TW200848014A - Novel compounds - Google Patents

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200848014 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關料醯胺衍生物，其製備方法，含彼之醫 藥組成物及其在醫學中的用途。 本發明之化合物是ep4受體激動割。 【先前技術】 多篇回顧文獻揭示類前列腺素受體之特徵及醫療關連 性以及最常使用的選擇性激動劑及拮抗劑：及α似⑽z•办，· 10 From Biotechnology to Therapeutic Applications, Folco,

Samuelsson，IVlaclouf，and Velo eds，Plenum Press，New York， 1996, chap· 14，137-154 及 Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling，1996，14，83_87 及尸row⑽ozW Structure, Properties and Function，S Narumiya et al， 15 Physiological Reviews 1999, 79(4)，1193_126 〇 EP4受體是一種7-透膜受體且其天然配體是前列腺素 PGErPGE2對於其他受體(EPuEP]及EP3型）也有親和力。 類前列腺素EP4受體屬於通常與增加細胞内環狀一磷酸腺 苷(cAMP)含量相關的受體群。EP4受體與平滑肌鬆弛、眼 2〇 球内壓力、疼痛（特別是發炎、神經及内臟疼痛）、發炎、 神經保護、淋巴細胞分化、骨代謝歷程、過敏性活動、提 升睡眠、腎臟調節、胃或腸黏液分泌及十二指腸的碳酸氫 鹽分泌相關。因此EP4受體激動劑可以用於治療疼痛、發 炎及與EP4受體相關的其他病情。根據Narumiya在 5 200848014

Prostaglandins & Other Lipid Mediators 2002, 68-69 557-73 之回顧文獻，EP4受體也在動脈導管的閉合、·血管減壓、 發炎及骨重建組中扮演重要角色。 多篇刊物證實pge2經由ep4受體副型作用，且ep4 5 激動劑本身可以調節發炎性刺激後的發炎性組織介素。

Takayama et al 在 Jowr/m/ 〇/ 历CTzew/Wry 2002, 277(46)，44147-54中證實經由EP4受體製造的PGE2在發炎 性疾病中藉由抑制巨唑細胞衍生的化學介素而可以調節 發炙。在 Bioorganic & Medicinal Chemistry 2002，10(7)， ίο 2103-2110中，Maruyama et al證實選擇性的EP4受體激動 劑（ONO-AE1-437)在人體全血中抑制LPS誘發的TNF-α並 增加IL-10的含量。一篇從如如2002，97, 170-Π6的文章建議選擇性的EP4受體激動劑 (ONO-AE1-329)在急性及慢性單關節炎中可以有效地抑制 15 機械及熱痛覺過敏與發炎性反應。 從 Sakuma et al 在 Journal of Bone and Mineral

Research 2000，15(2)，218-227 及 Miyaura et al 在 Journal of Biological Chemistry 2000，275(26)，19819-23 的兩篇獨立 文章報導在從EP4受體敲昏的小鼠培養的細胞中形成受損 20 的破骨細胞。Yoshida et al 在尸roeeM/w% q/ iAe 麗/

Academy of Sciences of the United States of America 2002, 99(7)，4580-4585中，經由使用各缺乏PGE2受體EP副型 的小鼠，證實EP4是反應PGE2投藥而居間影響骨形成之 受體。他們也證實選擇性的EP4受體激動劑（ONO-4819) — 6 200848014 致地在野生種小鼠中誘發骨形成。此外，Terai et al在Bone 2005，37(4乂 555-562 ·中證實選擇性的£卩4受體激動劑 (ONO-4819)之存在，增強一種可以誘發骨形成之醫療性組 織介素的rhBMP-2之骨誘發能力。 5 Larsen et al的其他研究證實PGE2在人類十二指腸第 二部份中對於分泌的效應是經由EP4受體居間影響(Acta.

Physiol· Scand· 2005, 185, 133-140)。也經證實選擇性的 EP4 受體激動劑（ONO-AE1-329)可以在大鼠中保護防止結腸炎 (Nitta et al ^ Scandinavian Journal of Immunology 2002, ίο 56(1)，66-75)。 Ώοτέ et 在 European Journal Of Neuroscience 2QQ5, 22(9)，2199-206證實PGE2經由作用在EP2及EP4受體上而 可以保護神經元防止澱粉樣β肽毒性。Dor0在 itoearc/z 2005，1066(1-2)，71-77 也證實 EP4 受體激動劑 15 (ΟΝΟ-AE1-329)在大腦的刺激毒性之急性模式中可以保護 防止神經毒性。

Woodward et al 在 Jowr似/〇/ Ζ/ρί/ Me1993, 6(1-3)，545-53發現可以使用選擇性的類前列腺素激動劑 降低眼球內歷力。在 Investigative Ophthalmology & Visual 2〇 Sdewce的兩篇論文證實類前列腺素EP4受體是表達在人類 晶狀上皮細胞(Mukhopadhyay et al 1999, 40(1)，105-12)，並 建議類前列腺素EP4受體在調節眼睛的小樑架構的流動之 生理角色。 顯現EP4受體結合活性的化合物經揭示在例如 7 200848014 W098/55468、WOOO/18744、WO00/03980、WO00/15608、 W00016760、WOOO/21532、EP0855389、EP0985663、 W002/50031、W002/50032、W002/50033、WO02/064564 5 W003/103604 、 W004/037813 、 US2004142969 、 W005/105732、 W003/077910 、 WO04/067524 、 W005/021508、 W005/080367 Λ W003/086371 、 W004/085430 、 W005/105733、 W005/037812 、 W005/116010 及 W006/122403。 10 吲哚洛芬之衍生物例如[4-(1-酮基-1，3-二氫-2h-苯並[F] 異吲哚-2-基）苯基]-2-丙酸納鹽經Rufer et al揭示在/· Med· Chem，Chimica Therapeutica，Vi, \9?> ° 【發明内容】 本發明提供式（I)化合物及/或其藥學上可接受的衍生 15 物：

其中 R 代表ιδ基或C1 _4烧基， (I) 20 200848014 R2代表Cw烷基或氯； R3代表H、C 1-4 烷基或鹵基；_ R4 代表Η ; R5獨立地各代表鹵基或烷基； m 代表0或1 ; η 代表0、1或2 ;且 X 代表Ο或ΝΗ; 先決條件是當η代表2且R5代表鹵基，R5基團與和其連 接之苯基不會形成2,3-二氟苯基基團。 10 15 在一個具體實施例中： R1代表鹵基； R2 代表Cw烷基或氯； R3 代表H、Cw烷基或鹵基； R4 代表Η ; R5 獨立地各代表i基或Ci_4烷基； m 代表0或1 ; η 代表0、1或2 ;且 X 代表Ο或ΝΗ; 先決條件是當η代表2且R5代表i基，R5基團與和其連 接之苯基不會形成2,3-二氟苯基基團。 在本發明之一個具體實施例中，R1代表i基，例如 氯。在本發明之另一個具體實施例中，R1是連接至苯基環 之C(2)位置且代表氯。在本發明之再另一個具體實施例中， R1是連接至苯基環之C(3)位置且代表氯。在本發明之又再 20 200848014 另一個具體實施例中，R1代表甲其 具體實施例中，R1是曱基且連接2本發明之再另-個 本發明之另-個具體實施例中環之c(3)位置。在 Ί ’民代表氟。在另一個且贈 實施例中，R是氟且是連接至苯基環之c⑶位置，、 在關t’ V代表氯。在本發明之一個具 脰貫施例巾，R絲Cl.A基。以―健體實施例中， R代表甲基。 在本發明之-個具體實施例中，R3代表H。在本發明 之另一個具體實施例中，R3代表氣。 10 15 \ 20 在本發明之-個具體實施例中，R5代表氯或氣。在本 發明之另一個具體實施例中，R5代表氯。在本發明之另一 個具體貫施例中，R5代表氟。在本發明之一個具體實施例 中，R5代表Cw烷基。在本發明之另一個具體實施例中， R代表甲基。在另一個具體實施例中，R5是在苯基環上相 對於-CK^COOH之C(3)位置。在又另一個具體實施例中， R代表在苯基環上相對於-CH2CO〇H之C(3)位置之曱基。 在本發明之一個具體實施例中，m代表〇。在本發明 之一個具體實施例中，m代表1。 在本發明之一個具體實施例中，η代表〇。在本發明之 一個具體實施例中，η代表1。在本發明之一個具體實施 例中，η代表2。在本發明之另一個具體實施例中，η代表 2且一個R5是氟且另一個是氯或氟。 在本發明之一個具體實施例中，X代表〇。在本發明 之另一個具體實施例中，X代表ΝΗ。 10 200848014 在本發明之一個具體實施例中·· R1 代表函基J R2 是Cw烷基； R3 是Η ; 5 R5 代表C1 _4烧基； m 代表1 ; η 代表1 ;且 X 代表0。 在本發明之另一個具體實施例中： 10 R1 代表氯； R2 是Cw烷基； R3 是Η ; R5 代表Ci_4烷基； m 代表1 ; 15 n 代表1 ;且 X 代表0。 在本發明之另一個具體實施例中： R1 代表i基； R2 是甲基； 20 R3 是Η ; R5 代表C1 _4烧基， m 代表1 ; n 代表1 ;且 X 代表0。 11 200848014 在本發明之另一個具體實施例中： 汉1代表氯；.. R2是甲基； R3 是 Η ; 5 10 15 R5代表CV4烷基； m 代表1 ; η 代表1 ;且 X 代表〇。 在本發明之另一個具體實施例中： R1代表氯； R2是曱基； R3 是 Η ; R5代表曱基； m 代表1 ; η 代表1 ;且 X 代表0。 在本發明之另一個具體實施例中： R1代表在苯基環之C(3)位置之氯； R2是曱基； R3 是 Η ; R5 代表在苯基環上相對於-CH2COOH之C(3)位置之甲 基； m 代表1 ; η 代表1 ;且 12 20 200848014 X 代表Ο。 在本發明之另一個具體實施例中，提供選自包括下面 的式(I)化合物： (3-氯-4-{[(2-氯-5-{[(3-氣苯基）甲基]氧基}苯基)羰基]胺基} 苯基)醋酸； {3-氯-4-[({2-氯-5-[(苯基曱基)氧基]苯基}羰基)胺基]苯基} 醋酸； (Μ[(2-氯-5 醋酸； _{[(3-氯苯基）甲基]氧基}苯基)魏基]胺基}苯基) 10 15 20 (j-{[(2-氯-5-{[(3_氯苯基）曱基]氧基}苯基）羰基]胺基}_2_ 鼠笨基）酷酸； (^{[(2-氯_5_{[(3_氯苯基）曱基]氧基}苯基）羰基 氟苯基）醋酸； 氯苯基）甲基]氧基}苯基)幾基]胺基}-2,5- —亂笨基）醋酸； (3-氯名， 美{[(3_氣苯基）曱基]氧基}苯基）羰基]胺 土 氣本基）酷酸； {[(2- m /Γ/Λ 甲基笨Λ)酉3_氯苯基）曱基]氧基）苯基）羰基]胺基}_3_ {4-[({2'氯 酸； 5^(笨基甲基）胺基]苯基}羰基）胺基]苯基}醋 (4一{[(厶氯& 酉普酸； 氣本基）甲基]胺基}本基）幾基]胺基}苯基) (4-{[(2'氯-5、{[79 > u(2、氣苯基）甲基]氧基}苯基德基]胺基}苯基) 13 200848014 (5-氯-4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基）甲基]氧基}苯基）幾基]胺 基}-2-氟苯基)醋酸； (4_{[(5-{[(3-氯苯基）曱基]氧基卜2_甲基苯基)羰基]胺基}苯 基）酷酸； {4-[({2-甲基_5_[(苯基曱基)氧基]苯基}羰基)胺基]苯基}醋 笨基）酷酸； 氯-3-{[(3-氯苯基）甲基]氧基卜2_氧苯基)幾基]胺基}

基}苯基)酷酸； [(苯基曱基)氧基]苯基}幾基)胺基]苯基} P H[({2-曱基_5_[(苯基曱基）氣基]苯基}幾基)胺基]苯 -甲基苯基）羰基]胺 {3'氯 1[({6'氯^氟- 笨基}酷酸；

-2-氟苯基)幾基] 幾基]胺基}-3- 3-[(苯基甲基）氧基]苯基}羰基)胺基] 羰基]胺基}-3- 氣苯基)曱基]氧細基) 氯苯基）甲基]氧基}-2-甲基苯基）羰基]胺 14 200848014 基卜3-氟苯基)醋酸； (4_{[(5-{[(3-氣苯基）曱基]氧基卜2-甲基苯基）羰基]胺 基}-3-甲基苯基)醋酸； (4_{[(2_氯-5-{[(3-甲基苯基）曱基]氧基}苯基）幾基]胺 5 基}-3-亂苯基)酷酸， (4-{[(2-氯-5-{[(3-曱基苯基）曱基]氧基}苯基）幾基]胺 基}-3-甲基苯基)醋酸； (4-{[(2-氯-5-{[(2-氯苯基）甲基]氧基}苯基)羰基]胺基}苯基) 醋酸； 1〇 (3-氯-4-{[(2-氯-5-{[(2-氯苯基）曱基]氧基}苯基)幾基]胺基} 苯基)醋酸； (3-氯-4-{[(2-鼠-5-{[(4-氯苯基）甲基]氧基}苯基)幾基]胺基} 苯基)醋酸； (3-氯-4-{[(2-氯-5-{[(3-氟苯基）曱基]氧基}苯基）羰基]胺基} 15 苯基)醋酸； (3-氯-4-{[(2-氣-5-{[(3-曱基苯基）曱基]氧基}苯基）獄基]胺 基}苯基)醋酸； (3-氟-4-{[(5-{[(3-氟苯基）曱基]氧基}-2-曱基苯基）獄基]胺 基}苯基)醋酸； 2〇 (4-{[(5-{[(3-氟苯基）曱基]氧基}-2-曱基苯基）羰基]胺 基}-3-曱基苯基)醋酸； (3-氟-4-{[(2-甲基-5-{[(3-曱基苯基）曱基]氧基}苯基）羰基] 胺基}苯基)醋酸； (3-氯-4-{[(2-甲基-5-{[(3-曱基苯基）曱基]氧基}苯基)魏基] 15 200848014 胺基}苯基)gg酸，· 二氟苯基)醋酸；^基]氧基}本基)幾基]胺基}-3,5-(3-甲基·4-{[(2一甲基 基]胺基}苯基)酷酸； 甲基本基）甲基]氧基}苯基）幾 (3氯4-{[(5][(3_氟苯基）甲基;|氧^ 2 ψ 〇 基}苯基）醋酸； 』虱基卜孓甲基本基）羰基]胺 (‘{[(6-氯-3-{[(3、氯苯基 基}_3_氟苯基)酷酸；）甲基]乳基}_2_氟苯基）幾基]胺 (4-{[(5_{[(3'氯苯基）甲美 基}-3,5_二氟笨基3酷酸；土平土}_21基苯基}幾基]胺 (4_{[(6_ 氯-3_{[(3_ 氯苯基 基}!甲基苯基)酷酸；）甲基]乳基卜2_氟苯基）幾基]胺 (3-氯-4-{[(6-氯 氟 _3 _ f 15 20 胺基}苯基)醋酸； —氟苯基）曱基]氧基}苯基)羰基] (4 {[(6 氯-2-氟_3-{[(3·氟笨基 基}冬氟苯基)醋酸； 暴）甲基]乳基丨本基）幾基]胺 (4{[(6氯-2_氟_3‘{[(3一氟苯基 基}冬曱基苯基)酷酸；丰基）甲基]乳基}本基m基]胺 (4-{[(6'氯-2-氟甲莫 & * 基}-3-氟苯基)醋酸； '"基）曱基]氧基}苯基)羰基]胺 及/或其藥學上可接受的衍生物。 本發明涵蓋本文揭示每 當在本文中使用時，「c、;貝^例且合。 Μ丈元基」一同包括含有1至4 16 200848014 個碳原子之直鏈及支鏈的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基及異丁基。 當在本文中使用時，「鹵基」係指氟(或氟基）、氣(或氯 基）、溴（或溴基)或碘（或碘基）。 樂學上可接受的衍生物係指式⑴化合物之任何藥學上 :接受的鹽或酯、或此酯之鹽，或任何其他化合物其經投 樂至受治療者後可以提供（直接或間接）式⑴化合物或其活 性代謝物或殘留物。 用於醫藥用途時，上述鹽類當然係指藥學上可接受的 鹽類，但是其他鹽類也發現用途，例如在製備式⑴化合物 或其藥學上可接受的鹽類。 樂學上可接受的鹽類包括Berge，Bighley and

