JP2008540584A - Ep4アンタゴニストとしてのキノリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
AはNまたはCHからなる群から選択され;
A及びBの両方が同時にCHであり得ない条件で、BはNまたはCHからなる群から選択され;
Y及びZは独立してN、N(O)及びC(R5)からなる群から選択され;
QはNまたはCであり;
R1からR6は独立してH、ハロゲン、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6ペルフルオロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ペルフルオロアルコキシ、C3−6シクロアルコキシ、C3−6シクロアルキルメトキシ、NH2、−NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、NO2、OH及びCNからなる群から選択され;
R7及びR8は独立してH及びC1−6アルキルからなる群から選択されるか、またはR7及びR8は連結してカルボニルまたは3から6員単環式シクロアルカン環を形成してもよく;
QがNのときR9は存在しない条件で、R9及びR10はH及びC1−6アルキルからなる群から選択されるか、またはR9及びR10は連結して3から6員単環式シクロアルカン環を形成してもよく;
R11は(a)C1−6アルキル、(b)C3−6シクロアルキル、(c)R12から独立して選択される1から3個の置換基で置換されているC3−6シクロアルキル、(d)アリール、(e)R12から独立して選択される1から3個の置換基で置換されているアリール、(f)ヘテロアリール、(g)R12から独立して選択される1から3個の置換基で置換されているヘテロアリール、(h)ヘテロシクリル、(i)R12から独立して選択される1から3個の置換基で置換されているヘテロシクリル、(j)−C1−6アルキルアリール、(k)R12から独立して選択される1から3個の置換基で置換されている−C1−6アルキルアリール、(k)−C1−6アルキル−C3−6シクロアルキル、(l)R12から独立して選択される1から3個の置換基で置換されている−C1−6アルキル−C3−6シクロアルキル、(m)−C1−6アルキルヘテロアリール、(n)R12から独立して選択される1から3個の置換基で置換されている−C1−6アルキルヘテロアリール、(o)−C1−6アルキルヘテロシクリル、及び(p)R12から独立して選択される1から3個の置換基で置換されている−C1−6アルキルヘテロシクリル;並びに(b)から(p)の縮合類似体からなる群から選択され;
R12はハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ペルフルオロアルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ペルフルオロアルコキシ、C3−6シクロアルコキシ、NH2、−NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、NO2及びOHからなる群から選択される]
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を包含する。本発明はまた、式I(式中、R3はH以外である)を有する化合物も包含する。
nは0または1であり;
ArはC3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル、或いはC3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの縮合類似体からなる群から選択され;
RA及びRBは独立してC1−4アルキル、C1−4ペルフルオロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ペルフルオロアルコキシ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ及びC3−6シクロアルキルメトキシからなる群から選択され;
RCとRD及び/またはREとRFは一緒に連結してカルボニルを形成し、その他は水素であり;
RGはF、Cl、Br、I、メチル、エチル、メトキシ、CF3、CF3O−及びCNからなる群から選択され;
RH及びRIは独立して水素またはメチルであるか、またはRH及びRIは一緒に連結してC3−6シクロアルキル環を形成してもよく;
X1、X2及びX3の各々は独立してF、Cl、Br、I、メチル、エチル、メトキシ、CF3、CF3O−及びOHからなる群から選択される]
を有する化合物の属またはその医薬的に許容され得る塩も包含する。
「アルキル」及び接頭語「アルカ」を有する他の基(例えば、アルコキシ及びアルカノイル)は直鎖状、分岐状またはその組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−及びtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が含まれる。
式Iを有する化合物は1個以上の不斉中心を含み得、よってラセミ化合物及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、式Iを有する化合物のすべての異性体を包含すると意味する。
用語「医薬的に許容され得る塩」は、無機または有機塩基及び無機または有機酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性塩基または酸から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩にはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、第一マンガン、第二マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が特に好ましい。医薬的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩には第1級、第2級及び第3級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂(例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等)の塩が含まれる。
本発明化合物はEP4受容体のアンタゴニストであり、よってEP4受容体媒介疾患の治療において有用である。
式Iを有する化合物の予防または治療用量は勿論治療対象の状態の種類及び重症度、使用する式Iを有する具体的化合物及びその投与ルートにより異なる。用量は患者の年齢、体重及び応答によっても異なる。通常、1日用量は哺乳動物の体重1kgあたり約0.001から約100mg、好ましくは0.01から約50mg/kg、最も好ましくは0.1から50mg/kgであり、これを1回でまたは分割して投与する。また、場合により、上記した範囲を超える用量を使用しなければならないこともある。
本発明の別の態様は、式Iを有する化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物のような用語「組成物」は、活性成分及び担体を構成する不活性成分(医薬的に許容され得る賦形剤)を含む製品;及び2つ以上の成分の組合せ、複合体化または凝集から、1つ以上の成分の解離から、または1つ以上の成分の他のタイプの反応または相互作用から直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。従って、本発明の医薬組成物は式Iを有する化合物、1つ以上の追加活性成分及び医薬的に許容され得る賦形剤を混合することにより製造され得る。
式Iを有する化合物は、式Iを有する化合物が有用である疾患または状態の治療/予防/改善または緩解に使用される他の薬物と一緒に使用され得る。前記した他の薬物はそれに対して通常使用されているルート及び量で式Iを有する化合物と同時または逐次投与され得る。式Iを有する化合物を1つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、式Iを有する化合物に加えて前記した他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には式Iを有する化合物に加えて1つ以上の他の活性成分を含むものが含まれる。式Iを有する化合物と組み合わされ得、別々にまたは同一の医薬組成物の形態で投与される他の活性成分の例にはCOX−2阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブまたはパレコキシブ;5−リポキシゲナーゼ阻害剤;NSAID、例えばジクロフェナック、インドメタシン、ナブメトンまたはイブプロフェン;ロイコトリエン受容体アンタゴニスト;DMARD、例えばメトトレキサート;アデノシンA1受容体アゴニスト;ナトリウムチャネルブロッカー、例えばラモトリギン;NMDA受容体モジュレーター、例えばグリシン受容体アンタゴニスト;ガバペンチン及び関連化合物;三環式抗うつ剤、例えばアミトリプチリン;ニューロン安定化抗てんかん剤;モノアミン作動性取込みインヒビター、例えばベンラファキシン;オピオイド鎮痛剤;局所麻酔剤;5HTアゴニスト、例えばトリプタン(例:スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタンまたはリザトリプタン);EP1受容体リガンド;EP2受容体リガンド;EP3受容体リガンド;EP1アンタゴニスト;EP2アンタゴニスト及びEP3アンタゴニストが含まれるが、これらに限定されない。本発明化合物を他の治療薬と一緒に使用する場合、これらの化合物は便利なルートにより逐次または同時に投与され得る。
