JP2004520400A - ＥＰ４受容体に対する親和性を有するベンゾ［ｆ］イソインドール誘導体 - Google Patents
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Abstract
式(I)：
【化１】
［式中、
R1およびR3は、同じであるかまたは異なっており、=O、水素、C1-6アルキル、C1-6ジアルキル、=CHC1-C5アルキル、=S、または5員もしくは6員のアリールを表し；
R4〜R9は、同じであるかまたは異なっており、水素、C1-6アルコキシ、OCF3、OCH2CF3、O-シクロプロピル、OCH2-シクロプロピル、C1-C6アルキル、S-アルキル、NR2 10（R10は水素またはC1-6アルキルである）、ハロゲン、NO2、OH、CH2OC1-C6アルキル、CH2OH、またはCF3を表し；
Q1は、水素、C1-6アルキル、C1-6ジアルキル、C1-6アルコキシ、NHAc、NR2 10（R10は水素またはC1-6アルキルである）、ジフルオロ、フルオロ、=O、またはOHであり；
Q2、Q3、Q4およびQ5は、同じであるかまたは異なっており、水素、C1-6アルコキシ、OCF3、OCH2CF3、O-シクロプロピル、OCH2-シクロプロピル、C1-C6アルキル、S-アルキル、NR2 10（R10は水素またはC1-6アルキルである）、ハロゲン、NO2、OH、CH2OC1-C6アルキル、CH2OH、または5員もしくは6員のアリールを表し；
ただし、化合物[4-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]-2-プロピオン酸、ナトリウム塩および[4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸を除く］
で表される化合物およびその製薬上許容される誘導体。
【化１】
［式中、
R1およびR3は、同じであるかまたは異なっており、=O、水素、C1-6アルキル、C1-6ジアルキル、=CHC1-C5アルキル、=S、または5員もしくは6員のアリールを表し；
R4〜R9は、同じであるかまたは異なっており、水素、C1-6アルコキシ、OCF3、OCH2CF3、O-シクロプロピル、OCH2-シクロプロピル、C1-C6アルキル、S-アルキル、NR2 10（R10は水素またはC1-6アルキルである）、ハロゲン、NO2、OH、CH2OC1-C6アルキル、CH2OH、またはCF3を表し；
Q1は、水素、C1-6アルキル、C1-6ジアルキル、C1-6アルコキシ、NHAc、NR2 10（R10は水素またはC1-6アルキルである）、ジフルオロ、フルオロ、=O、またはOHであり；
Q2、Q3、Q4およびQ5は、同じであるかまたは異なっており、水素、C1-6アルコキシ、OCF3、OCH2CF3、O-シクロプロピル、OCH2-シクロプロピル、C1-C6アルキル、S-アルキル、NR2 10（R10は水素またはC1-6アルキルである）、ハロゲン、NO2、OH、CH2OC1-C6アルキル、CH2OH、または5員もしくは6員のアリールを表し；
ただし、化合物[4-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]-2-プロピオン酸、ナトリウム塩および[4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸を除く］
で表される化合物およびその製薬上許容される誘導体。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナフタレン誘導体、その製造方法、それらを含む医薬組成物および薬剤におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
EP4受容体は7回膜貫通型受容体であり、その天然のリガンドはプロスタグランジンPGE2である。PGE2はまた、別のEP受容体(EP1型、EP2型およびEP3型)とも親和性がある。EP4受容体は、平滑筋の弛緩、炎症、リンパ球分化、骨代謝プロセス、アレルギー活性、睡眠促進、腎臓調節および胃または腸の粘液分泌に関係する。本発明者らは、EP4受容体に対して高い親和性により結合する新規な化合物群を発見した。
【０００３】
EP4結合活性を示す化合物群は、例えば、WO00/18744、WO00/03980、WO00/15608、WO0016760、WO00/21532、WO98/55468、EP0855389およびEP0985663に記載されている。GB2330307は、促進骨吸収を伴う状態の治療におけるEP4アンタゴニストの使用について記載している。インドプロフェンの誘導体、例えば下記に示す[4-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]-2-プロピオン酸ナトリウム塩等が、Rufer et. al. In Eur. J. Med. Chem. - Chimica Therapeutica、1978、13、no 2、第193-198頁に記載されている。
【化１】
【発明の開示】
【０００４】
したがって、本発明は、式(I)：
【化２】
［式中、
R1およびR3は、同じであるかまたは異なっており、=O、水素、C1-6アルキル、C1-6ジアルキル、=CHC1-C5アルキル、=S、または5員もしくは6員のアリールを表し；
R4〜R9は、同じであるかまたは異なっており、水素、C1-6アルコキシ、OCF3、OCH2CF3、O-シクロプロピル、OCH2-シクロプロピル、C1-C6アルキル、S-アルキル、NR2 10（R10は水素またはC1-6アルキルである）、ハロゲン、NO2、OH、CH2OC1-C6アルキル、CH2OH、またはCF3を表し；
Q1は、水素、C1-6アルキル、C1-6ジアルキル、C1-6アルコキシ、NHAc、NR2 10（R10は水素またはC1-6アルキルである）、ジフルオロ、フルオロ、=O、またはOHであり；
Q2、Q3、Q4およびQ5は、同じであるかまたは異なっており、水素、C1-6アルコキシ、OCF3、OCH2CF3、O-シクロプロピル、OCH2-シクロプロピル、C1-C6アルキル、S-アルキル、NR2 10（R10は水素またはC1-6アルキルである）、ハロゲン、NO2、OH、CH2OC1-C6アルキル、CH2OH、または5員もしくは6員のアリールを表し；
ただし、化合物[4-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]-2-プロピオン酸ナトリウム塩および[4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸を除く］
で表される化合物およびその製薬上許容される誘導体を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
製薬上許容される誘導体とは、式(I)で表される化合物のいずれかの製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルまたはそのようなエステルの塩もしくは溶媒和物、またはレシピエントに投与すると、式(I)で表される化合物またはその活性代謝物もしくは残基を(直接的または間接的に)提供することができるその他の化合物を意味する。
【０００６】
式(I)で表される化合物を、化合物中のいずれかの官能基のところで修飾してその製薬上許容される誘導体を提供できること、および式(I)で表される化合物を２箇所以上の位置で誘導体化できることは、当業者に理解されるであろう。
【０００７】
製薬的な使用について、上述の塩は製薬上許容される塩であるが、その他の塩を、例えば式(I)で表される化合物およびその製薬上許容される塩の調製に使用できることが明らかであろう。
【０００８】
製薬上許容される塩として、Berge, Bighley and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているものがある。式(I)で表される化合物の適当な製薬上許容される塩として、無機酸または有機酸（好ましくは無機酸）により形成される酸付加塩(例えば塩酸塩、臭化水素酸塩および硫酸塩)がある。さらに製薬上許容される塩の典型的な例として、酢酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸から形成されるものがある。さらに製薬上許容される塩の典型的な例として、アルカリ金属塩基の付加により形成されるアルカリ金属塩、例えばアルカリ金属水酸化物(例えばナトリウム塩)がある。
【０００９】
式(I)で表される化合物を、適当なプロドラッグの代謝により、インビボで産生できることが明らかであろう。このようなプロドラッグは、例えば、一般式(I)で表される化合物の生理学的に許容される代謝的に不安定なエステルでよい。これらは、一般式(I)で表される元の化合物中のカルボン酸基をエステル化することにより形成することができる(適当な場合には、分子中に存在する別の反応基を予め保護化し、その後必要であれば脱保護化する)。このような代謝的に不安定なエステルの例として、C1-4アルキルエステル、例えばメチル、エチルまたはt-ブチルエステル、C3-6アルケニルエステル、例えばアリル置換された、または置換されていないアミノアルキルエステル(例えばアミノエチル、2-(N,N-ジエチルアミノ)エチル、または2-(4-モルホリノ)エチルエステルまたはアシルオキシアルキルエステル、例えばアシルオキシメチルまたは1-アシルオキシエチル、例えばピバロイルオキシメチル、1-ピバロイルオキシエチル、アセトキシメチル、1-アセトキシエチル、1-(1-メトキシ-1-メチル)エチルカルボニルオキシエチル、1-ベンゾイルオキシエチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、1-イソプロポキシカルボニルオキシエチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、1-シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、1-シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、1-(4-テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシエチルまたは1-(4-テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシエチル)がある。
【００１０】
本明細書中で使用する用語ハロゲン原子として、フッ素、およびさらに特に塩素、臭素またはヨウ素がある。
【００１１】
本明細書中で使用する用語C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたは=CHC1-5アルキルとして、1〜6個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル基またはアルコキシ基、および特にメチル、エチル、n-プロピルおよびi-プロピルまたはメトキシ、エトキシ、i-プロポキシ、n-プロポキシ、n-ブチルオキシまたはn-ヘキシルオキシがある。
【００１２】
本明細書中で使用する用語5員のアリールは、以下より選択されるアリールを意味する：
【化３】
【００１３】
本明細書中で使用する用語6員のアリールは、以下より選択されるアリールを意味する：
【化４】
【００１４】
式(I)で表される化合物の好ましいサブグループとして、
R1は、=Oまたは水素であり；
R3は、=O、水素、C1-6アルキル、C1-6ジアルキル、または5員もしくは6員のアリールであり；
R4およびR9は、同じであるかまたは異なっており、水素またはC1-6アルコキシを示し；
R5およびR8は、水素、またはCF3であり；
R6およびR7は、同じであるかまたは異なっており、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、NO2、またはCF3を表し；
Q1は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、NHAc、またはNR2 10(R10は水素またはC1-6アルキルである)であり；
Q2、Q3、Q4およびQ5は、同じであるかまたは異なっており、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、または5員もしくは6員のアリールを表す
化合物およびその製薬上許容される誘導体がある。ただし、化合物[4-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]-2-プロピオン酸ナトリウム塩および[4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸を除く。
【００１５】
R1は、好ましくは=Oである。
【００１６】
R3は、メチル、ジメチル、または2-フラニルから適切に選択される。R3は、好ましくは=Oまたは水素であり、より好ましくは水素である。
【００１７】
R4およびR9として、それぞれ水素、メトキシ、エトキシ、i-プロポキシ、n-プロポキシ、n-ブチルオキシまたはn-ヘキシルオキシが適している。Q1がメチルの場合、R4およびR9のうちの少なくとも１つがC1-6アルコキシを表すことが適している。好ましくは、R4およびR9は、いずれもC1-6アルコキシ、例えばエトキシである。
【００１８】
R6およびR7として、水素、メチル、メトキシ、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、またはCF3が適している。好ましくはR6およびR7はいずれも水素である。
【００１９】
Q1として、水素、メチル、エチル、NHAc、NH2またはメトキシが適している。Q1は、好ましくは水素である。
【００２０】
Q2、Q3、Q4およびQ5として、それぞれ水素、メチル、メトキシ、塩素、臭素、ヨウ素、2-チオフェニル、3-チオフェニル、2-フラニル、3-フラニル、またはフェニルが適している。好ましくはQ2、Q3、Q4およびQ5はすべて水素である。
【００２１】
式(I)で表される化合物の別の好ましいグループは、R1が=Oであり；R3がメチル、ジメチル、2-フラニル、好ましくは=Oまたは水素であり、より好ましくは水素であり；R4およびR9がそれぞれ水素、メトキシ、エトキシ、i-プロポキシ、n-プロポキシ、n-ブチルオキシまたはn-ヘキシルオキシ、好ましくはR4およびR9がいずれもC1-6アルコキシ、例えばエトキシであり；R5およびR8が水素であり；R6およびR7が水素、メチル、メトキシ、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、またはCF3であり、好ましくはR6およびR7がいずれも水素であり；Q1として水素、メチル、エチル、NHAc、NH2またはメトキシが適しており、好ましくは水素であり；Q2、Q3、Q4およびQ5としてそれぞれ水素、メチル、メトキシ、塩素、臭素、ヨウ素、2-チオフェニル、3-チオフェニル、2-フラニル、3-フラニル、またはフェニル、好ましくは2、Q3、Q4およびQ5がすべて水素である化合物、およびその製薬上許容される誘導体である。ただし、化合物[4-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]-2-プロピオン酸、ナトリウム塩および[4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸を除く。
【００２２】
本発明は、全ての幾何異性、互変異性および光学異性形態並びにその混合物(例えばラセミ混合物)などの、式(I)の化合物およびその製薬上許容される誘導体の全ての異性体を包含することを理解すべきである。
【００２３】
本発明の好ましい化合物として、以下のものがある：
[4-(4-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジメトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-メトキシ-9-エトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-メトキシ-9-プロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-メトキシ-9-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-エトキシ-9-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-エトキシ-9-プロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-エトキシ-9-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-エトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-プロポキシ-9-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-プロポキシ-9-エトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(9-イソプロポキシ-4-プロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-プロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-イソプロポキシ-9-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-イソプロポキシ-9-エトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-イソプロポキシ-9-プロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジ-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(9-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(9-エトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(9-プロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(9-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-メトキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジメトキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-メトキシ-9-エトキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-メトキシ-9-プロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-メトキシ-9-イソプロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-エトキシ-9-プロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-エトキシ-9-イソプロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-エトキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジプロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(9-イソプロポキシ-4-プロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-プロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジ-イソプロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-イソプロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]-2-プロピオン酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]-2-酪酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]-2-(N-アセチルアミノ)酢酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]-2-アミノ酢酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]-2-メトキシ酢酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)-3-メチルフェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)-3-メトキシフェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)-3,5-ジメチルフェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)-3-ヨードフェニル]酢酸；
[3-クロロ-4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)-フェニル]酢酸；
[3-ブロモ-4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)-フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)-2-メチルフェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)-2-メトキシフェニル]酢酸；
[2-クロロ-4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)-フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)-2-ヨードフェニル]酢酸；
[2-ブロモ-4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)-フェニル]酢酸；
[4-(6,7-ジクロロ-4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-6-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-7-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(7-ブロモ-4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-7-ヨード-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(6-ブロモ-4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-6-ヨード-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-3-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-6-ニトロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-7-ニトロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-6-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-7-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(6-クロロ-4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(7-クロロ-4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジブトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジヘキシルオキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-ヘキシルオキシ-9-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(9-ヘキシルオキシ-4-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジブトキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジヘキシルオキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-ブトキシ-9-イソプロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(9-エトキシ-4-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
およびその製薬上許容される誘導体。
【００２４】
本発明の特に好ましい化合物は：
[4-(4,9-ジメトキシ1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジ-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジブトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジヘキシルオキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-エトキシ-9-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(9-エトキシ-4-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(9-イソプロポキシ-4-プロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-イソプロポキシ-9-プロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-ヘキシルオキシ-9-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(9-ヘキシルオキシ-4-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジ-イソプロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジプロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジブトキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジヘキシルオキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-エトキシ-9-イソプロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(9-イソプロポキシ-4-プロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-ブトキシ-9-イソプロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
およびその製薬上許容される誘導体である。
【００２５】
本発明は、上述した特定の好ましい基の全ての組み合わせを包含することを理解すべきである。
【００２６】
本発明の化合物、特に式(I)で表される化合物は、医薬組成物中に用いることを意図しているため、それぞれ実質的に純粋な形態、例えば少なくとも50％の純度、より適当には少なくとも75％の純度、好ましくは少なくとも95％の純度(％は重量／重量基準である)で提供されることが理解されるだろう。式(I)で表される化合物の不純物を含む調製物は、医薬組成物に用いる、より純度の高い形態を調製するために用いることができる。本発明の中間体化合物の純度はそれほど重要ではないが、式(I)で表される化合物については、実質的な純粋な形態が好ましいことは容易に理解できるであろう。好ましくは、可能であればいつでも、本発明の化合物は結晶形態で得られる。
【００２７】
本発明の化合物によっては、有機溶媒から結晶化または再結晶した場合、結晶化の溶媒が結晶生成物中に存在していてもよい。本発明はその範囲にこのような溶媒和物を包含する。同様に、本発明の化合物によっては、水を含む溶媒から結晶化または再結晶化することができる。このような場合、水和の水が形成され得る。本発明はその範囲に、化学量論的水和物並びに凍結乾燥のような工程により生成され得る様々な量の水を含む化合物を包含する。さらに、結晶化条件を変えることにより、異なった多様な形態の結晶性生成物を形成することができる。本発明はその範囲内に式(I)で表される化合物の全ての多形を包含する。
【００２８】
本発明の化合物は、EP4受容体と結合し、このためEP4受容体仲介疾患の治療に有用である。
【００２９】
EP4受容体に結合できるという本発明の化合物の能力に鑑みて、本発明の化合物は以下の疾患の治療に有用である。すなわち、式(I)で表される化合物は、鎮痛薬として有用である。例えば、これらは慢性的な関節の痛み(例えばリウマチ様関節炎、骨関節炎、脊椎リウマチ、痛風性関節炎および若年性関節炎)、例えば疾患の変異の特徴および関節構造の保護；筋骨格系疼痛；腰の痛みおよび頸痛；捻挫および筋違い；神経障害性の痛み；交感神経で維持される痛み；筋炎；癌および線維筋痛に関連する痛み；偏頭痛に関連する痛み；インフルエンザまたはその他のウイルス感染(風邪など)に関連する痛み；リウマチ熱；腸の機能疾患 (非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群など)に関連する痛み；心筋虚血に関連する痛み；術後の痛み；頭痛；歯痛；および月経困難症などの治療に有用である。
【００３０】
本発明の化合物は、特に神経障害性の痛みの治療に有用である。神経障害性疼痛症候群は、以下のニューロンの障害により発生する可能性があり、その結果数ヶ月または数年、原因となる障害が治った後でさえ、痛みが持続することがある。ニューロンの障害は、末梢神経、後根、脊髄または脳のある領域で起こり得る。神経障害性疼痛症候群は、伝統的にそれらを誘発する疾患または事象にしたがって分類する。神経障害性疼痛症候群として以下のものがある：糖尿病性神経障害；坐骨神経痛；非特異的腰痛；多発性硬化症の痛み；線維筋痛；HIV関連神経障害；疱疹後の神経痛；三叉神経の神経痛；および身体外傷、切断、癌、毒素または慢性炎症による痛み。これらの状態は治療が困難であり、限定的な効能をもついくつかの薬剤が知られているが、完全な痛みの制御はめったに達成されない。神経障害性疼痛の症状は信じられないほど様々であり、しばしば自発的なうずくような痛みおよび電激痛、または継続的な灼熱痛として述べられる。さらに、「ピリピリする」などの通常痛みではない感覚を伴う痛み(掻痒感および異常錯感覚)、接触に対して感度が高くなること(感覚過敏)、害のない刺激(動的または静的または温度による異痛)の後の痛い感覚、害のある刺激に対して感度が高くなること(熱さ、冷たさ、機械的痛覚過敏)、刺激がなくなった後の継続的な痛みの感覚(痛覚過敏)または選択的感覚経路の不在または欠損(痛覚鈍麻)がある。
【００３１】
式(I)で表される化合物はまた、例えば以下の治療に有用である；炎症、例えば皮膚状態(例えば日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、乾癬症)；眼科疾患、例えば緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼組織の急性損傷(例えば結膜炎)；肺疾患(例えば喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸困難症候群ハト愛好家病、農夫肺、COPD)；胃腸管疾患(例えばアフタ性秩、クローン病、アトピー性胃炎、痘瘡様胃炎、潰瘍性大腸炎、腹腔疾患、限局性腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸症候群、逆流性胃腸疾患)；臓器移植；炎症性要素をもつその他の状態(例えば血管疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、水腫、重症筋無力症、多発性硬化症、類肉腫症、ネフローゼ症候群、ベチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレン症候群)。
【００３２】
式(I)で表される化合物はまた、自己免疫疾患、免疫欠損疾患または臓器移植などの免疫疾患の治療にも有用である。式(I)で表される化合物は、HIV感染の潜伏期間を長くするのにも効果がある。