Monkhouse，J· Pharm· Sci” 1977, 66, H9 之揭示。「藥學上 可接受的鹽類」一詞係指從藥學上可接受的鹼製備之鹽 頬，包括無機鹼及有機鹼。從無機鹼衍生的鹽類包括鋁、 銨、約、銅、‘鐵、亞鐵、鐘、鎮、錳鹽、锰、钾、鈉鋅 等。衍生自㈣上可接受的有機驗之龍包括—級、^級 及二級胺類；經取代的胺包括天然產生的經取代之胺類； 及環狀胺類之㈣。學上可接㈣有機驗包括精 胺酸、甜菜驗、咖啡因、膽驗、N，N，_二午基乙二胺、二乙 胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、 N-乙基-嗎福咁、N-乙基六氫咄啶、還原葡糖胺、葡糖胺、 組氨酸、海巴胺(hydrabamine)、異丙胺、賴胺酸、甲基還 原葡糖胺、嗎福口林、六氫吼口井、六氫σ比咬、普魯卡因土過 17 200848014 呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、參（羥曱基）胺基 曱烷等。也可以從鹼性離子交換樹脂艰成鹽，例如聚胺樹 脂。 式（I)化合物當然可以經由合適的前藥之代謝而在活體 5 内產生。此前藥可以是例如式(I)化合物之生理上可接受的 容易代謝之酯類。這些可以經由在式(I)之母體化合物中的 羧酸基團之酯化而形成，在適當情形下，在保護存在於分 子中的任何其他反應性基團之前，隨後如果需要時經由去 除保護。此種容易代謝的酯類之實例包括Cw烷基酯類， 10 例如曱基乙基或第三丁基酯類；C3_6烯基酯類，例如烯丙 基取代或未經取代的胺基烷基酯類（例如胺基乙基、 2-(N，N-二乙胺基）乙基或2-(4-嗎福啉基）乙基酯類或醯氧 基烷基酯類例如醯氧基曱基或1 -醯氧基乙基例如特戊醯氧 基曱基、1-特戊醯氧基乙基、乙醯氧基曱基、1-乙醯氧基 15 乙基、1-(1-曱氧基-1-曱基）乙基羰基氧基乙基、1-苯曱醯氧 基乙基、異丙氧基羰基氧基甲基、1-異丙氧基羰基氧基乙 基、ί哀己基綠基氧基曱基、1-¾己基祿基乳基乙基i旨、壞 己氧基幾基氧基曱基、1-環己氧基叛基氧基乙基、1-(4-四 氫吡喃氧基)羰基氧基乙基或1-(4-四氫吡喃基)羰基氧基乙 20 基。 本發明包括式(I)化合物及其藥學上可接受的衍生物之 全部異構物，包括全部幾何、互變及光學形式，及其混合 物（例如外消旋性混合物）。 因為式(I)化合物是要在醫藥組成物中使用，當然其各 18 200848014 提供為實質上純的形式，例如至少50%純度，更合適至少 75%純度且較宜至少95%純度(％是以重量/重量為基準）。 式（I)化合物之不純的製劑可以用於製備在醫藥組成物中 使用之更純的形式。雖然本發明化合物的中間物之純度較 5 不重要，很容易可以了解實質上純的形式較宜用於式(I)化 合物。當可能時，本發明化合物較宜得到為結晶形式。 本發明在其範圍内也包括同位素標示的式(I)化合物。 此化合物相同於上述的化合物除了其中一或多個原子經 原子量或質量數不同於通常在自然界出現的原子量或質 1〇 量數之原子取代。可以摻混至式（I)化合物及其藥學上可接 受的鹽類中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、氯及氟 之同位素，例如 2H、3H、11C、13C、14C、15N、170、 180、36C1 及 18F 〇 同位素標示的式（I)化合物，例如其中摻混放射性同位 15 素例如3H、14C者，可以在藥劑及/或基質組織分布測試 法中使用。因為容易製備及偵測，氚化也就是3H及碳-14 也就是14C之同位素特別較宜。11C及18F同位素特別用 在PET (正子放射斷層掃描術），且可以用在腦部成像。用 較重的同位素例如氘也就是2H進一步取代，可以因為較 20 大的代謝安定性而得到某些醫療優點，例如增加活體内半 衰期或減少所需的劑量，且因此在某些情形下較適宜。製 備同位素標示的式（I)化合物可以經由進行下面圖示及/或 實例中揭示的合成方法，使用容易取得的同位素標示之試 劑替代非同位素標示之試劑。 19 200848014 式（I)化合物是ep4受體激動劑且因此可用於治療ep4 _ 受體居間影響的疾病_。這些疾病包括在ep4受體經由pge2 之作用或失去作用而居間影響。 具體地說，式(I)化合物可以用於治療疼痛，例如慢性 5 關節痛（例如類風濕性關節炎、骨關節炎、類風濕性脊椎 炎、痛風性關節炎及青少年關節炎）包括疾病性質之改善及 關節結構之保護；肌肉骨骼痛；下背痛及頸痛；扭傷及拉 傷；神經痛；持續性交感神經痛；肌炎；與癌症及纖維肌 炎相關的痛；與偏頭痛相關的痛；與感冒或其他病毒感染 10 例如普通感冒相關的痛；風濕熱；與功能性腸疾相關的痛 例如非潰瘍性消化不良、非心臟性胸痛及應激性腸疾；與 心肌缺血相關的痛；手術後痛；頭痛；牙痛；及月經痛。 式（I)化合物特別可以用於治療神經痛及與其相關的徵 候群。神經痛徵候群包括：糖尿病性神經痛；坐骨神經痛； 15 非專一性下背痛；多發性硬化痛；纖維肌炎；HIV相關的 神經痛；疱疹後的神經痛；三叉神經痛；及身體創傷、截 肢、癌症、毒素或慢性發炎情形引起的痛。神經痛的徵候 群包括自發性突然發作且刀戳般的痛，或進行中的燒灼 痛。此外，也包括與通常非疼痛感覺相關的痛例如「大頭 20 針及針」（感覺異常及感覺不全）、增加對觸摸的敏性(感覺 過度）、無害刺激後的痛覺(動態、靜態或熱觸摸痛）、對有 害的刺激增加敏性（熱、冷、機械感覺過度）、移除刺激後 持續痛覺（感覺過度）或選擇性感覺通道肢缺乏或不足（感 覺不足）。 20 200848014 式(i)化5物也可以用於治療發炎 (例如曰晒、灼傷、濕疹、皮膚炎、=月： 光眼、視網膜炎、視網膜病變、q 口月 &’届夂1相炎及眼睛組織之急

Ul t u "V'T ^ ： ^ 過敏性鼻炎、呼吸箸迫徵候群、養以症、農夫肺、c〇pD); 胃腸遏疾病（例如π潰瘍、CK)hn氏症、異位性胃炎 —〇麗、《責瘍性結腸炎、腹腔疾病、區域性迴 應激性腸徵候群、發炎性腸疾、胃腸返流症、腹瀉、便 盗官移植，具有發炎成份之其他情形例如血f疾病 10 痛、結節性動脈外膜炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、

Hodgkm氏症、硬皮病、重症肌無力、多發性硬化、'级節 病、腎病被後群、Bechet氏徵候群、多肌炎、齒酿炎、心 肌缺血、發熱、全身性紅斑狼瘡、多肌炎、肌腱炎、滑二 囊炎及Sjogren氏徵候群。 腺 如自發免 以有效增 式(I)化合物也可以用於治療免疫性疾病χ — 疫症、免疫缺陷症或器官移植。式(1)化合物也可 加HIV感染之潛伏。 式⑴化合物也可以用於治療過度或不要的血 之疾病例如間歇性跛行、不安定的心絞痛、中風=性 2〇 冠狀動脈徵候群(例如閉合性血管疾病）。、 、w性 式⑴化合物也可以作為具有利尿作__ 可以用於治療膀胱活性過度徵候群。 ’或 式⑴化合物也可以用於治療陽痿或勃起障礙。 式(I)化合物也可以用於治療異常骨代謝或吸收的特徵 200848014 之骨疾例如骨質疏鬆症（特別是停經後的骨質疏鬆症）古 約症、副甲狀腺機能亢進、Paget氏骨疾、骨質溶解 ^ 或無骨質轉移之惡性腫瘤的高詞症、類風濕性關節炎牙 周病、骨關節炎、骨痛、骨質減少症、結石病、結石 5 其是尿石症）、痛風及關節強硬性脊椎炎、肌腱炎及滑膜囊 炎。 、晨 式⑴化合物也可以用於骨重建及/或促進骨再生及/或 促進骨折癒合。 〆 式(I)化合物也可以用於減少NSAIDs及COX-2抑制南! 1〇 之血液動力學副作用。 β 式(I)化合物也可以用於治療心血管疾病例如高血壓或 心肌缺血，功肖b性或器官靜脈不足；靜脈曲張醫療；消缚· 及與動脈壓力明顯下降相關的休克狀態（例如出血性伙 克)。 15 式(1)化合物也可以用於治療神經變性的疾病及神經變 性例如癡呆特別是神經變性的癡呆（包括老人癡呆、阿茲海 默氏症、Pick氏症、Huntingdon氏舞蹈病、巴金森氏症及 Cremzfeldt-Jakob症、ALS、運動神經元病);血管性癡呆(包 括多梗塞性癡呆）；以及與顱内空間佔據性損傷相_療 20 呆；創傷；感染及相關的情形（包括HIV感染）；代謝·，毒 素=缺氧症及維他命缺乏；及與年齡老化相關的溫和^ 識受損，特別是年齡相關的記憶受損。 式(I)化合物也可以用於治療神經障礙且可以作為神滅 保護劑使用。本發明之化合物也可以用於治療中風、心ς 22 200848014 驟停、肺分流術、創傷性腦部受傷、脊椎受傷等之 經變性。— · 、子 式（I)化合物也可以用於治療第I型糖尿病之併發症(例 如糖尿病性微血管病、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎 病Η斑受性、月光眼）、腎病徵候群、再生障礙性貧血葡 萄膜炎、Kawasaki病及結節病。 式(I)化合物也可以用於治療腎功能障礙（腎炎，特別是 血官系膜增生性血管球性腎炎、腎炎徵候群）、肝功能障礙 (肝炎、肝硬化)及胃腸功能障礙(腹瀉）。 在本文使用時，任何所指的治療包括治療已經成立的 症狀及預防性治療。 t ,根據本發明之其他具體實施例，提供式⑴化合物或其 樂學上可接受的衍生物在人類或獸醫醫學中使用。 〜根據本發明之另一個具體實施例，提供式⑴化合物或 "I學上可接爻的衍生物在BP*受體經由的作用或 失去作用而居間影響的情形中使用。 ^根據本發明之另一個具體實施例，提供罹患在EP4受 =鉍由PGE2的作用或失去作用而居間影響的情形之人類 ^動物之治療方法，其包括將有效量的式(I)化合物或其藥 予上可接受的衍生物投藥至該受治療者。 根據本發明之另一個具體實施例，提供罹患疼痛、或 療免疫、骨質、神經變性或腎障礙之人類或動物之治 ’、方法，其包括將有效量的式⑴化合物或其藥學上可接受 的订生物投藥至該受治療者。 23 200848014 根據本發明之另一個具體實施例，提供式(i)化合物或 - 其藥學上可接受的·衍生物製造藥劑用於治療在ep4受體經 由PGE2的作用或失去作用而居間影響的情形之用途。 根據本發明之另一個具體實施例，提供式⑴化合物或 5 其藥學上可接受的衍生物製造藥劑用於治療或預防疼痛、 或發炎、免疫、骨質、神經變性或腎障礙的情形之用途。 式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物在醫藥組成物 之形式下方便投藥。此組成物可以摻混一或多種生理上可 接受的載劑或稀釋劑而方便地存在供在傳統的方式下使 10 用。 據此，在本發明之另一個方面，提供含有式⑴化合物 或其樂學上可接受的衍生物之醫藥組成物調適供在人類 或獸醫醫學中使用。 ' 雖然式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物可以作為 15 粗化學品投樂，其較宜以醫藥調配物呈現。本發明之調配 物含式（I)化合物或其藥學上可接受的衍生物以及一或多 種可接受的載劑或稀釋劑及隨意的其他醫療成份。該載劑 必眉疋可接受的」之思義疋與调配物之其他成份相容且 不會傷害其受治療者。據此，在本發明之一個具體實施例 20 中提供含式⑴化合物或其藥學上可接受的衍生物以及藥 學上可接受的載劑或稀釋劑之醫藥組成物。 該調配物包括合適用於口服、不經腸道（包括皮下例如 經由注射或經由儲積片劑、皮内、膜内、肌肉内例如經由 儲積及靜脈内）、直腸及局部（包括皮膚、口内及舌下）投藥 24 200848014 者，雖然最合適的途徑可取決於例如受治療者之情形及疾 •病。戎调配物可方便地存在為單元劑量形式且可以經由熟 之餘藥學技藝之任何方法製備（見例如在，Remingt〇n_The Science and Practice of Pharmacy%21st Edition, Lippincott, Williams & Wilkins，USA，2005及其中提到的文獻揭示之 方法）。全部的方法包括將式(1)化合物或其藥學上可接受的 酉文加成鹽（活性成伤）與構成一或多種辅助成份之載劑接 觸混合之步驟。通常製備該調配物是將活性成份與液體載 劑或微細分粒的固體載劑或兩者均勻且密切地混合，然後 如果品要時，將產品成形至所要的調配物。 一合適供口服投樂之本發明調配物可以存在為分離的單 元例如膠暴劑、鍵劑或片劑（例如可呕嚼的片劑特別用於小 兒科杈樂），各含預先決定量之活性成份；粉劑或粒劑；在 水2液體或非水性液體中的溶液或懸浮液；或油在水中的 f體乳液或水在油中的液體乳液。該活性成份也可以存在 為大丸劑、舐劑或糊劑。 、片劑可以經由擠壓或模塑製造，隨意地含一或多種辅 助，知。製備擠壓的片劑可已經由在合適的機器中擠壓自 $极動形式的活性成份例如粉末或顆粒，隨意地混合黏著 潤滑劑、惰性稀釋劑、潤滑劑、表面活性劑或分散劑。 二迨模塑的片劑可以經由在合適的機器中模塑用惰性液 勺稀釋^溼潤的粉末化合物之混合物。該片劑可以隨意地 匕衣或刻痕且可以調配使得提供緩慢或控制地釋放其中 的活性成份。 25 200848014 供不經把道投樂之调配物包括水性或非水性無菌注射 溶=，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、殺菌劑及使調配物與 打异的受治療者之血液等滲之溶質；及水性與非水性無菌 懸浮液，其可包含懸浮劑及稠化劑。該調配物可以存在於 5 料劑量或多重劑量的容器中，例如密封的瓶及小瓶，且 可以儲存在冷康乾燥條件，使用前只需要添加無菌的液體 載劑，、，例如用於注射的水。臨時的注射溶液及懸浮液可以 伙先鈾敘述的種類之無菌粉劑、粒劑及片劑製備。 供直腸投藥之調配物可以與常用的載劑例如可可奶 10 ，油、硬質脂肪或聚乙二醇存在為栓劑。 供在口中局部投藥的調配物，例如口内或舌下，包括 在調味的基質例如蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠中含有活性 成份之錠劑，及在基質例如明膠及甘油或嚴糖及阿拉伯膠 中含有活性成份之錠片。 15 式(1)化合物也可以調配成儲積製劑。此長作用性調配 物可以經由植入(例如皮下或肌肉内）或經由注射投藥。據 此’例如式(I)化合物可以與合適的聚合性或疏水性物質（例 如在可接受的油中作為乳化液）或離子交換樹脂調配，或作 為易溶解的衍生物，例如作為易溶解的鹽。 20 = 了上述特別提到的成份之外，該調配物可以含有此 項技蟄中關於所要的調配物之種類常用的其他藥劑，例如 合適口服投藥者可以含有調味劑。 上式(I)化合物可以結合其他醫療劑使用，例如c〇x_2抑 制劑’例如賽力克(celecoxib)、洛芬克(r〇fec〇xib)、瓦帝克 26 200848014 (valdecoxib)或巴瑞克(parecoxib) ; 5-脂氧合酶抑制劑；止 — 痛劑例如撲熱息痛；_NSAID’S ·例如迪克芬(diclofenac)、消 炎痛、納布美冬（nabumetone)、萘普生或布普芬 (lbuprofen);白三烯素受體拮抗劑；DMARD’s例如氨甲嗓 5 吟；納通道阻滯劑例如拉莫精(lamotigine) ; N-型約通道拮 抗劑；NMDA受體調節劑例如甘氨酸受體拮抗劑；加巴本 丁（gabapentin)、晋加巴林(pregabalin)及相關的化合物；三 環抗憂鬱劑例如阿密替林；神經元安定抗癲癇劑；單胺攝 取抑制劑例如凡拉費（venlafaxine);類鵪片止痛劑；局部麻 ίο 醉劑；5HT丨激動劑例如三普坦類(triptans)，例如蘇馬三普 坦（sumatriptan)、納拉三普坦（naratriptan)、洛密三普坦 (zolmitriptan)、伊力三普坦（eletriptan)、福瓦三普坦 (frovatriptan)、阿莫三普坦（alm〇triptan)或瑞拉三普坦 (rizatriptan) ; EP!受體配體；ep2受體配體；EP3受體配體； 15 Ερι拮抗劑；EP2拮抗劑及EP3拮抗劑；大麻酚受體激動劑； VRi拮抗劍。當該化合物是結合其他醫療劑使用時，該化 合物可以依序或同時經由任何方便的途徑投藥。 本發明在另一個具體實施例中，據此提供含有式(1)化 合物或其藥學上可接受的衍生物以及其他醫療劑之組 20 合。在本發明之另一個具體實施例中，提供含有EP4受體 激動劑或其藥學上可接受的衍生物以及撲熱息痛之組合。 上述提到的組合可以方便的存在為醫藥調配物之形式 供使用，且據此含有上述定義的組合及藥學上可接受的载 劑或稀釋劑之醫藥調配物構成本發明之另一個方面。此組 27 200848014 合之個別成份可以在分開或結合的醫藥調配物中依序或 同時投藥。 當式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物是與對抗相 同疾病之第二種醫療劑結合使用時，各化合物之劑量可以 不同於當化合物是單獨使用時的劑量。從事此項技藝者可 以很容易地了解合適的劑量。 一在本發明之一個具體實施例中，提供一種人類或動物 受治療者罹患在BP*受體經由PGE2的作用或失去作用而 居間影響的情形之治療方法，該方法包括將有效量的式(1) 化合物或其藥學上可接受的衍生物及撲熱息痛投藥至該 患者。 ，式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類用於治療人類之 建議每日劑量是每天從議！至3G毫克/公斤體重且更特 収每天至3毫克/公斤體重，以自由態酸計算，其 可以作為單一或分開的劑量投藥，例如每天一至四次。成 •^人的肖彳1範圍通常是從Q1至咖毫克/天，例如從⑺ 8〇〇毫克/天，較宜丨〇至200毫克/天，以自由態酸計算。 撲熱息痛之合適每曰劑量是至多達每天4000毫克。合 ^的單元劑量包括200、4〇〇、5〇〇及1〇〇〇毫克，每天—°、 一、二或四次。 、 藥至宿主特収人類病人的式⑴化合物之精確量是 ^西生的責任。但是，使用的劑量將取決於數個因子 =!?病人的年齡及㈣，被治躺確實情形及其嚴重声’ 技樂的途徑，及進行的任何可能組合醫療。 又， 28 200848014 本發明提供製備式⑴化合物及其藥學上可接受的衍生 物之方法。 據此，在—個具體實施例中提供一個用於製備式⑴化 5 合物或其藥學上可接受的衍生物之方法，财法包括使式 (II)化合物 (R1)n

