JP4193197B2

JP4193197B2 - ３，７−ジチアプロスタン酸誘導体、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する薬剤

Info

Publication number: JP4193197B2
Application number: JP10736799A
Authority: JP
Inventors: 透丸山; 修一大内田
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1998-04-16
Filing date: 1999-04-15
Publication date: 2008-12-10
Anticipated expiration: 2019-04-15
Also published as: JP2000001472A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、３，７−ジチアプロスタン酸誘導体に関する。さらに詳しくは、
（１）一般式（Ｉ）
【化１４】

（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）
で示される３，７−ジチアプロスタン酸誘導体、その平衡化合物である８−エピ体との混合物、その非毒性塩、またはそのシクロデキストリン包接化合物、
（２）それらの製造方法および
（３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
プロスタグランジンＥ₂（ＰＧＥ₂と略記する。）は、アラキドン酸カスケードの中の代謝産物として知られており、細胞保護作用、子宮収縮、発痛作用、消化管の蠕動運動促進、覚醒作用、睡眠促進作用（覚醒作用と睡眠促進作用はＰＧＥ₂の作用部位により変わる。）、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、利尿作用等を有していることが知られている。
近年の研究の中で、ＰＧＥ₂受容体には、それぞれ役割の異なったサブタイプが存在することが分かってきた。現時点で知られているサブタイプは、大別して４つあり、それぞれ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４と呼ばれている（Negishi M. et al, J. Lipid Mediators Cell Signalling 12, 379-391 (1995)）。
本発明者らは、これらの受容体にそれぞれ特異的に結合する化合物を見出すべく、研究を行った結果、本発明化合物がＥＰ４に強く結合することを見出し、本発明を完成した。
【０００３】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、サブタイプＥＰ４に対する結合が強いため、免疫疾患（ＡＬＳ、多発性硬化症、シェーグレン症候群、慢性間接リューマチ、全身性エリラトマトーデス等の自己免疫疾患、臓器移植後の拒絶反応など）、喘息、骨形成異常、神経細胞死、肝障害、腎炎、高血圧、心筋虚血、睡眠異常などに対する予防および／または治療に有用である。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、その他のサブタイプに対し結合が弱いものは、他の作用を発現しないため、副作用の少ない薬剤となる可能性がある。
【０００４】
一方、ＰＧの７位を硫黄原子に換える化学修飾が行われた化合物は、数多く知られている。例えば、以下の特許出願が挙げられる。
特開昭57-108065号には、下記の化合物が血小板凝集阻止剤として有用である旨の開示がある。
一般式（Ａ）
【化１５】

（式中、Ｒ^1Aは水素原子、低級アルキル基、または薬理学的に許容しうる陽イオンを表わし、Ｒ^2Aは水素原子またはメチル基を表わし、Ｒ^3Aは炭素数５〜７のアルキル基もしくはシクロアルキル基を表わし、Ｒ^4AおよびＲ^5Aは、水素原子またはヒドロキシの保護基を表わす。記号＊は不斉炭素原子を表わし、その立体配置はα配置またはβ配置あるいは両者の任意の割合の混合物である。）で示される７−チアプロスタグランジン誘導体。
【０００５】
特開昭58-148857号には、下記の化合物が血小板凝集阻止剤として有用である旨の開示がある。
一般式（Ｂ）
【化１６】

【０００６】
（式中、Ｒ^1Bは水素原子またはＣ１〜１０のアルキル基、５〜６員の脂環式基、フェニル基であり、Ｒ^2BおよびＲ^3Bは同一もしくは異なり、水素原子またはトリ（Ｃ１〜Ｃ８）炭化水素−シリル基、ヒドロキシの酸素原子と共にアセタール結合を形成する基であり、Ｒ^4BはＣ３〜Ｃ８のアルキル基または５〜６員の脂環式基を表わす。）で示される７−チアプロスタグランジン誘導体。
【０００７】
特開昭58-110562号には、下記の化合物が血管作動を制御する旨の開示がある。
一般式（Ｃ）
【化１７】

【０００８】
（式中、Ｇは−ＣＯＯＲ^8C、−ＣＯＮＲ^9CＲ^10Cまたは−ＣＨ₂ＯＲ^11Cであり、Ｒ^8Cは水素原子、Ｃ１〜１０アルキル基、置換もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換の脂環式基、置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基または一当量のカチオンであり、Ｒ^9CおよびＲ^10Cは同一もしくは異なり、水素原子、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、置換もしくは非置換のＣ５〜Ｃ８の脂環式基、置換もしくは非置換のフェニル基、または置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基である。
またはＲ^9CとＲ^10Cはそれらが結合している窒素原子と一緒になって更にヘテロ原子を含有していてもよい５〜６員の置換または非置換の環を形成していてもよい。
Ｒ^11Cは水素原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、置換または非置換のＣ２〜Ｃ７のアシル基またはトリ（Ｃ１〜Ｃ６）炭化水素−シリル基またはヒドロキシの酸素原子と共にアセタール結合を形成する基であり；
Ｒ^1CとＲ^2Cは同一もしくは異なり、水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはエチル基であり、Ｒ^3Cは水素原子であるか、またはＲ^1Cと一緒になって単結合を形成していてもよく；
Ｒ^4CとＲ^5Cは同一もしくは異なり、水素原子またはトリ（Ｃ１〜Ｃ６）炭化水素−シリル基、ヒドロキシの酸素原子と共にアセタール結合を形成する基である。
Ｒ^6Cは水素原子、メチル基または保護されていてもよいエチニル基であり；
Ｒ^7CはＣ３〜Ｃ８のアルキル基または置換もしくは非置換の５〜６員の脂環式基である。ｎｃは０または１を表わす。）で示される７−チアプロスタグランジン誘導体。
【０００９】
一般式（Ａ）および（Ｂ）で示される化合物を記載した先行技術には、その目的が血小板凝集抑制であること、ＰＧ骨格の７位の炭素原子を硫黄原子に置き換えることにより代謝されにくくなることが記載されている。同様に、一般式（Ｃ）で示される化合物を記載した先行技術は、その目的は血管作動の制御であることが記載されている。
【００１０】
【発明の開示】
本発明は、
（１）一般式
【化１８】

（式中、Ｒ¹は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシまたは式：
【化１９】
ＮＲ⁶Ｒ⁷
（式中、Ｒ⁶、Ｒ⁷は独立して、水素原子またはＣ１〜６アルキルを表わす。）
で示される基を表わし；
Ｒ²は水素原子またはヒドロキシを表わし；
Ｒ³は単結合またはＣ１〜６アルキレンを表わし；
Ｒ⁴は、
（ｉ）１〜３個のＣ１〜６アルキルオキシまたはハロゲン原子で置換されているＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルまたはＣ２〜８アルキニル、
（ii）フェニルオキシまたはＣ３〜７シクロアルキルオキシ、
（iii）フリル、フリルオキシ、チエニル、チエニルオキシ、ナフチル、ナフチルオキシ、フタラニルまたはフタラニルオキシ、
（iv）１〜３個の以下の基で置換されているフェニル、フェニルオキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルオキシ：
Ｃ１〜６アルキル、
Ｃ２〜６アルケニル、
Ｃ２〜６アルキニル、
Ｃ１〜６アルキルオキシ、
Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、
Ｃ２〜６アルケニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、
１〜３個のヒドロキシで置換されているＣ１〜６アルキル、
１〜３個のハロゲン原子で置換されているＣ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキルチオ、
Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、
Ｃ２〜６アルケニルチオ−Ｃ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキルスルフォニル、
ハロゲン、
トリハロメチル、
シアノ、
ニトロ、
アミノ、
ヒドロキシ、
Ｃ３〜７シクロアルキル、
Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、
Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、
Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、
フェニル、
フェニルオキシ、
フェニル−Ｃ１〜６アルキル、
フェニル−Ｃ２〜６アルケニル、
フェニル−Ｃ２〜６アルキニル、
フェニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、
フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルケニル、
フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルキニル、
フリル、
フリルオキシ、
フリル−Ｃ１〜６アルキル、
フリルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、
チエニル、
チエニルオキシ、
チエニル−Ｃ１〜６アルキル、または
チエニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル
（上記のフェニル、フリル、チエニル、シクロアルキルは、１〜３個のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ、ヒドロキシで置換されていてもよい。）；または
（ｖ）１〜３個の以下の基で置換されているフリル、フリルオキシ、チエニル、チエニルオキシ、ナフチル、ナフチルオキシ、フタラニルまたはフタラニルオキシ：
Ｃ１〜６アルキル、
Ｃ２〜６アルケニル、
Ｃ２〜６アルキニル、
Ｃ１〜６アルキルオキシ、
Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、
Ｃ２〜６アルケニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、
１〜３個のヒドロキシで置換されているＣ１〜６アルキル、
１〜３個のハロゲン原子で置換されているＣ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキルチオ、
Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、
Ｃ２〜６アルケニルチオ−Ｃ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキルスルフォニル、
ハロゲン、
トリハロメチル、
シアノ、
ニトロ、
アミノ、
ヒドロキシ、
Ｃ３〜７シクロアルキル、
Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、
Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、
Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、
フェニル、
フェニルオキシ、
フェニル−Ｃ１〜６アルキル、
フェニル−Ｃ２〜６アルケニル、
フェニル−Ｃ２〜６アルキニル、
フェニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、
フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルケニル、
フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルキニル、
フリル、
フリルオキシ、
フリル−Ｃ１〜６アルキル、
フリルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、
チエニル、
チエニルオキシ、
チエニル−Ｃ１〜６アルキル、または
チエニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル
（上記のフェニル、フリル、チエニル、シクロアルキルは、１〜３個のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ、ヒドロキシで置換されていてもよい。）を表わし；
Ｒ⁵は水素原子またはＣ１〜６アルキルを表わし；
記号
【化２０】

は、二重結合または単結合を表わす。
ただし、Ｒ²が水素原子であるとき、Ｒ³が表わすＣ１〜６アルキレンは１個のヒドロキシで置換されていてもよい。）
で示される３，７−ジチアプロスタン酸誘導体、その平衡化合物である８−エピ体との混合物、その非毒性塩、またはそのシクロデキストリン包接化合物、
（２）それらの製造方法、および
（３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
【００１１】
一般式（Ｉ）中、Ｒ⁴中のＣ１〜８アルキルとは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルおよびこれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ¹およびＲ⁴中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷および後記のＲ¹⁰が表わすＣ１〜６アルキルとは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびこれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ⁴中のＣ２〜８アルケニルとは、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル基およびこれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ⁴中のＣ２〜６アルケニルとは、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル基およびこれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ⁴中のＣ２〜８アルキニルとは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、へプチニル、オクチニル基およびこれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ⁴中のＣ２〜６アルキニルとはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル基およびこれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ³が表わすＣ１〜６アルキレンとは、メチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンおよびこれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ⁴中のＣ３〜７シクロアルキルとは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ⁴中のハロゲン、トリハロメチル中のハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
【００１２】
本明細書においては、当業者にとって明らかなように記号
【化２１】

は二重結合または単結合であることを表わし、特に断わらない限り、
【化２２】

は紙面の手前に結合していることを表わし、
【化２３】

は紙面の向こう側に結合していることを表わし、
【化２４】

または
【化２５】

はこれらの混合物またはどちらでもよいことを表わす。
【００１３】
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル基、アルキレン基には直鎖のものおよび分岐鎖のものが含まれる。さらに二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学異性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフィー分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、これらの任意の割合の化合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
【００１４】
本発明化合物中、Ｒ²がヒドロキシを表わす化合物においては、プロスタグランジンの天然型であるα−配置が好ましい。
また、本発明化合物は、８位がαであるが、当業者にとって明らかなように、これらの８αの化合物は、８β化合物（８−エピ体）と平衡関係にある。そのため、一般式（Ｉ）で示される化合物は、８α化合物とそのアイソマーである８β化合物の混合物を示している。
【００１５】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物中、好ましい化合物としては、実施例に記載した化合物および以下の表１〜７に示す化合物と相当するエステルおよびアミドが挙げられる。表中、Ｍｅはメチル基を表わす。
【００１６】
【表１】

