジメチルホルムアミド：ＭｅＯＨの１ｍＬ中５０〜１００ｍｇ

記載例１
３−クロロ−６−(メチルオキシ)−１,２−ベンゼンジカルボン酸

アルゴン下での５−クロロ−２−(メチルオキシ)安息香酸（６.０g、３２.１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液にＴＭＥＤＡ（１０.６６ｍｌ、７０.７８ｍｍｏｌ）を添加した。これを−７８℃に冷却し、次いで、温度を−７０℃以上に上昇させずにｓ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１.４ｍ）（５０ｍｌ、７０.７８ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応混合物を−７８℃で２.２５時間撹拌し、次いで、撹拌しながらエーテル中の固体二酸化炭素上に注いだ。撹拌を３０分間続けた。これを蒸発乾固させ、次いで、水を添加した。水性層（ｐＨ１１）をエーテルで２回洗浄して、非酸性不純物を除去した。次いで、水性層を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ７に酸性化した。これをＤＣＭで２回洗浄して、出発物質を除去した。次いで、水性層を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ＤＣＭで２回洗浄した。水性層を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ０に酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。これを硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物を白色固体として得た（４.６０ｇ、１９.９ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１.５０、[ＭＨ]⁻２２９。

記載例２
(４−アミノ−３−クロロフェニル)酢酸エチル

４−アミノフェニル酢酸エチル（２０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３００ｍｌ）に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（１４.９２ｇ、１１２ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン下にて室温で１５分間撹拌した。反応混合物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。茶色の油状物に蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー処理し、ヘキサン中酢酸エチル（０〜４５％）で溶離することにより精製して、標記化合物を橙色の油状体として得た（１０.１２ｇ、４７.４ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２.５９、[ＭＨ]⁺ ２１４。

記載例３
(３−フルオロ−４−ニトロフェニル)プロパン二酸エチル,フェニルメチル

マロン酸ベンジル,エチル（９８.９、４４５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２８０ｍｌ）中溶液に水素化ナトリウム（１７.８ｇ、４４５ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分間撹拌した。３０分間にわたって１０℃に冷却した。２,４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（４８.９ｍｌ、４４５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（２Ｎ）（１５０ｍｌ）でｐＨ３〜４にクエンチし、次いで、エーテルで２回抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、黄色油状物に蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー処理し、ヘキサン中５％酢酸エチルで溶離することにより精製して、標記化合物を黄色油状体として得た（１１.６６、３２.３ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３.３９、[ＭＨ]⁻３６０。

記載例４
(４−アミノ−３−フルオロフェニル)酢酸エチル

(３−フルオロ−４−ニトロフェニル)プロパン二酸エチル,フェニルメチル（１１.６６ｇ、３２.３ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１０.２ｇ、１６１.５ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素湿ペースト（１.７ｇ、０.８ｍｍｏｌ）をアルゴン下に置き、エタノール（３００ｍｌ）を導入した。反応混合物を３時間６０℃に加熱し、冷却し、アルゴン雰囲気下にてセライトで濾過した。蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー処理し、ヘキサン中２〜３０％酢酸エチルで溶離することにより精製して、標記化合物を黄色油状体として得た（５.２２ｇ、２６.５ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２.１４、[ＭＨ]⁺ １９８。

記載例５
クロロ(３−フルオロ−４−ニトロフェニル)プロパン二酸ジエチルおよび(３−フルオロ−４−ニトロフェニル)プロパン二酸ジエチル

乾燥ＤＭＦ（３００ｍｌ）に溶解した２,４−ジフルオロニトロベンゼン（３１.５ｍｌ、２８７ｍｍｏｌ）およびクロロマロン酸ジエチル（４６.４ｍｌ、２８７ｍｍｏｌ）を氷浴中にて冷却した。破砕水酸化ナトリウムを２０分間にわたって滴下した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応物を氷浴中にて再冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（約４００ｍｌ）で酸性化した。酢酸エチル（２×４００ｍｌ、１×２００ｍｌ）で抽出し、有機物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。蒸発させて、橙色の油状物を得た（約８９ｇ）。物質を１.５Ｋｇ Ｓｉカートリッジ上に負荷し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ^TM ＸＬ上にて１０カラム容量のヘキサン中０〜２０％酢酸エチルで溶離することにより精製した。フラクションを蒸発させて、クロロ(３−フルオロ−４−ニトロフェニル)プロパン二酸ジエチルを黄色油状体として（９.０９ｇ）、(３−フルオロ−４−ニトロフェニル)プロパン二酸ジエチルを黄色油状体として（２４.７ｇ）、そして、放置して結晶化した２つの混合物を黄色油状体として（１.７ｇ）得た。
クロロ(３−フルオロ−４−ニトロフェニル)プロパン二酸ジエチル
ＬＣＭＳ ｒｔ＝３.１８；
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ：１.３２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）、４.３５（４Ｈ，ｍ）、７.６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１.９，２.１Ｈｚ）、７.５６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８.９，２.１，１.１Ｈｚ）、８.０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.７，７.６Ｈｚ）。
(３−フルオロ−４−ニトロフェニル)プロパン二酸ジエチル
ＬＣＭＳ ｒｔ＝２.９６、ＭＨ⁺＝３００；
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ：１.２９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、４.２５（４Ｈ，ｍ）、４.６７（１Ｈ，ｓ）、７.４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１.５，１.８Ｈｚ）、７.３５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８.６，１.５，０.８Ｈｚ）、８.０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.４，７.９Ｈｚ）。