【００３３】
式(I)で表される化合物は、異常な血小板機能(例えば閉塞性血管疾患)の治療にも有用である。
【００３４】
式(I)で表される化合物は、利尿作用をもつ薬剤の調製にも有用である。
【００３５】
式(I)で表される化合物は、インポテンスまたは勃起障害の治療にも有用である。
【００３６】
式(I)で表される化合物は、骨粗鬆症(特に閉経後骨粗鬆症)、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、パジェット病の骨疾患、骨溶解症、骨転移を伴うかあるいは伴わない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、変形性関節症、骨痛、骨減少、癌悪液質、結石症、結石症(特に尿石症)、充実性悪性腫瘍、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および滑液包炎などの異常な骨代謝または吸収を特徴とする骨の疾患の治療にも有用である。別の態様において、式(I)で表される化合物は、骨吸収の抑制および／または骨生成の促進に有用であり得る。
【００３７】
式(I)で表される化合物はまた、NSAIDおよびCOX-2阻害剤の血行性副作用を緩和するのに有用である。
【００３８】
式(I)で表される化合物はまた、高血圧または心筋虚血などの心疾患；機能性または器官性静脈不全；静脈治療；痔；および動脈圧における急激な低下に関連するショック状態(例えば敗血症性ショック)の治療にも有用である。
【００３９】
式(I)で表される化合物はまた、痴呆などの神経変性疾患および神経変性、特に一時性変性痴呆(老人性痴呆、アルツハイマー病、ピック病、ハンティングトン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト‐ヤーコプ病、ALS、運動ニューロン疾患など)；血管性痴呆(多発脳梗塞性痴呆など)；並びに頭蓋内腔占拠性病変に関連する痴呆；外傷；感染および関連した状態(HIV感染など)；代謝；毒素；酸素欠乏症およびビタミン欠乏症；および加齢に関連した軽度認識障害、特に加齢関連記憶障害の治療にも有用である。
【００４０】
式(I)で表される化合物はまた、神経防護作用の治療および脳梗塞、心臓停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷後の神経変性などの治療にも有用である。
【００４１】
式(I)で表される化合物はまた、耳鳴りの治療にも有用である。
【００４２】
式(I)で表される化合物はまた、依存を引き起こす薬剤に対する依存の予防または減少、耐性または逆耐性の予防または減少にも有用である。依存を引き起こす薬剤の例として、オピオイド(例えばモルヒネ)、CNS抑制剤(例えばエタノール)、精神刺激薬(例えばコカイン)およびニコチンがある。
【００４３】
式(I)で表される化合物はまた、I型糖尿病の合併症(例えば糖尿病性微小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性関節症、黄斑変性症、緑内障)、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病、およびサルコイドーシの治療にも有用である。
【００４４】
式(I)で表される化合物はまた、腎機能障害(腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群)、肝機能障害(肝臓炎、肝硬変)、胃腸機能障害(下痢)および結腸癌の治療にも有用である。
【００４５】
治療に対する言及は、他に明言しなければ、確定した症状の治療および予防的治療の両方を含むことを理解すべきである。
【００４６】
本発明の別の態様にしたがい、本発明者らは、ヒトまたは動物の薬剤として用いるための式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体を提供する。
【００４７】
本発明の別の態様にしたがい、本発明者らは、EP4受容体におけるPGE2の作用に仲介される状態を治療するための式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体を提供する。
【００４８】
本発明のさらなる態様にしたがい、本発明者らは、EP4受容体におけるPGE2の作用により仲介される状態に罹ったヒトまたは動物の患者の治療方法を提供し、この方法は、有効量の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体を該患者に投与するステップを含む。
【００４９】
本発明のさらなる態様にしたがい、本発明者らは、痛み、炎症、免疫、骨、神経変性または腎疾患を患っているヒトまたは動物の患者の治療方法を提供し、この方法は、有効量の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体を該患者に投与するステップを含む。
【００５０】
本発明の別の態様にしたがい、本発明者らは、EP4受容体におけるPGE2の作用により仲介される状態の治療のための治療薬の製造のために、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００５１】
本発明の別の態様にしたがい、本発明者らは、痛み、炎症、免疫、骨、神経変性または腎疾患などの状態の治療または予防のための治療薬の製造のための式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００５２】
式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体は、医薬組成物の形態で投与するのが便利である。このような組成物を、従来の方法で用いるために、1以上の生理学的に許容される担体または賦形剤と混合して提供できることが便利である。
【００５３】
このように、本発明の別の態様において、本発明者らは、ヒトまたは動物の薬剤に使用するのに適した、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体を含む医薬組成物を提供する。
【００５４】
式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体を粗化学物質として投与することができるが、医薬製剤として提供することが好ましい。本発明の製剤は、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体を、それに対する１以上の許容される担体または希釈剤および場合により別の治療成分と共に含む。担体は、製剤の他の成分と同時に使用することができ、そのレシピエントに有害でないという意味で、「許容できる」ものでなければならない。
【００５５】
製剤として、経口投与、非経口投与(皮下投与、例えば注射またはデポータブレット、皮内、くも膜下、筋肉内、例えばデポーおよび静脈注射等による投与)、直腸投与および局所投与(皮膚、口腔内および舌下等)に適したものがあるが、最も適した投与経路は、例えばレシピエントの状態および疾患次第となり得る。製剤は、便利なことに単位容量形態で提供することができ、薬学分野の当業者によく知られたいずれかの方法により調製することができる。いずれの方法も、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩(「活性成分」)を、１以上の補助成分を構成する担体と混合するステップを含む。一般的に製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉砕した固体担体またはその両方と均一で密接に混合し、次に必要であれば製品を所望の製剤の形状にすることにより調製される。
【００５６】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれ規定量の活性成分を含んだカプセル、小袋またはタブレット(例えば、特に小児投与のためのチュアブルタブレット)などの個別単位；粉剤または顆粒剤；水性液または非水性液中の溶液または懸濁液；または水中油液型エマルションまたは油中水液型エマルションとして提供することができる。活性成分は、ボーラス、舐剤またはペーストとして提供することもできる。
【００５７】
タブレットは、場合により１以上の補助成分を含めて、圧縮または成形することにより調製できる。圧縮タブレットは、場合により結合剤、滑剤、不活性希釈剤、潤滑性の表面活性剤または分散剤と混合して、適当な装置により、粉末または顆粒のようなフリーフロー形態の活性成分を圧縮することにより調製することができる。成形タブレットは、不活性希釈液で湿らせた粉末化化合物の混合物を、適当な装置で成形することにより調製することができる。タブレットは、場合によりコーティングしたりまたは刻み目をつけたりすることができ、またその中の活性成分を徐放または制御放出するように製剤することができる。
【００５８】
非経口投与用の製剤として、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤および、製剤を対象レシピエントの血液と等張にする溶質を含み得る水性または非水性の滅菌注射溶液；および懸濁剤および増粘剤を含み得る水性または非水性の滅菌懸濁液がある。製剤は、単位投与容器または複数投与容器、例えばシールしたアンプルまたはガラス瓶に入れて提供することができ、滅菌液体担体、例えば注射用の水を使用直前に添加するだけでよいフリーズドライ(凍結乾燥)した状態で貯蔵することができる。即時注射溶液および懸濁液は、先述のような滅菌粉剤、顆粒剤およびタブレット等から調製することができる。
【００５９】
直腸投与用の製剤は、通常の担体、例えばカカオバター、固い脂肪またはポリエチレングリコール等を含む坐剤として提供することができる。
【００６０】
口内(例えば頬または舌下)局所投与用の製剤として、活性成分を例えばスクロースおよびアカシアまたはトラガカント等の味付き基剤中に含む薬用キャンディー、および活性成分をゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア等の基剤中に含むトローチがある。
【００６１】
本発明の化合物をデポー製剤として製剤することもできる。このような長期間作用する製剤を埋め込み(例えば皮下または筋肉に)または筋肉注射により投与することができる。
【００６２】
したがって、例えば本発明の化合物は、適当な高分子または疎水性物質(例えば許容される油中エマルションとして)若しくはイオン交換樹脂と共に、またはやや溶けにくい誘導体、例えばやや溶けにくい塩として、製剤することができる。
【００６３】
特に上述した成分の他に、製剤は、当該製剤の型に関連して、当技術分野における従来の他の剤を含有することができる。例えば経口投与に適したものは、香料添加剤を含むことができる。
【００６４】
本発明で用いるEP4受容体化合物を、他の治療薬、例えばCOX-2阻害剤(例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブまたはペアコキシブ(parecoxib))；5-リポキシゲナーゼ阻害剤；NSAID(例えばジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトンまたはイブプロフェン)；例えばロイコトリエン受容体アンタゴニスト；DMARD(メトトレキサート)；アデノシンA1受容体アゴニスト；ナトリウムチャネル阻害薬(例えばラモトリジン)；NMDA受容体モジュレーター(例えばグリシン受容体アンタゴニスト)；ガバペンチンおよび関連化合物；三環系抗鬱薬(例えばアミトリプチリン)；神経安定抗癲癇薬；モノアミン作用性取り込み阻害剤(例えばベンラファキシン)；オピオイド鎮痛薬；局所麻酔薬；5HT1アゴニスト(例えばトリプタン)、例えばスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタンまたはリザトリプタン；EP1 受容体リガンド；EP2受容体リガンド；EP3 受容体リガンド；EP1アンタゴニスト；EP2アンタゴニストおよびEP3アンタゴニストと組み合わせて用いることができる。化合物を他の治療薬と組み合わせて用いる場合、該化合物はいずれかの便利な経路により、連続的または同時に投与することができる。
【００６５】
本発明はしたがって、別の態様において、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体を別の治療薬と共に含む組み合わせを提供する。
【００６６】
上述の組み合わせを、医薬製剤の形態で用いるために便利に提供することができ、このため製薬上許容される担体または賦形剤と共に上述の組み合わせを含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様を構成する。このような組み合わせの個々の構成要素を、医薬製剤と分けて、または一緒に、連続的または同時のいずれかで投与することができる。
【００６７】
式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体を、同じ疾患状態に対して活性がある第二の治療薬と組み合わせて用いる場合、各化合物の投与量は、化合物を単独で用いる場合と異なってもよい。適当な投与量を、当業者は容易に理解するだろう。
【００６８】
ヒトの治療用に提案されている式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される塩の推奨される1日の投与量は、遊離塩基として計算して、1日に体重1kg当り0.01〜10mg、特に1日に体重1kg当り0.1〜3mgであり、これは1回または例えば1日に1回〜4回に分けて投与することができる。成人の投与量の範囲は、一般的に、遊離塩基として計算して、1日当り8〜1000mg、例えば1日当り20〜800mg、好ましくは1日当り35〜200mgである。
【００６９】
宿主、特にヒトの患者に投与する式(I)で表される化合物の正確な量は、担当医に責任がある。しかし、用いる投与量は、患者の年齢、性別、治療する正確な状態およびその重症度並びに投与経路などの多くの要因に拠る。
【００７０】
本発明は、式(I)で表される化合物およびその製薬上許容される誘導体の調製方法を提供する。
【００７１】
式(I)で表される化合物およびその製薬上許容される誘導体は、類似構造をもつ化合物の調製のために従来技術で知られたいずれかの方法により調製することができる。
【００７２】
式(I)で表される化合物およびその製薬上許容される誘導体の調製に適した方法を以下に述べ、これは本発明の別の態様を形成する。次の式において、R1〜R10およびQ1〜Q5は、他に述べなければ上記の式(I)において定義した通りである。
【００７３】
第一の工程(A)にしたがい、式(I)で表される化合物(式中、R1およびR3はいずれも=Oであり、R4およびR9は同じであるか異なっており、C1-6アルコキシを表す)は、式(II)：
【化５】
で表される化合物を、式(III)：
【化６】
で表される4-アミノフェニル酢酸と、氷酢酸中、高温で反応させることにより調製することができる。
【００７４】
別の工程(B)にしたがい、式(I)で表される化合物(式中、R1およびR3の一方は=Oであり、もう一方は水素であり、R4およびR9は同じであるか異なっており、C1-6アルコキシを表す)は、式(IV)：
【化７】
で表される化合物を、適当な還元剤により還元し、その後異性体を分離し、(例えば塩基水溶液により、高温で)脱保護化することにより調製できる。適当な還元剤として、高温の酢酸中亜鉛およびメタノール中ホウ水素化ナトリウム、その後のトリフルオロ酢酸(TFA)およびトリエチルシランがある。
【００７５】
別の工程(C)にしたがい、式(I)で表される化合物(式中、R1およびR3の一方は=Oであり、もう一方は水素であり、R4およびR9は同じであるか異なっており、C1-6アルコキシを表す)は、式(V)：
【化８】
で表される化合物を、上述の式(III)で表される4-アミノフェニル酢酸とトリエチルアミンおよびジメチルホルムアミドの存在下で反応させ、その後(例えば酢酸を高温で用いて)脱保護化することにより調製することができる。
【００７６】
別の工程(D)にしたがい、式(I)で表される化合物(式中、R1およびR3の一方は=Oであり、もう一方は水素であり、R4およびR9はC1-6アルコキシを表す)は、式(VI)：
【化９】
(式中、RDは4位または9位にあり、C1-6アルコキシである)
で表される化合物を、式(VII)：
【化１０】
で表される4-アミノフェニルアセテートと、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムの存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させ、その後(例えば塩基水溶液により、高温で)脱保護化することにより調製することができる。
【００７７】
別の工程(E)にしたがい、式(I)で表される化合物(式中、R1およびR3はいずれも水素であり、R4およびR9は同じであるか異なっており、C1-6アルコキシを表す)は、式(VIII)：
【化１１】
で表される化合物を、上記式(VII)で表される4-アミノフェニルアセテートと、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、高温で反応させ、その後(例えばテトラヒドロフラン水溶液中水酸化リチウム等の塩基水溶液を用いて)脱保護化することにより調製することができる。
【００７８】
別の工程(F)にしたがい、式(I)で表される化合物(式中、R3は=CHC1-5アルキルである)は、上述の式(IV)で表される化合物を、グリニャール試薬C1-C6アルキル-MgBrと従来の条件下で反応させ、その後異性体を分離し、(例えば塩基水溶液により、高温で)脱保護化することにより調製することができる。
【００７９】
別の工程(G)にしたがい、式(I)で表される化合物(式中、R3はC1-6ジアルキルである)は、式(IX)：
【化１２】
で表される化合物を、上述の式（VII)で表される4-アミノフェニルアセテートと、三塩化アルミニウムの存在下で反応させ、その後脱保護化する(例えば塩基水溶液により、高温で)ことにより調製することができる。
【００８０】
別の工程(H)にしたがい、工程(A)〜(G)にしたがって調製された式(I)で表される化合物は、従来の手順を用いて、式(I)で表される別の化合物に変換することができる。例えば、R3がC1-6アルキルである式(I)で表される化合物は、カルボキシル基のところで保護されたR3が=CHC1-5アルキルである式(I)で表される化合物を、炭素触媒に担持されたパラジウムの存在下で水素等の適当な還元剤により還元し、その後(例えば塩基水溶液により、高温で)脱保護化することにより調製することができる。R3が=Oである式(I)で表される化合物はまた、従来の方法により、例えばローソン(Lawesson)試薬を用いて、R3が=Sである式(I)で表される化合物に変換することができる。
【００８１】
式(II)〜(IX)で表される化合物は、類似構造をもつ化合物の調製のために、当技術分野において知られたいずれかの方法により調製することができる。
【００８２】
式(II)で表される化合物は、例えば、次のスキーム１にしたがって調製することができる。
【００８３】
スキーム１
【化１３】
【００８４】
式(IV)で表される化合物は、式(II)で表される化合物を、上述の式(VII)で表される4-アミノフェニルアセテートと、酢酸の存在下で反応させることにより調製することができる。
【００８５】
式(V)で表される化合物は、例えば、次のスキーム２にしたがって調製することができる。
【００８６】
スキーム２
【化１４】
【００８７】
式(VI)で表される化合物は、例えば、次のスキーム３にしたがって調製することができる。
【００８８】
スキーム３
【化１５】
【００８９】
式(VIII)で表される化合物は、例えば式(X)：
【化１６】
で表される化合物を、エーテル溶媒、例えばジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランの混合物中三臭化リンと反応させることにより調製することができる。
【００９０】
式(IX)で表される化合物は、式(XI)：
【化１７】
で表される化合物を、グリニャール試薬Ｒ３-MgBrと従来の条件下で反応させることにより調製することができる。
【００９１】
式(III)および(VII)で表される化合物は、類似の化合物の調製について当技術分野で知られた方法にしたがって調製することができる。例えば、Q1がメチルである化合物は、Takahashi,I et al. Heterocycles (1996)、43(11)、2343-2346の方法により調製することができ；Q1がエチルである化合物は、EP 465802のKirschenheuter、Gary P et al.の方法により調製することができ；Q1がNHAcである化合物は、US 3479339に記載された方法により調製することができ；Q1がNH2である化合物は、Herbert、Richard B et al. J Chem. Soc.、Perkin Trans.1 (1992)、(1)、109-13の方法により調製することができ；Q1がMeOである化合物は、Tomioka、Hideo et al. J. Am. Chem. Soc. (1990)、112(21)、7692-702の方法により調製される対応するニトロ化合物から調製することができ；Q2がMeまたはQ3がClである化合物は、US 3860639 (Schultz、Everett M.)に記載の方法により調製することができ；Q2がMeOである化合物は、Nannini、G et al、Arzneim.-Forsch. (1973)、23(8)、1090-100の方法により、エチルエステルを加水分解することにより調製することができ；Q2がClである化合物は、Atkinson、Joseph G et al. Tet Lett. (1979)、(31)、2857-60の方法により、対応するニトロ化合物を還元することにより調製することができ；Q2がIである化合物は、Sindelar、Karel et al. Collect. Czech. Chem. Commun.(1978)、43(2)、471-97の方法により、対応するニトロ化合物を還元することにより調製することができ；Q2がBrである化合物は、Sindelar、Karel et al. Collect. Czech. Chem. Commun.(1978)、43(2)、471-97の方法により調製することができ；Q3がMeである化合物は、ZA6804711のBorck、Joachim et al.の方法により調製することができ；Q3がMeOである化合物は、Gallacher、Gerard et al. Biorg. Amines (1995)、11(1)、49-62の方法により、対応するニトロ化合物を還元することにより調製することができ；Q3がIである化合物は、Boehm、Marcus F et al. J Chem. Soc.、Chem. Commun. (1991)、(1)、52-3の方法により調製することができ；Q3がBrである化合物は、DE2746067のFigala、Georg et al.の方法により調製することができ；Q3およびQ4がMeである化合物は、Yost、Yul et al. Org. Prep. Proced. Int. (1985)、17(4-5)、239-49の方法により、対応する安息香酸より、Arndt-Eistert反応を用いて調製することができる。
【００９２】
上述のいくつかの中間体は新規化合物であり、すべての新規な中間体は、本発明の別の態様を形成することを理解すべきである。式(II)、(V)、(VI)、(VIII)および(IX)で表される化合物は、重要な中間体であり、本発明の特別の態様を表す。いくつかの中間体、例えば式(IV)で表される化合物は、式(I)で表される化合物のプロドラッグである。
【００９３】
便利には、本発明の化合物は、後処理の後、遊離塩基の形態で単離される。本発明の化合物の製薬上許容される酸付加塩は、従来の手段を用いて調製することができる。
【００９４】
本発明の化合物の溶媒和物(例えば水和物)は、上記方法の工程のうちのいずれか１の後処理手順の間に形成することができる。
【実施例】
【００９５】
次の実施例は、本発明を限定するものとして解釈するべきではなく、本発明の説明のために提示されるものである。
【００９６】
1H NMRスペクトルはBruker DPX400スペクトロメーターで400MHzにて得た。J値はHzで示す。質量スペクトルはMicromassシリーズII MS(電気スプレー陽性または陰性)にて得た。中間体または実施例化合物の特性としてHPLC保持時間を示す場合、これは以下の5.5分勾配で運転したHP1050またはHP1100である：
溶離液：A - 0.1%V/V ギ酸 + 10mmol 酢酸アンモニウム
B - 95% MeCN + 0.05% V/V ギ酸
流量：3ml/分
カラム：3.3cm x 4.6mm 内径、3μm ABZ+PLUS
注入量：5μl
温度：室温
勾配：
時間 %A %B
0.00 100 0.00
0.70 100 0.00
4.40 0.00 100
5.30 0.00 100
5.50 100 0.00
中間体 1
エチル 1,4- ジヒドロキシ -2,3- ナフタレンジカルボキシレート
ナトリウム(60g、2.6mol)をエタノール(1.2リットル)に溶解し、混合物を40℃まで冷却した。ジエチルフタレート(960ml、4.83mol)を添加し、混合物を窒素下で温度が115℃に達するまで加熱した。コハク酸ジエチル(211.3g、1.21mol)を45分間にわたって滴下した。反応物を115℃でさらに45分間加熱し、室温まで冷却して、水に注いだ(1.2リットル)。酢酸エチル(1リットル)を添加して攪拌し、相を分離し、有機物を水酸化ナトリウム溶液(2N、1リットル)で抽出した。水相を合わせてpH 3に酸性化し、混合物を酢酸エチル(2 x 1リットル)で抽出した。有機物を合わせて炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(2 x 1.5リットル)、次に塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過して真空下で溶媒を蒸発させた。残留物を5% 酢酸エチル／ヘキサンで溶離する2.5kgのバイオタージカラムを用いて精製し、エチル1,4-ジヒドロキシ-2,3-ナフタレンジカルボキシレートを白色の固体(60g、16%)として得た。
δH CDCl3 10.44,(2H, s), 8.34,(2H, m), 7.68,(2H, m), 4.37,(4H, q), 1.37,(6H, t)。
【００９７】
中間体 2
エチル 1,4- ジエトキシ - 2,3- ナフタレンジカルボキシレート
エチル1,4-ジヒドロキシ-2,3-ナフタレンジカルボキシレート(30g、98.6 mmol)および炭酸カリウム(150g、1.09mmol)を、アセトン(600ml)中窒素下で攪拌した。ヨードエタン(150g、0.96mol)を添加し、混合物を還流で一晩攪拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈してろ過した。ろ液を蒸発させて、茶色の油状物を残し、これをトルエンに溶解し、水酸化カリウム溶液(5%、150ml)および塩水で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて黄色の固体を得た。800gのバイオタージカラムを用いて精製し、エチル1,4-ジエトキシ- 2,3-ナフタレンジカルボキシレートを白色の固体(32g、90%)として得た。
δH CDCl3 8.16,(2H, m), 7.60,(2H, m), 4.40,(4H, q), 4.18,(4H, q), 1.50,(6H, t), 1.40,(6H, t)。
【００９８】
中間体 3
1,4- ジエトキシ - 2,3- ナフタレンジカルボン酸
エチル1,4-ジエトキシ-2,3-ナフタレンジカルボキシレート(32g、89mmol)を水酸化ナトリウム(20g)のエタノール(200ml)および水(40ml)の溶液に添加し、1.5時間60oCで攪拌した。反応物を冷却し、高粘度の白色の懸濁液をろ過した。固体を酢酸エチル (200ml)と水(800ml)の混合物に溶解した。相を分離し、水相を塩酸(2M、120ml)で酸性化した。水相を酢酸エチル(2x)で抽出し、有機相を合わせて乾燥させた(MgSO4)。真空下で溶媒を蒸発させ、1,4-ジエトキシ-2,3-ナフタレンジカルボン酸を白色の固体(25g、92%)として得た。
δH [2H6] - DMSO 13.26, (2H, s), 8.15,(2H, m), 7.72, (2H, m), 4.13, (4H, q), 1.42,(6H, t)。
【００９９】
中間体 4
1,4- ジエトキシ -2,3- ナフタレンジカルボン無水物
1,4-ジエトキシ-2,3-ナフタレンジカルボン酸(25g、82 mmol)を塩化チオニル(23.3g)のクロロホルム(150ml)溶液に添加し、還流で1時間攪拌した。得られた溶液を冷却し、蒸発させて乾燥させた。さらにクロロホルムを添加し、蒸発を繰り返し、1,4-ジエトキシ-2,3-ナフタレンジカルボン無水物を黄色の固体(23.3g、99%)として得た。
δH [2H6] - DMSO 8.42, (2H, m), 7.93,(2H, m), 4.53,(4H, q), 1.46,(6H, t)。
【０１００】
中間体 5
エチル [4-(4,9- ジエトキシ -1,3- ジオキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] アセテート
1,4-ジエトキシ-2,3-ナフタレンジカルボン無水物(23.3g、81.5mmol)およびエチル(4-アミノフェニル)アセテート(14.8g、82mmol)を窒素下酢酸(160ml)中で一晩還流させた。混合物を室温まで冷却し、水(1L)に注いだ。白色の固体をろ過し、水洗してジクロロメタン(800ml)に溶解した。溶液を水および食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空下で蒸発させ、エチル[4-(4,9-ジエトキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートを、オフホワイトの固体(33g、96%)として得た。
δH [2H6] - DMSO 8.40, (2H, m), 7.87, (2H, m), 7.42, (4H, s), 4.47, (4H, q), 4.12, (2H, q), 3.76, (2H, s), 1.45, (6H, t), 1.21, (3H, t)。
【０１０１】
中間体 6
3- ヒドロキシ -4- メトキシナフト [2,3-c] フラン -1(3H)- オン
N,N,N’-トリメチルエチレンジアミン(0.82ml、6.3mmol)を、テトラヒドロフラン(16ml)に溶解し、冷却して-20℃とした。n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、3.9ml、6.24mmol)を添加し、反応物を-20℃で15分間攪拌した。1-メトキシ-2-ナフトアルデヒド(0.96g、5.9mmol)、次いでn-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、11.25ml、18mmol)を添加した後、反応物を25℃で3時間攪拌した。固体状二酸化炭素を添加し、過剰な二酸化炭素が昇華するまで反応物を放置した。15分間攪拌を続け、その後塩酸(2N、50ml)を添加した。混合物をジクロロメタン(50ml、3回)で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空下で蒸発させた。油状の残渣を予めシリカ上に吸収させ、酢酸エチル/シクロヘキサン勾配で溶離するSPE(シリカ、10g)により精製し、3-ヒドロキシ-4-メトキシナフト[2,3-ｃ]フラン-1(3H)-オン(50mg、3.7%)を得た。
δH [2H6] - DMSO 8.28, (2H, m), 8.18, (2H, m), 7.70, (2H, m), 7.16, (1H, s), 4.27, (3H, s)。
【０１０２】
中間体 7
エチル 1,4- ジメトキシ 2- メチルナフタレン -3- カルボキシレート
n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、4.1ml、6.56mmol)をテトラヒドロフラン(30ml)中2-ブロモ-1,4-ジメトキシ-3-メチルナフタレン(1.537g、5.47mmol)に-50℃で滴下した。反応物を30分間-50℃で攪拌し、その後エチルクロロホルメート(1ml、10.46mmol)を滴下した。反応物を18時間かけて0℃とし、塩酸(2N)を添加してクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン中10% 酢酸エチルで溶離するSPE(シリカ、10g)により精製し、エチル1,4-ジメトキシ-2-メチルナフタレン-3-カルボキシレート(1.33g、89%)を得た。