式Iを有する化合物を、インビトロ及びインビボでプロスタノイドアンタゴニストまたはアゴニスト活性及びその選択性を測定するために以下のアッセイを用いて試験した。示したプラスタグランジン受容体活性はDP、EP1、EP2、EP3、EP4、FP、IP及びTPである。
完全長コード配列に相当するプロスタノイド受容体cDNAを哺乳動物発現ベクターの適当な部位にサブクローニングし、HEK 293(ebna)細胞にトランスフェクトする。各cDNAを発現するHEK 293(ebna)細胞を選択下で増殖させ、各コロニーを2から3週間増殖させた後クローニングリング法を用いて単離し、その後クローン細胞株に伝播させる。
受容体結合アッセイにおいて使用するために、トランスフェントしたHEK 293(ebna)細胞を培養維持し、収集し、分別遠心後細胞をプロテアーゼ阻害剤の存在下で溶解させることにより膜を作成する。(DPI、DP2(CRTH2)、EP1、EP2、EP3−III、EP4、FP、IP及びTPに対する)プロスタノイド受容体結合アッセイは、いずれも1mM EDTA、2.5から30mM 二価カチオン及び適当なラジオリガンドを含有する10mM MES/KOH(pH6.0)(EP、FP及びTP)または10mM HEPES/KDH(pH7.4)(DP及びIP)中で実施する。ジメチルスルホキシド中に合成化合物を添加し、すべてのインキュベーションにおいて1%(v/v)に一定に保持する。膜タンパク質を添加することにより反応を開始する。非特異的結合は、10μMの対応の非放射活性プロスタノイドの存在下で測定する。インキュベーションは室温または30℃で60から90分間実施し、急速濾過により停止させる。特異的結合は、全結合から非特異的結合を差し引くことにより計算する。S字状濃度−応答曲線を作成するために各リガンド濃度での残留特異的結合を計算し、リガンド濃度の関数として表す。化合物の結合アフィニティーは、式:
Ki=InPt/l+[ラジオリガンド]/Kd
(式中、Kdはラジオリガンド:受容体相互作用の平衡解離定数であり、InPtは用量−応答曲線の変曲点である)
から平衡抑制定数(Ki)を計算することにより求める。
HEK−293(ebna)−hEP4細胞における細胞内cAMP蓄積の刺激を測定する全細胞二次メッセンジャーアッセイは、受容体リガンドがアゴニストまたはアンタゴニストであるかを調べるために実施する。細胞を収集し、25mM HEPES(pH7.4)を含有するHBSS中に再懸濁させる。インキュベーションは0.5mM IBMX(Biomolから入手可能なホスホジエステラーゼ阻害剤)を含有している。サンプルを37℃で10分間インキュベートし、反応を停止し、その後cAMPレベルを測定する。ジルメチルスルホキシド中にリガンドを添加し、すべてのインキュベーションにおいて1%(v/w;アゴニスト)または2%(v/v;アンタゴニスト)で一定に保持する。アゴニストの場合、二次メッセンジャー応答をリガンド濃度の関数として表示し、PGE2標準に比較したEC50値及び最大応答を計算する。アンタゴニストの場合、アゴニスト応答を抑制するリガンドの能力は、EC70に相当する濃度のPGE2アゴニストの存在下での用量−応答曲線を実施することにより調べる。IC50値は、PGE2−誘導活性を50%抑制するのに必要なリガンドの濃度として計算する。
この方法はChanら,J.Pharmacol.Exp.Ther.,274:1531−1537(1995)に記載されている方法と同じである。
この方法はBoyceら,Neuropharmacology,33:1609−1611(1994)に記載されている方法と同じである。
雌Lewisラット(体重 146−170g)を重量測定し、耳にマークを付け、各群の体重が均等になるように群(関節炎を誘発させなかったネガティブコントロール群、ビヒクルコントロール群、1mg/kgの総1日用量でインドメタシンを投与したポジティブコントロール群、及び0.10から3.0mg/kgの総1日用量で試験化合物を投与した4つの群)に割り当てる。各群10匹とする6群のラットの後脚に0.1mLの軽質鉱油(アジュバント)中0.5mgの牛酪菌(Mycobacteriunm butyricur)を注射し、10匹のラットのネガティブコントロール群にはアジュバントを注射しなかった。体重、(水銀変位プレチスモグラフィーにより測定した)対側足容量及び(ケタミン及びキシラジン麻酔の下で得た)外側X線写真はアジュバント注射前(−1日目)及びアジュバント注射から21日目に測定し、一次足容量はアジュバント注射前(−1日目)、アジュバント注射から4日目及び21日目に測定する。X線写真及びアジュバント注射のためにラットにケタミン(87mg/kg)及びキシラジン(13mg/kg)の組合せ(0.03から0.1mL)を筋肉内注射して麻酔をかける。X線写真は両後足について0日目及び21日目にFaxitron(45kVp,34秒)及びコダックX−OMAT TLフィルムを用いて撮影し、自動プロセッサーを用いて現像する。X線写真について、実験処置についての情報を持たない調査員が軟組織及び硬組織の変化を評価する。以下のX線写真の変化を重症度に応じて数字で等級付ける:軟組織容量の増加(0−4)、関節腔の縮小または拡大(0−5)、肋軟骨下びらん(0−3)、骨膜反応(0−4)、骨溶解(0−4)、亜脱臼(0−3)及び変性性関節変化(0−3)。各X線写真の変化について重症度の数的等級を確立するために具体的基準を使用する。足1本あたりの最大可能スコアは26であった。
N−{[4−(5,9−ジエトキシ−6−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)−3−メチルベンジル]スルホニル}−2−(2−メトキシフェニル)アセトアミド
1−(4−アミノ−3−メチルフェニル)メタンスルホンアミド15
3−メルカプトプロピオン酸メチル(200mL,1.83モル)及びトリエチルアミン(26mL,0.1当量)をTHF(2.4L)中に含む溶液にメチルビニルケトン(90%,185mL,2.0モル)を少しずつ添加した。この混合物を50℃にゆっくり加熱し、この温度で4.5時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させて、11を油状物として得た。
11(348g,1.83モル)、タングステン酸ナトリウム2水和物(30.2g,0.05当量)及びaliquat 336(42mL,0.05当量)を水(200mL)、シクロヘキサン(500mL)及びEtOAc(1.0L)中に含む混合物を60℃に加熱した。次いで、過酸化水素(673mLの水中30%溶液,3.6当量)を1.5時間かけてゆっくり添加し(この間加熱を停止し、反応温度は67℃に達した)、添加終了後この混合物を60℃で更に3.5時間保持した。次いで、EtOAc(1L)及び水(1L)を添加し、相を分離した。水性層をEtOAc(500mL)で再び抽出し、有機物を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、シリカ(400mL)の小パッドを介して濾過し、濃縮して、最終容量1Lとした。ヘキサン(1L)を添加し、結晶化した固体を濾過して、164.3g(40%)の12を白色粉末として得た。
氷浴において12(141g,636ミリモル)をTHF(1.2L)及びMeOH(700mL)中に含む懸濁液にナトリウムメトキシド(144mLのMeOH中25%溶液,1.05当量)をゆっくり添加した。添加が終了したら、浴を外し、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残存している固体を少量のEtOAcを含有するエーテル中で摩砕した。僅かに吸湿性の白色固体を濾過し、高真空下で一晩乾燥して、108.7g(98%)の13を得た。
3−メトキシ−3−オキソプロパン−1−スルホン酸ナトリウム13(50g,1.1当量)をDMSO(400mL)中に含む懸濁液に室温で(温度を28℃以下に維持するために時々氷浴で冷却しながら)3−メチル−4−ニトロベンジルブロミド(60g,261ミリモル)を少しずつ添加し、この混合物を室温で3時間撹拌した(TLC(EtOAc/50% ヘキサン)は出発物質が完全に消費されて新しいスポットが明確に形成されたことを示した)。次いで、Me0H(400mL)を添加し、混合物を−10℃に冷却した。MeONa(62mLのMeOH中25%溶液)を−9℃で一滴ずつ添加し、反応物を0℃にゆっくり加温した(TLCにより中間体の完全消失が認められた)。最後に、この混合物をヒドロキシルアミン−O−スルホン酸(118g,4当量)及びNaOAc(107g,5当量)を含有する水溶液に0℃で少しずつ注いだ(非常に発熱性の反応)。反応物を室温まで非常にゆっくり加温し、この温度で一晩撹拌した。更なる水(1L)及びEtOAc(IL)を添加して、沈澱を溶解させた。生成物をEtOAcに抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させると、ガム状固体が生じた。これをトルエン(300mL)中で1時間摩砕して、49.35g(82%)の純粋な14を白色固体として得た。