【００１７】
【表２】

【００１８】
【表３】

【００１９】
【表４】

【００２０】
【表５】

【００２１】
【表６】

【００２２】
【表７】

【００２３】
【表８】

【００２４】
【表９】

【００２５】
【表１０】

【００２６】
【表１１】

【００２７】
【表１２】

【００２８】
【表１３】

【００２９】
【表１４】

【００３０】
【塩】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩として、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。
【００３１】
【シクロデキストリン包接化合物】
式（Ｉ）で示される３，７−ジチアプロスタン酸誘導体は、α−、β−あるいはγ−シクロデキストリン、あるいはこれらの混合物を用いて、特公昭50-3362号、同52-31404号または同61-52146号明細書記載の方法を用いることによりシクロデキストリン包接化合物に変換することができる。シクロデキストリン包接化合物に変換することにより、安定性が増大し、また水溶性が大きくなるため、薬剤として使用する際好都合である。
【００３２】
【本発明化合物の製造方法】
（１）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、一般式（Ia）
【化２６】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、式（Ib）
【化２７】

（式中、Ｒ¹⁰はＣ１〜６アルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を酵素を用いた加水分解により、製造することができる。
【００３３】
酵素を用いた加水分解は公知であり、例えば、水と混和しうる有機溶媒（エタノール、ジメチルスルフォキシド等）と水の混合溶液中、緩衝液の存在下または非存在下、エステル分解酵素（エステラーゼ、リパーゼ等）を用いて、０〜５０℃で行なわれる。
【００３４】
（２）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、一般式（Ic）
【化２８】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（Ia）
【化２９】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と一般式（III）
【化３０】
ＨＮＲ⁶Ｒ⁷
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物をアミド化反応に付すことにより製造することができる。
【００３５】
アミド化反応は公知であり、例えば、不活性有機溶媒（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、塩化メチレン、ベンゼン、アセトン、アセトニトリルまたはこれらの混合溶媒等）中、三級アミン（ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等）を用いて、０〜５０℃で行なわれる。
【００３６】
（３）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、一般式（Ib）
【化３１】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（II）
【化３２】

（式中、Ｒ¹⁰は前記と同じ意味を表わし、
Ｒ^2aは水素原子、または酸性条件で脱離する保護基で保護されたヒドロキシを表わし；
Ｒ²⁰は酸性条件で脱離する保護基を表わし；
Ｒ^3aは単結合またはＣ１〜６アルキレンを表わし；
Ｒ^4aは、
（ｉ）１〜３個のＣ１〜６アルキルオキシまたはハロゲン原子で置換されているＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルまたはＣ２〜８アルキニル、
（ii）フェニルオキシまたはＣ３〜７シクロアルキルオキシ、
（iii）フリル、フリルオキシ、チエニル、チエニルオキシ、ナフチル、ナフチルオキシ、フタラニルまたはフタラニルオキシ、
（iv）１〜３個の以下の基で置換されているフェニル、フェニルオキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルオキシ：
Ｃ１〜６アルキル、
Ｃ２〜６アルケニル、
Ｃ２〜６アルキニル、
Ｃ１〜６アルキルオキシ、
Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、
Ｃ２〜６アルケニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、
酸性条件で脱離する保護基で保護された１〜３個のヒドロキシで置換されているＣ１〜６アルキル、
１〜３個のハロゲン原子で置換されているＣ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキルチオ、
Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、
Ｃ２〜６アルケニルチオ−Ｃ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキルスルフォニル、
ハロゲン、
トリハロメチル、
シアノ、
ニトロ、
酸性条件で脱離する保護基で保護されたアミノ、
酸性条件で脱離する保護基で保護されたヒドロキシ、
Ｃ３〜７シクロアルキル、
Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、
Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、
Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、
フェニル、
フェニルオキシ、
フェニル−Ｃ１〜６アルキル、
フェニル−Ｃ２〜６アルケニル、
フェニル−Ｃ２〜６アルキニル、
フェニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、
フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルケニル、
フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルキニル、
フリル、
フリルオキシ、
フリル−Ｃ１〜６アルキル、
フリルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、
チエニル、
チエニルオキシ、
チエニル−Ｃ１〜６アルキル、または
チエニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル
（上記のフェニル、フリル、チエニル、シクロアルキルは、１〜３個のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリハロメチル、酸性条件で脱離する保護基で保護されたアミノ、酸性条件で脱離する保護基で保護されたヒドロキシで置換されていてもよい。）；または
（ｖ）１〜３個の以下の基で置換されているフリル、フリルオキシ、チエニル、チエニルオキシ、ナフチル、ナフチルオキシ、フタラニルまたはフタラニルオキシ：
Ｃ１〜６アルキル、
Ｃ２〜６アルケニル、
Ｃ２〜６アルキニル、
Ｃ１〜６アルキルオキシ、
Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、
Ｃ２〜６アルケニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、
酸性条件で脱離する保護基で保護された１〜３個のヒドロキシで置換されているＣ１〜６アルキル、
１〜３個のハロゲン原子で置換されているＣ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキルチオ、
Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、
Ｃ２〜６アルケニルチオ−Ｃ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキルスルフォニル、
ハロゲン、
トリハロメチル、
シアノ、
ニトロ、
酸性条件で脱離する保護基で保護されたアミノ、
酸性条件で脱離する保護基で保護されたヒドロキシ、
Ｃ３〜７シクロアルキル、
Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、
Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、
Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、
フェニル、
フェニルオキシ、
フェニル−Ｃ１〜６アルキル、
フェニル−Ｃ２〜６アルケニル、
フェニル−Ｃ２〜６アルキニル、
フェニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、
フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルケニル、
フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルキニル、
フリル、
フリルオキシ、
フリル−Ｃ１〜６アルキル、
フリルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、
チエニル、
チエニルオキシ、
チエニル−Ｃ１〜６アルキル、または
チエニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル
（上記のフェニル、フリル、チエニル、シクロアルキルは、１〜３個のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリハロメチル、酸性条件で脱離する保護基で保護されたアミノ、酸性条件で脱離する保護基で保護されたヒドロキシで置換されていてもよい。）を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
ただし、Ｒ^2aが水素原子であるとき、Ｒ^3aが表わすＣ１〜６アルキレンは酸性条件で脱離する保護基で保護された１個のヒドロキシで置換されていてもよい。）
で示される化合物を酸性条件下、加水分解することにより製造することができる。
【００３７】
酸性条件下で脱離するヒドロキシ基、アミノ基の保護基としては、それぞれ例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニルメチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００３８】
酸性条件下での加水分解は公知であり、例えば水と混和しうる有機溶媒（ＴＨＦ、メタノール、エタノール、ジメトキシエタン、アセトニトリルまたはこれらの混合溶媒等）中、無機酸（例えば、塩酸、リン酸、フッ化水素酸、フッ化水素−ピリジン錯体等）、または有機酸（酢酸、トシル酸、トリクロロ酢酸）を用いて、０〜５０℃の温度で行なわれる。
【００３９】
一般式（II）で示される化合物は、反応工程式（Ａ）に従って製造することができる。
反応工程式中、Ｂｕはｎ−ブチル基、ｔ−Ｂｕはｔ−ブチル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
【００４０】
【化３３】

【００４１】
（４）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、１３〜１４位が二重結合であり、Ｒ²がヒドロキシであり、Ｒ⁵が水素原子である一般式（Id）で示される化合物は、上記の方法以外に、以下の方法によっても製造することができる。
【００４２】
すなわち、一般式（Id）
【化３４】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（XVI）
【化３５】

（式中、Ａｃはアセチル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を、酵素を用いた加水分解反応に付すことにより製造することができる。
【００４３】
酵素を用いた加水分解反応は公知であり、例えば、水と混和しうる有機溶媒（ＤＭＳＯ、エタノール等）中、緩衝液（リン酸バッファー等）の存在下もしくは非存在下、酵素（リパーゼ、エステラーゼ等）を用いて、０〜５０℃で行なわれる。
【００４４】
一般式（XVI）で示される化合物は、以下の反応工程式（Ｂ）に従って製造することができる。
【００４５】
【化３６】

反応工程式中、Ａｃはアセチル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
【００４６】
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィー、または洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
【００４７】
【出発物質および試薬】
本発明で用いる出発物質および試薬は、それ自体公知であるかまたは公知の方法により製造することができる。
【００４８】
【本発明化合物の薬理活性】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ＰＧＥ₂受容体のサブタイプであるＥＰ４受容体に強く結合し、作用する。
例えば、実験室の実験では、プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を用いた受容体結合実験により、これらを確認した。
【００４９】
（ｉ）プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を用いた受容体結合実験
スギモト（Sugimoto）らの方法［J. Biol. Chem. 267, 6463-6466 (1992)］に準じて、プロスタノイドレセプターサブタイプ（マウスＥＰ３α、ＥＰ４）をそれぞれ発現したＣＨＯ細胞を調製し、膜標品とした。
調製した膜画分（0.5ｍｇ／ｍｌ）、³Ｈ−ＰＧＥ₂を含む反応液（２００μｌ）を室温で１時間インキュベートした。反応を氷冷バッファー（３ｍｌ）で停止し、減圧下吸引ろ過して結合した³Ｈ−ＰＧＥ₂をガラスフィルター（ＧＦ／Ｂ）にトラップし、結合放射活性を液体シンチレーターで測定した。
【００５０】
Ｋｄ値とＢmax値は、Scatchard plotsから求めた［Ann. N. Y. Acad. Sci. 51, 660 (1949)］。非特異的結合は過剰量（2.5μＭ）の非標識ＰＧＥ₂の存在下での結合として求めた。本発明化合物による³Ｈ−ＰＧＥ₂結合阻害作用の測定は、³Ｈ−ＰＧＥ₂（2.5ｎＭ）および本発明化合物を各種濃度で添加して行なった。なお、反応にはすべて次のバッファーを用いた。
バッファー：リン酸カリウム（ｐＨ6.0，１０ｍＭ），ＥＤＴＡ（１ｍＭ），ＭｇＣｌ₂（１０ｍＭ），ＮａＣｌ（0.1Ｍ）。
各化合物の解離定数Ｋｉ（μＭ）は次式により求めた。
【００５１】
【数１】
Ｋｉ＝ＩＣ₅₀／（１＋（［Ｃ］／Ｋｄ））
結果を、表８に示す。
【００５２】
【表１５】

【００５３】
【毒性】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として使用するために十分安全であることが確認された。
【００５４】
【医薬品への適用】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ＰＧＥ₂受容体に結合し、作用を示すため有用である。とりわけ、サブタイプＥＰ４に対する結合が強いため、免疫疾患（ＡＬＳ、多発性硬化症、シェーグレン症候群、慢性関節リューマチ、全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患、臓器移植後の拒絶反応など）、喘息、骨形成異常、神経細胞死、肝障害、腎炎、高血圧、心筋虚血、睡眠異常などに対する予防および／または治療に有用である。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、ＥＰ４以外のサブタイプに対する結合が弱いものは、他の作用を発現しないため、副作用の少ない薬剤となる可能性がある。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、その非毒性の塩またはそのＣＤ包接化合物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
【００５５】
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１μｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、0.1μｇから１０ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
【００５６】
本発明化合物を投与する際には、経口投与のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成物、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。
カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
【００５７】
このような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、マンニット、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混和される。
組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加物、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有してもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜していてもよいし、また２以上の層で被膜していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
【００５８】
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性な希釈剤（例えば、精製水、エタノール）に含有される。この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有してもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような安定化剤、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号明細書に詳しく記載されている。
【００５９】
本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（登録商標）等がある。
このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶媒に溶解して使用することもできる。
【００６０】
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏、塗布剤、直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
【００６１】
【参考例および実施例】
以下、参考例および実施例によって、本発明を詳述するが、本発明は、これらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所に示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。特別な記載がない場合、ＮＭＲは重クロロホルム溶液中で測定している。化学式中、Ｔｒはトリフェニルメチル基、ＴＨＰはテトラヒドロピラニル基、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｅｔはエチル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
【００６２】
参考例１
１−ブロモ−３−メトキシメチルベンゼン
【化３７】

【００６３】
３−ブロモベンジルブロマイド（15.0ｇ，６０ｍｍｏｌ）のメタノール−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）溶液（３０ｍｌ＋１０ｍｌ）に氷冷下でナトリウムメチラート（4.9ｇ，９０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した後、反応混合物を水に注いだ。反応混合物をエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去して、下記物性値を有する標題化合物（12.1ｇ，１００％）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.74(酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）；
ＮＭＲ：δ 7.50(s,1H), 7.42(dt,J=8,2Hz,1H), 7.3-7.2(m,2H), 4.43(s,2H),
3.40(s,3H)。
【００６４】
参考例２
（２Ｓ）−３−（３−メトキシメチルフェニル）−１−トリフェニルメトキシプロパン−２−オール
【化３８】