10 我且R代表a適的烷酯保護基，例如甲基 與水性酸反應，且隨音妯P、左尨帘、 土驭下基， 上可接受㈣生物"杨成卿相化合物之藥學 15 ^適的酸是2Ν氫氯酸。涉及式⑼化合物及 可以在溶_如醋酸巾，在升關如机下方便地進行應 制4^本I月之另—個具體實施例中，提供—個用於f備 製備式（I)化合物或复誠風μf 衣備 法包括使式⑻化合mm的衍生社枝，該方 20 R2 〇

OR (II) 29 200848014 其中R1、R2、R3、R4、R5、m、η及X是根據式⑴中的定 義且R代表合適的烷酯保護基，例如曱基、_乙基或苄基， 與鹼反應且隨意地隨後形成所形成的化合物之藥學上可 接受的衍生物。 5 合適的驗包括氫氧化納及氫氧化鐘。涉及式(II)化合物 及鹼的上述反應可以在溶劑或溶劑混合物中，例如曱醇/ 水、乙醇/水或1，4-二崎烷中方便地進行。該反應可以在環 境溫度或升溫下進行。 其中X代表〇或ΝΗ之式(II)化合物可以根據下面的 ίο 圖示1製備： 圖示1

其中R1、R2、R3、R4、R5、m、η及X是根據式(I)中的定 義且R代表合適的烷酯保護基，例如曱基、乙基或苄基。 30 200848014 式（II)化合物可以使用自&胺偶合試劑例如二環己美碳 化二亞胺或甲胺基丙基乙基碳化二亞胺鹽酸 鹽從式（C)及(D)化合物獲得。該反應可以在溶劑例如二氯 甲炫中，有或無驗例如三乙胺，在環境溫度或升溫下便 地進行。 或者疋，式(II)化合物可以經由兩段步驟方法從式（C) 化合物獲得，其先將式(C)化合物轉化成醯基氯。此可在環 境溫度或升溫下，隨意地在次化學計量的二甲基甲酸胺 存在下，用5式劑例如亞硫醯氯或草醯氯處理式(C)化合物而 方便地達成。㈣蒸發將過量的試獅除後，且如 日守與曱苯H讀，將粗喊制式(D)化合物處理， 在溶劑例如m中，在驗例如錢或三乙胺存在下 並在壞境溫度或升溫下進行。 15 20 余物是得自商業化供應或根據此項技藝中已 知的方法衣備。例如（4_胺基苯基）醋酸乙醋可得自

Lancaster Synthesis。 方物^以用驗例如氫氧化鐘處理式(B)化合物 而方便地狻得。該反應可 切 水中在璟琦、、w声十二在洛劑此合物例如1，4-二啐燒/ 水中二在％4皿度或升溫例如机方便地 式（B)化合物可以用w ㈧化合物而獲得1及：基化劑例如千基4化物處理式

中，在驗例如碳酸卸存/可以t溶劑例如二甲基甲酿胺 方便地進行。 了，在壤境溫度或升溫例如6〇°C 式㈧化合物是得自商業化供應或根據此項技藝中已 31 200848014 知的方法製備。例如2-氯-5-羥基苯曱酸可以得自Apin Chemicals Ltd·，UK 〇 其中X代表NH之式(II)化合物可以根據下面的圖示2 製備： 圖示2 10 15

(E) (□)

其中R1、R2、R3、R4、R5、m及η是根據式(I)中的定義且 R代表合適的烷酯保護基，例如曱基、乙基或苄基。 式（II)化合物可以用苄基化劑例如苄基鹵化物處理式 (G)化合物而獲得。該反應可以在溶劑例如二曱基曱醯胺 中，在鹼例如碳酸鉀存在下，在環境溫度或升溫例如60°C 方便地進行。 或者是，式(Π)化合物可以在還原劑例如三乙醯氧基硼 氫化鈉及溶劑例如二氯曱烷或二氯乙烷存在下，用醛處理 32 20 200848014 ^(G^b α物而。献應通常在低溫或環境溫度下，在 •有或無觸媒量的酸例如醋酸存在下進行。 &式⑹化合物可以在溶劑例如乙醇中，經由用鐵粉與醋 合物而獲得。該反應通常在升溫例 如8 0 c進行。 -ίΓ)化：物可以經由兩段步驟方法從式⑹化合物獲 崎或草_處理她合物 本共彿_’將_基氯用式⑼化合物處理 二曱 例如二氣甲烷中，在驗例吊在各劑 境溫度或升溫下進行。以存在下，並在環 式(Ε)化5物疋得自商業化供應或根據此 15 知的方法製傷。例如2•氯_5_石肖基苯甲酸可以得 Scientific。 θ Ap〇ll〇 制備其中x代表◦之式σι)化合物可以根據下面的圖示3 33 200848014 圖不3

其中R1、R2、R3、R4、R5、m及η是根據式(I)中的定義且 R代表合適的烷酯保護基，例如甲基、乙基或苄基。 2〇 式（II)化合物可以用苄基化劑例如苄基i化物處理式 (K)化合物而獲得。該反應可以在溶劑例如二曱基曱醯胺 中，在鹼例如碳酸鉀存在下，在環境溫度或升溫下方便地 進行。 式（K)化合物可以在溶劑例如二氯曱烷中並在還原溫 34 200848014 度例如_78C至GC：下，用試劑例如三漠化處 物而獲得。 〜 /式W化合物可以經由兩段步驟方法從式(1)化合物獲 得L其先將式⑴化合物轉化細基氯。此可在環境溫度或 升溫了，且在有或無次化學計量的二曱基曱酸胺存在下， 用試劑例如亞硫I氯或草㈣處理式(1)化合物而方便地 達成、。，由蒸發將過量的_移除後，且如果需要時與甲 苯共沸蒸館，將㈣L式(D)化合物處理，通常在溶劑 10 15 20 例如-氣甲烧中，錢例如魏或三乙胺存在下，並 境溫度或升溫下進行。 < 式(I)化合物可以經由使用有機金屬試劑例如正丁基鋰 處理式(HMb合物，隨後用固體二氧化碳處理喊得。該反 應可以在溶劑例如四氫吱喃中，純溫(例如_ 7 8。〇 )及 溫度之間方便地進行。 式(H)化合物是得自商業化供應或根據此項技藝中已 知的方法製備。例如4_氯_2_氟+(甲氧基)苯可：得 Sigma-Aldrich 〇 下面的貝例5兒明式⑴化合物之製備。實例顯示中間物 (「中間物」）及式(1)化合物（「實例」）之製備。除非另外說 明，用於製備中間物之妙物質可能不需要從所提的批次 製備。除非另外說明，用於製備實例之中間物可能不 從所提的批次製備。 而 35 200848014 縮寫 DCM 二氯曱烷. DMAP 4-(二曱胺基）吡啶 DMF 二曱基甲醯胺 DMSO 二曱亞观 EtOH 乙醇 EtOAc 醋酸乙酯 HC1 氫氯酸 LC/MS 液相層析法/質譜法 MeOH 甲醇 MDAP 質量導向自動製備 NaOH 氫氧化鈉 分析方法 除非另外說明，5分鐘法是用於LC/MS數據。 5 LC/MS-5分鐘法： 硬體 • Agilent 1100 Gadient Pump • Agilent 1100 Autosampler ίο · Agilent 1100 DAD Detector • Agilent 1100 Degasser • Agilent 1100 Oven • Agilent 1100 Controller 36 200848014 • Waters ZQ Mass Spectrometer 或 Waters ZMD Mass Spectrometer Sedere Sedex 75，Sedere Sedex 85 或 Polymer Labs PL-ELS-2100 軟體 5 Waters MassLynx 4.0 版 SP2 管柱 使用的管柱是Waters Atlantis，其尺寸是4.6毫米x 50 毫米。固定相粒子大小是3微米。 溶劑 1〇 A :水溶液=水+0.05%甲酸 B :有機溶劑二乙腈+0.05%曱酸 方法 時間/分鐘 ------ %B 0 3 0.1 3 4 —-— 97 4.8 97 4.9 3 5.0 ------ 3 上述方法之流速是3毫升/分鐘 用於—般方法之注射體積是5微升 管才主溫度是30度 UV偵測範圍是從220至330微米 37 200848014 全部的滯留時間是以分鐘測量。 LC/MS-2分鐘法： 管柱 5 Acquity UPLCBEHC18 1.7 微米 2.1 毫米 x50 毫米 管柱爐設定在攝氏40度 溶劑 A :水溶液=水0.1%曱酸+10毫莫耳濃度醋酸銨 B :有機溶劑=MeCN:水95:5+0.05%曱酸 ίο 弱清洗溶劑=MeOH:水50:50

強清洗溶劑=MeOH 儀器設定 注射體積： 0.5微升 注射技藝： Partial loop overfill 弱清洗： 500微升 強清洗： 500微升 UV偵測： 220至330毫微米 UV取樣速率： 每秒40點 MS掃描範圍： 100 至 1000 amu MS掃描速率： 0.2秒掃描及0.1秒間隔掃描延遲 MS掃描功能： 具有正負開關之電子喷霧法 循環時間： 2分鐘30秒 38 15 200848014

Jf間 流速毫升/分鐘 %A %B 曲線 0 1 97 3 6 0.1 1 97 3 6 1.4 1 0 100 6 1.9 1 0 100 6 2 1 97 3 6

NMR 1Η NMR 光譜是在 Bruker AVANCE 400 NMR 光譜儀 或Bmker DPX250 NMR光譜儀上記錄。化學位移是以每 百萬組伤（ppm，δ單元）表示。偶合常數⑺是以赫茲（Hz)為 單位。分裂模式描述外觀多重分裂峰且描述為s(單峰）、d 裂奪）、t(三裂峰）、q(Eg裂峰）、仙（雙二裂峰^ (雙 二裂峰)、m(多裂峰)、br(寬峰）。 純化技藝 2之純化可⑽由傳統方法進行例如層析法及/或 層析Γϋ之法。層料包括錄騎法、快速 二： 能液相層析法)、SFC (超臨界流體層 m 騎子交換層析法)及MDAP α子導向自 “Blotage”—詞在本文使用時係指可得自商業化供應的 15 200848014 預先包裝之矽膠筒。 MDAP (質子導向自動製備） 管柱 5 Waters Atlantis: 19 毫米 X 100 毫米（小規模）：及 300 毫米X 100毫米（大規模）。 固定相粒子大小是5微米。 溶劑 A :水溶液=水+0.1%曱酸 ίο B :有機溶劑=乙腈+0.1%甲酸 輔助溶劑=曱醇:水80:20 洗針溶劑=甲醇 方法 取決於所要的化合物之滯留時間而使用五種方法：

