JPH10265454A

JPH10265454A - ３，７−ジチアプロスタン酸誘導体、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する薬剤

Info

Publication number: JPH10265454A
Application number: JP10016362A
Authority: JP
Inventors: Toru Maruyama; 透丸山; Shuichi Ouchida; 修一大内田
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-01-27
Filing date: 1998-01-12
Publication date: 1998-10-06
Also published as: DK0855389T3; PT855389E; ES2182220T3; ATE218543T1; DE69805665D1; EP0855389A2; EP0855389A3; DE69805665T2; EP0855389B1; US5892099A

Abstract

(57)【要約】【構成】式（Ｉ）で示される３，７−ジチアプロスタ
ン酸誘導体、その製造方法及びそれを有効成分として含
有する薬剤（式中、Ｒ¹は、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキ
シ、ＮＲ⁶Ｒ⁷（Ｒ⁶，Ｒ⁷はＨ，Ｃ１〜４アルキル）；Ｒ
²は、Ｈ，ＯＨ、Ｒ³は、(i)アルキル，アルケニル，ア
ルキニル、(ii)フェニル，シクロアルキル、(iii)フェ
ニル，シクロアルキル置換アルキル、アルケニル，アル
キニル（Ｒ²がＨの場合、(i)および(iii)のアルキル、
アルケニル、アルキニルはＯＨで置換されていてもよ
い。）【化１】【効果】式（Ｉ）で示される化合物は、ＰＧＥ₂受容
体（特に、サブタイプＥＰ４）に対する結合が強いため
免疫疾患（自己免疫疾患、臓器移植等）、喘息、骨形成
異常、神経細胞死、肝障害、腎炎、高血圧、心筋虚血等
に対する予防及び／又は治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、３，７−ジチアプ
ロスタン酸誘導体に関する。さらに詳しくは、（１）一般式（Ｉ）

【０００２】

【化１２】

【０００３】（式中、すべての記号は後記と同じ意味を
表わす。）（２）それらの製造方法、および（３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。

【０００４】

【従来の技術】プロスタグランジンＥ₂（ＰＧＥ₂と略記
する。）は、アラキドン酸カスケードの中の代謝産物と
して知られており、その作用は、細胞保護作用、子宮収
縮作用、発痛作用、消化管の蠕動運動促進、覚醒作用、
胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、利尿作用等を有して
いることが知られている。近年の研究の中で、ＰＧＥ₂
受容体には、それぞれ役割の異なったサブタイプが存在
することが分かってきた。現時点で知られているサブタ
イプは、大別して４つあり、それぞれ、ＥＰ１、ＥＰ
２、ＥＰ３、ＥＰ４と呼ばれている（Negishi M. et a
l, J. Lipid Mediators Cell Signalling 12, 379-391
(1995) ）。本発明者らは、これらの受容体にそれぞれ
特異的に結合する化合物を見出すべく、研究を行なった
結果、本発明化合物がＥＰ４に強く結合することを見出
し、本発明を完成した。

【０００５】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、
サブタイプＥＰ４に対する結合が強いため、免疫疾患
（自己免疫疾患、臓器移植など）、喘息、骨形成異常、
神経細胞死、肝障害、腎炎、高血圧、心筋虚血などに対
する予防および／または治療に有用である。一般式
（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、その他のサブタ
イプに対し結合が弱いものは、他の作用を発現しないた
め、副作用の少ない薬剤となる可能性がある。

【０００６】一方、ＰＧの７位を硫黄原子に換える化学
修飾が行なわれた化合物は、数多く知られている。例え
ば、以下の特許出願が挙げられる。特開昭57-108065号
には、下記の化合物が、血小板凝集抑制阻止剤として有
用である旨の開示がある。一般式（Ａ）

【０００７】

【化１３】

【０００８】（式中、Ｒ^1Aは水素原子、低級アルキル
基、または薬理学的に許容し得る陽イオンを表わし、Ｒ
^2Aは水素原子またはメチル基を表わし、Ｒ^3Aは炭素数５
〜７のアルキル基もしくはシクロアルキル基を表わし、
Ｒ^4AおよびＲ^5Aは、水素原子または水酸基の保護基を表
わす。記号＊は不斉炭素原子を表わし、その立体配置は
α配置またはβ配置あるいは両者の任意の割合の混合物
である。）で示される７−チアプロスタグランジン誘導
体。

【０００９】特開昭58-148857号には、下記の化合物
が、血小板凝集抑制阻止剤として有用である旨の開示が
ある。一般式（Ｂ）

【００１０】

【化１４】

【００１１】（式中、Ｒ^1Bは水素原子またはＣ１〜１０
のアルキル基、５〜６員の脂環式基、フェニル基であ
り、Ｒ^2BおよびＲ^3Bは同一もしくは異なり、水素原子ま
たはトリ（Ｃ１〜Ｃ８）炭化水素−シリル基、水酸基の
酸素原子と共にアセタール結合を形成する基であり、Ｒ
^4BはＣ３〜Ｃ８のアルキル基または５〜６員の脂環式基
を表わす。）で示される７−チアプロスタグランジン誘
導体。