δH CDCl3 8.08, (2H, d), 7.53, (2H, m), 4.48, (2H, q), 3.99, (3H, s), 3.88, (3H, s), 2.38, (3H, s), 1.44, (3H, t)。
【０１０３】
中間体 8
2,3- ビス ( ブロモメチル )-1,4- ジエトキシ - ナフタレン
[1,4-ジエトキシ-3-(ヒドロキシメチル)-2-ナフチル]メタノール(92mg、0.33mmol)をジエチルエーテル(1.5ml)およびテトラヒドロフラン(2ml)の混合物中に、窒素下0℃で溶解し、三臭化リン(0.035ml、0.35mmol)を滴下した。反応物を周囲温度まで温め、4時間攪拌した後、氷でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル(3 x 5ml)で抽出し、有機抽出物を合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をシクロヘキサンから75%シクロヘキサン/ジクロロメタンで勾配溶離するSPEカートリッジ(シリカ)で精製し、2,3-ビス(ブロモメチル)-1,4-ジエトキシ-ナフタレンを白色の固体 (92mg、70%)として得た。
δH CDCl3 8.07 (2H, dd, J=6.5, 3.2), 7.54 (2H, dd, J=6.5, 3.2), 5.02 (4H, s), 4.21 (4H, q, J=7.0)1.60 (6H, t, J=7.0)；LC保持時間4.16分。
【０１０４】
実施例 1( 工程 C)
[4-(4,9- ジメトキシ -1- オキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] 酢酸
エチル1,4-ジメトキシ-2-メチルナフタレン-3-カルボキシレート(73mg、0.266mmol)の四塩化炭素(10ml)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(47mg、0.266mmol)およびジベンジルペルオキシド(5mg)を添加した。混合物を、200 Wのランプで照らしながら、還流で窒素下45分間加熱した。反応物を室温まで冷却し、4-アミノフェニル酢酸(40mg、0.266mmol)、トリエチルアミン(74μl、0.53mmol)およびDMF(5ml)を添加し、反応物を48時間攪拌した。酢酸(氷酢酸、1ml)を反応物に添加し、混合物を窒素下で3時間還流させた。メタ重亜硫酸ナトリウム溶液(1ml)を添加し、反応物を真空下で蒸発させて乾燥させた。生成物を、メタノール、次いでメタノール中5%酢酸で溶離するSPE(NH2、10g)により部分的に精製した。生成物を含む画分を、メタノール中5%酢酸で洗浄しながら、シリカプラグを通過させた。真空下で溶媒を除去した後、勾配(1：1 酢酸エチル/シクロヘキサンから5%メタノール、1：1 酢酸エチル/シクロヘキサン中1%酢酸)で溶離するシリカゲルフラッシュカラムで残渣をカラムにかけて、[4-(4,9-ジメトキシ1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸(15 mg、15%)を得た。
δH CDCl3 8.40, (1H, d), 8.17, (1H, d), 7.90, (2H, d), 7.65, (1H, t), 7.59, (1H, t), 7.38, (2H, d), 5.02, (2H, s), 4.27, (3H, s), 4.08, (3H, s), 3.69, (2H, s)。MS 378, [MH+]。LC保持時間3.28分。
【０１０５】
実施例 2- ステップ 1( 工程 E)
[4-(4,9- ジエトキシ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] 酢酸エチル
2,3-ビス(ブロモメチル)-1,4-ジエトキシ-ナフタレン(41 mg、0.1mmol)および4-アミノフェニル酢酸エチルエステル(20mg、0.11mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1ml)溶液を60℃、窒素下で14時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル(10ml)中で回収し、8%重炭酸ナトリウム水溶液(5ml)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。90%シクロヘキサン/酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、生成物を白色の固体(15mg、36%)として得た。
δH CDCl3 8.12 (2H, dd, J=6.5, 3.2), 7.50 (2H, dd, J=6.5, 3.2), 7.23 (2H, d, J=8.5)6.73 (2H, d、J=8.5), 4.80 (4H, s), 4.17 (6H, m), 3.55 (2H, s), 1.56 (6H, m), 1.24 (3H, m)；LC保持時間4.25分, ms 420, [MH+]。
【０１０６】
実施例 2 - ステップ 2
[4-(4,9- ジエトキシ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] 酢酸
エチル[4-(4,9-ジエトキシ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテート(10mg、0.024mmol)のテトラヒドロフラン(4ml)溶液および水酸化リチウム(6mg、0.24mmol)水溶液(水1ml)を14時間激しく攪拌した。反応混合物を水(10ml)で希釈し、酢酸エチル(2 x 5 ml)で抽出し、有機抽出物を廃棄した。水相を2N塩酸で酸性化してpH=5とし、酢酸エチル (3 x 5 ml)で抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去し、生成物を赤色の固体(4mg、43%)として得た。
δH CDCl3 8.13 (2H, dd, J=6.5, 3.2), 7.49, (2H, dd, J=6.5, 3.2), 7.24 (2H, d, 8.3), 6.75 (2H, d, J=8.3), 4.81 (4H, s), 4.19 (4H, q, J=7.0), 3.69 (2H, s), 1.53 (6H, t, J=7.0)；LC保持時間3.92分、ms 392, [MH+]。
【０１０７】
一般的な手順
方法 A
エチル1,4-ジヒドロキシ-2,3-ナフタレンジカルボキシレート(1.0g、3.29 mmol)、炭酸カリウム(5g、36.2 mmol)およびハロゲン化アルキル(3.25 mmol)のアセトン(20ml)中混合物を還流で窒素下、8時間加熱した。冷却した反応物をろ過し、残渣をアセトンおよび酢酸エチルで洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせて真空下で蒸発させて乾燥させた。残渣を塩酸(2N)とジクロロメタンとの間で分配した。真空下でジクロロメタン抽出物を蒸発させて乾燥させた。生成物を酢酸エチル/シクロヘキサン勾配(0〜10% 酢酸エチル)で溶離するシリカゲルフラッシュカラム上でクロマトグラフィーにより単離した。
【０１０８】
方法 B
モノアルキル化物質(170mg、0.49mmol)、炭酸カリウム(850mg、6.15mmol)およびハロゲン化アルキル(1.0mmol)のアセトン(5ml)中混合物を還流で、窒素下、4時間加熱した。冷却した反応物をろ過し、残渣をアセトンおよび酢酸エチルで洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせて真空下で洗浄液を蒸発させて乾燥させ、残渣を酢酸エチル/シクロヘキサン勾配で溶離するSPE(シリカ)により精製した。
【０１０９】
方法 C
エチル1,4-ジヒドロキシ-2,3-ナフタレンジカルボキシレート(2g、6.57mmol)、炭酸カリウム(10g、72.4mmol)およびハロゲン化アルキル(64.1mmol)のアセトン(40ml)中混合物を還流で、窒素下、4時間加熱した。反応物を冷却してろ過し、残渣をアセトンおよび酢酸エチルで洗浄した。ろ液を合わせて洗浄液を真空下で蒸発させて乾燥させ、残渣を酢酸エチル/シクロヘキサン勾配で溶離するSPE(シリカ)で精製した。
【０１１０】
方法 D
ジエステル(13.87mmol)および水酸化ナトリウム溶液(2N、25ml)のエタノール(25ml)中混合物を還流で4時間加熱した。得られた溶液を塩酸(2N)でpH1に酸性化し、酢酸エチルで抽出した(2回)。抽出物を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空下で蒸発させた。
【０１１１】
方法 E( 工程 A)
二価酸(0.57mmol)および4-アミノフェニル酢酸(1.32mmol)の氷酢酸(5ml)中混合物を還流下で24時間加熱した。反応物を冷却して水で希釈し、形成された沈殿物をろ過し、水洗した。
【０１１２】
方法 F
二価酸(0.56mmol)およびエチル4-アミノフェニルアセテート(1.11mmol)の氷酢酸(5ml)中混合物を還流で24時間加熱した。反応物を冷却して水で希釈し、形成された沈殿物をろ過して水洗した。
【０１１３】
方法 G( 工程 B - ステップ 1)
フタルイミドエステル(0.32mmol)を氷酢酸(4ml)に溶解し、亜鉛粉末(100メッシュ、300mg、4.59mmol)を添加した。反応物を還流で窒素下72時間加熱した。反応物を熱いままろ過し、残渣を熱酢酸で洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせて真空下で乾燥させた。得られた固体にメチルアミン(エタノール中33%、2ml)を添加し、懸濁液を室温で20分間攪拌した。メチルアミン溶液を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル/シクロヘキサン勾配で溶離するSPE(シリカ)により精製して、異性体γ-ラクタムの混合物を得た。
【０１１４】
方法 H( 工程 B および D - ステップ 2)
γ-ラクタム(0.06mmol)を炭酸カリウム(1.09mmol)とエタノール(2ml)および水(1ml)中で混合し、還流で4時間加熱した。溶液を冷却し、塩酸(2M)でpH1に酸性化し、沈殿物をろ過して水洗した。真空下、40℃で乾燥させた。
【０１１５】
以下の化合物を、上述の一般的な手順で調製した：
【０１１６】
中間体 9
エチル [4-(4,9- ジ - イソプロポキシ -1,3- ジオキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] アセテート
エチル[4-(4,9-ジ-イソプロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートを、収率49%で、1,4-ジ-イソプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボン酸より、方法Fを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.41, (2H, m), 7.83, (2H, m), 7.42, (4H, s), 5.02, (2H, m), 4.12, (2H, q), 3.76, (2H, s), 1.36, (12H, d), 1.22, (3H, t)。
【０１１７】
中間体 10
エチル [4-(4,9- ジプロポキシ -1,3- ジオキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] アセテート
エチル[4-(4,9-ジプロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートを、収率68%で、1,4-ジプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボン酸より、方法Fを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.35, (2H, m), 7.82,(2H, m), 7.37, (4H, s), 4.34, (4H, t), 4.07, (2H, q), 3.71, (2H, s), 1.83, (4H, m), 1.17, (3H, t), 1.01, (6H, t)。
【０１１８】
中間体 11
エチル [4-(4,9- ジブトキシ -1,3- ジオキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] アセテート
エチル[4-(4,9-ジブトキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートを、収率39%で、1,4-ジブトキシナフタレン-2,3-ジカルボン酸より、方法Fを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.39, (2H, m)、7.87, (2H, m), 7.42, (4H, s), 4.43, (4H, t), 4.12, (2H, q), 3.76, (2H, s), 1.85, (4H, m), 1.53, (4H, m), 1.22, (3H, t), 0.97, (6H, t)。
【０１１９】
中間体 12
エチル [4-(4,9- ジヘキシルオキシ -1,3- ジオキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] アセテート
エチル[4-(4,9-ジヘキシルオキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートを、1,4-ジヘキシルオキシナフタレン-2,3-ジカルボン酸より、方法Fを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.38, (2H, m), 7.86, (2H, m), 7.42,(4H, s), 4.41, (4H, t), 4.12,(2H, q), 3.76, (2H, s), 1.85, (4H, m), 1.49, (4H, m), 1.32, (8H, m), 1.21, (3H, t), 0.87, (6H, t)。
【０１２０】
中間体 13
エチル [4-(4- エトキシ -9- イソプロポキシ -1,3- ジオキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] アセテート
エチル[4-(4-エトキシ-9-イソプロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートを、1-エトキシ-4-イソプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボン酸より、方法Fを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.36, (2H, m), 7.79, (2H, m), 7.37, (4H, s), 4.98, (1H, m), 4.42, (2H, q), 4.07, (2H, q), 3.71, (2H, s), 1.40, (3H, t), 1.31, (6H, d), 1.17, (3H, t)。
【０１２１】
中間体 14
エチル [4-(9- イソプロポキシ -4- プロポキシ -1,3- ジオキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] アセテート
エチル[4-(9-イソプロポキシ-4-プロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートを、4-イソプロポキシ-1-プロポキシナフタレン-2,3-ジカルボン酸より、方法Fを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.35, (2H, m), 7.80, (2H, m), 7.37, (4H, s), 4.97, (1H, m), 4.34, (2H, t), 4.07, (2H, q), 3.71, (2H, s), 1.83, (2H, m), 1.31, (6H, d), 1.71, (3H, t), 1.01, (3H, t)。
【０１２２】
中間体 15
エチル [4-(4- ヘキシルオキシ -9- イソプロポキシ -1,3- ジオキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] アセテート
エチル[4-(4-ヘキシルオキシ-9-イソプロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートを、1-ヘキシルオキシ-4-イソプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボン酸より、方法Fを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.37, (1H, m), 8.32, (1H, m), 7.80, (2H, m), 7.37, (4H, s), 4.97, (1H, m), 4.37, (2H, t), 4.07, (2H, q), 3.71, (2H, s), 1.81, (2H, m), 1.45, (2H, m), 1.35-1.26, (10H, m), 1.17, (3H, t), 0.82, (3H, t)。
【０１２３】
中間体 16
1,4- ジ - イソプロポキシナフタレン -2,3- ジカルボン酸
1,4-ジ-イソプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボン酸を、エチル1,4-ジ-プロポキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートより、方法Dを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.16, (2H, m), 7.67, (2H, m), 4.43, (2H, m), 1.26, (12H, d)。
【０１２４】
中間体 17
1,4- ジプロポキシナフタレン -2,3- ジカルボン酸
1,4-ジプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボン酸を、エチル1,4-ジプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートより、方法Dを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.14, (2H, m), 7.71, (2H, m), 4.01, (4H, t), 1.83,(4H, m), 1.05, (6H, t)。
【０１２５】
中間体 18
1,4- ジブトキシナフタレン -2,3- ジカルボン酸
1,4-ジブトキシナフタレン-2,3-ジカルボン酸を、エチル1,4-ジブトキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートより、方法Dを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.12, (2H, m), 7.12, (2H, m), 4.05, (4H, t), 1.80, (4H, m), 1.52, (4H, m), 0.97, (6H, t)。
【０１２６】
中間体 19
1,4- ジヘキシルオキシナフタレン -2,3- ジカルボン酸
1,4-ジヘキシルオキシナフタレン-2,3-ジカルボン酸を、エチル1,4-ジヘキシルオキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートより、方法Dを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.39, (2H, m), 7.92, (2H, m), 4.46, (4H, t), 1.85, (4H, m), 1.49, (4H, m), 1.32, (8H, m), 0.88, (6H, t)。
【０１２７】
中間体 20
1- エトキシ -4- イソプロポキシナフタレン -2,3- ジカルボン酸
1-エトキシ-4-イソプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボン酸を、エチル1-エトキシ-4-イソプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートより、方法Dを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.18, (1H, m), 8.12, (1H, m), 7.69, (2H, m), 4.40, (1H, m), 4.11, (2H, q), 1.41, (3H, t), 1.27, (6H, d)。
【０１２８】
中間体 21
4- イソプロポキシ -1- プロポキシナフタレン -2,3- ジカルボン酸
4-イソプロポキシ-1-プロポキシナフタレン-2,3-ジカルボン酸を、エチル4-イソプロポキシ-1-プロポキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートより、方法Dを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.18, (1H, m), 8.11, (1H, m), 7.70, (2H, m), 4.41, (1H, m), 4.02, (2H, t), 1.83, (2H, m), 1.27, (6H, d), 1.06, (3H, t)。
【０１２９】
中間体 22
1- ブトキシ -4- イソプロポキシナフタレン -2,3- ジカルボン酸
1-ブトキシ-4-イソプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボン酸を、エチル1-ブトキシ-4-イソプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートより、方法Dを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.18, (1H, m), 8.09, (1H, m), 7.69, (2H, m), 4.40, (1H, m), 4.05, (2H, t), 1.80, (2H, m), 1.52, (2H, m), 1.26, (6H, d), 0,97, (3H, t)。
【０１３０】
中間体 23
1- ヘキシルオキシ -4- イソプロポキシナフタレン -2,3- ジカルボン酸
1-ヘキシルオキシ-4-イソプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボン酸を、エチル1-ヘキシルオキシ-4-イソプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートより、方法Dを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.18, (1H, m), 8.09, (1H, m), 7.70, (2H, m), 4.40, (1H, m), 4.04, (2H, t), 1.81, (2H, m), 1.49, (2H, m), 1.34, (4H, m), 1.27, (6H, d), 0.90, (3H, t)。
【０１３１】
中間体 24
エチル 1,4- ジ - イソプロポキシナフタレン -2,3- ジカルボキシレート
エチル1,4-ジ-イソプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートを、エチル1,4-ジヒドロキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートおよび2-ヨードプロパンより、方法Cを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.18, (2H, m), 7.73, (2H, m), 4.37, (2H, m), 4.28, (4H, q), 1.30, (6H, t), 1.25, (12H, d)。
【０１３２】
中間体 25
エチル 1,4- ジプロポキシナフタレン -2,3- ジカルボキシレート
エチル1,4-ジプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートを、エチル1,4-ジヒドロキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートおよび1-ヨードプロパンより、方法Cを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.16, (2H, m), 7.77, (2H, m), 4.29, (4H, q), 4.00, (4H, t), 1.83, (4H, m), 1.30, (4H, t), 1.04, (4H, t)。
【０１３３】
中間体 26
エチル 1,4- ジブトキシナフタレン -2,3- ジカルボキシレート
エチル1,4-ジブトキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートを、エチル1,4-ジヒドロキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートおよび1-ヨードブタンより、方法Cを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.15, (2H, m), 7.76, (2H, m), 4.29, (4H, q), 4.03, (4H, t), 1.79, (4H, m), 1.50, (4H, m), 1.30, (6H, t), 0.96, (6H, t)。
【０１３４】
中間体 27
エチル 1,4- ジヘキシルオキシナフタレン -2,3- ジカルボキシレート
エチル1,4-ジヘキシルオキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートを、エチル1,4-ジヒドロキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートおよび2-ヨードヘキサンより、方法Cを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.14, (2H, m), 7.76, (2H, m), 4.29, (4H, q), 4.03, (4H, t), 1.81, (4H, m), 1.47, (4H, m), 1.38-1.21, (14H, m), 0.88, (6H, t)。
【０１３５】
中間体 28
エチル 1- エトキシ -4- イソプロポキシナフタレン -2,3- ジカルボキシレート
エチル1-エトキシ-4-イソプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートを、収率91%で、エチル1-ヒドロキシ-4-イソプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートおよびヨードエタンより、方法Bを用いて調製した。
δH CDCl3 8.22, (1H, m), 8.13, (1H, m), 7.59, (2H, m), 4.40, (5H, m), 4.18, (2H, q), 1.49, (3H, t), 1.43-1.38, (6H, m), 1.34, (6H, d)。
【０１３６】
中間体 29
エチル 4- イソプロポキシ -1- プロポキシナフタレン -2,3- ジカルボキシレート
エチル4-イソプロポキシ-1-プロポキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートを、収率91%で、エチル1-ヒドロキシ-4-イソプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートおよび1-ヨードプロパンより、方法Bを用いて調製した。
δH CDCl3 8.22, (1H, m), 8.14, (1H, m), 7.60, (2H, m), 4.40, (5H, m), 4.07, (2H, t), 1.92, (2H, m), 1.40, (6H, m), 1.34, (6H, d), 1.10, (3H, t)。
【０１３７】
中間体 30
エチル 1- ブトキシ -4- イソプロポキシナフタレン -2,3- ジカルボキシレート
エチル1-ブトキシ-4-イソプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートを、エチル1-ヒドロキシ-4-イソプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートおよび1-ヨードブタンより、方法Bを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.20, (1H, m), 8.12, (1H, m), 7.75, (2H, m), 4.38-4.25, (5H, m), 4.04, (2H, t), 1.80, (2H, m), 1.50, (2H, m), 1.30, (6H, t), 1.25, (6H, d), 0.96, (3H, t)。
【０１３８】
中間体 31
エチル 1- ヘキシルオキシ -4- イソプロポキシナフタレン -2,3- ジカルボキシレート
エチル1-ヘキシルオキシ-4-イソプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートを、収率80%で、エチル1-ヒドロキシ-4-イソプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートおよび1-ヨードヘキサンより、方法Bを用いて調製した。
δH CDCl3 8.21, (1H, m), 8.13, (1H, m), 7.59, (2H, m), 4.40, (5H, m), 4.10, (2H, t), 1.90, (2H, m), 1.53, (2H, m), 1.45-1.31, (16H, m), 0.92, (3H, t)。
【０１３９】
中間体 32
エチル 1- エトキシ -4- ヒドロキシナフタレン -2,3- ジカルボキシレート
エチル1-エトキシ-4-ヒドロキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートを、エチル1,4-ジヒドロキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートおよびヨードエタンより、方法Aを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.36, (1H, d), 8.06, (1H, d), 7.83, (1H, m), 7.72, (1H, m), 4.35, (4H, m), 4.03, (2H, q), 1.39, (3H, t), 1.32, (6H, m)。
【０１４０】
中間体 33
エチル 1- ヒドロキシ -4- イソプロポキシナフタレン -2,3- ジカルボキシレート
エチル1-ヒドロキシ-4-イソプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートを、収率36%で、エチル1,4-ジヒドロキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートおよび2-ヨードプロパンより、方法Aを用いて調製した。
δH CDCl3 12.3, (1H, s), 8.45, (1H, d), 8.10, (1H, d), 7.65, (1H, m), 7.55, (1H, m), 4.42, (1H, m), 1.41, (6H, t), 1.32, (6H, d)。
【０１４１】
実施例 4 - ステップ 1( 工程 B)
エチル [4-(4,9- ジ - イソプロポキシ -1- オキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] アセテート
エチル[4-(4,9-ジ-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートを、収率16%で、エチル[4-(4,9-ジ-イソプロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートより、方法Gを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.34, (1H, d), 8.16, (1H, d), 7.93, (2H, d), 7.68, (1H, t), 7.60, (1H, t), 7.34, (2H, d), 5.10, (2H, s), 5.01, (1H, m), 4.68, (1H, m), 4.10, (2H, q), 3.69, (2H, s), 1.40, (3H, d), 1.35, (3H, d), 1.19, (3H, t)。
【０１４２】
実施例 4 - ステップ 2
[4-(4,9- ジ - イソプロポキシ -1- オキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] 酢酸