【００６５】
マグネシウム片（1.41ｇ，５８ｍｍｏｌ）を真空下加熱乾燥し、無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）とジブロモエタン（数滴）を加えた。参考例１で製造した化合物（9.65ｇ，４８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（３０ｍｌ）を４５分間かけて滴下し、得られた溶液をヨウ化銅（0.76ｇ，４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ懸濁溶液（３０ｍｌ）に氷冷下で加え、３０分間撹拌した。これにＳ−（−）−グリシディルトリチルエーテル（12.7ｇ，４０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（３０ｍｌ）を加え、１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して下記物性値を有する標題化合物（19.5ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）；
ＮＭＲ：δ 7.5-7.1(m,19H), 4.40(s,2H), 4.1-3.9(m,1H), 3.37(s,3H), 3.3-3.1(m,2H), 2.9-2.7(m,2H), 2.23(brd,1H)。
【００６６】
参考例３
（２Ｓ）−３−（３−メトキシメチルフェニル）プロパン−１，２−ジオール
【化３９】

【００６７】
参考例２で製造した化合物（19.5ｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に酢酸（８０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）を加え、６０℃で６時間加熱した。水（４０ｍｌ）を加えて室温に冷却し、析出物をろ過して除いた。ろ液を濃縮し、再度析出物を除去し、濃縮して得られた油状物をトルエン共沸により溶媒を完全に留去して、下記物性値を有する標題化合物（8.9ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.64（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）。
【００６８】
参考例４
（２Ｓ）−３−（３−メトキシメチルフェニル）−１−アセチルオキシプロパン−２−オール
【化４０】

【００６９】
参考例３で製造した化合物（8.9ｇ）と２，４，６−コリジン（10.6ｍｌ，８０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１２０ｍｌ）を−７０℃に冷却し、塩化アセチル（4.0ｍｌ，５６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１５分間撹拌してからメタノールを加えて０℃に昇温した。１Ｎ塩酸と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち、溶媒を留去して下記物性値を有する標題化合物（10.8ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.64（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
ＮＭＲ：δ 7.4-7.1(m,4H), 4.43(s,2H), 4.25-3.95(m,3H), 3.41(s,3H), 2.9-2.8(m,2H), 2.12(s,3H)。
【００７０】
参考例５
（２Ｓ）−３−（３−メトキシメチルフェニル）−１−アセチルオキシ−２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）プロパン
【化４１】

【００７１】
参考例４で製造した化合物（10.8ｇ）の塩化メチレン溶液（４０ｍｌ）にジヒドロピラン（5.5ｍｌ，６０ｍｍｏｌ）とピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（0.50ｇ）を加えて、４時間撹拌した。溶液を濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和重曹水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して下記物性値を有する標題化合物（14.0ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53（酢酸エチル：ヘキサン：塩化メチレン＝１：２：２）；ＮＭＲ：δ 7.3-7.1(m,4H), 4.85-4.8および4.45-4.0(m,1H), 4.43(s,2H), 4.25-3.85 および 3.5-3.2(m,5H), 3.39(s,3H), 3.05-2.8(m,2H), 2.10 および 2.08(s,3H), 1.9-1.4(m,6H)。
【００７２】
参考例６
（２Ｓ）−３−（３−メトキシメチルフェニル）−２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）プロパン−１−オール
【化４２】

【００７３】
参考例５で製造した化合物（14.0ｇ）のメタノール溶液（４０ｍｌ）に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、エーテルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残った油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、下記物性値を有する標題化合物（11.0ｇ，＜９８％）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51,0.41（ＴＨＰ部分のジアステレオマー混合物、酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
ＮＭＲ：δ 7.3-7.1(m,4H), 4.85-4.8 および 4.25-4.2(m,1H), 4.42(s,2H), 4.05-3.4(m,5H), 3.38(s,3H), 3.06(dd,J=14,6Hz,1H), 2.85(dd,J=14,8Hz,1H), 2.8-2.7 および 2.15-2.05(m,1H), 1.9-1.4(m,6H)。
【００７４】
参考例７
（２Ｓ）−３−（３−メトキシメチルフェニル）−２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）プロパン−１−アール
【化４３】

【００７５】
塩化オキサリル（6.8ｍｌ，７８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１５０ｍｌ）を−７８℃に冷却し、無水ＤＭＳＯ（11.1ｍｌ、１５６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３０ｍｌ）を１５分かけて滴下した。１５分間撹拌した後、参考例６で製造した化合物（11.0ｇ，３９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（４０ｍｌ）を３５分かけて滴下し、さらに１０分間撹拌してからトリエチルアミン（３２ｍｌ）を加えた。−４０℃に昇温し４５分間撹拌した後、反応液を１Ｎ塩酸に注ぎ、エーテル−ヘキサンの混合溶媒で抽出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して下記物性値を有する標題化合物（11.1ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）；
ＮＭＲ：δ 9.75-9.0(m,1H), 7.3-7.1(m,4H), 4.8-4.75 および 4.35-4.3(m,1H), 4.43(s,2H), 4.45-4.3 および 4.1-4.0(m,1H), 3.95-3.9 および 3.5-3.4(m,1H), 3.40(s,3H), 3.3-2.8(m,3H), 1.9-1.3(m,6H)。
【００７６】
参考例８
（３Ｓ）−１，１−ジブロモ−４−（３−メトキシメチルフェニル）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−ブテン
【化４４】

【００７７】
四臭化炭素（39.8ｇ，0.12ｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１５０ｍｌ）を−２０℃に冷却し、トリフェニルホスフィン（63ｇ，0.24ｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１００ｍｌ）を２０分かけて滴下した。得られた赤褐色の溶液を−４０℃に冷却し、参考例７で製造した化合物（11.1ｇ）とトリエチルアミン（5.6ｍｌ,４０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（４０ｍｌ）を滴下して加えた。１０分間撹拌した後、トリエチルアミン（11.7ｍｌ）とメタノール（9.8ｍｌ）を加え、生成した茶褐色の溶液を激しく撹拌しながら、エーテル−ヘキサンの混合溶媒に注いだ。固形物をろ過により除き、ろ液を濃縮した後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して下記物性値を有する標題化合物（13.6ｇ，７８％）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）。
【００７８】
参考例９
（３Ｓ）−４−（３−メトキシメチルフェニル）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−ブチン
【化４５】

【００７９】
参考例８で製造した化合物（13.5ｇ，31.1ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（９０ｍｌ）を−７８℃に冷却し、n−ブチルリチウムのヘキサン溶液（1.61Ｍ，42.5ｍｌ，68.4ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下した。１０分間撹拌後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して下記物性値を有する標題化合物（8.9ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50, 0.44（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）。
【００８０】
参考例１０
（３Ｓ）−４−（３−メトキシメチルフェニル）−１−ブチン−３−オール
【化４６】

【００８１】
参考例９で製造した化合物（8.9ｇ）をジオキサン（１０ｍｌ）とメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、室温で４Ｎ塩酸−ジオキサン（２ｍｌ）を加えて１時間撹拌した。反応溶液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、下記物性値を有する標題化合物（5.6ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）。
【００８２】
参考例１１
（３Ｓ）−４−（３−メトキシメチルフェニル）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−ブチン
【化４７】

【００８３】
参考例１０で製造した化合物（5.64ｇ，２９ｍｍｏｌ）とイミダゾール（3.0ｇ、４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３０ｍｌ）にt−ブチルジメチルシリルクロリド（5.3ｇ，３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、下記物性値を有する標題化合物（7.82ｇ，８３％）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.73（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）；
ＮＭＲ：δ 7.3-7.1(m,4H), 4.5-4.45(m,1H), 4.44(s,2H), 3.37(s,3H), 3.0-2.95(m,2H), 2.41(d,J=2Hz,1H), 0.83(s,9H), -0.02(s,3H), -0.08(s,3H)。
【００８４】
参考例１２
（３Ｓ）−１−ヨード−４−（３−メトキシメチルフェニル）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１Ｅ−ブテン
【化４８】

【００８５】
ジルコノセンクロリドヒドリド（7.81ｇ，３０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ懸濁溶液（１５ｍｌ）に参考例１１で製造した化合物（7.7ｇ，２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍｌ）を室温で滴下して加えた。４５分間撹拌した後０℃に冷却し、ヨウ素（6.43ｇ，２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴下して加えた。室温で１５分間撹拌してからヘキサンを加え、生成した沈殿物をシリカゲルでろ過して除き、ろ液を濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、下記物性値を有する標題化合物（9.77g，89％）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.61（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）；
ＮＭＲ：δ 7.3-7.05(m,4H), 6.56(dd,J=15,5Hz,1H), 6.19(dd,J=15,1Hz,1H), 4.43(s,2H), 4.3-4.15(m,1H), 3.38(s,3H), 2.8-2.7(m,2H), 0.83(s,9H),-0.08(s,3H), -0.11(s,3H)。
【００８６】
参考例１３
２，２−ジブチル−２−スタンナ−１，３−ジチアン
【化４９】

【００８７】
１，３−プロパンジチオール（3.0ｇ）とジブチルスタンナンオキシド（6.9ｇ）をベンゼン中で還流した。反応混合物を減圧濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（9.38ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.68（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）。
【００８８】
参考例１４
６−メルカプト−３−チアヘキサン酸メチル
【化５０】

【００８９】
２，２−ジブチル−２−スタンナ−１，３−ジチアン（9.38ｇ、参考例１３で製造した。）の無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍｌ）溶液にブロモ酢酸メチル（6.36ｇ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。反応液を放冷したのち、水を加え、１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（2.61ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）。
【００９０】
参考例１５
７−（４Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロペンテノン−２−イル）−３，７−ジチアヘプタン酸メチル
【化５１】

【００９１】
４Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロペンテノン（2.76ｇ）のメタノール（４０ｍｌ）溶液を氷冷し、過酸化水素水（３１％，５ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（0.05ｍｌ）を加え、同温度で1.5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をクロロホルム（３５ｍｌ）に溶解し、６−メルカプト−３−チアヘキサン酸メチル（2.34ｇ、参考例１４で製造した。）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液および活性アルミナ（１３ｇ）を加え、室温で一夜撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（3.21ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）。
【００９２】
参考例１６
１１α，１５α−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９−オキソ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸メチルエステル
【化５２】

【００９３】
アルゴン雰囲気下、参考例１２で製造した化合物（１２０ｍｇ，0.278ｍｍｏｌ）の無水エーテル溶液（1.11ｍｌ，0.25Ｍ）に−７８℃でｔ−ブチルリチウムのｎ−ペンタン溶液（1.64Ｍ，３３９ｍｌ，0.556ｍｍｏｌ）を滴下し、そのまま１時間撹拌した。反応液に無水ＴＨＦ（1.11ｍｌ）を加えてから、リチウム２−チエニルシアン化銅のＴＨＦ溶液（0.25Ｍ，1.19ｍｌ，0.297ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を３０分間撹拌した。
この溶液に７−（４Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロペンテノン−２−イル）−３，７−ジチアヘプタン酸メチル（７２ｍｇ、0.185ｍｍｏｌ、参考例１５で製造した。）の無水ＴＨＦ溶液（0.74ｍｌ、0.25Ｍ）をゆっくりと滴下し、同温度で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を止めた後、０℃まで昇温した。反応混合物をヘキサンで抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液−２８％アンモニア水（５：１）の混合溶液、飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより下記物性値を有する標題化合物（７７ｍｇ、６０％）を得た。
形状：淡黄色オイル状；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
ＮＭＲ：δ 7.30-7.12(4H,m), 5.80-5.46(2H,m), 4.43(2H,s), 4.28(1H,m), 4.05(1H,m), 3.73(3H,s), 3.38(3H,s), 3.22(2H,s), 3.42-2.28(10H,m), 1.87(2H,m), 0.89(9H,s), 0.83(9H,s), 0.07 および 0.06(6H,each s), -0.10(3H,s), -0.26(3H,s)。
【００９４】
実施例１
１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸メチルエステル
【化５３】

【００９５】
参考例１６で製造した化合物（２６０ｍｇ，0.373ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１０ｍｌ）に０℃でピリジン（１ｍｌ）、フッ化水素−ピリジン錯体（２ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を冷やした酢酸エチル−飽和塩化アンモニウム水溶液の混合溶液に注ぎ入れた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより下記物性値を有する標題化合物（１４０ｍｇ，８０％；平衡化合物である８−エピ体との混合物）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49, 0.35（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.34-7.11(4H,m), 5.85-5.46(2H,m), 4.42(2H,s), 4.41(1H,m), 3.97(1H,m), 3.73(3H,s), 3.41(3H,s), 3.22(2H,s), 3.38-2.15(10H,m), 1.86(2H,m)。
【００９６】
実施例２
１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化５４】