【００１２】特開昭58-110562号には、下記の化合物
が、血管作動を制御する旨の開示がある。一般式（Ｃ）

【００１３】

【化１５】

【００１４】（式中、Ｇは−ＣＯＯＲ^8C、−ＣＯＮＲ^9C
Ｒ^10Cまたは−ＣＨ₂ＯＲ^11Cであり、Ｒ^8Cは水素原子、
Ｃ１〜１０アルキル基、置換もしくは非置換のフェニル
基、置換もしくは非置換の脂環式基、置換もしくは非置
換のフェニル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基または１当量の
カチオンであり、Ｒ^9CおよびＲ^10Cは同一もしくは異な
り、水素原子、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、置換もしくは
非置換のＣ５〜Ｃ８の脂環式基、置換もしくは非置換の
フェニル基、または置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ
１〜Ｃ３）アルキル基である。またはＲ^9CとＲ^10Cはそ
れらが結合している窒素原子と一緒になって更にヘテロ
原子を含有していてもよい５〜６員の置換または非置換
の環を形成していてもよい。Ｒ^11Cは水素原子、Ｃ１〜
Ｃ６のアルキル基、置換または非置換のＣ２〜Ｃ７のア
シル基またはトリ（Ｃ１〜Ｃ６）炭化水素−シリル基ま
たは水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する
基であり;

【００１５】Ｒ^1CとＲ^2Cは同一もしくは異なり、水素原
子、ハロゲン原子、メチル基またはエチル基であり、Ｒ
^3Cは水素原子であるか、またはＲ^1Cと一緒になって単結
合を形成していてもよく；Ｒ^4CとＲ^5Cは同一もしくは異
なり、水素原子またはトリ（Ｃ１〜Ｃ６）炭化水素−シ
リル基、水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基である。Ｒ^6Cは水素原子、メチル基または保護さ
れていてもよいエチニル基であり；Ｒ^7CはＣ３〜Ｃ８の
アルキル基または置換もしくは非置換の５〜６員の脂環
式基である。ｎｃは０または１を表わす。）で示される
７−チアプロスタグランジン誘導体。

【００１６】一般式（Ａ）および（Ｂ）で示される化合
物を記載した先行技術には、その目的が血小板凝集抑制
であること、ＰＧ骨格の７位の炭素原子を硫黄原子に置
き換えることにより代謝されにくくなることが記載され
ている。同様に、一般式（Ｃ）で示される化合物を記載
した先行技術は、その目的は血管作動の制御であること
が記載されている。

【００１７】

【発明の開示】本発明は、（１）一般式

【００１８】

【化１６】（式中、Ｒ¹は水酸基、Ｃ１〜４アルコキシまたは式

【００１９】

【化１７】ＮＲ⁶Ｒ⁷

【００２０】（式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は独立して水素原子
またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）で示される基を
表わし、Ｒ²は水素原子または水酸基を表わし、Ｒ³は
（ｉ）Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、また
はＣ２〜８アルキニル基、（ii）フェニルまたはＣ３
〜７シクロアルキル基、（iii）フェニルまたはＣ３〜
７シクロアルキル基で置換されているＣ１〜８アルキ
ル、Ｃ２〜８アルケニル、またはＣ２〜８アルキニル基
（ただし、Ｒ²が水素原子である場合、（ｉ）および（i
ii）のアルキル、アルケニル、アルキニル基は一つの水
酸基で置換されていてもよい。）を表わし、記号

【００２１】

【化１８】

【００２２】は二重結合または単結合であることを表わ
す。ただし、平衡化合物である８−エピ体を含む。）で
示される３，７−ジチアプロスタン酸誘導体、それらの
非毒性塩またはシクロデキストリン包接化合物、（２）
それらの製造方法、および（３）それらを有効成分とし
て含有する薬剤に関する。

【００２３】一般式（Ｉ）中、Ｒ¹が表わすＣ１〜４ア
ルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブ
トキシ基およびこれらの異性体を意味する。一般式
（Ｉ）中、Ｒ⁶およびＲ⁷が表わすＣ１〜４のアルキル基
とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル基およびこれ
らの異性体を意味する。一般式（Ｉ）中、Ｒ³が表わす
か、またはＲ³中のＣ１〜８アルキル基とは、メチル、
エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプ
チル、オクチル基およびこれらの異性体を意味する。

【００２４】一般式（Ｉ）中、Ｒ³が表わすか、または
Ｒ³中のＣ２〜８アルケニル基とは、ビニル、プロペニ
ル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、
オクテニル基およびこれらの異性体を意味する。一般式
（Ｉ）中、Ｒ³が表わすか、またはＲ³中のＣ２〜８アル
キニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペン
チニル、ヘキシニル、へプチニル、オクチニル基および
これらの異性体を意味する。一般式（Ｉ）中、Ｒ³が表
わすか、またはＲ³中のＣ３〜７シクロアルキル基と
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル基を意味する。

【００２５】本明細書においては、当業者にとって明ら
かなように記号

【化１９】は二重結合または単結合であることを表わし、特に断わ
らない限り、

【化２０】は紙面の手前に結合していることを表わし、

【化２１】は紙面の向こう側に結合していることを表わし、

【化２２】または

【化２３】はこれらの混合物またはどちらでもよいことを表わす。

【００２６】本発明においては、特に指示しない限り異
性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、ア
ルキレン基およびアルケニレン基には直鎖のもの、分枝
鎖のものが含まれ、アルケニレン基中の二重結合は、
Ｅ、ＺおよびＥＺ混合物であるものを含む。また、分枝
鎖のアルキル基が存在する場合等の不斉炭素原子の存在
により生ずる異性体も含まれる。

【００２７】本発明化合物中、Ｒ²が水酸基を表わす化
合物においては、プロスタグランジンの天然型であるＳ
配置が好ましい。また、本発明化合物は、８位がαであ
るが、当業者にとって明らかなように、これらの８αの
化合物は、８β化合物（８−エピ体）と平衡関係にあ
る。そのため、一般式（Ｉ）で示される化合物は、８α
化合物とそのアイソマーである８β化合物の混合物を示
している。

【００２８】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物中、
好ましい化合物としては、実施例に記載した化合物およ
び以下に示す化合物とそれらの相当するエステルおよび
アミドが挙げられる。