スルホンアミド14(31.7g,138ミリモル)を若干(80mL)のAcOHを含有する沸騰EtOH(600mL)中に溶解した。この溶液に10% Pd/C(1.4g)を添加し、この混合物を水素(40psi)下で3時間撹拌した。次いで、THF(50mL)を添加し、この混合物を加熱して、沈澱生成物を溶解させた。この溶液をセライトを介して濾過し、濃縮した。生じた固体をエーテル:ヘキサン(1:1;200mL)と摩砕して、27.28g(99%)の純粋な15を得た。
1−(2,6−ジメトキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸19
レゾルシノール(30mL,229ミリモル)及びBuLi(109mLのヘキサン中2.35M溶液,1.1当量)の混合物に10℃でTMEDA(400ul,0.01当量)を添加し、この混合物を10℃で15分間、室温で一晩撹拌して、1,3−ジメトキシフェニルリチウム(参考のために、J.Organomet.Chem.,548:223(1997)参照)の懸濁液が生じた。次いで、CuCN(22.77g,1.1当量)及びLiCl(21.1g,2.2当量)をTHF(450mL)中に含む溶液を1,3−ジメトキシフェニルリチウムに−78℃でゆっくり添加し、この混合物をこの温度で1.5時間撹拌した。次いで、エチルオキサリルクロリド(36mL,1.4当量)を−78℃で迅速に添加し(温度が−30℃に上昇する非常に発熱性の反応)、反応物を−78℃で30分間エージングした。次いで、混合物を0℃にゆっくり加温し、半飽和NH4Cl(1L)及びi−PrOAc(500mL)を添加することによりクエンチした。この混合物をセライトを介して濾過し、生成物をi−PrOAcに抽出した。有機物をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカ(1kg)を介してEtOAc/トルエン(2.5から7.5%)を用いて濾過することにより精製して、50.48g(93%)の16を黄色がかった油状物として得た。
臭化メチルトリフェニルホスホニウム(61.1g,1.2当量)をTHF(350mL)中に含む懸濁液に0℃でカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(260mLのトルエン中15%溶液,1.2当量)を添加し、この混合物を0℃で15分間、室温で45分間撹拌した。次いで、ケトエステル16(33.7g,141ミリモル)をTHF(70mL)中に含む溶液を0℃で添加し、撹拌を室温で1時間継続した。飽和NH4Cl溶液及び氷を添加することにより反応物をクエンチした。生成物をi−PrOAcに抽出し、有機物をNa2SO4で乾燥し、シリカの小パッドを介して濾過した。残渣をシリカ(1.5L)のプラグを介してEtOAc/ヘキサン(10及び15%)を用いて濾過することにより精製して、26.92g(81%)の17を無色油状物として得た。
DMSO(250mL)中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム(32g,1.2当量)に粉砕KOt−Bu(17.62g,1.3当量)を添加し、この混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、スチレン17(28.53g,121ミリモル)をDMSO(55mL)中に含む溶液を添加し、この混合物を室温で3時間撹拌した。生成物を飽和NH4Cl(350mL)と混合した水(1.0L)に注いだ。反応物をヘキサン(2×300mL)に抽出し、この溶液を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、シリカ(400mL)を介して濾過した。次いで、生成物をEtOAc/ヘキサン(15及び20%)で溶離して、18(21.1g,70%)を無色油状物として得た。
エステル18(21.11g,89.4ミリモル)及び10M NaOH(36mL,4当量)をTHF(220mL)、MeOH(110mL)及び水(55mL)中に含む混合物を還流下で4日間撹拌した。次いで、半飽和NH4Cl(600mL)及びAcOH(25mL)を添加し、酸19をi−PrOAに抽出した。有機物をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をエーテル:ヘキサン(1:3;200mL)中で摩砕して、18.15g(91%)の19を白色固体として得た。
(1−(2,6−ジメトキシフェニル)−N−({3−メチル−4−[6−オキソ−5,9−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル]ベンジル}スルホニル)シクロプロパンカルボキサミド)
2,3−ピリジンジカルボン酸(200g,1.2モル)をエタノール(800mL)中に含む懸濁液に濃H2SO4(100mL)を添加し、この混合物を機械撹拌しながら3日間還流加熱した。次いで、室温まで冷却し、砕いた氷に添加した。次いで、濃NH4OH(405mL)をゆっくり添加し、若干の水性NH4Clを添加することによりpHを9に調節した。生成物をi−PrOAcに抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、182.48gの88%のジエステル(収率60%)、8.1%の3−ピリジンカルボン酸エチル及び3.5%のi−PrOAcを含有する橙色油状物を得た。この混合物をそのまま次ステップで使用した。
ピリジン−2,3−ジカルボン酸ジエチル1(86%,85.6g,330ミリモル)及びコハク酸ジエチル(70mL,414ミリモル)をトルエン(100mL)中に含む溶液を95℃で機械的に撹拌し、ここにNaOEtをEtOH中に含む溶液(21%,311mL,825ミリモル)をゆっくり添加し、この混合物を一晩還流下で撹拌した。次いで、混合物をAcOH(60mL)を含有する飽和NH4Clの氷冷溶液(1.5L)に注いだ。生成物をEtOAcに抽出し、Na2SO4で乾燥し、この溶液をシリカ(400mL)のパッドを介して濾過し、濃縮乾固した。残渣をエーテル:ヘキサン(1:2)に摩砕し、固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、風乾して、77.3g(収率77%)の2を得た。
5,8−ジヒドロキシキノリン−6,7−ジカルボン酸ジエチル2(57.8g,189ミリモル)、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル(100g.2.28当量)及びK2CO3(62.7g,2.4当量)をDMF(300mL)中に含む混合物を70℃に1時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、半飽和NH4Cl(1.5L)に添加した。AcOH(60mL)を用いて酸性化した後、生成物をトルエンで2回、50% EtOAc/トルエンで1回抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、シリカの1.2Lパッドを介して濾過して、極性物質を除去した。シリカを10% EtOAc/トルエンで洗浄した。溶媒を蒸発させて、84.68g(収率95%)の純粋な生成物3を得た。
5,8−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)キノリン−6,7−ジカルボン酸ジエチル3(84.7g,180ミリモル)、5N NaOH(180mL)、THF(360mL)及びMeOH(180mL)を含む溶液を60℃に1.5時間加熱した。次いで、この混合物を半飽和NH4Clに添加し、2N HClを用いてpH0から1に酸性化した。生成物をi−PrOAc:THF(1:1)に抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。エーテル:ヘキサン(1:4)と摩砕して、ジ酸4をオフホワイト色固体(収率約100%)として得た。
5,8−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)キノリン−6,7−ジカルボン酸4(180ミリモル)を無水酢酸(540mL)中に含む溶液を3時間還流加熱し、濃縮乾固した。固体残渣をエーテル:ヘキサン(1:4;400mL)中で摩砕して、68.2g(最後の2ステップの収率96%)の無水物を茶色がかった固体として得た。
5,9−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フロ[3,4−g]キノリン−6,8−ジオン5(42g,106ミリモル)及び製造実施例1からの1−(4−アミノ−3−メチルフェニル)メタンスルホンアミド15(24g,1.13当量)をAcOH(350mL)中に含む混合物を真空下で脱ガスし、窒素下で6.5時間還流加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を50% EtOAc/トルエン(800mL)中に部分的に溶解し、0℃に冷却した。固体を濾過し、トルエンで洗浄して、第1収量の物質を茶色がかった固体(50.36g)として得た。