【００９７】
実施例１で製造した化合物（５０ｍｇ，0.107ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍｌ）に溶かし、リン酸バッファー（２ｍｌ，ｐＨ8.0）を加えた溶液にブタ肝エステラーゼ（７０μｌ）を加え室温で３時間撹拌した。反応液に飽和硫酸アンモニウム水溶液、１Ｎ塩酸を加え、酸性に戻した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより、下記物性値を有する標題化合物（３３ｍｇ，６７％；平衡化合物である８−エピ体との混合物）を得た。
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18, 0.10（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝１５：５：１）；
ＮＭＲ：δ 7.35-7.11(4H,m), 5.89-5.47(2H,m), 4.46(4H,m), 4.45(2H,s), 3.95(1H,m), 3.42 および 3.41(3H,each s), 3.21(2H,s), 3.37-2.14(10H,m), 1.86(2H,m)。
【００９８】
実施例２（ａ）〜２（ qqq ）
参考例１５で製造した化合物および相当するヨード化物（参考例１〜参考例１２と同様の操作により製造した。）を用いて、参考例１６、実施例１および実施例２と同様の操作により、下記物性値を有する各化合物を得た。得られた化合物は、平衡化合物である８−エピ体との混合物である。
【００９９】
実施例２（ａ）
１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−フェニルオキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化５５】

【０１００】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34, 0.27（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝１５：５：１）；
ＮＭＲ：δ 7.29(t,J=8Hz,2H), 6.98(t,J=8Hz,1H), 6.92(d,J=8Hz,2H), 6.0-5.(m ,2H), 4.7-4.6(m,1H), 4.6-4.4 および 4.2-3.9(m,3H), 4.7-3.7(br,3H), 3.22(br,3H), 3.45-3.40 および 3.1-2.3(m,8H)。
【０１０１】
実施例２（ｂ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（４−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化５６】

【０１０２】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.70, 0.64（酢酸エチル：酢酸＝２０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.2-7.0(m,4H), 5.80(dd,J=15,6Hz,1H), 5.53(dd,J=15,8Hz,1H), 4.5-4.35 および 4.35-4.2(m,1H), 4.0-3.8(m,1H), 3.9-3.4(br), 3.22(s,2H), 3.4-3.3 および 3.0-2.3(m,10H), 2.32(s,3H), 2.0-1.8(m,2H)。
【０１０３】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.68, 0.60(酢酸エチル：酢酸＝２０：１)；
ＮＭＲ：δ 7.2-7.0(m,4H), 5.84(dd,J=15,5Hz,1H), 5.63(dd,J=15,8Hz,1H), 4.5-4.3(m,1H), 4.2-4.0(m,1H), 3.5-2.8(br), 3.21(s,2H), 3.4-3.3 および 3.0-2.3(m,10H), 2.32(s,3H), 2.0-1.8(m,2H)。
【０１０４】
実施例２（ｃ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（４−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化５７】

【０１０５】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43, 0.38（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝１５：５：１）；
ＮＭＲ：δ 7.29(d,J=8Hz,2H), 7.16(d,J=8Hz,2H), 5.9-5.7(m,1H), 5.59(dd,J=15,8Hz,1H), 4.5-4.3(m,1H), 4.1-3.9(m,1H), 4.2-3.4(br), 3.22(s,2H), 3.4-3.3および3.0-2.3(m,10H), 2.0-1.8(m,2H)。
【０１０６】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37, 0.29（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝１５：５：１）；
ＮＭＲ：δ 7.28(d,J=8Hz,2H), 7.16(d,J=8Hz,2H), 5.9-5.7(m,1H), 5.62(dd,J=15,8Hz,1H), 4.5-4.4(m,1H), 4.2-4.0(m,1H), 3.22(s,2H), 3.4-2.8(br), 3.4-3.3および3.0-2.3(m,10H), 2.0-1.8(m,2H)。
【０１０７】
実施例２（ｄ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（４−メトキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化５８】

【０１０８】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40, 0.33（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝１５：５：１）；
ＮＭＲ：δ 7.2-7.1(m,2H), 6.87(d,J=8Hz,2H), 5.9-5.7(m,1H), 5.56(dd,J=16,8Hz,1H), 4.5-4.4(m,1H), 4.4-4.3 および 4.1-3.9(m,1H), 3.80(s,3H), 3.22(s,2H), 3.4-3.3 および 3.0-2.3(m,13H), 2.0-1.8(m,2H)。
【０１０９】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38, 0.28（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝１５：５：１）；
ＮＭＲ：δ 7.15(d,J=8Hz,2H), 6.86(d,J=8Hz,2H), 5.9-5.75(m,1H), 5.62(dd, J=16,8Hz,1H), 4.5-4.3 および 4.2-4.0(m,2H), 3.81(s,3H), 3.22(s,2H), 3.4-2.7(br), 3.4-3.3 および 3.0-2.3(m,10H), 2.0-1.8(m,2H)。
【０１１０】
実施例２（ｅ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（２−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化５９】

【０１１１】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42, 0.38（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.22-7.11(4H,m), 5.90-5.43(2H,m), 4.58-4.38(1H,m), 4.32-3.84(1H,m), 3.40-2.13(18H,m), 2.00-1.78(2H,m)。
【０１１２】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32, 0.26（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.21-7.10(4H,m), 5.95-5.56(2H,m), 4.56-4.36(1H,m), 4.20-4.00(1H,m), 3.40-2.26(18H,m), 1.98-1.78(2H,m)。
【０１１３】
実施例２（ｆ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−メトキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化６０】

【０１１４】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34, 0.28（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝１５：５：１）；
ＮＭＲ：δ 7.3-7.2(m,1H), 6.85-6.75(m,3H), 5.9-5.7(m,1H), 5.53(dd,J=15,8Hz,1H), 4.5-4.4(m,1H), 4.35-4.25 および 4.05-3.9(m,1H), 3.80(s,3H), 3.5-2.8(br), 3.22(s,2H), 3.4-3.3 および 3.0-2.2(m,10H), 2.0-1.8(m,2H)。
【０１１５】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31, 0.25（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝１５：５：１）；
ＮＭＲ：δ 7.3-7.2(m,1H), 6.85-6.75(m,3H), 5.9-5.75(m,1H), 5.61(dd,J=15,8Hz,1H), 4.5-4.3 および 4.1-3.9(m,2H), 3.79(s,3H), 3.7-3.2(br), 3.22(s,2H), 3.4-3.3 および 3.0-2.2(m,10H), 2.0-1.8(m,2H)。
【０１１６】
実施例２（ｇ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化６１】

【０１１７】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.54, 0.48（酢酸エチル：酢酸＝１００：１）；
ＮＭＲ：δ 7.31-7.05(4H,m), 5.88-5.50(2H,m), 4.42 および 4.01(2H,それぞれm), 3.91(3H,br), 3.22(2H,s), 3.42-2.15(10H,m), 1.88(2H,m)。
【０１１８】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50, 0.40（酢酸エチル：酢酸＝１００：１）；
ＮＭＲ：δ 7.30-7.03(4H,m), 5.88-5.54(2H,m), 4.44 および 4.07(2H,それぞれm), 3.49(3H,br), 3.23(2H,s), 3.42-2.16(10H,m), 1.87(2H,m)。
【０１１９】
実施例２（ｈ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化６２】

【０１２０】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49, 0.43（酢酸エチル：酢酸＝１００：１）；
ＮＭＲ：δ 7.28-6.96(4H,m), 5.87-5.46(2H,m), 4.52-3.86(2H,m), 3.45(3H,br), 3.21(2H,s), 3.42-2.14(10H,m), 2.34(3H,s), 1.88(2H,m)。
【０１２１】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48, 0.39（酢酸エチル：酢酸＝１００：１）；
ＮＭＲ：δ 7.25-6.96(4H,m), 5.89-5.53(2H,m), 4.50-3.96(2H,m), 3.72(3H,br), 3.22(2H,s), 3.40-2.16(10H,m), 2.33(3H,s), 1.87(2H,m)。
【０１２２】
実施例２（ｉ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（２−メトキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化６３】

【０１２３】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46, 0.42（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.32-7.08(2H,m), 6.99-6.84(2H,m), 5.90-5.42(2H,m), 4.62-3.88(2H,m), 3.85(3H,s), 3.40-2.12(15H,m), 1.98-1.78(2H,m)。
【０１２４】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42, 0.38（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.32-7.08(2H,m), 7.00-6.85(2H,m), 5.87-5.52(2H,m), 4.68-3.90(2H,m), 3.87(3H,s), 3.66-2.12(15H,m), 1.98-1.78(2H,m)。
【０１２５】
実施例２（ｊ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−チエニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化６４】

【０１２６】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31, 0.24（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝１５：５：１）；
ＮＭＲ：δ 7.32(dd,J=5,2Hz,1H), 7.08(d,J=2Hz,1H), 6.98(d,J=5Hz,1H), 5.9-5.7(m,1H), 5.59(dd,J=15,8Hz,1H), 4.55-4.4(m,1H), 4.4-4.25 および 4.1-3.9(m,1H), 3.22(s,2H), 3.4-3.35 および 3.0-2.2(m,13H), 2.0-1.8(m,2H)。
【０１２７】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27,0.18（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝１５：５：１）；
ＮＭＲ：δ 7.30(dd,J=5,2Hz,1H), 7.08(d,J=2Hz,1H), 6.98(d,J=5Hz,1H), 5.9-5.75(m,1H), 5.65(dd,J=15,8Hz,1H), 4.55-4.4(m,1H), 4.45-4.3 および 4.15-4.0(m,1H), 3.22(s,2H), 3.4-3.35 および 3.2-2.2(m,13H), 2.0-1.8(m,2H)。
【０１２８】
実施例２（ｋ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（２−チエニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化６５】

【０１２９】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47, 0.43（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.20(1H,dd,J=5.2Hz,1.2Hz), 6.97(1H,dd,J=5.2Hz,3.4Hz), 6.94-6.85(1H,m), 5.89-5.54(2H,m), 4.56-3.92(2H,m), 3.44-2.12(15H,m), 1.98-1.80(2H,m)。
【０１３０】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42, 0.37（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.19(1H,dd,J=5.1Hz,1.2Hz), 6.97(1H,dd,J=5.1Hz,3.3Hz), 6.92-6.85(1H,m), 5.91-5.58(2H,m), 4.58-4.32(1H,m), 4.20-3.95(1H,m), 3.43-2.15(15H,m), 1.98-1.78(2H,m)。
【０１３１】
実施例２（ｌ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化６６】

【０１３２】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35, 0.29（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝１５：５：１）；
ＮＭＲ：δ 7.23(s,1H), 7.08(d,J=8Hz,1H), 6.89(d,J=8Hz,1H), 5.80 および 5.77(dd,J=15,6Hz,1H), 5.67 および 5.59(dd,J=15,8Hz,1H), 4.4-4.3 および 4.1-4.0(m,2H), 4.0-3.4(br,3H), 3.89(s,3H), 3.22(s,3H), 3.39 および 3.0-2.2(m,10H), 1.9-1.8(m,2H)。
【０１３３】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33, 0.21（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝１５：５：１）；
ＮＭＲ：δ 7.24(d,J=2Hz,1H), 7.08(dd,J=8,2Hz,1H), 6.88(d,J=8Hz,1H), 5.81 および 5.79(dd,J=15,5Hz,1H), 5.72 および 5.62(dd,J=15,8Hz,1H), 4.45-4.4 および 4.1-4.05(m,2H), 3.89(s,3H), 3.7-2.8(br,3H), 3.22(s,3H), 3.38 および 3.0-2.5(m,9H), 2.42(dd,J=19,10Hz), 2.26(dd,J=19,7Hz), 1.9-1.8(m,2H)。
【０１３４】
実施例２（ｍ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化６７】

【０１３５】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45, 0.41（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.58-7.38(4H,m), 5.91-5.52(2H,m), 4.53-3.96(2H,m), 3.94-3.50(3H,br), 3.44-2.16(12H,m), 1.97-1.78(2H,m)。
【０１３６】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37, 0.31（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.57-7.38(4H,m), 5.91-5.57(2H,m), 4.54-3.98(2H,m), 3.46-2.14(15H,m), 1.97-1.78(2H,m)。
【０１３７】
実施例２（ｎ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（４−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化６８】