15 (1)大/小規模 1.0-1.5=5-30% B

(2) 大/小規模 1.5-2.2=15-55% B

(3) 大/小規模 2.2-2.9=30-85% B

(4) 大/小規模 2.9-3.6=50-99% B 操作時間13.5分鐘，包含10分鐘梯度後3.5分鐘管柱 20 沖洗及再平衡步驟。

(5) 大/小規模 3·6_5·0=80-99% B 操作時間13.5分鐘，包含6分鐘梯度後7.5分鐘管柱 沖洗及再平衡步驟。 40 ‘200848014 流速 2〇毫升/分鐘（小規模）或4〇亳升/分鐘(大規模）。 【實施方式】 實例 中間物1 : 2-氯-5-{【(3_氯苯基)甲基】氧基}苯甲酸(3-氯苯基)曱酯

在2_氯_5_經基笨甲酸(500毫克，2.9毫莫耳)於DMF (20毫升）的混合物中加入碳酸鉀（1·〇克，7·3毫莫耳，2.5 當篁）及3-氣+基/臭（0.8毫升，6.1毫莫耳，2.1當量）。將 15 混合物在60°C加熱2·5小時。冷卻時將混合物用醋酸乙酯 (300毫升)稀釋並依序用水(2χ1〇〇毫升)及鹽水(7〇毫升）清 洗。將有機層乾燥並在真空蒸發。用在己烧中的 0-30% 醋 酸洗提將殘留物經由管柱層析法(Biotage SP4, 100克 、、屯化後得到標題化合物之透明油（1.16克）。第35 2〇 頁弟2123行。 中間物2 · 2_氯_5_{丨(3_氯苯基）曱基】氧基}苯甲酸 41 200848014 91 Ο 10

^將1氯氯苯基）曱基]氧基}苯曱酸(3-氯苯基）曱 酉曰（97=晕克，2·3毫莫耳)於二嘮烷(3〇毫升)及水(15毫升） 中、#谷液用氣氣化鐘(單水合物）（Μ;毫克，3·5毫莫耳， 1.5當量）處理。將所得的混合物在室溫攪拌2小時。然後 在真空將溶劑蒸發，將殘留物溶解在水(50毫升）必用乙醚 〇〇〇 $升）清洗。然後將水層用2M HC1酸化後用乙醚 (2x150晕升）萃取。將有機層合併，用鹽水清洗，乾燥並在 真空療發後得到標題化合物之白色固體(600毫克）。第36 頁弟11 -12行。 15 中間物3 : (4-胺基氯苯基)醋酸乙酯

將N-氟破轴酸亞胺（1當量，7.45克，55.8毫莫耳）添 加至4-胺基苯基醋酸乙酯（1〇克，55.8毫莫耳)於氯仿(2〇〇 晕升）的洛液中。在鼠氣壓下將反應混合物在室溫授掉15 分鐘。將反應混合物用水(250毫升）清洗並使用疏水性玻璃 質收集有機層。將其蒸乾後得到深棕色油9.8克。 42 20 200848014 使用BiotageHorizon逆相100克C18筒分兩批次將其 純化。使用在水中的5-J00%梯度·之乙腈洗提產物。各批次 使用約1200毫升溶劑。將從第一批次之透明份合併並蒸 乾後得到標題化合物之深紅/棕色油2·28克。第37頁第5_8 5 行。 、 中間物4 ·· (3_氯_4-{[(2-氯_5_{[(3_氯苯基）甲基】氧基}苯基) 幾基】胺基}苯基)醋酸乙酯

10 15 20 將，氯-5-{[(3-氯苯基）曱基]氧基}苯甲酸(23〇亳克， 0.77毫莫耳)於二氣甲烷(3毫升）中的溶液用ν_[2_(二甲胺 基）乙基>1^-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（178毫克，妁亳莫 耳，1.2當量）處理並在室溫攪拌3〇分鐘。加入胺^ 氯苯基)醋酸乙醋(198毫克，ο %毫莫耳，12當量)於二， 甲烧(2毫升）巾的溶液並將所得的混合物在4(TC加熱: 夜。因為部份起始物質健存在，再度加人刚亳^ N [2 (一甲胺基）乙基]_N，_乙基碳化二亞胺鹽酸 浪 合物在赋加熱2何。冷料，舰合_二氯甲 亳升)及水(3〇亳升)稀釋，將液層分離並將水層再度(= 二氯甲烧(50¾升）。將有機層合併，用鹽水清洗，經由硫 43 200848014 酸鎮乾無亚蒸發後得到標題化合物之黃色油。將含不溶解 _的固體之水層在真空蒸發，使用甲醇诜提將殘留物經由 SCX筒純化後得到另一份標題化合物之黃色油（總計72毫 克）。第37頁第28行-第38頁第2行。 下面的中間物5及6是類似於(3-氯-4-{[(2-氯-5-{[(3- 氯苯基）甲基]氧基}苯基)羰基]胺基}苯基)醋酸乙酯的方法 製備，沒有從水層回收第二份產物並視需要經由矽膠層析 法再純化： 中間物 編號 結 構 LC MS 註 記 5 〇y c, 3.58 [c24h2135ci2no4 M+H]+ 458 相同於中間物4，沒 有回收第二份產物， 經由管柱層析法再 純化。 6 n cy ^ 3.49 [C24H2135Cl2N〇4 M+H]+ 458 相同於中間物4，沒 有回收第二份產物。 中間物7 : (2-氟-4-硝基苯基）丙二酸乙酯苯基甲酯

0 0 200848014 ’ 12.6笔吴耳）逐份添加至丙二酸辛

並將合併的有機層蒸發成黃色油。 。用醋酸乙酯/己烷（1:4) 洗提在矽膠上經由層析法純化後得到標題化合物之黃色 將氫化鈉(504毫克， 酯乙.酯(2.9克，.12.6毫| 酯（75毫升)之間。將水層用醋酸乙酯（275毫升）萃取 油(3.86克，1〇·6毫莫耳）。第39頁第4行。 中間物8 : (4_胺基_2_氟苯基)醋酸乙酯

將溶解在乙醇中的（2-氟-4-硝基苯基）丙二酸乙酯（3.86 克，1〇·6毫莫耳）用曱酸銨(6·7克，ι〇·6毫莫耳)處理並在 氯氣壓下加入Pd/C 1〇%糊漿(38〇毫克）。將反應混合物迴 流3小時，冷卻並過濾。蒸發並用醋酸乙酯/己烷（1:1)洗提 在石夕膠上經由層析法純化後得到標題化合物之黃色油 (1·26克）。第39頁第13行。 下面的中間物9及10是類似於(4-胺基-2-氟苯基)醋酸 乙酉旨的方法使用合適的起始物質製備： 45 200848014 中間物 編號 LC MS . 9 nh2 σ Rt=2.20 [M+H]+ 198 ν°- 0 10 νη2 CT 1.46 中間物10之詳細敘述見 下文。[M+H]+ 194 V0^ 0 中間物10是根據中間物8之方法（包括中間物7之方 法)使用合適的起始物質製備，除了下面的差異： 與中間物7的方法之差異： 5 攪拌30分鐘； 在100°C加熱5小時然後過夜； 用醋酸乙酯萃取，用水(x2)及鹽水清洗，經由硫酸鈉 乾燥，過濾後蒸發； 使用在己烷中的10-20%醋酸乙酯之梯度進行層析。 ίο 與中間物8方法之差異： 在60°C加熱2小時； 使用在己烧中的0-50%醋酸乙酯之梯度進行層析。 46 200848014 中間物11 : (2,5_二氟_4_硝基苯基）丙二酸二乙酯

10 15 將粉碎的氫化鈉丸粒(2.26克，56.5毫莫耳)逐份添加 至1，2,4-三氟-5-硝基苯(5·〇克，28.2毫莫耳)及氣丙二酸二 乙酉旨(4.57毫升，56.5毫莫耳)在無水DMF (50毫升）中在〇。(： 及氬氣壓下的溶液歷時20分鐘。使反應混合物溫熱至室 溫並攪拌過夜。將反應混合物冷卻至並用氫氯酸(5〇 耄升）酸化後用醋酸乙酯（150毫升）萃取並用水（15〇毫升) 清洗。將有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發成橙色油。 用0-20%醋酸乙酯/己烷洗提在矽膠(Bi〇tage Sp4, 1〇〇克矽 膠管柱）上經由層析法純化後得到標題化合物之黃色油 (4.84克，15·3毫莫耳）。第41頁第5-6行。 下面的中間物12及13是類似於(2,5-二氟-4-硝基苯基) 丙一酸一乙酯的方法使用合適的起始物質製備： 〇 ------ LC MS n〇2 JL πι Rt=3.21 [C13H1335C1FN06 M+H]· 332 ΤΥ0^ 0 ο —--- 中間物 12 47 200848014 13 n〇2 . rrc, Rt=3.18 [C13H1335C1FN06 - M+H]· 332 ^°Vv0^ S 5 中間物I4 : (4_胺基_2,5-二氟苯基）丙二酸二乙酯

將10%Pd/C (溼糊漿，484毫克）添加至(2,5_二氟硝 基苯基）丙一酸一乙酯（4·84克，15.3毫莫耳)及甲酸銨(5當 置，4.81克，76· 34¾旲耳）於乙醇（1〇〇毫升）中的溶液。將 10 反應混合物在氬氣壓下加熱至迴流經1小時。使反應冷卻 後經由石夕澡土過濾以去除Pd殘留物。將過濾、液蒸乾後分 配在醋酸乙酯（100毫升)及水（100毫升）之間。將有機層分 離，經由硫酸鎂乾燥，過濾並蒸乾後得到標題化合物之橙 色油(4.39克）。第42頁第6行。 15 下面的中間物15及16是類似於(4-胺基-2,5-二氟苯基) 丙二酸二乙酯的方法使用合適的起始物質製備，並視需要 經由石夕膠層析法再純化： 48 200848014

中間物17 : (4_胺基-2,5-二氟苯基)醋酸乙酯

MN

10 將在水(7毫升）中的氫化鈉(903毫克，22.58毫莫耳) 添加至(4-胺基-2,5-二氟苯基）丙二酸二乙酯（4.32克，15.05 毫莫耳)在乙醇(35毫升）中的溶液。將反應混合物在90°C 及氬氣壓下攪拌1小時。使反應混合物冷卻後將溶劑蒸 發。將殘留物酸化(2MHC1，200毫升)後用醋酸乙酯（200毫 升）萃取。將有機層乾燥(MgS〇4)並將溶劑蒸發。經由快速 層析法(Biotage SP4, 40+M，0->25%醋酸乙酯/己烷）純化後 49 200848014 得到標題化合物之淡黃色油（L3克）。第43頁第9行。 下面的中間物18及19是類似於(4_胺基-2,5-;氟苯基) 丙二酸二乙酯的方法使用合適的起始物質製備：

中間物20:(4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基）曱基]氧基}苯基)羰基] 胺基}-2-象苯基)醋酸乙醋

將2-氣-5-{[(3-氣苯基）曱基]乳基}苯曱酸(207毫克， 0.7毫莫耳)於二氯曱烷(3毫升）中的溶液用N-[2-(二曱胺基) 50 200848014 i乙基-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(201毫克，i·05毫莫耳， ’5 :里）處理並在室溫攪拌30分鐘·。加入(4-胺基-2-氟苯 酸乙酯(207毫克，1〇5毫莫耳，L5當量)於二氯甲烷 ，升）中的溶液並將所得的混合物在 40它加熱過夜。冷 # = ’將混合物用甲醇稀釋並用甲醇洗提經由SCX筒純化 後仔到標題化合物之黃色油（110毫克）。第44頁第9-11行。 下面的中間物21及22是類似於(4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯 基）甲基]氧基}苯基)幾基]胺基卜2_ 氟苯基）醋酸乙酯的方法 製備，視需要添加N，N-二甲胺基吡啶(DMAP)作為觸媒、 延長加熱時間： 中間物 編號 ---—-- 結 構 LC MS 註 記 21 ~~-----— 3.62 [C24H2〇35C12FN〇4 M+H]+ 476 加入DMAP 22 ~~----- 3.68 [C24Hi935Cl2F2N〇4 M+H]+ 494 加熱經週末，加 入DMAP，並加 熱過夜 中間物23·· (3_氯_4气【(2_氯-5_{[(3_氯苯基）曱基]氧基}苯基) 幾基】胺基卜2-氟苯基)醋酸乙酯 51 200848014

5 “氯5·⑽•氯苯基)曱基]氧基}苯甲酸(2〇0毫克， 升氯甲烧(3毫升）中的溶液用草醯氯(90微 人物在^2 (1滴)處理。齡_料並將混 10 15 分鐘。織在真空將_蒸發並與甲 本，、，弗。將所付的固體溶解在二氯甲烧(3毫升)並用三 ==!.〇毫莫耳)及㈣基_3_氯_2_氟苯基胸乙酉旨 (230 =克，！·〇毫莫耳)於二氯甲燒(2毫升）中的溶液處理。 將混合物在室溫㈣2小時。冷卻時，祕將混合物用乙 腈稀釋亚用乙腈洗提經由scx筒純化。將洗提份合併並基 發，將殘留物經由MDAP純化後得到標題化合物之白= 體（110毫克）。第45頁第13-15行。 下面的中間物24至π是類似於π氯冰{[(2_ -5-{[(3-氯苯基）甲基]氧基）苯基)幾基]胺基卜r氟苯基)醋 酸乙醋的方法製備，視需要有較長的反應時間、水性^ 理、或不需要經由MDAP純化： 处 52 20 200848014 中間物 編號 -結構. LC MS 註記 24 3.50 [C25H2335Cl2N〇4 M+H]+ 472 相同於中間物 23，無 MDAP 純化 25 3.84 [C24H1935C13FN04 M+H]+510 相同於中間物 23,在室溫攪 拌過夜 26 1.35 (2分鐘） [C25H2435ClN〇4 M+H]+ 438 相同於中間物 23，攪拌經週 末，SCX之前 水性處理 27 1.29 (2分鐘） [c25h25no4 M+H]+ 404 相同於中間物 23，攪拌經週 末，SCX之前 水性處理 實例1 : (3-氯-4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基）曱基]氧基}苯基)羰 基】胺基}苯基)醋酸 53 200848014

5 、 一〜必丞』軋基}苯基）羱 基]胺基}苯基)酷酸乙醋(72毫克，〇.15毫莫 ^ 升)及2Μ Ηα (3毫升）中的溶液在㈣加熱2小時。(冷ς 時加入水並將混合物過濾。將所得的固體在直空爐内乾 10 燥，然後用乙醚研製後得到標題化合物之灰色固體(;2毫 克）。第47頁第1-3行。 下面本發明的實例是類似於實例1的方法從上述中間 物製備，視需要添加額外的試劑或有機溶劑、有較長的反 應時間及除了研製外經由MDAP代替或額外純化： 實例 編號 結 構 LC ---- MS 註 記 2 3.07 [c22h1735ci2no4 M+H]+ 430 純化：溶劑蒸 發，殘留物經由 MDAP純化 3 3.08 [〇22Η]735〇2Ν〇4 M+Hf 430 加入 2MHC1(3 毫升)，加熱2.5 小時，然後再加 入 2M HC1 (5 毫升），然後再 加熱3小時 54 200848014 4 cY^〇H clOa 3.13 [C22H1635Cl2FN〇4 M+H]+ 448 無乙醚研製 5 cV^〇H c1OlV f 3.11 [C22H16C12FN04 M+H]+ 448 用DCM研製 6 6Λ打 3.19 [C22H1535C12F2N04 M+H]+ 466 純化：溶劑蒸 發，殘留物經由 MDAP純化 7 c5WXH CIxxx c, 1.29 (2分鐘） [C22H1535Cl3FN〇4 M+H]+ 482 無乙醚研製 8 1.21 (2分鐘） [C23H1935C12N04 M+H]+ 444 無乙醚研製 9 3.34 [C22H1535Cl3FN〇4 M+H]+ 482 加熱2小時後 加入二u亏烧並 加熱過夜。用 DCM代替乙醚 研製 55 200848014 10 ^_ 众0翁 U7 (2分鐘). [C23H2035C1N〇4 M+H]+410 -------- 無乙醚研製 11 1.10 (2分鐘） ---—.— [C23H21N〇4 M+H]+ 376 無乙醚研製 ^_ ------------- 中間物28 · (4佩氯_5·頌基苯細基】胺基}苯基)醋酸 乙酯