記載例６
(４−アミノ−３−フルオロフェニル)プロパン二酸ジエチル

エタノールに懸濁したクロロ(３−フルオロ−４−ニトロフェニル)プロパン二酸ジエチルおよび(３−フルオロ−４−ニトロフェニル)プロパン二酸ジエチルの混合物（１.７ｇ、約５.７ｍｍｏｌ）を、溶液になるまで酢酸エチル５〜１０ｍｌで処理した。これをアルゴン下にて１０％Ｐｄ／Ｃ（湿ペースト）（１７０ｍｇ）で処理し、次いで、ギ酸アンモニウム（１.８ｇ、５当量）を添加した。アルゴン下にて還流させながら１時間撹拌した。室温に冷却し、アルゴン下にてセライトで濾過してＰｄを除去した。茶色の油状物約１.７ｇに蒸発せさた。フラッシュクロマトグラフィー、４０＋^TMＭ Ｓｉカートリッジで処理し、１０カラム容量のヘキサン中５〜４０％酢酸エチルで溶離することによって精製した。フラクションを蒸発させて、標記化合物を黄色油状体として得た（７２２ｍｇ）。
ＬＣＭＳ ｒｔ＝２.６５、ＭＨ⁺＝２７０。

記載例７
(４−アミノ−３−フルオロフェニル)酢酸エチル

(４−アミノ−３−フルオロフェニル)プロパン二酸ジエチル（１１.８５ｇ、４４.１ｍｍｏｌ）をエタノール（８０ｍｌ）に溶解し、水１８ｍｌに溶解したＮａＯＨ（２.６ｇ、１.５当量）で処理して、ピンク色の溶液を得た。これを、完了するまで１時間９０℃に加熱した。加熱をさらに１時間続け、次いで、室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。蒸発させて、標記化合物を黄色油状体として得、放置すると徐々に結晶化した（６.６ｇ）。
ＬＣＭＳ ｒｔ＝２.２８、ＭＨ⁺＝１９８。

記載例８
｛４−[４−クロロ−７−(メチルオキシ)−１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]フェニル｝酢酸エチル

３−クロロ−６−(メチルオキシ)−１,２−ベンゼンジカルボン酸（２.５０ｇ、１０.８５ｍｍｏｌ）および(４−アミノフェニル)酢酸エチル（５.８２ｇ、３２.５４ｍｍｏｌ）の混合物を酢酸（１００ｍｌ）中にて１８時間１２０℃に加熱した。反応混合物を水と一緒に粉砕し、得られたクリーム色の固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空オーブン中にて乾燥させて、標記化合物を得た（２.４６ｇ、６.５９ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２.９４、[ＭＨ]⁺ ３７４。

適当な出発物質およびＤＭＡＰを用いて、｛４−[４−クロロ−７−(メチルオキシ)−１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]フェニル｝酢酸エチルと同様の方法で、以下の化合物を製造した。

記載例９
[３−クロロ−４−(４−クロロ−７−ヒドロキシ−１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)フェニル]酢酸エチル

アルゴン下、−７８℃での｛３−クロロ−４−[４−クロロ−７−(メチルオキシ)−１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]フェニル｝酢酸エチル（１.４０ｇ、３.４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍｌ）中溶液に三臭化ホウ素（０.９８ｍｌ、１０.３２ｍｍｏｌ）を滴下した。これを−７８℃で３時間１０分撹拌した。水（１００ｍｌ）を添加し、反応物を室温に加温した。層を分取し、水性層をＤＣＭ（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、橙色の油状物に蒸発させた。これをヘキサンとエーテルとの混合液と一緒に粉砕して、黄褐色の固体を得、濾過により回収した。次いで、これをエーテルと一緒に粉砕した；得られたクリーム色の固体を濾過により回収し、エーテルで洗浄して、標記化合物を得た（０.９０８ｇ、２.３１ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２.８３、[ＭＨ]⁺ ３９４。