[4-(4,9-ジ-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸を、収率81%で、エチル[4-(4,9-ジ-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートより、方法Hを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.34, (1H, d), 8.17, (1H, d), 7.91, (2H, d), 7.69, (1H, m), 7.61, (1H, m), 7.34, (2H, d), 5.10, (2H, s), 5.02, (1H, m), 4.68, (1H, m), 3.59, (2H, s), 1.38, (6H, d), 1.34, (6H, d)。MS 434, [MH+]。LC保持時間3.91分。
【０１４３】
実施例 5 - ステップ 1( 工程 B)
エチル [4-(4,9- ジプロポキシ -1- オキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] アセテート
エチル[4-(4,9-ジプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートを、収率13%で、エチル[4-(4,9-ジプロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートより、方法Gを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.32, (1H, d), 8.19, (1H, d), 7.93, (2H, d), 7.72, (1H, t), 7.65, (1H, t), 7.36, (2H, d), 5.19, (2H, s), 4.30, (2H, t), 4.22, (2H, t), 4.10, (2H, q), 3.69, (2H, s), 1.87, (4H, m), 1.20, (3H, t), 1.13-1.05, (6H, m)。
【０１４４】
実施例 5 - ステップ 2
[4-(4,9- ジプロポキシ -1- オキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] 酢酸
[4-(4,9-ジプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸を、収率89%で、エチル[4-(4,9-ジプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートより、方法Hを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.32, (1H, d), 8.19, (1H, d), 7.91, (2H, d), 7.71, (1H, t), 7.65, (1H, t), 7.65, (2H, d), 5.19, (2H, s), 4.30, (2H, t), 4.22, (2H, t), 3.59, (2H, s), 1.89, (4H, m), 1.09, (6H, m)。MS 434, [MH+]。LC保持時間3.97分。
【０１４５】
実施例 6 - ステップ 1( 工程 B)
エチル [4-(4,9- ジブトキシ -1- オキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] アセテート
エチル[4-(4,9-ジブトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートを、収率26%で、エチル[4-(4,9-ジブトキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートより、方法Gを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.22, (1H, d), 8.09, (1H, d), 7.84, (2H, d), 7.63, (1H, t), 7.57, (1H, t), 7.27, (2H, d), 5.10, (2H, s), 4.26, (2H, t), 4.17, (2H, t), 4.02, (2H, q), 3.60, (2H, s), 1.77, (4H, クインテット), 1.49, (4H, m), 1.12, (3H, t), 0.91, (6H, q)。
【０１４６】
実施例 6 - ステップ 2
[4-(4,9- ジブトキシ -1- オキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] 酢酸
[4-(4,9-ジブトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸を、収率98%で、エチル[4-(4,9-ジブトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートより、方法Hを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.30, (1H, d), 8.18, (1H, d), 7.91, (2H, d), 7.71, (1H, t), 7.65, (1H, t), 7.35, (2H, d), 5.19, (2H, s), 4.34, (2H, t), 4.26, (2H, t), 3.59, (2H, s), 1.85, (4H, m), 1.57, (4H, m), 0.99, (6H, m)。MS 462, [MH+]。LC保持時間4.25分。
【０１４７】
実施例 7 - ステップ 1( 工程 B)
エチル [4-(4,9- ジヘキシルオキシ -1- オキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] アセテート
エチル[4-(4,9-ジヘキシルオキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートを、収率28%で、エチル[4-(4,9-ジヘキシルオキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテーより、方法Gを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.19, (1H, d), 8.07, (1H, d), 7.82, (2H, d), 7.60, (1H, t), 7.54, (1H, t), 7.25, (2H,d), 5.08, (2H, s), 4.23, (2H, t), 4.15, (2H, t), 3.99, (2H, q), 3.58, (2H, s), 1.75, (4H, クインテット), 1.50-1.36, (4H, m), 1.29-1.21, (8H, m), 1.09, (3H, t), 0.79, (6H, q)。
【０１４８】
実施例 7 - ステップ 2
[4-(4,9- ジヘキシルオキシ -1- オキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] 酢酸
[4-(4,9-ジヘキシルオキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸を、収率97%で、エチル[4-(4,9-ジヘキシルオキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートより、方法Hを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.30, (1H, d), 8.17, (1H, d), 7.91, (2H, d), 7.71, (1H, t), 7.64, (1H, t), 7.34, (2H, d), 5.18, (2H, s), 4.33, (2H, t), 4.25, (2H, t), 3.59, (2H, s), 1.86, (4H, m), 1.54, (4H, m), 1.35, (8H, m), 0.90, (6H, m)。MS 518, [MH+]。LC保持時間4.76分。
【０１４９】
実施例 8 - ステップ 1( 工程 B)
エチル [4-(4- エトキシ -9- イソプロポキシ -1- オキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] アセテートおよびエチル [4-(9- エトキシ -4- イソプロポキシ -1- オキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] アセテート
エチル[4-(4-エトキシ-9-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートおよびエチル[4-(9-エトキシ-4-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテート(60：40)の混合物を、収率20%で、エチル[4-(4-エトキシ-9-イソプロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートより、方法Gを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.25, (1H, m), 8.09, (1H, m), 7.85, (2H, d), 7.64-7.58, (2H, m), 7.26, (2H, d), 5.09, (1.2H, s), 5.02, (0.8H, s), 4.90, (0.6H, m), 4.60, (0.4H, m), 4.32, (0.8H, q), 4.22, (1.2H, q), 4.01, (2H, q), 3.60, (2H, s), 1.38, (3H, m), 1.29, (2.4H, d), 1.24, (3.6H, d), 1.11, (3H, t)。
【０１５０】
実施例 8 - ステップ 2
[4-(4- エトキシ -9- イソプロポキシ -1- オキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] 酢酸および [4-(9- エトキシ -4- イソプロポキシ -1- オキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] 酢酸
[4-(4-エトキシ-9-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸および[4-(9-エトキシ-4-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸(60：40)の混合物を、収率98%で、エチル[4-(4-エトキシ-9-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートおよびエチル[4-(9-エトキシ-4-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテート(60：40)より、方法Hを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.34, (1H, m), 8.18, (1H, m), 7.92, (2H, d), 7.70, (1H, t), 7.68, (1H, t), 7.34, (2H, d), 5.18, (1.2H, s), 5.11, (0.8H, s), 5.01, (0.6H, m), 4.69, (0.4H, m), 4.40, (0.8H, q), 4.31, (1.2H, q), 3.59, (2H, s), 1.46, (3H, m), 1.37, (2.4H, d), 1.33, (3.6H, d)。MS 420, [MH+]。LC保持時間3.73分。
【０１５１】
実施例 9 - ステップ 1( 工程 B)
エチル [4-(9- イソプロポキシ -4- プロポキシ -1- オキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] アセテートおよびエチル [4-(4- イソプロポキシ -9- プロポキシ -1- オキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] アセテート
[4-(9-イソプロポキシ-4-プロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートおよびエチル[4-(4-イソプロポキシ-9-プロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテート(60：40)の混合物を、収率21%で、エチル[4-(9-イソプロポキシ-4-プロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートより、方法Gを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.25, (1H, m), 8.10, (1H, m), 7.85, (2H, m), 7.62, (1H, m), 7.53, (1H, m), 7.27, (2H, d), 5.10, (1.2H, s), 5.02, (0.8H, s), 4.91, (0.6H, m), 4.58, (0.4H, m), 4.23, (0.8H, t), 4.13, (1.2H, t), 4.01, (2H, q), 3.60, (2H, s), 1.80, (2H, m), 1.29, (2.4H, d), 1.24, (3.6H, d), 1.11, (3H, t), 1.01, (3H, m)。
【０１５２】
実施例 9 - ステップ 2
[4-(9- イソプロポキシ -4- プロポキシ -1- オキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] 酢酸および [4-(4- イソプロポキシ -9- プロポキシ -1- オキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] 酢酸
[4-(9-イソプロポキシ-4-プロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸および[4-(4-イソプロポキシ-9-プロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸(60：40)の混合物を、定量的収率で、エチル[4-(9-イソプロポキシ-4-プロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートおよびエチル[4-(4-イソプロポキシ-9-プロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテート(60：40)より、方法Hを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.34, (1H, m), 8.18, (1H, m), 7.92, (2H, m), 7.70.(1H, t), 7.63, (1H, m), 7.34, (2H, d), 5.18, (1.2H, s), 5.11, (0.8H, s), 5.01, (0.6H, m), 4.68, (0.4H, m), 4.32, (0.8H, q), 4.22, (1.2H, q), 3.59, (2H, s), 1.89, (2H, m), 1.37, (2.4H, d), 1.33, (3.6H, d), 1.10, (3H, m)。MS 434, [MH+]。LC保持時間3.89分。
【０１５３】
実施例 10 - ステップ 1( 工程 B)
エチル [4-(4- ヘキシルオキシ -9- イソプロポキシ -1- オキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] アセテートおよびエチル [4-(9- ヘキシルオキシ -4- イソプロポキシ -1- オキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] アセテート
エチル[4-(4-ヘキシルオキシ-9-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートおよびエチル[4-(9-ヘキシルオキシ-4-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテート(60：40)の混合物を、収率16%で、エチル[4-(4-ヘキシルオキシ-9-プロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートより、方法Gを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.33, (1H, m), 8.17, (1H, m), 7.94, (2H, m), 7.70, (1H, m), 7.64, (1H, m), 7.35, (2H, d), 5.18, (1.2H, s), 5.11, (0.8H, s), 5.00, (0.6H, m), 4.69, (0.4H, m), 4.35, (0.8H, t), 4.25, (1.2H, t), 4.10, (2H, q), 3.69, (2H, s), 1.87, (2H, m), 1.60-1.45, (2H, m), 1.37, (2.4H, d), 1.33, (3.6H, d), 1.20, (3H, t), 0.91, (3H, m)。
【０１５４】
実施例 10 - ステップ 2
[4-(4- ヘキシルオキシ -9- イソプロポキシ -1- オキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] 酢酸および [4-(9- ヘキシルオキシ -4- イソプロポキシ -1- オキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] 酢酸
[4-(4-ヘキシルオキシ-9-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸および[4-(9-ヘキシルオキシ-4-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸(60：40)の混合物を、収率78%で、エチル[4-(4-ヘキシルオキシ-9-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートおよびエチル[4-(9-ヘキシルオキシ-4-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテート(60：40)より、方法Hを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.35, (0.6H, d), 8.30, (0.4H, d), 8.17, (2H, m), 7.91, (2H, m), 7.70, (1H, t), 7.63, (1H, m), 7.34, (2H, d), 5.18, (1.2H, s), 5.10, (0.8H, s), 5.00, (0.6H, m), 4.68, (0.4H, m), 4.35, (0.8H, q), 4.25, (1.2H, q), 3.59, (2H, s), 1.87, (2H, m), 1.54, (2H, m), 1.35, (10H, m), 0.91, (3H, m)。MS 476, [MH+]。LC保持時間4.32分。
【０１５５】
実施例 11 - ステップ 1( 工程 D)
エチル [4-(4- メトキシ -1- オキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] アセテート
ジクロロメタン(5ml)中の3-ヒドロキシ-4-メトキシナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オン(50mg、0.22mmol)およびエチル4-アミノフェニルアセテート(47mg、0.26mmol)を室温、窒素下で1時間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(138mg、0.66mmol)を添加し、て攪拌を24時間続けた。反応物を水酸化ナトリウム溶液(2N)でpH14に調整し、ジクロロメタン(3x 5ml)で抽出した。抽出物を合わせて真空下で蒸発させ、残渣をシクロヘキサン/エーテルで粉末化して[4-(4-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸エチルを白色の固体(45mg、54%)として得た。
δH [2H6] - DMSO 8.24, (1H, d), 8.16, (1H, d), 8.13, (1H, s), 7.99, (2H, d), 7.64, (2H, m), 7.37, (2H, d), 5.44, (2H, s), 4.26, (3H, s), 4.10, (2H, q), 3.69, (2H, s), 1.20, (3H, t)。
【０１５６】
実施例 11 - ステップ 2
[4-(4- メトキシ -1- オキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] 酢酸
[4-(4-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸を、定量的収率で、エチル[4-(4-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートより、方法Hを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.19, (1H, d), 8.09, (2H, m), 7.92, (2H, d), 7.59, (2H, m), 7.31, (2H, d), 5.39, (2H, s), 4.21, (3H, s), 3.56, (2H, s)。MS 348, [MH+]。LC保持時間3.50分。
【０１５７】
実施例 12
[4-(4,9- ジエトキシ -1,3- ジオキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] 酢酸
[4-(4,9-ジエトキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸を、1,4-ジエトキシナフタレン-2,3-ジカルボン酸より、方法Eを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.35, (2H, m), 7.81, (2H, m), 7.36, (4H, s), 4.43, (4H, q), 3.62, (2H, s), 1.40, (6H, t)。MS 420, [MH+]。LC保持時間3.58分。
【０１５８】
実施例 13
[4-(4,9- ジ - イソプロポキシ -1,3- ジオキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] 酢酸
[4-(4,9-ジ-イソプロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸を、1,4-ジ-イソプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボン酸より、方法Eを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.41, (2H, m), 7.83, (2H, m), 7.41, (4H, s), 5.02, (2H, m), 3.66, (2H, s), 1.36, (12H, d)。MS 448, [MH+]。LC保持時間3.74分。
【０１５９】
実施例 14
[4-(4,9- ジプロポキシ -1,3- ジオキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] 酢酸
[4-(4,9-ジプロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸を、1,4-ジプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボン酸より、方法Eを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.39, (2H, m), 7.87, (2H, m), 7.41, (4H, s), 4.39, (4H, t), 3.67, (2H, s), 1.87, (4H, m), 1.05, (6H, t)。MS 448, [MH+]。LC保持時間3.89分。
【０１６０】
実施例 15
[4-(4,9- ジブトキシ -1,3- ジオキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] 酢酸
[4-(4,9-ジブトキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸を、1,4-ジブトキシナフタレン-2,3-ジカルボン酸より、方法Eを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.39, (2H, m), 7.88, (2H, m), 7.41, (4H, s), 4.43, (4H, t), 3.67, (2H, s), 1.84, (4H, m), 1.52, (4H, m), 0.96, (6H, t)。MS 476, [MH+]。LC保持時間4.15分。
【０１６１】
実施例 16
[4-(4,9-ジヘキシルオキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸
[4-(4,9-ジヘキシルオキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸を、1,4-ジヘキシルオキシナフタレン-2,3-ジカルボン酸より、方法Eを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.38, (2H, m), 7.86, (2H, m), 7.41, (4H, s), 4.42, (4H, t), 3.67, (2H, s), 1.85, (4H, m), 1.49, (4H, m), 1.32, (8H, m), 0.87, (6H, t)。 )。MS 532, [MH+]。LC保持時間4.62分。
【０１６２】
実施例 17
[4-(4- エトキシ -9- イソプロポキシ -1,3- ジオキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] 酢酸
[4-(4-エトキシ-9-イソプロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸を、1-エトキシ-4-イソプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボン酸より、方法Eを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.41, (2H, m), 7.84, (2H, m), 7.41, (4H, s), 5.03, (1H, m), 4.48, (2H, q), 3.67, (2H, s), 1.45, (3H, t), 1.36, (6H, d)。MS 434, [MH+]。LC保持時間3.66分。
【０１６３】
実施例 18
[4-(9- イソプロポキシ -4- プロポキシ -1,3- ジオキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] 酢酸
[4-(9-イソプロポキシ-4-プロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸を、4-イソプロポキシ-1-プロポキシナフタレン-2,3-ジカルボン酸より、方法Eを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.41, (2H, m), 7.84, (2H, m), 7.41, (4H, s), 5.02, (1H, m), 4.39, (2H, t), 3.66, (2H, s), 1.88, (2H, m), 1.36, (6H, d), 1.05, (3H, t)。MS 448, [MH+]。LC保持時間3.81分。
【０１６４】
実施例 19
[4-(4- ブトキシ -9- イソプロポキシ -1,3- ジオキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] 酢酸
[4-(4-ブトキシ-9-イソプロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸を、1-ブトキシ-4-イソプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボン酸より、方法Eを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.42, (1H, m), 8.37, (1H, m), 7.85, (2H, m), 7.41, (4H, s), 5.02, (1H, m), 4.43, (2H, t), 3.66, (2H, s), 1.85, (2H, m), 1.53, (2H, m), 1.36, (6H, d), 0.97, (3H, t)。MS 461, [MH+]。LC保持時間3.94分。
【０１６５】
生物学的データ
化合物がEP4受容体に結合する能力は、ヒトEP4シンチレーション近接アッセイで明らかにすることができる。
【０１６６】
シンチレーション近接アッセイ(SPA)による放射性リガンド結合の数量化は伝統的な原理である。要約すると、受容体に対する化合物の親和性を、その受容体についての既知量の放射性標識リガンドと化合物の間の特異的競合により評価する。化合物の濃度が高いと、受容体に結合する放射性標識の量が減少する。このことにより、受容体を支持する膜でコーティングしたSPAビーズからのシンチレーションシグナルが減少する。このシグナルは、適当なシンチレーショカウンタにより検出することができ、得られたデータを適当な曲線フィットソフトウェアで解析することができる。
【０１６７】
ヒトEP4SPAアッセイ(本明細書中「アッセイ」と呼ぶ)は、セムリキ森林熱ウイルス(SFV)に感染したチャイニーズハムスター卵巣由来の樹立細胞株(CHO細胞)から調製した膜を利用する。ヒトEP4受容体の遺伝子配列を含む遺伝子組み換えSFV-1ウイルス粒子を、CHO細胞を感染させて、細胞膜における受容体タンパク質を発現させるのに用いた。洗浄して培地を除いた細胞を、ペプチダーゼ阻害剤を含むpH緩衝した培地でホモジナイズする。適当なバッファーは、以下の組成物である：50mM HEPES、1mM EDTA、25μg/mlバシトラシン、100μMロイペプチン、1mM PMSF、2μMペプスタチンA、pHをKOHで7.4に調整。細胞破片を低速遠心分離により除去した後、得られた上清を高速(48000g)遠心分離することにより膜のペレットを調製する。上述のような膜懸濁物は、使用するまで-80℃で保存しておくことができる。
【０１６８】
アッセイのためには、ヒトEP4受容体を発現する膜をpH緩衝した培地中で希釈し、膜がビーズに接着するのを容易にする適当な物質でコーティングしたSPAビーズと混合する。そのKd(親和値)に近い濃度でトリチウム化した放射性リガンドをその混合物と混合すると、膜タンパク質と選択したSPAビーズの濃度によって、1分間に少なくとも300補正計数(CCPM)のSPA結合シグナルが得られるはずである。非特異的結合(nsb)は、放射性標識リガンドと放射性標識していない飽和濃度のリガンドとの間の競合により測定することができる。EP4受容体リガンドの親和性を数量化するためには、化合物を96-ウェルプレートのウェルで段階的に希釈する。放射性リガンド、化合物、および非標識リガンドを次にSPA結合シグナルの測定に適した96-ウェルプレートに添加し、その後ビーズ／膜混合物を添加して結合反応を開始させる。室温で120分間インキュベーションすることにより平衡を達成することができ、その後シンチレーションを計数する。このように得られたデータを、特異的放射性リガンド結合の50%が置換される化合物の濃度(IC50)を数量化するために、コンピュータによる曲線フィットルーティンを用いて解析することができる。化合物の親和性(pKi)を、Cheng-Prusoff補正を用いることにより、IC50から計算することができる。適当な試薬およびプロトコルは次のものである：50mM HEPES、10mM MgCl2を含み、KOHでpHを7.4に調整した反応バッファー；小麦胚凝集素でコーティングしたSPAビーズ；放射性リガンドとしての1.25nM [3H]-プロスタグランジンE2；非標識リガンドとしての10μMプロスタグランジンE2；10μMで始まり0.3nMで終わる一連の３倍希釈の化合物。
【０１６９】
以下の実施例は、上述の手順を用いて決定したEP4受容体において6.0以上のpKiを有する：1、4、5、8、9、12、13、14、17。