【０１３８】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27, 0.20（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝１５：５：１）；
ＮＭＲ：δ 7.35-7.15(m,4H), 5.9-5.5(m,2H), 4.5-4.4(m,3H), 4.3-4.2 および 4.05-3.9(m,1H), 3.42(m,3H), 3.22(s,2H), 3.7-2.7(br,3H), 3.4-3.3 および 3.0-2.2(m,10H), 2.0-1.8(m,2H)。
【０１３９】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24, 0.15（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝１５：５：１）；
ＮＭＲ：δ 7.35-7.15(m,4H), 5.9-5.5(m,2H), 4.5-4.4(m,3H), 4.4-4.3 および 4.1-3.9(m,1H), 4.0-3.5(br,3H), 3.42(m,3H), 3.22(s,2H), 3.4-3.3 および 3.0-2.2(m,10H), 2.0-1.8(m,2H)。
【０１４０】
実施例２（ｏ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３，４−ジクロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化６９】

【０１４１】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42, 0.38（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.44-7.30(2H,m), 7.13-7.02(1H,m), 5.90-5.54(2H,m), 4.49-4.32(1H,m), 4.19-4.00(1H,m), 3.44-2.15(15H,m), 1.98-1.80(2H,m)。
【０１４２】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34, 0.28（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.38(1H,d,J=8.4Hz), 7.34(1H,d,J=1.8Hz), 7.07(1H,dd,J=8.4Hz,1.8Hz), 5.92-5.54(2H,m), 4.53-4.32(1H,m), 4.20-4.00(1H,m), 3.44-2.12(15H,m), 1.98-1.80(2H,m)。
【０１４３】
実施例２（ｐ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（４−メチルチオフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化７０】

【０１４４】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52, 0.41（酢酸エチル：酢酸＝１００：１）；
ＮＭＲ：δ 7.22(2H,d,J=8.6Hz), 7.14(2H,d,J=8.6Hz), 5.90-5.54(2H,m), 4.43 および 4.06(2H,それぞれm), 3.22(2H,s), 3.40-2.16(13H,m), 2.47(3H,s), 1.87(2H,quintet,J=7.0Hz)。
【０１４５】
実施例２（ｑ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−メチルチオフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化７１】

【０１４６】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55, 0.41（酢酸エチル：酢酸＝１００：１）；
ＮＭＲ：δ 7.24(1H,m), 7.12(2H,m), 6.99,(1H,m), 5.90-5.52(2H,m), 4.43 および 4.03(2H,それぞれm), 3.80(3H,br), 3.22(2H,s), 3.40-2.09(10H,m), 2.48(3H,s), 1.87(2H,quintet,J=7.0Hz)。
【０１４７】
実施例２（ｒ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（ビフェニル−３−イル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化７２】

【０１４８】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41, 0.34（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.66-7.14(9H,m), 5.92-5.50(2H,m), 4.60-3.85(2H,m), 3.40-2.10(15H,m), 1.96-1.75(2H,m)。
【０１４９】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34, 0.28（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.64-7.14(9H,m), 5.95-5.57(2H,m), 4.64-3.92(2H,m), 3.40-2.08(15H,m), 1.96-1.74(2H,m)。
【０１５０】
実施例２（ｓ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−エチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化７３】

【０１５１】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46, 0.42（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.34-6.95(4H,m), 5.90-5.47(2H,m), 4.58-3.84(2H,m), 3.42-2.10(17H,m), 2.00-1.78(2H,m), 1.32-1.16(3H,m)。
【０１５２】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42, 0.36（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.30-6.96(4H,m), 5.90-5.55(2H,m), 4.43-4.30(1H,m), 4.14-3.96(1H,m), 3.90-3.41(3H,br), 3.41-2.16(14H,m), 1.96-1.78(2H,m), 1.23(3H,t,J=7.5Hz)。
【０１５３】
実施例２（ｔ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３，５−ジメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化７４】

【０１５４】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52, 0.45（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 6.88(1H,brs), 6.82(2H,brs), 5.88-5.45(2H,m), 4.52-3.75(5H,m), 3.42-2.31(12H,m), 2.29(6H,s), 2.00-1.78(2H,m)。
【０１５５】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50, 0.45（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 6.88(1H,brs), 6.83(2H,brs), 5.91-5.58(2H,m), 4.55-4.30(1H,m), 4.16-3.96(1H,m), 3.42-2.32(15H,m), 2.29(6H,s), 1.99-1.78(2H,m)。
【０１５６】
実施例２（ｕ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化７５】

【０１５７】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22, 0.16（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝１５：５：１）；
ＮＭＲ：δ 7.35-7.1(m,4H), 5.85-5.3(m,2H), 4.5-4.35(m,3H), 4.3-4.15 および 3.95-3.8(m,1H), 3.42 および 3.41(s,3H), 3.7-3.0(br,3H), 3.22(s,2H), 3.4-3.3 および 3.1-2.2(m,10H), 2.0-1.8(m,2H)。
【０１５８】
実施例２（ｖ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（２−メトキシ−３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化７６】

【０１５９】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.59, 0.54（酢酸エチル：酢酸＝１９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.15-7.0(m,3H), 5.85-5.2(m,2H), 4.5-4.4(m,1H), 4.3-4.2 および 3.9-3.8(m,1H), 4.1-3.4(br,3H), 3.78 および 3.77(s,3H), 3.22(s,2H), 3.35-3.3 および 3.0-2.4(m,10H), 2.30(s,3H), 1.95-1.8(m,2H)。
【０１６０】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56,0.45（酢酸エチル：酢酸＝１９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.2-7.0(m,3H), 5.76(dd,J=16,5Hz,1H), 5.52(dd,J=16,8Hz,1H), 4.7-4.5(m,1H), 4.3-4.2 および 4.0-3.8(m,1H), 4.4-3.4(br,3H), 3.78 および 3.77(s,3H), 3.22(s,2H), 3.3-3.2 および 3.1-2.3(m,10H), 2.30(s,3H), 1.95-1.8(m,2H)。
【０１６１】
実施例２（ｗ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（４−メシルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化７７】

【０１６２】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18, 0.14（酢酸エチル：酢酸＝２０：１）；
ＮＭＲ(CD₃OD)：δ 7.86(2H,m), 7.52(2H,m), 5.69(2H,m), 4.36 および 4.05(2H,それぞれm), 3.52-2.08(10H,m), 3.23(2H,s), 3.10(3H,s), 1.86(2H,m)。
【０１６３】
実施例２（ｘ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（２，３−ジメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化７８】

【０１６４】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.66, 0.60（酢酸エチル：酢酸＝１９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.1-7.0(m,3H), 5.9-5.4(m,2H), 4.5-4.4(m,1H), 4.3-4.2 および 4.0-3.85(m,1H), 3.8-3.0(br,3H), 3.22(s,2H), 3.4-3.35 および 3.0-2.3(m,10H), 2.28(s,3H), 2.24(s,3H), 2.0-1.8(m,2H)。
【０１６５】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.62, 0.51（酢酸エチル：酢酸＝１９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.1-7.0(m,3H), 5.9-5.6(m,2H), 4.5-4.4(m,1H), 4.2-4.0(m,1H), 3.8-3.0(br,3H), 3.22(s,2H), 3.4-3.35 および 3.0-2.3(m,10H), 2.28(s,3H), 2.24(s,3H), 2.0-1.8(m,2H)。
【０１６６】
実施例２（ｙ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（４−エトキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化７９】

【０１６７】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49, 0.42（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.12(2H,d,J=8.8Hz), 6.85(2H,d,J=8.8Hz), 5.86-5.49(2H,m), 4.46-4.24(1H,m), 4.05-3.92(1H,m), 4.01(2H,q,J=7.0Hz), 3.85-3.10(3H,br), 3.40-2.20(10H,m), 3.22(2H,s), 1.95-1.80(2H,m), 1.41(3H,t,J=7.0Hz)。
【０１６８】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41, 0.30（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.12(2H,d,J=8.8Hz), 6.84(2H,d,J=8.8Hz), 5.87-5.54(2H,m), 4.46-4.32(1H,m), 4.40-3.65(4H,br), 4.01(2H,q,J=7.0Hz), 3.39-2.20(10H,m), 3.22(2H,s), 1.94-1.80 2H,m), 1.40(3H,t,J=7.0Hz)。
【０１６９】
実施例２（ｚ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−エトキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化８０】

【０１７０】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46, 0.36（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.27-7.18(1H,m), 6.80-6.76(3H,m), 5.85-5.45(2H,m), 4.60-4.00(4H,br), 4.07-3.90(1H,m), 4.03(2H,q,J=7.0Hz), 3.38-2.08(10H,m), 3.22(2H,s), 1.94-1.79(2H,m), 1.41(3H,t,J=7.0Hz)。
【０１７１】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41, 0.31（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.27-7.17(1H,m), 6.80-6.76(3H,m), 5.87-5.53(2H,m), 4.80-4.40(4H,br), 4.14-4.00(1H,m), 4.02(2H,q,J=7.0Hz), 3.38-2.18(10H,m), 3.22(2H,s), 1.92-1.78(2H,m), 1.41(3H,t,J=7.0Hz)。
【０１７２】
実施例２（ aa ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（２−ナフチル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化８１】

【０１７３】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.19, 0.14（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.88-7.30(7H,m), 5.96-5.44(2H,m), 4.64-3.82(2H,m), 3.40-2.00(15H,m), 2.00-1.74(2H,m)。
【０１７４】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18, 0.13（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.87-7.28(7H,m), 5.96-5.46(2H,m), 4.66-3.88(2H,m), 3.60-2.10(15H,m), 1.92-1.70(2H,m)。
【０１７５】
実施例２（ bb ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３，４−ジメトキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化８２】

【０１７６】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20, 0.16（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 6.88-6.70(3H,m), 5.90-5.45(2H,m), 4.49-3.94(2H,m), 3.88(3H,s), 3.86(3H,s), 3.42-2.12(15H,m), 1.98-1.76(2H,m)。
【０１７７】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.16, 0.11（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 6.88-6.72(3H,m), 5.93-5.58(2H,m), 4.54-4.00(2H,m), 3.88(3H,s), 3.86(3H,s), 3.60-2.16(15H,m), 1.98-1.78(2H,m)。
【０１７８】
実施例２（ cc ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−メチル−４−メトキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化８３】

【０１７９】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50, 0.42（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 6.99(2H,m), 6.77(1H,d,J=9.0Hz), 5.88-5.48(2H,m), 4.34 および 3.98(2H,それぞれ m), 3.81(3H,s), 3.78(3H,br), 3.21(2H,s), 3.40-2.23(10H,m), 2.20(3H,s), 1.87(2H,m)。
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47, 0.32（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 6.99(2H,m), 6.76(1H,d,J=9.0Hz), 5.90-5.55(2H,m), 4.40 および 4.06(2H,それぞれ m), 4.03(3H,br), 3.81(3H,s), 3.21(2H,s), 3.41-2.27(10H,m), 2.20(3H,s), 1.88(2H,m)。
【０１８０】
実施例２（ dd ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−イソプロピルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化８４】

【０１８１】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40, 0.30（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝１５：５：１）；
ＮＭＲ：δ 7.3-7.0(m,4H), 5.9-5.5(m,2H), 4.5-4.4(m,1H), 4.3-4.2 および 4.0-3.9(m,1H), 4.1-3.5(br,3H), 3.22(s,2H), 3.4-3.3 および 3.0-2.2(m,11H), 2.0-1.8(m,2H), 1.24(d,J=7Hz,6H)。
【０１８２】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35, 0.25（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝１５：５：１）；
ＮＭＲ：δ 7.3-7.0(m,4H), 5.9-5.6(m,2H), 4.55-4.4 および 4.2-4.0(m,2H), 4.2-3.8(br,3H), 3.22(s,2H), 3.4-3.3 および 3.0-2.2(m,11H), 2.0-1.8(m,2H), 1.24(d,J=7Hz,6H)。
【０１８３】
実施例２（ ee ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（２，５−ジメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化８５】

【０１８４】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39, 0.29（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.12-6.92(3H,m), 5.92-5.44(2H,m), 4.56-3.50(5H,m), 3.41-2.14(18H,m), 1.98-1.78(2H,m)。
【０１８５】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29, 0.19（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.12-6.88(3H,m), 5.93-5.56(2H,m), 4.52-3.80(5H,m), 3.42-2.14(18H,m), 1.98-1.78(2H,m)。
【０１８６】
実施例２（ ff ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化８６】