適当な出発物質を用いて、[３−クロロ−４−(４−クロロ−７−ヒドロキシ−１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)フェニル]酢酸エチルと同様の方法で、以下の化合物を製造した。

記載例１０
(４−｛４−クロロ−１,３−ジオキソ−７−[(フェニルメチル)オキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル)酢酸エチル

[４−(４−クロロ−７−ヒドロキシ−１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)フェニル]酢酸エチル（０.８５ｇ、２.３６ｍｍｏｌ）のアセトン（２５ｍｌ）中溶液に臭化ベンジル（０.４５ｍｌ、３.７８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０.５２２ｇ、３.７８ｍｍｏｌ）を添加した。これを２.５時間加熱還流した。アセトンを蒸発させ、水を添加した。得られたクリーム色の固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空オーブン中にて乾燥させた。これをクロマトグラフィー処理し、ヘキサン中酢酸エチル（５〜１００％）で溶離することにより精製した。所望のフラクションを蒸発させて、標記化合物を得た（全回収量０.６７８ｇ、１.５０ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３.４０、[ＭＨ]⁺ ４５０。

適当な出発物質を用い、(４−｛４−クロロ−１,３−ジオキソ−７−[(フェニルメチル)オキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル)酢酸エチルと同様の方法で、以下の化合物を製造した。加熱時間およびアルキル化剤の量は変化した。いくつかのケース（アステリスク^*でマークした）でＤＭＦおよびＮａIを添加した。

記載例１１
(４−｛４−クロロ−７−[(２,２−ジフルオロエチル)オキシ]−１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル)酢酸エチル

[４−(４−クロロ−７−ヒドロキシ−１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)フェニル]酢酸エチル（０.２５ｇ、０.７０ｍｍｏｌ）およびＮａ₂ＣＯ₃のＤＭＦ中懸濁液に２,２−ジフルオロエチルトリフラートを添加し、反応物を室温にて５時間撹拌した。水を添加し、沈殿した固体を濾過し、水（×２）で洗浄し、一夜、真空乾燥させて、標記化合物を得た（２４０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３.０８、[ＭＨ]⁺ ４２４／４２６。

適当な出発物質を用い、(４−｛４−クロロ−７−[(２,２−ジフルオロエチル)オキシ]−１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル)酢酸エチルと同様の方法で、以下の化合物を製造した。

実施例１
(４−｛４−クロロ−１,３−ジオキソ−７−[(フェニルメチル)オキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル)酢酸

(４−｛４−クロロ−１,３−ジオキソ−７−[(フェニルメチル)オキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル)酢酸エチル（０.０７５ｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を２Ｎ ＨＣｌ（３ｍｌ）および酢酸（３ｍｌ）に懸濁した。これを１時間加熱還流した。該混合物を室温に冷却し、水を添加した。得られた固体を濾過により回収し、水で洗浄した。これを真空オーブン中にて乾燥させて、標記化合物を得た（０.０４８ｇ、０.１１ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２.９５、[ＭＨ]⁺ ４２２。

適当な出発物質を用い、(４−｛４−クロロ−１,３−ジオキソ−７−[(フェニルメチル)オキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル)酢酸と同様の方法で、以下の化合物を製造した。ＭＤＡＰを用いてこれらを精製した。

実施例１５
(４−｛４−クロロ−７−[(２,２−ジフルオロエチル)オキシ]−１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル)酢酸

(４−｛４−クロロ−７−[(２,２−ジフルオロエチル)オキシ]−１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル)酢酸エチル（０.２４ｇ、０.５７ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（３６ｍｇ、０.８５ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍｌ）および水（２.５ｍｌ）に懸濁し、室温で一夜撹拌した。さらなるＬｉＯＨ（３６ｍｇ、０.８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を週末にかけて（約６０時間）室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解し、Ｅｔ₂Ｏで洗浄した。水性層をｐＨ約１に酸性化し（５Ｍ ＨＣｌ）、Ｅｔ₂Ｏ（×２）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を蒸発させて、茶色のガラスを得た。これを石油エーテルと一緒に粉砕して、イミド開環化合物の混合物として淡い茶色の固体（１７２ｍｇ）を得た。これを酢酸（４ｍｌ）に懸濁し、２時間１００℃に加熱した。冷却後、水を添加し、濁った懸濁液を得、放置すると固化した。これを濾過により回収し、水（×２）で洗浄し、真空乾燥させて、標記化合物を淡い茶色の固体として得た（０.１２６ｇ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２.５８、[ＭＨ]⁺ ３９６／３９８。