【００２９】

【表１】

【００３０】

【表２】

【００３１】

【表３】

【００３２】

【表４】

【００３３】

【表５】

【００３４】

【表６】

【００３５】

【表７】

【００３６】

【表８】

【００３７】

【表９】

【００３８】

【表１０】

【００３９】

【表１１】

【００４０】

【表１２】

【００４１】

【表１３】

【００４２】

【表１４】

【００４３】

【表１５】

【００４４】

【表１６】

【００４５】

【塩】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の
方法で相当する塩に変換される。塩は毒性のない、水溶
性のものが好ましい。適当な塩として、アルカリ金属
（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属
（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム
塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアン
モニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチル
アミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェ
ネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジ
エタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチル
アミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカ
ミン等）の塩が挙げられる。

【００４６】

【シクロデキストリン包接化合物】式（Ｉ）で示される
３，７−ジチアプロスタン酸誘導体は、α−、β−ある
いはγ−シクロデキストリン、あるいはこれらの混合物
を用いて、特公昭50-3362号、同52-31404号または同61-
52146号明細書記載の方法を用いることによりシクロデ
キストリン包接化合物に変換することができる。シクロ
デキストリン包接化合物に変換することにより、安定性
が増大し、また水溶性が大きくなるため、薬剤として使
用する際好都合である。

【００４７】

【本発明化合物の製造方法】（１）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、一
般式（Ｉａ）

【００４８】

【化２４】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物は、式（Ｉｂ）

【００４９】

【化２５】

【００５０】（式中、Ｒ¹⁰はＣ１〜４アルキル基を表わ
し、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示さ
れる化合物を酵素を用いた加水分解反応に付すことによ
り、製造することができる。

【００５１】酵素を用いた加水分解は公知であり、例え
ば、水と混和しうる有機溶媒（エタノール、ジメチルス
ルフォキシド等）と水の混合溶液中、緩衝液の存在下ま
たは非存在下、エステル分解酵素（エステラーゼ、リパ
ーゼ等）を用いて、０〜５０℃で行なわれる。

【００５２】（２）一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物のうち、一般式（Ｉｃ）

【００５３】

【化２６】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物は、一般式（Ｉａ）

【００５４】

【化２７】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物と一般式（III）

【００５５】

【化２８】ＨＮＲ⁶Ｒ⁷ (III) （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物をアミド化反応に付すことにより製造す
ることができる。

【００５６】アミド化反応は公知であり、例えば、不活
性有機溶媒（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、塩化メチ
レン、ベンゼン、アセトン、アセトニトリルまたはこれ
らの混合溶媒等）中、三級アミン（ジメチルアミノピリ
ジン、ピリジン、トリエチルアミン等）の存在下または
非存在下、縮合剤（１−エチル−３−［３−（ジメチル
アミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，３
−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等）を用
いて、０〜５０℃で行なわれる。

【００５７】（３）一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物のうち、一般式（Ｉｂ）

【００５８】

【化２９】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物は、一般式（II）

【００５９】

【化３０】

【００６０】（式中、Ｒ^2aは水素原子、または酸性条件
で脱離する保護基で保護された水酸基を表わし、Ｒ²⁰は
酸性条件で脱離する保護基を表わし、Ｒ^3aは、（ｉ）Ｃ
１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、またはＣ２〜８
アルキニル基、（ii）フェニルまたはＣ３〜７シクロア
ルキル基、（iii）フェニルまたはＣ３〜７シクロアル
キル基で置換されているＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８ア
ルケニル、またはＣ２〜８アルキニル基（ただし、Ｒ^2a
が水素原子である場合、（ｉ）および（iii）のアルキ
ル、アルケニル、アルキニル基は酸性条件で脱離する保
護基で保護された一つの水酸基で置換されていてもよ
い。）を表わし、記号

【００６１】

【化３１】は二重結合または単結合であることを表わす。）で示さ
れる化合物を酸性条件下、加水分解反応に付すことによ
り製造することができる。

【００６２】酸性条件下で脱離する水酸基の保護基とし
ては、例えばｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニル
メチル基等が挙げられる。酸性条件下での加水分解は公
知であり、例えば水と混和しうる有機溶媒（ＴＨＦ、メ
タノール、エタノール、ジメトキシエタン、アセトニト
リルまたはこれらの混合溶媒等）中、無機酸（例えば、
塩酸、リン酸、フッ化水素酸、フッ化水素−ピリジン錯
体等）、または有機酸（酢酸、トシル酸、トリクロロ酢
酸）を用いて、０〜５０℃の温度で行なわれる。

【００６３】一般式（II）で示される化合物は、次頁に
示される反応工程式（Ａ）に従って製造することができ
る。反応工程式中、各記号は前記と同じ意味を表わす。

【００６４】

【化３２】

【００６５】本明細書中の各反応において、反応生成物
は通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における
蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高
速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、
あるいはカラムクロマトグラフィー、または洗浄、再結
晶等の方法により精製することができる。精製は各反応
ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行な
ってもよい。

【００６６】

【出発物質および試薬】本発明で用いる出発物質および
試薬は、それ自体公知であるかまたは公知の方法により
製造することができる。

【００６７】

【本発明化合物の薬理活性】一般式（Ｉ）で示される本
発明化合物は、ＰＧＥ₂受容体のサブタイプであるＥＰ
４受容体に強く結合し、作用する。例えば、実験室の実
験では、プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞
を用いた受容体結合実験により、これらを確認した。