【０１８７】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52, 0.44（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.17(2H,m), 6.82(1H,d,J=8.4Hz), 5.88-5.47(2H,m), 4.56-3.94(2H,m), 3.84(3H,s), 3.49(3H,br), 3.21(2H,s), 3.40-2.15(10H,m), 1.88(2H,m)。
【０１８８】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46, 0.34（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.17(2H,m), 6.82(1H,d,J=8.8Hz), 5.87-5.54(2H,m), 4.62-3.95(2H,m), 3.84(3H,s), 3.50(3H,br), 3.22(2H,s), 3.37-2.17(10H,m), 1.87(2H,m)。
【０１８９】
実施例２（ gg ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（５−メトキシ−３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化８７】

【０１９０】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26, 0.18（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝１５：５：１）；
ＮＭＲ：δ 6.65-6.55(m,3H), 5.9-5.5(m,2H), 4.5-4.4(m,1H), 4.4-4.3 および 4.05-3.9(m,1H), 3.79(s,3H), 3.22(s,2H), 3.4-2.6(br,3H), 3.4-3.3 および 3.0-2.4(m,10H), 2.32(s,3H), 2.0-1.8(m,2H)。
【０１９１】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23,0.11（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝１５：５：１）；
ＮＭＲ：δ 6.65-6.55(m,3H), 5.9-5.6(m,2H), 4.5-4.3 および 4.1-4.0(m,2H), 3.79(s,3H), 3.7-3.0(br,3H), 3.22(s,2H), 3.4-3.3 および 3.0-2.3(m,10H), 2.32(s,3H), 2.0-1.8(m,2H)。
【０１９２】
実施例２（ hh ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−プロピルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化８８】

【０１９３】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.70, 0.62（酢酸エチル：酢酸＝２０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.3-7.0(m,4H), 5.9-5.5(m,2H), 4.5-4.4(m,1H), 4.3-4.2 および 4.0-3.9(m,1H), 3.8-2.8(br,3H), 3.22(s,2H), 3.4-3.3 および 3.0-2.2(m,12H), 2.0-1.8(m,2H), 1.75-1.55(m,2H), 0.94(t,J=7Hz,3H)。
【０１９４】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.68, 0.58（酢酸エチル：酢酸＝２０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.3-7.0(m,4H), 5.9-5.6(m,2H), 4.55-4.3 および 4.1-4.0(m,1H), 3.6-3.0(br,3H), 3.22(s,2H), 3.4-3.3 および 3.0-2.2(m,12H), 2.0-1.8(m,2H), 1.75-1.55(m,2H), 0.94(t,J=7Hz,3H)。
【０１９５】
実施例２（ ii ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−［３−（２−フリル）フェニル］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化８９】

【０１９６】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56, 0.49（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.55(2H,m), 7.47(1H,d,J=1.7Hz), 7.33(1H,m), 7.11(1H,m), 6.67(1H,d,J=3.3Hz), 6.48(1H,dd,J=3.3,1.7Hz), 5.90-5.47(2H,m), 4.56-3.88(2H,m), 3.67(3H,br), 3.21(2H,s), 3.39-2.13(10H,m), 1.87(2H,m)。
【０１９７】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53, 0.44（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.54(2H,m), 7.47(1H,d,J=1.9Hz), 7.32(1H,t,J=7.9Hz), 7.10(1H,d,J=7.9Hz), 6.66(1H,d,J=3.4Hz), 6.47(1H,dd,J=3.4,1.9Hz), 5.91-5.53(2H,m), 4.56-3.94(2H,m), 3.78(3H,br), 3.21(2H,s), 3.39-2.13(10H,m), 1.84(2H,m)。
【０１９８】
実施例２（ jj ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−メシルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化９０】

【０１９９】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.14, 0.20（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）；
ＮＭＲ(CD₃OD)：δ 7.87-7.75(2H,m), 7.66-7.50(2H,m), 5.86-5.55(2H,m), 4.42-3.99(2H,m), 3.70-2.10(10H,m), 3.23(2H,s), 3.12(3H,s), 1.92-1.77(2H,m)。
【０２００】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.12, 0.18（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）；
ＮＭＲ(CD₃OD)：δ 7.85-7.76(2H,m), 7.64-7.50(2H,m), 5.83-5.50(2H,m), 4.43-3.99(2H,m), 3.49-2.12(10H,m), 3.22(2H,s), 3.12(3H,s), 1.93-1.78(2H,m)。
【０２０１】
実施例２（ kk ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（５−メトキシメチルチオフェン−２−イル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化９１】

【０２０２】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45, 0.36（酢酸エチル：酢酸＝２０：１）；
ＮＭＲ：δ 6.85(d,J=3Hz,1H), 6.74(d,J=3Hz,1H), 5.9-5.5(m,2H), 4.55(s,2H), 4.5-4.3 および 4.1-3.9(m,2H), 4.2-3.5(br,3H), 3.40(s,3H), 3.22(s,2H), 3.4-3.35 および 3.1-2.2(m,10H), 2.0-1.8(m,2H)。
【０２０３】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42, 0.29（酢酸エチル：酢酸＝２０：１）；
ＮＭＲ：δ 6.85(d,J=3Hz,1H), 6.74(d,J=3Hz,1H), 5.9-5.6(m,2H), 4.55(s,2H), 4.55-4.35 および 4.1-3.9(m,2H), 4.3-3.5(br,3H), 3.40(s,3H), 3.22(s,2H), 3.4-3.35 および 3.1-2.3(m,10H), 2.0-1.8(m,2H)。
【０２０４】
実施例２（ ll ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（５−フタラニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化９２】

【０２０５】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32, 0.23（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ(CD₃OD)：δ 7.17(3H,m), 5.76(1H,dd,J=15,5.6Hz), 5.63(1H,dd,J=15,7.1Hz), 5.04(4H,s), 4.30 および 4.03(2H,それぞれ m), 3.22(2H,s), 3.52-2.16(10H,m), 1.84(2H,m)。
【０２０６】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25, 0.14（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ(CD₃OD)：δ 7.16(3H,m), 5.73(1H,dd,J=15,6.3Hz), 5.58(1H,dd,J=15,7.6Hz), 5.04(4H,s), 4.30 および 4.04(2H,それぞれ m), 3.21(2H,s), 3.50-2.16(10H,m), 1.82(2H,m)。
【０２０７】
実施例２（ mm ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−エトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化９３】

【０２０８】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29, 0.23（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.36-7.10(4H,m), 5.86-5.30(2H,m), 4.56-3.37(9H,m), 3.37-2.10(12H,m), 1.98-1.76(2H,m), 1.25(3H,t,J=7.1Hz)。
【０２０９】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23,0.14（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.35-7.10(4H,m), 5.91-5.47(2H,m), 4.60-3.50(9H,m), 3.38-2.10(12H,m), 1.96-1.76(2H,m), 1.25(3H,t,J=6.9Hz)。
【０２１０】
実施例２（ nn ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−メチルチオメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化９４】

【０２１１】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31,0.27（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.34-7.05(4H,m), 5.88-5.45(2H,m), 4.55-3.88(2H,m), 3.88-2.10(17H,m), 2.03(3H,s), 1.98-1.78(2H,m)。
【０２１２】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27,0.19（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.35-7.05(4H,m), 5.92-5.56(2H,m), 4.58-3.96(2H,m), 3.88-2.10(17H,m), 2.04-2.02(3H,m), 1.98-1.78(2H,m)。
【０２１３】
実施例２（ oo ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化９５】

【０２１４】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39, 0.33（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）；
ＮＭＲ(CD₃OD)：δ 7.32-7.09(4H,m), 5.77(1H,dd,J=16,5.6Hz), 5.60(1H,dd,J=16,7.6Hz), 4.58(2H,s), 4.28 および 4.02(2H,それぞれ m), 3.22(2H,s), 3.54-2.05(10H,m), 1.84(2H,m)。
【０２１５】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37, 0.30（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）；
ＮＭＲ(CD₃OD)：δ 7.31-7.09(4H,m), 5.75(1H,dd,J=15,6.2Hz), 5.59(1H,dd,J=15,7.3Hz), 4.58(2H,s), 4.32 および 4.02(2H,それぞれ m), 3.22(2H,s), 3.49-2.08(10H,m), 1.82(2H,m)。
【０２１６】
実施例２（ pp ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−［３−（２−メトキシエチル）フェニル］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化９６】

【０２１７】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36, 0.25（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.30-7.00(4H,m), 5.80(1H,dd,J=15.4,6.2Hz), 5.66,5.54(1H,dd,J=15.4,8.0Hz), 5.30-4.50(3H,br), 4.50-4.34(1H,m), 4.30-3.87(1H,m), 3.65(2H,t,J=6.6Hz), 3.35(3H,s), 3.21(2H,s), 2.98-2.14(12H,m), 1.93-1.80(2H,m)。
【０２１８】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31 , 0.17（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.30-7.01(4H,m), 5.80(1H,dd,J=15.4,5.8Hz), 5.60(1H,dd,J=15.4,8.0Hz), 5.50-4.60(3H,br), 4.47-4.28(1H,m), 4.06-3.96(1H,m), 3.65(2H,t,J=6.6Hz), 3.35(3H,s), 3.21(2H,s), 3.00-2.18(12H,m), 1.93-1.80(2H,m)。
【０２１９】
実施例２（ qq ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−［３−（１−メトキシエチル）フェニル］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化９７】

【０２２０】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50,0.40（酢酸エチル：酢酸＝２０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.35-7.1(m,4H), 5.9-5.4(m,2H), 4.5-4.4(m,1H), 4.4-4.2(m,1H), 4.1-3.8(m,1H), 4.2-3.5(br,3H), 3.27 および 3.26(s,3H), 3.22(s,2H), 3.4-3.35 および 3.0-2.3(m,8H), 2.0-1.8(m,2H), 1.45(d, J=7Hz,3H)。
【０２２１】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43, 0.27（酢酸エチル：酢酸＝２０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.35-7.1(m,4H), 5.9-5.5(m,2H), 4.65-4.45(m,1H), 4.4-4.25(m,1H), 4.1-3.9(m,1H), 4.2-3.4(br,3H), 3.27 および 3.26(s,3H), 3.22(s,2H), 3.4-3.3 および 3.05-2.3(m,8H), 2.0-1.8(m,2H), 1.45(d,J=7Hz,3H)。
【０２２２】
実施例２（ rr ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−フェニルオキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化９８】

【０２２３】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55, 0.43（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.40-7.14(6H,m), 6.98(3H,m), 5.86-5.41(2H,m), 5.04(2H,s), 4.53-3.78(2H,m), 3.87(3H,br), 3.21(2H,s), 3.38-2.08(10H,m), 1.85(2H,m)。
【０２２４】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49, 0.32（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.38-7.13(6H,m), 6.97(3H,m), 5.88-5.52(2H,m), 5.03(2H,s), 4.53-3.90(2H,m), 4.36(3H,br), 3.20(2H,s), 3.38-2.12(10H,m), 1.85(2H,m)。
【０２２５】
実施例２（ ss ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−イソプロピルオキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化９９】

【０２２６】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33,0.24（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝１５：５：１）；
ＮＭＲ：δ 7.3-7.1(m,4H), 5.85-5.3(m,2H), 4.55-4.35(m,3H), 4.25-4.1 および 3.9-3.7(m,2H), 3.7-3.0(br,3H), 3.22(s,2H), 3.4-3.3 および 3.1-2.2(m,10H), 2.0-1.8(m,2H), 1.3-1.2(m,6H)。
【０２２７】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29, 0.17（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝１５：５：１）；
ＮＭＲ：δ 7.3-7.1(m,4H), 5.9-5.5(m,2H), 4.6-4.4(m,3H), 4.4-4.25 および 4.0-3.9(m,1H), 3.85-3.65(m,1H), 3.6-3.2(br,3H), 3.22(s,2H), 3.4-3.3 および 3.0-2.2(m,10H), 2.0-1.8(m,2H), 1.3-1.2(m,6H)。
【０２２８】
実施例２（ tt ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−［３−（２−フルオロエチル）フェニル］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化１００】

【０２２９】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60, 0.52（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.32-7.04(4H,m), 5.85-5.50(2H,m), 4.80-4.30(3H,br), 4.64(2H,dt,J=47.2,6.4Hz), 4.50-4.38(1H,m), 4.35-3.89(1H,m), 3.21(2H,s), 3.10-2.15(12H,m), 1.95-1.79(2H,m)。
【０２３０】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55, 0.43（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.32-7.04(4H,m), 5.79(1H,dd,J=15.4,6.2Hz), 5.59(1H,dd,J=15.4,8.2Hz), 5.50-4.90(3H,br), 4.62(2H,dt,J=47.0,6.4Hz), 4.47-4.29(1H,m), 4.10-3.96(1H,m), 3.21(2H,s), 3.07-2.20(12H,m), 1.92-1.79(2H,m)。
【０２３１】
実施例２（ uu ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−［３−（２−チエニル）フェニル］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化１０１】