適当な出発物質を用い、(４−｛４−クロロ−７−[(２,２−ジフルオロエチル)オキシ]−１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル)酢酸と同様の方法で、以下の化合物を製造した。

記載例１２
(４−｛４−クロロ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−７−[(フェニルメチル)オキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル)酢酸エチル − (４−｛４−クロロ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−７−[(フェニルメチル)オキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル)酢酸エチル

(４−｛４−クロロ−１,３−ジオキソ−７−[(フェニルメチル)オキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル)酢酸エチル（０.６００ｇ、１.３３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０.１２７ｇ、３.３４ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で１時間撹拌して、反応を完了に向けて駆動させた。混合物を蒸発させ、次いで、混合物がｐＨ７になるまで塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。これを酢酸エチルで２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た（０.６０５ｇ、１.３４ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３.１２、３.１７、[ＭＨ]⁺４５２。

記載例１３：(３−クロロ−４−｛４−クロロ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−７−[(フェニルメチル)オキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル)酢酸エチルおよび(３−クロロ−４−｛４−クロロ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−７−[(フェニルメチル)オキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル)酢酸エチル、ならびに記載例１４：[３−クロロ−４−(４−クロロ−７−｛[(３−クロロフェニル)メチル]オキシ｝−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)フェニル]酢酸エチルおよび[３−クロロ−４−(４−クロロ−７−｛[(３−クロロフェニル)メチル]オキシ｝−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)フェニル]酢酸エチルを記載例１２の化合物について記載した方法と同様の方法で製造した。

記載例１５
(４−｛４−クロロ−１−オキソ−７−[(フェニルメチル)オキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル)酢酸エチル − (４−｛７−クロロ−１−オキソ−４−[(フェニルメチル)オキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル)酢酸エチル

(４−｛４−クロロ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−７−[(フェニルメチル)オキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル)酢酸エチル − (４−｛４−クロロ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−７−[(フェニルメチル)オキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル)酢酸エチル（０.６００ｇ、１.３３ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）中溶液にトリエチルシラン（０.３２ｍｌ、１.９９ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を０℃で５分間続け、次いで、混合物を蒸発させた。これをシリカゲルクロマトグラフィー処理し、ヘキサン中酢酸エチル（５〜６０％）で溶離することにより精製した。次いで、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて異性体を分取した。
(４−｛４−クロロ−１−オキソ−７−[(フェニルメチル)オキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル)酢酸エチル

(０.１０１ｇ、０.２３ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３.５８、[ＭＨ]⁺４３６。
(４−｛７−クロロ−１−オキソ−４−[(フェニルメチル)オキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル)酢酸エチル

(０.０３０ｇ、０.０７ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３.６５、[ＭＨ]⁺４３６。

記載例１６：(３−クロロ−４−｛７−クロロ−１−オキソ−４−[(フェニルメチル)オキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル)酢酸エチルおよび記載例１７：[３−クロロ−４−(７−クロロ−４−｛[(３−クロロフェニル)メチル]オキシ｝−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)フェニル]酢酸エチルを、ＨＰＬＣを用いて異性体を分取したこと以外は、記載例１５と同様の方法で製造した。

実施例１７
(４−｛４−クロロ−１−オキソ−７−[(フェニルメチル)オキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル)酢酸

(４−｛４−クロロ−１−オキソ−７−[(フェニルメチル)オキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル)酢酸エチル（０.１０１ｇ、０.２３ｍｍｏｌ）を２Ｎ水酸化ナトリウム：エタノールの１：１混合液（１０ｍｌ）中にて１.５時間加熱還流した。反応物を室温に冷却した。エタノールを蒸発させ、混合物をＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化した。得られた固体を濾過により回収し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥させて、標記化合物を得た（０.０９１ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３.０３、[ＭＨ]⁺ ４０８。