1−{4−[6,8−ジオキソ−5,9−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル]−3−メチルフェニル}メタンスルホンアミド6(56.8g,98.3ミリモル)をTHF(1L)中に含む溶液に−20℃でLiBH4(THF中2M,55mL,1.12当量)を添加した。生じた溶液を5℃までゆっくり加温し、この温度で一晩撹拌して、7:8の2:1混合物を得た。この混合物を−5℃に冷却した後、激しく撹拌しながら氷(2L)及び飽和NH4Cl(1L)にゆっくり添加した。次いで、AcOH(30mL)を少しずつ添加した後、i−PrOAc(1L)を添加し、この混合物を十分に撹拌し、室温までゆっくり加温した。生成物をi−PrOAcに抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、トルエンと1回共蒸発させた。これをそのまま次ステップに使用した。
7及び8(57.8g,99.7ミリモル)をジクロロメタン(100mL)中に含む溶液にトリエチルシラン(75mL,4.7当量)及びトリフルオロ酢酸(230mL)を順次添加し、この混合物を窒素下室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をi−PrOAc:THF(1:1;1L)中に溶解し、NaOAc・3H2O(150g)を水(1.5L)中に含む氷冷溶液に添加した。相を分離し、水性層をi−PrOAc:THF(1:1;各400mL)で2回再抽出した。有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、シリカゲル(1.2L)を添加した。濃縮後、この混合物をシリカ(3L)上EtOAc/40% トルエンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して9を回収し、アセトン/40% トルエンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、その異性体10を得た。主要異性体9をエーテル:ヘキサン(1:1;300mL)中で摩砕して、31.23g(収率56%)の白色固体を得た。異性体10をエーテル:ヘキサン(3:1;300mL)中で摩砕して、18.29g(収率32%)の白色固体を得た。
9(15.1g,26.8ミリモル)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(6.55g,2当量)、製造実施例2からの1−(2,6−ジメトキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸19(8.85g,1.5当量)及びEDCl(10.28g,2当量)を1,2−ジクロロエタン(250mL)中に含む混合物を50℃で20時間撹拌した。次いで、NH4Clの飽和溶液を添加し、混合物を酢酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出し、Na2SO4で乾燥した。残渣をEtOAc:トルエン:AcOH(15:85:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけると、実施例33及び1−(2,6−ジメトキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸を含む混合物を得た。エーテル:ヘキサン(1:1;200mL)中で2回摩砕して、17.97g(87%)の実施例33を白色固体として得た。
AはNまたはCHからなる群から選択され;
A及びBの両方が同時にCHであり得ない条件で、BはNまたはCHからなる群から選択され;
Y及びZは独立してN、N(O)及びC(R5)からなる群から選択され;
QはNまたはCであり;
R1からR6は独立してH、ハロゲン、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6フルオロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6フルオロアルコキシ、C3−6シクロアルコキシ、C3−6シクロアルキルメトキシ、NH2、−NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、NO2、OH及びCNからなる群から選択され;
R7及びR8は独立してH及びC1−6アルキルからなる群から選択されるか、またはR7及びR8は連結してカルボニルまたは3から6員単環式シクロアルカン環を形成してもよく;
QがNのときR9は存在しない条件で、R9及びR10はH及びC1−6アルキルからなる群から選択されるか、またはR9及びR10は連結して3から6員単環式シクロアルカン環を形成してもよく;
R11は(a)C1−6アルキル、(b)C3−6シクロアルキル、(c)R12から独立して選択される1から3個の置換基で置換されているC3−6シクロアルキル、(d)アリール、(e)R12から独立して選択される1から3個の置換基で置換されているアリール、(f)ヘテロアリール、(g)R12から独立して選択される1から3個の置換基で置換されているヘテロアリール、(h)ヘテロシクリル、(i)R12から独立して選択される1から3個の置換基で置換されているヘテロシクリル、(j)−C1−6アルキルアリール、(k)R12から独立して選択される1から5個の置換基で置換されている−C1−6アルキルアリール、(k)−C1−6アルキル−C3−6シクロアルキル、(l)R12から独立して選択される1から5個の置換基で置換されている−C1−6アルキル−C3−6シクロアルキル、(m)−C1−6アルキルヘテロアリール、(n)R12から独立して選択される1から5個の置換基で置換されている−C1−6アルキルヘテロアリール、(o)−C1−6アルキルヘテロシクリル、及び(p)R12から独立して選択される1から5個の置換基で置換されている−C1−6アルキルヘテロシクリル;並びに(b)から(p)の縮合類似体からなる群から選択され;
R12はハロゲン、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6フルオロアルコキシ、C3−6シクロアルコキシ、NH2、−NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、NO2及びOHからなる群から選択されるか、または同一原子に結合している2個のR12基が一緒に連結してスピロC3−6シクロアルキル基を形成してもよい]
に従う化合物またはその医薬的に許容され得る塩を包含する。
nは0または1であり;
ArはC3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル、或いはC3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの縮合類似体からなる群から選択され;
RA及びRBは同一であり、エトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ及びイソプロポキシからなる群から選択され;
RGはCl、Br、メチルからなる群から選択され;
RH及びRIは独立して水素、ハロゲン、メチル及びメトキシからなる群から選択されるか、またはRH及びRIは一緒に連結してシクロプロピル環を形成してもよく;
X1、X2及びX3の各々は独立してハロゲン、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4フルオロアルコキシ及びOHからなる群から選択される)
に従う化合物またはその医薬的に許容され得る塩を包含する。
nは0または1であり;
ArはC3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル、或いはC3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの縮合類似体からなる群から選択され;
RA及びRBは独立してC1−4アルキル、C1−4ルオロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4フルオロアルコキシ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ及びC3−6シクロアルキルメトキシからなる群から選択され;
RCとRD及び/またはREとRFは一緒に連結してカルボニルを形成し、その他は水素であり;
RGはF、Cl、Br、I、メチル、エチル、メトキシ、CF3、CF3O−及びCNからなる群から選択され;
RH及びRIは独立して水素またはメチルであるか、またはRH及びRIは一緒に連結してC3−6シクロアルキル環を形成してもよく;
X1、X2及びX3の各々は独立してF、Cl、Br、I、メチル、エチル、メトキシ、CF3、CF3O−及びOHからなる群から選択される)
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩をも包含する。
Claims (30)
- 式Iを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩
AはNまたはCHからなる群から選択され;
A及びBの両方が同時にCHであり得ない条件で、BはNまたはCHからなる群から選択され;
Y及びZは独立してN、N(O)及びC(R5)からなる群から選択され;
QはNまたはCであり;
R1からR6は独立してH、ハロゲン、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6フルオロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6フルオロアルコキシ、C3−6シクロアルコキシ、C3−6シクロアルキルメトキシ、NH2、−NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、NO2、OH及びCNからなる群から選択され;
R7及びR8は独立してH及びC1−6アルキルからなる群から選択されるか、またはR7及びR8は連結してカルボニルまたは3から6員単環式シクロアルカン環を形成してもよく;
QがNのときR9は存在しない条件で、R9及びR10はH及びC1−6アルキルからなる群から選択されるか、またはR9及びR10は連結して3から6員単環式シクロアルカン環を形成してもよく;
R11は(a)C1−6アルキル、(b)C3−6シクロアルキル、(c)R12から独立して選択される1から3個の置換基で置換されているC3−6シクロアルキル、(d)アリール、(e)R12から独立して選択される1から3個の置換基で置換されているアリール、(f)ヘテロアリール、(g)R12から独立して選択される1から3個の置換基で置換されているヘテロアリール、(h)ヘテロシクリル、(i)R12から独立して選択される1から3個の置換基で置換されているヘテロシクリル、(j)−C1−6アルキルアリール、(k)R12から独立して選択される1から5個の置換基で置換されている−C1−6アルキルアリール、(k)−C1−6アルキル−C3−6シクロアルキル、(l)R12から独立して選択される1から5個の置換基で置換されている−C1−6アルキル−C3−6シクロアルキル、(m)−C1−6アルキルヘテロアリール、(n)R12から独立して選択される1から5個の置換基で置換されている−C1−6アルキルヘテロアリール、(o)−C1−6アルキルヘテロシクリル、及び(p)R12から独立して選択される1から5個の置換基で置換されている−C1−6アルキルヘテロシクリル;並びに(b)から(p)の縮合類似体からなる群から選択され;及び
R12はハロゲン、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6フルオロアルコキシ、C3−6シクロアルコキシ、NH2、−NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、NO2及びOHからなる群から選択されるか、または同一原子に結合している2個のR12基が一緒に連結してスピロC3−6シクロアルキル基を形成してもよい]。 - 式Iを有する請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩
AはNまたはCHからなる群から選択され;
A及びBの両方が同時にCHではあり得ない条件で、BはNまたはCHからなる群から選択され;
Y及びZは独立してN、N(O)及びC(R5)からなる群から選択され;
QはNまたはCであり;
R1からR6は独立してH、ハロゲン、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6ペルフルオロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ペルフルオロアルコキシ、C3−6シクロアルコキシ、C3−6シクロアルキルメトキシ、NH2、−NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、NO2、OH及びCNからなる群から選択され;
R7及びR8は独立してH及びC1−6アルキルからなる群から選択されるか、またはR7及びR8は連結してカルボニルまたは3から6員単環式シクロアルカン環を形成してもよく;
QがNのときR9は存在しない条件下で、R9及びR10はH及びC1−6アルキルからなる群から選択されるか、またはR9及びR10は連結して3から6員単環式シクロアルカン環を形成してもよく;
R11は(a)C1−6アルキル、(b)C3−6シクロアルキル、(c)R12から独立して選択される1から3個の置換基で置換されているC3−6シクロアルキル、(d)アリール、(e)R12から独立して選択される1から3個の置換基で置換されているアリール、(f)ヘテロアリール、(g)R12から独立して選択される1から3個の置換基で置換されているヘテロアリール、(h)ヘテロシクリル、(i)R12から独立して選択される1から3個の置換基で置換されているヘテロシクリル、(j)−C1−6アルキルアリール、(k)R12から独立して選択される1から3個の置換基で置換されている−C1−6アルキルアリール、(k)−C1−6アルキル−C3−6シクロアルキル、(l)R12から独立して選択される1から3個の置換基で置換されている−C1−6アルキル−C3−6シクロアルキル、(m)−C1−6アルキルヘテロアリール、(n)R12から独立して選択される1から3個の置換基で置換されている−C1−6アルキルヘテロアリール、(o)−C1−6アルキルヘテロシクリル、及び(p)R12から独立して選択される1から3個の置換基で置換されている−C1−6アルキルヘテロシクリル、並びに(b)から(p)の縮合類似体からなる群から選択され;及び
R12はハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ペルフルオロアルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ペルフルオロアルコキシ、C3−6シクロアルコキシ、NH2、−NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、NO2及びOHからなる群から選択される]。 - R3はH以外である請求項2に記載の化合物。
- 式Iaを有する請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩
nは0または1であり;
ArはC3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル、またはC3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの縮合類似体からなる群から選択され;
RA及びRBは独立してC1−4アルキル、C1−4ペルフルオロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ペルフルオロアルコキシ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ及びC3−6シクロアルキルメトキシからなる群から選択され;
RCとRDまたはREとRFあるいは両方は一緒に連結してカルボニルを形成し、及びその他の場合は水素であり;
RGはF、Cl、Br、I、メチル、エチル、メトキシ、CF3、CF3O−及びCNからなる群から選択され;
RH及びRIは独立して水素またはメチルであるか、またはRH及びRIは一緒に連結してC3−6シクロアルキル環を形成してもよく;及び
X1、X2及びX3の各々は独立してF、Cl、Br、I、メチル、エチル、メトキシ、CF3、CF3O−及びOHからなる群から選択される]。 - RA及びRBはエトキシである請求項4に記載の化合物。
- RC及びRDは一緒に連結してカルボニルを形成し、及びRE及びRFは水素である請求項4に記載の化合物。
- RE及びRFは一緒に連結してカルボニルを形成し、及びRC及びRDは水素である請求項4に記載の化合物。
- RC及びRDは一緒に連結してカルボニルを形成し、及びRE及びRFは一緒に連結してカルボニルを形成している請求項4に記載の化合物。
- RGはF、Cl、Br、Iまたはメチルである請求項4に記載の化合物。
- nは1であり、及びArはフェニル、ナフチル及びピリジルからなる群から選択されるか;またはnは0であり、及びArはインダニル及びテトラヒドロナフチルからなる群から選択される請求項4に記載の化合物。
- nは1であり、Arはフェニルである請求項10に記載の化合物。
- X3は少なくとも1個存在し、及びフェニル環の2位に結合している請求項11に記載の化合物。
- X3はメトキシである請求項11に記載の化合物。
- nは1であり;Arはフェニであり;RA及びRBはエトキシであり;RGはメチルであり;及びX1及びX2は存在しない請求項4に記載の化合物。
- RC及びRDは一緒に連結してカルボニルを形成し、及びRE及びRFは水素である請求項14に記載の化合物。
- RE及びRFは一緒に連結してカルボニルを形成し、及びRC及びRDは水素である請求項14に記載の化合物。
- RC及びRDは一緒に連結してカルボニルを形成し、及びRE及びRFは一緒に連結してカルボニルを形成している請求項14に記載の化合物。
- X3は少なくとも1個存在し、及びフェニル環の2位に結合している請求項14に記載の化合物。