【０００１】
本発明は、ナフタレン誘導体、その製造方法、それらを含む医薬組成物および薬剤におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
EP4受容体は7回膜貫通型受容体であり、その天然のリガンドはプロスタグランジンPGE2である。PGE2はまた、別のEP受容体(EP1型、EP2型およびEP3型)とも親和性がある。EP4受容体は、平滑筋の弛緩、炎症、リンパ球分化、骨代謝プロセス、アレルギー活性、睡眠促進、腎臓調節および胃または腸の粘液分泌に関係する。本発明者らは、EP4受容体に対して高い親和性により結合する新規な化合物群を発見した。
【０００３】
EP4結合活性を示す化合物群は、例えば、WO00/18744、WO00/03980、WO00/15608、WO0016760、WO00/21532、WO98/55468、EP0855389およびEP0985663に記載されている。GB2330307は、促進骨吸収を伴う状態の治療におけるEP4アンタゴニストの使用について記載している。インドプロフェンの誘導体、例えば下記に示す[4-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]-2-プロピオン酸ナトリウム塩等が、Rufer et. al. In Eur. J. Med. Chem. - Chimica Therapeutica、1978、13、no 2、第193-198頁に記載されている。
【化１】
【０００４】
したがって、本発明は、式(I)：
【化２】
R1およびR3は、同じであるかまたは異なっており、=O、水素、C1-6アルキル、C1-6ジアルキル、=CHC1-C5アルキル、=S、または5員もしくは6員のアリールを表し；
R4〜R9は、同じであるかまたは異なっており、水素、C1-6アルコキシ、OCF3、OCH2CF3、O-シクロプロピル、OCH2-シクロプロピル、C1-C6アルキル、S-アルキル、NR2 10（R10は水素またはC1-6アルキルである）、ハロゲン、NO2、OH、CH2OC1-C6アルキル、CH2OH、またはCF3を表し；
Q1は、水素、C1-6アルキル、C1-6ジアルキル、C1-6アルコキシ、NHAc、NR2 10（R10は水素またはC1-6アルキルである）、ジフルオロ、フルオロ、=O、またはOHであり；
Q2、Q3、Q4およびQ5は、同じであるかまたは異なっており、水素、C1-6アルコキシ、OCF3、OCH2CF3、O-シクロプロピル、OCH2-シクロプロピル、C1-C6アルキル、S-アルキル、NR2 10（R10は水素またはC1-6アルキルである）、ハロゲン、NO2、OH、CH2OC1-C6アルキル、CH2OH、または5員もしくは6員のアリールを表し；
ただし、化合物[4-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]-2-プロピオン酸ナトリウム塩および[4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸を除く］
で表される化合物およびその製薬上許容される誘導体を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
製薬上許容される誘導体とは、式(I)で表される化合物のいずれかの製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルまたはそのようなエステルの塩もしくは溶媒和物、またはレシピエントに投与すると、式(I)で表される化合物またはその活性代謝物もしくは残基を(直接的または間接的に)提供することができるその他の化合物を意味する。
【０００６】
式(I)で表される化合物を、化合物中のいずれかの官能基のところで修飾してその製薬上許容される誘導体を提供できること、および式(I)で表される化合物を２箇所以上の位置で誘導体化できることは、当業者に理解されるであろう。
【０００７】
製薬的な使用について、上述の塩は製薬上許容される塩であるが、その他の塩を、例えば式(I)で表される化合物およびその製薬上許容される塩の調製に使用できることが明らかであろう。
【０００８】
製薬上許容される塩として、Berge, Bighley and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているものがある。式(I)で表される化合物の適当な製薬上許容される塩として、無機酸または有機酸（好ましくは無機酸）により形成される酸付加塩(例えば塩酸塩、臭化水素酸塩および硫酸塩)がある。さらに製薬上許容される塩の典型的な例として、酢酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸から形成されるものがある。さらに製薬上許容される塩の典型的な例として、アルカリ金属塩基の付加により形成されるアルカリ金属塩、例えばアルカリ金属水酸化物(例えばナトリウム塩)がある。
【０００９】
式(I)で表される化合物を、適当なプロドラッグの代謝により、インビボで産生できることが明らかであろう。このようなプロドラッグは、例えば、一般式(I)で表される化合物の生理学的に許容される代謝的に不安定なエステルでよい。これらは、一般式(I)で表される元の化合物中のカルボン酸基をエステル化することにより形成することができる(適当な場合には、分子中に存在する別の反応基を予め保護化し、その後必要であれば脱保護化する)。このような代謝的に不安定なエステルの例として、C1-4アルキルエステル、例えばメチル、エチルまたはt-ブチルエステル、C3-6アルケニルエステル、例えばアリル置換された、または置換されていないアミノアルキルエステル(例えばアミノエチル、2-(N,N-ジエチルアミノ)エチル、または2-(4-モルホリノ)エチルエステルまたはアシルオキシアルキルエステル、例えばアシルオキシメチルまたは1-アシルオキシエチル、例えばピバロイルオキシメチル、1-ピバロイルオキシエチル、アセトキシメチル、1-アセトキシエチル、1-(1-メトキシ-1-メチル)エチルカルボニルオキシエチル、1-ベンゾイルオキシエチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、1-イソプロポキシカルボニルオキシエチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、1-シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、1-シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、1-(4-テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシエチルまたは1-(4-テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシエチル)がある。
【００１０】
本明細書中で使用する用語ハロゲン原子として、フッ素、およびさらに特に塩素、臭素またはヨウ素がある。
【００１１】
本明細書中で使用する用語C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたは=CHC1-5アルキルとして、1〜6個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル基またはアルコキシ基、および特にメチル、エチル、n-プロピルおよびi-プロピルまたはメトキシ、エトキシ、i-プロポキシ、n-プロポキシ、n-ブチルオキシまたはn-ヘキシルオキシがある。
【００１２】
本明細書中で使用する用語5員のアリールは、以下より選択されるアリールを意味する：
【化３】
本明細書中で使用する用語6員のアリールは、以下より選択されるアリールを意味する：
【化４】
式(I)で表される化合物の好ましいサブグループとして、
R1は、=Oまたは水素であり；
R3は、=O、水素、C1-6アルキル、C1-6ジアルキル、または5員もしくは6員のアリールであり；
R4およびR9は、同じであるかまたは異なっており、水素またはC1-6アルコキシを示し；
R5およびR8は、水素、またはCF3であり；
R6およびR7は、同じであるかまたは異なっており、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、NO2、またはCF3を表し；
Q1は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、NHAc、またはNR2 10(R10は水素またはC1-6アルキルである)であり；
Q2、Q3、Q4およびQ5は、同じであるかまたは異なっており、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、または5員もしくは6員のアリールを表す
化合物およびその製薬上許容される誘導体がある。ただし、化合物[4-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]-2-プロピオン酸ナトリウム塩および[4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸を除く。
【００１５】
R1は、好ましくは=Oである。
【００１６】
R3は、メチル、ジメチル、または2-フラニルから適切に選択される。R3は、好ましくは=Oまたは水素であり、より好ましくは水素である。
【００１７】
R4およびR9として、それぞれ水素、メトキシ、エトキシ、i-プロポキシ、n-プロポキシ、n-ブチルオキシまたはn-ヘキシルオキシが適している。Q1がメチルの場合、R4およびR9のうちの少なくとも１つがC1-6アルコキシを表すことが適している。好ましくは、R4およびR9は、いずれもC1-6アルコキシ、例えばエトキシである。
【００１８】
R6およびR7として、水素、メチル、メトキシ、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、またはCF3が適している。好ましくはR6およびR7はいずれも水素である。
【００１９】
Q1として、水素、メチル、エチル、NHAc、NH2またはメトキシが適している。Q1は、好ましくは水素である。
【００２０】
Q2、Q3、Q4およびQ5として、それぞれ水素、メチル、メトキシ、塩素、臭素、ヨウ素、2-チオフェニル、3-チオフェニル、2-フラニル、3-フラニル、またはフェニルが適している。好ましくはQ2、Q3、Q4およびQ5はすべて水素である。
【００２１】
式(I)で表される化合物の別の好ましいグループは、R1が=Oであり；R3がメチル、ジメチル、2-フラニル、好ましくは=Oまたは水素であり、より好ましくは水素であり；R4およびR9がそれぞれ水素、メトキシ、エトキシ、i-プロポキシ、n-プロポキシ、n-ブチルオキシまたはn-ヘキシルオキシ、好ましくはR4およびR9がいずれもC1-6アルコキシ、例えばエトキシであり；R5およびR8が水素であり；R6およびR7が水素、メチル、メトキシ、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、またはCF3であり、好ましくはR6およびR7がいずれも水素であり；Q1として水素、メチル、エチル、NHAc、NH2またはメトキシが適しており、好ましくは水素であり；Q2、Q3、Q4およびQ5としてそれぞれ水素、メチル、メトキシ、塩素、臭素、ヨウ素、2-チオフェニル、3-チオフェニル、2-フラニル、3-フラニル、またはフェニル、好ましくは2、Q3、Q4およびQ5がすべて水素である化合物、およびその製薬上許容される誘導体である。ただし、化合物[4-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]-2-プロピオン酸、ナトリウム塩および[4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸を除く。
【００２２】
本発明は、全ての幾何異性、互変異性および光学異性形態並びにその混合物(例えばラセミ混合物)などの、式(I)の化合物およびその製薬上許容される誘導体の全ての異性体を包含することを理解すべきである。
【００２３】
本発明の好ましい化合物として、以下のものがある：
[4-(4-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジメトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-メトキシ-9-エトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-メトキシ-9-プロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-メトキシ-9-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-エトキシ-9-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-エトキシ-9-プロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-エトキシ-9-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-エトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-プロポキシ-9-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-プロポキシ-9-エトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(9-イソプロポキシ-4-プロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-プロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-イソプロポキシ-9-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-イソプロポキシ-9-エトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-イソプロポキシ-9-プロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジ-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(9-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(9-エトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(9-プロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(9-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-メトキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジメトキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-メトキシ-9-エトキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-メトキシ-9-プロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-メトキシ-9-イソプロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-エトキシ-9-プロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-エトキシ-9-イソプロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-エトキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジプロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(9-イソプロポキシ-4-プロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-プロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジ-イソプロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-イソプロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]-2-プロピオン酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]-2-酪酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]-2-(N-アセチルアミノ)酢酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]-2-アミノ酢酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]-2-メトキシ酢酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)-3-メチルフェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)-3-メトキシフェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)-3,5-ジメチルフェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)-3-ヨードフェニル]酢酸；
[3-クロロ-4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)-フェニル]酢酸；
[3-ブロモ-4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)-フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)-2-メチルフェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)-2-メトキシフェニル]酢酸；
[2-クロロ-4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)-フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)-2-ヨードフェニル]酢酸；
[2-ブロモ-4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)-フェニル]酢酸；
[4-(6,7-ジクロロ-4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-6-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-7-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(7-ブロモ-4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-7-ヨード-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(6-ブロモ-4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-6-ヨード-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-3,3-ジメチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-3-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-6-ニトロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-7-ニトロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-6-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-7-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(6-クロロ-4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(7-クロロ-4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジブトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジヘキシルオキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-ヘキシルオキシ-9-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(9-ヘキシルオキシ-4-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジブトキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジヘキシルオキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-ブトキシ-9-イソプロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(9-エトキシ-4-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
およびその製薬上許容される誘導体。
【００２４】
本発明の特に好ましい化合物は：
[4-(4,9-ジメトキシ1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジ-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジブトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジヘキシルオキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-エトキシ-9-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(9-エトキシ-4-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(9-イソプロポキシ-4-プロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-イソプロポキシ-9-プロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-ヘキシルオキシ-9-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(9-ヘキシルオキシ-4-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジエトキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジ-イソプロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジプロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジブトキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4,9-ジヘキシルオキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-エトキシ-9-イソプロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(9-イソプロポキシ-4-プロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
[4-(4-ブトキシ-9-イソプロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸；
およびその製薬上許容される誘導体である。
【００２５】
本発明は、上述した特定の好ましい基の全ての組み合わせを包含することを理解すべきである。
【００２６】
本発明の化合物、特に式(I)で表される化合物は、医薬組成物中に用いることを意図しているため、それぞれ実質的に純粋な形態、例えば少なくとも50％の純度、より適当には少なくとも75％の純度、好ましくは少なくとも95％の純度(％は重量／重量基準である)で提供されることが理解されるだろう。式(I)で表される化合物の不純物を含む調製物は、医薬組成物に用いる、より純度の高い形態を調製するために用いることができる。本発明の中間体化合物の純度はそれほど重要ではないが、式(I)で表される化合物については、実質的な純粋な形態が好ましいことは容易に理解できるであろう。好ましくは、可能であればいつでも、本発明の化合物は結晶形態で得られる。
【００２７】
本発明の化合物によっては、有機溶媒から結晶化または再結晶した場合、結晶化の溶媒が結晶生成物中に存在していてもよい。本発明はその範囲にこのような溶媒和物を包含する。同様に、本発明の化合物によっては、水を含む溶媒から結晶化または再結晶化することができる。このような場合、水和の水が形成され得る。本発明はその範囲に、化学量論的水和物並びに凍結乾燥のような工程により生成され得る様々な量の水を含む化合物を包含する。さらに、結晶化条件を変えることにより、異なった多様な形態の結晶性生成物を形成することができる。本発明はその範囲内に式(I)で表される化合物の全ての多形を包含する。
【００２８】
本発明の化合物は、EP4受容体と結合し、このためEP4受容体仲介疾患の治療に有用である。
【００２９】
EP4受容体に結合できるという本発明の化合物の能力に鑑みて、本発明の化合物は以下の疾患の治療に有用である。すなわち、式(I)で表される化合物は、鎮痛薬として有用である。例えば、これらは慢性的な関節の痛み(例えばリウマチ様関節炎、骨関節炎、脊椎リウマチ、痛風性関節炎および若年性関節炎)、例えば疾患の変異の特徴および関節構造の保護；筋骨格系疼痛；腰の痛みおよび頸痛；捻挫および筋違い；神経障害性の痛み；交感神経で維持される痛み；筋炎；癌および線維筋痛に関連する痛み；偏頭痛に関連する痛み；インフルエンザまたはその他のウイルス感染(風邪など)に関連する痛み；リウマチ熱；腸の機能疾患 (非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群など)に関連する痛み；心筋虚血に関連する痛み；術後の痛み；頭痛；歯痛；および月経困難症などの治療に有用である。
【００３０】
本発明の化合物は、特に神経障害性の痛みの治療に有用である。神経障害性疼痛症候群は、以下のニューロンの障害により発生する可能性があり、その結果数ヶ月または数年、原因となる障害が治った後でさえ、痛みが持続することがある。ニューロンの障害は、末梢神経、後根、脊髄または脳のある領域で起こり得る。神経障害性疼痛症候群は、伝統的にそれらを誘発する疾患または事象にしたがって分類する。神経障害性疼痛症候群として以下のものがある：糖尿病性神経障害；坐骨神経痛；非特異的腰痛；多発性硬化症の痛み；線維筋痛；HIV関連神経障害；疱疹後の神経痛；三叉神経の神経痛；および身体外傷、切断、癌、毒素または慢性炎症による痛み。これらの状態は治療が困難であり、限定的な効能をもついくつかの薬剤が知られているが、完全な痛みの制御はめったに達成されない。神経障害性疼痛の症状は信じられないほど様々であり、しばしば自発的なうずくような痛みおよび電激痛、または継続的な灼熱痛として述べられる。さらに、「ピリピリする」などの通常痛みではない感覚を伴う痛み(掻痒感および異常錯感覚)、接触に対して感度が高くなること(感覚過敏)、害のない刺激(動的または静的または温度による異痛)の後の痛い感覚、害のある刺激に対して感度が高くなること(熱さ、冷たさ、機械的痛覚過敏)、刺激がなくなった後の継続的な痛みの感覚(痛覚過敏)または選択的感覚経路の不在または欠損(痛覚鈍麻)がある。
【００３１】
式(I)で表される化合物はまた、例えば以下の治療に有用である；炎症、例えば皮膚状態(例えば日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、乾癬症)；眼科疾患、例えば緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼組織の急性損傷(例えば結膜炎)；肺疾患(例えば喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸困難症候群ハト愛好家病、農夫肺、COPD)；胃腸管疾患(例えばアフタ性秩、クローン病、アトピー性胃炎、痘瘡様胃炎、潰瘍性大腸炎、腹腔疾患、限局性腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸症候群、逆流性胃腸疾患)；臓器移植；炎症性要素をもつその他の状態(例えば血管疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、水腫、重症筋無力症、多発性硬化症、類肉腫症、ネフローゼ症候群、ベチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレン症候群)。
【００３２】
式(I)で表される化合物はまた、自己免疫疾患、免疫欠損疾患または臓器移植などの免疫疾患の治療にも有用である。式(I)で表される化合物は、HIV感染の潜伏期間を長くするのにも効果がある。
【００３３】
式(I)で表される化合物は、異常な血小板機能(例えば閉塞性血管疾患)の治療にも有用である。
【００３４】
式(I)で表される化合物は、利尿作用をもつ薬剤の調製にも有用である。
【００３５】
式(I)で表される化合物は、インポテンスまたは勃起障害の治療にも有用である。
【００３６】
式(I)で表される化合物は、骨粗鬆症(特に閉経後骨粗鬆症)、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、パジェット病の骨疾患、骨溶解症、骨転移を伴うかあるいは伴わない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、変形性関節症、骨痛、骨減少、癌悪液質、結石症、結石症(特に尿石症)、充実性悪性腫瘍、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および滑液包炎などの異常な骨代謝または吸収を特徴とする骨の疾患の治療にも有用である。別の態様において、式(I)で表される化合物は、骨吸収の抑制および／または骨生成の促進に有用であり得る。
【００３７】
式(I)で表される化合物はまた、NSAIDおよびCOX-2阻害剤の血行性副作用を緩和するのに有用である。
【００３８】
式(I)で表される化合物はまた、高血圧または心筋虚血などの心疾患；機能性または器官性静脈不全；静脈治療；痔；および動脈圧における急激な低下に関連するショック状態(例えば敗血症性ショック)の治療にも有用である。
【００３９】
式(I)で表される化合物はまた、痴呆などの神経変性疾患および神経変性、特に一時性変性痴呆(老人性痴呆、アルツハイマー病、ピック病、ハンティングトン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト‐ヤーコプ病、ALS、運動ニューロン疾患など)；血管性痴呆(多発脳梗塞性痴呆など)；並びに頭蓋内腔占拠性病変に関連する痴呆；外傷；感染および関連した状態(HIV感染など)；代謝；毒素；酸素欠乏症およびビタミン欠乏症；および加齢に関連した軽度認識障害、特に加齢関連記憶障害の治療にも有用である。
【００４０】
式(I)で表される化合物はまた、神経防護作用の治療および脳梗塞、心臓停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷後の神経変性などの治療にも有用である。
【００４１】
式(I)で表される化合物はまた、耳鳴りの治療にも有用である。
【００４２】
式(I)で表される化合物はまた、依存を引き起こす薬剤に対する依存の予防または減少、耐性または逆耐性の予防または減少にも有用である。依存を引き起こす薬剤の例として、オピオイド(例えばモルヒネ)、CNS抑制剤(例えばエタノール)、精神刺激薬(例えばコカイン)およびニコチンがある。
【００４３】
式(I)で表される化合物はまた、I型糖尿病の合併症(例えば糖尿病性微小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性関節症、黄斑変性症、緑内障)、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病、およびサルコイドーシの治療にも有用である。