OEt 將2-氯-5_硝基苯甲酸d 99券 真^ 亞硫醯氯（10毫升）中m u±，.冤旲耳)在6〇〇c的 =解f⑽⑼毫粉。纽溶液中加 6〇m2二认乙自日(118克，6·58毫莫耳)並將反應在 60=齡18彳、時。將反應用水_並贿層分離。將有機 k乾燥(Na2S〇4) ’將溶劑蒸發並將殘留物經由快速層析法 (Biotage SP4, 40+M，0—50%醋酸乙酯/己烷）純化後得到 題化合物之灰色固體(2.28克，96%)。 ^ MS (ES+) m/z 363 [M+H+](C17H1535CIN2〇5)。 iNMR (250MHz, CDC13) δ 1.26 (3H，t，J 7)，3·62(2Η，s) 56 15 200848014 4.14(2H，q，J7)，7.30 (2H, d，J 8.5)，7.63(3H，m), 7.93 (1H br s)，8.24 (1H，dd，J 9.3X 8.58 (1H，d, J 3)。 ’ 中間物29 : (4-{[(5_胺基-2-氯苯基)羰基】胺基}苯基)醋酸乙酯 5

將0M[(2-氯-5-硝基苯基）幾基]胺基}苯基）酷酸乙酯 ίο (2·27克，6·3毫莫耳)於EtOH(20毫升）中的溶液在5(rc^ 熱。依序加入醋酸之20%水溶液（1〇毫升)及鐵(6當量37 6 毫莫耳，2·1克）。將混合物在8〇t加熱3〇分鐘。冷卻時 將混合物經由石夕澡土用EtOH清洗過濾。在真空將溶劑蒸 發。將殘留物溶解在EtOAc及水性碳酸氫納。將液層分離 15 將水層用EtOAc (x2)萃取。將有機層合併並用鹽水清洗， 經由硫酸鎂乾燥並蒸發。用在己烷中的25-75〇/〇醋酸乙酷洗 提將殘留物經由管柱層析法(Bi〇tageSP4, 100克矽膠管柱） 純化後得到標題化合物之黃色油（1.8克）。MS (ES+) m/z 333 [M+H]+ (c17h1735CIN203)。tNMR (400MHz，A_DMSO) δ 2〇 1.18 (3H? m)? 3.61(2H5 s), 4.05(2H? m)? 5.47 (2H? s)5 6.65(2H5 m)，7·12 (1H，d5 J 8.4), 7·22 (2H，d，J 8·4), 7·64 (2H，m)。 中間物30 : {4_[({2-氯_5_[(苯基甲基)胺基】苯基}羰基)胺基] 苯基}醋酸乙酯 57 200848014

將(4_{[(5-胺基氯苯基）幾基]胺基}苯基）醋酸乙酯 (300毫克，0.90毫莫耳)於DMF (25毫升）中的溶液用碳酸 鉀（152毫克，1·1毫莫耳，ι·2當量)及苄基溴(215微升， 1.8毫莫耳，2當里）處理並在室溫擾摔過夜。將混合物用 ίο 醋酸乙酯（150毫升)稀釋並用水(2x80毫升)及鹽水(8〇毫升) 清洗。將有機層經由硫酸鎂乾燥並在真空蒸發。用在己烧 中的0-25%醋酸乙酯洗提將殘留物經由管柱層析法 (Biotage SP4, 40克矽膠管柱）純化後得到標題化合物之白 色固體（90 毫克）。MS (ES+) m/z 423 [M+H]+ 15 (C24H2335CIN203)。h-NMR (400MHz，A-DMS0) δ 1·18 (3H, t J 7.2)，3·61(2Η，s)，4·07(2Η, q，J 7·2)，4·30 (2H，d，J 6)，6·62 -7·65(13Η，m)。 下面的中間物31及32是類似於{4_[({2_氯_5_[(苯基曱 基)胺基]苯基}羰基)胺基]苯基}醋酸乙酯的方法製備，視需 20 要縮短反應時間： 58 200848014 中間物 編號 結 構 LG MS 註 記 31 ΛΛΝΧΓί°^ clXxirH 3.41 [C24H2235Cl2N2〇3 M+H]+ 457 反應時間6.5小時 32 ςιίΓΗ Cl 3.40 [C24H2235C12N203 M+H]+ 457 反應時間5小時 實例12: {4-[({2-氯-5-[(苯基曱基)胺基】苯基}羰基)胺基]苯 基}醋酸

.NH

OH 0 1〇 將{4-[({2-氯-5-[(苯基甲基）胺基]苯基}羰基）胺基]苯 基}醋酸乙酯（90毫克，0.21毫莫耳)於醋酸(2毫升)及2M HC1 (2毫升）中的溶液在90°C加熱2小時。冷卻時加入水 並在真空將溶劑蒸發及與曱苯共沸。將殘留物經由MDAP 純化後得到標題化合物之白色固體(40毫克）。MS (ES+) m/z 59 200848014 395 [M+H] + (C22H1935CIN203)。々-NMR (400MHz，心-DMSO) δ 3.51 (2H，s)5 4.30(2H，d，J 4,4)，6·63-6·73(3Η，m)，7·15-7·36 (10H，m)，10·3 (1H，s)。 下面本發明的實例是類似於{4-[({2-氯-5-[(苯基曱基) 胺基]苯基}幾基)胺基]苯基}酷酸的方法製備： 實例 編號 11 --- 結構 LC MS 13 一------- ----- 2.92 [C22H1835C12N203 M+H]+ 429 14 —--- 2.92 [C22H1835Cl2N2〇3 Cl --—---- M+H]+ 429 中間物33、氯m(甲氧基)苯甲酸

將正丁基鋰（11.7毫升， 鼠-2-氟茴香_(2·〇ι克，12 52 18·7?毫莫耳）逐滴添加至4-笔莫耳)於四氫呋喃（20毫升) 60 200848014 在-78 C的溶液並將反應攪拌30分鐘。一次整份加入粉碎 的固您氧化礙並使反應溫熱至室溫。將溶劑蒸發並將殘 留物溶解在水中。加入氫氧化鈉(2]y[至pH〜14)並將水層 用醋酸乙酯萃取。將水層用氫氯酸(5m，pH〜1)酸化，收集 標題化合物之無色固體(2·25克，88%)。將化合物在真空 乾燥。 〃 MS (ES+) m/z 205 [M+H+](C8H635CIF〇3)。 JH-NMR (250MHz, d6-OMSO) δ 3.87 (3H, s), 7.32(2H, m), 14.1 (lH，br s)。 ， 基]醋酸乙酯 中間物34M4.m3-(甲氧基)苯基】祕}胺基)苯

私早fe氣（193微升，2.21毫莫耳）逐 氟-3-(曱氧基)苯甲酸(3〇〇毫克，147毫莫 2.21耄莫耳）逐滴添加至6_氯_2一 耄克，1.47毫莫耳)於二氯甲烷(5 笔升）中的溶液。在其中加入二甲基甲醯胺（1 名*至溫3 /1、日奔。腺竣亦丨1觉於μ ^ 溫攪拌3小時。將溶劑蒸發後得到黃 二甲基甲醯胺（1滴）並將反應 將溶劑条發後得到黃色半固體。 半固體溶解在4甲邮毫升)且依序加入(4 。將此 醋酸乙酯（316毫克， 酉曰酸乙酯（316毫克，1.76毫莫耳)及二 -〇胺基笨基) 耄莫耳）。將所得的溶液在室溫攪拌過夜。 二乙胺(287微升，2.06 並將液層分離。 層分離。將有機層乾燥(Na2S〇4；)， 。將反應用水稀釋 將溶劑蒸發並將 61 200848014 殘留物經由快速層析法(Biotage SP4，25+M石夕膠管才主 0->50%醋酸乙酯/石油_)純化後得到標題化合物之黃色半 固體(506毫克，94%)。 MS (ES+) m/z 366 [M+H+](C18H1735CIFN04)。 5 tNMR (250MHz，CDC13) δ 1·26 (3H，t，J 7·25)，3·6〇(2Η s)，3·91(3Η，s)，4·13 (2H，q5 J 7)，6·97 (1H，t, J 9)，7·17(1ή dd，J 9·2)，7·29 (2H，d，J 8·75)，7·45(1Η，br s)，7·59 (2H，m)。 中間物35 : (4_{[(6_氯_2_氟_3-羥基苯基)羰基】胺基}苯基) ίο 醋酸乙酯 &

OH OEt 15 將三溴化硼(393微升，4·16毫莫耳）逐滴添加至[4_(丨卜 氯-2-氟-3-(曱氧基）苯基]羰基}胺基）苯基]醋酸乙酯（5〇6急 克，1·39毫莫耳)於二氯曱烷(3〇毫升)在巧^)^及氬氣壓$ 的溶液並將反應攪拌過夜同時緩慢溫熱至〇。〇。經由小… 加入水並攪拌1小時將反應淬滅，。用醋酸乙酯稀釋，過 20 濾，將液層分離，將有機層乾燥(NadO4)並將溶劑蒸笋及 將殘留物經由快速層析法(Biotage SP4，25+M石夕膠管才主 0->80%醋酸乙酯/石油醚，收集透明份）純化後得到標; 合物之無色泡沫（157毫克，32%)。 、匕 MS (ES+) m/z 352 [M+H+](C17H1535CIFN04)。 62 200848014 4-NMR (250MHz，CDC13) δ 1·26 (3H，t，J 7·25)，3·61(3Η， s)，4·14(2Η，q，J 7)，6·99 (1¾ t，J 8·75)，7·10(1Η, dd5 J 8·75, 1.5)，7.28 (1H，d，J 8·75)，7.57 (2H，m)。 中間物36: (4-{[(6-氯·3-{[(3-氯苯基）甲基]氧基}_2-氟苯基) 羰基】胺基}苯基)醋酸乙酯

將3-氯苄基溴(28微升，0.24毫莫耳)添加至(4-{[(6-氯 -2-氟-3-羥基苯基）羰基]胺基}苯基）醋酸乙酯（80毫克， 0.228毫莫耳)及碳酸鉀(38毫克，0.273毫莫耳)於二曱基曱 醯胺(3毫升）的溶液並將反應在室溫攪拌4小時。將溶劑蒸 發並將殘留物分配在水及醋酸乙酯之間。將有機層分離， 乾燥（Na2S04)並將溶劑蒸發後得到標題化合物之無色油 (91 毫克，84%)。 MS (ES+) m/z 474 [M+H+](C24H1835Cl2N〇4)。 iH-NMR (250MHz，CDC13) δ 1·25 (3H，t，J 7·25)，3·60(2Η， s)，4·12(2Η，q，J 7.25)，5.11 (2Η，s)，6.95 (1Η，t，J 8·75)， 7·13(1Η，dd，J 8.75, 1.5)，7·33 (6H，m)，7·41 (1H，s)，7·61 (2H，m) 〇 63 200848014 下面的中間物是類似於(4_丨^6_ 3 氧基}:2_氟苯基y賴胺基}苯_酸乙醋的方法“ ：土 5 10

單水㈣(12毫克，G.281㈣耳)添加至 ({[(6-虱-3-{[(3-氣苯基）曱基]氧基 苯基)醋酸乙自旨(91毫克〇191“ 1本基)㉟基]胺基} 芬m Μ、Λ、 毫莫耳）於二〇号烧(2毫升） Α 自、'合液亚將反應在室溫攪拌過夜。將溶劑蒸 电，g留物溶解在水(5毫升)並酸化(2μ肥,pH,。將 水層，酉曰酉夂乙酉曰卒取，將有機層乾燥⑽2S㈤並將溶劑蒸 m色固月豆’將其經由過濾收集。將此經由質量導向的 64 15 200848014 自動製備(MDAP)純化後得到標題化合物之無色固體(28毫 克，32%) 〇 MS (ES+) m/z 414 [M+H+] (C22H1635C12FN04)。 ^-NMR (250MHz5 J6-DMSO) δ 3.54 (2H5 s)5 5.26 (2H? s)5 7·23 (2H，d，J 5·25)，7·33-7·60 (7H，m)，7·62 (2H, m)。 下面本發明的實例是類似於(4-{[(6-氯-3-{[(3-氯苯基) 曱基]氧基}-2-氟苯基)叛基]胺基}苯基）酷酸的方法製備， 不需要MDAP純化： 實例 編j虎 結構 LC MS 16 ----1 ΛΧνΧΤΎ0Η 1.12 (2分鐘） [C22Hi735C1FN〇4 M+H]+414 下面中間物38疋類似於(2,5-—氣_4-石肖基苯基）丙二酸 酯（中間物11)的方法使用合適的起始物質製備：

65 200848014 下面中間物39是類似於(4-胺基-2,5-二氟苯基）醋酸二 乙酯（中間物14)的方法使用合適的起始物質製備：_

下面中間物40是類似於(4-胺基-2,5-二氟苯基）醋酸乙 5 酯（中間物17)的方法使用合適的起始物質製備： 中間物 編號 結構 LC MS 40 nh2 Rt=2.52 [M+H]+216 V0^ 〇 中間物41 · 6-氯-2-氣-3-每基苯曱酸 CI 〇

OH 將三溴化硼（1.5毫升，15.3毫莫耳）逐滴添加至6-氯-2- 66 200848014 氟-3-(甲氧基）苯τ酸（中間物％，l 氯甲烷（100毫升)在及氬氣壓下 ，.1鼋莫耳)於二 擾拌18小時。加入水(5毫升)並將形成m反應在室溫 加入氫氧化納(2M, 4毫升)並將殘留的5分鐘。 離並將水層紐後得到無色的_ 。將液層分

萃取並將合併的有機層蒸發後得到酸乙醋㈤ 體（831毫克）。Α-ΝΜΐΙδγ.^αΗ丨^^化&物之黃色固 10.3),10.48 (1H? s)? 13.96 (1H? br s) 〇 5 ·01 (1¾ dd，J 10 下面中間物42至54是類似於中間物 方法（烷基化後酯水解）從適當經取代的^用的兩階段 備，除了在下面表中註記的與所诚力也二J工基苯甲酸製 中間物 編號 結 構 LC --- MS 42 2.84 ----~~—. [014Ηη35α〇3 Μ-Η]'261 43 1.20 [C15Hi335C103 (2分鐘） M-H]" 275 水解··在室溫攪拌3小 時 註記 烷基化：2.0當量烷基 化劑，2·0當量K2C03; 在7〇°C加熱2小時，然 後室溫過夜，然後8〇它 經6小時。粗產物不再 純化。 水解：在室溫攪拌過 夜，再加入Li0H.H20 (1.5當置），在室溫攪;摔 過夜。詳細敘述見中間 物84及85。 67 200848014 44 1.11(2分鐘) [Ci5H14〇3 M-H]； 241 r\

OH 烷基化：2.0當量烷基 化劑，2.0當量K2C03; 在70°C加熱2小時，然 後室溫過夜，然後80°C 經6小時。粗產物不再 純化。 水解：在室溫攪拌過 夜，再加入ϋ0Η·Η20 (1.5當量）；在室溫攪拌 過夜。 45 CI 0

1.12(2分鐘) [c14h935ci2fo3 M-H]'313 烷基化：2.1當量烷基 化劑，2.4當量K2C03。 水解：在50°C攪拌過 夜；用5N HC1酸化， 收集沈澱的固體至完 成產物。 46 ci 〇

1.03(2分鐘) [C14Hi〇35C1F〇3 M-H]' 279 烷基化：2.1當量烷基 化劑，2.4當量K2C03; 粗產物不再純化。 水解：在50°C攪拌過 夜；用5N HC1酸化， 收集沈澱的固體至完 成產物。 47 2.85

OH

[C14H1035ClFO3 M-H]' 279 烷基化：在室溫攪拌67 小時。反應混合物用 EtOAc稀釋，過濾，用 水及鹽水清洗。粗產物 不再純化。 水解：在室溫攪拌16 小時。 48 2.98 CI 0

[C15H1335Cl〇3 M-H]- 275 烷基化：在室溫攪拌67 小時。反應混合物用 EtOAc稀釋，過濾，用 水及鹽水清洗。粗產物 不再純化。 水解：在室溫攪拌16 小時。 68 200848014 49 c'Oi^〇H 3.06 [C14H1035Cl2〇3 M-Η]- 295 烷基化：溴化物(2.2當 量）。在80°C加熱3小 時。加入其他部份之漠 化物(2.2當量)。在80°C 再加熱1小時。處理時 無鹽水清洗。粗產物不 再純化。 水解：在室溫攪拌18小 時。用EtOAc而不是乙 醚清洗。無鹽水清洗。 50 Cl 〇 Cl 3.02 [C14H1035Cl2〇3 M-Η]- 295 烷基化：溴化物(2.2當 量）。在80°C加熱3小 時。加入其他部份之漠 化物(2.2當量)。在80°C 再加熱1小時。處理時 無鹽水清洗。粗產物不 再純化。 水解：在室溫攪拌18 小時。用EtOAc而不是 乙醚清洗。無鹽水清 洗。 51 1.15 (2分鐘） [c15h13fo3 M-H]' 259 烷基化：在室溫攪拌24 小時，再加入烧基化劑 (0.25當量），在65°C加 熱24小時；反應混合 物用EtOAc稀釋，過 濾、，用水及鹽水清洗。 粗產物不再純化。 水解：在室溫攪拌6小 時，在65°C加熱2小 時，然後在室溫攪拌16 小時。 52 1 1.21 (2分鐘） [Ci6H1603 M-H]' 255 烷基化：在室溫攪拌24 小時，再加入烧基化劑 (0.25當量)，在65°C加 熱24小時；反應混合 物用EtOAc稀釋，過 濾、，用水及鹽水清洗。 粗產物不再純化。 水解：在室溫攪拌6小 時，在65°C加熱2小 時，然後在室溫攪拌過 夜0 69 200848014 53 CI 0 2.76 [C14H935C1F203 M-H]' 297 烧基化：反應混合物用 EtOAc稀釋，過濾，用 飽和的NaHC03水溶 液及鹽水清洗。產物 不再純化。 水解：在室溫攪拌過 夜。 54 Cl 0 (Υ» xxirF 1.12 (2分鐘） [C15H1235C1F03 M-H]' 293 烷基化：在65°C加熱2 小時；反應混合物用 EtOAc稀釋，過濾，用 水及鹽水清洗。粗產物 不再純化。 水解：在65°C加熱2 小時，然後在室溫攪拌 過夜；蒸發後，殘留物 溶解在2N NaOH後根 據所述清洗/酸化。 下面中間物55至83是類似於(3-氯-4-{[(2-氯-5-{[(3- 氯苯基）曱基]氧基}苯基）羰基]胺基}-2-氟苯基）醋酸乙酯 (中間物23)使用的兩階段方法從合適的起始物質製備，除 5 了在下面表中註記的與所述方法不同之任何差異： 中間物 編號 結構 LC MS 註記 55 0° 1.37 (2分鐘） [C25H2435ClN〇4 M+H]+ 438 攪拌2小時醯基氯形 成。添加胺後攪拌過 夜。 56 1.43 (2分鐘） [C25H2335C12N04 M+Hf 472 攪拌2小時醯基氯形 成。添加胺後攪拌過 夜。 70 200848014 57 - ό° 1.34 (2分鐘） [C24H2035C12FN D4M+Hf 476 . 攪拌2小時醯基氯形 成。添加胺後攪拌過 夜。無共沸步驟。* 處理：蒸乾，分配在 EtOAc及水之間，有機 層乾燥並蒸發。經由 SP4矽膠層析法純化。 58 cX^〇E， 1.39 (2分鐘） [C24H1935C13FN O4M+H]+510 攪拌2小時醯基氯形 成。添加胺後攪拌過 夜。無共沸步驟。 處理：蒸乾，分配在 EtOAc及水之間，有機 層乾燥並蒸發。經由 SP4矽膠層析法純化。 59 ci 〇 1.34 (2分鐘） [M+H]+ 456 (C25H23CIFNO4) 無 MDAP 60 1.35 (2分鐘） [M+H]+460 (C24H2〇C1F2N04) 無 MDAP 61 άα 1.39 (2分鐘） [c24h2135cifno4 M+H]+ 456 攪拌1小時醯基氯形 成。添加胺後攪拌過 夜。無MDAP。 62 άα 1.38 (2分鐘） [C25H2435C1N04 M+H]+452 攪拌1小時醯基氯形 成。添加胺後攪拌過 夜。無MDAP。 詳細敘述見中間物86 及87。 71 200848014 63 . L39 (2分鐘） [c25h2335cifno4 Μ 十 Η]+·456 攪拌1小時醯基氯形 成。添加胺後攪拌過 夜。無MDAP。 64 1.37 (2分鐘） [C26H2635ClN〇4 M+H]+ 452 攪拌1小時醯基氯形 成。添加胺後攪拌過 夜。無MDAP。 65 垆xrr 1.36 (2分鐘） [C24H2135C12N04 M+H]+ 458 攪拌1小時醯基氯形 成。添加胺後攪拌過 夜。無MDAP。 66 f^〇E， ic, 1.47 (2分鐘） [C24H2035Cl3NO4 M+H]+ 492 攪拌1小時醯基氯形 成。添加胺後攪拌過 夜。無MDAP。 67 ^〇Et 6° -Cl 1.47 (2分鐘） [C24H2035Cl3NO4 M+H]+ 493 攪拌1小時醯基氯形 成。添加胺後攪拌過 夜。無MDAP。 68 1.32 (2分鐘） 無質子離子偵測 攪拌3小時醯基氯形 成。添加胺後攪拌過 夜。無共沸步驟。無 MDAP ° 72 200848014 69 ^〇E， 1.38 (2分鐘） 無質子離子偵測 攪拌3小時醯基氯形 成。添加胺後攪拌過 夜。無共沸步驟。無 MDAP 〇 70 众W 1.33 (2分鐘） [M+H]+ 440 (c25h23f2n〇4) 添加胺後在室溫攪 拌°無MDAP ° 71 1.32 (2分鐘） [M+H]+ 436 (c26h26fno4) 添加胺後在室溫攪 拌。無MDAP。 72 f^〇E， 1.38 (2分鐘） [c26h26fno4 M+H]+ 436 攪拌1小時醯基氯形 成。添加胺後攪拌過 夜。 73 f^〇E， 1.44 (2分鐘） [C26H2635ClN〇4 M+H]+ 452 草酸氯(2當量）。在室 溫攪拌2小時。無共沸 步驟。 苯胺(U當量）。 三乙胺(1.3當量）。在 室溫攪拌過夜。 74 1.35 (2分鐘） [M+H]+ 494 (C24H1935C12F2N04) 添加胺後在室溫攪 拌。SCX後經由用 DCM研製純化（無 MDAP)。 73 200848014 75 .f 1.36 (2分鐘） [C27H29NO4 M+Hf 432 攪拌1小時醯基氯形 成。添加胺後攪拌過 夜。無 MDAP。- 76 1.39 (2分鐘） [C25H2335C1FN04 M+Hf 456 草醯氯(2當量）。在室 溫攪拌2小時。無共沸 步驟。 苯胺(1.1當量）。 三乙胺(1.3當量）。在 室溫攪拌過夜。 無 MDAP 〇 77 Cl 0 fY^0E[ 1.35 (2分鐘） [M+H]+ 494 (c24h1935ci2f2no4) 添加胺後在室溫攪 拌。無MDAP。 78 άα 1.36 (2分鐘） [c25h2235cif2no4 M+Hf 474 攪拌2小時醯基氯形 成。使用吡啶作為鹼， 添加胺後攪拌過夜。無 MDAP 〇 79 ^Ν<Π〇Β ： dCH3 1.35 (2分鐘） [M+H]+ 494 (c25h2235ci2fno4) 添加胺後在室溫攪 拌°無MDAP ° 80 ^Νζη0Ε, f〇x；h c, 3.47 (5分鐘） [M+H]+ 494 (C24H1935C12F2N04) 添加胺後在室溫攪 拌。SCX洗提液 MeOH。無 MDAP。 74 200848014 81 众？^F 3.38 (5分鐘） [Μ+Η]+ 478 (C24H1935C1F3N04) 添加胺後在室溫攪 拌°無MDAP 〇 82 私仍。Β Fj〇y；H cH3 3.36 (5分鐘） [M+H]+ 474 (C25H2235C1F2N04) 添加胺後在室溫擅i 拌°無MDAP ° 83 ^〇Et 1.35 (2分鐘） [c25h2235cif2no4 M+H]+ 474 攪拌1小時醯基氯形 成。添加胺後攪拌經週 末。 下面實例17、18、21-29及40是類似於(3-氯-4-{[(2-氯-5-{[(3-氯苯基）曱基]氧基}苯基）羰基]胺基}-2-氟苯基) 醋酸(實例1)的方法從合適的起始物質製備，除了在下面表 5 中註記的與所述方法不同之任何差異： 實例 編號 化合物 LC (方法） MS 合成途徑/註記 17 cV^〇H 〇y 〇, 1.17 (2分鐘） [C23H2〇35C1N〇4 M+H]+410 產物在冷卻時沈 澱，經由過濾收 集並在真空乾 燥。 18 ,,ΧΧΤ c, 1.24 (2分鐘） [C23Hi935Cl2N〇4 M+H]+ 444 在90°C再加熱2 小時。產物在冷 卻時沈澱，經由 過濾收集並在真 空乾燥。 75 200848014 21 2.89 (5分鐘） [C23Hi935C1FN〇4 M+H]+ 428 相同於實例1 22 1.16 (2分鐘） [c22h1635cif2no4 M+H]+ 432 相同於實例1 23 1.22 (2分鐘） [C23Hi935C1FN〇4 M+H]+ 428 使冷卻至室溫過 夜。沒有加入 水。產物萃取至 EtOAc，乾燥，蒸 發並經由MDAP 純化。 24 1.21 (2分鐘） [C24H2235C1N04 M+H]+ 424 使冷卻至室溫過 夜。產物萃取至 EtOAc，乾燥，蒸 發並經由MDAP 純化。詳細敘述 見中間物84至87 及實例46。 25 1.24 (2分鐘） [C23Hi935ClFN〇4 M+H]+ 428 使冷卻至室溫過 夜。反應混合物 蒸發並經由 MDAP純化。 76 200848014 26 ^ΟΗ 1.23 • (2分鐘） [C24H2235C1N04 M+H]+ 424 使冷卻至室溫過 夜。反應混合物 蒸發並經由 MDAP純化。 27 Cl 1.18 (2分鐘） [C22H1735Cl2N〇4 M+H]+ 430 使冷卻至室溫過 夜。產物在冷卻 時沈殿，經由過 濾收集並在真空 乾燥。 28 Cl 3.19 (5分鐘） [C22H1635C13N04 M+H]+ 464 使冷卻至室溫過 夜。產物在冷卻 時沈澱，經由過 濾收集並在真空 乾燥。 29 c,xxj c, 1.28 (2分鐘） [C22H1635C13N04 M+H]+ 464 使冷卻至室溫過 夜。產物在冷卻 時沈澱，經由過 濾收集並在真空 乾燥，經由 MDAP再純4匕。 40 M^〇H .XlV F 1.21 (2分鐘） [C23H1835C1F2N04 M+H]+ 446 使冷卻至室溫過 夜。產物在冷卻 時沈澱，經由過 濾收集並在真空 乾燥。 77 200848014 下面實例19、20、30-39及41至45是類似於(4-{[(6-氯-3-{[(3-氯苯基）曱基]氧基}-2-氟苯基）羰基]胺基}苯基) 醋酸(實例15)的方法從合適的起始物質製備，除了在下面 表中註記的與所述方法不同之任何差異： 實例 編號 化合物 LC (方法） MS 合成途徑/註記 19 _ 於^1。 oxf c, 1.17 (2分鐘） [C22H1635Cl2FN〇4 M+H]+ 447 相同於實例15 20 C,XXXF c, 1.22 (2分鐘） [c22h1535ci3fno4 M+H]+ 481 相同於實例15 30 xcV c, 1.21 (2分鐘） [C22H1635C12FN04 M+H]+ 447 相同於實例15 31 jXT c, 1.27 (2分鐘） [C23H1935C12N04 M+H]+ 443 相同於實例15 78 200848014

32 Fxu F 1.16 (2分鐘） [c23h19f2no4 M+H]+412 相同於實例15 無 MDAP 33 1.14 (2分鐘） [C24H22FNO4 M+H]+ 408 相同於實例15但有較 長的反應時間（多6小 時） 無 MDAP 34 1.21 (2分鐘） [C24H22FNO4 M+H]+ 408 在65°C加熱2小時。 無 MDAP 35 xxY c, 1.26 (2分鐘） [c24h2235cino4 M+H]+ 424 在65°C加熱2小時。 無 MDAP 36 .XU F 1.20 (2分鐘） [C22H1535C12F2NO4 M+H]+ 466 相同於實例15但在 65°C加熱2小時，無 MDAP 79 200848014 37 /OJ -- 1.19 (2一分鐘） [C25H25N〇4 M+H]+404 在65°C加熱2小時。 無 MDAP 38 ΡχχΥ c, 1.21 (2分鐘） [C23Hi935ClFN〇4 M+H]+ 428 在65°C加熱2小時。 無 MDAP 39 y^rx。 C,X>XF F 1.18 (2分鐘） [C22H1535C12F2 n〇4 M+H]+ 466 相同於實例15，無 MDAP 41 c,XXXf 1.18 (2分鐘） [C23H1835C12FN04 M+H]+ 462 相同於實例15 42 /OH 2.99 [C22H1535C12F2 no4 相同於實例15但只在 r XΧΤΤ 室溫攪拌2小時，沒有 (5分鐘） M+H]+ 466 酸化，將溶劑蒸發後直 接經由MDAP純化。 80 200848014 43 /ΟΗ (V1^ 2.92 (5分鐘） [c22h1535cif3 νο4 Μ+Η]+ 450 相同於實例15但只在 室溫攪拌2小時，沒有 酸化，將溶劑蒸發後直 接經由MDAP純化。 44 2.89 (5分鐘） [C23H1835C1F2N04 M+H]+ 446 相同於實例15但只在 室溫攪拌2小時，沒有 酸化，將溶劑蒸發後直 接經由MDAP純化。 45 XXX'' 1.18 (2分鐘） [C23H1835C1F2N04 M+H]+ 446 在65°C加熱2小時，酸 化反應混合物，用 EtOAc萃取，有機層乾 燥並蒸發。 用於製備上面表中實例24的化合物之細節實驗如下： 中間物84 5-{丨(3-氯苯基）曱基]氧基卜2-甲基苯甲酸(3-氯苯 基）甲酯（中間物43，烷基化步驟）