- (1) N−{[4−(5,9−ジエトキシ−6−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)−3−メチルベンジル]スルホニル}−2−(2−メトキシフェニル)アセトアミド;
(2) N−{[4−(5,9−ジエトキシ−6,8−ジオキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)ベンジル]スルホニル}−2−フェニルアセトアミド;
(3) N−{[4−(5,9−ジエトキシ−6−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)ベンジル]スルホニル}−2−フェニルアセトアミド;
(4) N−{[4−(5,9−ジエトキシ−6,8−ジオキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)−3−メチルベンジル]スルホニル}−2−フェニルアセトアミド;
(5) N−{[4−(5,9−ジエトキシ−6−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)−3−メチルベンジル]スルホニル}−2−フェニルアセトアミド;
(6) N−{[4−(5,9−ジエトキシ−6−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)−3−メチルベンジル]スルホニル}−2−フェニルプロパンアミド;
(7) N−{[4−(5,9−ジエトキシ−6−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)−3−メチルベンジル]スルホニル}−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド;
(8) N−{[4−(5,9−ジエトキシ−6−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)−3−メチルベンジル]スルホニル}−2−(2−フルオロフェニル)アセトアミド;
(9) N−{[4−(5,9−ジエトキシ−6−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)−3−メチルベンジル]スルホニル}−2−ピリジン−4−イルアセトアミド;
(10) N−{[4−(5,9−ジエトキシ−6−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)−3−メチルベンジル]スルホニル}−2−ピリジン−3−イルアセトアミド;
(11) N−{[4−(5,9−ジエトキシ−6−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)−3−メチルベンジル]スルホニル}−2−ピリジン−2−イルアセトアミド;
(12) 2−(2−クロロフェニル)−N−{[4−(5,9−ジエトキシ−6−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)−3−メチルベンジル]スルホニル}アセトアミド;
(13) N−{[3−ブロモ−4−(5,9−ジエトキシ−6,8−ジオキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)ベンジル]スルホニル}−2−(2−メトキシフェニル)アセトアミド;
(14) N−{[3−ブロモ−4−(5,9−ジエトキシ−6,8−ジオキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)ベンジル]スルホニル}−2−フェニルアセトアミド;
(15) N−{[4−(5,9−ジエトキシ−6−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)−3−メチルベンジル]スルホニル}−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
(16) N−{[4−(5,9−ジエトキシ−6−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)−3−メチルベンジル]スルホニル}−2−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド;
(17) N−{[4−(5,9−ジエトキシ−6−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)−3−メチルベンジル]スルホニル}−2−(2,5−ジメトキシフェニル)アセトアミド;
(18) 2−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−N−{[4−(5,9−ジエトキシ−6−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)−3−メチルベンジル]スルホニル}アセトアミド;
(19) N−{[4−(5,9−ジエトキシ−6−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)−3−メチルベンジル]スルホニル}−2−(1−ナフチル)アセトアミド;
(20) N−{[4−(5,9−ジエトキシ−8−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)ベンジル]スルホニル}−2−フェニルアセトアミド;
(21) N−{[4−(5,9−ジエトキシ−8−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)−3−メチルベンジル]スルホニル}−2−フェニルアセトアミド;
(22) N−{[4−(5,9−ジエトキシ−6−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)−3−メチルベンジル]スルホニル}−1−(2−メトキシフェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(23) N−{[4−(5,9−ジイソプロポキシ−6−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)−3−メチルベンジル]スルホニル}−2−(2−メトキシフェニル)アセトアミド;
(24) 2−(2−メトキシフェニル)−N−({3−メチル−4−[6−オキソ−5,9−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル]ベンジル}スルホニル)プロパンアミド;
(25) N−({4−[5,9−ビス(シクロプロピルオキシ)−6−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル]−3−メチルベンジル}スルホニル)−2−(2−メトキシフェニル)アセトアミド;
(26) N−{[3−ブロモ−4−(5,9−ジエトキシ−6−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)ベンジル]スルホニル}−2−メチル−2−(1−ナフチル)プロパンアミド;
(27) N−{[4−(5,9−ジイソプロピル−6−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)−3−メチルベンジル]スルホニル}−2−(2−フルオロフェニル)アセトアミド;
(28) N−{[3−シアノ−4−(5,9−ジシクロプロピル−6−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)ベンジル]スルホニル}−2−ピリジン−2−イルアセトアミド;
(29) N−{[4−(5−エトキシ−9−イソプロポキシ−6−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)−3−メチルベンジル]スルホニル}−2−ピリジン−2−イルプロパンアミド;
(30) N−({3−メチル−4−[6−オキソ−5,9−ビス(トリフルオロメトキシ)−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル]ベンジル}スルホニル)−2−ピリジン−2−イルアセトアミド;及び
(31) N−({4−[5,9−ビス(ジフルオロメトキシ)−6−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル]−3−メチルベンジル}スルホニル)−2−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2−メチルプロパンアミド;
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物または上記したいずれかの医薬的に許容され得る塩。 - 請求項1に記載の化合物を1つ以上の生理学的に許容され得る担体または賦形剤と混合して含む医薬組成物。
- ヒトまたは動物用医薬品に使用するための請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る誘導体。
- EP4受容体でのPGE2の作用により媒介される状態を患っているヒトまたは動物被験者の治療方法であり、前記被験者に有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む方法。
