JP5069752B2 - Ep4受容体アゴニストとしてのベンズアミド誘導体 - Google Patents
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Description
R1はハロゲンであり;
R2はC1−4アルキルまたはクロロであり;
R3はH、C1−4アルキルまたはハロゲンであり;
R4はHであり;
R5は、各々独立して、ハロゲンまたはC1−4アルキルであり;
mは0または1であり;
nは0、1または2であり;
XはOまたはNHである:
ただし、nが2であり、R5がハロゲンである場合、R5は、それらが結合しているフェニル基と一緒になって、2,3−ジフルオロフェニル基を形成しない。
本発明の一の具体例において、R3はHである。本発明の他の具体例において、R3はフルオロである。
R1はハロゲンであり;
R2はC1−4アルキルであり;
R3はHであり;
R5はC1−4アルキルであり;
mは1であり;
nは1であり;
XはOである。
R1はクロロであり;
R2はC1−4アルキルであり;
R3はHであり;
R5はC1−4アルキルであり;
mは1であり;
nは1であり;
XはOである。
R1はハロであり;
R2はメチルであり;
R3はHであり;
R5はC1−4アルキルであり;
mは1であり;
nは1であり;
XはOである。
R1はクロロであり;
R2はメチルであり;
R3はHであり;
R5はC1−4アルキルであり;
mは1であり;
nは1であり;
XはOである。
R1はクロロであり;
R2はメチルであり;
R3はHであり;
R5はメチルであり;
mは1であり;
nは1であり;
XはOである。
R1は、フェニル環のC(3)にあるクロロであり;
R2はメチルであり;
R3はHであり;
R5は、−CH2COOHに対してフェニル環のC(3)にあるメチルであり;
mは1であり;
nは1であり;
XはOである。
(3−クロロ−4−{[(2−クロロ−5−{[(3−クロロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)酢酸;
{3−クロロ−4−[({2−クロロ−5−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}カルボニル)アミノ]フェニル}酢酸;
(4−{[(2−クロロ−5−{[(3−クロロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)酢酸;
(4−{[(2−クロロ−5−{[(3−クロロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)酢酸;
(4−{[(2−クロロ−5−{[(3−クロロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}−3−フルオロフェニル)酢酸;
(4−{[(2−クロロ−5−{[(3−クロロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}−2,5−ジフルオロフェニル)酢酸;
(3−クロロ−4−{[(2−クロロ−5−{[(3−クロロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)酢酸;
(4−{[(2−クロロ−5−{[(3−クロロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}−3−メチルフェニル)酢酸;
{4−[({2−クロロ−5−[(フェニルメチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]フェニル}酢酸;
(4−{[(2−クロロ−5−{[(3−クロロフェニル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)酢酸;
(4−{[(2−クロロ−5−{[(2−クロロフェニル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)酢酸;
(5−クロロ−4−{[(2−クロロ−5−{[(3−クロロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)酢酸;
(4−{[(5−{[(3−クロロフェニル)メチル]オキシ}−2−メチルフェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)酢酸;
{4−[({2−メチル−5−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}カルボニル)アミノ]フェニル}酢酸;
(4−{[(6−クロロ−3−{[(3−クロロフェニル)メチル]オキシ}−2−フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)酢酸;
{4−[({6−クロロ−2−フルオロ−3−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}カルボニル)アミノ]フェニル}酢酸;
{3−クロロ−4−[({2−メチル−5−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}カルボニル)アミノ]フェニル}酢酸;
(3−クロロ−4−{[(5−{[(3−クロロフェニル)メチル]オキシ}−2−メチルフェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)酢酸;
{3−クロロ−4−[({6−クロロ−2−フルオロ−3−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}カルボニル)アミノ]フェニル}酢酸;
(3−クロロ−4−{[(6−クロロ−3−{[(3−クロロフェニル)メチル]オキシ}−2−フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)酢酸;