適当な出発物質を用い、｛(４−｛４−クロロ−１−オキソ−７−[(フェニルメチル)オキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル)酢酸と同様の方法で、実施例１８〜２０を製造した。実施例１９および２０は、さらに、ＭＤＡＰにより精製した。

生物学的データ
組換えヒトプロスタノイドＥＰ₄受容体を発現するＨＥＫ−２９３（Ｔ）細胞（ＨＥＫ−ＥＰ₄細胞）を用いて研究を行った。細胞を、ｇｌｕｔａｍａｘ ＩＩ（Gibco）を含有し、１０％ウシ胎仔血清および０.４ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を補充したＤＭＥＭ−Ｆ１２／Ｆ１２中にて単層培養物として増殖させた。ＨＥＫ−ＥＰ₄細胞を、実験の２４時間３０分前に１０μＭインドメタシンで前処理し、１０μＭインドメタシンを含有するヴェルセン（Ｖｅｒｓｅｎｅ）を用いて回収した。細胞を、１×１０⁶細胞／ｍｌにてアッセイ緩衝液（ＤＭＥＭ：Ｆ１２、１０μＭインドメタシンおよび２００μＭ ＩＢＭＸ）で再懸濁し、３７℃で２０分間インキュベートした。その後、５０μｌの細胞を５０ｕｌアゴニスト（式（Ｉ）で示される化合物）に加え、３７℃で４分間培養した後、１００μｌの１％トリトンＸ−１００で反応を停止させた。細胞溶解物中のｃＡＭＰ濃度を、競合結合アッセイを用いて測定した。該アッセイにおいて、プロテインキナーゼＡの結合サブユニットに結合する３Ｈ−ｃＡＭＰ（Amersham）を抑制する細胞溶解物の能力を測定し、ｃＡＭＰ濃度を標準曲線から計算した。各化合物のデータは、標準アゴニストＰＧＥ２の最大濃度１０ｎＭに対する反応の％として表された。各化合物について、最大応答およびその最大応答の５０％をもたらす化合物の濃度を計算した。内因活性は、ＰＧＥ２に対する最大応答に対して表される。明記しない限り、試薬は、Sigmaから商業的に購入した。