- EP4受容体でのPGE2の作用により媒介される状態の治療用治療薬を製造するための請求項1に記載の化合物の使用。
- 式Ibを有する請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩
nは0または1であり;
ArはC3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル、またはC3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの縮合類似体からなる群から選択され;
RA及びRBは同一であり、エトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ及びイソプロポキシからなる群から選択され;
RGはCl、Br及びメチルからなる群から選択され;
RH及びRIは独立して水素、ハロゲン、メチル及びメトキシからなる群から選択されるか、またはRH及びRIは一緒に連結してシクロプロピル環を形成してもよく;
X1、X2及びX3は各々独立してハロゲン、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4フルオロアルコキシ及びOHからなる群から選択される]。 - X1は存在せず;RA及びRBは共に2,2,2−トリフルオロエトキシであり;及びRGはメチルである請求項24に記載の化合物。
- nは1であり;及びRH及びRIは一緒に連結して3−6シクロアルキル環を形成する請求項25に記載の化合物。
- Arはフェニルである請求項26に記載の化合物。
- 以下の表から選択される請求項1に記載の化合物
(1) N−{[4−(5,9−ジエトキシ−6−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)−3−メチルベンジル]スルホニル}−2−(2−メトキシフェニル)プロパンアミド;
(2) 2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−{[4−(5,9−ジエトキシ−6−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)−3−メチルベンジル]スルホニル}アセトアミド;
(3) N−{[4−(5,9−ジエトキシ−6−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)−3−メチルベンジル]スルホニル}インダン−1−カルボキサミド;
(4) N−{[4−(5,9−ジエトキシ−6−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)−3−メチルベンジル]スルホニル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキサミド;
(5) N−{[4−(5,9−ジエトキシ−6−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)−3−メチルベンジル]スルホニル}−2−メシチルアセトアミド;
(6) 1−(2,4−ジクロロフェニル)−N−{[4−(5,9−ジエトキシ−6−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)−3−メチルベンジル]スルホニル}シクロプロパンカルボキサミド;
(7) (2R)−N−{[4−(5,9−ジエトキシ−6−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)−3−メチルベンジル]スルホニル}−2−メトキシ−2−フェニルアセトアミド;
(8) (2S)−N−{[4−(5,9−ジエトキシ−6−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)−3−メチルベンジル]スルホニル}−2−メトキシ−2−フェニルアセトアミド;
(9) 2−(2−メトキシフェニル)−N−({3−メチル−4−[6−オキソ−5,9−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル]ベンジル}スルホニル)アセトアミド;
(10) N−({3−メチル−4−[6−オキソ−5,9−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル]ベンジル}スルホニル)−2−ピリジン−2−イルアセトアミド;
(11) N−{[4−(5,9−ジエトキシ−6−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)−3−メチルベンジル]スルホニル}−2−(3−メトキシピリジン−2−イル)アセトアミド;
(12) N−{[4−(5,9−ジエトキシ−6−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)−3−メチルベンジル]スルホニル}−2−ピリジン−2−イルプロパンアミド;
(13) N−({3−メチル−4−[6−オキソ−5,9−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル]ベンジル}スルホニル)−2−ピリジン−2−イルプロパンアミド;
(14) N−{[4−(5,9−ジエトキシ−6−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)−3−メチルベンジル]スルホニル}−2−(2−エトキシフェニル)アセトアミド;
(15) N−{[4−(5,9−ジエトキシ−6−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)−3−メチルベンジル]スルホニル}−2,2−ジフルオロ−2−フェニルアセトアミド;
(16) N−{[4−(3−ブロモ−5,9−ジエトキシ−6−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)−3−メチルベンジル]スルホニル}−2−(5−ヨード−2−メトキシフェニル)アセトアミド;
(17) N−{[4−(5,9−ジイソプロポキシ−6−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)−3−メチルベンジル]スルホニル}−1−(2−メトキシフェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(18) N−{[4−(5,9−ジエトキシ−6−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)−3−メチルベンジル]スルホニル}−2−(2,6−ジメトキシフェニル)アセトアミド;
(19) 1−(2−メトキシフェニル)−N−({3−メチル−4−[6−オキソ−5,9−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル]ベンジル}スルホニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(20) N−{[4−(5,9−ジエトキシ−6−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)−3−メチルベンジル]スルホニル}−2−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド;
(21) N−{[4−(5,9−ジエトキシ−6−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)−3−メチルベンジル]スルホニル}−2−(2−メトキシフェニル)−N−メチルアセトアミド;
(22) N−{[4−(5,9−ジエトキシ−6−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)−3−メチルベンジル]スルホニル}ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−カルボキサミド;
(23) N−{[4−(5,9−ジメトキシ−6−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)−3−メチルベンジル]スルホニル}−1−(2−メトキシフェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(24) 2−(2−メトキシフェニル)−N−メチル−N−({3−メチル−4−[6−オキソ−5,9−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル]ベンジル}スルホニル)アセトアミド;
(25) 1−(2,6−ジクロロフェニル)−N−{[4−(5,9−ジエトキシ−6−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)−3−メチルベンジル]スルホニル}シクロプロパンカルボキサミド;
