JP2010517929A - ベンゾイソインドール誘導体およびｅｐ４受容体リガンドとしてのその使用 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）：

［式中：Ｒ^１〜Ｒ^８、ＸおよびＹは明細書と同義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体、かかる化合物の調製方法；かかる
化合物を含む医薬組成物；および医薬におけるかかる化合物の使用。

Description

本発明は、ナフタレン誘導体、その調製方法、それらを含む医薬組成物および医薬におけるその使用に関する。

本発明の化合物は、ＥＰ_４受容体アゴニストである。

多数の総説は、プロスタノイド受容体の特性化および治療関連性ならびに最も一般的に用いられる選択的アゴニストおよびアンタゴニストを記載する：エイコサノイド類；バイオ技術から治療適用まで，Ｆｏｌｃｏ，Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｍａｃｌｏｕｆ，ａｎｄ Ｖｅｌｏ ｅｄｓ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９６，ｃｈａｐ．１４，１３７−１５４およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，１９９６，１４，８３−８７ならびにプロスタノイド受容体、構造、特性および機能、Ｓ Ｎａｒｕｍｉｙａら，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９９，７９（４），１１９３−１２６。

ＥＰ_４受容体は、７回膜貫通型受容体であり、その天然リガンドは、プロスタグランジンＰＧＥ_２である。ＰＧＥ_２はまた、他のＥＰ受容体（ＥＰ_１型、ＥＰ_２型およびＥＰ_３型）に対するアフィニティーを有する。プロスタノイドＥＰ_４受容体は、細胞内環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）濃度の上昇に正常に付随する受容体の一群に分類される。ＥＰ_４受容体は、平滑筋弛緩、眼圧、疼痛（特に、炎症性、神経因性および内臓疼痛ｉ）、炎症、神経防護作用、リンパ球分化、骨代謝過程、アレルギー活性、睡眠の促進、腎調節、胃または腸粘液分泌および十二指腸重炭酸塩分泌に付随する。ＥＰ_４受容体は、Ｎａｒｕｍｉｙａ ｉｎ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ＆ Ｏｔｈｅｒ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ２００２，６８−６９ ５５７−７３によって検討されるように動脈管の閉塞、血管抑制、炎症および骨再形成において重要な役割を果たす。

多数の刊行物は、ＥＰ_４受容体サブタイプを介して作用するＰＧＥ_２、および単独のＥＰ_４アゴニストが、炎症性刺激の後に炎症性サイトカインを調節しうることを証明している。Ｔａｋａｙａｍａら ｉｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００２，２７７（４６），４４１４７−５４は、ＰＧＥ_２が、ＥＰ_４受容体を介してマクロファージ由来ケモカイン産生を抑制することによって炎症性疾患の間の炎症を調節することを示している。Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００２，１０（７），２１０３−２１１０において、Ｍａｒｕｙａｍａらは、選択的ＥＰ_４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−ＡＥ１−４３７）は、ヒトの全血液におけるＬＰＳ誘導性ＴＮＦ−αを抑制する間に、ＩＬ−１０の濃度を増加することを証明する。Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，２００２，９７，１７０−１７６の論文は、選択的ＥＰ_４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−ＡＥ１−３２９）が、急性および慢性単関節炎における機械的および温熱性痛覚過敏ならびに炎症性反応を有効に抑制したことを示唆する。

Ｓａｋｕｍａら ｉｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０００，１５（２），２１８−２２７およびＭｉｙａｕｒａら ｉｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０００，２７５（２６），１９８１９−２３の２つの独立した論文は、ＥＰ_４受容体ノックアウトマウスから培養された細胞における破骨細胞形成の低下を報告する。Ｙｏｓｈｉｄａら ｉｎ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ ２００２，９９（７），４５８０−４５８５は、各々のＰＧＥ_２受容体ＥＰサブタイプを欠損しているマウスの使用によって、ＰＧＥ_２投与に応じて骨形成を調節する受容体としてＥＰ_４を同定した。彼らはまた、選択的ＥＰ_４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−４８１９）が常に、野生型マウスにおいて骨形成を誘導することを証明した。さらに、Ｔｅｒａｉら ｉｎ Ｂｏｎｅ ２００５，３７（４），５５５−５６２は、選択的ＥＰ_４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−４８１９）の存在が、骨形成を誘導しうる治療サイトカインである、ｒｈＢＭＰ−２の骨誘導能を高めたことを示している。

Ｌａｒｓｅｎらによるさらなる研究は、ヒト十二指腸の第二部の分泌におけるＰＧＥ_２の効果が、ＥＰ_４受容体を介して調節されることを示す（Ａｃｔａ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．２００５，１８５，１３３−１４０）。また、選択的ＥＰ_４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−ＡＥ１−３２９）が、ラットの大腸炎から保護しうることを示している（Ｎｉｔｔａら ｉｎ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００２，５６（１），６６−７５）。

Ｄｏｒｅら ｉｎ Ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２００５，２２（９），２１９９−２０６は、ＰＧＥ_２が、ＥＰ_２およびＥＰ_４受容体で作用することによってアミロイドβペプチド毒性からニューロンを保護しうることを示している。さらに、Ｄｏｒｅは、ＥＰ_４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−ＡＥ１−３２９）が、脳の興奮毒性の急性モデルにおける神経毒性から保護することをＢｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００５，１０６６（１−２），７１−７７で証明している。

Ｗｏｏｄｗａｒｄら ｉｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ １９９３，６（１−３），５４５−５３は、眼圧が選択的プロスタノイドアゴニストを用いて低下しうることを見出した。Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ＆ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅの２つの研究論文は、プロスタノイドＥＰ_４受容体が、ヒト水晶体上皮細胞で発現され（Ｍｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙら １９９９，４０（１），１０５−１２）、眼の小柱組織における流れの調節におけるプロスタノイドＥＰ_４受容体の生理学的役割（Ｈｏｙｎｇら １９９９，４０（１１），２６２２−６）を示唆することを示している。

ＥＰ_４受容体結合活性を抑制する化合物およびその使用は、例えば、ＷＯ９８／５５４６８、ＷＯ００／１８７４４、ＷＯ００／０３９８０、ＷＯ００／１５６０８、ＷＯ００／１６７６０、ＷＯ００／２１５３２、ＷＯ０１０１０４２６、ＥＰ０８５５３８９、ＥＰ０９８５６６３、ＷＯ０２／０４７６６９、ＷＯ０２／５００３１、ＷＯ０２／５００３２、ＷＯ０２／５００３３、ＷＯ０２／０６４５６４、ＷＯ０３／１０３６０４、ＷＯ０３／０７７９１０、ＷＯ０３／０８６３７１、ＷＯ０４／０３７８１３、ＷＯ０４／０６７５２４、ＷＯ０４／０８５４３０、ＵＳ０４／１４２９６９、ＷＯ０５／０２１５０８、ＷＯ０５／１０５７３３、ＷＯ０５／１０５７３２、ＷＯ０５／０８０３６７、ＷＯ０５／０３７８１２、ＷＯ０５／１１６０１０およびＷＯ０６／１２２４０３に記載されている。

［４−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）フェニル］−２−プロピオン酸、ナトリウム塩などのインドプロフェンの誘導体は、ＲｕｆｅｒらによるＥｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．−Ｃｈｉｍｉｃａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａ，１９７８，１３，１９３に記載されている。

本発明は、式（Ｉ）：

［式中：
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４ハロアルキルを表し；
Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、ＨまたはＦを表し、ただし、Ｒ^３およびＲ^４の少なくとも１つはＦを表し；
Ｒ^５およびＲ^７は、独立して、Ｈ、メチル、メトキシ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒを表し；
Ｒ^６およびＲ^８は、独立して、ＨまたはＦを表し、ただし、Ｒ^６またはＲ^８の１つがＦを表す場合、その結果、隣接原子Ｒ^５またはＲ^７はＨを表し；および
ＸおよびＹは、独立して、Ｃ＝ＯまたはＣＨ_２を表し、ただし、ＸおよびＹの少なくとも１つはＣ＝Ｏを表す］
で示される化合物および／またはその医薬上許容される誘導体を提供する。

本発明の一の実施態様において、Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４フルオロアルキルを表す。本発明の一の実施態様において、Ｒ^１およびＲ^２は同一であって、Ｃ_１−４アルキルを表す。本発明の別の実施態様において、Ｒ^１およびＲ^２はエチルを表す。

本発明の一の実施態様において、Ｒ^３はＨを表し、Ｒ^４はＦを表す。本発明の別の実施態様において、Ｒ^３はＦを表し、Ｒ^４はＨを表す。本発明の別の実施態様において、Ｒ^３およびＲ^４両方がＦを表す。

本発明の一の実施態様において、Ｒ^５およびＲ^７はＨを表す。本発明の別の実施態様において、Ｒ^５またはＲ^７の一方はＨを表し、もう一方は、メチル、メトキシ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒを表す。本発明の一の実施態様において、Ｒ^５およびＲ^７両方が、独立して、メチル、メトキシ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒを表す。

本発明の一の実施態様において、Ｒ^６およびＲ^８はＨを表す。本発明の別の実施態様において、Ｒ^６またはＲ^８の一方はＨを表し、もう一方はＦを表す。

本発明の一の実施態様において、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８はＨを表す。

本発明の一の実施態様において、ＸはＣ＝Ｏを表し、ＹはＣＨ_２を表す。別の実施態様において、ＸはＣＨ_２を表し、ＹはＣ＝Ｏを表す。本発明の別の実施態様において、ＸおよびＹ両方が、Ｃ＝Ｏを表す。

本発明の別の実施態様において、式（ＩＡ）：

［式中：
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、Ｃ_１−４アルキルを表し；
Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、ＨまたはＦを表し、ただし、それらは、同一ではなく、Ｒ^３およびＲ^４の少なくとも１つはＦを表し；および
ＸおよびＹは、独立して、Ｃ＝ＯまたはＣＨ_２を表し、ただし、ＸおよびＹの少なくとも１つはＣ＝Ｏを表す］
で示される、式（Ｉ）の化合物の一部および／またはその医薬上許容される誘導体が提供される。

本発明の別の実施態様において、｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−６−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−６−フルオロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；および
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−７−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸からなる群より選択される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。

本発明は、本明細書に記載の実施態様の全ての組み合わせにまで及ぶ。

本明細書で用いられるように、「Ｃ_１−４アルキル」なる語には、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチルおよびイソ−ブチルが含まれる。

本明細書に用いられるように、Ｆは、フルオロを意味し、Ｃｌは、クロロを意味し、Ｂｒはブロモを意味する。

医薬上許容される誘導体によれば、いずれかの医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステル、または式（Ｉ）の化合物のかかるエステルの塩もしくは溶媒和物、あるいはレシピエントに投与すると、式（Ｉ）の化合物またはその活性代謝物もしくは残渣を（直接的または間接的に）提供しうるその他の化合物を意味する。本発明の一の実施態様において、医薬上許容される誘導体は、塩または溶媒和物を意味する。本発明の一の実施態様において、医薬上許容される誘導体は、塩を意味する。本発明の一の実施態様において、医薬上許容される誘導体は、溶媒和物を意味する。

医薬用途について、上述の塩が、医薬上許容される塩であるが、他の塩が、例えば、式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩の調製における使用を見出しうることは明らかであろう。

医薬上許容される塩には、Ｂｅｒｇｅ，ＢｉｇｈｌｅｙおよびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９によって記載されるものが含まれる。「医薬上許容される塩」なる語は、無機塩基および有機塩基を含む医薬上許容される塩基から調製される塩をいう。無機塩基から得られる塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）塩、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。医薬上許容される有機塩基から得られる塩には、第一級、第二級および第三級アミン；天然に存在する置換アミンを含む置換アミン；および環状アミンの塩が含まれる。特に医薬上許容される有機塩基には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン体、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどが含まれる。塩はまた、塩基性イオン交換樹脂、例えば、ポリアミン樹脂から形成されてもよい。

式（Ｉ）の化合物が、適当なプロドラッグの代謝によってインビボで生産されうることは明らかであろう。かかるプロドラッグは、例えば、生理学上許容される代謝的に不安的な一般式（Ｉ）の化合物のエステルであってもよい。これらは、必要に応じて、分子に含まれるその他の反応基の前保護、次いで、必要に応じて、脱保護による一般式（Ｉ）で示される親化合物におけるカルボン酸基のエステル化によって形成されうる。かかる代謝的に不安定なエステルの例として、Ｃ_１−４アルキルエステル、例えば、メチルエチルエステルまたはｔ−ブチルエステル、Ｃ_３−６アルケニルエステル、例えば、アリル置換または非置換アミノアルキルエステル（例えば、アミノエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、または２−（４−モルホリノ）エチルエステルまたはアシルオキシメチルもしくは１−アシルオキシエチルなどのアシルオキシアルキルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル、１−ピバロイルオキシエチル、アセトキシメチル、１−アセトキシエチル、１−（１−メトキシ−１−メチル）エチルカルボニルオキシエチル、１−ベンゾイルオキシエチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチルまたは１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチルが挙げられる。

本発明が、全ての幾何異性体、互変異性体および光学異性体、ならびにその混合物（例えば、ラセミ混合物）を含む、式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体の全ての異性体を包含することは明らかであろう。

本発明の化合物、特に、式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物における使用を意図とするので、それらが、各々、実質上純粋な形態、例えば、少なくとも純度５０％、少なくとも純度７５％および少なくとも純度９５％（％は、重量／重量に基づく）で提供されることは明らかであろう。不純な式（Ｉ）の化合物の調製は、医薬組成物で用いられるより純粋な形態を調製するために用いられうる。本発明の中間化合物の純度は、あまり気に掛けなくてもよいが、実質上純粋な形態が、式（Ｉ）で示される化合物に関して好ましいことは容易に分かるであろう。好ましくは、可能であればいつでも、本発明の化合物は、結晶形で得られる。

いくつかの本発明の化合物は、結晶化されるかまたは有機溶媒から再結晶される場合に、結晶化の溶媒は、結晶生成物で存在しうる。本発明は、かかる溶媒和物をその範囲に含む。同様に、いくつかの本発明の化合物は、結晶化されうるかまたは水を含む溶媒から再結晶されうる。かかる場合において、水和物が形成されうる。本発明は、化学量論的水和物ならびに凍結乾燥などの方法によって生産されうる不定量の水を含有する化合物をその範囲内に含む。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の無水型をその範囲内に含む。さらに、異なる結晶条件は、結晶生成物の異なる多型の形成をもたらしうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の全ての多型をその範囲内に含む。

本発明はまた、全ての同位体標識した式（Ｉ）の化合物をその範囲内に含む。かかる化合物は、その中の１個または複数の原子が、通常自然界で見出される原子量または原子数と異なる原子量または原子数を有する原子で置換されることを除き、上記のものと同一である。式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体の一部とすることができる同位体の例として、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏおよび１８Ｆ、３６Ｃｌおよび８２Ｂｒなどの水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、塩素および臭素の同位体が挙げられる。

同位体標識した本発明の化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体を一部とするものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、特に、調製および検出能を容易にするのに好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、特に、ＰＥＴ（ポジトロン放出断層撮影法）に有用であり、脳イメージングに有用である。さらに、重水素、すなわち、２Ｈなどの重同位体との置換は、より大きな代謝的安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要用量の低下をもたらすある治療上の利点を提供しうるので、状況次第では好ましくてもよい。同位体標識した式（Ｉ）の化合物は、容易に入手可能な同位体標識した試薬を非同位体標識した試薬に置換することによって、以下のスキームおよび／または実施例に開示される合成法を実施することによって調製されうる。

本発明の化合物は、ＥＰ_４受容体アゴニストであるので、ＥＰ_４受容体媒介疾患を治療するのに有用であってもよい。

特に、式（Ｉ）の化合物は、疼痛、例えば、疾患修飾および関節構造保持の特性を含む慢性関節痛（例えば、関節リウマチ、変形性関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および若年性関節炎）；筋骨格系疼痛；腰痛および頸痛；捻挫および筋挫傷；神経因性疼痛；交感神経依存性疼痛；筋炎；風邪などの、インフルエンザまたは他のウイルス感染に付随する疼痛；リウマチ熱；非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群などの、機能的腸疾患に付随する疼痛；心筋虚血に付随する疼痛；術後疼痛；頭痛；歯痛；ならびに月経困難症の治療に有用であってもよい。

式（Ｉ）の化合物は、特に、神経因性疼痛およびそれに付随する症状の治療に有用であってもよい。神経因性疼痛症候群には、糖尿病性神経障害；坐骨神経痛；非特異的腰痛；多発性硬化症疼痛；繊維筋痛；ＨＩＶ関連神経障害；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛；および身体外傷、切断術、癌、毒または慢性炎症性状態がもたらす疼痛が含まれる。神経因性疼痛の症状には、自然に起こるうずくような痛みおよび刺すような痛み、または持続的で、焼けるような痛みが含まれる。さらに、「しびれてビリビリする感覚」（知覚障害および感覚異常）、触られた時の感受性の増大（知覚過敏）、無害の刺激後の痛い感覚（動的、静的または熱的異痛）、侵害刺激に対する感受性の増大（温熱性、冷却性、機械的痛覚過敏）、刺激の除去後の持続的痛覚（痛覚過敏）または選択的感覚経路の非存在または欠損（痛覚鈍麻）などの正常に痛くない感覚に付随する疼痛が含まれる。

式（Ｉ）の化合物はまた、炎症の治療、例えば、皮膚状態（例えば、日焼け、やけど、湿疹、皮膚炎、乾癬）；緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼組織に対する急性損傷などの眼疾患；肺障害（例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫性症候群、愛鳩家の疾患、農夫肺、ＣＯＰＤ）；胃腸系障害（例えば、アフター性潰瘍、クローン病、萎縮性胃炎（ａｔｏｐｉｃ ｇａｓｔｒｉｔｉｓ）、胃炎性バリアロホルム（ｇａｓｔｒｉｔｉｓ ｖａｒｉａｌｏｆｏｒｍｅ）、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸症候群、胃食道逆流性疾患、下痢、便秘）；臓器移植；血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、スクレロドーマ（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、腱炎、髄液包炎、およびシェーグレン症候群などの炎症性要素との他の病態の治療に有用であってもよい。

式（Ｉ）の化合物はまた、自己免疫疾患、免疫不全疾患または臓器移植などの免疫疾患の治療に有用であってもよい。式（Ｉ）の化合物はまた、ＨＩＶ感染の潜伏期間の増加に有効であってもよい。

式（Ｉ）の化合物はまた、関欠性跛行、不安定狭心症、卒中、および急性冠症候群（例えば、閉塞性血管疾患）などの過剰または望ましくない血小板活性化の疾患の治療に有用であってもよい。

式（Ｉ）の化合物はまた、利尿作用を有する薬剤として有用でありうるかまたは過活動膀胱症候群を治療するのに有用でありうる。

式（Ｉ）の化合物はまた、インポテンスまたは勃起障害の治療に有用であってもよい。

式（Ｉ）の化合物はまた、骨粗鬆症（特に、閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、ページェット骨疾患、骨溶解、骨転移の有無に関わらない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、変形性関節症、骨痛、骨減少症、結石症（ｃａｌｃｕｌｏｓｉｓ）、結石症（ｌｉｔｈｉａｓｉｓ）（特に、尿石症）、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および髄液包炎などの、異常な骨代謝または吸収によって特徴付けられる骨疾患の治療に有用であってもよい。

式（Ｉ）の化合物はまた、骨再形成および／または骨産生促進および／または骨折治癒促進に有用であってもよい。

式（Ｉ）の化合物はまた、ＮＳＡＩＤおよびＣＯＸ−２阻害薬の血行性副作用を軽減するために有用であってもよい。

式（Ｉ）の化合物はまた、高血圧または心筋虚血；機能性または器質性静脈不全；静脈瘤療法；痔核；および動脈圧の著しい低下に付随するショック状態（例えば、敗血性ショック）などの心疾患の治療に有用であってもよい。

式（Ｉ）の化合物はまた、認知症、特に、変性認知症（老年性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患を含む）；血管性認知症（多発脳梗塞性認知症を含む）；ならびに頭蓋内占拠性病変に付随する認知症；外傷；感染症および関連病態（ＨＩＶ感染を含む）；代謝；毒素；無酸素症およびビタミン欠乏；ならびに加齢に付随する軽度認知障害、特に加齢による記憶障害などの神経変性疾患の治療に有用であってもよい。

式（Ｉ）の化合物はまた、神経障害の治療に有用であってもよく、神経保護薬として有用であってもよい。本発明の化合物はまた、卒中、心不全、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などの後の神経変性の治療に有用であってもよい。

式（Ｉ）の化合物はまた、Ｉ型糖尿病の合併症（例えば、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、黄斑変性症、緑内障）、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病およびサルコイドーシスの治療に有用であってもよい。

式（Ｉ）の化合物はまた、腎臓機能障害（腎炎、特に、メサンギウス増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群）、肝機能障害（肝炎、肝硬変）および胃腸障害（下痢）の治療に有用であってもよい。

治療に関する参考資料には、既存の疾患の治療および予防的治療の両方が含まれることが分かるであろう。

本発明のさらなる実施態様によれば、ヒトまたは動物用医薬での使用のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。

本発明の別の実施態様によれば、ＥＰ_４受容体でのＰＧＥ_２の作用または作用の欠如によって媒介される病態の治療に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。

本発明のさらなる実施態様によれば、ＥＰ_４受容体でのＰＧＥ_２の作用または作用の欠如によって媒介される病態に罹患しているヒトまたは動物対象を治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を前記対象に投与することを含む方法が提供される。

本発明のさらなる実施態様によれば、疼痛、あるいは炎症性、免疫学的または骨疾患、神経変性疾患または腎臓機能障害に罹患しているヒトまたは動物対象を治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を前記対象に投与することを含む方法が提供される。

本発明の別の実施態様によれば、ＥＰ_４受容体でのＰＧＥ_２の作用によって媒介される病態の治療のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用が提供される。

本発明の別の実施態様によれば、疼痛、あるいは炎症性、免疫学的、骨、神経変性または腎臓障害などの病態の治療または予防のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用が提供される。

式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、都合よく、医薬組成物の形態で投与される。かかる組成物は、都合よく、従来の方法で用いるために、１種または複数の医薬上許容される担体または賦形剤と混合して含まれていてもよい。

したがって、本発明の別の態様において、ヒトまたは動物用医薬で用いるために適合される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物が提供される。

式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体は原化学物質として投与されうるが、医薬処方としてそれを含むことが好ましい。本発明の処方は、１種または複数のその許容される担体または希釈剤および所望の他の治療成分と一緒に式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む。担体（複数でも可）は、処方の成分中の他のものと適合し、そのレシピエントに無害であるという意味で「許容」されていなければならない。

最も適当な経路は、例えば、レシピエントの病態および障害に依存しうるけれども、処方には、経口、非経口（皮下、例えば、注射またはデポー錠による、皮内、髄腔内、筋肉内、例えば、デポーによるおよび静脈内を含む）、直腸および局所（皮膚、口腔および舌下を含む）投与に適当なものが含まれる。処方は、都合よく、単位剤形で含まれていてもよく、薬学分野にて公知な方法のいずれかによって調製されうる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ−Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ’，第２１版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，ＵＳＡ，２００５およびその中の参考文献に開示の方法を参照）。全ての方法には、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体（「活性成分」）を１種または複数の副成分を構成する担体と関連させる工程が含まれる。一般には、処方は、均一かつ密接に活性成分を液体担体または微粉固体担体あるいは両方と関連させ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の処方中に成形することによって調製される。

経口投与に適当な本発明の処方は、所定量の活性成分を各々含有するカプセル、カシェー（ｃａｃｈｅｔ）または錠剤（例えば、チュアブル錠、特に、小児投与用）などの個々の単位量として；粉末または顆粒として；水性液体または非水性液体の液剤または懸濁液として；あるいは、水中油型乳濁液または油中水型乳濁液として存在していてもよい。活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして存在していてもよい。

錠剤は、所望により、１種または複数の副成分と一緒に、圧縮または成形することにより製造されうる。圧縮錠は、所望により、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤または分散剤と合して、粉末または顆粒などの自由流動型で活性成分を適当な機械で圧縮することによって調製されうる。成形錠は、不活性液体希釈剤に浸した粉末化合物の混合物を適当な機械で成形することによって製造されうる。錠剤は、所望により、コーティングまたは分割されてもよく、その中の活性成分の持続放出または制御放出を得るように処方されてもよい。

非経口投与用処方には、対象とするレシピエントの血液と等張な処方を提供する抗酸化剤、緩衝液、静菌薬および溶質を含有していてもよい水性および非水性滅菌注射溶液；ならびに、懸濁化剤および増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。処方は、単回投与または反復投与容器、例えば、密封アンプルおよびバイアル中に含まれていてもよく、使用直前に滅菌液体担体、例えば、注射用水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されていてもよい。即時注射溶液および懸濁液は、前記種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製されうる。

直腸投与用処方は、ココアバター、硬化脂肪またはポリエチレングリコールなどの通常の担体との坐薬として存在してもよい。

口腔における局所投与、例えば、口腔または舌下処方には、白糖およびアカシアまたはトラガカントなどの風味が付いた基剤中に活性成分を含むドロップ、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたは白糖およびアカシアなどの基剤中に活性成分を含むトローチが含まれる。

式（Ｉ）の化合物はまた、デポー製剤として処方されていてもよい。かかる長時間作用型処方は、注入（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与されてもよい。したがって、例えば、式（Ｉ）の化合物は、適当なポリマーもしくは疎水性物質（例えば、許容される油中乳剤として）またはイオン交換樹脂で、あるいは難溶性誘導体、例えば、難溶性塩として処方されていてもよい。

特に上記される成分に加えて、処方には、問題となっている処方の種類に関して当該分野にて一般的な他の薬剤が含まれうる、例えば、経口投与に適当なものには、香味剤が含まれうる。

式（Ｉ）の化合物は、他の治療薬、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブまたはパレコキシブなどのＣＯＸ−２阻害薬；５−リポキシゲナーゼ阻害薬；パラセタモールなどの鎮痛薬；ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトン、ナプロキセンまたはイブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；メトトレキサートなどの、ＤＭＡＲＤ；ラモトリジンなどのナトリウムチャネル阻害薬；Ｎ型カルシウムチャネルアンタゴニスト；グリシン受容体アンタゴニストなどの、ＮＭＤＡ受容体モジュレータ；ガバペンチン、プレガバリンおよび関連化合物；アミトリプチリンなどの三環系抗うつ薬；ニューロン安定化抗てんかん薬；ベンラファクシンなどのモノアミン再取り込み阻害薬；オピオイド鎮痛薬；局所麻酔薬；トリプタン類、例えば、スマトリプタン、ナタトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタンまたはリザトリプタンなどの５ＨＴ_１アゴニスト；ＥＰ_１受容体リガンド；ＥＰ_２受容体リガンド；ＥＰ_３受容体リガンド；ＥＰ_１アンタゴニスト；ＥＰ_２アンタゴニストおよびＥＰ_３アンタゴニスト；カンナビノイド受容体アゴニスト；ＶＲ１アンタゴニストと組み合わせて用いられてもよい。化合物を他の治療薬と組み合わせて用いる場合、化合物は、任意の便利な経路にて連続的または同時のいずれかで投与されてもよい。

したがって、本発明は、さらなる実施態様において、さらなる治療薬または複数の治療薬と一緒に式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む組み合わせを提供する。

上記の組み合わせは、都合よく、医薬処方の形態で用いるために存在していてもよいので、医薬上許容される担体または賦形剤と一緒に上記の組み合わせを含む医薬処方は、本発明のさらなる態様を含む。かかる組み合わせの個々の成分は、別々または組み合わせた医薬処方で連続的または同時のいずれかで投与されてもよい。

式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体が、同一疾患に対して活性な第２の治療薬と組み合わせて用いられる場合、各化合物の投与量は、化合物を単独で用いる場合と異なっていてもよい。適当な投与量は、当業者であれば容易に分かるであろう。

男性の治療のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の提案された１日投与量は、遊離酸として算出される、１日当たり０．００１〜３０ｍｇ／体重ｋｇ、より具体的には、１日当たり０．１〜３ｍｇ／体重ｋｇであり、単回投与または分割投与、例えば、１日当たり１〜４回として投与されてもよい。成人の投与量の範囲は、一般には、遊離酸として算出される、０．１〜１０００ｍｇ／日、例えば、１０〜８００ｍｇ／日、好ましくは、１０〜２００ｍｇ／日である。

宿主、特にヒト患者に投与される式（Ｉ）の化合物の正確な量は、かかりつけ医の責務であろう。しかしながら、用いられる投与量は、患者の年齢および性別、治療されている明確な病態およびその重篤度、投与経路、ならびに取り組まれていてもよい可能な併用療法を含む、多数の因子に依存するであろう。

本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を調製する方法を提供する。

したがって、本発明の一の実施態様において、式（Ｉ）の化合物（式中：ＸおよびＹはＣ＝Ｏを表し、Ｒ^１〜Ｒ^８は、前述の式（Ｉ）と同義である）の調製方法であって、式（ＩＩ）：

［式中：Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、前述の式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物を４−アミノフェニル酢酸またはその誘導体と反応させ、その後、所望により、そのように形成された化合物の医薬上許容される誘導体を形成してもよく、および／または式（Ｉ）の一の化合物を別のものに変換してもよいことを含む方法が提供される。

一の実施態様において、式（ＩＩ）の化合物を含む上記の反応は、Ｎ−メチルピロリジノンなどの適当な溶媒中で行われる。別の実施態様において、反応は、Ｎ−メチルピロリジノンなどの適当な溶媒中で行われ、約１８０℃などの、約１５０〜２００℃の範囲の温度に加熱される。

４−アミノフェニル酢酸およびその誘導体は、商業的に入手可能であり（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．Ｌｔｄ）、当該分野にて既知の方法によって調製されてもよい。

本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物（式中：ＸおよびＹの一方はＣ＝Ｏを表し、もう一方はＣＨ_２を表し、Ｒ^１〜Ｒ^８は、前述の式（Ｉ）と同義である）を調製する方法であって、式（ＩＩＩ）：

［式中：ＸおよびＹの一方はＣ＝Ｏを表し、もう一方はＣＨ−ＯＨを表し、Ｒ^１〜Ｒ^８は前述の式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物を適当な酸、次いで、適当な還元剤と反応させ、その後、所望により、そのように形成された化合物の医薬上許容される誘導体を形成してもよく、および／または式（Ｉ）の一の化合物を別のものに変換してもよいことを含む方法が提供される。

適当な酸は、トリフルオロ酢酸である。

適当な還元剤は、トリエチルシランなどのトリアルキルシランである。

一の実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物を含む上記の反応は、ジクロロメタンなどの、適当な溶媒中で行われる。別の実施態様において、反応は、常温で、ジクロロメタンなどの、適当な溶媒中で行われる。

式（Ｉ）の化合物がまた、従来の酸性または塩基性条件を用いて、上記の反応へのさらなる脱保護工程を行うことによって式（Ｉ）の化合物のエステル誘導体から調製されうることは明らかであろう。適当な酸性条件には、塩酸および酢酸での処理が含まれる。適当な塩基性条件には、水酸化ナトリウムでの処理が含まれる。

式（ＩＩ）の化合物は、以下のスキーム１にしたがって調製されうる：

［式中：（ｉ）ＭｅＯＨ、濃Ｈ_２ＳＯ_４、４８時間還流；（ｉｉ）コハク酸ジエチル、ＬＨＭＤＳ、ＴＨＦ；（ｉｉｉ）Ｋ_２ＣＯ_３、ＣＨ_３ＣＨ_２Ｉ、（ＣＨ_３）_２ＣＯ；（ｉｖ）ＥｔＯＨ、ＮａＯＨ、１時間還流。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、式（ＩＩ）と同義である］

式（１）の化合物は、商業的に入手可能である。例えば、４−フルオロフタル酸無水物は、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ ＵＫから購入された。

式（ＩＩＩ）の化合物は、メタノールおよび／またはエタノールなどの適当な溶媒の存在下において、式（Ｉ）の対応する１，３−ジオキサン化合物を、水素化ホウ素ナトリウムなどの適当な還元剤と反応させることによって；例えば、以下のスキーム２に示されるように調製されうる：

上記の反応がメタノールおよび／またはエタノールなどの適当な溶媒中で行われる場合、式（ＩＩＩ）の化合物のメトキシおよびエトキシアミナール（ａｍｉｎａｌ）はまた形成される。かかるアミナールが、本明細書に記載される適当な酸（例えば、トリフルオロ酢酸）、次いで、適当な還元剤（例えば、トリエチルシラン）との反応によってインサイツ（ｉｎ ｓｉｔｕ）で式（Ｉ）の化合物に容易に変換されうることは明らかであろう。

本発明のさらなる実施態様において、式（Ｉ）の化合物（式中：ＸおよびＹはＣ＝Ｏを表し、Ｒ^１〜Ｒ^８は前述の式（Ｉ）と同義である）を調製する方法であって、式（ＩＶ）：

［式中：Ｒ^１〜Ｒ^４は、前述の式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物を４−アミノフェニル酢酸またはその誘導体と反応させ、その後、所望により、そのように形成された化合物の医薬上許容される誘導体を形成してもよく、および／または式（Ｉ）の一の化合物から別のものに変換してもよいことを含む方法が提供される。

式（ＩＶ）の化合物は、従来の方法、例えば、ＣＨＣｌ_３またはＥｔＯＨなどの適当な溶媒の存在下において、ＳＯＣｌ_２での処理を用いて式（ＩＩ）の化合物から調製されうる。

以下の記載例および実施例は、本発明の化合物の調製を説明する。記載例は、中間化合物をいう。

略語
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ エタノール
ＨＣｌ 塩酸
ＬＨＭＤＳ リチウムヘキサメチルジシラザン
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジノン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン

分析法
ＬＣ／ＭＳ
カラム
Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ（４．６ｍｍｘ５０ｍｍ）．固定相粒径、３μｍ．

溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．０５％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．０５％ギ酸

方法

全保持時間を、分で測定する。

記載例１
４−フルオロ−１，２−ベンゼンジカルボン酸ジメチル

メタノール（８０ｍｌ）中４−フルオロフタル酸無水物（７．７９ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）［Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ］および濃Ｈ_２ＳＯ_４（１ｍｌ）を４８時間加熱還流した。冷却し、８８０アンモニア溶液（約１ｍｌ）で塩基性化し、真空中で濃縮した。油を水とＥｔＯＡｃの間に分配した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮し、無色油として標記化合物を得た（９．４ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．５０．

記載例２
６−フルオロ−１，４−ジヒドロキシ−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル

コハク酸ジエチル（１６．２６ｍｌ、９８．１ｍｍｏｌ）を、１０℃（内部）で３０分かけてＴＨＦ（１５０ｍｌ）中４−フルオロ−１，２−ベンゼンジカルボン酸ジメチル（１０．４ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）およびＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１９６ｍｌ、１９６ｍｍｏｌ）に加えた。ゆっくりと室温に加温した。２０時間後、２Ｍ ＨＣｌ（約５００ｍｌ）を加え、ｐＨ５に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮し、褐色油を得た。これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：９８）で溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、黄色固体として標記化合物を得た（４．５８ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．５０．

記載例３
１，４−ビス（エチルオキシ）−６−フルオロ−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル

炭酸カリウム（３．８５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（２．２４ｍｌ、２８ｍｍｏｌ）を、アセトン（７５ｍｌ）中６−フルオロ−１，４−ジヒドロキシ−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル（３ｇ、９．３ｍｍｏｌ）に加え、加熱還流した。２０時間後、得られた混合物を冷却し、揮発物を真空中で除去し、水（１５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出し、有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、褐色油を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４９−１：４）で溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、黄色油として標記化合物を得た（２．７７ｇ、７．３ｍｍｏｌ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．７１ ［ＭＮＨ_４］^＋３９６．

記載例４
１，４−ビス（エチルオキシ）−６−フルオロ−２，３−ナフタレンジカルボン酸

１，４−ビス（エチルオキシ）−６−フルオロ−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル（２．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、エタノール（５０ｍｌ）および水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）の混合物を、１時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。これを２Ｎ ＨＣｌ（約５０ｍｌ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合した有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮し、黄色固体として標記化合物を得た（２．２４ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．５６ ［ＭＨ］^＋３２３．

実施例１
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−６−フルオロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸

４−アミノフェニル酢酸（４１８ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（４．５ｍｌ）中で１，４−ビス（エチルオキシ）−６−フルオロ−２，３−ナフタレンジカルボン酸（８１０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および粉末分子篩（４Å、２００ｍｇ）を加え、１８０℃で１０分間マイクロ波にて加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮し、黄色固体を得た。これをメタノール（約５０ｍｌ）から再結晶し、白色固体を濾過し、メタノールで洗浄し、真空オーブン中で乾燥し、白色固体として標記化合物を得た（４９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）。濾液を真空中で濃縮し、黄色油をアセトニトリル：水（１：２０−１：０）で溶出しながら逆相クロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として標記化合物を得た（１０７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．３９ ［ＭＨ］^＋４３８．

記載例５
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸および｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−６−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸

｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−６−フルオロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸（４１０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍｌ）で懸濁し、溶液になるまでＴＨＦ（１２ｍｌ）を加えた。水素化ホウ素ナトリウム（７１ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で攪拌した。１７時間後、それから３．５時間かけて、さらに水素化ホウ素ナトリウム（７１ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、さらに水素化ホウ素ナトリウム（４２２ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を滴下し、エタノール（８ｍｌ）を加えた。反応液を、酸性になるまで２Ｍ ＨＣｌ（約４０ｍｌ）を加えることによってクエンチした。揮発物を真空中で除去し（約５０ｍｌ）、次いで、溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮し、そのメトキシおよびエトキシアミナールとの混合物として、黄色油として標記化合物を得た（約５００ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．９８ ［ＭＨ］^＋４４０，３．３４ ［ＭＨ］^＋４５４，３．４７ ［ＭＨ］^＋４６８．

記載例６
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−６−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸および｛４−［４，９−（エチルオキシ）−７−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸

｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸および｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−６−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸ならびにそのメトキシおよびエトキシアミナールの混合物（約５００ｍｇ、約０．９４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍｌ）で処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２を加えた。トリエチルシラン（０．２２５ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。揮発物を真空中で除去し、灰白色個体を得た。これをＥｔ_２Ｏで磨砕し、濾過し、乾燥し、（^１Ｈ ＮＭＲによって）３：２の比率で白色固体として、異性体の混合物として標記化合物を得た（３１０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）。濾液を再度濾過し、固体をＥｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥し、（^１Ｈ ＮＭＲによって）３：２の比率で白色固体として標記化合物を得た（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．３６ ［ＭＨ］＋４２４．

異性体は、超臨界流体クロマトグラフィーを用いて分離され、２種の別々の異性体を得た：

実施例２
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−６−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸

ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．３０ ［ＭＨ］^＋４２４．

実施例３
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−７−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２イル］フェニル｝酢酸

ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．２９ ［ＭＨ］^＋４２４．

生物学的データ
組み換えヒトプロスタノイドＥＰ_４受容体を発現するＨＥＫ−２９３（Ｔ）細胞（ＨＥＫ−ＥＰ_４細胞）を用いて研究を行った。細胞を、ｇｌｕｔａｍａｘ ＩＩ（Ｇｉｂｃｏ）を含有するＤＭＥＭ−Ｆ１２／Ｆ１２で単層培地として成長させ、１０％ウシ胎仔血清および０．４ｍｇ．ｍｌ−１ Ｇ４１８で補完した。ＨＥＫ−ＥＰ_４細胞を、１０μＭインドメタシンで実験２４時間３０分前に前処理し、１０μＭインドメタシンを含有するヴェルセンを用いて採取した。細胞を、１×１０^６細胞／ｍｌにてアッセイ緩衝液（ＤＭＥＭ：Ｆ１２、１０μＭインドメタシンおよび２００μＭ ＩＢＭＸ）で再懸濁し、３７℃で２０分間培養した。その後、５０μｌの細胞を５０ｕｌアゴニスト（式（Ｉ）で示される化合物）に加え、１００μｌの１％トリトン（ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ−１００で反応を停止する前に４分間３７℃で培養した。細胞溶解物中のｃＡＭＰ濃度を、競合結合アッセイを用いて測定した。該アッセイにおいて、プロテインキナーゼＡの結合サブユニットに結合する３Ｈ−ｃＡＭＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を抑制するための細胞溶解物の能力を測定し、ｃＡＭＰ濃度を標準曲線から計算した。各化合物のデータは、標準アゴニストＰＧＥ２の最大濃度１０ｎＭに対する反応を％として表された。各化合物について、最大応答およびその最大応答の５０％をもたらす化合物の濃度を計算した。内活性は、ＰＧＥ２に対する最大応答に対して表される。明記しない限り、試薬は、シグマから商業的に購入された。

本発明の実施例は、上記アッセイで試験され、７．０以上のｐＥＣ_５０値および５０％以上の内活性を示した。

Claims (18)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中：
   Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４ハロアルキルを表し；
   Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、ＨまたはＦを表し、ただし、Ｒ^３およびＲ^４の少なくとも１つはＦを表し；
   Ｒ^５およびＲ^７は、独立して、Ｈ、メチル、メトキシ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒを表し；
   Ｒ^６およびＲ^８は、独立して、ＨまたはＦを表し、ただし、Ｒ^６またはＲ^８の少なくとも１つが、Ｆを表す場合、その結果、隣接原子Ｒ^５またはＲ^７はＨを表し；および
   ＸおよびＹは、独立して、Ｃ＝ＯまたはＣＨ_２を表し、ただし、ＸおよびＹの少なくとも１つは、Ｃ＝Ｏを表す］
   で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
2. Ｒ^１およびＲ^２が、同一であって、Ｃ_１−４アルキルを表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
3. Ｒ^１およびＲ^２が、同一であって、エチルを表す、請求項２記載の式（Ｉ）の化合物。
4. Ｒ^３がＨを表し、Ｒ^４がＦを表す、請求項１または請求項２記載の式（Ｉ）の化合物。
5. Ｒ^３がＦを表し、Ｒ^４がＨを表す、請求項１または請求項２記載の式（Ｉ）の化合物。
6. Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８がＨを表す、前記請求項のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物。
7. ＸおよびＹ両方がＣ＝Ｏを表す、前記請求項のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
8. 式（ＩＡ）：
   

   

   ［式中：
   Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、Ｃ_１−４アルキルを表し；
   Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、ＨまたはＦを表し、ただし、それらは、同一ではなく、Ｒ^３およびＲ^４の少なくとも１つは、Ｆを表し；および
   ＸおよびＹは、独立して、Ｃ＝ＯまたはＣＨ_２を表し、ただし、ＸおよびＹの少なくとも１つはＣ＝Ｏを表す］
   で示される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
9. ｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−６−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；
   ｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−６−フルオロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；および
   ｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−７−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸からなる群より選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
10. ＸおよびＹがＣ＝Ｏを表し、Ｒ^１〜Ｒ^８が請求項１と同義である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の調製方法であって、式（ＩＩ）：
    

    

    ［式中：Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、式（Ｉ）と同義である］
    で示される化合物を４−アミノフェニル酢酸またはその誘導体と反応させ、その後、そのように形成された化合物の医薬上許容される誘導体を形成してもよく、および／または式（Ｉ）の一の化合物を別のものに変換してもよいことを含む方法。
11. ＸおよびＹの一方がＣ＝Ｏを表し、もう一方がＣＨ_２を表し、Ｒ^１〜Ｒ^８は請求項１と同義である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の調製方法であって、式（ＩＩＩ）：
    

    

    ［式中：ＸおよびＹの一方はＣ＝Ｏを表し、もう一方はＣＨ−ＯＨを表し、Ｒ^１〜Ｒ^８は式（Ｉ）と同義である］
    で示される化合物を適当な酸、次いで、適当な還元剤と反応させ、その後、そのように形成された医薬上許容される誘導体を形成してもよく、および／または式（Ｉ）の一の化合物を別のものに変換してもよいことを含む方法。
12. ＸおよびＹがＣ＝Ｏを表し、Ｒ^１〜Ｒ^８が請求項１と同義である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の調製方法であって、式（ＩＶ）：
    

    

    ［式中：Ｒ^１〜Ｒ^４は請求項１と同義である］
    で示される化合物を４−アミノフェニル酢酸またはその誘導体と反応させ、その後、そのように形成された化合物の医薬上許容される誘導体を形成してもよく、および／または式（Ｉ）の一の化合物を別のものに変換してもよいことを含む方法。
13. ヒトまたは動物用医薬での使用のための請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
14. ＥＰ_４受容体でのＰＧＥ_２の作用、または作用の欠如によって媒介される病態の治療において用いるための請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
15. ＥＰ_４受容体でのＰＧＥ_２の作用、または作用の欠如によって媒介される病態に罹患しているヒトまたは動物対象を治療する方法であって、有効量の請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を前記対象に投与することを含む方法。
16. ＥＰ_４受容体でのＰＧＥ_２の作用によって媒介される病態の治療のための医薬の製造のための請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
17. 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、および１種または複数のその許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
18. １種または複数のさらなる治療薬を含む、請求項１７記載の医薬組成物。