【００６８】（ｉ）プロスタノイドレセプターサブタイ
プ発現細胞を用いた受容体結合実験スギモト（Sugimoto）らの方法[J. Biol. Chem. 267, 6
463-6466 (1992)]に準じて、プロスタノイドレセプター
サブタイプ（マウスＥＰ３α、ＥＰ４）をそれぞれ発現
したＣＨＯ細胞を調製し、膜標品とした。調製した膜画
分（0.5ｍｇ／ｍｌ）、³Ｈ−ＰＧＥ₂を含む反応液（２
００μｌ）を室温で１時間インキュベートした。反応を
氷冷バッファー（３ｍｌ）で停止し、減圧下吸引ろ過し
て結合した³Ｈ−ＰＧＥ₂をガラスフィルター（ＧＦ／
Ｂ）にトラップし、結合放射活性を液体シンチレーター
で測定した。

【００６９】Ｋｄ値とＢmax値は、Scatchard plotsから
求めた[Ann. N. Y. Acad. Sci. 51,660 (1949) ]。非特
異的結合は過剰量（2.5μＭ）の非標識ＰＧＥ₂の存在下
での結合として求めた。本発明化合物による³Ｈ−ＰＧ
Ｅ₂結合阻害作用の測定は、³Ｈ−ＰＧＥ₂（2.5ｎＭ）お
よび本発明化合物を各種濃度で添加して行なった。な
お、反応にはすべて次のバッファーを用いた。バッファー：１０ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ6.0），Ｅ
ＤＴＡ（１ｍＭ），ＭｇＣｌ₂（１０ｍＭ），ＮａＣｌ
（0.1Ｍ）。各化合物の解離定数Ｋｉ（μＭ）は次式により求めた。

【数１】Ｋｉ＝ＩＣ₅₀／(１＋(［Ｃ］／Ｋｄ)) 結果を、表３および表４に示す。

【００７０】

【表１７】

【００７１】

【表１８】

【００７２】

【毒性】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の毒性は
十分に低いものであり、医薬品として使用するために十
分安全であることが確認された。

【００７３】

【医薬品への適用】一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物は、ＰＧＥ₂受容体に結合し、作用を示すため有用で
ある。とりわけ、サブタイプＥＰ４に対する結合が強い
ため、免疫疾患（自己免疫疾患、臓器移植など）、喘
息、骨形成異常、神経細胞死、肝障害、腎炎、高血圧、
心筋虚血などに対する予防および／または治療に有用で
ある。一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｅ
Ｐ４以外のサブタイプに対する結合が弱いものは、他の
作用を発現しないため、副作用の少ない薬剤となる可能
性がある。一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、その
非毒性の塩またはそのＣＤ包接化合物を上記の目的で用
いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非
経口の形で投与される。

【００７４】投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、
投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人
当たり、一回につき、１μｇから１００ｍｇの範囲で一
日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当た
り、一回につき、0.1μｇから１０ｍｇの範囲で一日一
回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）され
るか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に
持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種
々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量
で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な
場合もある。本発明化合物を投与する際には、経口投与
のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成
物、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として
用いられる。

【００７５】経口投与のための固体組成物には、錠剤、
丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセ
ル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含ま
れる。

【００７６】このような固体組成物においては、ひとつ
またはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活
性な希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、マンニ
ット、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微
結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウムと混和される。組成物
は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加物、例え
ばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グ
リコール酸カルシウムのような崩壊剤、グルタミン酸ま
たはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有してもよ
い。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィ
ルムで被膜していてもよいし、また２以上の層で被膜し
ていてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物
質のカプセルも包含される。

【００７７】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤
等を含む。このような液体組成物においては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性
な希釈剤（例えば、精製水、エタノール）に含有され
る。この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁
剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を
含有してもよい。経口投与のためのその他の組成物とし
ては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自
体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。
この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウ
ムのような安定剤と等張性を与えるような安定化剤、塩
化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸の
ような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造
方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,09
5,355号明細書に詳しく記載されている。

【００７８】本発明による非経口投与のための注射剤と
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水性の
溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート
８０（登録商標）等がある。このような組成物は、さら
に防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補
助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のよう
な補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留
フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によっ
て無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造
し、使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他
の溶媒に溶解して使用することもできる。

【００７９】非経口投与のためその他の組成物として
は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法によ
り処方される外用液剤、軟膏、塗布剤、直腸内投与のた
めの坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれ
る。

【００８０】

【参考例および実施例】以下、参考例および実施例によ
って、本発明を詳述するが、本発明は、これらに限定さ
れるものではない。クロマトグラフィーによる分離の箇
所に示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒
または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。特別な
記載がない場合、ＮＭＲは重クロロホルム溶液中で測定
している。

【００８１】参考例１２，２−ジブチル−２−スタナン−１，３−ジチアン

【化３３】

【００８２】１，３−プロパンジチオール（3.0ｇ）と
ジブチルスタナンオキシド（6.9ｇ）をベンゼン中で還
流した。反応混合物を減圧濃縮し、下記物性値を有する
標題化合物（9.38ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ 0.68（ヘキサン：酢酸エチル＝９：
１）。

【００８３】参考例２６−メルカプト−３−チアヘキサン酸メチル

【化３４】

【００８４】２，２−ジブチル−２−スタナン−１，３
−ジチアン（9.38ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）（２０ｍｌ）溶液にブロモ酢酸メチル（6.36ｇ）
を加え、１００℃で３時間撹拌した。反応液を放冷した
のち、水を加え、１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エ
チルで抽出し、有機層を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン−酢酸エチル）で精製し、下記物性値を有する標
題化合物（2.61ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60（ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）。

【００８５】参考例３７−（４Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシシクロペ
ンテノン−２−イル）−３，７−ジチアヘプタン酸メチ
ル

【化３５】

【００８６】４Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
２−シクロペンテノン（2.76ｇ）のメタノール（４０ｍ
ｌ）溶液を氷冷し、過酸化水素水（３１％，５ｍｌ）お
よび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（0.05ｍｌ）を加え、
同温度で1.5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アン
モニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をクロロホル
ム（３５ｍｌ）に溶解し、６−メルカプト−３−チアヘ
キサン酸メチル（2.34ｇ）のクロロホルム（１０ｍｌ）
溶液および活性アルミナ（１３ｇ）を加え、室温で一夜
撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エ
チル）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（3.21
ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39（ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）。

【００８７】参考例４１１α，１５α−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−９−オキソ−３，７−ジチアプロスト−１３−エ
ン酸メチル

【化３６】

【００８８】アルゴン雰囲気下、−７８℃に冷やした
（３Ｓ）−１−ヨード−３−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ−１−オクテン（２９０ｍｇ）の無水エーテル
（４ｍｌ）溶液にｔ−ブチルリチウム（1.57Ｍペンタン
溶液，1.01ｍｌ）を滴下し、反応溶液を同温度で１時間
撹拌した。この溶液に、リチウム２−チエニルシアン化
銅のＴＨＦ溶液（0.25Ｍ，3.38ｍｌ）を−７８℃で滴下
し、反応混合物を同温度で３０分間撹拌した。この溶液
に−７８℃で７−（４Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシシクロペンテノン−２−イル）−３，７−ジチアヘ
プタン酸メチル（２２０ｍｇ，参考例３で合成した。）
の無水ＴＨＦ（４ｍｌ）溶液を滴下し、反応混合物を−
７８℃で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加え、室温まで昇温した。反応混合物を
ヘキサンで抽出し、有機層を洗浄し、乾燥し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）
で精製し、下記物性値を有する標題化合物（２５８ｍ
ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55（ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）。

【００８９】実施例１１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−３，７−
ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸メチル

【化３７】

【００９０】１１α，１５α−ビス（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−９−オキソ−３，７−ジチアプロス
ト−１３Ｅ−エン酸メチル（２２０ｍｇ，参考例４で合
成した。）のアセトニトリル（８ｍｌ）溶液を氷冷し、
これにピリジン（1.2ｍｌ）およびフッ化水素−ピリジ
ン（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌
した。反応混合物を０℃に冷やした酢酸エチル−飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノー
ル）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物（１２
３ｍｇ；８−イソ体との平衡混合物）を得た。

【００９１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55（クロロホルム：メタ
ノール＝１９：１）；ＮＭＲ：δ 5.73(1H,dd), 5.63(1H,dd), 4.44 および
4.13(2H,それぞれ m),3.74(3H,s), 3.23(2H,s), 3.40-
2.18(8H,m), 1.98-1.20(10H,m), 0.90(3H,t)。

【００９２】実施例２１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−３，７−
ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸

【化３８】

【００９３】１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキ
ソ−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸メチル
（４８ｍｇ，実施例１で合成した。）のエタノール（１
ｍｌ）溶液にｐＨ7.4のリン酸緩衝液（１０ｍｌ）を加
えた。反応混合物にブタ肝エステラーゼを加えて、室温
で２時間撹拌した。反応混合物に飽和硫酸アンモニウム
水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥
し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル）で精製し、下記物性値を有する標題化合
物（３９ｍｇ；８−イソ体との平衡混合物）を得た。

【００９４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.10（酢酸エチル）；ＮＭＲ：δ 5.79(1H,dd), 5.64(1H,dd), 4.3-4.1(2H,
m), 3.7(1H,bs), 3.23(2H,s), 3.0-2.4(8H,m), 2.0-1.8
(2H,m), 1.7-1.5(2H,m), 1.4-1.2(6H,m), 1.0-0.8(3H,
m)。

【００９５】実施例２（ａ）〜２（ｕ）参考例４、実施例１および実施例２と同様の操作によ
り、下記の物性値を有する標題化合物を得た。これらの
化合物は、実施例１および２と同様、８−イソ体との平
衡混合物である。

【００９６】実施例２（ａ）１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１７β，
２０−ジメチル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エ
ン酸

【化３９】

【００９７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50,0.44（クロロホル
ム：メタノール＝９：１，１％酢酸）；ＮＭＲ：δ 5.75(2H,m), 5.06(3H,br), 4.53-4.05(2H,
m), 3.42-2.18(8H,m),3.23(2H,s), 1.88(2H,m), 1.58(2
H,m), 1.42-1.03(7H,m), 0.91(6H,m)。

【００９８】実施例２（ｂ）１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１７α，
２０−ジメチル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エ
ン酸

【化４０】

【００９９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38,0.22（酢酸エチル：
酢酸＝１００：１）；ＮＭＲ：δ 5.74(1H,dd), 5.67(1H,dd), 4.77(3H,br),
4.45 および 4.20(2H,それぞれ m), 3.23(2H,s), 3.42
-2.18(8H,m), 1.88(2H,m), 1.62-1.04(9H,m),0.89(6H,
m)。

【０１００】実施例２（ｃ）１１α，１６β−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６α−
メチル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸

【化４１】

【０１０１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30,0.23（酢酸エチル：
ヘキサン：酢酸＝６：２：１）；ＮＭＲ：δ 5.9-5.7(1H,m), 5.7-5.5(1H,m), 4.5 およ
び 4.1(1H,それぞれ m), 4.1-3.7(3H,br), 3.55-3.45an
d3.2-2.2(10H,それぞれ m), 3.24(2H,s), 2.0-1.8(2H,
m), 1.6-1.1(6H,m), 1.23(3H,s), 0.93(3H,t)。

【０１０２】実施例２（ｄ）１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−３，７−
ジチアプロスタン酸

【化４２】

【０１０３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（酢酸エチル：酢酸＝
１００：１）；ＮＭＲ：δ 5.25(3H,br), 4.32 および 4.15(1H,それ
ぞれ m), 3.72(1H,m),3.23(2H,s), 3.38-2.38(7H,m),
2.24(1H,m), 2.08-1.12(14H,m), 0.90(3H,t)。