【０２３２】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37, 0.31（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.56-7.40(2H,m), 7.40-7.24(3H,m), 7.18-7.02(2H,m), 5.90-5.56(2H,m), 4.54-3.64(5H,m), 3.40-2.07(12H,m), 1.95-1.74(2H,m)。
【０２３３】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35, 0.27（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.55-7.40(2H,m), 7.36-7.22(3H,m), 7.15-7.02(2H,m), 5.88-5.69(1H,m), 5.56(1H,dd,J=15.4Hz,8.0Hz), 5.14-4.55(3H,br), 4.50-4.27(1H,m), 4.09-3.90(1H,m), 3.37-2.12(12H,m), 1.92-1.70(2H,m)。
【０２３４】
実施例２（ vv ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−［３−（１−プロピニル）フェニル］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化１０２】

【０２３５】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55, 0.45（酢酸エチル：ヘキサン＝２０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.3-7.1(m,4H), 5.85-5.4(m,2H), 4.5-4.35(m,1H), 4.35-4.2 および 4.05-3.9(m,1H), 4.2-3.4(br,3H), 3.22(s,2H), 3.4-3.3 および 3.0-2.2(m,10H), 2.04(s,3H), 2.0-1.8(m,2H)。
【０２３６】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49, 0.36（酢酸エチル：ヘキサン＝２０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.3-7.1(m,4H), 5.9-5.5(m,2H), 4.5-4.35 および 4.1-4.0(m,2H), 3.9-3.2(br,3H), 3.22(s,2H), 3.4-3.3 および 3.0-2.3(m,10H), 2.04(s,3H), 2.0-1.8(m,2H)。
【０２３７】
実施例２（ ww ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−ベンジルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化１０３】

【０２３８】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.59, 0.48（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.36-6.99(9H,m), 5.82-5.39(2H,m), 4.51-3.72(2H,m), 3.96(2H,s), 3.53(3H,br), 3.20(2H,s), 3.38-2.08(10H,m), 1.88(2H,m)。
【０２３９】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50,0.36（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.34-6.99(9H,m), 5.84-5.49(2H,m), 4.82(3H,br), 4.39 および 3.97(2H,それぞれ m), 3.94(2H,s), 3.19(2H,s), 3.37-2.22(10H,m), 1.83(2H,m)。
【０２４０】
実施例２（ xx ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−２０−メトキシ−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化１０４】

【０２４１】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31, 0.23（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 5.81(1H,dd,J=15.4,5.4Hz), 5.67(1H,dd,J=15.4,7.6Hz), 4.54-3.70(5H,brm), 3.42(2H,t,J=6.2Hz), 3.35(3H,s), 3.21(2H,s), 3.07-2.25(8H,m), 1.97-1.81(2H,m), 1.70-1.25(8H,m)。
【０２４２】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23, 0.13（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 6.00-5.20(5H,brm), 4.47-4.05(2H,m), 3.42(2H,t,J=6.4Hz), 3.35(3H,s), 3.22(2H,s), 3.05-2.20(8H,m), 1.97-1.81(2H,m), 1.75-1.25(8H,m)。
【０２４３】
実施例２（ yy ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−メチル−４−ヒドロキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化１０５】

【０２４４】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41, 0.33（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 6.88(2H,m), 6.64(1H,d,J,8.2Hz), 5.82-5.42(2H,m), 4.23 および 4.03(2H,それぞれm), 3.22(2H,s), 3.56-2.17(10H,m), 2.15(3H,s), 1.86(2H,m)。
【０２４５】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39, 0.22（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 6.88(2H,m), 6.64(1H,d,J=8.0Hz), 5.72(1H,dd,J=15,6.2Hz), 5.56(1H,dd,J=15,7.8Hz), 4.37-3.95(2H,m), 3.22(2H,s), 3.48-2.13(10H,m), 2.15(3H,s), 1.82(2H,m)。
【０２４６】
実施例２（ zz ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−シアノフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化１０６】

【０２４７】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50, 0.44（酢酸エチル：酢酸＝２０：１）；
ＮＭＲ（CDCl₃＋CD₃OD）： δ 7.6-7.4(m,4H), 5.9-5.55(m,2H), 4.45-4.3 および 4.1-3.95(m,2H), 3.22(s,2H), 3.45-3.4 および 3.0-2.3(m,13H), 2.0-1.8(m,2H)。
【０２４８】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47, 0.33（酢酸エチル：酢酸＝２０：１）；
ＮＭＲ（CDCl₃＋CD₃OD）：δ 7.6-7.4(m,4H), 5.85-5.5(m,2H), 4.45-4.3 および 4.1-3.95(m,2H), 3.22(s,2H), 3.4-3.35 および 3.0-2.2(m,13H), 2.0-1.8(m,2H)。
【０２４９】
実施例２（ aaa ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−プロピルオキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化１０７】

【０２５０】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56,0.46（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.37-7.09(4H,m), 5.84-5.32(2H,m), 5.20(3H,br), 4.47(2H,s), 4.57-3.76(2H,m), 3.50 および 3.48(2H,それぞれt,J=7.0Hz および 6.8Hz), 3.21(2H,s), 3.38-2.12(10H,m), 1.86(2H,m), 1.64(2H,m), 0.94(3H,t,J=7.4Hz)。
【０２５１】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.54, 0.44（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.37-7.10(4H,m), 5.89-5.48(2H,m), 4.58-3.87(2H,m), 4.48(2H,s), 4.42(3H,br), 3.49 および 3.48(2H,それぞれt,J=6.7Hz および 6.7Hz), 3.21(2H,s), 3.38-2.14(10H,m), 1.87(2H,m), 1.65(2H,m), 0.94(3H,t,J=7.5Hz)。
【０２５２】
実施例２（ bbb ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−フェニルエチニルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化１０８】

【０２５３】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41,0.37（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.64-7.12(9H,m), 5.90-5.45(2H,m), 4.56-3.62(5H,m), 3.44-2.10(12H,m), 1.97-1.74(2H,m)。
【０２５４】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37, 0.33（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.60-7.11(9H,m), 5.89-5.67(1H,m), 5.57(1H,dd,J=15.4Hz,8.0Hz), 4.94-4.30(4H,m), 4.12-3.93(1H,m), 3.42-2.12(12H,m), 1.95-1.72(2H,m)。
【０２５５】
実施例２（ ccc ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（４−ヒドロキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化１０９】

【０２５６】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53, 0.44（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.05(2H,d,J=8.0Hz), 6.70(2H,d,J=8.0Hz), 5.82-5.45(2H,m), 5.00-4.70(4H,br), 4.38-4.19(1H,m), 4.10-3.98(1H,m), 3.48-2.13(10H,m), 3.22(2H,s), 1.90-1.78(2H,m)。
【０２５７】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50, 0.35（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.05(2H,d,J=8.4Hz), 6.69(2H,d,J=8.4Hz), 5.73(1H,dd,J=15.4,6.2Hz), 5.56(1H,dd,J=15.4,7.4Hz), 4.95-4.80(4H,br), 4.38-4.19(1H,m), 4.10-3.98(1H,m), 3.48-2.15(10H,m), 3.22(2H,s), 1.91-1.78(2H,m)。
【０２５８】
実施例２（ ddd ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−ヒドロキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化１１０】

【０２５９】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32, 0.26（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.16-7.00(1H,m), 6.80-6.56(3H,m), 5.86-5.44(2H,m), 4.40-3.96(2H,m), 3.57-2.07(12H,m), 1.98-1.74(2H,m)。
【０２６０】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30, 0.24（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.15-7.02(1H,m), 6.78-6.56(3H,m), 5.74(1H,dd,J=15.4Hz,5.8Hz), 5.67-5.51(1H,m), 4.38-4.23(1H,m), 4.11-3.95(1H,m), 3.50-2.06(12H,m), 1.97-1.72(2H,m)。
【０２６１】
実施例２（ eee ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−ビニルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化１１１】

【０２６２】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34, 0.27（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.38-7.04(4H,m), 6.69(1H,dd,J=17.6Hz,10.6Hz), 5.90-5.44(3H,m), 5.26(1H,d,J=10.6Hz), 5.20-4.52(3H,br), 4.52-3.86(2H,m), 3.40-2.08(12H,m), 1.98-1.76(2H,m)。
【０２６３】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29,0.19（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.37-7.05(4H,m), 6.68(1H,dd,J=17.8Hz,10.8Hz), 5.92-5.50(3H,m), 5.44-4.70(4H,m), 4.54-3.92(2H,m), 3.40-2.10(12H,m), 1.96-1.74(2H,m) 。
【０２６４】
実施例２（ fff ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−［３−（３−メトキシプロピル）フェニル］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化１１２】

【０２６５】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31, 0.27（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.30-6.98(4H,m), 5.88-5.46(2H,m), 5.20-4.50(3H,br), 4.50-3.88(2H,m), 3.42(2H,t,J=6.2Hz), 3.35(3H,s), 3.21(2H,s), 3.01-2.10(12H,m), 1.99-1.78(4H,m)。
【０２６６】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27, 0.21（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.30-6.97(4H,m), 5.90-5.68(1H,m), 5.60(1H,dd,J=15.4Hz,8.0Hz), 5.50-5.00(3H,br), 4.52-4.28(1H,m), 4.13-3.94(1H,m), 3.42(2H,t,J=6.4Hz), 3.35(3H,s), 3.21(2H,s), 3.04-2.13(12H,m), 1.99-1.76(4H,m)。
【０２６７】
実施例２（ ggg ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−メトキシ−５−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化１１３】

【０２６８】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45, 0.37（酢酸エチル：酢酸＝２０：１）；
ＮＭＲ：δ 6.76(3H,m), 5.85-5.36(2H,m), 4.46(3H,br), 4.42 および 4.40(2H,それぞれ s), 4.49-3.82(2H,m), 3.81(3H,s), 3.43 および 3.42(3H,それぞれ s), 3.21(2H,s), 3.38-2.12(10H,m), 1.87(2H,m)。
【０２６９】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39, 0.26（酢酸エチル：酢酸＝２０：１）；
ＮＭＲ：δ 6.75(3H,m), 5.88-5.49(2H,m), 4.94(3H,br), 4.57-3.91(2H,m),4.41(2H,s), 3.80(3H,s), 3.42 および 3.41(3H,それぞれs), 3.21(2H,s), 3.38-2.14(10H,m), 1.86(2H,m)。
【０２７０】
実施例２（ hhh ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−［３−（２−メトキシプロピル）フェニル］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化１１４】

【０２７１】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31, 0.21（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.27-7.03(4H,m), 5.83-5.43(2H,m), 5.20-4.40(3H,br), 4.50-4.40(1H,m), 4.02-3.90(1H,m), 3.70-3.55(1H,m), 3.32(3H,s), 3.21(2H,s), 2.98-2.30(12H,m), 2.00-1.80(2H,m), 1.17-1.13(3H,m)。
【０２７２】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28, 0.14（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.25-7.00(4H,m), 5.88-5.55(2H,m), 5.40-4.50(3H,br), 4.50-4.35(1H,m), 4.10-3.96(1H,m), 3.70-3.50(1H,m), 3.32(3H,s), 3.21(2H,s), 3.00-2.30(12H,m), 1.95-1.80(2H,m), 1.17-1.13(3H,m)。
【０２７３】
実施例２（ iii ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスタン酸
【化１１５】

【０２７４】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28（酢酸エチル：酢酸＝１９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.35-7.1(m,4H), 5.3-4.7(br,3H), 4.43(s,2H), 4.35-4.2 および 4.15-4.0(m,1H), 4.0-3.9(m,1H), 3.42(s,3H), 3.22(s,2H), 3.4-3.3 および 3.1-2.4(m,9H), 2.3-2.1(m,1H), 2.05-1.65(m,6H)。
【０２７５】
実施例２（ jjj ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−メチル−５−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化１１６】

【０２７６】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40, 0.31（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.02-6.92(3H,brs), 5.81-5.10(5H,m), 4.43-4.32(3H,m), 3.94-3.80(1H,m), 3.41(3H,s), 3.21(2H,s), 3.00-2.20(10H,m), 2.33(3H,s), 1.95-1.79(2H,m)。
【０２７７】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23, 0.14（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.02-6.92(3H,brs), 5.81(1H,dd,J=15.8,5.8Hz), 5.56(1H,dd,J=15.8,7.8Hz), 5.50-4.70(3H,br), 4.53-4.28(1H,m), 4.40(2H,s), 4.03-3.91(1H,m), 3.41(3H,s), 3.21(2H,s), 2.99-2.30(10H,m), 2.33(3H,s), 1.93-1.79(2H,m)。
【０２７８】
実施例２（ kkk ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１９−メトキシ−２０−ノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化１１７】