(4−{[(2−クロロ−5−{[(3−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}−3−メチルフェニル)酢酸;
(4−{[(2−クロロ−5−{[(3−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}−3−フルオロフェニル)酢酸;
(4−{[(5−{[(3−クロロフェニル)メチル]オキシ}−2−メチルフェニル)カルボニル]アミノ}−3−フルオロフェニル)酢酸;
(4−{[(5−{[(3−クロロフェニル)メチル]オキシ}−2−メチルフェニル)カルボニル]アミノ}−3−メチルフェニル)酢酸;
(4−{[(2−クロロ−5−{[(3−メチルフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}−3−フルオロフェニル)酢酸;
(4−{[(2−クロロ−5−{[(3−メチルフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}−3−メチルフェニル)酢酸;
(4−{[(2−クロロ−5−{[(2−クロロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)酢酸;
(3−クロロ−4−{[(2−クロロ−5−{[(2−クロロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)酢酸;
(3−クロロ−4−{[(2−クロロ−5−{[(4−クロロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)酢酸;
(3−クロロ−4−{[(2−クロロ−5−{[(3−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)酢酸;
(3−クロロ−4−{[(2−クロロ−5−{[(3−メチルフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)酢酸;
(3−フルオロ−4−{[(5−{[(3−フルオロフェニル)メチル]オキシ}−2−メチルフェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)酢酸;
(4−{[(5−{[(3−フルオロフェニル)メチル]オキシ}−2−メチルフェニル)カルボニル]アミノ}−3−メチルフェニル)酢酸;
(3−フルオロ−4−{[(2−メチル−5−{[(3−メチルフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)酢酸;
(3−クロロ−4−{[(2−メチル−5−{[(3−メチルフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)酢酸;
(4−{[(2−クロロ−5−{[(3−クロロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}−3,5−ジフルオロフェニル)酢酸;
(3−メチル−4−{[(2−メチル−5−{[(3−メチルフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)酢酸;
(3−クロロ−4−{[(5−{[(3−フルオロフェニル)メチル]オキシ}−2−メチルフェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)酢酸;
(4−{[(6−クロロ−3−{[(3−クロロフェニル)メチル]オキシ}−2−フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}−3−フルオロフェニル)酢酸;
(4−{[(5−{[(3−クロロフェニル)メチル]オキシ}−2−メチルフェニル)カルボニル]アミノ}−3,5−ジフルオロフェニル)酢酸;
(4−{[(6−クロロ−3−{[(3−クロロフェニル)メチル]オキシ}−2−フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}−3−メチルフェニル)酢酸;
(3−クロロ−4−{[(6−クロロ−2−フルオロ−3−{[(3−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)酢酸;
(4−{[(6−クロロ−2−フルオロ−3−{[(3−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}−3−フルオロフェニル)酢酸;
(4−{[(6−クロロ−2−フルオロ−3−{[(3−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}−3−メチルフェニル)酢酸;
(4−{[(6−クロロ−2−フルオロ−3−{[(3−メチルフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}−3−フルオロフェニル)酢酸;
からなる群から選択される式(I)で示される化合物および/またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
で示される化合物を、水性酸と反応させ、ついで、所望により、形成した化合物の医薬上許容される誘導体を形成することを含む方法を提供する。
で示される化合物を塩基と反応させ、ついで、所望により、形成した化合物の医薬上許容される誘導体を形成することを含む方法を提供する。
DCM ジクロロメタン
DMAP 4−(ジメチルアミノ)ピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOH エタノール
EtOAc 酢酸エチル
HCl 塩酸
LC/MS 液体クロマトグラフィー/質量分析
MeOH メタノール
MDAP マス・ディレクテッド自動調製
NaOH 水酸化ナトリウム
LC/MSデータに関しては、特記しない限り、5分法を用いる。
LC/MS−5分法:
ハードウェア
・Agilent 1100 GradientPump
・Agilent 1100 Autosampler
・Agilent 1100 DADDetector
・Agilent 1100 Degasser
・Agilent 1100 Oven
・Agilent 1100 Controller
・Waters ZQ Mass SpectrometerまたはWaters ZMD Mass Spectrometer
・Sedere Sedex 75,Sedere Sedex85またはPolymer Labs PL−ELS−2100
ソフトウェア
Waters MassLynx version 4.0 SP2
カラム
用いたカラムは、Waters Atlantisであり、この直径は4.6mm×50mmである。固定相粒度は3μmである。
溶媒
A:水性溶媒=水+0.05%ギ酸
B:有機溶媒=アセトニトリル+0.05%ギ酸
方法
・一般的な方法の注入量は5ulである。
・カラム温度は30℃である。
・UV検出範囲は、220〜330nmである。
全ての保持時間は、分で測定する。
ハードウェア
・Waters Acquity Binary Solvent Manager
・Waters Acquity Sample Manager
・Waters Acquity PDA
・Waters ZQ Mass Spectrometer
・Sedere Sedex 75,Sedere Sedex85またはPolymer Labs PL−ELS−2100
ソフトウェア
・Waters MassLynx version4.1
カラム
Acquity UPLC BEHC181.7μm2.1mmx50mm
カラムオーブンを、40℃に設定する。
溶媒
A:水性溶媒=水0.1%ギ酸+10mM酢酸アンモニウム
B:有機溶媒=MeCN:水95:5+0.05%ギ酸
弱洗浄溶媒=MeOH:水50:50
強洗浄溶媒=MeOH
装置設定
注入容量:0.5μl
注入法:Partial loop overfill
弱洗浄:500μl
強洗浄:500μl
UV検出:220〜330nm
UVサンプリングレイト:40ポイント/秒
MSスキャン範囲:100〜1000amu
MSスキャンレイト:0.1秒のスキャン間のディレイで0.2秒スキャン
MSスキャン機能:ポジティブ・ネガティブスイッチングでのエレクトロスプレー
周期:2分30秒
勾配
1H NMRスペクトルは、Bruker AVANCE400 NMR分光計またはBruker DPX250 NMR分光計で記録した。化学シフトは、百万分率(ppm、δ単位)で示す。カップリング定数(J)は、ヘルツ(Hz)で示す。分裂パターンは多重度で表し、s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(カルテット)、dd(ダブルダブレット)、dt(ダブルトリプレット)、m(マルチプレット)、br(ブロード)で記載する。
実施例の精製は、クロマトグラフィーおよび/または適当な溶媒を用いる再結晶のような慣用の方法によって行うことができる。クロマトグラフ法としては、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)、SFC(超臨界流体クロマトグラフィー)、SCX(強カチオン交換クロマトグラフィー)およびMDAP(質量指向型自動調製)が挙げられる。
カラム
Waters Atlantis:19mm×100mm(小規模);および30mm×100mm(大規模)。
固定相粒径、5μm。
溶媒
A: 水性溶液=水+0.1%ギ酸
B: 有機溶媒=アセトニトリル+0.1%ギ酸
調製用溶媒=メタノール:水 80:20
針洗浄溶媒=メタノール
方法
目的化合物の分析的保持時間に依存して5つの方法を使用した:
(1)大規模/小規模 1.0−1.5=5−30%B
(2)大規模/小規模 1.5−2.2=15−55%B
(3)大規模/小規模 2.2−2.9=30−85%B
(4)大規模/小規模 2.9−3.6=50−99%B
実行時間、13.5分間;10分間の勾配、次いで、3.5分間のカラムフラッシュおよび再平衡工程を含む。
(5)大規模/小規模 3.6−5.0=80−99%B
実行時間、13.5分間;6分間の勾配、次いで、7.5分間のカラムフラッシュおよび再平衡工程を含む。
流速
20ml/分(小規模)または40ml/分(大規模)。
中間体1:(3−クロロフェニル)メチル 2−クロロ−5−{[(3−クロロフェニル)メチル]オキシ}ベンゾエート
中間体7の方法との相異点:
30分間撹拌した;
100℃で5時間、ついで、一晩加熱した;
酢酸エチルで抽出し、水(×2)およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ついで、蒸発させた;
クロマトグラフィーを、10〜20%ヘキサン中酢酸エチルの勾配で行った。
中間体8の方法との相異点:
60℃で2時間加熱した;
クロマトグラフィーを、0〜50%ヘキサン中酢酸エチルの勾配で行った。
MS(ES+)m/z363[M+H+](C17H15 35ClN2O5)
1H−NMR(250MHz,CDCl3)δ1.26(3H,t,J7),3.62(2H,s),4.14(2H,q,J7),7.30(2H,d,J8.5),7.63(3H,m),7.93(1H,brs),8.24(1H,dd,J9,3),8.58(1H,d,J3)
MS(ES+)m/z205[M+H+](C8H6 35ClFO3)
1H−NMR(250MHz,d6−DMSO)δ3.87(3H,s),7.32(2H,m),14.1(1H,brs)
MS(ES+)m/z366[M+H+](C18H17 35ClFNO4)
1H−NMR(250MHz,CDCl3)δ1.26(3H,t,J7.25),3.60(2H,s),3.91(3H,s),4.13(2H,q,J7),6.97(1H,t,J9),7.17(1H,dd,J9,2),7.29(2H,d,J8.75),7.45(1H,brs),7.59(2H,m)
MS(ES+)m/z352[M+H+](C17H15 35ClFNO4)
1H−NMR(250MHz,CDCl3)δ1.26(3H,t,J7.25),3.61(3H,s),4.14(2H,q,J7),6.99(1H,t,J8.75),7.10(1H,dd,J8.75,1.5),7.28(1H,d,J8.75),7.57(2H,m)
MS(ES+)m/z474[M+H+](C24H18 35Cl2NO4)
1H−NMR(250MHz,CDCl3)δ1.25(3H,t,J7.25),3.60(2H,s),4.12(2H,q,J7.25),5.11(2H,s),6.95(1H,t,J8.75),7.13(1H,dd,J8.75,1.5),7.33(6H,m),7.41(1H,s),7.61(2H,m)
MS(ES+)m/z414[M+H+](C22H16 35Cl2FNO4)
1H−NMR(250MHz,d6−DMSO)δ3.54(2H,s),5.26(2H,s),7.23(2H,d,J5.25),7.33−7.60(7H,m),7.62(2H,m)
トルエン(3L)
アセトン/トルエン(3:97)(2.5L)
アセトン/トルエン(6:94)(2.5L)
アセトン/トルエン(9:91)(2.5L)
中程度の分離が達成された。フラクション14を、第2のカラム分離に再使用した。
フラクション15〜17を合し、これは生成物を含有した。
トルエン(3L)
アセトン/トルエン(1:99)(2.5L)
アセトン/トルエン(3:97)(2.5L)
アセトン/トルエン(4:96)(2.5L)
アセトン/トルエン(5:95)(2.5L)
中程度の分離が達成された。フラクション17は混合物であり、第2のカラム分離に再使用した(17g)。
フラクション18〜23を合し、これは生成物を含有した。
混合物を、トルエン(50ml)中の溶液として、Biotage75Mカラムに付し、以下のように溶出し、200mlフラクションを回収した。
酢酸エチル/iso−ヘキサン(5:95)(1.5L)
酢酸エチル/iso−ヘキサン(1:9)(2.5L)
酢酸エチル/iso−ヘキサン(15:85)(.2L)
理想的な分離が達成された。
フラクション19〜28を合し、これは生成物を含有した。
F15〜17(C1)
F18〜23(C2)
F19〜28(C3)
を合し、減圧下で濃縮して、黄色油を得、これを減圧下で4時間乾燥して固体化した:Wt=41.7g、(0.231mol、32%)。MS(ES−)[C10H12O3−H]−179;1H−NMR(400MHz) δ1.38(3H,t,J7.2),2.51(3H,s),4.35(2H,q,J7.2),5.36(1H,s),6.91(1H,dd,J8.4,2.8),7.10(1H,d,J8.0),7.43(1H,d,J2.8)
酢酸エチル/iso−ヘキサン
440ml:2500ml(15%)
833:2500ml(25%)
1000:1900ml(35%)
800:1250ml(40%)
フラクション13〜19を合し、濃縮して、標題化合物を油として得、2時間、減圧下室温にて乾燥して固体化した(wt=24.5g)。MS(ES+)[C11H15NO2+H]+194;1H−NMR(400MHz,d6−CDCl3) δ1.25(3H,t,J7),2.15(3H,s),3.48(s,2H),3.56(2H,br.s),4.13(2H,q,J7),6.63(1H,d,J8),6.93−6.97(2H,m)
酢酸エチル/iso−ヘキサン440ml/2500ml(15%)
833ml/2500ml(25%)
2016ml/3750ml(35%)
1,4−ジオキサン(700ml)中の(4−{[(5−{[(3−クロロフェニル)メチル]オキシ}−2−メチルフェニル)カルボニル]アミノ}−3−メチルフェニル)酢酸エチル(39.8g、88mmol)の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下常温で、水(400ml)中の水酸化リチウム一水和物(5.5g、131mmol)の溶液を加え、ついで、撹拌桃色溶液を加熱して、65℃の温度でブロックした。以下の内部温度が、反応の間に記された:
t=0分、20℃
t=40分、47℃
t=60分、50℃
t=75分、50℃
75分後、反応混合物を40℃に冷却し、減圧下で濃縮して(バス温度40℃)、650mlの溶媒を除去し、この時点で、結晶化が反応混合物において開始した。この時点で、2M塩酸(150ml)を、混合物に加え、さらに結晶化が生じ、桃色から黄色に変化した。上清はpH1であり、混合物をさらに濃縮して、さらに80mlの溶媒を除去した。撹拌混合物を氷浴で5℃に冷却し、0.5時間後、これを濾過し、水(3×150ml)で洗浄し、吸引乾燥し、さらに、減圧下40℃で20時間乾燥した(wt=37.4g)。MS(ES+)[C24H22 35ClNO4+H]+424;1H−NMR(400MHz,d6−DMSO) δ2.24(3H,s),2.35(3H,s),3.53(2H,s),5.17(2H,s),7.02−7.53(10H,m),9.72(1H,s),12.35(1H,br.s)
組換えヒトプロスタノイドEP4受容体を発現するHEK−293(T)細胞(HEK−EP4細胞)を用いて研究を行った。細胞を、glutamax IITM(L−グルタミン源)(Gibco)を含有し、10%ウシ胎仔血清(Gibco)および0.4mg/mlのG418を補充したDMEM−F12/F12中にて単層培養物として増殖させた。HEK−EP4細胞を、実験の24時間30分前に10μMインドメタシンで前処理し、10μMインドメタシンを含有するヴVerseneTM(EDTA)を用いて回収した。細胞を、1×106細胞/mlにてアッセイ緩衝液(DMEM:F12、10μMインドメタシンおよび200μM IBMX)で再懸濁し、37℃で20分間インキュベートした。その後、50μlの細胞を50μl試験化合物(式(I)で示される化合物)に加え、37℃で4分間培養した後、100μlの1%Triton(登録商標)X−100(非イオン性界面活性剤)で反応を停止させた。細胞溶解物中のcAMP濃度を、競合結合アッセイを用いて測定した。該アッセイにおいて、プロテインキナーゼAの結合サブユニットに結合する3H−cAMP(Amersham)を抑制する細胞溶解物の能力を測定し、cAMP濃度を標準曲線から計算した(pEC50)。各化合物のデータは、標準アゴニストPGE2の最大濃度10nMに対する反応の%として表された[(試験化合物に対する最大応答)*100/(PGE2に対する最小応答)]。各化合物について、最大応答およびその最大応答の50%をもたらす化合物の濃度を計算した。内因活性は、PGE2に対する最大応答に対して表される。明記しない限り、試薬は、Sigmaから商業的に購入した。
Claims (20)
- XがOである、請求項1記載の化合物。
- XがNHである、請求項1記載の化合物。
- R1がハロゲンである、請求項1または2記載の化合物。
- R1がクロロである、請求項4記載の化合物。
- R1が、フェニル環のC(3)位にあるクロロである、請求項5記載の化合物。
- R2がメチルである、請求項1または2記載の化合物。
- R3がHである、請求項1または2記載の化合物。
- R5がメチルである、請求項1または2記載の化合物。
- R5が、−CH2COOHに対してフェニル環のC(3)位にあるメチルである、請求項9記載の化合物。
- R1が、ハロゲンであり;
R2がC1−4アルキルであり;
R3がHであり;
R5がC1−4アルキルであり;
mが1であり;
nが1である、請求項1または2記載の化合物。 - R1がクロロであり;
R2がメチルであり;
R3がHであり;
R5がメチルであり;
mが1であり;
nが1である、請求項11記載の化合物。 - R1が、フェニル環のC(3)にあるクロロであり;
R2がメチルであり;
R3がHであり;
R5が、−CH2COOHに対してフェニル環のC(3)にあるメチルであり;
mが1であり;
nが1である、請求項12記載の化合物。 - (3−クロロ−4−{[(2−クロロ−5−{[(3−クロロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)酢酸;
{3−クロロ−4−[({2−クロロ−5−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}カルボニル)アミノ]フェニル}酢酸;
(4−{[(2−クロロ−5−{[(3−クロロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)酢酸;
(4−{[(2−クロロ−5−{[(3−クロロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)酢酸;
(4−{[(2−クロロ−5−{[(3−クロロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}−3−フルオロフェニル)酢酸;
(4−{[(2−クロロ−5−{[(3−クロロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}−2,5−ジフルオロフェニル)酢酸;
(3−クロロ−4−{[(2−クロロ−5−{[(3−クロロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)酢酸;
(4−{[(2−クロロ−5−{[(3−クロロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}−3−メチルフェニル)酢酸;
{4−[({2−クロロ−5−[(フェニルメチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]フェニル}酢酸;
(4−{[(2−クロロ−5−{[(3−クロロフェニル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)酢酸;
(4−{[(2−クロロ−5−{[(2−クロロフェニル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)酢酸;
(5−クロロ−4−{[(2−クロロ−5−{[(3−クロロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)酢酸;
(4−{[(5−{[(3−クロロフェニル)メチル]オキシ}−2−メチルフェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)酢酸;
{4−[({2−メチル−5−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}カルボニル)アミノ]フェニル}酢酸;
(4−{[(6−クロロ−3−{[(3−クロロフェニル)メチル]オキシ}−2−フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)酢酸;
{4−[({6−クロロ−2−フルオロ−3−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}カルボニル)アミノ]フェニル}酢酸;
{3−クロロ−4−[({2−メチル−5−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}カルボニル)アミノ]フェニル}酢酸;
(3−クロロ−4−{[(5−{[(3−クロロフェニル)メチル]オキシ}−2−メチルフェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)酢酸;
{3−クロロ−4−[({6−クロロ−2−フルオロ−3−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}カルボニル)アミノ]フェニル}酢酸;