【０１０４】実施例２（ｅ）１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−３，７−
ジチアプロスタ−１３Ｅ，１７Ｚ−ジエン酸

【化４３】

【０１０５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52,0.41（酢酸エチル：
酢酸＝２０：１）；ＮＭＲ：δ 5.9-5.5(3H,m), 5.5-5.2(1H,m), 4.6-4.2
(5H,br), 3.24(2H,s),3.45-3.40 および 3.1-2.2(8H,そ
れぞれ m), 2.2-2.0(2H,m), 2.0-1.8(2H,m), 0.97(3H,
t)。

【０１０６】実施例２（ｆ）１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−フ
ェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７
−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸

【化４４】

【０１０７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24（酢酸エチル：メタノ
ール＝２：１）；ＮＭＲ：δ 7.38-7.16(5H,m), 5.90-5.50(2H,m), 4.56
-3.70(7H,m), 3.21(2H,s), 3.10-2.26(10H,m), 1.87(2
H,quin.)。

【０１０８】実施例２（ｇ）１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１７−フ
ェニル−１８，１９，２０−トリノル−３，７−ジチア
プロスト−１３Ｅ−エン酸

【化４５】

【０１０９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52,0.43（酢酸エチル：
酢酸＝２０：１）；ＮＭＲ：δ 7.35-7.15(5H,m), 5.9-5.6(2H,m), 4.5-4.
4 および 4.3-4.0(2H,それぞれ m), 4.3-3.6(3H,br),
3.03(2H,s), 3.45-3.40 および 3.05-2.20(10H,それぞ
れ m), 2.0-1.8(4H,m)。

【０１１０】実施例２（ｈ）１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１５−シ
クロヘキシル−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタ
ノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸

【化４６】

【０１１１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46,0.40（クロロホル
ム：メタノール＝９：１，１％酢酸）；ＮＭＲ：δ 5.77(1H,m), 5.61(1H,dd), 4.76(3H,br),
4.45 および 4.14(1H,それぞれ m), 3.92(1H,m), 3.42-
2.30(8H,m), 3.23(2H,s), 1.98-1.56(7H,m), 1.54-0.85
(6H,m)。

【０１１２】実施例２（ｉ）１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１５−シ
クロペンチル−３，７−ジチア−１６，１７，１８，１
９，２０−ペンタノルプロスト−１３Ｅ−エン酸

【化４７】

【０１１３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（クロロホルム：メタ
ノール＝４：１）; ＮＭＲ：δ 5.86-5.48(2H,m), 4.70-3.20(6H,m), 3.15
(2H,s), 3.08-1.00(18H,m)。

【０１１４】実施例２（ｊ）１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１５−シ
クロヘキシル−３，７−ジチア−１６，１７，１８，１
９，２０−ペンタノルプロスト−１３Ｅ−エン酸

【化４８】

【０１１５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22（酢酸エチル：酢酸＝
５０：１）; ＮＭＲ：δ 5.90-5.52(2H,m), 5.04-4.40(3H,br), 4.4
0-3.92(3H,m), 3.22(2H,s), 3.12-2.24(7H,m), 2.24-0.
70(15H,m)。

【０１１６】実施例２（ｋ）１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１５β−
メチル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸

【化４９】

【０１１７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（酢酸エチル：酢酸＝
５０：１）; ＮＭＲ：δ 5.84-5.46(2H,m), 5.36-4.70(3H,br), 4.4
7-3.98(2H,m), 3.15(2H,s), 3.06-2.20(7H,m), 2.04-1.
72(2H,m), 1.60-1.40(2H,m), 1.32-1.10(9H,m), 0.81(3
H,t,J=6.4Hz)。.

【０１１８】実施例２（ｌ）１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１７−エ
チル−３，７−ジチア−２０−ノルプロスト−１３Ｅ−
エン酸

【化５０】

【０１１９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49,0.38（酢酸エチル：
酢酸＝２０：１）; ＮＭＲ：δ 5.9-5.6(2H,m), 5.6-5.0(3H,br), 4.6-4.0
(2H,m), 3.23(2H,s),3.45-3.40 および 3.1-2.2(8H,m),
2.0-1.8(2H,m), 1.6-1.2(7H,m), 0.83(6H,t,J=7Hz)。

【０１２０】実施例２（ｍ）１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−３，７−
ジチア−２０−ノルプロスト−１３Ｅ−エン酸

【化５１】

【０１２１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47,0.37（酢酸エチル：
酢酸＝２０：１）; ＮＭＲ：δ 5.85-5.60(2H,m), 5.6-5.2(3H,br), 4.5-
4.4 および 4.25-4.05(2H,m), 3.23(2H,s), 3.45-3.40
および 3.1-2.2(8H,m), 2.0-1.8(2H,m), 1.7-1.2(6H,
m), 0.92(3H,t,J=7Hz)。

【０１２２】実施例２（ｎ）１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−３，７−
ジチア−２０−ホモプロスト−１３Ｅ−エン酸

【化５２】

【０１２３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58,0.46（酢酸エチル：
酢酸＝１０：１）; ＮＭＲ：δ 5.71(2H,m), 5.38(3H,br), 4.45 および
4.17(2H,それぞれ m),3.42 および 3.03(1H,それぞれ
d,J=6.6 および 11Hz), 3.23(2H,s), 2.98-2.20(7H,m),
1.88(2H,m), 1.54(2H,m), 1.48-1.15(8H,m), 0.89(3H,
t,J=6.4Hz)。

【０１２４】実施例２（ｏ）１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６β−
メチル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸

【化５３】

【０１２５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53,0.42（酢酸エチル：
酢酸＝２０：１）; ＮＭＲ：δ 5.85-5.60(2H,m), 4.5-4.4 および 4.2-4.
0(2H,m), 4.6-3.8(3H,br), 3.22(2H,s), 3.45-3.40 お
よび 3.1-2.2(8H,m), 2.0-1.8(2H,m), 1.7-1.1(7H,m),
1.0-0.8(6H,m)。

【０１２６】実施例２（ｐ）１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−３，７−
ジチアプロスト−１３Ｅ，１９−ジエン酸

【化５４】

【０１２７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.62,0.56（酢酸エチル：
酢酸＝２０：１）; ＮＭＲ：δ 5.88-5.48(6H,m), 5.00(2H,m), 4.42 およ
び 4.15(2H,それぞれm), 3.40 および 3.02(1H,それぞ
れ d,J=6.6 および J=11Hz), 3.22(2H,s), 3.06-2.28(7
H,m), 2.08(2H,m), 1.86(2H,m), 1.52(4H,m)。

【０１２８】実施例２（ｑ）１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１９，２
０−メタノ−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸

【化５５】

【０１２９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37,0.19（酢酸エチル：
酢酸＝２０：１）; ＮＭＲ：δ 5.74(5H,m), 4.44 および 4.15(2H,それぞ
れ m), 3.41 および 3.02(1H,それぞれ d,J=6.8Hz およ
び J=11Hz), 3.23(2H,s), 2.98-2.19(7H,m), 1.86(2H,
m), 1.73-1.10(6H,m), 0.63(1H,m), 0.40(2H,m), 0.00
(2H,m)。

【０１３０】実施例２（ｒ）１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１８−メ
チル−３，７−ジチア−２０−ノルプロスト−１３Ｅ−
エン酸

【化５６】

【０１３１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50,0.27（酢酸エチル：
酢酸＝２０：１）; ＮＭＲ：δ 5.68(5H,m), 4.44 および 4.15(2H,それぞ
れ m), 3.42 および 3.03(1H,それぞれ d,J=6.6Hz およ
び J=11Hz), 3.23(2H,s), 2.98-2.20(7H,m), 1.88(2H,
m), 1.57(3H,m), 1.23(2H,m), 0.90(6H,d,J=6.6Hz)。

【０１３２】実施例２（ｓ）１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６α−
メチル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸

【化５７】

【０１３３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49,0.39（酢酸エチル：
酢酸＝２０：１）; ＮＭＲ：δ 5.9-5.6(2H,m), 4.5-4.4 および 4.3-4.0
(2H,m), 4.7-3.9(3H,br), 3.23(2H,s), 3.45-3.40 およ
び 2.9-2.2(8H,m), 2.0-1.8(2H,m), 1.7-1.0(7H,m), 1.
0-0.8(6H,m)。

【０１３４】実施例２（ｔ）１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−シ
クロペンチル−３，７−ジチア−１７，１８，１９，２
０−テトラノルプロスト−１３Ｅ−エン酸

【化５８】

【０１３５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53,0.37（酢酸エチル：
酢酸＝２０：１）; ＮＭＲ：δ 5.76(5H,m), 4.44 および 4.18(2H,それぞ
れ m), 3.42 および 3.03(1H,それぞれ d,J=6.8Hz およ
び J=11Hz), 3.23(2H,s), 2.96-2.20(7H,m), 2.01-1.38
(11H,m), 1.13(2H,m)。

【０１３６】実施例２（ｕ）１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６α−
メチル−１６−フェニル−３，７−ジチア−１７，１
８，１９，２０−テトラノルプロスト−１３Ｅ−エン酸

【化５９】

【０１３７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42,0.32（酢酸エチル：
ヘキサン：酢酸＝１５：５：１）; ＮＭＲ：δ 7.4-7.2(m,5H), 5.71(dd,J=15,6Hz,1H),
5.64(dd,J=15,8Hz,1H),4.35(t,J=6Hz,1H), 4.35(t,J=6H
z,1H), 3.95(q,J=8Hz,1H), 3.22(s,2H), 3.35-３．３
および 3.0-2.3(m,9H), 3.2-2.5(br), 2.0-1.8(m,2H),
1.38(d,J=6Hz,3H)。