(26) N−{[4−(5,9−ジエトキシ−6−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)−3−メチルベンジル]スルホニル}−1−(2,6−ジメトキシフェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(27) 1−(2,6−ジクロロフェニル)−N−({3−メチル−4−[6−オキソ−5,9−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル]ベンジル}スルホニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(28) N−{[3−ブロモ−4−(5,9−ジエトキシ−6−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)ベンジル]スルホニル}−1−(2−メトキシフェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(29) 1−(2,6−ジメトキシフェニル)−N−({3−メチル−4−[6−オキソ−5,9−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル]ベンジル}スルホニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(30) N−({3−クロロ−4−[6−オキソ−5,9−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル]ベンジル}スルホニル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(31) N−({3−クロロ−4−[6−オキソ−5,9−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル]ベンジル}スルホニル)−1−(2−メトキシフェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(32) 1−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−{[4−(5,9−ジエトキシ−6−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル)−3−メチルベンジル]スルホニル}シクロプロパンカルボキサミド;
(33) 1−(3−ブロモ−2,6−ジメトキシフェニル)−N−({3−メチル−4−[6−オキソ−5,9−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル]ベンジル}スルホニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(34) N−({4−[3−ブロモ−6−オキソ−5,9−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル]−3−メチルベンジル}スルホニル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(35) 1−(2,6−ジエチルフェニル)−N−({3−メチル−4−[6−オキソ−5,9−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル]ベンジル}スルホニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(36) 2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−({3−メチル−4−[6−オキソ−5,9−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル]ベンジル}スルホニル)アセトアミド;
(37) 2−(2−ブロモフェニル)−N−({3−メチル−4−[6−オキソ−5,9−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル]ベンジル}スルホニル)アセトアミド;
(38) N−({3−メチル−4−[6−オキソ−5,9−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル]ベンジル}スルホニル)−2−(2−メチルフェニル)アセトアミド;
(39) 2−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−N−({3−メチル−4−[6−オキソ−5,9−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル]ベンジル}スルホニル)アセトアミド;
(40) 2−(2,5−ジメトキシフェニル)−N−({3−メチル−4−[6−オキソ−5,9−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル]ベンジル}スルホニル)アセトアミド;
(41) 1−(2,6−ジメチルフェニル)−N−({3−メチル−4−[6−オキソ−5,9−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル]ベンジル}スルホニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(42) 2−(2,3−ジメトキシフェニル)−N−({3−メチル−4−[6−オキソ−5,9−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル]ベンジル}スルホニル)アセトアミド;
(43) 2−(2,6−ジメトキシフェニル)−N−({3−メチル−4−[6−オキソ−5,9−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル]ベンジル}スルホニル)−2−オキソアセトアミド;
(44) 1−(3−ヒドロキシ−2,6−ジメトキシフェニル)−N−({3−メチル−4−[6−オキソ−5,9−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル]ベンジル}スルホニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(45) 1−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−N−({3−メチル−4−[6−オキソ−5,9−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル]ベンジル}スルホニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(46) 2−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−メトキシ−N−({3−メチル−4−[6−オキソ−5,9−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル]ベンジル}スルホニル)アセトアミド;
(47) 2−(2,3−ジクロロフェニル)−N−({3−メチル−4−[6−オキソ−5,9−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル]ベンジル}スルホニル)アセトアミド;及び
(48) (1−(2,6−ジメトキシフェニル)−N−({3−メチル−4−[6−オキソ−5,9−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4−g]キノリン−7−イル]ベンジル}スルホニル)シクロプロパンカルボキサミド);
または上記したいずれかの医薬的に許容され得る塩。 - 式Iaを有する請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩
nは0または1であり;
ArはC3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル、またはC3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの縮合類似体からなる群から選択され;
RA及びRBは独立してC1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4フルオロアルコキシ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ及びC3−6シクロアルキルメトキシからなる群から選択され;
RCとRDまたはREとRFあるいは両方は一緒に連結してカルボニルを形成し、及びその他の場合は水素であり;
RGはF、Cl、Br、I、メチル、エチル、メトキシ、CF3、CF3O−及びCNからなる群から選択され;
RH及びRIは独立して水素またはメチルであるか、またはRH及びRIは一緒に連結してC3−6シクロアルキル環を形成してもよく;及び
X1、X2及びX3は各々独立してF、Cl、Br、I、メチル、エチル、メトキシ、CF3、CF3O−及びOHからなる群から選択される]。 - RA及びRBはCF2HO−である請求項29に記載の化合物。
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