本発明の実施例化合物は、上記のアッセイで試験し、６.２以上のｐＥＣ₅₀値を示した。６.５以上のｐＥＣ₅₀値を示した実施例化合物もあった。

Claims (20)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、Ｒ¹は、Ｃ_4-7アルキル、Ｃ_2-7ハロアルキル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチルまたはベンジルを表し（ここで、該ベンジル基は、シアノ、メチル、メトキシ、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂、ＣＦ₃、ＯＣＨ₂Ｆ、ＯＣＨＦ₂、ＯＣＦ₃によって一置換されていてもよいか、またはハロによって一置換または二置換されていてもよい）；
   Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂、ＣＦ₃、ＯＣＨ₂Ｆ、ＯＣＨＦ₂またはＯＣＦ₃を表す（ただし、Ｒ²およびＲ³のうち少なくとも１つはＨを表し、Ｒ⁴およびＲ⁵のうち少なくとも１つはＨを表す）；
   ＸおよびＹは、独立して、Ｃ＝ＯまたはＣＨ₂を表す（ただし、ＸおよびＹのうち少なくとも１つは、Ｃ＝Ｏを表す）］
   で示される化合物（ただし、該化合物は、(３−クロロ−４−｛４−クロロ−１−オキソ−７−[(フェニルメチル)オキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル)酢酸または[３−クロロ−４−(４−クロロ−７−｛[(３−クロロフェニル)メチル]オキシ｝−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)フェニル]酢酸ではない）またはその医薬上許容される誘導体。
2. Ｒ¹がＣ_4-7アルキルを表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
3. Ｒ¹がＣ_2-7ハロアルキルを表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
4. Ｒ¹がシクロヘキシルメチルを表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
5. Ｒ¹がシクロプロピルメチルを表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
6. Ｒ¹が、ＦまたはＣｌによって一置換されているベンジルを表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
7. Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵がＨを表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
8. Ｒ²がハロを表し、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵がＨを表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
9. ＸがＣＨ₂を表し、ＹがＣ＝Ｏを表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
10. ＸがＣ＝Ｏを表し、ＹがＣＨ₂を表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
11. ＸおよびＹがともにＣ＝Ｏを表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
12. 以下の化合物からなる群から選択される請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体：
    (４−｛４−クロロクロロ−１,３−ジオキソ−７−[(フェニルメチル)オキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル)酢酸；
    (３−クロロ−４−｛４−クロロ−１,３−ジオキソ−７−[(フェニルメチル)オキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル)酢酸；
    [３−クロロ−４−(４−クロロ−７−｛[(２−クロロフェニル)メチル]オキシ｝−１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)フェニル]酢酸；
    [３−クロロ−４−(４−クロロ−７−｛[(３−クロロフェニル)メチル]オキシ｝−１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)フェニル]酢酸；
    [３−クロロ−４−(４−クロロ−７−｛[(４−クロロフェニル)メチル]オキシ｝−１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)フェニル]酢酸；
    (３−クロロ−４−｛４−クロロ−７−[(２−メチルプロピル)オキシ]−１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル)酢酸；
    (３−クロロ−４−｛４−クロロ−７−[(シクロヘキシルメチル)オキシ]−１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル)酢酸；
    (４−｛４−クロロ−１,３−ジオキソ−７−[(フェニルメチル)オキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝−３−フルオロフェニル)酢酸；
    [４−(４−クロロ−７−｛[(３−クロロフェニル)メチル]オキシ｝−１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)−３−フルオロフェニル]酢酸；
    [３−クロロ−４−(４−クロロ−７−｛[(２−フルオロフェニル)メチル]オキシ｝−１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)フェニル]酢酸；
    [３−クロロ−４−(４−クロロ−７−｛[(３−フルオロフェニル)メチル]オキシ｝−１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)フェニル]酢酸；
    [３−クロロ−４−(４−クロロ−７−｛[(４−フルオロフェニル)メチル]オキシ｝−１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)フェニル]酢酸；
    (３−クロロ−４−｛４−クロロ−７−[(シクロプロピルメチル)オキシ]−１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル)酢酸；
    (４−｛４−クロロ−７−[(２,２−ジフルオロエチル)オキシ]−１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル)酢酸；
    (４−｛４−クロロ−１,３−ジオキソ−７−[(２,２,２−トリフルオロエチル)オキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル)酢酸；
    (４−｛４−クロロ−１−オキソ−７−[(フェニルメチル)オキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル)酢酸；
    (４−｛７−クロロ−１−オキソ−４−[(フェニルメチル)オキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル)酢酸；
    [３−クロロ−４−(４−クロロ−７−｛[(４−クロロ−２−フルオロフェニル)メチル]オキシ｝−１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)フェニル]酢酸；
    (３−クロロ−４−｛７−クロロ−１−オキソ−４−[(フェニルメチル)オキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝フェニル)酢酸；および
    [３−クロロ−４−(７−クロロ−４−｛[(３−クロロフェニル)メチル]オキシ｝−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)フェニル]酢酸。
13. ＸおよびＹがＣ＝Ｏを表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が式（Ｉ）に関する上記定義と同じである請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、適当な酸の存在下にて氷酢酸の溶液に式（ＩＩ）：
    

    

    ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、式（Ｉ）に関する上記定義と同じであり、Ｒ⁶は、Ｃ_1-6アルキルを表す］で示される化合物を添加すること、および、所望により、その後、このようにして形成された化合物の医薬上許容される誘導体を形成することを含む、方法。
14. ＸおよびＹの一方がＣ＝Ｏを表し、他方がＣＨ₂を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が式（Ｉ）に関する上記定義と同じである請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、式（ＩＩＩ）：
    

    

    ［式中、ＸおよびＹの一方は、Ｃ＝Ｏを表し、他方は、ＣＨ₂を表し；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、式（Ｉ）に関する上記定義と同じであり；Ｒ⁶は、Ｃ_1-6アルキルを表す］で示される化合物を水酸化ナトリウムのような適当な塩基と反応させること、および、所望により、その後、このようにして形成された化合物の医薬上許容される誘導体を形成することを含む、方法。
15. ヒトまたは獣医学で用いるための、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
16. ＥＰ₄受容体でのＰＧＥ₂の作用または該作用の喪失によって媒介される状態の治療において用いるための請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
17. ＥＰ₄受容体でのＰＧＥ₂の作用または該作用の喪失によって媒介される状態に苦しんでいるヒトまたは動物対象体の治療方法であって、該対象体に請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の有効量を投与することを含む、方法。
18. ＥＰ₄受容体でのＰＧＥ₂の作用によって媒介される状態の治療のための薬剤の製造のための請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。
19. 請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物および１種類またはそれ以上の許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
20. さらに１種類またはそれ以上のさらなる治療剤を含む、請求項１９記載の医薬組成物。