【００４４】
式(I)で表される化合物はまた、腎機能障害(腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群)、肝機能障害(肝臓炎、肝硬変)、胃腸機能障害(下痢)および結腸癌の治療にも有用である。
【００４５】
治療に対する言及は、他に明言しなければ、確定した症状の治療および予防的治療の両方を含むことを理解すべきである。
【００４６】
本発明の別の態様にしたがい、本発明者らは、ヒトまたは動物の薬剤として用いるための式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体を提供する。
【００４７】
本発明の別の態様にしたがい、本発明者らは、EP4受容体におけるPGE2の作用に仲介される状態を治療するための式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体を提供する。
【００４８】
本発明のさらなる態様にしたがい、本発明者らは、EP4受容体におけるPGE2の作用により仲介される状態に罹ったヒトまたは動物の患者の治療方法を提供し、この方法は、有効量の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体を該患者に投与するステップを含む。
【００４９】
本発明のさらなる態様にしたがい、本発明者らは、痛み、炎症、免疫、骨、神経変性または腎疾患を患っているヒトまたは動物の患者の治療方法を提供し、この方法は、有効量の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体を該患者に投与するステップを含む。
【００５０】
本発明の別の態様にしたがい、本発明者らは、EP4受容体におけるPGE2の作用により仲介される状態の治療のための治療薬の製造のために、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００５１】
本発明の別の態様にしたがい、本発明者らは、痛み、炎症、免疫、骨、神経変性または腎疾患などの状態の治療または予防のための治療薬の製造のための式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００５２】
式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体は、医薬組成物の形態で投与するのが便利である。このような組成物を、従来の方法で用いるために、1以上の生理学的に許容される担体または賦形剤と混合して提供できることが便利である。
【００５３】
このように、本発明の別の態様において、本発明者らは、ヒトまたは動物の薬剤に使用するのに適した、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体を含む医薬組成物を提供する。
【００５４】
式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体を粗化学物質として投与することができるが、医薬製剤として提供することが好ましい。本発明の製剤は、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体を、それに対する１以上の許容される担体または希釈剤および場合により別の治療成分と共に含む。担体は、製剤の他の成分と同時に使用することができ、そのレシピエントに有害でないという意味で、「許容できる」ものでなければならない。
【００５５】
製剤として、経口投与、非経口投与(皮下投与、例えば注射またはデポータブレット、皮内、くも膜下、筋肉内、例えばデポーおよび静脈注射等による投与)、直腸投与および局所投与(皮膚、口腔内および舌下等)に適したものがあるが、最も適した投与経路は、例えばレシピエントの状態および疾患次第となり得る。製剤は、便利なことに単位容量形態で提供することができ、薬学分野の当業者によく知られたいずれかの方法により調製することができる。いずれの方法も、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩(「活性成分」)を、１以上の補助成分を構成する担体と混合するステップを含む。一般的に製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉砕した固体担体またはその両方と均一で密接に混合し、次に必要であれば製品を所望の製剤の形状にすることにより調製される。
【００５６】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれ規定量の活性成分を含んだカプセル、小袋またはタブレット(例えば、特に小児投与のためのチュアブルタブレット)などの個別単位；粉剤または顆粒剤；水性液または非水性液中の溶液または懸濁液；または水中油液型エマルションまたは油中水液型エマルションとして提供することができる。活性成分は、ボーラス、舐剤またはペーストとして提供することもできる。
【００５７】
タブレットは、場合により１以上の補助成分を含めて、圧縮または成形することにより調製できる。圧縮タブレットは、場合により結合剤、滑剤、不活性希釈剤、潤滑性の表面活性剤または分散剤と混合して、適当な装置により、粉末または顆粒のようなフリーフロー形態の活性成分を圧縮することにより調製することができる。成形タブレットは、不活性希釈液で湿らせた粉末化化合物の混合物を、適当な装置で成形することにより調製することができる。タブレットは、場合によりコーティングしたりまたは刻み目をつけたりすることができ、またその中の活性成分を徐放または制御放出するように製剤することができる。
【００５８】
非経口投与用の製剤として、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤および、製剤を対象レシピエントの血液と等張にする溶質を含み得る水性または非水性の滅菌注射溶液；および懸濁剤および増粘剤を含み得る水性または非水性の滅菌懸濁液がある。製剤は、単位投与容器または複数投与容器、例えばシールしたアンプルまたはガラス瓶に入れて提供することができ、滅菌液体担体、例えば注射用の水を使用直前に添加するだけでよいフリーズドライ(凍結乾燥)した状態で貯蔵することができる。即時注射溶液および懸濁液は、先述のような滅菌粉剤、顆粒剤およびタブレット等から調製することができる。
【００５９】
直腸投与用の製剤は、通常の担体、例えばカカオバター、固い脂肪またはポリエチレングリコール等を含む坐剤として提供することができる。
【００６０】
口内(例えば頬または舌下)局所投与用の製剤として、活性成分を例えばスクロースおよびアカシアまたはトラガカント等の味付き基剤中に含む薬用キャンディー、および活性成分をゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア等の基剤中に含むトローチがある。
【００６１】
本発明の化合物をデポー製剤として製剤することもできる。このような長期間作用する製剤を埋め込み(例えば皮下または筋肉に)または筋肉注射により投与することができる。
【００６２】
したがって、例えば本発明の化合物は、適当な高分子または疎水性物質(例えば許容される油中エマルションとして)若しくはイオン交換樹脂と共に、またはやや溶けにくい誘導体、例えばやや溶けにくい塩として、製剤することができる。
【００６３】
特に上述した成分の他に、製剤は、当該製剤の型に関連して、当技術分野における従来の他の剤を含有することができる。例えば経口投与に適したものは、香料添加剤を含むことができる。
【００６４】
本発明で用いるEP4受容体化合物を、他の治療薬、例えばCOX-2阻害剤(例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブまたはペアコキシブ(parecoxib))；5-リポキシゲナーゼ阻害剤；NSAID(例えばジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトンまたはイブプロフェン)；例えばロイコトリエン受容体アンタゴニスト；DMARD(メトトレキサート)；アデノシンA1受容体アゴニスト；ナトリウムチャネル阻害薬(例えばラモトリジン)；NMDA受容体モジュレーター(例えばグリシン受容体アンタゴニスト)；ガバペンチンおよび関連化合物；三環系抗鬱薬(例えばアミトリプチリン)；神経安定抗癲癇薬；モノアミン作用性取り込み阻害剤(例えばベンラファキシン)；オピオイド鎮痛薬；局所麻酔薬；5HT1アゴニスト(例えばトリプタン)、例えばスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタンまたはリザトリプタン；EP1 受容体リガンド；EP2受容体リガンド；EP3 受容体リガンド；EP1アンタゴニスト；EP2アンタゴニストおよびEP3アンタゴニストと組み合わせて用いることができる。化合物を他の治療薬と組み合わせて用いる場合、該化合物はいずれかの便利な経路により、連続的または同時に投与することができる。
【００６５】
本発明はしたがって、別の態様において、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体を別の治療薬と共に含む組み合わせを提供する。
【００６６】
上述の組み合わせを、医薬製剤の形態で用いるために便利に提供することができ、このため製薬上許容される担体または賦形剤と共に上述の組み合わせを含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様を構成する。このような組み合わせの個々の構成要素を、医薬製剤と分けて、または一緒に、連続的または同時のいずれかで投与することができる。
【００６７】
式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体を、同じ疾患状態に対して活性がある第二の治療薬と組み合わせて用いる場合、各化合物の投与量は、化合物を単独で用いる場合と異なってもよい。適当な投与量を、当業者は容易に理解するだろう。
【００６８】
ヒトの治療用に提案されている式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される塩の推奨される1日の投与量は、遊離塩基として計算して、1日に体重1kg当り0.01〜10mg、特に1日に体重1kg当り0.1〜3mgであり、これは1回または例えば1日に1回〜4回に分けて投与することができる。成人の投与量の範囲は、一般的に、遊離塩基として計算して、1日当り8〜1000mg、例えば1日当り20〜800mg、好ましくは1日当り35〜200mgである。
【００６９】
宿主、特にヒトの患者に投与する式(I)で表される化合物の正確な量は、担当医に責任がある。しかし、用いる投与量は、患者の年齢、性別、治療する正確な状態およびその重症度並びに投与経路などの多くの要因に拠る。
【００７０】
本発明は、式(I)で表される化合物およびその製薬上許容される誘導体の調製方法を提供する。
【００７１】
式(I)で表される化合物およびその製薬上許容される誘導体は、類似構造をもつ化合物の調製のために従来技術で知られたいずれかの方法により調製することができる。
【００７２】
式(I)で表される化合物およびその製薬上許容される誘導体の調製に適した方法を以下に述べ、これは本発明の別の態様を形成する。次の式において、R1〜R10およびQ1〜Q5は、他に述べなければ上記の式(I)において定義した通りである。
【００７３】
第一の工程(A)にしたがい、式(I)で表される化合物(式中、R1およびR3はいずれも=Oであり、R4およびR9は同じであるか異なっており、C1-6アルコキシを表す)は、式(II)：
【化５】
【化６】
【００７４】
別の工程(B)にしたがい、式(I)で表される化合物(式中、R1およびR3の一方は=Oであり、もう一方は水素であり、R4およびR9は同じであるか異なっており、C1-6アルコキシを表す)は、式(IV)：
【化７】
【００７５】
別の工程(C)にしたがい、式(I)で表される化合物(式中、R1およびR3の一方は=Oであり、もう一方は水素であり、R4およびR9は同じであるか異なっており、C1-6アルコキシを表す)は、式(V)：
【化８】
【００７６】
別の工程(D)にしたがい、式(I)で表される化合物(式中、R1およびR3の一方は=Oであり、もう一方は水素であり、R4およびR9はC1-6アルコキシを表す)は、式(VI)：
【化９】
で表される化合物を、式(VII)：
【化１０】
【００７７】
別の工程(E)にしたがい、式(I)で表される化合物(式中、R1およびR3はいずれも水素であり、R4およびR9は同じであるか異なっており、C1-6アルコキシを表す)は、式(VIII)：
【化１１】
【００７８】
別の工程(F)にしたがい、式(I)で表される化合物(式中、R3は=CHC1-5アルキルである)は、上述の式(IV)で表される化合物を、グリニャール試薬C1-C6アルキル-MgBrと従来の条件下で反応させ、その後異性体を分離し、(例えば塩基水溶液により、高温で)脱保護化することにより調製することができる。
【００７９】
別の工程(G)にしたがい、式(I)で表される化合物(式中、R3はC1-6ジアルキルである)は、式(IX)：
【化１２】
【００８０】
別の工程(H)にしたがい、工程(A)〜(G)にしたがって調製された式(I)で表される化合物は、従来の手順を用いて、式(I)で表される別の化合物に変換することができる。例えば、R3がC1-6アルキルである式(I)で表される化合物は、カルボキシル基のところで保護されたR3が=CHC1-5アルキルである式(I)で表される化合物を、炭素触媒に担持されたパラジウムの存在下で水素等の適当な還元剤により還元し、その後(例えば塩基水溶液により、高温で)脱保護化することにより調製することができる。R3が=Oである式(I)で表される化合物はまた、従来の方法により、例えばローソン(Lawesson)試薬を用いて、R3が=Sである式(I)で表される化合物に変換することができる。
【００８１】
式(II)〜(IX)で表される化合物は、類似構造をもつ化合物の調製のために、当技術分野において知られたいずれかの方法により調製することができる。
【００８２】
式(II)で表される化合物は、例えば、次のスキーム１にしたがって調製することができる。
【００８３】
スキーム１
【化１３】
式(IV)で表される化合物は、式(II)で表される化合物を、上述の式(VII)で表される4-アミノフェニルアセテートと、酢酸の存在下で反応させることにより調製することができる。
【００８５】
式(V)で表される化合物は、例えば、次のスキーム２にしたがって調製することができる。
【００８６】
スキーム２
【化１４】
式(VI)で表される化合物は、例えば、次のスキーム３にしたがって調製することができる。
【００８８】
スキーム３
【化１５】
式(VIII)で表される化合物は、例えば式(X)：
【化１６】
【００９０】
式(IX)で表される化合物は、式(XI)：
【化１７】
【００９１】
式(III)および(VII)で表される化合物は、類似の化合物の調製について当技術分野で知られた方法にしたがって調製することができる。例えば、Q1がメチルである化合物は、Takahashi,I et al. Heterocycles (1996)、43(11)、2343-2346の方法により調製することができ；Q1がエチルである化合物は、EP 465802のKirschenheuter、Gary P et al.の方法により調製することができ；Q1がNHAcである化合物は、US 3479339に記載された方法により調製することができ；Q1がNH2である化合物は、Herbert、Richard B et al. J Chem. Soc.、Perkin Trans.1 (1992)、(1)、109-13の方法により調製することができ；Q1がMeOである化合物は、Tomioka、Hideo et al. J. Am. Chem. Soc. (1990)、112(21)、7692-702の方法により調製される対応するニトロ化合物から調製することができ；Q2がMeまたはQ3がClである化合物は、US 3860639 (Schultz、Everett M.)に記載の方法により調製することができ；Q2がMeOである化合物は、Nannini、G et al、Arzneim.-Forsch. (1973)、23(8)、1090-100の方法により、エチルエステルを加水分解することにより調製することができ；Q2がClである化合物は、Atkinson、Joseph G et al. Tet Lett. (1979)、(31)、2857-60の方法により、対応するニトロ化合物を還元することにより調製することができ；Q2がIである化合物は、Sindelar、Karel et al. Collect. Czech. Chem. Commun.(1978)、43(2)、471-97の方法により、対応するニトロ化合物を還元することにより調製することができ；Q2がBrである化合物は、Sindelar、Karel et al. Collect. Czech. Chem. Commun.(1978)、43(2)、471-97の方法により調製することができ；Q3がMeである化合物は、ZA6804711のBorck、Joachim et al.の方法により調製することができ；Q3がMeOである化合物は、Gallacher、Gerard et al. Biorg. Amines (1995)、11(1)、49-62の方法により、対応するニトロ化合物を還元することにより調製することができ；Q3がIである化合物は、Boehm、Marcus F et al. J Chem. Soc.、Chem. Commun. (1991)、(1)、52-3の方法により調製することができ；Q3がBrである化合物は、DE2746067のFigala、Georg et al.の方法により調製することができ；Q3およびQ4がMeである化合物は、Yost、Yul et al. Org. Prep. Proced. Int. (1985)、17(4-5)、239-49の方法により、対応する安息香酸より、Arndt-Eistert反応を用いて調製することができる。
【００９２】
上述のいくつかの中間体は新規化合物であり、すべての新規な中間体は、本発明の別の態様を形成することを理解すべきである。式(II)、(V)、(VI)、(VIII)および(IX)で表される化合物は、重要な中間体であり、本発明の特別の態様を表す。いくつかの中間体、例えば式(IV)で表される化合物は、式(I)で表される化合物のプロドラッグである。
【００９３】
便利には、本発明の化合物は、後処理の後、遊離塩基の形態で単離される。本発明の化合物の製薬上許容される酸付加塩は、従来の手段を用いて調製することができる。
【００９４】
本発明の化合物の溶媒和物(例えば水和物)は、上記方法の工程のうちのいずれか１の後処理手順の間に形成することができる。
【実施例】
【００９５】
次の実施例は、本発明を限定するものとして解釈するべきではなく、本発明の説明のために提示されるものである。
【００９６】
1H NMRスペクトルはBruker DPX400スペクトロメーターで400MHzにて得た。J値はHzで示す。質量スペクトルはMicromassシリーズII MS(電気スプレー陽性または陰性)にて得た。中間体または実施例化合物の特性としてHPLC保持時間を示す場合、これは以下の5.5分勾配で運転したHP1050またはHP1100である：
溶離液：A - 0.1%V/V ギ酸 + 10mmol 酢酸アンモニウム
B - 95% MeCN + 0.05% V/V ギ酸
流量：3ml/分
カラム：3.3cm x 4.6mm 内径、3μm ABZ+PLUS
注入量：5μl
温度：室温
勾配：
時間 %A %B
0.00 100 0.00
0.70 100 0.00
4.40 0.00 100
5.30 0.00 100
5.50 100 0.00
中間体 1
エチル 1,4- ジヒドロキシ -2,3- ナフタレンジカルボキシレート
ナトリウム(60g、2.6mol)をエタノール(1.2リットル)に溶解し、混合物を40℃まで冷却した。ジエチルフタレート(960ml、4.83mol)を添加し、混合物を窒素下で温度が115℃に達するまで加熱した。コハク酸ジエチル(211.3g、1.21mol)を45分間にわたって滴下した。反応物を115℃でさらに45分間加熱し、室温まで冷却して、水に注いだ(1.2リットル)。酢酸エチル(1リットル)を添加して攪拌し、相を分離し、有機物を水酸化ナトリウム溶液(2N、1リットル)で抽出した。水相を合わせてpH 3に酸性化し、混合物を酢酸エチル(2 x 1リットル)で抽出した。有機物を合わせて炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(2 x 1.5リットル)、次に塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過して真空下で溶媒を蒸発させた。残留物を5% 酢酸エチル／ヘキサンで溶離する2.5kgのバイオタージカラムを用いて精製し、エチル1,4-ジヒドロキシ-2,3-ナフタレンジカルボキシレートを白色の固体(60g、16%)として得た。
δH CDCl3 10.44,(2H, s), 8.34,(2H, m), 7.68,(2H, m), 4.37,(4H, q), 1.37,(6H, t)。
【００９７】
中間体 2
エチル 1,4- ジエトキシ - 2,3- ナフタレンジカルボキシレート
エチル1,4-ジヒドロキシ-2,3-ナフタレンジカルボキシレート(30g、98.6 mmol)および炭酸カリウム(150g、1.09mmol)を、アセトン(600ml)中窒素下で攪拌した。ヨードエタン(150g、0.96mol)を添加し、混合物を還流で一晩攪拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈してろ過した。ろ液を蒸発させて、茶色の油状物を残し、これをトルエンに溶解し、水酸化カリウム溶液(5%、150ml)および塩水で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて黄色の固体を得た。800gのバイオタージカラムを用いて精製し、エチル1,4-ジエトキシ- 2,3-ナフタレンジカルボキシレートを白色の固体(32g、90%)として得た。
δH CDCl3 8.16,(2H, m), 7.60,(2H, m), 4.40,(4H, q), 4.18,(4H, q), 1.50,(6H, t), 1.40,(6H, t)。
【００９８】
中間体 3
1,4- ジエトキシ - 2,3- ナフタレンジカルボン酸
エチル1,4-ジエトキシ-2,3-ナフタレンジカルボキシレート(32g、89mmol)を水酸化ナトリウム(20g)のエタノール(200ml)および水(40ml)の溶液に添加し、1.5時間60oCで攪拌した。反応物を冷却し、高粘度の白色の懸濁液をろ過した。固体を酢酸エチル (200ml)と水(800ml)の混合物に溶解した。相を分離し、水相を塩酸(2M、120ml)で酸性化した。水相を酢酸エチル(2x)で抽出し、有機相を合わせて乾燥させた(MgSO4)。真空下で溶媒を蒸発させ、1,4-ジエトキシ-2,3-ナフタレンジカルボン酸を白色の固体(25g、92%)として得た。
δH [2H6] - DMSO 13.26, (2H, s), 8.15,(2H, m), 7.72, (2H, m), 4.13, (4H, q), 1.42,(6H, t)。
【００９９】
中間体 4
1,4- ジエトキシ -2,3- ナフタレンジカルボン無水物
1,4-ジエトキシ-2,3-ナフタレンジカルボン酸(25g、82 mmol)を塩化チオニル(23.3g)のクロロホルム(150ml)溶液に添加し、還流で1時間攪拌した。得られた溶液を冷却し、蒸発させて乾燥させた。さらにクロロホルムを添加し、蒸発を繰り返し、1,4-ジエトキシ-2,3-ナフタレンジカルボン無水物を黄色の固体(23.3g、99%)として得た。
δH [2H6] - DMSO 8.42, (2H, m), 7.93,(2H, m), 4.53,(4H, q), 1.46,(6H, t)。
【０１００】
中間体 5
エチル [4-(4,9- ジエトキシ -1,3- ジオキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] アセテート
1,4-ジエトキシ-2,3-ナフタレンジカルボン無水物(23.3g、81.5mmol)およびエチル(4-アミノフェニル)アセテート(14.8g、82mmol)を窒素下酢酸(160ml)中で一晩還流させた。混合物を室温まで冷却し、水(1L)に注いだ。白色の固体をろ過し、水洗してジクロロメタン(800ml)に溶解した。溶液を水および食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空下で蒸発させ、エチル[4-(4,9-ジエトキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートを、オフホワイトの固体(33g、96%)として得た。
δH [2H6] - DMSO 8.40, (2H, m), 7.87, (2H, m), 7.42, (4H, s), 4.47, (4H, q), 4.12, (2H, q), 3.76, (2H, s), 1.45, (6H, t), 1.21, (3H, t)。
【０１０１】
中間体 6
3- ヒドロキシ -4- メトキシナフト [2,3-c] フラン -1(3H)- オン
N,N,N’-トリメチルエチレンジアミン(0.82ml、6.3mmol)を、テトラヒドロフラン(16ml)に溶解し、冷却して-20℃とした。n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、3.9ml、6.24mmol)を添加し、反応物を-20℃で15分間攪拌した。1-メトキシ-2-ナフトアルデヒド(0.96g、5.9mmol)、次いでn-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、11.25ml、18mmol)を添加した後、反応物を25℃で3時間攪拌した。固体状二酸化炭素を添加し、過剰な二酸化炭素が昇華するまで反応物を放置した。15分間攪拌を続け、その後塩酸(2N、50ml)を添加した。混合物をジクロロメタン(50ml、3回)で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空下で蒸発させた。油状の残渣を予めシリカ上に吸収させ、酢酸エチル/シクロヘキサン勾配で溶離するSPE(シリカ、10g)により精製し、3-ヒドロキシ-4-メトキシナフト[2,3-ｃ]フラン-1(3H)-オン(50mg、3.7%)を得た。
δH [2H6] - DMSO 8.28, (2H, m), 8.18, (2H, m), 7.70, (2H, m), 7.16, (1H, s), 4.27, (3H, s)。
【０１０２】
中間体 7
エチル 1,4- ジメトキシ 2- メチルナフタレン -3- カルボキシレート
n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、4.1ml、6.56mmol)をテトラヒドロフラン(30ml)中2-ブロモ-1,4-ジメトキシ-3-メチルナフタレン(1.537g、5.47mmol)に-50℃で滴下した。反応物を30分間-50℃で攪拌し、その後エチルクロロホルメート(1ml、10.46mmol)を滴下した。反応物を18時間かけて0℃とし、塩酸(2N)を添加してクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン中10% 酢酸エチルで溶離するSPE(シリカ、10g)により精製し、エチル1,4-ジメトキシ-2-メチルナフタレン-3-カルボキシレート(1.33g、89%)を得た。
δH CDCl3 8.08, (2H, d), 7.53, (2H, m), 4.48, (2H, q), 3.99, (3H, s), 3.88, (3H, s), 2.38, (3H, s), 1.44, (3H, t)。
【０１０３】
中間体 8
2,3- ビス ( ブロモメチル )-1,4- ジエトキシ - ナフタレン
[1,4-ジエトキシ-3-(ヒドロキシメチル)-2-ナフチル]メタノール(92mg、0.33mmol)をジエチルエーテル(1.5ml)およびテトラヒドロフラン(2ml)の混合物中に、窒素下0℃で溶解し、三臭化リン(0.035ml、0.35mmol)を滴下した。反応物を周囲温度まで温め、4時間攪拌した後、氷でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル(3 x 5ml)で抽出し、有機抽出物を合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をシクロヘキサンから75%シクロヘキサン/ジクロロメタンで勾配溶離するSPEカートリッジ(シリカ)で精製し、2,3-ビス(ブロモメチル)-1,4-ジエトキシ-ナフタレンを白色の固体 (92mg、70%)として得た。
δH CDCl3 8.07 (2H, dd, J=6.5, 3.2), 7.54 (2H, dd, J=6.5, 3.2), 5.02 (4H, s), 4.21 (4H, q, J=7.0)1.60 (6H, t, J=7.0)；LC保持時間4.16分。
【０１０４】
実施例 1( 工程 C)
[4-(4,9- ジメトキシ -1- オキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] 酢酸
エチル1,4-ジメトキシ-2-メチルナフタレン-3-カルボキシレート(73mg、0.266mmol)の四塩化炭素(10ml)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(47mg、0.266mmol)およびジベンジルペルオキシド(5mg)を添加した。混合物を、200 Wのランプで照らしながら、還流で窒素下45分間加熱した。反応物を室温まで冷却し、4-アミノフェニル酢酸(40mg、0.266mmol)、トリエチルアミン(74μl、0.53mmol)およびDMF(5ml)を添加し、反応物を48時間攪拌した。酢酸(氷酢酸、1ml)を反応物に添加し、混合物を窒素下で3時間還流させた。メタ重亜硫酸ナトリウム溶液(1ml)を添加し、反応物を真空下で蒸発させて乾燥させた。生成物を、メタノール、次いでメタノール中5%酢酸で溶離するSPE(NH2、10g)により部分的に精製した。生成物を含む画分を、メタノール中5%酢酸で洗浄しながら、シリカプラグを通過させた。真空下で溶媒を除去した後、勾配(1：1 酢酸エチル/シクロヘキサンから5%メタノール、1：1 酢酸エチル/シクロヘキサン中1%酢酸)で溶離するシリカゲルフラッシュカラムで残渣をカラムにかけて、[4-(4,9-ジメトキシ1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸(15 mg、15%)を得た。
δH CDCl3 8.40, (1H, d), 8.17, (1H, d), 7.90, (2H, d), 7.65, (1H, t), 7.59, (1H, t), 7.38, (2H, d), 5.02, (2H, s), 4.27, (3H, s), 4.08, (3H, s), 3.69, (2H, s)。MS 378, [MH+]。LC保持時間3.28分。
【０１０５】
実施例 2- ステップ 1( 工程 E)
[4-(4,9- ジエトキシ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] 酢酸エチル
2,3-ビス(ブロモメチル)-1,4-ジエトキシ-ナフタレン(41 mg、0.1mmol)および4-アミノフェニル酢酸エチルエステル(20mg、0.11mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1ml)溶液を60℃、窒素下で14時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル(10ml)中で回収し、8%重炭酸ナトリウム水溶液(5ml)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。90%シクロヘキサン/酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、生成物を白色の固体(15mg、36%)として得た。
δH CDCl3 8.12 (2H, dd, J=6.5, 3.2), 7.50 (2H, dd, J=6.5, 3.2), 7.23 (2H, d, J=8.5)6.73 (2H, d、J=8.5), 4.80 (4H, s), 4.17 (6H, m), 3.55 (2H, s), 1.56 (6H, m), 1.24 (3H, m)；LC保持時間4.25分, ms 420, [MH+]。
【０１０６】
実施例 2 - ステップ 2
[4-(4,9- ジエトキシ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] 酢酸
エチル[4-(4,9-ジエトキシ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテート(10mg、0.024mmol)のテトラヒドロフラン(4ml)溶液および水酸化リチウム(6mg、0.24mmol)水溶液(水1ml)を14時間激しく攪拌した。反応混合物を水(10ml)で希釈し、酢酸エチル(2 x 5 ml)で抽出し、有機抽出物を廃棄した。水相を2N塩酸で酸性化してpH=5とし、酢酸エチル (3 x 5 ml)で抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去し、生成物を赤色の固体(4mg、43%)として得た。
δH CDCl3 8.13 (2H, dd, J=6.5, 3.2), 7.49, (2H, dd, J=6.5, 3.2), 7.24 (2H, d, 8.3), 6.75 (2H, d, J=8.3), 4.81 (4H, s), 4.19 (4H, q, J=7.0), 3.69 (2H, s), 1.53 (6H, t, J=7.0)；LC保持時間3.92分、ms 392, [MH+]。
【０１０７】
一般的な手順
方法 A
エチル1,4-ジヒドロキシ-2,3-ナフタレンジカルボキシレート(1.0g、3.29 mmol)、炭酸カリウム(5g、36.2 mmol)およびハロゲン化アルキル(3.25 mmol)のアセトン(20ml)中混合物を還流で窒素下、8時間加熱した。冷却した反応物をろ過し、残渣をアセトンおよび酢酸エチルで洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせて真空下で蒸発させて乾燥させた。残渣を塩酸(2N)とジクロロメタンとの間で分配した。真空下でジクロロメタン抽出物を蒸発させて乾燥させた。生成物を酢酸エチル/シクロヘキサン勾配(0〜10% 酢酸エチル)で溶離するシリカゲルフラッシュカラム上でクロマトグラフィーにより単離した。
【０１０８】
方法 B
モノアルキル化物質(170mg、0.49mmol)、炭酸カリウム(850mg、6.15mmol)およびハロゲン化アルキル(1.0mmol)のアセトン(5ml)中混合物を還流で、窒素下、4時間加熱した。冷却した反応物をろ過し、残渣をアセトンおよび酢酸エチルで洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせて真空下で洗浄液を蒸発させて乾燥させ、残渣を酢酸エチル/シクロヘキサン勾配で溶離するSPE(シリカ)により精製した。
【０１０９】
方法 C
エチル1,4-ジヒドロキシ-2,3-ナフタレンジカルボキシレート(2g、6.57mmol)、炭酸カリウム(10g、72.4mmol)およびハロゲン化アルキル(64.1mmol)のアセトン(40ml)中混合物を還流で、窒素下、4時間加熱した。反応物を冷却してろ過し、残渣をアセトンおよび酢酸エチルで洗浄した。ろ液を合わせて洗浄液を真空下で蒸発させて乾燥させ、残渣を酢酸エチル/シクロヘキサン勾配で溶離するSPE(シリカ)で精製した。
【０１１０】
方法 D
ジエステル(13.87mmol)および水酸化ナトリウム溶液(2N、25ml)のエタノール(25ml)中混合物を還流で4時間加熱した。得られた溶液を塩酸(2N)でpH1に酸性化し、酢酸エチルで抽出した(2回)。抽出物を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空下で蒸発させた。
【０１１１】
方法 E( 工程 A)
二価酸(0.57mmol)および4-アミノフェニル酢酸(1.32mmol)の氷酢酸(5ml)中混合物を還流下で24時間加熱した。反応物を冷却して水で希釈し、形成された沈殿物をろ過し、水洗した。
【０１１２】
方法 F
二価酸(0.56mmol)およびエチル4-アミノフェニルアセテート(1.11mmol)の氷酢酸(5ml)中混合物を還流で24時間加熱した。反応物を冷却して水で希釈し、形成された沈殿物をろ過して水洗した。
【０１１３】
方法 G( 工程 B - ステップ 1)
フタルイミドエステル(0.32mmol)を氷酢酸(4ml)に溶解し、亜鉛粉末(100メッシュ、300mg、4.59mmol)を添加した。反応物を還流で窒素下72時間加熱した。反応物を熱いままろ過し、残渣を熱酢酸で洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせて真空下で乾燥させた。得られた固体にメチルアミン(エタノール中33%、2ml)を添加し、懸濁液を室温で20分間攪拌した。メチルアミン溶液を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル/シクロヘキサン勾配で溶離するSPE(シリカ)により精製して、異性体γ-ラクタムの混合物を得た。
【０１１４】
方法 H( 工程 B および D - ステップ 2)
γ-ラクタム(0.06mmol)を炭酸カリウム(1.09mmol)とエタノール(2ml)および水(1ml)中で混合し、還流で4時間加熱した。溶液を冷却し、塩酸(2M)でpH1に酸性化し、沈殿物をろ過して水洗した。真空下、40℃で乾燥させた。
【０１１５】
以下の化合物を、上述の一般的な手順で調製した：
【０１１６】
中間体 9
エチル [4-(4,9- ジ - イソプロポキシ -1,3- ジオキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] アセテート
エチル[4-(4,9-ジ-イソプロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートを、収率49%で、1,4-ジ-イソプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボン酸より、方法Fを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.41, (2H, m), 7.83, (2H, m), 7.42, (4H, s), 5.02, (2H, m), 4.12, (2H, q), 3.76, (2H, s), 1.36, (12H, d), 1.22, (3H, t)。
【０１１７】
中間体 10
エチル [4-(4,9- ジプロポキシ -1,3- ジオキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] アセテート
エチル[4-(4,9-ジプロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートを、収率68%で、1,4-ジプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボン酸より、方法Fを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.35, (2H, m), 7.82,(2H, m), 7.37, (4H, s), 4.34, (4H, t), 4.07, (2H, q), 3.71, (2H, s), 1.83, (4H, m), 1.17, (3H, t), 1.01, (6H, t)。
【０１１８】
中間体 11
エチル [4-(4,9- ジブトキシ -1,3- ジオキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] アセテート
エチル[4-(4,9-ジブトキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートを、収率39%で、1,4-ジブトキシナフタレン-2,3-ジカルボン酸より、方法Fを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.39, (2H, m)、7.87, (2H, m), 7.42, (4H, s), 4.43, (4H, t), 4.12, (2H, q), 3.76, (2H, s), 1.85, (4H, m), 1.53, (4H, m), 1.22, (3H, t), 0.97, (6H, t)。
【０１１９】
中間体 12
エチル [4-(4,9- ジヘキシルオキシ -1,3- ジオキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] アセテート
エチル[4-(4,9-ジヘキシルオキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートを、1,4-ジヘキシルオキシナフタレン-2,3-ジカルボン酸より、方法Fを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.38, (2H, m), 7.86, (2H, m), 7.42,(4H, s), 4.41, (4H, t), 4.12,(2H, q), 3.76, (2H, s), 1.85, (4H, m), 1.49, (4H, m), 1.32, (8H, m), 1.21, (3H, t), 0.87, (6H, t)。
【０１２０】
中間体 13
エチル [4-(4- エトキシ -9- イソプロポキシ -1,3- ジオキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] アセテート
エチル[4-(4-エトキシ-9-イソプロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートを、1-エトキシ-4-イソプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボン酸より、方法Fを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.36, (2H, m), 7.79, (2H, m), 7.37, (4H, s), 4.98, (1H, m), 4.42, (2H, q), 4.07, (2H, q), 3.71, (2H, s), 1.40, (3H, t), 1.31, (6H, d), 1.17, (3H, t)。
【０１２１】
中間体 14
エチル [4-(9- イソプロポキシ -4- プロポキシ -1,3- ジオキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] アセテート
エチル[4-(9-イソプロポキシ-4-プロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートを、4-イソプロポキシ-1-プロポキシナフタレン-2,3-ジカルボン酸より、方法Fを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.35, (2H, m), 7.80, (2H, m), 7.37, (4H, s), 4.97, (1H, m), 4.34, (2H, t), 4.07, (2H, q), 3.71, (2H, s), 1.83, (2H, m), 1.31, (6H, d), 1.71, (3H, t), 1.01, (3H, t)。
【０１２２】
中間体 15
エチル [4-(4- ヘキシルオキシ -9- イソプロポキシ -1,3- ジオキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] アセテート
エチル[4-(4-ヘキシルオキシ-9-イソプロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートを、1-ヘキシルオキシ-4-イソプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボン酸より、方法Fを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.37, (1H, m), 8.32, (1H, m), 7.80, (2H, m), 7.37, (4H, s), 4.97, (1H, m), 4.37, (2H, t), 4.07, (2H, q), 3.71, (2H, s), 1.81, (2H, m), 1.45, (2H, m), 1.35-1.26, (10H, m), 1.17, (3H, t), 0.82, (3H, t)。
【０１２３】
中間体 16
1,4- ジ - イソプロポキシナフタレン -2,3- ジカルボン酸
1,4-ジ-イソプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボン酸を、エチル1,4-ジ-プロポキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートより、方法Dを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.16, (2H, m), 7.67, (2H, m), 4.43, (2H, m), 1.26, (12H, d)。
【０１２４】
中間体 17
1,4- ジプロポキシナフタレン -2,3- ジカルボン酸
1,4-ジプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボン酸を、エチル1,4-ジプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートより、方法Dを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.14, (2H, m), 7.71, (2H, m), 4.01, (4H, t), 1.83,(4H, m), 1.05, (6H, t)。
【０１２５】
中間体 18
1,4- ジブトキシナフタレン -2,3- ジカルボン酸
1,4-ジブトキシナフタレン-2,3-ジカルボン酸を、エチル1,4-ジブトキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートより、方法Dを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.12, (2H, m), 7.12, (2H, m), 4.05, (4H, t), 1.80, (4H, m), 1.52, (4H, m), 0.97, (6H, t)。
【０１２６】
中間体 19
1,4- ジヘキシルオキシナフタレン -2,3- ジカルボン酸
1,4-ジヘキシルオキシナフタレン-2,3-ジカルボン酸を、エチル1,4-ジヘキシルオキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートより、方法Dを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.39, (2H, m), 7.92, (2H, m), 4.46, (4H, t), 1.85, (4H, m), 1.49, (4H, m), 1.32, (8H, m), 0.88, (6H, t)。
【０１２７】
中間体 20
1- エトキシ -4- イソプロポキシナフタレン -2,3- ジカルボン酸
1-エトキシ-4-イソプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボン酸を、エチル1-エトキシ-4-イソプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートより、方法Dを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.18, (1H, m), 8.12, (1H, m), 7.69, (2H, m), 4.40, (1H, m), 4.11, (2H, q), 1.41, (3H, t), 1.27, (6H, d)。
【０１２８】
中間体 21
4- イソプロポキシ -1- プロポキシナフタレン -2,3- ジカルボン酸
4-イソプロポキシ-1-プロポキシナフタレン-2,3-ジカルボン酸を、エチル4-イソプロポキシ-1-プロポキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートより、方法Dを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.18, (1H, m), 8.11, (1H, m), 7.70, (2H, m), 4.41, (1H, m), 4.02, (2H, t), 1.83, (2H, m), 1.27, (6H, d), 1.06, (3H, t)。
【０１２９】
中間体 22
1- ブトキシ -4- イソプロポキシナフタレン -2,3- ジカルボン酸
1-ブトキシ-4-イソプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボン酸を、エチル1-ブトキシ-4-イソプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートより、方法Dを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.18, (1H, m), 8.09, (1H, m), 7.69, (2H, m), 4.40, (1H, m), 4.05, (2H, t), 1.80, (2H, m), 1.52, (2H, m), 1.26, (6H, d), 0,97, (3H, t)。
【０１３０】
中間体 23
1- ヘキシルオキシ -4- イソプロポキシナフタレン -2,3- ジカルボン酸
1-ヘキシルオキシ-4-イソプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボン酸を、エチル1-ヘキシルオキシ-4-イソプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートより、方法Dを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.18, (1H, m), 8.09, (1H, m), 7.70, (2H, m), 4.40, (1H, m), 4.04, (2H, t), 1.81, (2H, m), 1.49, (2H, m), 1.34, (4H, m), 1.27, (6H, d), 0.90, (3H, t)。
【０１３１】
中間体 24
エチル 1,4- ジ - イソプロポキシナフタレン -2,3- ジカルボキシレート
エチル1,4-ジ-イソプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートを、エチル1,4-ジヒドロキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートおよび2-ヨードプロパンより、方法Cを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.18, (2H, m), 7.73, (2H, m), 4.37, (2H, m), 4.28, (4H, q), 1.30, (6H, t), 1.25, (12H, d)。
【０１３２】
中間体 25
エチル 1,4- ジプロポキシナフタレン -2,3- ジカルボキシレート
エチル1,4-ジプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートを、エチル1,4-ジヒドロキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートおよび1-ヨードプロパンより、方法Cを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.16, (2H, m), 7.77, (2H, m), 4.29, (4H, q), 4.00, (4H, t), 1.83, (4H, m), 1.30, (4H, t), 1.04, (4H, t)。
【０１３３】
中間体 26
エチル 1,4- ジブトキシナフタレン -2,3- ジカルボキシレート
エチル1,4-ジブトキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートを、エチル1,4-ジヒドロキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートおよび1-ヨードブタンより、方法Cを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.15, (2H, m), 7.76, (2H, m), 4.29, (4H, q), 4.03, (4H, t), 1.79, (4H, m), 1.50, (4H, m), 1.30, (6H, t), 0.96, (6H, t)。
【０１３４】
中間体 27
エチル 1,4- ジヘキシルオキシナフタレン -2,3- ジカルボキシレート
エチル1,4-ジヘキシルオキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートを、エチル1,4-ジヒドロキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートおよび2-ヨードヘキサンより、方法Cを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.14, (2H, m), 7.76, (2H, m), 4.29, (4H, q), 4.03, (4H, t), 1.81, (4H, m), 1.47, (4H, m), 1.38-1.21, (14H, m), 0.88, (6H, t)。
【０１３５】
中間体 28
エチル 1- エトキシ -4- イソプロポキシナフタレン -2,3- ジカルボキシレート
エチル1-エトキシ-4-イソプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートを、収率91%で、エチル1-ヒドロキシ-4-イソプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートおよびヨードエタンより、方法Bを用いて調製した。
δH CDCl3 8.22, (1H, m), 8.13, (1H, m), 7.59, (2H, m), 4.40, (5H, m), 4.18, (2H, q), 1.49, (3H, t), 1.43-1.38, (6H, m), 1.34, (6H, d)。
【０１３６】
中間体 29
エチル 4- イソプロポキシ -1- プロポキシナフタレン -2,3- ジカルボキシレート
エチル4-イソプロポキシ-1-プロポキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートを、収率91%で、エチル1-ヒドロキシ-4-イソプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートおよび1-ヨードプロパンより、方法Bを用いて調製した。
δH CDCl3 8.22, (1H, m), 8.14, (1H, m), 7.60, (2H, m), 4.40, (5H, m), 4.07, (2H, t), 1.92, (2H, m), 1.40, (6H, m), 1.34, (6H, d), 1.10, (3H, t)。
【０１３７】
中間体 30
エチル 1- ブトキシ -4- イソプロポキシナフタレン -2,3- ジカルボキシレート
エチル1-ブトキシ-4-イソプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートを、エチル1-ヒドロキシ-4-イソプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートおよび1-ヨードブタンより、方法Bを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.20, (1H, m), 8.12, (1H, m), 7.75, (2H, m), 4.38-4.25, (5H, m), 4.04, (2H, t), 1.80, (2H, m), 1.50, (2H, m), 1.30, (6H, t), 1.25, (6H, d), 0.96, (3H, t)。
【０１３８】
中間体 31
エチル 1- ヘキシルオキシ -4- イソプロポキシナフタレン -2,3- ジカルボキシレート
エチル1-ヘキシルオキシ-4-イソプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートを、収率80%で、エチル1-ヒドロキシ-4-イソプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートおよび1-ヨードヘキサンより、方法Bを用いて調製した。
δH CDCl3 8.21, (1H, m), 8.13, (1H, m), 7.59, (2H, m), 4.40, (5H, m), 4.10, (2H, t), 1.90, (2H, m), 1.53, (2H, m), 1.45-1.31, (16H, m), 0.92, (3H, t)。
【０１３９】
中間体 32
エチル 1- エトキシ -4- ヒドロキシナフタレン -2,3- ジカルボキシレート
エチル1-エトキシ-4-ヒドロキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートを、エチル1,4-ジヒドロキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートおよびヨードエタンより、方法Aを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.36, (1H, d), 8.06, (1H, d), 7.83, (1H, m), 7.72, (1H, m), 4.35, (4H, m), 4.03, (2H, q), 1.39, (3H, t), 1.32, (6H, m)。
【０１４０】
中間体 33
エチル 1- ヒドロキシ -4- イソプロポキシナフタレン -2,3- ジカルボキシレート
エチル1-ヒドロキシ-4-イソプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートを、収率36%で、エチル1,4-ジヒドロキシナフタレン-2,3-ジカルボキシレートおよび2-ヨードプロパンより、方法Aを用いて調製した。
δH CDCl3 12.3, (1H, s), 8.45, (1H, d), 8.10, (1H, d), 7.65, (1H, m), 7.55, (1H, m), 4.42, (1H, m), 1.41, (6H, t), 1.32, (6H, d)。
【０１４１】
実施例 4 - ステップ 1( 工程 B)
エチル [4-(4,9- ジ - イソプロポキシ -1- オキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] アセテート
エチル[4-(4,9-ジ-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートを、収率16%で、エチル[4-(4,9-ジ-イソプロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートより、方法Gを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.34, (1H, d), 8.16, (1H, d), 7.93, (2H, d), 7.68, (1H, t), 7.60, (1H, t), 7.34, (2H, d), 5.10, (2H, s), 5.01, (1H, m), 4.68, (1H, m), 4.10, (2H, q), 3.69, (2H, s), 1.40, (3H, d), 1.35, (3H, d), 1.19, (3H, t)。
【０１４２】
実施例 4 - ステップ 2
[4-(4,9- ジ - イソプロポキシ -1- オキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] 酢酸
[4-(4,9-ジ-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸を、収率81%で、エチル[4-(4,9-ジ-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートより、方法Hを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.34, (1H, d), 8.17, (1H, d), 7.91, (2H, d), 7.69, (1H, m), 7.61, (1H, m), 7.34, (2H, d), 5.10, (2H, s), 5.02, (1H, m), 4.68, (1H, m), 3.59, (2H, s), 1.38, (6H, d), 1.34, (6H, d)。MS 434, [MH+]。LC保持時間3.91分。
【０１４３】
実施例 5 - ステップ 1( 工程 B)
エチル [4-(4,9- ジプロポキシ -1- オキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] アセテート
エチル[4-(4,9-ジプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートを、収率13%で、エチル[4-(4,9-ジプロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートより、方法Gを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.32, (1H, d), 8.19, (1H, d), 7.93, (2H, d), 7.72, (1H, t), 7.65, (1H, t), 7.36, (2H, d), 5.19, (2H, s), 4.30, (2H, t), 4.22, (2H, t), 4.10, (2H, q), 3.69, (2H, s), 1.87, (4H, m), 1.20, (3H, t), 1.13-1.05, (6H, m)。
【０１４４】
実施例 5 - ステップ 2
[4-(4,9- ジプロポキシ -1- オキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] 酢酸
[4-(4,9-ジプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸を、収率89%で、エチル[4-(4,9-ジプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートより、方法Hを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.32, (1H, d), 8.19, (1H, d), 7.91, (2H, d), 7.71, (1H, t), 7.65, (1H, t), 7.65, (2H, d), 5.19, (2H, s), 4.30, (2H, t), 4.22, (2H, t), 3.59, (2H, s), 1.89, (4H, m), 1.09, (6H, m)。MS 434, [MH+]。LC保持時間3.97分。
【０１４５】
実施例 6 - ステップ 1( 工程 B)
エチル [4-(4,9- ジブトキシ -1- オキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] アセテート
エチル[4-(4,9-ジブトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートを、収率26%で、エチル[4-(4,9-ジブトキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートより、方法Gを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.22, (1H, d), 8.09, (1H, d), 7.84, (2H, d), 7.63, (1H, t), 7.57, (1H, t), 7.27, (2H, d), 5.10, (2H, s), 4.26, (2H, t), 4.17, (2H, t), 4.02, (2H, q), 3.60, (2H, s), 1.77, (4H, クインテット), 1.49, (4H, m), 1.12, (3H, t), 0.91, (6H, q)。
【０１４６】
実施例 6 - ステップ 2
[4-(4,9- ジブトキシ -1- オキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] 酢酸
[4-(4,9-ジブトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸を、収率98%で、エチル[4-(4,9-ジブトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートより、方法Hを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.30, (1H, d), 8.18, (1H, d), 7.91, (2H, d), 7.71, (1H, t), 7.65, (1H, t), 7.35, (2H, d), 5.19, (2H, s), 4.34, (2H, t), 4.26, (2H, t), 3.59, (2H, s), 1.85, (4H, m), 1.57, (4H, m), 0.99, (6H, m)。MS 462, [MH+]。LC保持時間4.25分。