(3−クロロ−4−{[(6−クロロ−3−{[(3−クロロフェニル)メチル]オキシ}−2−フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)酢酸;
(4−{[(2−クロロ−5−{[(3−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}−3−メチルフェニル)酢酸;
(4−{[(2−クロロ−5−{[(3−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}−3−フルオロフェニル)酢酸;
(4−{[(5−{[(3−クロロフェニル)メチル]オキシ}−2−メチルフェニル)カルボニル]アミノ}−3−フルオロフェニル)酢酸;
(4−{[(2−クロロ−5−{[(3−メチルフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}−3−フルオロフェニル)酢酸;
(4−{[(2−クロロ−5−{[(3−メチルフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}−3−メチルフェニル)酢酸;
(4−{[(2−クロロ−5−{[(2−クロロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)酢酸;
(3−クロロ−4−{[(2−クロロ−5−{[(2−クロロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)酢酸;
(3−クロロ−4−{[(2−クロロ−5−{[(4−クロロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)酢酸;
(3−クロロ−4−{[(2−クロロ−5−{[(3−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)酢酸;
(3−クロロ−4−{[(2−クロロ−5−{[(3−メチルフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)酢酸;
(3−フルオロ−4−{[(5−{[(3−フルオロフェニル)メチル]オキシ}−2−メチルフェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)酢酸;
(4−{[(5−{[(3−フルオロフェニル)メチル]オキシ}−2−メチルフェニル)カルボニル]アミノ}−3−メチルフェニル)酢酸;
(3−フルオロ−4−{[(2−メチル−5−{[(3−メチルフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)酢酸;
(3−クロロ−4−{[(2−メチル−5−{[(3−メチルフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)酢酸;
(4−{[(2−クロロ−5−{[(3−クロロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}−3,5−ジフルオロフェニル)酢酸;
(3−メチル−4−{[(2−メチル−5−{[(3−メチルフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)酢酸;
(3−クロロ−4−{[(5−{[(3−フルオロフェニル)メチル]オキシ}−2−メチルフェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)酢酸;
(4−{[(6−クロロ−3−{[(3−クロロフェニル)メチル]オキシ}−2−フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}−3−フルオロフェニル)酢酸;
(4−{[(5−{[(3−クロロフェニル)メチル]オキシ}−2−メチルフェニル)カルボニル]アミノ}−3,5−ジフルオロフェニル)酢酸;
(4−{[(6−クロロ−3−{[(3−クロロフェニル)メチル]オキシ}−2−フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}−3−メチルフェニル)酢酸;
(3−クロロ−4−{[(6−クロロ−2−フルオロ−3−{[(3−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)酢酸;
(4−{[(6−クロロ−2−フルオロ−3−{[(3−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}−3−フルオロフェニル)酢酸;
(4−{[(6−クロロ−2−フルオロ−3−{[(3−フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}−3−メチルフェニル)酢酸;
(4−{[(6−クロロ−2−フルオロ−3−{[(3−メチルフェニル)メチル]オキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}−3−フルオロフェニル)酢酸;
またはその医薬上許容される塩からなる群から選択される、請求項1記載の化合物。 - 請求項1〜16いずれか一項記載の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
- PGE2のEP4受容体での作用または作用の喪失により介在される症状の治療用の医薬の製造における、請求項1〜16いずれか一項記載の化合物の使用。
- 症状が痛みである、請求項18記載の使用。
- 痛みの症状が、慢性関節痛;筋骨格痛;腰部頸部痛;捻挫および筋挫傷;神経因性疼痛;交感神経依存性疼痛;筋炎;癌および線維筋痛症に伴う疼痛;片頭痛に伴う疼痛;インフルエンザまたは他のウイルス感染症に伴う疼痛;リウマチ熱;腸機能障害に伴う疼痛;心筋虚血に伴う疼痛;術後痛;頭痛;歯痛および月経困難症からなる群から選択される、請求項19記載の使用。
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