【０１３８】

【製剤例】以下の各成分を常法により混合し、乾燥後、
微結晶セルロースを加え、全量を１０ｇとし、均一にな
るまで良く混合した後、常法により打錠し、１錠中に３
０μｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。・１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキシ−３，７−ジチアプロスト− １３Ｅ−エン酸（３ｍｇ）のエタノール溶液１０ｍｌ・ステアリン酸マグネシウム１００ｍｇ・二酸化珪素２０ｍｇ・タルク１０ｍｇ・線維素グリコール酸カルシウム２００ｍｇ・微結晶セルロース 5.0 ｇ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/557 ＡＤＴＡ６１Ｋ 31/557 ＡＤＴＣ０８Ｂ 37/16 Ｃ０８Ｂ 37/16 // Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ¹は水酸基、Ｃ１〜４アルコキシまたは式【化２】ＮＲ⁶Ｒ⁷ （式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は独立して水素原子またはＣ１〜
４アルキル基を表わす。）で示される基を表わし、Ｒ²
は水素原子または水酸基を表わし、Ｒ³は（ｉ）Ｃ１〜
８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、またはＣ２〜８アル
キニル基、（ii）フェニルまたはＣ３〜７シクロアル
キル基、（iii）フェニルまたはＣ３〜７シクロアルキ
ル基で置換されているＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アル
ケニル、またはＣ２〜８アルキニル基（ただし、Ｒ²が
水素原子である場合、（ｉ）および（iii）のアルキ
ル、アルケニル、アルキニル基は一つの水酸基で置換さ
れていてもよい。）を表わし、記号【化３】は二重結合または単結合であることを表わす。ただし、
平衡化合物である８−エピ体を含む。）で示される３，
７−ジチアプロスタン酸誘導体、それらの非毒性塩また
はシクロデキストリン包接化合物。
【請求項２】Ｒ³がＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アル
ケニル、またはＣ２〜８アルキニル基である請求項１記
載の化合物。
【請求項３】Ｒ³がフェニルまたはＣ３〜７シクロア
ルキル基である請求項１記載の化合物。
【請求項４】Ｒ³がフェニル基で置換されているＣ１
〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル、またはＣ２〜８
アルキニル基である請求項１記載の化合物。
【請求項５】Ｒ³がＣ３〜７シクロアルキル基で置換
されているＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、ま
たはＣ２〜８アルキニル基である請求項１記載の化合
物。
【請求項６】１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オ
キソ−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、１１
α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１７β，２０
−ジメチル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン
酸、１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１７
α，２０−ジメチル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ
−エン酸、１１α，１６β−ジヒドロキシ−９−オキソ
−１６α−メチル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−
エン酸、１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−
３，７−ジチアプロスタン酸、１１α，１５α−ジヒド
ロキシ−９−オキソ−３，７−ジチアプロスタ−１３
Ｅ，１７Ｚ−ジエン酸、１１α，１５α−ジヒドロキシ
−９−オキソ−１５β−メチル−３，７−ジチアプロス
ト−１３Ｅ−エン酸、１１α，１５α−ジヒドロキシ−
９−オキソ−１７−エチル−３，７−ジチア−２０−ノ
ルプロスト−１３Ｅ−エン酸、１１α，１５α−ジヒド
ロキシ−９−オキソ−３，７−ジチア−２０−ノルプロ
スト−１３Ｅ−エン酸、１１α，１５α−ジヒドロキシ
−９−オキソ−３，７−ジチア−２０−ホモプロスト−
１３Ｅ−エン酸、１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−
オキソ−１６β−メチル−３，７−ジチアプロスト−１
３Ｅ−エン酸、１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オ
キソ−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ，１９−ジエン
酸、１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１８
−メチル−３，７−ジチア−２０−ノルプロスト−１３
Ｅ−エン酸、１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキ
ソ−１６α−メチル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ
−エン酸、またはこれらのメチルエステルである請求項
２記載の化合物。
【請求項７】１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オ
キソ−１５−シクロヘキシル−１６，１７，１８，１
９，２０−ペンタノル−３，７−ジチアプロスト−１３
Ｅ−エン酸、１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキ
ソ−１５−シクロペンチル−３，７−ジチア−１６，１
７，１８，１９，２０−ペンタノルプロスト−１３Ｅ−
エン酸、またはこれらのメチルエステルである請求項３
記載の化合物。
【請求項８】１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オ
キソ−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テト
ラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、１
１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１７−フェ
ニル−１８，１９，２０−トリノル−３，７−ジチアプ
ロスト−１３Ｅ−エン酸、１１α，１５α−ジヒドロキ
シ−９−オキソ−１６α−メチル−１６−フェニル−
３，７−ジチア−１７，１８，１９，２０−テトラノル
プロスト−１３Ｅ−エン酸、またはこれらのメチルエス
テルである請求項４記載の化合物。
【請求項９】１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オ
キソ−１５−シクロヘキシル−３，７−ジチア−１６，
１７，１８，１９，２０−ペンタノルプロスト−１３Ｅ
−エン酸、１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ
−１９，２０−メタノ−３，７−ジチアプロスト−１３
Ｅ−エン酸、１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキ
ソ−１６−シクロペンチル−３，７−ジチア−１７，１
８，１９，２０−テトラノルプロスト−１３Ｅ−エン
酸、またはこれらのメチルエステルである請求項５記載
の化合物。
【請求項１０】一般式（Ｉｂ）【化４】（式中、Ｒ¹⁰はＣ１〜４アルキル基を表わし、その他の
記号は請求項１と同じ意味を表わす。）で示される化合
物を酵素を用いた加水分解反応に付すことを特徴とする
一般式（Ｉａ）【化５】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物の製造方法。
【請求項１１】一般式（Ｉａ）【化６】（式中、すべての記号は請求項１と同じ意味を表わ
す。）で示される化合物と一般式（III）【化７】ＨＮＲ⁶Ｒ⁷ (III) （式中、すべての記号は請求項１と同じ意味を表わ
す。）で示される化合物をアミド化反応に付すことを特
徴とする一般式（Ｉｃ）【化８】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物の製造方法。
【請求項１２】一般式（II）【化９】（式中、Ｒ^2aは水素原子、または酸性条件で脱離する保
護基で保護された水酸基を表わし、Ｒ²⁰は酸性条件で脱
離する保護基を表わし、Ｒ^3aは、（ｉ）Ｃ１〜８アルキ
ル、Ｃ２〜８アルケニル、またはＣ２〜８アルキニル
基、（ii）フェニルまたはＣ３〜７シクロアルキル基、
（iii）フェニルまたはＣ３〜７シクロアルキル基で置
換されているＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、
またはＣ２〜８アルキニル基（ただし、Ｒ^2aが水素原子
である場合、（ｉ）および（iii）のアルキル、アルケ
ニル、アルキニル基は酸性条件で脱離する保護基で保護
された一つの水酸基で置換されていてもよい。）を表わ
し、記号【化１０】は二重結合または単結合であることを表わす。）で示さ
れる化合物を酸性条件下、加水分解反応に付すことを特
徴とする一般式（Ｉｂ）【化１１】（式中、Ｒ¹⁰はＣ１〜４アルキル基を表わし、その他の
記号は請求項１と同じ意味を表わす。）で示される化合
物の製造方法。
【請求項１３】請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示さ
れる３，７−ジチアプロスタン酸誘導体またはそれらの
非毒性塩またはシクロデキストリン包接物を有効成分と
して含有する薬剤。