【０１４７】
実施例 7 - ステップ 1( 工程 B)
エチル [4-(4,9- ジヘキシルオキシ -1- オキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] アセテート
エチル[4-(4,9-ジヘキシルオキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートを、収率28%で、エチル[4-(4,9-ジヘキシルオキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテーより、方法Gを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.19, (1H, d), 8.07, (1H, d), 7.82, (2H, d), 7.60, (1H, t), 7.54, (1H, t), 7.25, (2H,d), 5.08, (2H, s), 4.23, (2H, t), 4.15, (2H, t), 3.99, (2H, q), 3.58, (2H, s), 1.75, (4H, クインテット), 1.50-1.36, (4H, m), 1.29-1.21, (8H, m), 1.09, (3H, t), 0.79, (6H, q)。
【０１４８】
実施例 7 - ステップ 2
[4-(4,9- ジヘキシルオキシ -1- オキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] 酢酸
[4-(4,9-ジヘキシルオキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸を、収率97%で、エチル[4-(4,9-ジヘキシルオキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートより、方法Hを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.30, (1H, d), 8.17, (1H, d), 7.91, (2H, d), 7.71, (1H, t), 7.64, (1H, t), 7.34, (2H, d), 5.18, (2H, s), 4.33, (2H, t), 4.25, (2H, t), 3.59, (2H, s), 1.86, (4H, m), 1.54, (4H, m), 1.35, (8H, m), 0.90, (6H, m)。MS 518, [MH+]。LC保持時間4.76分。
【０１４９】
実施例 8 - ステップ 1( 工程 B)
エチル [4-(4- エトキシ -9- イソプロポキシ -1- オキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] アセテートおよびエチル [4-(9- エトキシ -4- イソプロポキシ -1- オキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] アセテート
エチル[4-(4-エトキシ-9-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートおよびエチル[4-(9-エトキシ-4-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテート(60：40)の混合物を、収率20%で、エチル[4-(4-エトキシ-9-イソプロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートより、方法Gを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.25, (1H, m), 8.09, (1H, m), 7.85, (2H, d), 7.64-7.58, (2H, m), 7.26, (2H, d), 5.09, (1.2H, s), 5.02, (0.8H, s), 4.90, (0.6H, m), 4.60, (0.4H, m), 4.32, (0.8H, q), 4.22, (1.2H, q), 4.01, (2H, q), 3.60, (2H, s), 1.38, (3H, m), 1.29, (2.4H, d), 1.24, (3.6H, d), 1.11, (3H, t)。
【０１５０】
実施例 8 - ステップ 2
[4-(4- エトキシ -9- イソプロポキシ -1- オキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] 酢酸および [4-(9- エトキシ -4- イソプロポキシ -1- オキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] 酢酸
[4-(4-エトキシ-9-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸および[4-(9-エトキシ-4-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸(60：40)の混合物を、収率98%で、エチル[4-(4-エトキシ-9-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートおよびエチル[4-(9-エトキシ-4-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテート(60：40)より、方法Hを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.34, (1H, m), 8.18, (1H, m), 7.92, (2H, d), 7.70, (1H, t), 7.68, (1H, t), 7.34, (2H, d), 5.18, (1.2H, s), 5.11, (0.8H, s), 5.01, (0.6H, m), 4.69, (0.4H, m), 4.40, (0.8H, q), 4.31, (1.2H, q), 3.59, (2H, s), 1.46, (3H, m), 1.37, (2.4H, d), 1.33, (3.6H, d)。MS 420, [MH+]。LC保持時間3.73分。
【０１５１】
実施例 9 - ステップ 1( 工程 B)
エチル [4-(9- イソプロポキシ -4- プロポキシ -1- オキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] アセテートおよびエチル [4-(4- イソプロポキシ -9- プロポキシ -1- オキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] アセテート
[4-(9-イソプロポキシ-4-プロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートおよびエチル[4-(4-イソプロポキシ-9-プロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテート(60：40)の混合物を、収率21%で、エチル[4-(9-イソプロポキシ-4-プロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートより、方法Gを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.25, (1H, m), 8.10, (1H, m), 7.85, (2H, m), 7.62, (1H, m), 7.53, (1H, m), 7.27, (2H, d), 5.10, (1.2H, s), 5.02, (0.8H, s), 4.91, (0.6H, m), 4.58, (0.4H, m), 4.23, (0.8H, t), 4.13, (1.2H, t), 4.01, (2H, q), 3.60, (2H, s), 1.80, (2H, m), 1.29, (2.4H, d), 1.24, (3.6H, d), 1.11, (3H, t), 1.01, (3H, m)。
【０１５２】
実施例 9 - ステップ 2
[4-(9- イソプロポキシ -4- プロポキシ -1- オキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] 酢酸および [4-(4- イソプロポキシ -9- プロポキシ -1- オキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] 酢酸
[4-(9-イソプロポキシ-4-プロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸および[4-(4-イソプロポキシ-9-プロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸(60：40)の混合物を、定量的収率で、エチル[4-(9-イソプロポキシ-4-プロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートおよびエチル[4-(4-イソプロポキシ-9-プロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテート(60：40)より、方法Hを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.34, (1H, m), 8.18, (1H, m), 7.92, (2H, m), 7.70.(1H, t), 7.63, (1H, m), 7.34, (2H, d), 5.18, (1.2H, s), 5.11, (0.8H, s), 5.01, (0.6H, m), 4.68, (0.4H, m), 4.32, (0.8H, q), 4.22, (1.2H, q), 3.59, (2H, s), 1.89, (2H, m), 1.37, (2.4H, d), 1.33, (3.6H, d), 1.10, (3H, m)。MS 434, [MH+]。LC保持時間3.89分。
【０１５３】
実施例 10 - ステップ 1( 工程 B)
エチル [4-(4- ヘキシルオキシ -9- イソプロポキシ -1- オキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] アセテートおよびエチル [4-(9- ヘキシルオキシ -4- イソプロポキシ -1- オキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] アセテート
エチル[4-(4-ヘキシルオキシ-9-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートおよびエチル[4-(9-ヘキシルオキシ-4-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテート(60：40)の混合物を、収率16%で、エチル[4-(4-ヘキシルオキシ-9-プロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートより、方法Gを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.33, (1H, m), 8.17, (1H, m), 7.94, (2H, m), 7.70, (1H, m), 7.64, (1H, m), 7.35, (2H, d), 5.18, (1.2H, s), 5.11, (0.8H, s), 5.00, (0.6H, m), 4.69, (0.4H, m), 4.35, (0.8H, t), 4.25, (1.2H, t), 4.10, (2H, q), 3.69, (2H, s), 1.87, (2H, m), 1.60-1.45, (2H, m), 1.37, (2.4H, d), 1.33, (3.6H, d), 1.20, (3H, t), 0.91, (3H, m)。
【０１５４】
実施例 10 - ステップ 2
[4-(4- ヘキシルオキシ -9- イソプロポキシ -1- オキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] 酢酸および [4-(9- ヘキシルオキシ -4- イソプロポキシ -1- オキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] 酢酸
[4-(4-ヘキシルオキシ-9-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸および[4-(9-ヘキシルオキシ-4-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸(60：40)の混合物を、収率78%で、エチル[4-(4-ヘキシルオキシ-9-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートおよびエチル[4-(9-ヘキシルオキシ-4-イソプロポキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテート(60：40)より、方法Hを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.35, (0.6H, d), 8.30, (0.4H, d), 8.17, (2H, m), 7.91, (2H, m), 7.70, (1H, t), 7.63, (1H, m), 7.34, (2H, d), 5.18, (1.2H, s), 5.10, (0.8H, s), 5.00, (0.6H, m), 4.68, (0.4H, m), 4.35, (0.8H, q), 4.25, (1.2H, q), 3.59, (2H, s), 1.87, (2H, m), 1.54, (2H, m), 1.35, (10H, m), 0.91, (3H, m)。MS 476, [MH+]。LC保持時間4.32分。
【０１５５】
実施例 11 - ステップ 1( 工程 D)
エチル [4-(4- メトキシ -1- オキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] アセテート
ジクロロメタン(5ml)中の3-ヒドロキシ-4-メトキシナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オン(50mg、0.22mmol)およびエチル4-アミノフェニルアセテート(47mg、0.26mmol)を室温、窒素下で1時間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(138mg、0.66mmol)を添加し、て攪拌を24時間続けた。反応物を水酸化ナトリウム溶液(2N)でpH14に調整し、ジクロロメタン(3x 5ml)で抽出した。抽出物を合わせて真空下で蒸発させ、残渣をシクロヘキサン/エーテルで粉末化して[4-(4-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸エチルを白色の固体(45mg、54%)として得た。
δH [2H6] - DMSO 8.24, (1H, d), 8.16, (1H, d), 8.13, (1H, s), 7.99, (2H, d), 7.64, (2H, m), 7.37, (2H, d), 5.44, (2H, s), 4.26, (3H, s), 4.10, (2H, q), 3.69, (2H, s), 1.20, (3H, t)。
【０１５６】
実施例 11 - ステップ 2
[4-(4- メトキシ -1- オキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] 酢酸
[4-(4-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸を、定量的収率で、エチル[4-(4-メトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]アセテートより、方法Hを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.19, (1H, d), 8.09, (2H, m), 7.92, (2H, d), 7.59, (2H, m), 7.31, (2H, d), 5.39, (2H, s), 4.21, (3H, s), 3.56, (2H, s)。MS 348, [MH+]。LC保持時間3.50分。
【０１５７】
実施例 12
[4-(4,9- ジエトキシ -1,3- ジオキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] 酢酸
[4-(4,9-ジエトキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸を、1,4-ジエトキシナフタレン-2,3-ジカルボン酸より、方法Eを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.35, (2H, m), 7.81, (2H, m), 7.36, (4H, s), 4.43, (4H, q), 3.62, (2H, s), 1.40, (6H, t)。MS 420, [MH+]。LC保持時間3.58分。
【０１５８】
実施例 13
[4-(4,9- ジ - イソプロポキシ -1,3- ジオキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] 酢酸
[4-(4,9-ジ-イソプロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸を、1,4-ジ-イソプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボン酸より、方法Eを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.41, (2H, m), 7.83, (2H, m), 7.41, (4H, s), 5.02, (2H, m), 3.66, (2H, s), 1.36, (12H, d)。MS 448, [MH+]。LC保持時間3.74分。
【０１５９】
実施例 14
[4-(4,9- ジプロポキシ -1,3- ジオキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] 酢酸
[4-(4,9-ジプロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸を、1,4-ジプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボン酸より、方法Eを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.39, (2H, m), 7.87, (2H, m), 7.41, (4H, s), 4.39, (4H, t), 3.67, (2H, s), 1.87, (4H, m), 1.05, (6H, t)。MS 448, [MH+]。LC保持時間3.89分。
【０１６０】
実施例 15
[4-(4,9- ジブトキシ -1,3- ジオキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] 酢酸
[4-(4,9-ジブトキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸を、1,4-ジブトキシナフタレン-2,3-ジカルボン酸より、方法Eを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.39, (2H, m), 7.88, (2H, m), 7.41, (4H, s), 4.43, (4H, t), 3.67, (2H, s), 1.84, (4H, m), 1.52, (4H, m), 0.96, (6H, t)。MS 476, [MH+]。LC保持時間4.15分。
【０１６１】
実施例 16
[4-(4,9-ジヘキシルオキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸
[4-(4,9-ジヘキシルオキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸を、1,4-ジヘキシルオキシナフタレン-2,3-ジカルボン酸より、方法Eを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.38, (2H, m), 7.86, (2H, m), 7.41, (4H, s), 4.42, (4H, t), 3.67, (2H, s), 1.85, (4H, m), 1.49, (4H, m), 1.32, (8H, m), 0.87, (6H, t)。 )。MS 532, [MH+]。LC保持時間4.62分。
【０１６２】
実施例 17
[4-(4- エトキシ -9- イソプロポキシ -1,3- ジオキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] 酢酸
[4-(4-エトキシ-9-イソプロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸を、1-エトキシ-4-イソプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボン酸より、方法Eを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.41, (2H, m), 7.84, (2H, m), 7.41, (4H, s), 5.03, (1H, m), 4.48, (2H, q), 3.67, (2H, s), 1.45, (3H, t), 1.36, (6H, d)。MS 434, [MH+]。LC保持時間3.66分。
【０１６３】
実施例 18
[4-(9- イソプロポキシ -4- プロポキシ -1,3- ジオキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] 酢酸
[4-(9-イソプロポキシ-4-プロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸を、4-イソプロポキシ-1-プロポキシナフタレン-2,3-ジカルボン酸より、方法Eを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.41, (2H, m), 7.84, (2H, m), 7.41, (4H, s), 5.02, (1H, m), 4.39, (2H, t), 3.66, (2H, s), 1.88, (2H, m), 1.36, (6H, d), 1.05, (3H, t)。MS 448, [MH+]。LC保持時間3.81分。
【０１６４】
実施例 19
[4-(4- ブトキシ -9- イソプロポキシ -1,3- ジオキソ -1,3- ジヒドロ -2H- ベンゾ [f] イソインドール -2- イル ) フェニル ] 酢酸
[4-(4-ブトキシ-9-イソプロポキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸を、1-ブトキシ-4-イソプロポキシナフタレン-2,3-ジカルボン酸より、方法Eを用いて調製した。
δH [2H6] - DMSO 8.42, (1H, m), 8.37, (1H, m), 7.85, (2H, m), 7.41, (4H, s), 5.02, (1H, m), 4.43, (2H, t), 3.66, (2H, s), 1.85, (2H, m), 1.53, (2H, m), 1.36, (6H, d), 0.97, (3H, t)。MS 461, [MH+]。LC保持時間3.94分。
【０１６５】
生物学的データ
化合物がEP4受容体に結合する能力は、ヒトEP4シンチレーション近接アッセイで明らかにすることができる。
【０１６６】
シンチレーション近接アッセイ(SPA)による放射性リガンド結合の数量化は伝統的な原理である。要約すると、受容体に対する化合物の親和性を、その受容体についての既知量の放射性標識リガンドと化合物の間の特異的競合により評価する。化合物の濃度が高いと、受容体に結合する放射性標識の量が減少する。このことにより、受容体を支持する膜でコーティングしたSPAビーズからのシンチレーションシグナルが減少する。このシグナルは、適当なシンチレーショカウンタにより検出することができ、得られたデータを適当な曲線フィットソフトウェアで解析することができる。
【０１６７】
ヒトEP4SPAアッセイ(本明細書中「アッセイ」と呼ぶ)は、セムリキ森林熱ウイルス(SFV)に感染したチャイニーズハムスター卵巣由来の樹立細胞株(CHO細胞)から調製した膜を利用する。ヒトEP4受容体の遺伝子配列を含む遺伝子組み換えSFV-1ウイルス粒子を、CHO細胞を感染させて、細胞膜における受容体タンパク質を発現させるのに用いた。洗浄して培地を除いた細胞を、ペプチダーゼ阻害剤を含むpH緩衝した培地でホモジナイズする。適当なバッファーは、以下の組成物である：50mM HEPES、1mM EDTA、25μg/mlバシトラシン、100μMロイペプチン、1mM PMSF、2μMペプスタチンA、pHをKOHで7.4に調整。細胞破片を低速遠心分離により除去した後、得られた上清を高速(48000g)遠心分離することにより膜のペレットを調製する。上述のような膜懸濁物は、使用するまで-80℃で保存しておくことができる。
【０１６８】
アッセイのためには、ヒトEP4受容体を発現する膜をpH緩衝した培地中で希釈し、膜がビーズに接着するのを容易にする適当な物質でコーティングしたSPAビーズと混合する。そのKd(親和値)に近い濃度でトリチウム化した放射性リガンドをその混合物と混合すると、膜タンパク質と選択したSPAビーズの濃度によって、1分間に少なくとも300補正計数(CCPM)のSPA結合シグナルが得られるはずである。非特異的結合(nsb)は、放射性標識リガンドと放射性標識していない飽和濃度のリガンドとの間の競合により測定することができる。EP4受容体リガンドの親和性を数量化するためには、化合物を96-ウェルプレートのウェルで段階的に希釈する。放射性リガンド、化合物、および非標識リガンドを次にSPA結合シグナルの測定に適した96-ウェルプレートに添加し、その後ビーズ／膜混合物を添加して結合反応を開始させる。室温で120分間インキュベーションすることにより平衡を達成することができ、その後シンチレーションを計数する。このように得られたデータを、特異的放射性リガンド結合の50%が置換される化合物の濃度(IC50)を数量化するために、コンピュータによる曲線フィットルーティンを用いて解析することができる。化合物の親和性(pKi)を、Cheng-Prusoff補正を用いることにより、IC50から計算することができる。適当な試薬およびプロトコルは次のものである：50mM HEPES、10mM MgCl2を含み、KOHでpHを7.4に調整した反応バッファー；小麦胚凝集素でコーティングしたSPAビーズ；放射性リガンドとしての1.25nM [3H]-プロスタグランジンE2；非標識リガンドとしての10μMプロスタグランジンE2；10μMで始まり0.3nMで終わる一連の３倍希釈の化合物。
【０１６９】
以下の実施例は、上述の手順を用いて決定したEP4受容体において6.0以上のpKiを有する：1、4、5、8、9、12、13、14、17。
Claims (13)
- 式(I)：
R1およびR3は、同じであるかまたは異なっており、=O、水素、C1-6アルキル、C1-6ジアルキル、=CHC1-C5アルキル、=S、または5員もしくは6員のアリールを表し；
R4〜R9は、同じであるかまたは異なっており、水素、C1-6アルコキシ、OCF3、OCH2CF3、O-シクロプロピル、OCH2-シクロプロピル、C1-C6アルキル、S-アルキル、NR2 10（R10は水素またはC1-6アルキルである）、ハロゲン、NO2、OH、CH2OC1-C6アルキル、CH2OH、またはCF3を表し；
Q1は、水素、C1-6アルキル、C1-6ジアルキル、C1-6アルコキシ、NHAc、NR2 10（R10は水素またはC1-6アルキルである）、ジフルオロ、フルオロ、=O、またはOHであり；
Q2、Q3、Q4およびQ5は、同じであるかまたは異なっており、水素、C1-6アルコキシ、OCF3、OCH2CF3、O-シクロプロピル、OCH2-シクロプロピル、C1-C6アルキル、S-アルキル、NR2 10（R10は水素またはC1-6アルキルである）、ハロゲン、NO2、OH、CH2OC1-C6アルキル、CH2OH、または5員もしくは6員のアリールを表し；
ただし、化合物[4-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]-2-プロピオン酸ナトリウム塩および[4-(4,9-ジエトキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)フェニル]酢酸を除く］
で表される化合物およびその製薬上許容される誘導体。 - R1が=Oである、請求項１に記載の化合物。
- R3が、メチル、ジメチル、2-フラニル、=Oまたは水素である、請求項１または２に記載の化合物。
- R4およびR9が、それぞれ水素、メトキシ、エトキシ、i-プロポキシ、n-プロポキシ、n-ブチルオキシまたはn-ヘキシルオキシである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
- R6およびR7が、それぞれ水素、メチル、メトキシ、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、またはCF3である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
- Q1が、水素、メチル、エチル、NHAc、NH2またはメトキシである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
- Q2、Q3、Q4およびQ5が、それぞれ水素、メチル、メトキシ、塩素、臭素、ヨウ素、2-チオフェニル、3-チオフェニル、2-フラニル、3-フラニルまたはフェニルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
- 請求項１に記載の式（I)で表され、実施例１〜１９のいずれか１で命名された化合物。
- 請求項１〜８のいずれか１項に記載の式(I)で表される化合物およびその製薬上許容される誘導体の製造方法であって、
(A) R1およびR3がいずれも=Oであり、R4およびR9が同じであるか異なっており、C1-6アルコキシを表す場合、式(II)：
(B) R1およびR3の一方が=Oであり、もう一方が水素であり、R4およびR9が同じであるかまたは異なっており、C1-6アルコキシを表す場合、式(IV)：
(C) R1およびR3の一方が=Oであり、もう一方が水素であり、R4およびR9が同じであるかまたは異なっており、C1-6アルコキシを表す場合、式(V)：
(D) R1およびR3の一方が=Oであり、もう一方が水素であり、R4およびR9の一方がC1-6アルコキシである場合、式(VI)：
で表される化合物を、式(VII)：
(E) R1およびR3がいずれも水素であり、R4およびR9が同じであるかまたは異なっており、C1-6アルコキシを表す場合、式(VIII)：
(F) R3が=CHC1-5アルキルである場合、上記式(IV)で表される化合物を、グリニャール試薬C1-C6アルキル-MgBrと、従来の条件下で反応させ、その後異性体を分離し、脱保護化するステップ；
(G) R3がC1-6ジアルキルである場合、式(IX)：
(H) ステップ(A)〜(G)にしたがって調製した式(I)で表される化合物を、従来の方法を用いて式(I)で表される別の化合物に変換するステップ；
および場合により、(A)〜(H)のいずれか１のステップで調製した式(I)で表される化合物を、その製薬上許容される誘導体に変換するステップ、
を含む、上記方法。 - ヒトまたは動物の薬剤として用いるための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体。
- EP4受容体におけるPGE2の作用が仲介する状態の治療薬の製造のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体の使用。
- EP4受容体におけるPGE2の作用が仲介する状態に罹っているヒトまたは動物の患者の治療方法であって、
該患者に、有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体を投与するステップを含む、上記方法。 - 生理学的に許容される１以上の担体または賦形剤と混合した、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体を含む医薬組成物。
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