在5_羥基-2-曱基苯曱酸(1.0克，6.6毫莫耳)於DMF (50毫 升）的溶液中加入碳酸鉀（1.82克，13.14毫莫耳，2.0當量) 及3-氯苄基溴（1.72克，13·14毫莫耳，2.0當量）。將混合 81 200848014 物在70C攪拌2小時後在室溫攪拌過夜。將溫度增加至 80 C並持縯加熱6小時。混合物冷卻後用醋酸乙酯(2〇〇毫 升）稀釋並用水(2x200毫升）清洗。將有機層分離，經由 MgS〇4乾燥，過濾、並蒸乾後得到標題化合物之黃色油 克(含24%單烧基化的盼雜質）。不再進行純化。ms (ES-)

m/z 399 [M-H ](C22H1835Cl2〇3)。b-NMR (400MHz，CDC13) δ 2.52 (3H，s)，5·04 (2H，s)，5·29 (2H，s)5 7·02 (1H，dd，J 8.4, J 2.8)，7·16(1Η，d，J 8·4)，7·29-7·34 (6H，m)5 7·43 (2H, d，J 1.2)，7.54(lH，d，J2.8)。 中間物85 5-{[(3_氯苯基)甲基】氧基卜2_甲基苯甲酸（中間 物43，水解步驟）

將從上述中間物84的製備之5-{[(3-氯苯基）曱基]氧 基}-2-甲基苯甲酸(3_氯苯基）曱酯(2.67克，6.66毫莫耳)於 1，4-二巧：):完(2〇毫升及水(1〇毫升）中的溶液用氫氧化鋰(419 毫克，9.99毫莫耳，L5當量）處理。將所得的混合物在室 皿及鼠氣壓下檀拌過夜。加入另一份的氫氧化鐘(419毫克 9.99毫莫耳，L5當量）並在室溫持續攪拌2小時。在室溫 82 200848014 持續攪拌過夜。然後將溶劑蒸乾後分配在2M HCl (100毫 升)及乙醚（100亳升）之間。將有機層分離並通過疏水性玻 璃質以去除任何水，蒸乾後得到標題化合物之白色固體 (198克)(含12%雜質）。不再進行純化。MS (ES-) m/z 275 [m_h]· (C15H1335Cl〇3)。 中間物86 5-{[(3-氯苯基）甲基】氧基}-2-甲基苯甲醯氯（中 間物62，醯基氯形成）

將DMF (1滴）添加至從上述中間物85的製備之5-{[(3-15 氯苯基）甲基]氧基}-2-甲基苯曱酸(200毫克，0.72毫莫耳) 及(95微升，1·〇8毫莫耳，1.5當量)於DCM (5毫升)之懸 服液中。將所得的混合物在室溫攪拌1小時。然後將反應 混合物蒸乾並與曱苯(2x50毫升）共沸。將有機層分離，乾 燥並在真空蒸發後得到標題化合物之黃色固體213毫克。 2〇 不再進行純化。將LCMS樣本溶解在甲醇中，MS (ES+) m/z 291[M+H]+(C16H1535C103)，相當於從醯基氯產生的曱醋。 中間物87 (4-{[(5-{【(3-氯苯基）曱基】氧基}-2-曱基苯基)叛 基]胺基卜3-曱基苯基)醋酸乙酯（中間物62,醯胺偶合） 83 200848014

將二乙胺（74微升，0.53毫莫耳，1·5當量）添加至 5_{[(3_氯苯基）甲基;]氧基}_2_甲基苯曱醯氯（1〇5毫克，〇.36 毫莫耳)及(4-胺基-3-曱基苯基)醋酸乙酯（103毫克，0.53毫 莫耳，1.5當量)於二氯曱烧(5毫升)之懸服液中。將混合物 1〇 在室溫攪拌過夜。然後將混合物用乙腈稀釋並用乙腈洗提 經由SCX筒（5克）純化。將含產物之洗提份合併並蒸發後 得到標題化合物之黃色膠174毫克。MS (ES+) m/z 452 [M+H]+ (C26H2635C1N04)。 15 實例46 (4_{【(5-{[(3-氯苯基）曱基】氧基}_2_曱基苯基)羰基] 胺基}-3-曱基苯基)醋酸（實例24)

將(M[(5-{[(3-氯苯基）甲基]氧基}-2-甲基苯基）幾基] 胺基}-3 -曱基苯基)醋酸乙酯（174毫克，0.39毫莫耳)溶解 在醋酸(10毫升)及2M HC1 (10毫升)並在90°C加熱2小 84 200848014 時。使反應混合物冷卻並在室溫持續攪拌過夜。將反應混 合物用醋酸乙酯（50毫升）萃取，使用疏水性破璃質乾燥後 蒸乾而得到黃色固體/膠質155毫克。將其經由MDAp純 化後得到標題化合物之白色固體39毫克。ffs+) m/z 424 [M+H]+ (C24H2235CIN04)0 'H-NMR (40〇MHz d ^ 2.24 (3H5 s)? 2.34 (3H? s)5 3.52 (2H? s)? 5.17 (2^ η 〇2.7 l5 (4H，m)，7·22 (1H，d5 J 8.4)，7·31 (1H，d，J 8·0)5 ^7 44 (3H m)，7·53 (1H，s)，9·71 (1H，s)，12.33 (1H，bs)。 · ， 實例24之化合物也使用下面的方法在較大規模下紫 ^制^發日狀其他化合物心使賴似的方法在較大規模 下勒備。 中間物88: 5-羥基-2-甲基苯甲酸乙酯

將氯化鋁(97克，731毫莫 至擾拌的DCM (3升）歷經3〇 φ 731耄莫耳)在氬氣壓及Μ。。下 i經30秒導致溫度上升至2〇艺 座及下添加 上升至2(rc。當 加入2-丙块酸乙 此溶解（約5分鐘）且溫度冷卻 斷7克，731毫莫耳)。將2—甲二

。完成添 85 200848014 加後，將棕色反應混合物在20°C攪拌。在20°C總計經50 分鐘後，·將反應混合物倒入水(3升)及冰（1公斤）中並擾拌 而得到黃色混合物。將此轉移致分離漏斗並激烈搖動。將 液層分離並將水層再用DCM(1升)萃取。將合併的有機萃 5 取液再用水(1.5升)清洗，乾燥(Na2S04)並經由Kieselguhr 過濾。將過濾液在真空濃縮成棕/綠色油。將其在2Bi〇tage 75升笞柱上在甲笨(7〇〇耄升）中經由石夕膠快四層析法純化 並將溶液分成兩等分且各通過75升管柱，收集4〇〇毫升 洗提份並用下面的溶劑洗提液系統洗提： 10 第一根管柱： 甲苯(3升） 丙酮/曱苯(3:97) (2.5升） 丙酮/曱苯(6:94) (2·5升） 丙酮/曱苯(9:91) (2.5升） 15 達到中度分離。洗提份14回收至第二根管柱分離。 洗提份15-17合併且含產物。 第^一根管柱： 甲苯(3升） 丙酮/曱苯（1:99) (2.5升） 20 丙酮/曱苯(3:97) (2.5升） 丙酮/甲苯(4:96) (2.5升） 丙酮/曱苯(5:95) (2·5升） 達到中度分球。洗提份17疋處合物且回收（I?克）至第 三根管柱分離。 86 200848014 洗提份18-23合併且含產物。 第三根管柱： . 將混合物以在曱苯中的溶液(50毫升）施加至Biotage 75M管柱，根據下述洗提並收集200毫升洗提份。 5 醋酸乙酯/異己烷(5:95) (1·5升） 醋酸乙酯/異己烷（1:9) (2.5升） 醋酸乙酯/異己烷（15:85) (·2升） 達到合理的分離。 洗提份19-28合併且含產物。 10 產物洗提份之合併 F15-17 (C1) F18-23 (C2) F19-28 (C3) 合併且在真空濃縮成黃色油其在室溫及真空下乾燥經 15 4 小時後固化：Wt二41.7 克，（0.231 莫耳，32%)。MS (ES-) [C10H12〇3-H：T 179。h-NMR (400MHz) δ 1·38 (3H，t，J 7.2)， 2·51 (3Η，s)，4·35(2Η，q，J 7·2)，5·36 (1Η，s)，6·91(1Η，dd, J 8·4, J 2.8)，7·10 (1H，d，J 8.0)，7.43 (1H，d，J 2·8)。 2〇 中間物89 : 5-{[(3-氯苯基）甲基】氧基}-2-甲基苯曱酸乙酯

87 200848014 將5-羥基-2-曱基苯曱酸乙酯（39·〇6克，217毫莫耳）、 3-氯苄基溴(31.3毫升，238毫莫耳)及碳酸鉀(44·9克，.325 毫莫耳)在Ν，Ν-二曱基曱醯胺（1〇〇〇毫升）中的懸服液在室 溫攪拌18小時。然後將反應過濾，用醋酸乙酯(2升)稀釋， 用水(2升後3x1升)及鹽水（1升）清洗，經由疏水性玻璃質 過濾並濃縮後得到標題化合物之深黃色油（68.61克），其不

再純化而使用。MS (ES+) [C17H1735C103+H]+ 305。tNMR (400MHz，4DMSO) δ 1·31 (3H，t5 J 7·2)，2·42 (3H，s)5 4·28 (2Η，q，j 7·2)，5·14 (2Η，2)，7.13-7.16 (1Η，m)，7·19-7·23 (1Η， m)5 7.33-7.45 (4H，m)，7.54-7.55 (1H，m)。 ’ 中間物90: 5-{丨(3-氯笨基）曱基】氧基卜2-曱基苯甲酸（中間 物43)

將氫氧化鋰（16.3克，389毫莫耳）添加至5_{[(3_氯苯 基）甲基]氧基}-2-甲基笨曱酸乙酯(79克，259毫莫耳)在 升)及水(0.5升）中的溶液。將反應混合物在 6曲5 C攪拌5小時，使其冷卻並在室温放置14小時。將反鹿 二縮以去除K二崎燒，並將所得的棕色水溶液用乙^ xl升）清洗。然後將水層用2N HC1 (約2〇〇毫升）酸化並 88 200848014 將所得的沈澱物過濾，用水清洗後得到黃色固體。將其在 4〇°C的真空爐中乾燥後得到標題化合物之黃色固體(66·38 克）。MS (ES-) [Ci5H1335ClCVHr 275。h-NMR (400MHz， ^rDMSO) δ 2·43 (3H，s)，5·14 (2H，s)，7·10-7·13 (1H，m)， 7·21_7·23 (1H，m)，7·38_7·47 (4H，m)，7·52 (1H，s)。 中間物91 : (3-甲基-4-硝基苯基）丙二酸乙酯苯基甲酯 NO.

Cc 將氫化鈉（19·09克，477毫莫耳)逐份添加至丙二酸乙 酯苯基曱酯（115毫升，477毫莫耳)於DMF(5〇〇毫升）的冰 冷卻溶液歷時30分鐘。完成添加後，使反應溫熱至室溫。 攪拌30分鐘後，加入4-氟-2-甲基-ΐ-；ε肖基苯(3〇毫升，239 耄莫耳)在DMF(250毫升)之溶液，將反應加熱至1〇〇t：並 在此溫度聽氣壓下祕16小時。然後將反應放置在室 溫經72小時。用濃HC1 (〜100毫升)在擾掉及冷卻(冰浴） 下將反應淬滅，用醋酸乙酯（2升)稀釋，用水(3又2升）、鹽 水(1升)清洗，經由硫酸納乾燥，過渡並濃縮後得到深音色 油克）。經由石夕膠層析法純化⑽〇克筒，樣本以甲 苯>谷液添加至預先平衡的管柱）。用在戍烧中的〇至州丙 酮之梯度洗提流動較快的成份，隨後用在異己烧中的5至 15%丙酮之梯度洗提過量的丙二酸㈣乙酉旨及所要的產 89 200848014 物a產物的洗^份》辰縮後得到標題化合物之淡黃色油 (71.21 克）。MS (ES ) [Ci9H19N〇6-H]- 356。iH-NMR (400MHz， ^5-DMSO) δ 1.14 (3H, t, J 7), 2.50 (3H, s), 4.01-4.21 (2H, m), 5.14-5.25 (2H, m), 5.27 (1H, s), 7.28-7.49 (7H, m), 8.00 (1H, d, 5 J8)。 中間物92 : (4-胺基-3-甲基苯基)醋酸乙酯（中間物1〇)

批次1:將(3-甲基-4-硝基苯基）丙二酸乙酯苯基曱酯（35克 98毫莫耳)溶解在乙醇(500毫升)並在大氣壓力下使用ι〇 % =/C(3.13克，2·94毫莫耳)進行氫化。經18小時後取 出少量樣本用於分析。經由料土過濾將㈣去除並將新 鮮的觸媒Pd/C(3.13克，2.94毫莫耳)添加至反應混合物。 將反應再度進行3小時。氫化再持續3小時。將氫化儲器 再度添加並將反應持續過夜。經由㈣土過濾將觸媒去除 並將新鮮的觸媒Pd/C (3.13克，2.94毫莫耳)添加至反應混 合物。將反應再度進行3小時。在這些條件下攪拌經週末 後，將反應混合物添加至從批次2之同等反應混合物中。 批次2:將(3-甲基-4-硝基苯基）丙二酸乙酯苯基甲酯(35克， 98毫莫耳)溶解在乙醇(500亳升)並在大氣壓力下使用1〇 /6 Pd/C (3.13克，2.94宅莫耳）進行氫化。經2小時後取 90 200848014 出少量樣本用於分析。將儲器再度填入氳氣並將反應持續 過仪。經由矽藻土過瀘將觸媒去除並將新鮮的觸媒pd/c (3·13克，2.94宅莫耳）添加至反應混合物。將反應再度進 行3小時。將反應混合物放在此條件下經週末後，將其與 5 批次1的反應混合物（同等的反應混合物）合併並經由矽藻 土過濾而得到無色的過濾液。將此溶液濃縮成油性固體 (wt=31.9克）。在此混合物中加入甲苯(2〇〇毫升)並將混合 物過濾去除不溶解的白色膠質（wt=0.65克）。用下面醋酸乙 酯/異己烷梯度混合物洗提將過濾液向下通過矽膠Biotage 10 75升層析管柱並收集400毫升洗提份： 醋酸乙酯/異己烷 440 毫升：2500 毫升（15%) 833 : 2500 毫升(25%) 1000 : 1900 毫升(35%) 15 800 : 1250 毫升(40%) 將洗提份13-19合併並濃縮後得到標題化合物之油， 其在室溫及真空下乾燥2小時後固化(wt=24.5克）°MS (ES+) [CiiH15N02+H]+ 194。iH，NMR (400MHz，4DMSO) δ 1.25 (3Η，t，J 7)，2·15 (3Η，s)，3·48 (s，2Η)，3.56 (2Η，br· s), 4·13 (2Η， 20 q，J 7)，6·63 (1Η，d5 J 8)，6.93-6.97 (2Η，m)。 中間物93: (4-{[(5-{[(3-氯苯基）曱基]氧基卜2_曱基苯基） 羰基】胺基}-3-曱基苯基)醋酸乙酯（中間物62) 91 200848014

10 15 A)曱 1^^(15.1⑨升，173毫莫耳)添加至5_ί[(3'氯苯 Γί 基苯甲酸(31.8克，115毫莫耳)於二氯 、二.，）在2〇C及氬氣壓下的授拌懸服液歷時約1分 、=現後加人N，N-二曱基曱隨胺(2亳升，25 8毫莫耳)歷 日寸3分鐘伴隨著氣轉出但是沒有明顯㈣度上升。約η 讀内懸職轉並難成較深的掠色。將混合物在氯氣 壓及20Ϊ下猶料75分鐘。經75分鐘後將反應混合物 在真空瘵發成乳色固體，將其在室溫的真空下乾燥^小 日守。然後將固體再度溶解在二氯甲烷(9〇〇毫升)並在此攪拌 的溶液中在20°C及氬氣壓下同時加入(4_胺基-3_甲基苯基） 酉曰酸乙酯（24·4克，126毫莫耳)於二氯甲烧(24〇毫升)及三 乙胺(24毫升）之溶液歷時10-15分鐘。此時溶液中的溫度 從20°C上升至3(TC且隨後缓慢冷卻至環境溫度。將棕色溶 液在室溫及氬氣壓下攪拌14小時。攪拌14小時後，將棕 色溶液用水(2x1升）清洗。將合併的水洗液用二氯甲烷(5〇〇 耄升)再度萃取並將全部的有機萃取液合併，乾燥(MgS〇4) 並在真空蒸發成棕色油性固體，將其在室溫的真空下乾燥 〇·5小時(wt=51.7克）。將此物質溶解在二氯甲烧(2〇〇毫升） 並用醋酸乙酯/異己烷梯度混合物洗提在Biotage 75升系統 92 20 200848014 上將溶液管柱層析並收集400毫升洗提份如下： 醋酸乙酯/異己烷770毫升/2500毫升（15%) 833 毫升/2500 毫升(25%) 2016 毫升/3750 毫升(35%) 將洗提份15-20合併並濃縮成粉紅色固體，在室溫的 真空下乾燥2小時(wt=43.2克）。將固體與乙醚(100毫升） 在室溫攪拌1小時以去除上清液中的大部分顏色。將灰色 固體過濾並在4(TC的真空下乾燥4小時。Wt=40.8克。MS (ES+) [C26H2635C1N04+Hf 452。h-NMR (400MHz) δ 1·26 (3H， t，J 7.2)，2·26 (3Η，s)，2·45 (3Η，s)，3·57 (2Η，s)，4·15 (2Η，q，J 7·2)，5·06 (2H，s)，6·95-7·33 (10H，m)5 7·94 (lH，d，J 8)。 實例47 ·· (4-{[(5-{[(3-氯苯基）甲基】氧基卜2-甲基苯基)羰 基】胺基}-3-甲基苯基)醋酸(化合物24)

方法 在(4-{[(5-{[(3-氯苯基）甲基；(氧基甲基苯基)幾基] 胺基}-3-f基苯基）醋酸乙醋（39.δ克，⑽毫莫耳)於1各二 号垸⑽毫升）中的㈣溶液在環境溫度及氬氣壓下加入 93 200848014 f氧化ϋ單水合物(5·5克，131毫莫耳)在水(糊毫升）中的 /谷液亚將攪拌的粉紅色溶液加熱至65。〇的溫度。在反應期 間之内部溫度如下：

卜〇分鐘20°C

5 t=40 分鐘 47°C

t=60 分鐘 5〇°C

t=75 分鐘 50°C 經75分鐘後，反應混合物冷卻至4〇。〇並在真空（浴溫 40 C)濃縮以去除650毫升的溶劑，此實在反應混合物中開 1〇 始發生結晶作用。此時將2M氫氯酸(150毫升)加入混合物 造成更多的結晶作用且顏色從粉紅變成黃色。上清液測量 是pHl並將混合物再濃縮以去除另8〇毫升的溶劑。然後 將攪拌的混合物在冰浴中冷卻至5°c，經0.5小時後將其過 濾、並用水(3x150毫升）清洗，吸氣乾燥後在4(TC的真空下 15 進一步乾燥 20 小時（wt=37.4 克）。MS (ES+) [C24H2235C1N04+H]+ 424。h-NMR (400MHz，A-DMSO) δ 2·24 (3Η，s)，2·35 (3Η，s)5 3·53 (2Η，s)，5·17 (2Η，s)，7.02-7.53 (10Η，m)，9·72 (1Η，s)，12.35 (1Η，br· s)。 20 生物數據 使用表達再重組的人類前列腺素EP4受體之 HEK-293(T)細胞（HEK-EP4細胞）進行研究。細胞在含 glutamax II™ (L-榖胺醯胺的來源)(Gibco)並補充10%牛犢 血清(Gibco)及 0.4 毫克·毫升-1 G418 之 DMEM-F12/F12 中 94 200848014 生長成單層培養物。將ΗΕΚ-ΕΡ4細胞在實驗前用10微莫 耳濃度消炎痛預先處理24小時30分鐘並使用含10_撰支莫 耳濃度消炎痛之Versene™ (EDTA)採集。將細胞在每毫升 lxlO6細胞再度懸浮在測試緩衝液（DMEM:F12, 10微莫耳 5 濃度消炎痛及200微莫耳濃度IBMX)並在37°C培養20 分鐘。隨後，將50微升細胞添加至5〇微升測試化合物（式 (I)化合物）並在37°C培養4分鐘後用1〇〇微升1% Trit〇n® X-100 (非離子性表面活性劑）停止反應。使用競爭性結合 測试法測定細胞胞溶產物中的cAMp量。在此測試法中， 10 測量細胞胞溶產物抑制3H_cAMP (Amersham)結合至蛋白 激酶A的結合次單元之能力並從標準曲線計算cAMp的 量。各化合物之數據是以1〇毫微莫耳濃度最大濃度之標 準品對抗PGE2的反應之％表示。計算各化合物之最大反 應及化合物造成5〇%其最大反應之濃度(pEC分本質活性 15 是以相對於卿2的最大反應表示_試化合物之最大反 應）*100/(PGE2白勺最大反應。除非另外說明，試劑是從 Sigma商業化購買。 本啦明之Λ例疋在上述測試法中測試並顯示平均 PEC5()值是6.G或更高，且平均本質活性是鄕或更高。 95

Claims (1)

1. 200848014 十、申請專利範圍： 1· 一種式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物：

   (I) R1代表鹵基或Cw烧基； R 代表Ci_4烧基或氯； R3代表H、Cl_4烷基或鹵基； R4代表H; R5獨立地各代表_基或Cl 4烷基； m 代表0或1 ; n 代表〇、1或2;且 X 代表0或ΝΗ ; ^決條件是當η代表2且R5代表鹵基，R5基團與和 其連接之苯基不會形成2,3-二氟苯基基團。 根據申睛專利範圍第1項之化合物，其中X代表〇。 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中乂代表丽。 根據申請專利範11第1 S 2項之化合物，其中R1代 表鹵基。 、 96 200848014 5· 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中Ri代表氯。 6. 才艮據申請專利範圍第5項之化合物，其中Rl代表在 苯基環上相對於_CH2COOH之C(3)位置之氯。 7. 5 根據申請專利範圍第i或2項之化合物，其中“是 曱基。 8. r\ 根據申請專利範圍第i或2項之化合物，其中R3是H。 9. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R5代 表曱基。 八 10. 10 f據申請專利範圍第9項之化合物，其中R5代表在 苯基環上相對於-CH^COOH之C(3)位置之甲基。 Π. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中： Rl代表鹵基； R 是Cm烧基； R3 是H; 丄J R5代表Cw烷基； m 代表1;且 12. 20 n 代表1。 根據申請專利範圍第11項之化合物，其中： ^代表氯； R2 是甲基； R3 是H; R5代表曱基； m 代表1;且 11 代表1。 97 200848014 13. 根據申請專利範圍第12項之化合物，其中： R1 .代表在苯基環上之C(3)位置之氯； _ R2是甲基； R3 是 Η ; 5 R5 代表在苯基環上相對於-CH2COOH之C(3)位置 之甲基； m 代表1;且 η 代表1。 14. 一種式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物： 10

   15 (I) 其中 R1代表氯； R2代表曱基； 2〇 R3 代表Η ; R5代表曱基； m 代表1 ; η 代表1;且 X 代表Ο。 98 200848014 15·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包括： (3_氯冬{[(2ϋ{[(3__氯苯基）甲基]氧基}苯基液基] 胺基}苯基)醋酸； {3-氯-4-[({2-氯[(苯基曱基）氧基]苯基}羰基)胺基] 苯基}醋酸； (4-{[(2-氣-5-{[(3-氯苯基）曱基]氧基}苯基)幾基]胺基} 苯基)醋酸； (4_{[(2_氯-5-{[(3-氯苯基）曱基]氧基}苯基）叛基]胺 基}-2-氟苯基)錯酸； (4-{[(2-氯_5_{[(3-氯苯基）曱基]氧基丨苯基）幾基]胺 基}-3-氟苯基)醋酸； (4-{[(2-氯_5_{[(3_氯笨基）曱基]氧基丨苯基）幾基]胺 基}-2,5·二氟苯基)醋酸； (3-乳氣-5-{[(3-氯苯基）曱基]氧基}苯基)羰基] 胺基}-2-氟苯基)醋酸； (4_{[(2-氣_5_{[〇氯苯基）曱基]氧基丨苯基）魏基]胺 基}_3_曱基苯基)醋酸； {4_[({2·氯-5_[(苯基甲基)胺基]苯基m基)胺基]苯基} (4-{[(2_乳-5-{[(3-氣苯基）曱基]胺基}苯基)叛基]胺基} 苯基)醋酸； (=[(2氯-5-{[(2、氯苯基）曱基]氧基}苯炭胺 苯基)醋酸； (5-氯_Mm(3·氯苯基）甲基]氧基}苯基條基] 99 200848014 胺基}_2-氟笨基)醋酸； (ϋ(5_{[(3_氯苯基）曱基]氧基卜2_甲基苯基)幾基]胺 本基）醋酸； =[({2-甲基-5_[(苯基曱基)氧基]苯基m基)胺基]苯 基}醋酸； (」[(6氯|{[(3_氯苯基）甲基]氧基卜L氟苯基條基] 月女基}苯基)醋酸； =({6氯_2_氟_3_[(苯基曱基)氧基]苯叛胺 苯基}醋酸； =-4-[({2_甲基_5_[(苯基甲基）氧基]苯基}幾基)胺 基]本基}醋酸； (3-氯-4-{[(5-{[(3'氯苯基）甲基]氧基卜 基]胺基}苯基)醋酸； 15 {3-氯-4_[({6-氯_2_氟_3_[(苯基甲基)氧基]苯基}幾基） 胺基]苯基}醋酸； (3-氯冰{[(6-氯-3-{[(3_氯苯基）曱基]氧基}_2_氣苯基） 幾基]胺基}苯基)醋酸； (4-{[(2-氯-5-{[(3_氟苯基）甲基]氧基}苯基）幾基]胺 基卜3-甲基苯基)醋酸； (4-{[(2、氯-5-{[(3_氟苯基）曱基]氧基}苯基）幾基]胺 基}-3-氟苯基)醋酸； (4-{[(5-{[(3-氯苯基）曱基]氧基卜2_甲基苯基)幾基]胺 基}-3-氟苯基)醋酸； (4-{[(5-{[(3-氯苯基）曱基]氧基}_2_甲基苯基)幾基]胺 100 20 200848014 基}-3-甲基苯基)醋酸； =m5-{[(3·甲基苯基).甲基]氧基}苯基)幾基]胺 基}-3-氟苯基)醋酸； (^{[(2_氯-5_{[(3_甲基苯基）甲基]氧基}苯基)幾基]胺 基}_3_甲基苯基)醋酸； (4-{[(2_鼠_5_{[(2_氯苯基）甲基]氧基}苯基)幾基]胺基} 苯基)醋酸； 10 細紐基}嫌基] 胸卿基]氧基麻)幾基] 氣苯基)曱基]氧基麻)峨 15 其苯基）⑼氧基}苯基)幾 基]胺基}本基)醋酸； (3-氟-4-{[(5-{[(3-氟苯基）甲基]氧基卜 基]胺基}苯基)醋酸； 土本基）叛 基}-3-曱基本基)酷酸； (3:氣t{[(tfn{[(3-曱基苯基）甲基]氧基}苯基） 幾基]胺基}本基)醋酸； (3-氯-4-{[(2-曱基-5_{[(3_甲基苯基）甲基]氧基}苯基) 羰基]胺基}苯基)醋酸； (4-{[(2_氯-5-{[(3-氣苯基）甲基]氧基}苯基）幾基]胺 101 20 200848014 基}-3,5-一氟苯基)錯酸； (3_甲基_4_{[(2_甲基_5_{[(3_甲基苯基）曱基]氧基丨苯基) 幾基]胺基}苯基)醋酸； (3-氯-4-{[(5-{[(3_氣苯基）甲基]氧基卜2_甲基苯基)幾 5 基]胺基}苯基)醋酸； (4-{[(6-氯-3][(3-氯苯基）曱基]氧基卜2_氟苯基)羰基] 胺基}-3-氟苯基)酷酸； (M[(5-{[(3-氯苯基）甲基]氧基卜2_曱基苯基)幾基]胺 基}-3,5-一鼠苯基）酷酸； 0 (4_{[(6_氣-3-{[(3_氯苯基）甲基]氧基}_2_氟苯基)幾基] 胺基}-3-曱基苯基)醋酸； (3_氯_4_{[(6-氯冬氟氟苯基）甲基]氧基}苯基） 羰基]胺基}苯基)醋酸； $ (4-{[(6-氯-2-氟-3-{[(3-氟苯基）曱基]氧基}苯基)羰基] 胺基卜3-氟苯基)醋酸； (4-{[(6-氯-2-氟-3-{[(3-氟苯基）甲基]氧基丨苯基)羰基 胺基}-3-甲基苯基)醋酸； (4-{[(6-氣-2-氟-3-{[(3-甲基苯基）甲基]氧基}苯基）羰 基]胺基}-3-氟苯基)醋酸； 或其藥學上可接受的衍生物。 16·根據申請專利範圍第1或14項之化合物，其係 4_{[(5-{[(3-氯苯基）甲基]氧基}_2_甲基苯基）羰基]胺 基}-3-曱基苯基)醋酸 102 200848014

   或其藥學上可接受的衍生物。 17. 一種醫藥組成物，其含申請專利範圍第1至16項中 任何一項之化合物及其藥學上可接受的載劑或稀釋 劑。 10 18.根據申請專利範圍第1至16項中任何一項之化合物 製造藥劑用於治療PGE2在EP4受體的作用或失去作 用而居間影響的情形之用途。 19.根據申請專利範圍第18項之用途，其中該情形是疼 痛。 15 20.根據申請專利範圍第19項之用途，其中該疼痛情形 是選自包括：慢性關節痛；肌肉骨骼痛；下背痛及頸 痛；扭傷及拉傷；神經痛；持續性交感神經痛；肌炎； 與癌症及纖維肌炎相關的痛；與偏頭痛相關的痛；與 感冒或其他病毒感染例如普通感冒相關的痛；風濕 2〇 熱；與功能性腸疾相關的痛例如非潰瘍性消化不良、 非心臟性胸痛及應激性腸疾；與心肌缺血相關的痛； 手術後痛；頭痛；牙痛；及月經痛。 21. 一種治療罹患PGE2在EP4受體的作用或失去作用而 居間影響的情形之人類或動物病患之醫藥組成物，其 103 200848014 含有效量的申請專利範圍第1至1 6項中任何一項之 化合物。 _ 22.根據申請專利範圍第21項之醫藥組成物，其中該情 形是疼痛。 5 23.根據申請專利範圍第21項之醫藥組成物，其中該疼 痛情形是選自包括：慢性關節痛；肌肉骨骼痛；下背 痛及頸痛；扭傷及拉傷；神經痛；持續性交感神經痛； 肌炎；與癌症及纖維肌炎相關的痛；與偏頭痛相關的 痛；與感冒或其他病毒感染例如普通感冒相關的痛； 10 風濕熱；與功能性腸疾相關的痛例如非潰瘍性消化不 良、非心臟性胸痛及應激性腸疾；與心肌缺血相關的 痛；手術後痛；頭痛；牙痛；及月經痛。 104 200848014 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 10八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： r2 〇 ^.CH2C02H 入An 人Hr5)。

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