【０２７９】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30,0.25（酢酸エチル：酢酸＝１０：１）；
ＮＭＲ：δ 5.87-5.58(2H,m), 4.52-4.04(2H,m), 4.04-3.60(3H,br), 3.48-3.38(2H,m), 3.34(3H,s), 3.21(2H,s), 3.08-2.18(8H,m), 2.00-1.80(2H,m), 1.80-1.30(6H,m)。
【０２８０】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25,0.16（酢酸エチル：酢酸＝１０：１）；
ＮＭＲ：δ 5.86-5.57(2H,m), 5.57-5.20(3H,br), 4.54-4.02(2H,m), 3.54-3.38(2H,m), 3.35(3H,s), 3.30-2.16(10H,m), 1.98-1.78(2H,m), 1.73-1.34(6H,m)。
【０２８１】
実施例２（ lll ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−［３−（２−プロペニルオキシメチル）フェニル］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化１１８】

【０２８２】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40, 0.34（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.35-7.10(4H,m), 6.08-5.10(8H,m), 4.60-3.72(6H,m), 3.40-2.10(12H,m), 1.96-1.74(2H,m)。
【０２８３】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32, 0.21（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.37-7.09(4H,m), 6.07-5.18(8H,m), 4.62-3.86(6H,m), 3.40-2.12(12H,m), 1.96-1.74(2H,m)。
【０２８４】
実施例２（ mmm ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−シクロヘキシルオキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化１１９】

【０２８５】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.59, 0.53（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.35-7.08(4H,m), 5.86-5.28(2H,m), 4.60-3.70(7H,m), 3.50-3.28(1H,m), 3.20(2H,s), 3.15-2.10(10H,m), 2.10-1.04(12H,m)。
【０２８６】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.34-7.08(4H,m), 5.90-5.46(2H,m), 5.10-4.60(3H,br), 4.60-3.70(4H,m), 3.50-3.28(1H,m), 3.20(2H,s), 3.14-2.24(10H,m), 2.10-1.10(12H,m)。
【０２８７】
実施例２（ nnn ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−メチル−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化１２０】

【０２８８】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38, 0.31（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.35-7.13(4H,m), 5.66-5.46(1H,m), 5.28(1H,dd,J=15.4,8.6Hz), 5.00-4.30(3H,br), 4.42(2H,s), 4.27-3.97(1H,m), 3.80-3.55(1H,m), 3.44(3H,s), 3.21(2H,s), 2.95-1.77(11H,m), 1.41(3H,d,J=7.0Hz)。
【０２８９】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36, 0.22（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.35-7.13(4H,m), 6.00-5.20(5H,m), 4.50-3.72(4H,m), 3.42(3H,s), 3.20(2H,s), 3.02-2.23(9H,m), 1.92-1.78(2H,m), 1.37-1.25(3H,m)。
【０２９０】
実施例２（ ooo ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−［３−（２−エトキシエチル）フェニル］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化１２１】

【０２９１】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38, 0.27（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.27-7.03(4H,m), 5.90-5.49(2H,m), 5.20-4.40(3H,br), 4.48-4.38(1H,m), 4.30-3.85(1H,m), 3.68(2H,t,J=7.0Hz), 3.53(2H,q,J=7.0Hz), 3.21(2H,s), 2.97-2.15(12H,m), 1.97-1.80(2H,m), 1.20(3H,t,J=7.0Hz)。
【０２９２】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35, 0.22（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.27-7.03(4H,m), 5.86-5.54(2H,m), 5.20-4.40(3H,br), 4.50-3.93(2H,m), 3.67(2H,t,J=7.0Hz), 3.53(2H,q,J=7.0Hz), 3.21(2H,s), 3.00-2.20(12H,m), 1.97-1.80(2H,m), 1.19(3H,t,J=7.0Hz)。
【０２９３】
実施例２（ ppp ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−プロピル−４−ヒドロキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化１２２】

【０２９４】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42, 0.34（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 6.95-6.81(2H,m), 6.65(1H,d,J=8.0Hz), 5.82-5.43(2H,m), 4.30-3.98(2H,m), 3.55-2.18(12H,m), 3.22(2H,s), 1.95-1.79(2H,m), 1.70-1.48(2H,m), 0.94(3H,t,J=7.2Hz)。
【０２９５】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37, 0.24（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 6.93-6.81(2H,m), 6.65(1H,d,J=8.2Hz), 5.73(1H,dd,J=15.4,6.2Hz), 5.57(1H,dd,J=15.4,7.4Hz), 4.36-3.97(2H,m), 3.47-2.10(12H,m), 3.22(2H,s), 1.88-1.77(2H,m), 1.68-1.49(2H,m), 0.94(3H,t,J=7.4Hz)。
【０２９６】
実施例２（ qqq ）
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−メトキシメチル−４−ヒドロキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
【化１２３】

【０２９７】
低極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31, 0.24（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.12-7.06(m,1H), 6.99-6.96(m,1H), 6.71(d,J=8.1Hz,1H), 5.81-5.46(m,2H), 4.47(s,2H), 4.30-4.18(m,1H), 4.14-3.92(m,1H), 3.53-3.48 & 3.07-3.01(m,1H), 3.39(s,3H), 3.22(s,2H), 3.00-2.09(m,9H), 1.93-1.76(m,2H).
【０２９８】
高極性体：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26, 0.20（酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 7.09(s,1H), 7.04-6.93(m,1H), 6.70(d,J = 8.1 Hz,1H), 5.72(dd,J = 15.3 Hz,6.3 Hz,1H), 5.56(dd,J=15.3Hz,8.1Hz,1H), 4.46(s,2H), 4.35-4.19(m,1H), 4.15-3.96(m,1H), 3.48-3.43 & 3.08-3.02(m,1H), 3.38(s,3H), 3.21(s,2H), 3.01-2.10(m,9H), 1.93-1.73(m,2H)。
【０２９９】
【製剤例】
以下の各成分を常法により混合し、乾燥後、微結晶セルロースを加え、全量を１０ｇとし、均一になるまで良く混合した後、常法により打錠し、１錠中に３０μｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。
・１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３−エン酸（３ｍｇ）のエタノール溶液１０ｍｌ
・ステアリン酸マグネシウム１００ｍｇ
・二酸化珪素２０ｍｇ
・タルク１０ｍｇ
・線維素グリコール酸カルシウム２００ｍｇ
・微結晶セルロース 5.0ｇ

Claims

一般式（Ｉ）

（式中、Ｒ¹は、ヒドロキシ、またはＣ１〜６アルキルオキシを表わし；
Ｒ² はヒドロキシを表わし；
Ｒ³ はＣ１〜６アルキレンを表わし；
Ｒ⁴は、
（ｉ）１〜３個のＣ１〜６アルキルオキシで置換されているＣ１〜８アルキル、
（ii）フェニルオキシ、
（iii）チエニル、ナフチル、またはフタラニル、
（iv）１〜３個の以下の基で置換されているフェニル：
Ｃ１〜６アルキル、
Ｃ２〜６アルケニル、
Ｃ２〜６アルキニル、
Ｃ１〜６アルキルオキシ、
Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、
Ｃ２〜６アルケニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、
１〜３個のヒドロキシで置換されているＣ１〜６アルキル、
１〜３個のハロゲン原子で置換されているＣ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキルチオ、
Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキルスルフォニル、
ハロゲン、
トリハロメチル、
シアノ、
ヒドロキシ、
Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、
フェニル、
フェニル−Ｃ１〜６アルキル、
フェニル−Ｃ２〜６アルキニル、
フェニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、
フリル、
またはチエニル、
（上記のフェニル、フリル、チエニル、シクロアルキルは、１〜３個のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ、ヒドロキシで置換されていてもよい。）；または
（ｖ）１〜３個の以下の基で置換されているチエニル：
Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル
を表わし；
Ｒ⁵は水素原子を表わし；
記号

は、二重結合または単結合を表わす。）
で示される３，７−ジチアプロスタン酸誘導体、その平衡化合物である８−エピ体との混合物、その非毒性塩、またはそのシクロデキストリン包接化合物。
Ｒ¹がヒドロキシである請求項１記載の化合物。
Ｒ¹がＣ１〜６アルコキシである請求項１記載の化合物。
Ｒ⁴が、（ｉ）１〜３個のＣ１〜６アルキルオキシで置換されているＣ１〜８アルキルである請求項１記載の化合物。
Ｒ⁴が、（ii）フェニルオキシである請求項１記載の化合物。
Ｒ⁴が、（iii）チエニル、ナフチル、またはフタラニルである請求項１記載の化合物。
Ｒ⁴が、（iv）１〜３個の以下の基で置換されているフェニル：
Ｃ１〜６アルキル、
Ｃ２〜６アルケニル、
Ｃ２〜６アルキニル、
Ｃ１〜６アルキルオキシ、
Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、
Ｃ２〜６アルケニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、
１〜３個のヒドロキシで置換されているＣ１〜６アルキル、
１〜３個のハロゲン原子で置換されているＣ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキルチオ、
Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキルスルフォニル、
ハロゲン、
トリハロメチル、
シアノ、
ヒドロキシ、
Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、
フェニル、
フェニル−Ｃ１〜６アルキル、
フェニル−Ｃ２〜６アルキニル、
フェニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、
フリル、
またはチエニル
（上記のフェニル、フリル、チエニル、シクロアルキルは、１〜３個のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ、ヒドロキシで置換されていてもよい。）である請求項１記載の化合物。
Ｒ⁴が、（ｖ）１〜３個の以下の基で置換されているチエニル：
Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル
である請求項１記載の化合物。
化合物が、
(1) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−２０−メトキシ−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸または
(2) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１９−メトキシ−２０−ノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
またはそれらのメチルエステルである請求項１または４記載の化合物。
化合物が、
１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−フェニルオキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
またはそのメチルエステルである請求項１または５記載の化合物。
化合物が、
(1) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−チエニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(2) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（２−チエニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(3) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（２−ナフチル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸または
(4) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（５−フタラニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸またはそれらのメチルエステルである請求項１または６記載の化合物。
化合物が、
(1) １１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(2) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（４−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(3) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（４−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(4) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（４−メトキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(5) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（２−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(6) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−メトキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
（7) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(8) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(9) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（２−メトキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(10) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(11) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(12) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（４−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(13) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３，４−ジクロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(14) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（４−メチルチオフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(15) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−メチルチオフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(16) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（ビフェニル−３−イル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(17) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−エチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(18) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３，５−ジメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(19) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(20) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（２−メトキシ−３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(21) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（４−メシルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(22) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（２，３−ジメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(23) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（４−エトキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(24) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−エトキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(25) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３，４−ジメトキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(26) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−メチル−４−メトキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(27) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−イソプロピルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(28) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（２，５−ジメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(29) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(30) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（５−メトキシ−３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(31) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−プロピルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(32) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−［３−（２−フリル）フェニル］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(33) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−メシルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(34) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−エトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(35) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−メチルチオメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(36) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(37) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−［３−（２−メトキシエチル）フェニル］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(38) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−［３−（１−メトキシエチル）フェニル］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(39) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−フェノキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(40) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−イソプロピルオキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(41) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−［３−（２−フルオロエチル）フェニル］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(42) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−［３−（２−チエニル）フェニル］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(43) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−［３−（１−プロピニル）フェニル］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(44) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−ベンジルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(45) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−メチル−４−ヒドロキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(46) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−シアノフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(47) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−プロピルオキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(48) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−フェニルエチニルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(49) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（４−ヒドロキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(50) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−ヒドロキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(51) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−ビニルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(52) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−［３−（３−メトキシプロピル）フェニル］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(53) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−メトキシ−５−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(54) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−［３−（２−メトキシプロピル）フェニル］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(55) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスタン酸、
(56) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−メチル−５−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(57) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−［３−（２−プロペニルオキシメチル）フェニル］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(58) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−シクロヘキシルオキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(59) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−メチル−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(60) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−［３−（２−エトキシエチル）フェニル］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、
(61) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−プロピル−４−ヒドロキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸または
(62) １１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−メトキシメチル−４−ヒドロキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
またはそれらのメチルエステルである請求項１または７記載の化合物。
化合物が、
１１α，１５−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（５−メトキシメチルチオフェン−２−イル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸
またはそのメチルエステルである請求項１または８記載の化合物。
１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸。