JP2009544748A - Ep4受容体アゴニストとしてのベンゾ[f]イソインドール - Google Patents
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Abstract
Description
(3−クロロ−4−{1,3−ジオキソ−4,9−ビス[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f]イソインドール−2−イル}フェニル)酢酸;
(3−クロロ−4−{1−オキソ−4,9−ビス[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f]イソインドール−2−イル}フェニル)酢酸;
(4−{4−(エチルオキシ)−1,3−ジオキソ−9−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f]イソインドール−2−イル}−3−フルオロフェニル)酢酸;
(3−クロロ−4−{4−(エチルオキシ)−1,3−ジオキソ−9−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f]イソインドール−2−イル}フェニル)酢酸;
(3−クロロ−4−{4−(エチルオキシ)−1−オキソ−9−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f]イソインドール−2−イル}フェニル)酢酸;
(3−クロロ−4−{9−(エチルオキシ)−1−オキソ−4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f]イソインドール−2−イル}フェニル)酢酸;
(4−{9−(エチルオキシ)−1−オキソ−4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f]イソインドール−2−イル}−3−フルオロフェニル)酢酸;
(4−{4−(エチルオキシ)−1−オキソ−9−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f]イソインドール−2−イル}−3−フルオロフェニル)酢酸またはその医薬上許容される誘導体(以降「本発明の化合物」)を提供する。
(i)R’−Br、K2CO3、(CH3)2CO;(ii)NaOH、EtOH;(iii)DMAP、CH3CO2H;(iv)BBr3、DCM;(v)DMF、Na2CO3、2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート;(vi)CH3CO2H、2N HCl(1:1);(vii)NaBH4、THF;(viii)TFA、Et3SiH;(式中、R’およびR”は−CH2Phなどの適当な保護基を表し、R3はクロロを表し、R4はC1〜6アルキルを表す)。
(i)R’−Br、K2CO3、(CH3)2CO;(ii)R”−Br、K2CO3、(CH3)2CO;(iii)EtOH、2N NaOH;(iv)DMAP、CH3CO2H;(v)Pd/C、H2;(vi)DMF、Na2CO3、2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート;(vii)CH3CO2H、2N HCl(1:1);(viii)NaBH4、THF/EtOH;(ix)TFA、Et3SiH;(x)2N HCl、CH3CO2H(式中、R’およびR”は−CH2Phなどの適当な保護基、またはC1〜4アルキル基を表し、R3はフルオロを表し、R4はC1〜6アルキルを表す)。
(i)EtI、K2CO3、(CH3)2CO;(ii)DMF、Na2CO3、2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート;(iii)CH3CO2H、2N HCl(1:1);(iv)NaBH4、THF/EtOH;(v)TFA、Et3SiH;(vi)2N NaOH:EtOH(1:1)(式中、R’はC1〜4アルキル基を表し、R3はClを表し、R4はC1〜6アルキルを表す)。
DCM ジクロロメタン
DMAP 4−(ジメチルアミノ)ピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
EtOH エタノール
2N HCl 2規定の塩酸
LC/MS 液体クロマトグラフィー/質量分析
MDAP マスダイレクテッド自動調製
(Mass Directed Auto Preparation)
MeOH メタノール
NaOH 水酸化ナトリウム
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
LC/MS
カラム:
Waters Atlantis(4.6mm×50mm)。
固定相粒径3μm。
A:水性溶媒=水+0.05%ギ酸
B:有機溶媒=アセトニトリル+0.05%ギ酸
時間/分 B(%)
0 3
0.1 3
4 97
4.8 97
4.9 3
5.0 3
・流量、3ml/分。
・注入容量、5μl。
・カラム温度、30℃。
・UV検出範囲、220〜330nm。
実施例の精製は、クロマトグラフィーおよび/または適当な溶媒を使用する再結晶などの通常の方法によって実施することができる。クロマトグラフ方法としては、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)、SFC(超臨界流体クロマトグラフィー)、およびMDAP(マスダイレクテッド自動調製)が挙げられる。
カラム:
Waters Atlantis:19mm×100mm(小スケール);および30mm×100mm(大スケール)。
固定相粒径、5μm。
A:水性溶媒=水+0.1%ギ酸
B:有機溶媒=アセトニトリル+0.1%ギ酸
補充溶媒=メタノール:水80:20
針すすぎ用溶媒=メタノール
方法は、該化合物の分析保持時間に応じて使用した。
(1)大/小スケール1.0〜1.5=5〜30%B
(2)大/小スケール1.5〜2.2=15〜55%B
(3)大/小スケール2.2〜2.9=30〜85%B
(4)大/小スケール2.9〜3.6=50〜99%B
(5)大/小スケール3.6〜5.0=80〜99%B
MDP(緩勾配)1.5〜1.9=13〜29%B
MDP(緩勾配)1.9〜2.3=25〜41%B
MDP(緩勾配)2.3〜2.6=37〜53%B
MDP(緩勾配)2.6〜3.1=49〜65%B
MDP(緩勾配)3.1〜3.6=61〜77%B
MDP(緩勾配)3.6〜4.0=73〜99%B
勾配10分、続いてカラムフラッシュおよび再平衡工程3.5分を含む実行時間13.5分。
20ml/分(小スケール)または40ml/分(大スケール)。
1,4−ビス[(フェニルメチル)オキシ]−2,3−ナフタレンジカルボン酸ジエチル
1,4−ビス[(フェニルメチル)オキシ]−2,3−ナフタレンジカルボン酸
(4−アミノ−3−クロロフェニル)酢酸エチル
(3−クロロ−4−{1,3−ジオキソ−4,9−ビス[(フェニルメチル)オキシ]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f]イソインドール−2−イル}フェニル)酢酸エチル
[3−クロロ−4−(4,9−ジヒドロキシ−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f]イソインドール−2−イル)フェニル]酢酸エチル
(3−クロロ−4−{1,3−ジオキソ−4,9−ビス[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f]イソインドール−2−イル}フェニル)酢酸エチル
[実施例1]
(3−クロロ−4−{1−ヒドロキシ−3−オキソ−4、9−ビス[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f]イソインドール−2−イル}フェニル)酢酸
[実施例2]
1−(エチルオキシ)−4−ヒドロキシ−2,3−ナフタレンジカルボン酸ジエチル
1−(エチルオキシ)−4−[(フェニルメチル)オキシ]−2,3−ナフタレンジカルボン酸ジエチル
1−(エチルオキシ)−4−[(フェニルメチル)オキシ]−2,3−ナフタレンジカルボン酸
エチルフェニルメチル(3−フルオロ−4−ニトロフェニル)プロパンジオアート
(4−アミノ−3−フルオロフェニル)酢酸エチル
(4−{4−(エチルオキシ)−1,3−ジオキソ−9−[(フェニルメチル)オキシ]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f]イソインドール−2−イル}−3−フルオロフェニル)酢酸エチル
{4−[4−(エチルオキシ)−9−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f]イソインドール−2−イル]−3−フルオロフェニル}酢酸エチル
(4−{4−(エチルオキシ)−1,3−ジオキソ−9−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f]イソインドール−2−イル}−3−フルオロフェニル)酢酸エチル
[実施例3]
{3−クロロ−4−[4−(エチルオキシ)−9−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f]イソインドール−2−イル]フェニル}酢酸エチル
(3−クロロ−4−{4−(エチルオキシ)−1,3−ジオキソ−9−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f]イソインドール−2−イル}フェニル)酢酸エチル
[実施例4]
(3−クロロ−4−{4−(エチルオキシ)−1−ヒドロキシ−3−オキソ−9−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f]イソインドール−2−イル}フェニル)酢酸エチル−(3−クロロ−4−{4−(エチルオキシ)−3−ヒドロキシ−1−オキソ−9−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f]イソインドール−2−イル}フェニル)酢酸エチル
(3−クロロ−4−{9−(エチルオキシ)−1−オキソ−4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f]イソインドール−2−イル}フェニル)酢酸エチル−(3−クロロ−4−{4−(エチルオキシ)−1−オキソ−9−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f]イソインドール−2−イル}フェニル)酢酸エチル
組換え型ヒトプロスタノイドEP4受容体(HEK−EP4細胞)を発現するHEK−293(T)細胞を使用した研究が行われた。細胞は、glutamax II(Gibco)を含有し、10%ウシ胎児血清および0.4mg.ml−1 G418を補充したDMEM−F12/F12中で単層培養として増殖した。HEK−EP4細胞を、10μMのインドメタシンを用いた実験の前24時間30分前処理し、10μMのインドメタシンを含有するVerseneを使用して収穫した。細胞をアッセイバッファー(DMEM:F12、10μMのインドメタシンおよび200μMのIBMX)に1×106細胞/mlで再懸濁し、37℃で20分間インキュベートした。その後、50μlの細胞を50μlのアゴニスト(式(I)の化合物)に添加し、100μlの1%トリトンX−100で反応を止める前に37℃で4分間インキュベートした。競合結合アッセイを用いて、細胞可溶化物中のcAMPレベルを決定した。このアッセイでは、プロテインキナーゼAの結合性サブユニットに結合する細胞可溶化物の3H−cAMP(Amersham)の抑制能力を測定し、cAMPレベルを標準曲線から算出した。各化合物のデータは、標準アゴニストPGE2の10nMの最大濃度への応答の%として表した。各化合物について、その最大応答の50%を引き起こす化合物の最大応答および濃度を算出した。固有活性を、PGE2への最大応答に対して表す。記載のない限り、試薬はSigmaから市販されているものを購入した。
Claims (7)
- (3−クロロ−4−{1,3−ジオキソ−4,9−ビス[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f]イソインドール−2−イル}フェニル)酢酸;
(3−クロロ−4−{1−オキソ−4,9−ビス[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f]イソインドール−2−イル}フェニル)酢酸;
(4−{4−(エチルオキシ)−1,3−ジオキソ−9−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f]イソインドール−2−イル}−3−フルオロフェニル)酢酸;
(3−クロロ−4−{4−(エチルオキシ)−1,3−ジオキソ−9−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f]イソインドール−2−イル}フェニル)酢酸;
(3−クロロ−4−{4−(エチルオキシ)−1−オキソ−9−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f]イソインドール−2−イル}フェニル)酢酸;
(3−クロロ−4−{9−(エチルオキシ)−1−オキソ−4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f]イソインドール−2−イル}フェニル)酢酸;
(4−{9−(エチルオキシ)−1−オキソ−4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f]イソインドール−2−イル}−3−フルオロフェニル)酢酸;
(4−{4−(エチルオキシ)−1−オキソ−9−[(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f]イソインドール−2−イル}−3−フルオロフェニル)酢酸からなる群から選択されたEP4受容体アゴニストまたはその医薬上許容される誘導体。 - ヒト用または獣医用医薬品で使用するための、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- EP4受容体におけるPGE2の作用または作用の喪失によって媒介される病態の治療で使用するための、請求項1に記載の化合物。
- EP4受容体におけるPGE2の作用または作用の喪失によって媒介される病態を患っている対象のヒトまたは動物を治療する方法であって、前記対象に有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む方法。
- EP4受容体におけるPGE2の作用によって媒介される病態の治療用医薬品の製造のための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 請求項1に記載の化合物およびそのための1つまたは複数の許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
- 1つまたは複数の追加の治療剤を含む、請求項6に記載の医薬組成物。
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